CN114685059A - 一种硅化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种硅化方法，包括以下步骤：1)喷涂硅油；2)干燥；3)紫外固化。本申请的方法可以使硅油与玻璃形成硅氧键附着于玻璃内表面，从而减少硅油浸出的风险，有效降低硅油污染药物的风险，同时解决药物吸附玻璃表面的问题。
Description
技术领域
本发明属于硅化工艺技术领域，具体涉及一种硅化方法。
背景技术
笔式注射器用硼硅玻璃套筒俗称卡式瓶，广泛应用于基因工程、生物工程、胰岛素等领域。通常情况下，药液装载在含有活塞、含垫片铝盖的卡式瓶内，配合一次或者多次用的注射笔供患者使用。
注射笔给药的时候，需要用一次性使用注射笔针头穿刺含垫片铝盖，推动活塞朝卡式瓶肩部位滑动，药液从针头部位进入到人体的皮下组织或者肌肉组织。在该过程中，活塞与卡式瓶内壁的摩擦力应当控制在合适的范围，以确保临床给药的剂量准确度。参考ISO11608-3:2012Needle-based injection systems for medical use—Requirementsand test methods—Part 3:Finished containers的要求，以50mm/min的速度进行测试，活塞的初始启动力应当小于15N，持续启动力应当小于10N。
卡式瓶内壁需要经过硅化处理，以降低活塞与卡式瓶之间的摩擦力，使得产品在临床使用过程中可以顺利给药。为了达到上述的活塞滑动性能，通常使用二甲基硅油或者二甲基硅油和乳化剂组成的乳液在卡式瓶内壁喷涂硅油，之后对喷涂硅油的卡式瓶进行干燥固化、冷却，在卡式瓶内壁形成一层薄薄的硅油，从而降低活塞与卡式瓶内壁的摩擦力，使注射笔的剂量准确度达到临床用药的要求。采用常规的卡式瓶硅化工艺处理的卡式瓶装载多肽以及蛋白质药物，药物在长期存放后，吸附在卡式瓶内壁的硅油存在脱落的风险，这些进入到药液的游离硅油将会影响药物的物理稳定性、生物活性，从而影响产品的临床使用效果。
多肽以及蛋白质药物普遍存在吸附玻璃表面的特性，对于一些活性成分含量偏低的药物，例如去氨加压素注射液、卡贝缩宫素注射液、特利加压素注射液、奥曲肽注射液等，玻璃表面的吸附将会导致不必要的损失，从而降低临床用药的有效性。目前一些西林瓶的供应商可以提供硅化的西林瓶，可以解决多肽、蛋白质药物产期存放后含量下降的问题，然而由于硅化的西林瓶存在不必要的游离二甲基硅油，从而污染了药物，导致产品的有关物质出现异常。
综上，卡式瓶作为初级包装的药物，通常与注射笔联合使用，这要求卡式瓶必须要进行硅化处理，然而常规的硅化工艺生产的卡式瓶，在长期储存后，附着于卡式瓶内表面的部分硅油会脱落，从而导致硅油污染，从而引起一系列的物理稳定性问题、活塞滑动性能降低的问题，尤其对于多肽、蛋白质药物。
由于多肽以及蛋白质均有吸附于玻璃表面的特性，对于一些低剂量的多肽以及蛋白质注射液，这种吸附效应会导致产品发生不必要的含量损失。常规的硅化工艺生产的西林瓶会有少量的硅油浸出到药液中，从而导致硅油污染药物。
发明内容
为了解决上述背景技术中所提出的技术问题，本发明的目的在于提供一种硅化方法。本申请的方法用于玻璃容器可以显著降低药液中游离硅油的风险，在解决低剂量多肽以及蛋白质药物在长期储存期间含量下降的问题，同时不会造成硅油污染；改善多肽、蛋白质药物在长期储存期间的物理稳定性，确保在接近药品生命周期的药物依然具有良好的药效。
为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案为：一种硅化方法，包括以下步骤：
1)喷涂硅油；
2)干燥；
3)紫外固化。
进一步地，步骤1)中所述硅油为二甲基硅油或二甲基硅油乳液。
进一步地，所述二甲基硅油乳液中二甲基硅油的重量百分数为0.5～5.0％，优选为3.0％。
进一步地，步骤1)中所述喷涂的雾化压力为0.5～1.5bar，优选为1.0～2.0bar。
进一步地，步骤1)中所述硅油的涂布量为3～10mg/3mL容积。
进一步地，步骤2)中所述干燥的温度为120～350℃，所述干燥的时间为10-30min。
进一步地，步骤2)中所述干燥在隧道烘箱进行，隧道烘箱的温度为120～350℃，在该过程中水分以及二甲基硅油乳液中的乳化剂将全部挥发，在干燥的过程中同时进行灭菌。
进一步地，步骤3)中所述紫外固化的时间为10～60min，所述紫外固化的功率为60-120W。
进一步地，步骤1)前还包括清洗和干燥；
优选地，步骤3)前还包括杀菌和冷却。
进一步地，所述清洗和干燥为采用注射用水冲洗内壁，然后用压缩空气或者氮气吹扫。
进一步地，步骤1)为在玻璃容器或玻璃医疗器械的内表面喷涂硅油；
进一步地，所述玻璃容器包括西林瓶(中硼硅玻璃管制注射剂瓶)、卡式瓶(笔试注射器用硼硅玻璃套筒)。
一种玻璃容器，所述玻璃容器的内表面按照上述所述的硅化方法进行处理。
一种玻璃医疗器械，所述玻璃医疗器械的内表面按照上述所述的硅化方法进行处理。
本发明的有益效果是：本申请的方法可以使硅油与玻璃形成硅氧键附着于玻璃内表面，从而减少硅油浸出的风险，有效降低硅油污染药物的风险，同时解决药物吸附玻璃表面的问题。
附图说明
图1是本发明实施例3中采用紫外固化10min卡式瓶与未进行紫外固化的卡式瓶作内包材的利拉鲁肽注射液-震摇条件下物理稳定性对比；
图2是本发明实施例3中采用紫外固化30min卡式瓶与未进行紫外固化的卡式瓶作内包材的利拉鲁肽注射液-震摇条件下物理稳定性对比；
图3是本发明实施例3中采用紫外固化60min卡式瓶与未进行紫外固化的卡式瓶作内包材的利拉鲁肽注射液-震摇条件下物理稳定性对比；
图4是本发明实施例3中采用紫外固化卡式瓶与未进行紫外固化的卡式瓶作内包材的利拉鲁肽注射液-长期24月物理稳定性对比；
图5是本发明实施例6中不同浓度硅油乳液硅化的卡式瓶作内包材对度拉糖肽注射液物理稳定性的影响；
图6是本发明实施例6中不同浓度硅油乳液硅化的卡式瓶作内包材对利拉鲁肽注射液物理稳定性的影响；
图7是本发明实施例7中采用紫外固化卡式瓶与未进行紫外固化的卡式瓶作内包材的利拉鲁肽-德谷胰岛素注射液-震摇条件下物理稳定性对比。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施方法对本发明内容作进一步说明，但本发明的保护内容不局限以下实施例。
实施例1
(1)将2mL西林瓶用75～80℃的注射用水清洗，之后用压缩空气吹扫；
(2)用二甲基硅油浓度为2.5％(重量百分比)的二甲基硅油乳液对西林瓶进行硅化，雾化压力为1.0-1.5bar，硅油涂布量3-5mg/支(涂布量是指喷涂硅油后，尚未进行烘干前对样品抽检，涂布量在该范围内即正式进行后续的操作，按照每支增重来算)；
(3)将硅化后的西林瓶转移至隧道灭菌烘箱，设置温度180℃，灭菌15min，之后进行冷却；
(4)将冷却后的西林瓶转移至紫外线灯箱，紫外灯的功率为120W，开启紫外线照射20min进行固化得到硅化西林瓶。
将去氨加压素注射液、卡贝缩宫素注射液、奥曲肽注射液、缩宫素注射液分别灌装进未进行硅化的西林瓶以及硅化后的西林瓶，进行稳定性对比研究。
含量对比结果如下表所示：
含量对比结果显示，采用不同的西林瓶作为内包材，奥曲肽注射液以及缩宫素注射液在加速考察6月期间，含量的变化基本一致；而对于去氨加压素注射液以及卡贝缩宫素注射液，硅化后的西林瓶表现出了优势。
有关物质结果如下表所示：
有关物质结果显示，普通西林瓶为最优选择，采用自行开发的硅化工艺处理的西林瓶，制备的产品有关物质并未显著增加，而选用供应商硅化的西林瓶，产品的有关物质显著增加。综合含量以及有关物质的结果，采用自行开发的硅化工艺处理的西林瓶，在不增加有关物质的前提下，可以较好的解决某些小规格产品例如去氨加压素注射液、卡贝缩宫素注射液的含量问题，防止药物吸附于玻璃瓶内表面。
实施例2
(1)将2mL西林瓶用75～80℃的注射用水清洗，之后用压缩空气吹扫；
(2)用二甲基硅油浓度为2.5％(重量百分比)的二甲基硅油乳液对西林瓶进行硅化，雾化压力为1.0-1.5bar，硅油涂布量3-5mg/支；
(3)将硅化后的西林瓶转移至隧道灭菌烘箱，设置温度180℃，灭菌15min，之后进行冷却；
(4)将冷却后的西林瓶转移至紫外线灯箱，紫外灯的功率为60W，开启紫外线照射60min进行固化得到硅化西林瓶。
将去氨加压素注射液、卡贝缩宫素注射液、奥曲肽注射液、缩宫素注射液分别灌装进未进行硅化的西林瓶以及硅化后的西林瓶，进行稳定性对比研究。
含量对比结果如下表所示：
含量对比结果显示，采用普通西林瓶、紫外固化20min/60min的西林瓶作为内包材，奥曲肽注射液以及缩宫素注射液在加速考察6月期间，含量的变化基本一致；而对于去氨加压素注射液以及卡贝缩宫素注射液，硅化后经过紫外固化20min、60min后的西林瓶表现出了优势。
有关物质结果如下表所示：
有关物质结果显示，采用硅化后并进行紫外固化20min以及60min处理的西林瓶作内包材的产品，在加速稳定性考察期间，有关物质结果与普通西林瓶包装的产品保持一致，显示涂布于西林瓶内表面的硅油不会浸出到药液中。紫外固化20、60min的西林瓶之间未表现出明显的差异，均可以达到类似的效果。
实施例3
(1)将3mL卡式瓶用75～80℃的注射用水清洗，之后用压缩空气吹扫；
(2)用DOW CORNING(R)366 35％DIMETHICONE NF EMULSION配制成二甲基硅油浓度为3.0％(重量百分比)的二甲基硅油乳液对卡式瓶进行硅化，雾化压力为1.0-1.5bar，硅油涂布量3-10mg/支；
(3)将硅化后的卡式瓶转移至隧道灭菌烘箱，设置温度300℃，灭菌15min，之后进行冷却；
(4)将冷却后的卡式瓶转移至紫外线灯箱，紫外灯的功率为120W，开启紫外线照射10min/30min/60min得到三种硅化卡式瓶。
对于多肽以及蛋白质药物，药液中低浓度的淀粉样纤维难以被肉眼观察，采用硫磺素T(ThT)荧光分析法检测药液中折叠，通过观察一定时间下荧光发射信号的情况可判断药液中淀粉样纤维的形成情况，荧光强度越强表明药液中淀粉样纤维浓度越高。
多肽、蛋白质的能量越低，则越稳定，因此在进行荧光检测时，荧光吸收增加，将提示药物的物理稳定性开始变差，药液中发生了可逆或者不可逆的聚集、沉淀等现象。
采用硫磺素T(ThT)荧光分析法检测产品的物理稳定性，使用美国ThermoScientific公司的Fluoroskan Ascent荧光读数仪进行动力学实时测量，激发光波长440nm，发射光波长485nm，培育温度37℃，使用的ThT终浓度为10mmol。
将利拉鲁肽注射液分别灌装进上述三种卡式瓶中，将含有药液的卡式瓶固定在恒温摇床，恒温37℃，以50rpm的转速，每天震摇4h，持续14天，分别于振摇7天、14天分别取样检测样品的物理稳定性。同时用未进行紫外固化的卡式瓶(其他步骤同本实施例，仅仅缺少紫外固化步骤)进行平行对比。结果如图1-3所示，采用经过紫外固化处理的卡式瓶装载的利拉鲁肽注射液在经过振摇14天后，荧光检测数值略有增加，相比较未经紫外固化处理的卡式瓶，具有明显的优势，经过紫外固化处理后，利拉鲁肽注射液的物理稳定性明显更好。
将利拉鲁肽注射液分别灌装进上述三种卡式瓶中，将含有药液的卡式瓶长期储存24个月，然后分别取样检测样品的物理稳定性。同时用未进行紫外固化的卡式瓶(其他步骤同本实施例，仅仅缺少紫外固化步骤)进行平行对比。结果如图4所示。采用紫外固化的卡式瓶装载的利拉鲁肽注射液，长期储存24月后，与0天相比，荧光检测结果几乎没有发生变化，而未经紫外固化的卡式瓶，产品的物理稳定性明显更差，采用本申请的方法处理卡式瓶，可以有效改善长期储存样品的物理稳定性。
在硅橡胶的生产中，常采用紫外光交联技术，本发明中卡式瓶硅化使用的是硅油乳液，并非硅橡胶制品，然而经过试验发现，采用紫外固化处理的卡式瓶更适合利拉鲁肽注射液，主要表现为在长期稳定性考察期间，采用紫外固化处理的卡式瓶，利拉鲁肽具有更好的物理稳定性，药液中多肽聚集、沉淀的情况有很大的改善。
实施例4
实施例3的结果显示，硅化后的卡式瓶经过紫外固化处理后，利拉鲁肽注射液的物理稳定性有了较明显的改善，卡式瓶硅化工艺增加的这个步骤可能较少了药液中的游离二甲基硅油。
分别取未经紫外固化处理的卡式瓶(其他步骤同实施例3，仅仅缺少紫外固化步骤)以及紫外固化处理后的卡式瓶(步骤同实施例3，为紫外固化30min)100支，用水进行提取、浓缩，检测浓缩液中的二甲基硅油的含量，平行进行3次试验。结果如下表所示，经过紫外固化处理的卡式瓶，可被水提取的游离二甲基硅油显著降低，从而降低了卡式瓶硅化后残留的未形成硅氧键的硅油，这种卡式瓶在装载多肽或者蛋白质药物之后，由于没有硅油的污染，可明显改善产品在长期储存过程中的物理稳定性。
| 浓缩液硅油含量 | 浓缩液硅油含量 | 浓缩液硅油含量 | |
| 未经紫外固化处理的卡式瓶 | 4.0mg/100支 | 3.8mg/100支 | 5.5mg/100支 |
| 紫外固化处理的卡式瓶 | 0.5mg/100支 | 0.3mg/100支 | 0.35mg/100支 |
实施例5
硅化后的卡式瓶可以降低活塞与卡式瓶的摩擦力，参考ISO11608-3:2012医用笔式注射器试验方法以及YBB00162004-2015笔式注射器用溴化丁基橡胶活塞和垫片中关于活塞滑动力的要求，活塞滑动力应当符合以下要求：
ISO的要求为针对不含药液的卡式瓶活塞滑动力，而YBB00162004-2015针对的是含有药液卡式瓶的活塞滑动力，在进行测试的时候添加27G～32G的一次性使用注射笔用针头，以考察模拟临床使用时产品的活塞滑动力。
分别用经过紫外固化的卡式瓶(步骤同实施例3，为紫外固化30min)和未经过紫外固化处理的卡式瓶(其他步骤同实施例3，仅仅缺少紫外固化步骤)灌装含有利拉鲁肽注射液的药物，考察0天以及长期放置24个月产品的活塞滑动力，分别考察10支样品的活塞滑动力，检测后取平均值。
不含药液的卡式瓶结果如下表所示：
含药液的卡式瓶，取10支样品，用31G的一次性使用注射笔用针头穿刺铝盖垫片，以40mm/min的速度推动活塞进行测试，结果如下表所示。
两种处理方式制备的卡式瓶，0天的活塞活动力并无区别，然而样品放置24个月后，未经过紫外固化处理的卡式瓶无论在空瓶状态还是含有药液进行活塞滑动力测试，滑动力均有明显的提高，而经过紫外固化的卡式瓶活塞滑动力基本没有变化。尽管未经处理的卡式瓶在长期放置24月后，活塞的滑动力依然符合要求，然而对于一些处于稳定性末期的产品，滑动力的增加可能导致注射笔临床用药剂量不准确，经过紫外固化的卡式瓶可以有效避免出现该问题。
实施例6
分别配制二甲基硅油含量为0.5％、1.5％、2.0％、3.0％、4.0％、5.0％(重量百分数)的二甲基硅油乳液，采用相同的工艺对卡式瓶进行硅化处理，对比不同浓度的硅油的硅化效果，检测硅化后卡式瓶的活塞滑动力。
(1)将3mL卡式瓶用75～80℃的注射用水清洗，之后用压缩空气吹扫；
(2)用DOW CORNING(R)366 35％DIMETHICONE NF EMULSION配制成二甲基硅油浓度为0.5％、1.5％、2.0％、3.0％、4.0％、5.0％的二甲基硅油乳液对卡式瓶进行硅化，雾化压力为1.0-1.5bar，硅油涂布量3-10mg/支；
(3)将硅化后的卡式瓶转移至隧道灭菌烘箱，设置温度300℃，灭菌15min，之后进行冷却；
(4)将冷却后的卡式瓶转移至紫外线灯箱，紫外灯的功率为120W，开启紫外线照射30min得到硅化卡式瓶。
不同浓度硅油硅化后的活塞滑动力(空瓶)结果如下表所示。硅油浓度为0.5～5.0％之间，硅化后的卡式瓶活塞滑动力均符合要求，其中当浓度为3.0％时，所制备的样品活塞滑动力最佳。
| 滑动性能 | 0.5％ | 1.5％ | 2.0％ | 3.0％ | 4.0％ | 5.0％ |
| 初始启动力 | 5.57 | 4.45 | 2.95 | 2.65 | 2.60 | 2.74 |
| 持续推动力1 | 5.50 | 4.56 | 2.83 | 2.50 | 2.48 | 2.45 |
| 重启启动力 | 5.36 | 4.27 | 2.82 | 1.98 | 2.02 | 2.10 |
| 持续推动力2 | 5.73 | 4.79 | 2.86 | 2.16 | 2.09 | 2.02 |
将利拉鲁肽注射液、度拉糖肽注射液灌装进上述用0.5％、3.0％以及5.0％硅油浓度硅化的卡式瓶中，考察产品在稳定性考察期间的物理稳定性。度拉糖肽注射液的结果如图5所示，利拉鲁肽注射液的结果如图6所示。经过紫外硅化的卡式瓶装载的利拉鲁肽、度拉糖肽注射液，稳定性考察3月后，产品的荧光检测并未发生明显的变化，产品的物理稳定性良好；而未经过紫外固化处理的硅化卡式瓶(其他步骤同本实施例，二甲基硅油含量为3％，仅仅缺少紫外固化步骤)做初级包装的产品，稳定性考察一段时间后，荧光检测发生明显的变化，显示药液中出现了活性成分的聚集、沉淀，产生了纤维化的趋势。
实施例7
对于利拉鲁肽-德谷胰岛素注射液，产品的物理稳定性依然是重要的，这将影响产品的生物活性以及临床用药的有效性。
(1)将3mL卡式瓶用75～80℃的注射用水清洗，之后用压缩空气吹扫；
(2)用DOW CORNING(R)366 35％DIMETHICONE NF EMULSION配制成二甲基硅油浓度为3.0％(重量百分数)二甲基硅油乳化液对卡式瓶进行硅化，雾化压力为1.0-1.5bar，硅油涂布量4-8mg/支；
(3)将硅化后的卡式瓶转移至隧道灭菌烘箱，设置温度300℃，灭菌15min，之后进行冷却；
(4)将冷却后的卡式瓶转移至紫外线灯箱，开启紫外线照射30min得到硅化卡式瓶，紫外灯的功率为60W。
将利拉鲁肽-德谷胰岛素注射液灌装进上述卡式瓶，活塞、铝盖密封后，放置于恒温摇床，设置温度为37℃，振摇频率50rpm，每天振摇4h，分别于0天、7天、14天取样进行荧光检测，对比产品的物理稳定性，同期使用未经过紫外固化的卡式瓶(其他步骤同本实施例，仅仅缺少紫外固化步骤)进行平行对比。结果如图7所示，在剧烈振摇的条件下，使用紫外固化的卡式瓶作为内包材，利拉鲁肽-德谷胰岛素注射液表现出更好的物理稳定性。
综上，经过紫外固化的西林瓶可以防止硅油污染药物的前提下，改善去氨加压素注射液、卡贝缩宫素注射液吸附玻璃表面的问题。经过紫外固化的硅化卡式瓶可以有助于改善利拉鲁肽注射液、度拉糖肽注射液、利拉鲁肽-德谷胰岛素注射液的物理稳定性。
以上所述仅为本发明的具体实施方式，不是全部的实施方式，本领域普通技术人员通过阅读本发明说明书而对本发明技术方案采取的任何等效的变换，均为本发明的权利要求所涵盖。
Claims (10)
1.一种硅化方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)喷涂硅油；
2)干燥；
3)紫外固化。
2.根据权利要求1所述的硅化方法，其特征在于，步骤1)中所述硅油为二甲基硅油或二甲基硅油乳液。
3.根据权利要求2所述的硅化方法，其特征在于，所述二甲基硅油乳液中二甲基硅油的重量百分数为0.5～5.0％，优选为3.0％。
4.根据权利要求1所述的硅化方法，其特征在于，步骤1)中所述喷涂的雾化压力为0.5～1.5bar，优选为1.0～2.0bar。
5.根据权利要求1所述的硅化方法，其特征在于，步骤1)中所述硅油的涂布量为3～10mg/3mL容积。
6.根据权利要求1所述的硅化方法，其特征在于，步骤2)中所述干燥的温度为120～350℃，所述干燥的时间为10-30min。
7.根据权利要求1所述的硅化方法，其特征在于，步骤3)中所述紫外固化的时间为10～60min，所述紫外固化的功率为60-120W。
8.根据权利要求1所述的硅化方法，其特征在于，步骤1)前还包括清洗和干燥；
优选地，步骤3)前还包括杀菌和冷却。
9.根据权利要求1所述的硅化方法，其特征在于，步骤1)为在玻璃容器或玻璃医疗器械的内表面喷涂硅油；
优选地，所述玻璃容器包括西林瓶、卡式瓶。
10.一种玻璃容器或玻璃医疗器械，其特征在于，所述玻璃容器或玻璃医疗器械的内表面按照权利要求1-9所述的硅化方法进行处理。
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