CN107753944A - 储存含有铝佐剂的疫苗的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及储存含有铝佐剂的疫苗的方法，具体地用于装载和储存含有吸附在铝佐剂上的抗原的疫苗组合物的方法，所述方法(a)包括(i)将所述组合物装进容器；和(ii)用尤其起塞子作用的装置封闭所述容器，所述装置与所述组合物进行接触的表面用含氟聚合物如TeflonTM包被；和/或(b)将所述组合物装入容器，其中所述容器的内表面用聚合的硅氧烷包被。含氟聚合物或聚合的硅氧烷的使用优化了储存后吸附的抗原的稳定性。在一个特定的实施方案中，所述抗原是乙型肝炎表面抗原且所述铝佐剂是氢氧化铝氧化物。

Description

储存含有铝佐剂的疫苗的方法
本申请是申请日为2011年10月17日的中国专利申请201180048516.8“储存含有铝佐剂的疫苗的方法”的分案申请。
技术领域
本发明涉及用于降低和/或减缓已经被吸附在铝佐剂上的抗原的解吸的方法，以及其产品 - 即包含吸附在铝佐剂上的抗原的疫苗组合物和用于该组合物的容器的组合，所述容器具有特定特征。
背景技术
大量抗原能够吸附在铝佐剂上，特别是在中性pH或在接近中性的pH，这是必须被施用于哺乳动物包括人的组合物天然所需的pH。
如果佐剂的量使得当两种化合物混合在一起时抗原实际上可以以最佳量吸附在佐剂上，那么最大程度的吸附是非常频繁地实现的。然而，随着时间的推移，取决于环境条件，吸附的抗原的百分比(吸附率)可能降低，且该解吸可能构成不稳定因素。
可以影响吸附的抗原的百分比(吸附率)的已知环境条件包括，例如，pH的变化(甚至轻微的变化)，和可以与第一种抗原竞争佐剂上的吸附位点的一种或多种介质成分或一种或多种额外的抗原的添加。
常规地，将即用的多剂量疫苗组合物装入小瓶，例如，用塑料塞封闭的玻璃小瓶。同样，可以将单一剂量的疫苗组合物装入单剂量小瓶或即用注射的注射器中，以标准的方式，所述小瓶或注射器由含有疫苗的蓄池(reservoir)、在其远端封闭蓄池的柱塞和用于施用的装置如在其近端连接的针组成。根据可替代的标准填充模式，也可以将疫苗剂量装入无针注射器中，操作者在注射时可以向所述无针注射器添加独立包装的针。注射器的蓄池通常由玻璃或塑料制成，柱塞或塞子在没有特别层压的情况下简单地由塑料如氯丁基聚合物或溴丁基聚合物制成。标准的玻璃或塑料注射器由，例如，Becton-Dickinson；Gerresheimer AG, Schott AG，德国；Nuova Ompi srl，意大利；和West Pharma/Daykio销售。为了便于滑动，柱塞或塞子可能已经浸渍在水包硅氧烷乳剂中，使得在其表面形成硅氧烷膜。标准的柱塞/塞子例如由Helvoet, Stelmi和West Pharma销售；它们中的一些已经用硅氧烷膜包被而销售(参见来自West Pharma的B2)。
无论用于储存的容器和用于封闭该容器的装置，在注射时的施用包括使用注射器和滑动柱塞或塞子/柱塞组合，使得疫苗被递送。
发明内容
我们现在已经发现，容器本身的材料以及用于封闭该容器的装置的材料可以影响吸附率。
我们观察到，取决于是否以垂直或水平位置储存注射器，当储存在相同的条件下并持续相同的时间期间(数天至数月)时，含有用铝佐剂佐剂化的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)且作为单一剂量装入用标准塞子封闭的标准注射器中的疫苗组合物经历了不同的吸附率。用小瓶也已经看到了相同的现象。不同的储存位置的实际后果是，垂直储存的蓄池中含有的疫苗没有与塞子接触，而水平储存的蓄池中的组合物和塞子之间有接触。
在特定时间期间后，测定HBsAg的吸附水平，观察到，对于水平储存的蓄池中含有的HBsAg的吸附水平低得多。对于我们这表明，标准塞子的材料(氯丁基或溴丁基聚合物)是导致吸附下降的原因。
这个问题的解决方案是，防止佐剂化的疫苗组合物和由促成吸附降低的材料制成的塞子之间的接触，或使用由不促成吸附降低的材料制成的塞子。在一个实施方案中，本发明包括使用用含氟聚合物的膜(如TeflonTM或TeflonTM 样物质(如来自Helvoet Pharma的Omniflex TM或来自West Pharma的Fluorotec TM))包被的塞子的方法和装置，这降低或消除由塞子引起的解吸。
具体实施方式
在一个方面，本发明包括用于降低和/或减缓在储存过程中初始吸附在铝佐剂上的抗原的解吸的第一种方法，所述方法包括(i)用含有初始吸附在铝佐剂上的抗原的疫苗组合物装入容器，和(ii)用起塞子作用的装置封闭容器，所述装置与所述组合物可接触的表面用含氟聚合物包被。
换言之，本发明涉及用于填充和储存含有吸附在铝佐剂上的抗原的组合物的第一种方法，其包括(i)用疫苗组合物填充容器；和(ii)用起塞子作用的装置封闭容器，所述装置与所述组合物可接触的表面用含氟聚合物包被。
以类似的方式，本发明还涉及起塞子作用的装置用于封闭含有疫苗组合物的容器的用途，所述疫苗组合物包含吸附在铝佐剂上的抗原，所述装置与所述组合物可接触的表面用含氟聚合物包被。
容器可以是，例如，小瓶或注射器的蓄池。这也适用于下文描述的本发明的所有其他方面。
疫苗组合物可以是液体或固体，例如，冻干的。冻干组合物可以具有粉末的外观。在注射给患者时，用适当的药物溶液重构冻干组合物。这也适用于下文描述的本发明的所有其他方面。
根据本领域的常规实践和出于本文的目的，可以理解的是，“吸附的抗原”或“初始吸附的”并不意味着，实际吸附100％的抗原。这些术语仅仅意味着，吸附大量抗原。这也适用于下文描述的本发明的所有其他方面。
如上文提及的，装置可以是由，例如，氯丁基或溴丁基聚合物制成的塑料装置。用含氟聚合物处理该标准装置；具体而言，可以使它经受用含氟聚合物的层流处理，该层流处理在整个装置上，或至少在装置与组合物可接触的表面上进行。层流处理使得沉积非常薄的含氟聚合物层(例如，膜)成为可能。如将理解的，包被表面的面积可能超过与组合物可接触的表面。事实上，在一个实施方案中，用含氟聚合物包被装置的整个表面。
对于本发明中的用途，含氟聚合物可以是，例如，聚四氟乙烯(PTFE)、聚四氟丙烯(PTFP)、氟化乙烯丙烯(FEP，六氟丙烯和四氟乙烯的共聚物)、聚氯三氟乙烯(PCTFE)、全氟烷氧基共聚物(PFA)、乙烯-四氟乙烯共聚物(ETFE)、聚(乙烯氯三氟乙烯)(ECTFE)、聚氟乙烯(PVF)或聚偏二氟乙烯(PVPF)。
本文公开的方法/用途使得可能降低在给定温度下确定储存时间后吸附在铝佐剂上的抗原的解吸速度和/或解吸百分比(或解吸率)。解吸率可以如下表示：(非吸附抗原的量)/(组合物中存在的总抗原量)。通常，可以通过离心疫苗组合物(T(时间)= 0和在实验结束时的样品)；回收含有解吸的抗原的上清液；然后通过使用根据抗原的性质选择的合适方法测定上清液中和整个疫苗中的抗原而定量解吸的部分而评价解吸率。根据抗原-佐剂相互作用的强/弱，解吸百分比(或解吸率)可以从一种抗原至另一种抗原变化。然而，认为与使用标准塞子的标准装载方法相比，解吸百分比(或解吸率)可以减少10至15或20％ - 在装载日期后1或2个月后测量所述减少。在该时间期间过程中，在+ 5至25℃的温度进行储存。如可以容易地理解的，吸附百分比(吸附率)可以容易地从解吸百分比(或解吸率)推导出。
当装置不仅用于封闭容器而且用于递送容器中含有的组合物(如通过滑动注射器的柱塞)时，推荐将容器的内表面硅氧烷化。
然而，已经观察到，在一些情况下，硅氧烷对于吸附可能是不利的。事实上，与在非硅氧烷化的容器中储存的组合物中观察到的解吸率相比，仅仅通过用水包硅氧烷乳剂表面处理而常规硅氧烷化的注射器中储存的组合物中观察到的解吸率可以更高。我们推测，尽管硅氧烷粘附到容器的内表面，但是它保持游离形式，并且摇动或搅拌后，可以从内表面流走并传递进入容器的内容物(疫苗组合物)中。
我们现在已经发现，通过使用其中内表面用聚合的硅氧烷包被的容器可以解决该后者问题。通过用水包硅氧烷乳剂处理容器的内表面，随后为例如在270至330℃的温度加热容器30分钟而获得这样的容器。加热后，硅氧烷聚合在容器的内表面上，且因此不再能够与组合物混合。聚合硅氧烷使得可能降低疫苗组合物可能对其敏感的硅氧烷的表面能。
此外，包括聚合步骤的硅氧烷化操作(i)比简单的标准硅氧烷化操作更精确和更均匀；且(ii)使得可能使使用(即，容器的内表面上的装载的)的硅氧烷的量减少约10的系数，而没有润滑效果的任何损失。例如，根据标准硅氧烷化过程，400至1000 µg硅氧烷沉积在旨在含有0.5-1ml的剂量的注射器中(0.5-1ml注射器蓄池的总内表面约为8 cm²；在该实例中，该表面对应约50至125 µg/cm²的硅氧烷的量)，而40至100µg的硅氧烷对于相同的注射器(约5至12 µg/cm²)是足够的，如果硅氧烷沉积在容器的内表面上，然后，例如通过加热，进行聚合。与用少量游离硅氧烷相比，用少量聚合的硅氧烷以更均匀的方式包被注射器的内表面这一事实允许非硅氧烷化的柱塞顺畅地滑动，而用少量游离硅氧烷包被的注射器时这样的柱塞是不起作用的。
这是为什么本发明还包括用于减少和/或减缓吸附在铝佐剂上的抗原的解吸的第二种方法的原因，该方法包括用包含吸附在铝佐剂上的抗原的疫苗组合物填充容器，其中容器的内表面用聚合的硅氧烷包被。
换言之，本发明还包括用于装载和储存疫苗组合物的第二种方法，所述疫苗组合物含有吸附在铝佐剂上的抗原，所述方法包括用所述组合物填充容器，其中容器的内表面用聚合的硅氧烷包被。
以类似的方式，本发明还包括具有用聚合的硅氧烷包被的内表​​面的容器用于储存疫苗组合物的用途，所述疫苗组合物包含吸附在铝佐剂上的抗原。
有利地，具有用聚合的硅氧烷包被的内表​​面的容器由塑料或玻璃制成。有利地，容器是注射器蓄池。
在容器的内表面上包被的聚合的硅氧烷的量是3至25 µg/cm² ；有利地5至20 µg/cm²；优选5至15 µg/cm²。
如可以容易地理解的，在本发明的第一种方法中使用的容器可以有利地用如上所述的聚合的硅氧烷包被。
在另一个方面，本发明包括：
A - 容器，(i)其含有包含吸附在铝佐剂上的抗原的疫苗组合物；且(ii)其被起塞子作用的装置所封闭，其中所述装置与所述组合物可接触的表面用含氟聚合物包被；
B - 容器，(i)具有用聚合的硅氧烷包被的内表​​面；且(ii) 含有包含吸附在铝佐剂上的抗原的疫苗组合物；且
C - 容器，(i)具有用聚合的硅氧烷包被的内表​​面；(ii)含有包含吸附在铝佐剂上的抗原的疫苗组合物；且(iii)其被起塞子作用的装置所封闭，其中所述装置与所述组合物可接触的表面用含氟聚合物包被。
换言之，本发明涉及疫苗组合物，所述疫苗组合物包含吸附在铝佐剂上的抗原，所述疫苗组合物被装入和储存在下述容器中：所述容器(i) 具有用聚合的硅氧烷包被的内表​​面；和/或(ii) 被起塞子作用的装置所封闭，其中至少所述装置与所述组合物可接触的表面用含氟聚合物包被。
本发明的容器中储存的疫苗组合物包括：
- 包含抗原的疫苗组合物，其中用于预期用途所需的最小抗原量(例如，作为用于施用于人的剂量)吸附在铝佐剂上；
- 包含吸附在铝佐剂上的抗原的疫苗组合物，其中所述疫苗组合物当装入用于本发明的用途的容器中时表现出至少如下的吸附百分比：
(a)当装入后立即将组合物储存在(ⅰ)5+3℃持续2-3年；或(ii)25+3℃持续2-3个月时，组合物中存在的总抗原量的65％-70％；或
(b)当装入后立即将组合物储存在5+3℃持续18个月时，组合物中存在的总抗原量的80％-90％；和
- 疫苗组合物，包含铝佐剂和能够吸附到所述铝佐剂上的抗原，其中与当在具有未包被的内表面或用未聚合的硅氧烷包被的内表面的标准容器中含有相同疫苗组合物时观察到的百分比相比，吸附在所述铝佐剂上的抗原的百分比要高至少5或10％，从填充容器的日期开始，含有疫苗的容器在25℃储存2个月后进行抗原吸附百分比之间的比较。
对于本发明的目的，容器可以是任何类型的蓄池，如小瓶或注射器，且可以含有多个剂量(多剂量容器)或单一剂量(单剂量容器)。作为实例，容器可以是包含含有疫苗的蓄池的注射器或注射器的部分，作为用于在施用时释放疫苗(例如，使用柱塞)的系统，所述注射器或注射器的部分被起塞子作用的装置所封闭。起塞子作用的装置可以是柱塞。
用于本发明中的塞子和/或柱塞，例如，通过如下销售：Helvoet Pharma(OmniflexTM technology)和West Pharma (FluorotecTM technology)。用于本发明中的用聚合的硅氧烷包被的玻璃注射器蓄池，例如，通过如下销售：Nuova Ompi srl, Becton-Dickinson和Gerresheimer (Baked-on technology)。
抗原和铝佐剂可以是任何抗原和任何铝佐剂，当然，条件是它们都能够彼此相互作用。此外，可以很容易地理解，本发明特别感兴趣的是具有相对弱相互作用力的抗原-铝佐剂对；相互作用力可能取决于环境。可以根据各种测试评价该相互作用力。例如，铝佐剂可用于形成各种抗原 - 佐剂对(抗原从一对到另一对变化，佐剂保持相同)。然后，添加能够与抗原竞争与佐剂的相互作用的大量化合物。离心各种制备物且回收上清液。最后，测定上清液中解吸的抗原量，并且作为结果，可以比较抗原与佐剂的相互作用力。
相对弱的相互作用力是导致可能被用含有抗原-铝佐剂复合物的组合物的标准填充不利地影响的吸附的相互作用力。容器制造中涉及的各种元件，诸如，例如，乳胶、抗氧化剂、硅氧烷和金属离子(例如，锌，钨)，可以使抗原-佐剂复合物不稳定。
“吸附”通常是指旨在形成通常涉及静电相互作用力、疏水相互作用或配体交换的抗原-佐剂复合物的任何现象。因此，在与铝佐剂的共沉淀后，抗原可以附着在铝佐剂的网络的表面或嵌入内部。
对于在本发明中的用途，铝佐剂可以使氢氧化铝氧化物(aluminum oxyhydroxide, AIOOH)，如Brenntag AG (Superfos)或Reheis Corp.销售的产品；和羟基磷酸铝(aluminum hydroxy phosphate, AlOHPO4)，如Alphos销售的产品。
对于有效的疫苗组合物，吸附到铝佐剂上所需的最小抗原量基本上取决于抗原本身，是由本领域普通技术人员容易确定的。
在一个特定的实施方案中，抗原可以是乙型肝炎表面抗原(HBsAg)。将HbsAg吸附到AlOOH上是特别有利的，因为HBsAg表现出小于7(约4至5)的等电点(IEP)且AIOOH表现出大于7(约9至11)的零电荷点(PZC)。
用于本发明的用途的疫苗组合物可以包含一种或多种抗原，它们中的至少一种吸附在铝佐剂上，对于其他佐剂也可能吸附或不吸附。
根据一个实施方案，用于本发明的用途的组合物包含吸附在AlOOH上的HBsAg(AlOOH – HbsAg复合物)和第二种抗原，所述第二种抗原是流感嗜血杆菌(HiB效价)的磷酸多聚核糖基核糖醇(Polyribosylribitol phosphate, PRP)，优选以与载体蛋白(C)(通常可以是Dt或Tt)缀合的形式。
根据另一个特定实施方案，当吸附在铝佐剂上的抗原是HBsAg时，疫苗组合物也可以含有如下中的一种或多种作为额外的抗原：白喉类毒素(Dt)(白喉效价)；破伤风类毒素(Tt)(破伤风效价)；百日咳博德特氏菌脱毒的毒素(Ptdx)、菌毛、丝状血凝素(FHA)和/或百日咳杆菌粘附素(69 kD抗原)(百日咳效价)；灭活的血清型1、2或3脊髓灰质炎病毒 (脊髓灰质炎效价)；和流感嗜血杆菌(HiB效价)的磷酸多聚核糖基核糖醇(Polyribosylribitolphosphate, PRP)，优选以与载体蛋白(C)(通常可以是Dt或Tt)缀合的形式。
作为实例，组合物可以包含吸附在AlOOH上的HBsAg、Dt、Tt、Pt和FHA(AlOOH –HbsAg-Dt-Tt-Pt-FHA复合物)，脊髓灰质炎效价和在AlOOH上基本上不吸附的PRP-C。
以一般方式，当疫苗组合物包含几种例如2、3、4、5、6种或更多种效价(每种由一种或多种抗原(2、3、4或5种)代表，且几种抗原被吸附在铝佐剂上)时，本发明也是特别有利的。事实上，在标准填充模式下，吸附在铝佐剂上的抗原/效价的数量越高，容器的不稳定现象越关键。抗原-佐剂相互作用力从一种抗原到另一种抗原经常不同，在含有数种抗原的组合物中，具有最弱相互作用力的抗原在不利条件下表现出最高的解吸的倾向。
实施例
实施例和实验结果
A - 将含有每种吸附在氢氧化铝氧化物上的乙型肝炎表面抗原、白喉类毒素、破伤风类毒素和百日咳效价以及脊髓灰质炎和未吸附的流感嗜血杆菌B(HiB)的疫苗组合物的容积物分布在三种类别的单一剂量注射器中，所述注射器的特征如下：
(1) 具有由非层压塑料制成的标准塞子/柱塞的标准硅氧烷化的玻璃注射器；
(2) 具有含氟聚合物包被的塞子/柱塞(West Pharma ; FluorotechTMtechnology)的标准硅氧烷化的玻璃注射器；
(3) 具有含氟聚合物包被的塞子/柱塞(West Pharma ; FluorotechTMtechnology)的注射器，其内表面包被聚合的硅氧烷(来自Gerresheimer的Baked-on注射器系统LuerconeTM)。
将该容积物分布在0.5ml单一剂量中，每个剂量含有10µg HBsAg、30 Lf Dt、10 LfTt、25 µg Pt、25 µg FHA、40 DU (抗原D单位)IPV1、8 DU IPV2、32 DU IPV3、12 µg PRP(以PRP-Tt缀合物形式)、0.6 mg Al、55 mM 磷酸根离子、20 mM碳酸根离子和Tris蔗糖缓冲液，2.5 mM，2.125 %，pH 6.8-7.2。
所有三种类别的注射器在25℃水平地储存两个月(加速老化)。在T = 0(刚装载注射器后)和然后两个月后测量三种类别中每一种中的HBsAg解吸。
通过离心注射器的内容物、然后通过ELISA测定上清液中存在的解吸的HBsAg的量评价解吸(夹心ELISA，涉及用于包被和捕获的小鼠抗-HBsAg单克隆抗体(IgM)，第二种小鼠抗-HBsAg单克隆抗体(IgG)和第三种偶联至过氧化物酶的抗小鼠IgG多克隆抗体 (Sigma，编号A3673)，其通过添加四甲基联苯胺显色)。
在T(时间)= 0时，在三种类别中的HbsAg吸附水平是相同的(吸附了98％的总HbsAg)。在T =2个月时，在所有类别中都观察到解吸，但解吸百分比取决于类别而不同。在类别(1)中发现最高的解吸百分比(在T = 1个月和2个月时，分别吸附了55和50％的总HBsAg)，而在类别(3)中发现最低的百分比(在T = 1个月和2个月时，分别吸附了72和69％的总HBsAg)。
B - 将A中描述的疫苗组合物的容积物分布进两种类别的单一剂量1ml注射器中，其特性如下：
(1) 标准的硅氧烷化玻璃注射器(游离的硅氧烷)；和
(2) 非硅氧烷化的注射器。
将该容积物分布在0.5ml单一剂量中，每个剂量含有10µg HBsAg、30 Lf Dt、10 LfTt、25 µg Pt、25 µg FHA、40 DU (抗原D单位)IPV1、8 DU IPV2、32 DU IPV3、12 µg PRP(以PRP-Tt缀合物形式)、0.6 mg Al、55 mM 磷酸根离子、20 mM碳酸根离子和Tris蔗糖缓冲液，2.5 mM，2.125 %，pH 6.8-7.2。
所有两种类别的注射器在25℃垂直地储存两个月(加速老化)。如上面的A中所述，在T = 0(刚填充注射器后)和然后两个月后测量两种类别中每一种中的HBsAg解吸。
在T(时间)= 0时，在两种类别中的HbsAg吸附水平是相同的(吸附了98％的总HbsAg)。在T =2个月时，在所有类别中都观察到解吸，但解吸百分比取决于类别而不同。在类别(1)中发现最高的解吸百分比(在T = 1个月和2个月时，分别吸附了69和68％的总HBsAg)，而在类别(2)中发现最低的解吸百分比(在T = 1个月和2个月时，吸附了73％的总HBsAg)。这清楚地表明，抗原吸附到铝佐剂上对游离的硅氧烷是敏感的。
C - 将A中描述的疫苗组合物的容积物分布进三种类型的单一剂量1ml注射器中，其特性如下：
(1) 低硅氧烷化玻璃注射器(50-100 µg游离的硅氧烷/注射器)；
(2) 标准高度硅氧烷化的玻璃注射器((来自Gerresheimer的RTF注射器Luercone™)：800 µg至1mg游离的硅氧烷/注射器)；和
(3) 具有用聚合的硅氧烷(50-100µg/注射器)包被的内表面的注射器。
仅当用于注射的柱塞也被硅氧烷化时，类别(1)的注射器是有效的，因为包被注射器的内表面的硅氧烷的量太低不允许其自己滑动。
所有注射器(类型1至3)用相同类型的非硅氧烷化的塞子封闭。
将容积物疫苗分布进0.5ml单一剂量中，每个剂量如A和B中所述。
所有三种类型的注射器在25℃垂直地储存两个月(加速老化)。如上面的A中所述，在T = 0(刚填充注射器后)和然后两个月后测量三种类型中每一种中的HBsAg解吸。
在T(时间)= 0时，在三种类型中的HbsAg吸附水平是相同的(吸附了94 %的总HbsAg)。在T =2个月时，在所有注射器中都观察到解吸，但解吸百分比取决于类型而不同。在类型(2)中发现最高的解吸百分比(在T = 1个月和2个月时，分别吸附了60和58％的总HBsAg)，而发现了在类型(1)和(3)中的解吸百分比相似，且明确远低于在类型(2)中：在类型(1)中，在T = 1个月和2个月时，分别吸附了73％和68％的总HBsAg。在类型(3)中，在T =1个月和2个月时，分别吸附了69％和66％的总HBsAg。
同样，这清楚地表明，(i)抗原吸附到铝佐剂上对以滑动所需的量装载的游离硅氧烷是敏感的，且(ii)硅氧烷的聚合可以克服该问题。
D - 已经用A - (3)中描述的填充的注射器在5 + 3℃进行了持续18个月的稳定性研究。在18个月期间结束时，至少80-90％的总HBsAg仍被吸附。

Claims (7)

1.用于储存和/或施用疫苗组合物的含有疫苗组合物的容器，其中所述容器被起塞子作用的装置所封闭，并且所述疫苗组合物包含吸附在氢氧化铝氧化物佐剂上的乙型肝炎抗原，其中所述装置与所述组合物可接触的表面用含氟聚合物包被，其中所述疫苗组合物与没有被用所述含氟聚合物包被的装置封闭的标准容器中储存的否则相同的疫苗组合物相比具有乙型肝炎的降低的解吸率。
2.权利要求1要求保护的容器，其中所述容器具有用聚合的硅氧烷包被的内表面。
3.前述权利要求中任一项要求保护的容器，其中所述疫苗组合物是液体或冻干形式。
4.前述权利要求中任一项要求保护的容器，其中所述含氟聚合物选自聚四氟乙烯(PTFE)、聚四氟丙烯(PTFP)、氟化乙烯丙烯(FEP，六氟丙烯和四氟乙烯的共聚物)、聚氯三氟乙烯(PCTFE)、全氟烷氧基共聚物(PFA)、乙烯-四氟乙烯共聚物(ETFE)、聚(乙烯氯三氟乙烯)(ECTFE)、聚氟乙烯(PVF)和聚偏二氟乙烯(PVPF)。
5.前述权利要求中任一项要求保护的容器，其中所述铝佐剂是氢氧化铝氧化物。
6.前述权利要求中任一项要求保护的容器，其中所述容器是被柱塞封闭的注射器的蓄池。
7.前述权利要求中任一项要求保护的容器，其中所述疫苗组合物另外包含白喉效价、破伤风效价、百日咳效价、脊髓灰质炎效价和Hib效价。
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