CN114555030A - 疫苗产品 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种疫苗产品，其包含容器，其中该容器包含内表面，该内表面包含(i)二氧化硅、(ii)聚合物材料或(iii)经环氧乙烷处理的表面；和位于该容器内且与该内表面接触的疫苗组合物，其中该疫苗组合物包含病毒颗粒。

Description

疫苗产品
本发明涉及一种疫苗产品。本发明进一步涉及容器用于保持疫苗组合物的效力的用途。
生物制剂(例如疫苗)的稳定性是其配制中的一个重要考虑因素。需要有稳定性以保持疫苗组合物的功效和安全性直至施用于患者。任何不稳定性都可以表现为疫苗效力的丧失，进而可能导致对患者施用的剂量无效，从而导致疫苗接种程序无效。因此，本发明的目的是提供一种具有提高的稳定性的疫苗产品。
为了提高稳定性，可以优化疫苗组合物的配制。然而，通过提供其他用于提高疫苗组合物稳定性的方法来增加配制设计的灵活性将是有用的。
本发明提供了一种疫苗产品，其包含容器，其中该容器包含内表面，该内表面包含(i)二氧化硅、(ii)聚合物材料或(iii)经环氧乙烷处理的表面；和位于该容器内且与该内表面接触的疫苗组合物，其中该疫苗组合物包含病毒颗粒。
该疫苗产品可以包含呈适合施用于患者的最终形式的疫苗组合物。替代性地，该疫苗组合物可能需要进一步的加工步骤，以产生呈适合施用于患者的最终形式的疫苗组合物。
已经发现，疫苗组合物与二氧化硅、聚合物材料或经环氧乙烷处理的表面接触会使疫苗组合物特别稳定。特别地，已经发现这种表面使得从容器中回收的疫苗组合物的病毒颗粒的回收率更高。在这方面，以前没有认识到，对于包含病毒颗粒的疫苗组合物，当疫苗组合物储存在容器(例如1型玻璃容器)内时，会有病毒颗粒的显著损失。此外，已经发现疫苗组合物与二氧化硅、聚合物材料或经环氧乙烷处理的表面接触时由于疫苗组合物随时间的降解降低，使得疫苗组合物的稳定性增加。同样地，以前也没有认识到这一点。据此，本发明的各方面如下：二氧化硅、聚合物材料或经环氧乙烷处理的表面用于增加疫苗组合物的稳定性的用途，以及二氧化硅、聚合物材料或经环氧乙烷处理的表面用于降低疫苗组合物的降解的用途。相对于储存在不同容器(例如1型玻璃容器)中的疫苗组合物，这种稳定性增加和降解降低是可以认识到的。
容器可以是适合容纳疫苗组合物的任何形式的容器。容器可以是小瓶的形式。当疫苗组合物是液体组合物的形式时，小瓶特别有用。
容器可以是吹灌封(Blow-Fill-Seal，BFS)容器的形式。这种容器由聚合物材料(例如聚乙烯)制成，吹塑成型后填充疫苗组合物，然后封口。这些容器可以通过挤压变形以帮助从容器中取出疫苗组合物。
可以将容器构造成作为药物递送装置的一部分起作用，其中将药物递送装置构造成将疫苗组合物递送给患者。特别地，容器可能能够作为注射器的一部分起作用，例如容器可以是注射器筒的形式。可以使容器附接到递送机构(例如针头)以便将疫苗组合物递送给患者。以这种方式，疫苗组合物不需要在递送之前转移到另一容器中，避免在递送给患者之前暴露于任何其他表面以及相关的有害影响。
以类似的方式，容器可以是带有针头的注射器的形式。可以通过挤压容器(例如Uniject装置和Apiject装置)经针头递送疫苗组合物。
容器可以是任何合适的尺寸。例如，当容器是小瓶时，小瓶可以是2R小瓶、4R小瓶、6R小瓶、8R小瓶、10R小瓶或15R小瓶，其中用R表示的小瓶尺寸是符合ISO 8362的标准小瓶尺寸。
可以将容器填充到任何合适的程度。例如，可以将容器填充到接近容器的容量，例如超过容器容量的95％可以为疫苗组合物所占据。已经发现，当疫苗组合物填充了小于小瓶容量的80％、优选地小于小瓶容量的70％、甚至更优选地小于小瓶容量的60％、最优选地小瓶容量的50％或更少时，本发明特别有效。不希望受理论束缚，据信较低容量的填充使得相对于疫苗组合物的体积与容器表面的相互作用比例更高，因此意味着本发明在这些情况下可以具有更大的有益效果。
此外，容器还可以包括盖子或塞子以密封容器。这有助于将疫苗组合物保留在小瓶内，并阻止不想要的物质进入直至在需要进入时为止。
塞子可以是橡胶塞。当使用针头从容器中提取疫苗组合物时，这是特别有利的。塞子可以在其表面上具有涂层，该涂层与容器内的疫苗组合物接触。涂层可以是聚合物涂层。特别地，涂层可以是基于聚四氟乙烯(PTFE)的涂层或基于乙烯四氟乙烯(ETFE)的涂层。橡胶塞上聚合物涂层的存在可有助于保持疫苗组合物的稳定性。
容器具有容纳疫苗组合物的内容积。容器的内容积具有可以接触疫苗组合物(当疫苗组合物存在于容器内时)的内表面。如上所述，内表面包含二氧化硅、聚合物材料或已经经环氧乙烷处理。使疫苗组合物与这些形式的内表面接触可促成更稳定的疫苗组合物。
容器可以包含玻璃。特别地，容器可以包含硼硅酸盐玻璃。容器可以主要包含玻璃或硼硅酸盐玻璃。硼硅酸盐玻璃因其耐化学性和低气体渗透性传统上用作疫苗组合物的容器材料。硼硅酸盐玻璃的特别优选形式是USP/EP JP 1型硼硅酸盐玻璃。
尽管硼硅酸盐玻璃可用于本发明，但已经发现应调整硼硅酸盐玻璃的内表面以提高疫苗组合物的稳定性。特别地，已经发现包含病毒颗粒的疫苗组合物储存在硼硅酸盐玻璃容器中时使得疫苗组合物与未经处理的硼硅酸盐玻璃直接接触，当从容器中取出疫苗组合物时，呈现出疫苗组合物的病毒颗粒的回收率较低。据此，本发明要求内表面包含二氧化硅、聚合物材料或经环氧乙烷处理的表面。
当内表面包含二氧化硅时，二氧化硅可以作为构成容器内表面的至少一部分的涂层存在。特别地，二氧化硅涂层可以存在于硼硅酸盐玻璃上，特别是1型硼硅酸盐玻璃上。二氧化硅涂层可以包含二氧化硅、基本上由二氧化硅组成或由二氧化硅组成。
二氧化硅可以存在于容器的几乎整个内表面。特别地，二氧化硅可以存在于除可用于密封容器的任何盖子或塞子之外的容器的整个内表面。这确保了疫苗组合物在容器内可接触的大部分表面是二氧化硅表面。这可以提高存在于容器内的疫苗组合物的稳定性。
短语“几乎整个”是指容器的内表面积的至少80％、优选地容器的内表面积的至少90％、特别是容器的内表面积的至少95％或容器的全部内表面积(不包括任何塞子或盖子的面积(如有))。典型地，几乎整个是指容器的内表面积的至少95％。
当二氧化硅作为涂层存在时，其层厚度可以在10至500纳米、优选地50至300纳米、更优选地100至200纳米的范围内。已经特别发现这样的层厚度在提高疫苗组合物的稳定性方面是有效的。
二氧化硅涂层是确保疫苗组合物不接触下层材料的无孔涂层。
如上所述，内表面可以包含聚合物材料。这种聚合物材料可以作为涂层存在。
聚合物材料可以存在于容器的几乎整个内表面。例如，聚合物材料可以存在于除可用于密封容器的任何塞子或盖子之外的容器的整个内表面。替代性地，聚合物材料也可以存在于用于密封容器的塞子或密封件上。此外，与塞子或盖子直接接触的容器区域中可以不存在聚合物材料，以提高容器的密封性。
聚合物材料可以是确保疫苗组合物不接触下层材料的无孔涂层。
聚合物材料可以是聚硅氧烷。使用聚硅氧烷作为表面涂层有时被称为容器的硅化。容器的内表面上聚硅氧烷的存在提高了疫苗组合物的稳定性。
硅化可以通过将水包硅油乳液喷洒到容器的内表面上，并然后加热容器以将硅油烤制到容器表面上来实现。这对玻璃容器(例如1型硼硅酸盐玻璃容器)是特别有效的。这种容器的一个实例是来自Nuova Ompi S.r.l.公司(Nuova Ompi S.r.l.)的硅化EZ-fill小瓶，但也可获得其他容器。硅化可导致产生化学交联的硅层。
当容器的内表面包含聚合物材料时，聚合物材料可以是聚丙烯。已经发现，聚丙烯在保持疫苗组合物的稳定性方面特别有效。替代性地，聚合物材料也可以是聚乙烯，已发现聚乙烯在保持疫苗组合物的稳定性方面是有效的。
本发明中使用的容器可以基本上由聚合物材料(例如聚丙烯或聚乙烯)组成。换言之，可能除了用于密封容器的任何盖子或塞子之外，容器可以仅由聚合物材料(例如聚丙烯的均聚物或共聚物)形成。
当容器的内表面上存在聚合物材料时，聚合物材料可以是基于环烯烃的树脂。特别地，基于环烯烃的树脂可以是环烯烃均聚物或环烯烃共聚物。已经发现，使用这种基于环烯烃的树脂对于保持疫苗组合物的稳定性是特别有利的。
容器可以基本上由基于环烯烃的树脂组成。以此方式，容器完全由用于内表面的相容材料形成。可能除了用于密封容器的任何塞子或盖子之外，容器可以完全由基于环烯烃的树脂形成。这种基于环烯烃的树脂容器的一个实例是可获得自西氏医药服务公司(West Pharmaceutical Services,Inc.)的Daikyo Crystal
Figure BDA0003593346580000041
小瓶，但也可获得其他容器。
如上所述，容器的内表面可以是经环氧乙烷处理的表面。已经发现，经环氧乙烷处理的表面使疫苗组合物更稳定。容器的内表面的至少一部分可以是经环氧乙烷处理的。特别地，内表面全部都可以是经环氧乙烷处理的，优选地容器的全部表面都是经环氧乙烷处理的。
环氧乙烷处理可以在基于环氧乙烷的标准灭菌条件下进行。该处理可以在如下条件下进行：30℃至60℃的温度、30％以上的相对湿度、使用200至1000mg/L的环氧乙烷浓度和2至10小时的暴露时间。技术人员将能够识别其他合适的处理条件。
在将疫苗组合物引入容器之前，使用环氧乙烷处理表面。在使用环氧乙烷处理和将疫苗组合物引入容器之间，优选地不存在与内表面有关的中间加工步骤。因此，在将疫苗组合物放入容器中之前，作为最后的加工步骤，使用环氧乙烷处理表面。不希望受理论束缚，据信使用环氧乙烷处理表面可导致聚合涂层存在于容器表面上。当下层材料是硼硅酸盐玻璃时，这是特别有用的。在这种情况下，据信使用环氧乙烷的处理提供了阻止疫苗组合物与下层的硼硅酸盐玻璃之间接触的保护层。
当在本文中提及经环氧乙烷处理的表面时，如果该表面保留了已经用环氧乙烷处理过的特性，则认为该表面是经环氧乙烷处理的。这种特性包括提供使引入容器中的疫苗组合物稳定性增加的容器，特别地，提供使包含Sabin灭活脊髓灰质炎病毒血清型2(如在本发明实例中使用和在图1中展示的)的疫苗组合物的稳定性增加的容器。
容器可以包含内表面，该内表面包含以下两种或更多种：(i)二氧化硅、(ii)聚合物材料和(iii)经环氧乙烷处理的表面。特别地，该内表面可以包含(i)二氧化硅、或(ii)聚合物材料，并且还可以是经环氧乙烷处理的。
如上所述，疫苗组合物包含病毒颗粒。疫苗组合物可以包含一种类型的病毒颗粒或多种类型的病毒颗粒。病毒颗粒可以包括用作疫苗接种的病毒载体的病毒颗粒。特别地，病毒颗粒可以包括用作病毒载体的腺病毒颗粒。腺病毒可以是人腺病毒或非人灵长类动物腺病毒。
疫苗组合物中病毒颗粒的浓度可以低于1x1012个病毒颗粒/ml。本发明对相对低的病毒颗粒浓度特别有效，因为防止病毒颗粒损失和降解具有更显著的效果。
疫苗组合物可以包含等电点为6至8的病毒颗粒。已经特别发现，当与本发明一起使用时，这种病毒颗粒是有益的。优选地，疫苗组合物包含等电点为6至7的病毒颗粒。
使用毛细管等电聚焦-全柱成像检测方法测量病毒颗粒的等电点。该方法描述于以下文献：Thomassen等人,Anal.Chem.[分析化学]2013,85,6089-6094:“Isoelectricpoint determination of live polioviruses by capillary isoelectric focussingwith whole column imaging detection[通过毛细管等电聚焦和全柱成像检测对活脊髓灰质炎病毒进行等电点测定]”，其通过援引并入本文。
不希望受理论束缚，据信等电点值接近疫苗组合物的pH的病毒颗粒特别容易受不稳定性的影响，因此在储存期间效力会下降。因此，本发明在这些情况下是特别有利的。例如，当疫苗组合物包含如下病毒颗粒，这些病毒颗粒的等电点值在疫苗组合物的pH的1个pH单位范围内、优选地在疫苗组合物的pH的0.5个pH单位范围内、更优选地在疫苗组合物的pH的0.3个pH单位范围内或在疫苗组合物的pH的0.2个pH单位范围内时，本发明是特别有利的。
已经发现，当疫苗组合物的pH约为7时，本发明是特别有效的。疫苗组合物的pH可以是7。
已经特别发现，本发明对作为RNA病毒颗粒的病毒颗粒是有效的。特别地，已经特别发现，该疫苗产品在病毒颗粒为灭活脊髓灰质炎病毒或减毒脊髓灰质炎病毒的情况下是有效的。灭活脊髓灰质炎病毒或减毒脊髓灰质炎病毒可以包含血清型1、2或3。已经发现本发明对血清型1和2，尤其是血清型2是特别有益的。
脊髓灰质炎病毒优选为Sabin毒株。已经特别发现本发明对该脊髓灰质炎病毒毒株是有效的。
还已经特别发现，本发明对作为DNA病毒颗粒的病毒颗粒是有效的。特别地，已经特别发现，该疫苗产品在病毒颗粒为腺病毒颗粒的情况下是有效的。腺病毒可以用作疫苗(例如基于Ad26.preF的呼吸道合胞病毒疫苗)的病毒载体。
疫苗组合物可以是针对脊髓灰质炎病毒、呼吸道合胞病毒、人类免疫缺陷病毒或冠状病毒(例如COVID-19)的。
疫苗组合物优选是液体形式的。疫苗组合物可以是粉末形式的，例如冻干或喷雾干燥的粉末。在任一情况下，二氧化硅、聚合物材料或经环氧乙烷处理的表面的存在对疫苗组合物可以是有益的。
本发明进一步涉及用于生产疫苗产品的方法，该方法包括以下步骤：提供容器，其中该容器包含内表面，该内表面包含以下至少一种：(i)二氧化硅、(ii)聚合物材料或(iii)经环氧乙烷处理的表面；并且将疫苗组合物引入该容器中以生产该疫苗产品，使得该疫苗组合物与该内表面接触，并且其中该疫苗组合物包含病毒颗粒。
该方法可以进一步包括使用环氧乙烷处理内表面的步骤。该步骤具有如下益处：提供能够保持疫苗组合物的效力的容器。
本发明进一步涉及容器用于保持疫苗组合物的效力的用途，其中该容器包含内表面，该内表面包含(i)二氧化硅、(ii)聚合物材料或(iii)经环氧乙烷处理的表面；并且其中该疫苗组合物位于该容器内且与该内表面接触，其中该疫苗组合物包含病毒颗粒。
进一步地，本发明提供了(i)二氧化硅、(ii)聚合物材料、或(iii)使用环氧乙烷的处理用于保持疫苗组合物的效力的用途，其中该二氧化硅或该聚合物材料存在于容器的内表面上，并且其中将该使用环氧乙烷的处理应用于容器的内表面。然后疫苗组合物可以存在于该容器内且与该内表面接触。如本文所述，疫苗组合物包含病毒颗粒。
此外，本发明提供了(i)二氧化硅、(ii)聚合物材料、或(iii)使用环氧乙烷的处理用于减少疫苗组合物中病毒颗粒的损失的用途，其中该二氧化硅或该聚合物材料作为容器的内表面的一部分存在，并且其中该使用环氧乙烷的处理应用于容器的内表面，特别是用于通过吸附到该容器的内表面来减少疫苗组合物中病毒颗粒的损失的用途。换言之，该用途是用于增加可从容器中回收(例如在第一次放入容器后44小时内、优选地在第一次放入容器后22小时内、或最优选地在第一次放入容器后1小时内从容器中回收)的疫苗组合物的病毒颗粒的量的用途，该量相对于在同等尺寸的1型标准散装小瓶、特别是经过在300℃下除热源灭菌的肖特(Schott)1型硼硅酸盐散装小瓶中病毒颗粒的损失而言。这种回收率可以通过本文所述的vp-qPCR法来测量。
在这方面，本发明可以用于减少病毒颗粒的显著损失。病毒颗粒的显著损失可以是技术人员认为对疫苗组合物有害的(这是不希望的)损失。显著损失可以是从容器中回收的病毒颗粒少于最初引入容器中的病毒颗粒的95％、优选地少于90％、更优选地少于88％、甚至更优选地少于85％或最优选地少于82％。在疫苗组合物已在容器中于5℃下放置48小时后，通过本文所述的vp-qPCR法测量这种损失。
此外，病毒颗粒的显著损失的减少可以通过以下来定义：即相对于病毒颗粒在同等尺寸的1型标准散装小瓶、特别是经过在300℃下除热源灭菌的肖特1型硼硅酸盐散装小瓶中的、与使用容器相关的病毒颗粒的损失而言。从这个意义上讲，病毒颗粒的显著损失的减少可以是病毒颗粒的损失相对减少10％或更多、20％或更多、30％或更多、40％或更多、优选地50％或更多、更优选地70％或更多、甚至更优选地80％或更多、最优选地90％或更多。在疫苗组合物已在容器中于5℃下放置48小时后，通过本文所述的vp-qPCR法测量这种损失。
如上所述，已经发现容器内特定内表面的存在能够保持疫苗组合物的效力，从而提高疫苗组合物的稳定性。本文给出的与容器和疫苗组合物有关的具体细节可用于本发明的任何方面。疫苗组合物的效力可以指从容器中回收病毒颗粒的回收率，其中通过从容器中回收病毒颗粒的回收率更高来证明提高的效力的保持。从容器中回收病毒颗粒的回收率是当疫苗组合物从容器中倒空时存在于疫苗组合物中的病毒颗粒的总量相对于最初引入容器中的病毒颗粒的总量的量度。
现在将结合以下附图描述本发明。
图1a描绘了从D抗原ELISA获得的针对脊髓灰质炎病毒1型的体外效力数据；
图1b描绘了从D抗原ELISA获得的针对脊髓灰质炎病毒2型的体外效力数据；
图1c描绘了从D抗原ELISA获得的针对脊髓灰质炎病毒3型的体外效力数据；
图1d描绘了通过HP-SEC获得的含有所有三种血清型的药物产品的脊髓灰质炎病毒浓度；
图2a描绘了从D抗原ELISA获得的针对脊髓灰质炎病毒1型的体外效力数据；
图2b描绘了从D抗原ELISA获得的针对脊髓灰质炎病毒2型的体外效力数据；
图2c描绘了从D抗原ELISA获得的针对脊髓灰质炎病毒3型的体外效力数据；
图2d描绘了通过HP-SEC获得的含有所有三种血清型的药物产品的脊髓灰质炎病毒浓度。
图3描绘了各种容器的腺病毒颗粒回收率。
图4a描绘了不同时间和取向的1型非硅化小瓶的腺病毒吸附的比较。
图4b描绘了不同时间和取向的1型硅化小瓶的腺病毒吸附的比较。
图4c描绘了不同时间和取向的经环氧乙烷处理的硅化小瓶的腺病毒吸附的比较。
图4d描绘了不同时间和取向的1plus型(二氧化硅涂层)小瓶的腺病毒吸附的比较。
图5a描绘了针对脊髓灰质炎病毒1型的经环氧乙烷处理的小瓶、具有硅化涂层的小瓶和基于环烯烃的小瓶的效力数据。
图5b描绘了针对脊髓灰质炎病毒2型的经环氧乙烷处理的小瓶、具有硅化涂层的小瓶和基于环烯烃的小瓶的效力数据。
图5c描绘了针对脊髓灰质炎病毒3型的经环氧乙烷处理的小瓶、具有硅化涂层的小瓶和基于环烯烃的小瓶的效力数据。
图6描绘了针对保持直立取向的Ad26的硅化小瓶和传统1型玻璃小瓶的相对Vp滴度数据。
图7描绘了针对保持倒置取向的Ad26的硅化小瓶和传统1型玻璃小瓶的相对Vp滴度数据。
制备了三批Sabin灭活脊髓灰质炎病毒疫苗(sIPV)。将这些疫苗装入六个不同的容器中。容器的详细信息如下。
Figure BDA0003593346580000091
将所有测试的容器置于代表性的压力条件下(例如搅拌和2℃-8℃)，并使用D抗原酶联免疫吸附测定法(ELISA)进行分析以评估体外效力和使用高压尺寸排阻色谱法进行分析以获得脊髓灰质炎病毒浓度。
图1a-1d示出了所有测试的容器在环境温度(15℃-25℃)下以200rpm搅拌24小时后的数据。将在过滤前(BF)和过滤后(AF)采集的过程中监测样品(保持在2℃-8℃)用作代表性对照。D抗原分析以2x2测定形式进行。
D抗原数据揭示，以在300℃和345℃下灭菌的肖特小瓶(肖特345和肖特300)为代表的玻璃小瓶(1型硼硅酸盐)导致的效力下降幅度最大。据观察，效力的下降是毒株特异性的，其中血清型2下降幅度最大，而血清型3的下降幅度最小。
Nuova Ompi公司的EZ-Fill小瓶(EZ-Fill)没有观察到如此严重的下降。这些小瓶具有经环氧乙烷处理的内表面。此外，1Plus型小瓶(T1P)是一种内表面涂覆有二氧化硅的硼硅酸盐玻璃小瓶，其体外效力与EZ-fill小瓶相当。然而，与所有其他测试材料相比，使用动态光散射进行分析时，1Plus型在搅拌24小时后显示出最高的聚集倾向。
如通过D抗原ELISA(效力)和高压尺寸排阻色谱法(HP-SEC，脊髓灰质炎病毒总蛋白质浓度)分析的，硅化的EZ-Fill玻璃小瓶(SiO)和基于环烯烃的小瓶(CZ)均属于未观察到立即吸附的容器的情况。在环境温度(15℃-25℃)下以200rpm搅拌24小时后，由聚丙烯材料(EPP)制成的Eppendorf显示出与基于环烯烃的小瓶和二氧化硅涂层小瓶相当的结果。
sIPV第2批的样品在所有测试的容器内均保持在灭活脊髓灰质炎疫苗的储存温度(2℃-8℃)下，并在大约2周和10周时使用效力测定(D抗原Elisa)和HP-SEC进行分析。图2a-2d中呈现的数据表明，在一些测试的容器(T1P、CZ、EPP和SiO)中，在2℃-8℃下储存10周(10W)后sIPV的效力保持在与初始值(T0)相同的水平。对于血清型1，与初始值和两周(2W)后的值相比，储存10周后体外效力略有升高。这可能与测定可变性或测定性能有关。
总之，上述数据表明环烯烃小瓶(CZ)和硅化硼硅酸盐玻璃小瓶(SiO)是对所有三种sIPV血清型在2℃-8℃下进行长达10周测试而言性能最佳的容器。此外，经乙烯处理的小瓶(EZ-Fill)和二氧化硅涂层小瓶(T1P)与没有这种内表面处理的硼硅酸盐玻璃小瓶(肖特345和肖特300)相比，显示出提高的疫苗组合物稳定性。
对效力的有益作用，对于血清型2最为明显，而对于血清型3则最不明显。Sabin脊髓灰质炎病毒的不同血清型的等电点如下。
血清型 等电点
1 7.42±0.07
2 7.18±0.08
3 6.34±0.03
这表明，容器选择在增加稳定性方面，对于等电点为7.18的脊髓灰质炎病毒类型最有效，而对于等电点为6.34的脊髓灰质炎病毒类型最无益。这可以与6.9±0.5的疫苗组合物pH进行比较，结果表明容器选择在增加最接近疫苗组合物pH的脊髓灰质炎病毒类型的稳定性方面最有效。
经环氧乙烷处理的小瓶(EZ-fill)、硅化小瓶(SiO玻璃小瓶)和基于环烯烃的小瓶(CZ小瓶)在长达24个月的过程中的长期稳定性由报告归一化D抗原数据的图5a-5c证明。对于这些小瓶中的每一种，当针对每种脊髓灰质炎病毒血清型的小瓶在2℃-8℃下储存时，证明了效力的有效保持。
使用含有用作病毒载体的腺病毒的疫苗组合物进一步分析容器对疫苗组合物的影响。疫苗组合物包含Ad26.RSV.preF。
使用病毒颗粒定量聚合酶链式反应(vp-qPCR)或反相高效液相色谱法(RP-HPLC)对可易于从容器中回收的病毒颗粒的量进行测量。
开发了vp-qPCR用于使用靶向存在于腺病毒载体内的转基因盒的CMV启动子的100bp区域的引物定量腺病毒颗粒。简而言之，这种qPCR方法依赖于Taq聚合酶的外切核酸酶活性，其导致在100bp扩增子中间退火的特异性荧光探针的降解。该探针与发光体和淬灭剂共价连接，并且其降解使发射器从猝灭剂释放，随后与模板量成比例的荧光发射。定量值是从阈值周期(Ct，即荧光信号的增加超过阈值的周期)获得的。用于基于DNA的荧光检测的阈值设置为略高于背景。荧光超过阈值的周期数被称为阈值周期(Ct)，或根据MIQE指南称为定量周期(Cq)(Bustin SA等人,The MIQE guidelines:minimum information forpublication of quantitative real-time PCR experiments[MIQE指南：发布定量实时PCR实验所需的最少信息].Clin Chem.[临床化学]2009年4月；55(4):611-22)。在指数扩增阶段，靶DNA序列在每个循环中翻倍。例如，Ct比另一个样品领先三个循环的DNA样品含有23＝8倍以上的模板。因此，较高的Ct值代表较低量的靶DNA，并且较低的Ct值代表靶DNA的较高的可用性。绝对定量可以通过比较储备腺病毒的连续稀释(其浓度通过在260nm处的光密度(OD260)确定)产生的标准曲线来进行。绘制测试材料的Ct值与标准曲线的Ct值的关系曲线，该曲线产生准确且精确的载体颗粒的数量。
RP-HPLC通过使用在样品、流动相(缓冲液或溶剂)与固定相(色谱柱中的色谱填充材料)之间的各种化学相互作用来分离混合物的组分。高压泵使流动相流动通过柱，且检测器利用在280nm处的UV吸光度检测显示分子的保留时间(tR；从样品注入到出现最大峰值的时间)。RP-HPLC的分离基于疏水性的差异。非极性固定相由疏水烷基链(链长：C4、C8和C18)组成。极性流动相是含有0.1％三氟乙酸(TFA)的水。使用浓度增加的含0.1％TFA的乙腈对与柱结合的化合物进行洗脱。通常，具有更大疏水表面积的分析物具有更长的保留时间，而极性基团的存在会缩短保留时间。典型的腺病毒RP-HPLC谱由10种或14种蛋白组成，这些蛋白包括核心蛋白(VII)、五邻体基质(III)和六邻体(II)。
图3给出了各种容器的结果。在该图中，相对于引入容器之前最初存在的颗粒的量(给定该量为“参考(无容器)”)，绘制了从每个容器中回收的腺病毒颗粒的量。除了来自Daikyo-West公司的环烯烃共聚物(COC)容器和由聚乙烯制成的Uniject封装(Uniject 05C和Uniject 25C分别在2℃-8℃和25℃下保持)的病毒含量确定之外，图3中报告的所有数据均通过vp-qPCR确定。图3中的数据给出了在与每个容器接触两天后的病毒回收率，除了“Alba硅化(交联)”是在与容器接触6周后测量的，但包含在图3中以供参考。
如图3所示，对于来自肖特公司的内表面没有涂层的“1型标准散装小瓶”，从容器中回收腺病毒颗粒的回收率最低。对于“1型标准小瓶EZ-fill EtO”(其为由Nuova Ompi公司供应的1型硼硅酸盐玻璃小瓶)，使用环氧乙烷的处理似乎提高了腺病毒颗粒的回收率，这与以上报告的脊髓灰质炎病毒疫苗组合物的结果一致。
由聚丙烯、聚乙烯(Uniject)和环烯烃共聚物(COC)制成的容器都具有提高的腺病毒颗粒回收率。此外，存在硅化来提供聚硅氧烷层也提高了腺病毒的回收率。这种聚硅氧烷层存在于来自Nuova Ompi公司的“硅化(烘烤)散装”容器，来自Nuova Ompi公司的“硅化(烘烤)EZ-fill EtO”容器和来自Nuova Ompi公司的“Alba硅化(交联)”容器。“1Plus型(SiO2)”容器是来自肖特公司的具有石英状涂层的1型硼硅酸盐小瓶，该容器中二氧化硅层的存在也提高了腺病毒颗粒的回收率。
为了检测Ad26蛋白组分是否吸附在玻璃小瓶的表面，将金纳米颗粒蛋白染色溶液用作染色溶液。方法如下：
1.从小瓶(如有计划，储存以备将来分析)中取出Ad26药物产品溶液；
2.用0.75mL的配制缓冲液填充小瓶，并倒置洗涤10次；
3.清空小瓶中的洗涤溶液，并再次用0.75mL的AP1填充；
4.重复步骤2)和3)三次并清空小瓶；
5.用3.845mL的伯乐公司(Bio-Rad)的胶体金纳米颗粒蛋白染色溶液(#1706527)填充小瓶；
6.用塞子和封盖封闭小瓶；
7.将小瓶放入摇床(在7x7网格盒内)；
a.注：在该步骤中，小瓶需要处于水平位置，以避免染色金纳米颗粒的沉降，并使得均匀覆盖玻璃表面。
8.轻轻摇动(35-45rpm)小瓶，使其在室温下孵育24小时；
9.步骤8)完成后，从小瓶中取出所有染色溶液；
10.通过将小瓶完全装满并倒置三次来用Milli Q水洗涤小瓶。
11.重复步骤10)三次；并且
12.借助移液器(如有需要)完全取出Milli Q水，但动作要轻柔以免划破和损坏玻璃小瓶表面的染色带。
该过程针对内表面没有涂层的1型标准散装小瓶，以及来自Nuova Ompi公司的硅化(烘烤)散装容器和硅化(烘烤)EZ-fill EtO容器进行。此外，该过程是在1Plus型(SiO2)容器上进行的，这些容器是来自肖特公司的具有石英状涂层的1型硼硅酸盐小瓶。图4a-4d展示了在室温下1小时和44小时后无涂层的玻璃小瓶的明显染色。另一个样品在室温下保存44小时，然后在测试前倒置并在2℃-8℃下储存一周。该倒置样品清楚地显示了由疫苗组合物长时间存留在小瓶的两个不同区域中引起的额外染色。这表明在疫苗组合物与玻璃小瓶的内表面接触时发生了Ad26吸附。无涂层的小瓶(图4a)的这些结果可以与硅化小瓶(图4b和4c)和SiO2涂层小瓶(图4d)的结果作对比，其中未观察到染色，表明Ad26吸附显著降低。
图6和图7证明了Ad26在硅化小瓶内的更长期稳定性。这些数据将1型标准散装小瓶(1型散装)与两个硅化小瓶：来自Nuova Ompi公司的硅化(烘烤)散装容器(SiO散装)和硅化(烘烤)EZ-fill EtO容器(SiO EZ-fill)进行了比较。从储存(在-85℃和-55℃之间)中取出原料药，在配制缓冲液中混合至2.0x 1011VP/mL的浓度并过滤。将DP T0(散装)样品从经过滤的散装溶液中直接等分到Eppendorf管中，确保不与任何玻璃表面接触，并使用毛细管区带电泳法(CZE)测定VP滴度。经过滤的药物产品也以每瓶0.75mL填充在3种不同类型的小瓶中。在25℃下以直立取向放置44h后，将小瓶以直立取向和倒置取向放置，以开始在2℃-8℃下长达六个月的长期稳定性。再次通过CZE方法确定VP滴度，并绘制相对于DP T0(散装)样品的稳定性图。图6和图7中的结果表明，与标准1型散装小瓶相比，样品在硅化小瓶中的稳定性更高。
以下实施例的列表构成说明书的一部分。这些实施例可以在以下明确给出的组合之外以任何相容的组合的形式进行组合。它们还可以与本文所述的任何其他相容特征相结合。
1.(i)二氧化硅、(ii)聚合物材料、或(iii)使用环氧乙烷的处理用于保持疫苗组合物的效力的用途，其中该二氧化硅或该聚合物材料作为容器的内表面的一部分存在，并且其中该使用环氧乙烷的处理应用于容器的内表面。
2.容器用于保持疫苗组合物的效力的用途，其中
该容器包含内表面，该内表面包含以下至少一种：(i)二氧化硅、(ii)聚合物材料、或(iii)经环氧乙烷处理的表面；并且
其中该疫苗组合物位于该容器内且与该内表面接触，其中该疫苗组合物包含病毒颗粒。
3.(i)二氧化硅、(ii)聚合物材料、或(iii)使用环氧乙烷的处理用于减少疫苗组合物中病毒颗粒的损失的用途，其中该二氧化硅或该聚合物材料作为容器的内表面的一部分存在，并且其中将该使用环氧乙烷的处理应用于容器的内表面。
4.一种疫苗产品，其包含：
容器，其中该容器包含内表面，该内表面包含以下至少一种：(i)二氧化硅、(ii)聚合物材料、或(iii)经环氧乙烷处理的表面；和
位于该容器内且与该内表面接触的疫苗组合物，其中该疫苗组合物包含病毒颗粒。
5.如实施例1至3中任一项所述的用途或如实施例4所述的疫苗产品，其中该容器包含硼硅酸盐玻璃。
6.如实施例1、2、3或5中任一项所述的用途或如实施例4或5所述的疫苗产品，其中该二氧化硅作为涂层存在。
7.如实施例1、2、3、5或6中任一项所述的用途或如实施例4至6中任一项所述的疫苗产品，其中该二氧化硅存在于该容器的几乎整个内表面。
8.如实施例1、2、3或5至7中任一项所述的用途或如实施例4至7中任一项所述的疫苗产品，其中该聚合物材料作为涂层存在。
9.如实施例1、2、3或5至8中任一项所述的用途或如实施例4至8中任一项所述的疫苗产品，其中该聚合物材料存在于该容器的几乎整个内表面。
10.如实施例8或实施例9所述的用途或如实施例8或实施例9所述的疫苗产品，其中该聚合物材料为聚硅氧烷。
11.如实施例1、2或3所述的用途或如实施例4所述的疫苗产品，其中该聚合物材料为聚丙烯。
12.如实施例11所述的用途或如实施例11所述的疫苗产品，其中该容器基本上由聚丙烯组成。
13.如实施例1、2或3所述的用途或如实施例4所述的疫苗产品，其中该聚合物材料为基于环烯烃的树脂。
14.如实施例13所述的用途或如实施例13所述的疫苗产品，其中该容器基本上由基于环烯烃的树脂组成。
15.如实施例13或实施例14所述的用途或如实施例13或实施例14所述的疫苗产品，其中该基于环烯烃的树脂为环烯烃共聚物。
16.如实施例1、2、3或5至15中任一项所述的用途或如实施例4至15中任一项所述的疫苗产品，其中该使用环氧乙烷的处理已经在几乎整个内表面进行。
17.如实施例1、2、3或5至16中任一项所述的用途或如实施例4至16中任一项所述的疫苗产品，其中该疫苗组合物包含等电点为6至8的病毒颗粒。
18.如实施例17所述的用途或如实施例17所述的疫苗产品，其中该疫苗组合物包含等电点为7至8的病毒颗粒。
19.如实施例1、2、3或5至18中任一项所述的用途或如实施例4至18中任一项所述的疫苗产品，其中该疫苗组合物包含病毒颗粒，这些病毒颗粒的等电点值在该疫苗组合物的pH的1个pH单位范围内。
20.如实施例19所述的用途或如实施例19所述的疫苗产品，其中该疫苗组合物包含病毒颗粒，这些病毒颗粒的等电点值在该疫苗组合物的pH的0.5个pH单位范围内。
21.如实施例20所述的用途或如实施例20所述的疫苗产品，其中该疫苗组合物包含病毒颗粒，这些病毒颗粒的等电点值在该疫苗组合物的pH的0.3个pH单位范围内。
22.如实施例1、2、3或5至21中任一项所述的用途或如实施例4至21中任一项所述的疫苗产品，其中该疫苗组合物的pH约为7。
23.如实施例1、2、3或5至22中任一项所述的用途或如实施例4至22中任一项所述的疫苗产品，其中这些病毒颗粒为RNA病毒颗粒。
24.如实施例23所述的用途或如实施例23所述的疫苗产品，其中这些病毒颗粒为灭活脊髓灰质炎病毒或减毒脊髓灰质炎病毒。
25.如实施例24所述的用途或如实施例24所述的疫苗产品，其中该灭活脊髓灰质炎病毒或减毒脊髓灰质炎病毒包含血清型2。
26.如实施例24或实施例25所述的用途或如实施例24或实施例25所述的疫苗产品，其中该灭活脊髓灰质炎病毒或减毒脊髓灰质炎病毒包含血清型1。
27.如实施例24至26中任一项所述的用途或如实施例24至26中任一项所述的疫苗产品，其中该灭活脊髓灰质炎病毒或减毒脊髓灰质炎病毒为Sabin毒株。
28.如实施例1、2、3或5至22中任一项所述的用途或如实施例4至22中任一项所述的疫苗产品，其中这些病毒颗粒为DNA病毒颗粒。
29.如实施例28所述的用途或如实施例28所述的疫苗产品，其中这些病毒颗粒为腺病毒颗粒。
30.如实施例29所述的用途或如实施例29所述的疫苗产品，其中这些腺病毒颗粒包含腺病毒血清型26。
31.如实施例1、2、3或5至30中任一项所述的用途或如实施例4至30中任一项所述的疫苗产品，其中这些病毒颗粒用作病毒载体。
32.如实施例1、2、3或5至31中任一项所述的用途或如实施例4至31中任一项所述的疫苗产品，其中该疫苗组合物为液体形式。
33.一种生产疫苗产品的方法，该方法包括以下步骤：
提供容器，其中该容器包含内表面，该内表面包含以下至少一种：(i)二氧化硅、(ii)聚合物材料、或(iii)经环氧乙烷处理的表面；和
将疫苗组合物引入该容器中以生产该疫苗产品，使得该疫苗组合物与该内表面接触，并且其中该疫苗组合物包含病毒颗粒。
34.如实施例33所述的方法，其进一步包括以下步骤：使用环氧乙烷处理该容器的内表面以提供该经环氧乙烷处理的表面。

Claims (15)

1.(i)聚合物材料、(ii)二氧化硅、或(iii)使用环氧乙烷的处理用于保持包含病毒颗粒的疫苗组合物的效力的用途，其中该二氧化硅或该聚合物材料作为容器的内表面的一部分存在，并且其中将该使用环氧乙烷的处理应用于容器的内表面。
2.容器用于保持疫苗组合物的效力的用途，其中
该容器包含内表面，该内表面包含以下至少一种：(i)聚合物材料、(ii)二氧化硅、或(iii)经环氧乙烷处理的表面；并且
其中该疫苗组合物位于该容器内且与该内表面接触，其中该疫苗组合物包含病毒颗粒。
3.(i)聚合物材料、(ii)二氧化硅、或(iii)使用环氧乙烷的处理用于减少疫苗组合物中病毒颗粒的损失的用途，其中该二氧化硅或该聚合物材料作为容器的内表面的一部分存在，并且其中该使用环氧乙烷的处理应用于容器的内表面。
4.一种疫苗产品，其包含：
容器，其中该容器包含内表面，该内表面包含以下至少一种：(i)聚合物材料、(ii)二氧化硅、或(iii)经环氧乙烷处理的表面；和
位于该容器内且与该内表面接触的疫苗组合物，其中该疫苗组合物包含病毒颗粒。
5.如权利要求1、2或3所述的用途或如权利要求4所述的疫苗产品，其中该容器包含硼硅酸盐玻璃。
6.如权利要求1、2、3或5中任一项所述的用途或如权利要求4或5所述的疫苗产品，其中该二氧化硅或聚合物材料作为涂层存在。
7.如权利要求1、2、3、5或6中任一项所述的用途或如权利要求4至6中任一项所述的疫苗产品，其中该二氧化硅或聚合物材料存在于该容器的几乎整个内表面。
8.如权利要求6或权利要求7所述的用途或如权利要求6或权利要求7所述的疫苗产品，其中该聚合物材料是聚硅氧烷。
9.如权利要求1、2或3所述的用途或如权利要求4所述的疫苗产品，其中该容器基本上由聚丙烯组成。
10.如权利要求1、2或3所述的用途或如权利要求4所述的疫苗产品，其中该容器基本上由基于环烯烃的树脂组成。
11.如权利要求1、2、3或5至10中任一项所述的用途或如权利要求4至10中任一项所述的疫苗产品，其中该疫苗组合物包含等电点为6至8的病毒颗粒。
12.如权利要求1、2、3或5至11中任一项所述的用途或如权利要求4至11中任一项所述的疫苗产品，其中该疫苗组合物包含病毒颗粒，这些病毒颗粒的等电点值在该疫苗组合物的pH的1个pH单位范围内。
13.如权利要求1、2、3或5至12中任一项所述的用途或如权利要求4至12中任一项所述的疫苗产品，其中该疫苗组合物的pH约为7。
14.如权利要求1、2、3或5至13中任一项所述的用途或如权利要求4至13中任一项所述的疫苗产品，其中这些病毒颗粒为腺病毒颗粒。
15.如权利要求1、2、3或5至13中任一项所述的用途或如权利要求4至13中任一项所述的疫苗产品，其中这些病毒颗粒为灭活脊髓灰质炎病毒或减毒脊髓灰质炎病毒，并且该灭活脊髓灰质炎病毒或减毒脊髓灰质炎病毒包含血清型2，并且其中该灭活脊髓灰质炎病毒或减毒脊髓灰质炎病毒为Sabin毒株。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4313894A1 (en) * 2021-03-25 2024-02-07 SCHOTT Pharma AG & Co. KGaA Pharmaceutical container
EP4285963A1 (en) * 2022-06-02 2023-12-06 SCHOTT Pharma Schweiz AG Glass container and use of a coating on the glass container

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6595961B2 (en) * 2001-04-16 2003-07-22 Becton, Dickinson And Company Sterilizable transfer or storage device for medicaments, drugs and vaccines
FI116851B (fi) * 2001-05-03 2006-03-15 Fit Biotech Oyj Plc Ilmentämisvektori, sen käyttöjä ja menetelmä sen valmistamiseksi sekä sitä sisältäviä tuotteita
FR2966044B1 (fr) * 2010-10-18 2012-11-02 Sanofi Pasteur Procede de conditionnement d'un vaccin contenant un adjuvant d'aluminium
US9707153B2 (en) * 2013-04-24 2017-07-18 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US10471211B2 (en) * 2016-01-15 2019-11-12 W. L. Gore & Associates, Inc. Medical delivery device with laminated stopper
US20190099489A1 (en) * 2017-09-29 2019-04-04 Janssen Biotech, Inc. Novel Formulations Which Stabilize Low Dose Antibody Compositions

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