CN113797092A - 稳定小容量玻璃容器装液体制剂的pH值和/或电导率的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了稳定小容量玻璃容器装液体制剂的pH值和/或电导率的方法，所述方法包括：将玻璃容器进行预处理，以便得到预处理的玻璃容器；以及向所述预处理的玻璃容器内注入液体制剂，密封，以便得到所述玻璃容器装制剂；其中，所述预处理包括：将所述玻璃容器浸没于沸水中进行加热处理。本发明的方法可以有效地降低液体制剂在玻璃容器中贮存后pH值以及电导率的升幅，从而延长制剂有效期，提高使用安全性，适于规模化生产和应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域。具体地，本发明涉及稳定小容量玻璃容器装液体制剂的pH值和/或电导率的方法。
背景技术
玻璃的化学稳定性、热稳定性较好、钠钾含量较少、耐水性好、对药物的pH值、酸碱度、澄清度、稳定性等各种指标都非常好，常用作药品盛装容器。但是中硼硅玻璃瓶硬度较大，在加工时，软化点温度较高而使拉长工艺温度较高，在后期存放过程中会有碱金属氧化物等大量挥发和析出，硼硅玻璃的主要迁移组分为碱性Na、K和Ca以及玻璃组分B、Al和Si。Na、K和Ca在灌装溶液比如药液中迁移，造成药液的pH升高。同时，B、Al和Si等组分的迁移，与Na、K和Ca迁移组分共同使得药液电导率升高。而且，如果达到一个足够高的pH值将使玻璃再次受到侵蚀，同时受药液的影响，玻璃中的一些离子会进一步析出(例如金属离子)，从而影响药液的安全性。
针对上述pH升高的问题，一方面，通过选用合适的缓冲液，pH值变化可以被抵消到一定程度，但是缓冲液的缓冲能力具有有效期，容易造成液体药物制剂的pH值在药品保质期内不能够有效维持在药典规定的范围内，尤其是对于填充量小的药品，因此普通玻璃瓶盛装药品安全性难保障。另一方面，药用玻璃瓶生产厂家会对玻璃瓶进行脱碱处理，比如酸处理或硅化镀膜，以使pH值变化控制在一定范围内。
灭菌注射用水对pH稳定性要求非常高，中国药典规定其pH值应为5.0～7.0。发明人研究发现玻璃瓶装灭菌注射用水，即使选用脱碱处理的玻璃瓶，灭菌后注射用水的pH值升高程度严重，灭菌后或短期存放后超出药典规定，临床使用存在安全隐患；而且灭菌注射用水的装量越小，比如小于等于50mL，上述问题尤其突出。市售玻璃瓶装灭菌注射用水装量多为500mL、250mL或100mL装量，小装量灭菌注射用水，比如25mL、10mL、5mL、2mL则采用塑料瓶装，主要是因为无法解决小装量玻璃瓶中液体pH值升高严重的问题。临床上，为了提高冻干制剂的配制速度，比如为了加快人纤维蛋白原冻干粉针剂复溶速度，为了急诊科室或手术室医务人员最大可能地实现快速止血操作，需要配以小装量的玻璃瓶装灭菌注射用水，同时配合药物复溶转移系统进行快速复溶。而塑料瓶不适用于药物复溶转移系统，无法满足上述临床需求。而安瓿瓶因为在使用时需要折断玻璃这一无法省略的操作，因此存在诸如有缺陷的安瓿瓶或错误操作可能导致医务人员受伤及可能将玻璃碎片落入药液中造成污染、安瓿开启过程中玻璃及砂轮的微粒会导致药液污染等临床使用不便和安全隐患问题，不被主流市场所接受。同时安瓿瓶的特殊结构也无法配合药物复溶转移系统实现快速复溶。
专利CN106428817B公开了一种西林瓶的处理方法。发明人对西林瓶依次用体积比为1％-5％的硫酸溶液浸泡、1％-10％的氢氧化钠溶解浸泡、50℃-70℃温水浸泡并用注射用水清洗，进一步通过320℃-360℃干热灭菌5分钟的方式，实现了用所述方法处理得到的西林瓶装注射用水或注射液久置不会出现氯化物渗出、超标、pH超标等现象。专利CN102525910B、CN103284943B公开了一种盐酸戊己奎醚注射液的制备方法。发明人通过对安瓿瓶或西林瓶用酸尤其是盐酸浸泡放置0.5-5小时，再常规清洗，同时配合酸调节戊己奎醚注射液的pH的方法实现稳定盐酸戊己奎醚注射液pH的目的。但是，生产上强酸强碱的使用以及长时间接触酸碱溶液对清洗设备要求非常高，并且操作危险系数高，给技术人员带来不必要的伤亡。CN102525910B、CN103284943B也不能用于无法通过酸碱调节pH的液体制剂的制备。
因此，临床上存在对玻璃瓶装小装量灭菌注射用水的急切需求，小剂量的玻璃容器装无缓冲能力或者弱缓冲能力的液体制剂的生产或配置方法仍有待研究。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题。为此，本发明提出了稳定小容量玻璃容器装液体制剂的pH值和/或电导率的方法、玻璃容器装液体制剂及其在复溶固体制剂中的应用，该方法可以有效地降低液体制剂在玻璃容器中贮存后pH值以及电导率的升幅，尤其适用于无缓冲能力或缓冲能力弱的液体制剂，从而延长其有效期，提高使用安全性，适于规模化生产和应用。
需要说明的是，本发明是基于发明人的下列发现而完成的：
一直以来，研究者对于如何稳定玻璃容器装无缓冲能力或者弱缓冲能力的液体制剂的pH值的研究方向主要集中于瓶塞，一方面原因是药用玻璃瓶生产厂家在出厂前会对瓶体进行脱碱处理，因此，研究者并未将过多的精力关注于经过脱碱处理的瓶体；另一方面原因是瓶塞的材质较为复杂，推断在运输和贮存过程中，瓶体倾斜导致液体与瓶塞接触，瓶塞组分释放和/或分解引起瓶装液体pH值发生变化。
但是，本发明的发明人发现，相比于瓶塞，瓶体对于液体制剂的pH值稳定性影响更大，尤其小规格玻瓶装小体积液体时，如7mL玻瓶盛装2mL注射用水高压蒸汽灭菌后，pH由5.8上升至接近9。进一步地，发明人研究发现即使选用经过了脱碱处理的玻璃瓶，在液体制剂贮藏或经高温灭菌后，其pH值仍旧发生显著升高，发明人尝试了多种预处理方式对玻璃容器进行处理，最终，发明人发现，预先将玻璃容器置于沸水中进行加热处理，可以有效地解决这一问题。向经处理的玻璃容器中注入液体制剂并密封，在后续的贮存过程中(甚至于是经过高温灭菌处理)，液体制剂的pH值升高程度较低。发明人意外发现，采用上述加热处理制备所得液体制剂的电导率升高程度显著降低，远低于药典规定的合格限度，对于电导率要求严格的、无法通过酸、碱调节pH的液体制剂，比如灭菌注射用水等制剂的制备尤为重要，其药品质量和安全性稳定可靠。由此，本发明公开方法可以稳定贮存液体制剂，尤其适用于无缓冲能力或缓冲能力弱的液体制剂，从而延长其有效期，提高药品质量和使用安全性，适于规模化生产和应用。
为此，在本发明的一个方面，本发明提出了一种稳定小容量玻璃容器装液体制剂的pH值和/或电导率的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将玻璃容器进行预处理，以便得到预处理的玻璃容器；以及向所述预处理的玻璃容器内注入液体制剂，密封，以便得到所述玻璃容器装制剂；其中，所述预处理包括：将所述玻璃容器浸没于沸水中进行加热处理。
发明人发现，预先将玻璃容器浸没于沸水中进行加热处理，可以有效地解决溶液储存稳定性(尤其是pH值)问题。向经预处理的玻璃容器中注入液体制剂并密封，在后续的贮存过程中，液体制剂的pH值和/或电导率升高程度显著降低。由此，可以稳定贮存液体制剂，尤其适用于无缓冲能力或缓冲能力弱的液体制剂，从而延长其有效期，提高药品质量和使用安全性。并且，该方法操作简便，操作安全性系数高，成本可控，适于规模化生产和应用。
根据本发明的实施例，上述稳定小容量玻璃容器装液体制剂的pH值和/或电导率的方法还可以具有下列附加技术特征：
根据本发明的实施例，所述沸水是指在0.8-1.5个大气压下处于沸腾状态的水。
根据本发明的实施例，所述加热处理的时间为不少于5分钟，优选不少于20分钟，更优选不少于120分钟。
根据本发明的实施例，所述液体制剂为无缓冲能力或弱缓冲能力液体制剂，优选为生理盐水或注射用水。
根据本发明的实施例，所述玻璃容器装制剂中液体制剂的pH值为5.0-7.0。
根据本发明的实施例，玻璃容器装制剂中液体制剂的电导率不大于5μs/cm。根据本发明的实施例，所述玻璃容器装制剂中液体制剂的渗透压为260-320mOsmol/kg。
根据本发明的实施例，所述密封是通过将胶塞压入所述玻璃容器的口部进行的；其中，所述胶塞选自卤化丁基胶塞，优选自覆膜丁基胶塞。
根据本发明的实施例，所述胶塞选自覆聚四氟乙烯六氟丙烯的共聚物膜氯化丁基橡胶塞或覆聚四氟乙烯膜溴化丁基橡胶塞，优选覆聚四氟乙烯六氟丙烯的共聚物膜氯化丁基橡胶塞。
根据本发明的实施例，所述预处理进一步包括：对所述加热处理后的玻璃容器进行清洗和灭菌干燥处理。
在具体地实施方式中，如果灭菌方式选用干热灭菌，干燥与灭菌同步完成。
根据本发明的实施例，向所述预处理的玻璃容器内注入液体制剂，密封后，将装有所述液体制剂的玻璃容器进行灭菌处理，以得到所述玻璃容器装制剂。
根据本发明的实施例，所述灭菌处理的温度为100～150℃，时间为5～50分钟。
根据本发明的实施例，所述玻璃容器的容量为1～30mL。
在本发明的另一方面，本发明提出了一种玻璃容器装液体制剂。根据本发明的实施例，所述玻璃容器装制剂是通过前面所述稳定小容量玻璃容器装液体制剂的pH值和/或电导率的方法所获得的。由此，根据本发明实施例的玻璃容器装液体制剂可以稳定地长期贮存，在贮存过程中pH值升幅小，出乎研发人员预料，电导率的升幅更小，无pH、电导率超标等现象，制得的制剂符合药典记载的针对灭菌注射用水的要求，尤其适合小容量灭菌注射用水的制备，且制得的液体制剂适合长期保存，药品质量和使用安全性高，适于规模化应用。
在本发明的再一方面，本发明提出了一种玻璃容器装液体制剂在复溶固体制剂中的应用。根据本发明的实施例，所述玻璃容器装制剂是通过前面所述稳定小容量玻璃容器装液体制剂的pH值和/或电导率的方法所获得的。
根据本发明的实施例，所述固体制剂优选冻干制剂。
根据本发明的实施例，所述液体制剂选自灭菌注射用水。
在一种实施方式中，通过药物复溶转移系统将本发明所述玻璃容器装灭菌注射用水与冻干制剂连接，使灭菌注射用水转移至冻干制剂容器中，实现复溶冻干制剂的目的。在实际应用场景中，急诊科室或手术室医务人员无需二次无菌量取特定体积的灭菌注射用水并将其转移至冻干制剂包装容器中，减少了操作步骤、节省了时间，可实现快速配置药物的目的。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1显示了根据本发明一个实施例的生产玻璃容器装制剂的方法的流程示意图；
图2显示了根据本发明一个实施例的煮沸时间对玻璃瓶贮存灭菌注射用水pH的影响示意图；
图3显示了根据本发明一个实施例的煮沸时间对玻璃瓶贮存灭菌注射用水电导率的影响示意图；
图4显示了根据本发明一个实施例的玻璃瓶贮存灭菌注射用水的pH(40℃±2℃)变化示意图；
图5显示了根据本发明一个实施例的玻璃瓶贮存灭菌注射用水的电导率(40℃±2℃)变化示意图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本发明提出了稳定小容量玻璃容器装液体制剂的pH值和/或电导率的方法、玻璃容器装液体制剂及其在复溶固体制剂尤其是冻干制剂中的应用，下面将分别对其进行详细描述。
生产玻璃容器装制剂的方法
在本发明的一个方面，本发明提出了一种稳定小容量玻璃容器装液体制剂的pH值和/或电导率的方法。根据本发明的实施例，参见图1，该方法包括：S100预处理以及S200注入液体制剂、密封。下面将分别对各步骤进行详细描述。
S100预处理
在该步骤中，将玻璃容器进行预处理，以便得到预处理的玻璃容器。其中，预处理包括：将玻璃容器浸没于沸水中进行加热处理。
虽然，目前大多药用玻璃容器在出厂之前会经过脱碱处理，但是，药用玻璃瓶成品在使用过程中可能经受高压灭菌及长期贮存，在这些过程中仍会释放微量碱性物质及玻璃组分，从而造成盛放的液体制剂pH值及电导率升高，尤其是缓冲能力弱或无缓冲能力的液体制剂，如灭菌注射用水、生理盐水等。在临床实践中，注射用水的使用比注射药液更为频繁，使用量也更大，临床所需包装规格也更多样。而玻璃瓶装灭菌注射用水，装量越小，pH越难控制。
为此，发明人尝试了多种预处理方式处理玻璃容器，最终发现，预先将玻璃容器浸没于沸水中进行加热处理，可以有效地解决这一问题。向经预处理的玻璃容器中注入液体制剂，经高温灭菌后及后续的贮存过程中，液体制剂的pH值和/或电导率升高程度较低。由此，可以稳定贮存液体制剂，尤其适用于无缓冲能力或缓冲能力弱的小装量液体制剂，例如灭菌注射用水、生理盐水等，从而延长其有效期，提高使用安全性。根据本发明的实施例，玻璃容器的容量为1～30mL。
根据本发明的实施例，加热处理的时间为不少于5分钟，优选不少于20分钟，更优选不少于120分钟。由此，可以充分使玻璃容器中容易释放的碱性物质及玻璃组分释放出来，降低其在后续高温灭菌及贮存过程中再度释放程度，进而降低液体制剂的pH值和/或电导率升高。
根据本发明的实施例，沸水是指在0.8～1.5个大气压下处于沸腾状态的水。由此，可以充分使玻璃容器中容易释放的碱性物质及玻璃组分释放出来，降低其在后续高温灭菌及贮存过程中再度释放程度，进而降低液体制剂的pH值和/或电导率升高。
根据本发明的实施例，液体制剂中不含弱酸或弱碱，例如生理盐水或注射用水。由于预先对玻璃容器进行了预处理，使得到的玻璃容器中容易释放的碱性物质和玻璃组分含量低，高温灭菌及贮存过程中降低液体制剂的pH值或电导率升幅，从而保证了使用安全性，有效期长。
需要说明的是，本发明所使用的术语“缓冲溶液”是指具有能够维持pH相对稳定性能的溶液。pH值在一定的范围内不因稀释或外加少量的酸或碱而发生显著的变化，缓冲溶液依据共轭酸碱对及其物质的量不同而具有不同的pH值和缓冲容量。本发明所述的“无缓冲能力或弱缓冲能力的液体制剂”指不含共轭酸碱对的液体制剂；或虽然包含共轭酸碱对，但是其缓冲能力小，无法提供期望的缓冲作用的液体制剂。
需要说明的是，本发明对于玻璃容器的类型不做严格限定，可以根据实际情况灵活选择，例如，可以为管制药瓶或模制药瓶。发明人发现，将管制药瓶或模制药瓶进行本发明的处理后，效果接近，均可以有效地稳定液体制剂的pH值和电导率，减少其在灭菌或贮藏过程中出现pH值和电导率升高的现象。进一步地，所述玻璃瓶出厂前经硅镀膜处理或酸处理以脱碱。理论上推断，本发明公开的方法对于促进安瓿瓶容易释放的碱性物质及部分玻璃组分的释放有与模制西林瓶近似的效果。
根据本发明的实施例，预处理进一步包括：对所述加热处理后的玻璃容器进行清洗和灭菌干燥处理。国内小容量注射剂生产厂家对内包材安瓿瓶和西林瓶的处理，一般的流程为：经洗瓶机先后用纯化水、注射用水洗涤后甩干/吹干，在经过高温隧道烘干灭菌工艺步骤。本发明是在处理之前增加了沸水浸泡加热处理的步骤。当灭菌方式选择干热灭菌时，视干热灭菌程度省去干燥步骤；当灭菌方式选择湿热灭菌时，洗瓶工艺进一步包括干燥步骤。
需要说明的是，本发明对于清洗玻璃容器的方式不作严格限定，可以采用本领域常规的玻璃容器清洗方式，具体可以根据实际情况灵活选择。
S200注入液体制剂、密封
在该步骤中，向预处理的玻璃容器内注入液体制剂，密封，以得到玻璃容器装制剂。
需要说明的是，本发明对于玻璃容器装制剂的密封方式不做严格限定，可以通过胶塞压入式、盖体旋转式或卡扣式等方式密封，只要是能够达到密封效果即可，具体可以根据实际情况灵活选择。根据本发明的实施例，当通过将胶塞压入玻璃容器的口部进行密封时，胶塞选自卤化丁基胶塞，优选覆膜丁基胶塞。
由于在运输或存放过程中，玻璃容器可能发生倾斜或倒置，内装的液体制剂容易接触到胶塞。发明人发现，密封玻璃容器的胶塞材质也会影响玻璃容器中碱性物质及玻璃组分释放，进而，发明人对胶塞材质进行优化，发现采用上述材质的胶塞密封玻璃容器时，即便是液体制剂与胶塞接触，也能够降低液体制剂的pH值或电导率升幅，进一步保证了使用安全性，延长有效期。在一些优选实施例中，胶塞选自覆聚四氟乙烯六氟丙烯的共聚物膜氯化丁基橡胶塞或覆聚四氟乙烯膜溴化丁基橡胶塞，优选覆聚四氟乙烯六氟丙烯的共聚物膜氯化丁基橡胶塞。
根据本发明的实施例，密封后，将装有液体制剂的玻璃容器进行灭菌处理，以得到玻璃容器装制剂。在一些实施例中，灭菌处理的温度为100～150℃，时间为5～50分钟。由此，可以有效地杀死有害菌，避免其对液体制剂造成影响，延长有效期。
根据本发明的实施例，玻璃容器装制剂中液体制剂的pH值可控制在5.0～7.0。由此，长期贮存过程中液体制剂的pH值和/或电导率升幅小，稳定性强，有效期长。制备得到的注射用水或灭菌注射用水，符合《中国药典》对灭菌注射用水pH应为5.0～7.0的规定。
根据本发明的实施例，玻璃容器装制剂中液体制剂的电导率可控制在不大于5μs/cm。玻璃容器装制剂中液体制剂的渗透压可控制在260-320mOsmol/kg。通过本发明公开的方法制备得到的注射用水或灭菌注射用水，符合《中国药典》对灭菌注射用水标示装量为10mL以上时，测定的电导率不大于限度值5μs/cm的规定。对于部分对电导率要求严苛的液体制剂来说，本发明公开的方法意义重大。发明人意外地发现，本发明公开的煮沸处理还可以显著降低玻璃瓶装注射用水灭菌后电导率升高程度，进一步将所得灭菌注射用水40℃贮存90天后检测发现，电导率检测值符合中国药典规定，并且灭菌注射水电导率指标明显优于未经煮沸处理的玻璃瓶灌装灭菌所得的灭菌注射用水。这一意外发现对于制备符合药典要求的液体制剂，比方说生理盐水意义非凡，可预见地提高了生理盐水对于渗透压的精准控制和长期贮存稳定性。通过本发明公开的方法制备得到的生理盐水，符合《中国药典》对生理盐水渗透压应为260-320mOsmol/kg的要求。
根据本发明的部分实施例，将玻璃容器装制剂正置90天后，其中的液体制剂pH值变化可控制在不大于0.1，电导率变化可控制在不大于0.4μs/cm。由此，长期贮存过程中液体制剂的pH值和/或电导率升幅小，稳定性强，有效期长，可以室温保存至少90天。
需要说明的是，本发明所使用的术语“正置”是指液体制剂接触容器底部并与口部相对。
玻璃容器装液体制剂
在本发明的另一方面，本发明提出了一种玻璃容器装液体制剂。根据本发明的实施例，该玻璃容器装制剂是通过前面所述稳定小容量玻璃容器装液体制剂的pH值和/或电导率的方法所获得的。由此，根据本发明实施例的玻璃容器装液体制剂可以稳定地长期贮存，在贮存过程中液体制剂pH值和/或电导率升幅小，保证使用安全性，适于规模化应用。
本领域技术人员能够理解的是，前面针对稳定小容量玻璃容器装液体制剂的pH值和/或电导率的方法所描述的特征和优点，同样适用于该玻璃容器装液体制剂，在此不再赘述。
玻璃容器装液体制剂在复溶固体制剂中的应用
在本发明的又一方面，本发明提出了前面所述玻璃容器装液体制剂在复溶固体制剂中的应用。由此，采用前述玻璃容器装液体制剂(例如灭菌注射用水)配合药物复溶转移系统可以实现快速药物复溶的目的，从而满足临床要求。
根据本发明的实施例，固体制剂选自冻干制剂，液体制剂选自灭菌注射用水。在一种实施方式中，通过药物复溶转移系统将本发明所述玻璃容器装灭菌注射用水与冻干制剂连接，使灭菌注射用水转移至冻干制剂容器中，实现复溶冻干制剂的目的。在实际应用场景中，急诊科室或手术室医务人员无需二次无菌量取特定体积的灭菌注射用水并将其转移至冻干制剂包装容器中，减少了操作步骤、节省了时间，可实现快速配置药物的目的。
本领域技术人员能够理解的是，前面针对玻璃容器装液体制剂所描述的特征和优点，同样适用于该应用，在此不再赘述。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1不同处理方式对玻璃瓶装灭菌注射用水的pH值影响
试验用玻璃瓶：硼硅玻璃模制药瓶、管制药瓶，满口容量38mL，灌装容量30mL。
试验方法：玻璃瓶拆除外包装后采用如下处理方式：
方式1：不处理。
方式2：将玻璃瓶浸泡于纯化水，于1个大气压下(100℃)煮沸30min。
方式3：将玻璃瓶121℃高压蒸汽灭菌30min。
方式4：将玻璃瓶于水浴(水温≥40℃)中超声处理30min。
方式5：将玻璃瓶于50mM醋酸中浸泡30min。
分别将上述5种方式处理后的玻璃瓶进一步经纯化水清洗、自动洗瓶机器清洗烘干，然后灌装注射用水，装配注射液用氯化丁基橡胶塞后，121℃灭菌30min，胶塞压合后，玻璃瓶正置，25℃室温放置至常温。检测灭菌注射用水的pH及电导率。每组试验设置100个平行样，检测结果取平均值。
pH检测方法：参照中国药典，依通则0631pH值测定法测定。
结果如表1所示，可以看出，采用沸水煮沸30min的处理方式对玻璃容器进行处理，能够有效地降低注射用水灭菌后pH值升高程度；管制药瓶装注射用水灭菌后pH升高幅度整体高于模制药瓶，但沸水煮沸30min的处理方式可将两种药瓶装注射用水灭菌后的pH控制在相近水平。出乎意料的，发明人发现，采用更剧烈的加热处理方式比如高压蒸汽灭菌(方式3)或更温和的加热方法比如≥40℃超声处理(方式4)都不及沸水煮沸的处理方式效果好。进一步试验证实，0.8-1.5个大气压下沸水煮沸的处理方法，根据不同大气压下沸水温度的不同选择延长或缩短处理时间，可达到基本相当的效果。过高的大气压是不适宜的，可能引起玻璃瓶成分的过度迁移，进而影响玻璃容器装制剂长期贮存pH稳定性。
因此，最终选择以沸水煮沸的方式处理玻璃瓶。进一步地，发明人考察了煮沸处理时间对玻璃瓶装注射用水灭菌前后的pH值和电导率的影响，为了试验方便，以下实施例选择在1个大气压下进行。
表1玻璃瓶贮存注射用水灭菌前后的pH值(25℃室温)
实施例2煮沸时间对玻璃瓶装注射用水灭菌前后的pH值和电导率的影响
试验用玻璃瓶：硼硅玻璃模制药瓶，满口容量38mL，灌装容量30mL。
试验方法：玻璃瓶除去外包装后，纯化水100℃处理0min、5min、10min、20min、30min、60min、90min、120min、150min，再经常规洗瓶后灌装注射用水，装配氯化丁基橡胶塞后，121℃灭菌30min，胶塞压合后，玻璃瓶正置，25℃室温放置至常温后，检测灭菌注射用水的pH及电导率。每组试验设置100个平行样，检测结果取平均值。
pH电导率检测方法：参见实施例1。
电导率检测方法：参照中国药典，通则0681制药用水电导率测定法测定。
检测结果见表2、表3、图2和图3所示。
表2玻璃瓶贮存注射用水灭菌前后的pH值(25℃室温)
表3玻璃瓶贮存注射用水灭菌前后的电导率(25℃室温)
如表2试验结果所示：经煮沸处理的玻璃瓶，当煮沸时间大于等于5min后，灌装注射用水后经121℃蒸汽灭菌30min，所得灭菌注射用水的pH值的增加幅度低于未经煮沸处理的玻璃瓶盛装并经121℃蒸汽灭菌制得的灭菌注射用水。
如表3试验结果所示：经煮沸处理的玻璃瓶，当煮沸时间大于等于5min，灌装注射用水后经121℃蒸汽灭菌30min，所得灭菌注射用水的电导率值显著低于未经煮沸处理的玻璃瓶盛装并经121℃蒸汽灭菌30min制得的灭菌注射用水。
进一步试验证实，选用管制药瓶替换模制药瓶考察煮沸时间对玻璃瓶装注射用水灭菌前后的pH值和电导率的影响，可取得相近的试验结果：当煮沸时间大于等于5min后，灌装注射用水后经121℃蒸汽灭菌30min，所得灭菌注射用水的pH值的增加幅度低于未经煮沸处理的玻璃瓶盛装并经121℃蒸汽灭菌制得的灭菌注射用水；所得灭菌注射用水的电导率值显著低于未经煮沸处理的玻璃瓶盛装并经121℃蒸汽灭菌30min制得的灭菌注射用水。
以上研究结果显示煮沸处理的时间不低于5分钟，即可有效地降低玻璃瓶装注射用水灭菌后pH值升高程度。发明人意外地发现，煮沸处理还可以显著降低玻璃瓶装注射用水灭菌后电导率升高程度。
进一步地，发明人考察了长期贮存对玻璃瓶装灭菌注射用水pH值和电导率的影响。
实施例3贮存时间对玻璃瓶装灭菌注射用水pH值和电导率的影响
试验用玻璃瓶：硼硅玻璃模制药瓶，满口容量38mL，灌装容量30mL。
试验组：玻璃瓶除去外包装后，纯化水100℃煮沸120min后，再经常规洗瓶后灌装注射用水，装配注射液用氯化丁基橡胶塞后，121℃灭菌30min，胶塞压合后，玻璃瓶正置，40℃条件下模拟极端条件贮存，并分别在第0天、第15天、第30天、第60天、第90天检测贮存溶液的pH及电导率。每组试验设置120个平行样，检测结果取平均值。对照组：玻璃瓶按药厂常规洗瓶工艺洗瓶后灌装注射用水，121℃灭菌30min，装配胶塞后，玻璃瓶正置后40℃条件下模拟极端条件贮存，并分别在第0天、第15天、第30天、第60天、第90天检测贮存溶液的pH及电导率。每组试验设置100个平行样，检测结果取平均值。
pH、电导率检测方法：同实施例2。
检测结果见表4、表5、图4和图5。
表4玻璃瓶贮存灭菌注射用水的pH(40℃±2℃)
备注：*超出中国药典对灭菌注射用水pH应为5.0～7.0的规定。
表5玻璃瓶贮存灭菌注射用水的电导率(40℃±2℃)
备注：※超出中国药典对灭菌注射用水标示装量为10mL以上时，测定的电导率不大于限度值5μs/cm的规定。
如表4试验结果所示：经120min煮沸处理的玻璃瓶灌装注射用水后经121℃蒸汽灭菌30min，所得灭菌注射用水40℃贮存90天，pH检测值符合中国药典规定，贮存期明显长于未经煮沸处理的玻璃瓶灌装灭菌所得的灭菌注射用水。
如表5试验结果所示：经120min煮沸处理的玻璃瓶灌装注射用水后经121℃蒸汽灭菌30min，所得灭菌注射用水40℃贮存90天，电导率检测值符合中国药典规定，并且灭菌注射水电导率指标明显优于未经煮沸处理的玻璃瓶灌装灭菌所得的灭菌注射用水，且贮存期更长。
进一步试验证实，选用管制药瓶替换模制药瓶考察贮存时间对玻璃瓶装灭菌注射用水pH值和电导率的影响，可取得相近的试验结果：经120min煮沸处理的玻璃瓶灌装注射用水后经121℃蒸汽灭菌30min，所得灭菌注射用水40℃贮存90天，pH检测值符合中国药典规定，贮存期明显长于未经煮沸处理的玻璃瓶灌装灭菌所得的灭菌注射用水；电导率检测值符合中国药典规定，并且灭菌注射水电导率指标明显优于未经煮沸处理的玻璃瓶灌装灭菌所得的灭菌注射用水，且贮存期更长。
以上研究结果显示：煮沸处理过的玻璃瓶装灭菌注射用水40℃±2℃极端条件储存90天后，pH值与电导率符合中国药典规定，明显优于未经处理的玻璃瓶装灭菌注射用水。理论上，如果在室温条件下比如25℃或低温条件下比如4℃贮存上述灭菌注射用水，pH值与电导率变化规律与其在40℃±2℃条件下是一致的。在符合中国药典规定下，推测用本发明制得的玻璃瓶装灭菌注射用水在4℃的有效期可长达36个月以上。
考虑到转运过程中玻璃瓶时有倾斜或倒置的情况发生，发明人进一步考察了胶塞材质对玻璃瓶装灭菌注射用水贮存pH值和电导率的影响以进一步降低瓶塞对制剂pH、电导率的影响。
目前市面上的胶塞都是丁基材质的，主要有覆膜丁基胶塞、溴化丁基胶塞、氯化丁基胶塞3类。
实施例4胶塞材质对玻璃瓶装灭菌注射用水贮存pH值和电导率的影响
试验用玻璃瓶：硼硅玻璃模制药瓶，满口容量38mL，罐装容量30mL。
试验用胶塞：注射液用溴化丁基橡胶塞(A)、注射液用氯化丁基橡胶塞(B)、注射液用覆聚四氟乙烯六氟丙烯的共聚物膜氯化丁基橡胶塞(C)、注射液用局部覆聚四氟乙烯膜溴化丁基橡胶塞(D)。
试验方法：玻璃瓶按药厂常规洗瓶工艺洗瓶后，纯化水100℃煮沸120min后，再经常规洗瓶后罐装注射用水，121℃灭菌15min，装配不同的胶塞后，玻璃瓶倒置后40℃条件下模拟极端条件贮存，并分别在室温贮存第0天、第15天、第30天、第60天、第90天检测贮存溶液的pH及电导率。每组试验设置200个平行样，检测结果取平均值。
pH、电导率检测方法：同实施例2。
检测结果见表6、表7。
表6玻璃瓶贮存灭菌注射用水的pH(40℃±2℃)
表7玻璃瓶贮存灭菌注射用水的电导率(40℃±2℃)
如表6试验结果表明：不同材质的胶塞对灭菌注射用水长期贮存pH增高的影响不同，无缓冲能力的灭菌注射用水优选覆聚四氟乙烯六氟丙烯的共聚物膜氯化丁基橡胶塞(C)。
如表7试验结果表明：胶塞的不同材质对灭菌注射用水长期贮存电导率增高的影响不同，药物液体制剂优选注射液用局部覆聚四氟乙烯膜溴化丁基橡胶塞(D)。
以上试验结果表明，对于无缓冲能力的药用液体制剂，比如灭菌注射水用水或生理盐水，优选覆膜丁基胶塞，优选覆聚四氟乙烯六氟丙烯的共聚物膜氯化丁基橡胶塞(C)。
实施例5
将最大容量为30mL的玻璃瓶除去外包装后，纯化水100℃煮沸120min后，再经常规洗瓶后灌装25mL注射用水，装配注射液用覆聚四氟乙烯六氟丙烯的共聚物膜氯化丁基橡胶塞后，121℃灭菌30min，胶塞压合，得到玻璃瓶装灭菌注射用水。使用前，将灭菌注射用水预温至30-37℃。
经瓶装人纤维蛋白粉针剂(5g，四川远大蜀阳自制，复溶后体积25mL)的瓶口与预温的玻璃瓶装灭菌注射用水的瓶口通过
复溶转移系统相连接，注射用水通过复溶转移系统均匀喷洒在人纤维蛋白冻干粉上，轻轻摇动使制品完全溶解。5～10分钟后人纤维蛋白粉完全复溶。
用一次性无菌注射器准确量取预温的灭菌注射用水25m并注入瓶装人纤维蛋白粉针剂(5g，四川远大蜀阳自制，复溶后体积25mL)，轻轻摇动使制品完全溶解。25分钟后人纤维蛋白粉完全复溶。
以上试验结果表明，本发明公开的玻璃容器装液体制剂(例如灭菌注射用水)配合药物复溶转移系统可以实现快速药物复溶的目的，从而满足临床要求。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种稳定小容量玻璃容器装液体制剂的pH值和/或电导率的方法，其特征在于，包括：
将玻璃容器进行预处理，以便得到预处理的玻璃容器；以及
向所述预处理的玻璃容器内注入液体制剂，密封，以便得到所述玻璃容器装制剂；
其中，所述预处理包括：将所述玻璃容器浸没于沸水中进行加热处理。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述加热处理的时间为不少于5分钟；优选不少于20分钟，更优选不少于120分钟；
任选地，所述沸水是指在0.8～1.5个大气压下处于沸腾状态的水。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述液体制剂为无缓冲能力或弱缓冲能力液体制剂，优选为生理盐水或注射用水。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述玻璃容器装制剂中液体制剂的pH值为5.0～7.0；
任选地，所述玻璃容器装制剂中液体制剂的电导率不大于5μs/cm。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述密封是通过将胶塞压入所述玻璃容器的口部进行的；
其中，所述胶塞选自卤化丁基胶塞，优选覆膜丁基胶塞；
优选地，所述胶塞选自覆聚四氟乙烯六氟丙烯的共聚物膜氯化丁基橡胶塞或覆聚四氟乙烯膜溴化丁基橡胶塞，优选覆聚四氟乙烯六氟丙烯的共聚物膜氯化丁基橡胶塞。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述预处理进一步包括：
对所述加热处理后的玻璃容器进行清洗和灭菌干燥处理；
任选地，向所述预处理的玻璃容器内注入液体制剂，密封后，将装有所述液体制剂的玻璃容器进行灭菌处理，以得到所述玻璃容器装制剂；
任选地，所述灭菌处理的温度为100～150℃，时间为5～50分钟。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述玻璃容器的容量为1～30mL。
8.一种玻璃容器装液体制剂，其特征在于，是通过权利要求1～7任一项所述稳定小容量玻璃容器装液体制剂的pH值和/或电导率的方法所获得的。
9.权利要求8所述玻璃容器装液体制剂在复溶固体制剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述固体制剂选自冻干制剂，所述液体制剂选自灭菌注射用水。
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| CN202010548647.3A CN113797092A (zh) | 2020-06-16 | 2020-06-16 | 稳定小容量玻璃容器装液体制剂的pH值和/或电导率的方法 |
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| CN202010548647.3A CN113797092A (zh) | 2020-06-16 | 2020-06-16 | 稳定小容量玻璃容器装液体制剂的pH值和/或电导率的方法 |
Publications (1)
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| CN102770122A (zh) * | 2010-04-16 | 2012-11-07 | 台湾东洋药品工业股份有限公司 | 双磷酸注射液医药产品及其制法 |
| CN104188915A (zh) * | 2014-08-22 | 2014-12-10 | 四川制药制剂有限公司 | 注射用头孢替唑钠的制备方法 |
| CN104546743A (zh) * | 2014-12-29 | 2015-04-29 | 成都通德药业有限公司 | 一种注射用质子泵抑制剂药品包装组合物及其制备方法 |
| CN104546742A (zh) * | 2014-12-29 | 2015-04-29 | 成都通德药业有限公司 | 一种注射用泮托拉唑钠药品及其制备方法 |
| CN106428817A (zh) * | 2016-09-22 | 2017-02-22 | 三才石岐制药股份有限公司 | 一种西林瓶的处理方法、处理得到的西林瓶及西林瓶装注射用水 |
| CN107108314A (zh) * | 2014-12-31 | 2017-08-29 | 康宁股份有限公司 | 处理玻璃制品的方法 |
| CN107638383A (zh) * | 2016-07-21 | 2018-01-30 | 王琴 | 盐酸戊乙奎醚注射液的制备工艺 |
| CN108113986A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-06-05 | 石药银湖制药有限公司 | 一种提高盐酸右美托咪定注射液稳定性的处理方法及盐酸右美托咪定注射液 |
| CN111249230A (zh) * | 2020-03-18 | 2020-06-09 | 遂成药业股份有限公司 | 盐酸右美托咪定注射液的制备工艺 |
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Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102770122A (zh) * | 2010-04-16 | 2012-11-07 | 台湾东洋药品工业股份有限公司 | 双磷酸注射液医药产品及其制法 |
| CN104188915A (zh) * | 2014-08-22 | 2014-12-10 | 四川制药制剂有限公司 | 注射用头孢替唑钠的制备方法 |
| CN104546743A (zh) * | 2014-12-29 | 2015-04-29 | 成都通德药业有限公司 | 一种注射用质子泵抑制剂药品包装组合物及其制备方法 |
| CN104546742A (zh) * | 2014-12-29 | 2015-04-29 | 成都通德药业有限公司 | 一种注射用泮托拉唑钠药品及其制备方法 |
| CN107108314A (zh) * | 2014-12-31 | 2017-08-29 | 康宁股份有限公司 | 处理玻璃制品的方法 |
| CN107638383A (zh) * | 2016-07-21 | 2018-01-30 | 王琴 | 盐酸戊乙奎醚注射液的制备工艺 |
| CN106428817A (zh) * | 2016-09-22 | 2017-02-22 | 三才石岐制药股份有限公司 | 一种西林瓶的处理方法、处理得到的西林瓶及西林瓶装注射用水 |
| CN108113986A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-06-05 | 石药银湖制药有限公司 | 一种提高盐酸右美托咪定注射液稳定性的处理方法及盐酸右美托咪定注射液 |
| CN111249230A (zh) * | 2020-03-18 | 2020-06-09 | 遂成药业股份有限公司 | 盐酸右美托咪定注射液的制备工艺 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 国家药典委员会: "《中华人民共和国药典》", 31 May 2020, 中国医药科技出版社, pages: 0681 - 0682 * |
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