JP2000510419A

JP2000510419A - バリアー性被覆を有する可撓性の容器又は瓶型容器

Info

Publication number: JP2000510419A
Application number: JP09513510A
Authority: JP
Inventors: ボイルズ，ジェイムズ・ブイ・シー; デメル，ロバート・ジェイ; ジェンキンズ，クリスタル・エフ; オレジニク，オレスト
Original assignee: ビジョン・ファーマシューティカルズ・リミテッド・パートナーシップ
Priority date: 1995-09-29
Filing date: 1996-09-23
Publication date: 2000-08-15
Also published as: WO1997011988B1; WO1997011988A1; EP0852597A1; CA2233286A1; AU7077196A

Abstract

(57)【要約】薬剤処方を選択的に透過させ得る弾性体材料を含んでおり、薬剤処方を入れるために周囲壁部及び中空の内部空間を有する形状に形成されている可撓性容器を提供する。周囲壁部の内側表面にはパリレンの層が形成されており、該パリレン層は、薬剤処方が弾性体材料の中を通過すること及び弾性体材料によって塩化ベンザルコニウムが吸着されることに対する可撓性バリアーを形成するのに効果的な厚さを有する。

Description

【発明の詳細な説明】バリアー性被覆を有する可撓性の容器又は瓶型容器本発明は、一般に、可撓性の容器又は瓶型容器に関するものであり、特に、流体の器壁への吸着、透過または通過を防止する多層バリアー構造又はそのような被覆を有する容器又は瓶型容器に関する。容器（又は瓶型容器）について、中に入れている流体の汚染を防止すること及び瓶型容器又は容器の器壁を通して流体が漏れ出ることの両者を防止するために、容器又は瓶型容器は中に入れることを意図する内容物との相互作用がほとんど又は全くない材料から形成する必要があるということは非常によく知られている。このような容器の材料の選択は薬剤／医薬については非常に重要である。それは、容器の器壁を通して又は器壁によって不純物が導入されることによって特定の薬剤処方に変化が生じたり、容器の器壁を通って種々の成分が移行することによって薬剤処方に経時的な変化が生じたりすると、それによって物理的及び化学的面において製品の特性が重大な影響を受け得るためである。このような影響は、通常、可撓性の容器、例えば、静脈輸液バッグ及び複数回投与(マルチドーズ(multidose))用の防腐薬を添加した又は未添加のドラッグ・デリバリー・システム等において見受けられる。容器の材料について不適当な選択をすると、水分／重量の損失（減少）、気体の透過、薬剤の不安定化、並びに薬剤の吸収及び吸着などの問題を引き起こし得る。中に入っている処方を排出供給するために絞ったりするように設計されている可撓性の又は柔軟な容器については、当然ながら、これらの問題は深刻である。可撓性の容器を形成するのに好適な大部分のポリマー、例えば、ポリエチレン、ＫＲＡＴＯＮ、Ｃ−Ｆｌｅｘ、ＳＡＲＬＩＮＫは、薬剤処方、例えば、Liquifilm(登録商標)、Prefrin(登録商標)、Betagan(登録商標)、又は防腐薬、例えばＢＡＫ（塩化ベンザルコニウム）等（尤も、これらに限定されるわけではない）を吸着したり透過させたりするので、容器の好適な材料とはいえない。このような問題点を解決するために、容器に十分な可撓性を付与する一方で、処方又はその中の成分の移行に対するバリアーとなり得るラミネート構造システムが開発された。残念ながら、そのようなシステムは高コストであり、積層の問題によって使用が厳しく制限され得るという傾向がある。本発明は、通常的に入手可能であり、コストが高くつかないエラストマーを、内側被覆と組み合わせて使用することにより、エラストマー材料の可撓性又は柔軟性の性質を損なうことなくバリアーを形成して、従来技術において認識されていた問題点を克服しようとするものである。発明の要旨可撓性の容器は、薬剤処方に特に好適なものとして供給されており、その場合に可撓性の容器は、薬剤処方によって透過されやすいエラストマーで形成されており、薬剤処方を収容するための周囲の側壁部（周囲壁部）及び中空の内部空間を有する形状に形成されている。壁部の内側表面を被覆するパリレンの層は、薬剤処方をエラストマー材料の中に通過させる可撓性バリアーを形成するのに有効である。利用するパリレンは、パリレンＣ、パリレンＮ、パリレンＤ及びこれらの混合物からなる群から選択される。本発明は、薬剤処方を、薬剤処方を透過させ、薬剤処方を入れるための内側チャンバーを有する形状に形成されている弾性材料と組み合わせて、含む柔軟な瓶型容器の供給システムを更に包含する。内側チャンバーは、絞ることができるようになっている周囲壁部及び、内部チャンバーと液が連絡するようになっているチップ部に結合されており、周囲壁部が絞られると、薬剤処方を排出供給する手段を提供する。パリレンの層は内側チャンバーの内側表面に設けられており、パリレンはパリレンＣ、パリレンＮ、パリレンＤ及びこれらの混合物からなる群から選択される。パリレンの層は薬剤処方の通過を防止するのに有効な厚さを有している。特に、エラストマー材料は、改質されたブロックコポリマーゴムの純粋なポリマー、例えば、ＫＲＡＴＯＮ、又は他の医療用として適するポリマー、例えば、塩化ポリビニル、ＳＩＬＡＳＴＩＣ、Ｃ−ＦＬＥＸ等からなる群から選択することができ、周囲壁部は約０.０１インチ〜約０.４インチの範囲の厚し、パリレン層は約０.００００２インチ（０.５μｍ）〜約０.０００３インチ（４.６２μｍ）の厚さを有する。図面の簡単な説明以下の説明を、添付図面と組み合わせて参照することにより、本発明の利点及び特徴をより良好に理解することができよう。図１は、本発明を用いる柔軟な瓶型の排出供給システムの断面図である。図２は、薄いパリレン被覆を施したパウチ（袋）についての４０℃における減量（損失重量）を示している。図３は、厚いパリレン被覆を施したパウチについての４０℃における減量を示している。図４は、薄いパリレン被覆を施したパウチについての２５℃における減量を示している。図５は、厚いパリレン被覆を施したパウチについての２５℃における減量を示している。図６は、薄いパリレン被覆を施したパウチについての４０℃におけるＢＡＫ濃度を示している。図７は、厚いパリレン被覆を施したパウチについての４０℃におけるＢＡＫ濃度を示している。図８は、薄いパリレン被覆を施したパウチについての２５℃におけるＢＡＫ濃度を示している。図９は、厚いパリレン被覆を施したパウチについての２５℃におけるＢＡＫ濃度を示している。図１０は、薄いパリレン被覆を施したパウチについての４０℃におけるLevobu nolol・ＨＣｌの濃度を示している。図１１は、厚いパリレン被覆を施したパウチについての４０℃におけるLevobu nolol・ＨＣｌの濃度を示している。図１２は、薄いパリレン被覆を施したパウチについての２５℃におけるLevobu nolol・ＨＣｌの濃度を示している。図１３は、厚いパリレン被覆を施したパウチについての２５℃におけるLevobu nolol・ＨＣｌの濃度を示している。図１４は、薄いパリレン被覆を施したパウチについての４０℃におけるｐＨ値を示している。図１５は、厚いパリレン被覆を施したパウチについての４０℃におけるｐＨ値を示している。図１６は、薄いパリレン被覆を施したパウチについての２５℃におけるｐＨ値を示している。図１７は、厚いパリレン被覆を施したパウチについての２５℃におけるｐＨ値を示している。詳細な説明図１を参照すると、本発明の可撓性の容器又は柔軟な瓶型容器の排出供給システム１０が一般的に示されており、薬剤処方を収容するための内部空間（又はチャンバー）１６を有するパウチ１２の形状に形成されているエラストマー材料が示されている。容器１２の寸法及び形状は取扱いが容易となるように構成されており、容器壁部１２は、以下において更に詳細に説明するように、本発明の用途に適する厚さに形成されている。ポンプシステム１８は、本発明の一部ではないが、ノズル２０から液体処方を滴下する様式で排出供給することができる。容器は、パウチ端部２８からパウチ・ネック２４を通して液体レベルの上限２６までパウチ１２に充填するのに適するパウチ・ロート部２２を有することができる。以下において更に詳細に説明するように、容器１２の内側表面３２上の被覆３０は、弾性を有するパウチ１２の中に及びそれを通って処方が通過することに対する可撓性バリアーを形成するのに有効な厚さを有している。更に、以下において更に詳細に説明するように、パウチ１２はパウチの外側表面３６に設けられる被覆３４を有していてもよい。本発明に用いることができる弾性体材料には、可撓性容器、例えば、図１に示すような複数回投与供給システム及び静脈輸液バッグ等を形成するのに適する、従来技術において既知のエラストマー材料、例えば、ブロックコポリマーゴム、例えば、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、Ｃ−ＦＬＥＸ、ＳＡＲＬＩＮＫ、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、ＫＲＡＴＯＮ、ＳＩＬＡＳＴＩＣ等が含まれる。これらの材料は、薬剤処方、例えば、β−遮断薬（例えば、Ｌｅｖｏｂｕｎｏｌｏｌ、ｔｉｍｏｌｏｌ、ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、α−アゴニスト（例えば、ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ）、プロスタグランジン（例えば、Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、ｋｅｔｏｒｏｌａｃ、ｄｉｐｉｖａｌｙｌ、ｅｐｉｎｅｄｐｈｒｉｎｅ、ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ、防腐薬、例えば、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール等を透過させるものであることが知られている。本発明の柔軟な瓶型容器の供給システム及び可撓性容器１０には、内側表面３８に、少なくとも１種のパリレンを含む層が被覆されている。本発明に用いることができるパリレンの特定の例には、パリレンＮ、パリレンＣ、パリレンＤ及びこれらの混合物が含まれる。パリレンというのは、特定の系列のポリマーの要素についての一般的名称であり、例えばパリレンＮという場合には、基本的構成要素はポリ−パラ−キシリレンである。パリレンＣはこの系列の市販されている要素の２番めのものであって、同じモノマーから、芳香環の水素原子の１つを塩素原子に置換して改質して製造されるポリマーである。パリレンＤは、この系列の３番目のものであり、同じモノマーから、芳香環の水素原子の２つを塩素原子に置換して改質して製造されるポリマーである。これらのパリレンは、ジ−パラ−キシリレン、ポリ−パラ−キシリレンの化学薬品供給業者、例えば、Specialty Coating Systemsから入手することができる。パリレンポリマーは、容器１２の内側表面３８に、気相から付着（蒸着）させてあり、蒸着の操作は約１０^-5Ｔｏｒｒ又はそれ以下で行う。パリレンは約０. １Ｔｏｒｒ、及び蒸着チャンバー内の気体分子の平均自由工程が０.１ｃｍのオーダーであるような条件にて形成する。このことは、容器１２を真空チャンバー（図示せず）内に配すると、達成される蒸着がサイトのラインに依存せず、従って、内側表面３８の全体を均一に被覆することができるので、重要である。パリレンの付着には、毎分約０.２μｍにて付着させることができる常套の被覆チャンバー（図示せず）を利用することができる。パリレンの付着プロセスには３つの工程が含まれる。１番めの工程は、固体のジ−パラ−キシリレンを約１５０℃にて気化させる工程である。２番目の工程は、キシリレン二量体を、メチレン−メチレン結合部において約６８０℃にて開裂又は熱分解させ、安定な単量体ジラジカルパラ−キシリレンを生じさせる工程である。その後、単量体を室温付着チャンバーに導入すると、容器の表面で吸着及び重合が同時に行われる。内側表面３８のみを単量体に接触させることができ、そうすることによって、内側表面３８のみの被覆を行うことができる。パリレン層の厚さは、約０.１μｍ〜５.０μｍの範囲となるようにすることが好適であることが見出された。容器１２、パリレンの厚さ及び薬剤処方の機能としてのパリレン被覆の有効性を以下の検討において示す。実施例１方法ロットの説明／安定性の検討 Liquifilm(登録商標)及びPrefrin(登録商標)は１００ｐｐｍのＢＡＫ濃度にて処方した。Betagan（登録商標）はＢＡＫを使用せずに処方した。これらの処方を、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓＯｐｅｒａｔｉｏｎｓによって、例えばＡＬＣＲＹＮ、Ｃ−ＦＬＥＸ、可塑化ＰＶＣ、ＳＡＲＬＩＮＫ、ＫＲＡＴＯＮ、及びＫＲＡＴＯＮ−Ａ等を含む種々のポリマーから形成した可撓性パウチの中に充填した。充填する前に、すべてのパウチをガンマ線照射に付した。ＫＲＡＴＯＮ−Ａは照射後、更にオートクレーブ処理した。ＫＲＡＴＯＮ及びＫＲＡＴＯＮ−Ａパウチには装着されたポンプを用いて充填を行い、その他のパウチにはポンプを用いずに充填を行った。Liquifilm(登録商標)又はBetagan(登録商標)を充填したパウチは、４０℃／７５％の相対湿度にて貯蔵し、適用できる場合、ＢＡＫ、減量及びLevobunololについて１週間及び２週間にて試験した。Prefrin(登録商標)を充填した装置は４０℃にて貯蔵し、ＢＡＫ、減量、ｐＨ及びPhenylephrineについて１週間、２週間及び３ヶ月にて試験した。Prefrin(登録商標)の一部は２５℃ ／６０％の相対湿度にて貯蔵し、減量及びｐＨについて３ヶ月にて試験した。 Phenylephrine、ＢＡＫ及びLevobunololのそれぞれの分析（アッセイ）には、標準的な分析方法を用いた。減量は、充填前のパウチの初期風袋から求めた。適当な時点における製品重量及び初期製品の充填重量から、特定の単位（unit）についての水の損失割合が得られる。ｐＨ及びＢＡＫの零時点データについてはバルクの処方の分析を用いた。製品規格 Liquifilm(登録商標)（７５２７Ｘ）、Prefrin(登録商標)（７５３３Ｘ）、Be tagan(登録商標)（７６６７Ｘ）についての製品規格をＢＡＫ、Phenylephrine、 Levobunolol及びｐＨに関して以下の表に示す。結果及び検討保存薬ＢＡＫの可撓性パウチへの吸着は、いずれのポリマーを使用することによっても改善されなかった。ＢＡＫについての４０℃における安定性データの結果を表１及び２にまとめている。１週間での処方中のＢＡＫ濃度は、調べたいずれのポリマーについても、損失割合（％）基準で、規格下限値（lower specific ation limit）以下に降下した。唯一の例外は、ＫＲＡＴＯＮパウチ中のLiquifi lm(登録商標)処方であって、１週間で下限規格の８０％まで降下した。Ａｌｃｒｙｎ及びＰＰＶＣパウチは、例外的によくない結果を示し、全ての処方について１週間以内でほぼ完全に吸着した。ＳＡＲＬＩＮＫ及びＫＲＡＴＯＮポリマーは、処方からのＢＡＫ吸着に関して２週間でほぼ同等の性能を示した。ＳＡＲＬＩＮＫ及びＫＲＡＴＯＮパウチの中に充填した処方中にＢＡＫは約５０％が残存した。Ｃ−ＦＬＥＸパウチは、Liquifilm(登録商標)及びPrefrin(登録商標)処方からＢＡＫをそれぞれ約５３％及び３７％吸着した。Ｃ−ＦＬＥＸ、ＳＡＲＬＩＮＫ及びＫＲＡＴＯＮの性能に関するより顕著な違いは、３ヶ月目に認められた。Ｃ−ＦＬＥＸ及びＫＲＡＴＯＮは、９０日の間、製品からＢＡＫを吸着し続けた。しかしながら、ＳＡＲＬＩＮＫパウチは、２週間の後にＢＡＫの飽和が観察され、製品からのＢＡＫの損失が最高で５０％であった。このことは、Ｃ−ＦＬＥＸ及びＫＲＡＴＯＮは、ＳＡＲＬＩＮＫよりも、ＢＡＫに対してより高い結合能を有することを示している。ＳＡＲＬＩＮＫはＢＡＫについて飽和することが観察されているが、Liquifilm(登録商標)及びPrefrin(登録商標)を４０℃にて３週間、規格内に留まらせるためには、１００％過時効(overage)を用いる必要がある。すべてのポリマーパウチからかなりの水の損失が観察された。減量に関する安定性データを表III(３)及びＩＶ(４)にまとめて示している。減量はＡｌｃｒｙｎパウチについて最も顕著であり、４０℃において、Liquifilm(登録商標)及びP refrin(登録商標)処方からそれぞれ１８重量％及び１６重量％の損失があったことに特に注意すべきである。ＰＰＶＣパウチもかなりの量の水分を失い、Liquif ilm(登録商標)を充填したパウチからは７重量％、Prefrin(登録商標)を充填したパウチからは６.３重量％であった。Ｃ−ＦＬＥＸ及びＫＲＡＴＯＮパウチは２週間で約１重量％の損失を示したが、３ヶ月ではそれぞれ６.４重量％まで及び５.４重量％までに増加した。ＳＡＲＬＩＮＫパウチは、水分の損失に関しては最も良好であり、３ヶ月で３.６％までであった。BETAGAN(登録商標)処方を充填したすべてのパウチにおいて、減量はわずかに増大した（表５参照）。このことは、ＢＡＫが存在しない場合にポリマー表面の効果的な湿潤化が劣ることに起因するようである。３ヶ月で、Phenylephrine濃度は、試験したすべてのポリマー製パウチの中でP refrinについての規格上限値を越えて上昇した。水分の損失のデータに基づけば、このPhenylephrineにおける上昇は予期されたものであった。BETAGAN(登録商標)（４０℃にて２週間、０.５％）の場合、Levobunololは規格内に留まった。ｐＨについては、試験期間中、すべてのデータが規格内に留まった。４０℃において、Prefrin(登録商標)処方のｐＨ値は６.４までドリフトした。しかしながら、ポリマー製パウチと対照用のガラス製パウチとの間では、ｐＨに関して差はなかった（表６参照）。自己滴下型(Self-Instill)パウチ中の処方を紫外線／可視光線スキャンに付しても検出されたものは示されなかった。１週間及び２週間の期間におけるＳＡＲＬＩＮＫ及びＰＰＶＣパウチから、ＢＡＫアッセイにおける異質なピークがあったことが注目される。これらの異質なピークは、ポリマーから処方中へ紫外線吸収性の抽出性の移行の可能性があることを示している。ＡＬＣＲＹＮＮＣ−ＦＬＥＸ、ＰＰＶＣ、ＳＡＲＬＩＮＫ及びＫＲＡＴＯＮを含む５種のポリマー製パウチの処方／ポリマー適合性について、４０℃にて促進化した安定条件にて試験した。パウチの中に充填した処方からの水分及びＢＡＫの損失は著しいものであった。ＡＬＣＲＹＮ及びＰＰＶＣは、試験したポリマーの中で最低の性能を示した。水分の損失は、ＡＬＣＲＹＮについての２週間で１８重量％までから、Ｃ−ＦＬＥＸ、ＫＲＡＴＯＮ及びＳＡＲＬＩＮＫのそれぞれについて６.４重量％まで、５.４重量％まで、３.６重量％までに及んだ。ポリマー製パウチ中のすべての処方からの防腐薬の驚くべき損失が認められた。ポリマーのＢＡＫ吸着についての序列は、ＡＬＣＲＹＮ＞ＰＰＶＣ＞Ｃ−ＦＬＥＸ＞ＫＲＡＴＯＮ＞ＳＡＲＬＩＮＫのように求められた。処方からのＳＡＲＬＩＮＫパウチへの防腐薬の吸着は、１００ｐｐｍの初期ＢＡＫ濃度にて飽和することが示された。しかしながら、４０℃にて３ヶ月の間、処方を規格内に留めるためには、ＢＡＫの１００％過時効が必要と考えられる。ポリマー製パウチへのＢＡＫ吸着は、処方の適合性において制限される問題点のようである。ＰＰＶＣ及びＳＡＲＬＩＮＫは、試験した製品の中に移行したそれらの処方中に抽出し得る物質を含むようである。表１自己滴下型パウチの中へ充填したLiquifilm(登録商標) についての４０℃におけるＢＡK安定性の結果表２自己滴下型パウチの中へ充填したPrefrin(登録商標) についての４０℃におけるＢＡＫ安定性の結果表３自己滴下型パウチの中へ充填したLiquifilm(登録商標) についての４０℃における減量の結果表４自己滴下型パウチの中へ充填したPrefrin(登録商標) についての４０℃における減量の結果表５自己滴下型パウチの中へ充填したBetagan(登録商標) （０.５％）についての減量の安定性の結果表６自己滴下型パウチの中へ充填した処方についての Phenylephrine、Levobunolol及びｐＨ安定性の結果実施例II 材料及び方法２種の異なる厚さにてパリレン−Ｃを被覆した３種の材料のパウチについて試験した。（約０.５〜約１.５mmの厚さを有する）ＫＲＡＴＯＮ−Ｔｈｉｃｋパウチの内側表面及び外側表面の両方に、約３.８μｍ及び約７.６μｍにてパリレンの被覆を施した。Ｃ−ＦＬＥＸパウチには、約３.８μｍ及び約７.６μｍにてパリレンの被覆を施した。ＳＡＲＬＩＮＫには、約３.８μｍ及び約７.６μｍにてパリレンの被覆を施した。パウチは、被覆処理前に、２.５MRADまでのガンマ線照射による殺菌処理も行った。対照用試料は、こはく色のガラスアンプル中に貯蔵した。パウチ及び対照用試料には、Betagan(登録商標)（平均充填容量：５.０〜５.５ml）を充填した。安定性試験の間、試料は、４０℃／７５％の相対湿度及び２５℃／６０％の相対湿度にて貯蔵した。すべての試料はラベルなしで貯蔵し、光から保護するためにボックス中に貯蔵した。アッセイは、２日、４週間及び８週間で行った。試料は、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）及び Levobunolol・ＨＣｌの濃度について試験した。減量は、（ロット毎のすべてのユニットの重量を平均して求めた）初期平均充填重量及び試験時における充填重量から計算した。各パウチの風袋は、空にして、洗浄及び乾燥した後に測定した。適当なｐＨ計及び電極を用いて、キャリブレーションを行った後、室温にてｐＨを測定した。結果／考察２ヶ月／４０℃における減量は、ＫＲＡＴＯＮの７．６μｍ被覆及びＳａｒｌｉｎｋの３．８μｍ被覆について３重量％である。Ｓａｒｌｉｎｋの７．６μｍ被覆について、２ヶ月／４０℃における減量は３重量％である。このデータは、ＫＲＡＴＯＮ−ＴＨＩＣＫパウチ（３．８μｍ被覆及び７．６ μｍ被覆の両者）において、ＢＡＫの１５％Ｗ／Ｖ損失を示している。ＫＲＡＴＯＮ−ＴＨＩＣＫパウチにおけるＢＡＫの損失は、パリレン被覆のないパウチ（実施例Ｉ）において観察されたＢＡＫの７５〜１００％Ｗ／Ｖ損失よりもかなり低い。以上、本発明の容器に関して説明したが、これは本発明を有利に用いることができる態様について説明することを目的としたものであり、本発明は上記のような態様に限定されるものではないと理解されるべきである。従って、本発明について、当業者がなし得るような同程度の置き換え、改良、又は変更等を行うことは、請求の範囲の記載に基づく本発明の要旨の範囲に含まれるものであると考えるべきである。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成９年９月１８日（１９９７．９．１８）【補正内容】明細書バリアー性被覆を有する可撓性の容器又は瓶型容器本発明は、一般に、可撓性の容器又は瓶型容器に関するものであり、特に、流体の器壁への吸着、透過または通過を防止する多層バリアー構造又はそのような被覆を有する容器又は瓶型容器に関する。容器（又は瓶型容器）について、中に入れている流体の汚染を防止すること及び瓶型容器又は容器の器壁を通して流体が漏れ出ることの両者を防止するために、容器又は瓶型容器は中に入れることを意図する内容物との相互作用がほとんど又は全くない材料から形成する必要があるということは非常によく知られている。このような容器の材料の選択は薬剤／医薬については非常に重要である。それは、容器の器壁を通して又は器壁によって不純物が導入されることによって特定の薬剤処方に変化が生じたり、容器の器壁を通って種々の成分が移行することによって薬剤処方に経時的な変化が生じたりすると、それによって物理的及び化学的面において製品の特性が重大な影響を受け得るためである。薬物が容器の器壁を通って移行することを防止するため、瓶型容器又は栓にパリレン（parylene）によるバリアー層を形成することができる（日本国特開平５−１４６７３０号参照）。このような影響は、通常、可撓性の容器、例えば、静脈輸液バッグ及び複数回投与(マルチドーズ(multidose))用の防腐薬を添加した又は未添加のドラッグ・デリバリー・システム等において見受けられる。容器の材料について不適当な選択をすると、水分／重量の損失（減少）、気体の透過、薬剤の不安定化、並びに薬剤の吸収及び吸着などの問題を引き起こし得る。中に入っている処方を排出供給するために絞ったりするように設計されている可撓性の又は柔軟な容器については、当然ながら、これらの問題は深刻である。可撓性の容器を形成するのに好適な大部分のポリマー、例えば、ポリエチレン、ＫＲＡＴＯＮ(登録商標)、Ｃ− Ｆｌｅｘ(登録商標)、ＳＡＲＬＩＮＫ(登録商標)は、薬剤処方、例えば、Liquif ilm(登録商標)、Prefrin(登録商標)、Betagan(登録商標)、又は防腐薬、例えばＢＡＫ（塩化ベンザルコニウム）等（尤も、これらに限定されるわけではない）を吸着したり透過させたりするので、容器の好適な材料とはいえない。塩化ポリビニル、ＳＩＬＡＳＴＩＣ(登録商標)、Ｃ−ＦＬＥＸ(登録商標)等からなる群から選択することができ、周囲壁部は約０.０１インチ〜約０.４インチの範囲の厚し、パリレン層は約０.５μｍ（０.００００２インチ）〜約４.６２μ ｍ（０.０００３インチ）の厚さを有する。図面の簡単な説明以下の説明を、添付図面と組み合わせて参照することにより、本発明の利点及び特徴をより良好に理解することができよう。図１は、本発明を用いる柔軟な瓶型の排出供給システムの断面図である。図２は、薄いパリレン被覆を施したパウチ（袋）についての４０℃における減量（損失重量）を示している。図３は、厚いパリレン被覆を施したパウチについての４０℃における減量を示している。図４は、薄いパリレン被覆を施したパウチについての２５℃における減量を示している。図５は、厚いパリレン被覆を施したパウチについての２５℃における減量を示している。図６は、薄いパリレン被覆を施したパウチについての４０℃におけるＢＡＫ濃度を示している。図７は、厚いパリレン被覆を施したパウチについての４０℃におけるＢＡＫ濃度を示している。図８は、薄いパリレン被覆を施したパウチについての２５℃におけるＢＡＫ濃度を示している。図９は、厚いパリレン被覆を施したパウチについての２５℃におけるＢＡＫ濃度を示している。図１０は、薄いパリレン被覆を施したパウチについての４０℃におけるLevobu nolol(登録商標)ＨＣｌの濃度を示している。図１１は、厚いパリレン被覆を施したパウチについての４０℃におけるLevobu nolol(登録商標)ＨＣｌの濃度を示している。図１２は、薄いパリレン被覆を施したパウチについての２５℃におけるLevobu nolol(登録商標)ＨＣｌの濃度を示している。図１３は、厚いパリレン被覆を施したパウチについての２５℃におけるLevobu nolol(登録商標)ＨＣｌの濃度を示している。図１４は、薄いパリレン被覆を施したパウチについての４０℃におけるｐＨ値を示している。図１５は、厚いパリレン被覆を施したパウチについての４０℃におけるｐＨ値を示している。図１６は、薄いパリレン被覆を施したパウチについての２５℃におけるｐＨ値を示している。図１７は、厚いパリレン被覆を施したパウチについての２５℃におけるｐＨ値を示している。例えば、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、Ｃ−ＦＬＥＸ(登録商標)、ＳＡＲＬＩＮＫ (登録商標)、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、ＫＲＡＴＯＮ(登録商標)、ＳＩＬＡＳＴＩＣ(登録商標)等が含まれる。これらの材料は、薬剤処方、例えば、β−遮断薬（例えば、Ｌｅｖｏｂｕｎｏｌｏｌ、ｔｉｍｏｌｏｌ、ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、α−アゴニスト（例えば、ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ）、プロスタグランジン（例えば、Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、ｋｅｔｏｒｏｌａｃ、ｄｉｐｉｖａｌｙｌ、ｅｐｉｎｅｄｐｈｒｉｎｅ、ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ、防腐薬、例えば、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール等を透過させるものであることが知られている。本発明の柔軟な瓶型容器の供給システム及び可撓性容器１０には、内側表面３８に、少なくとも１種のパリレンを含む層が被覆されている。本発明に用いることができるパリレンの特定の例には、パリレンＮ、パリレンＣ、パリレンＤ及びこれらの混合物が含まれる。パリレンというのは、特定の系列のポリマーの要素についての一般的名称であり、例えばパリレンＮという場合には、基本的構成要素はポリ−パラ−キシリレンである。パリレンＣはこの系列の市販されている要素の２番めのものであって、同じモノマーから、芳香環の水素原子の１つを塩素原子に置換して改質して製造されるポリマーである。パリレンＤは、この系列の３番目のものであり、同じモノマーから、芳香環の水素原子の２つを塩素原子に置換して改質して製造されるポリマーである。これらのパリレンは、ジ−パラ−キシリレン、ポリーパラーキシリレンの化学薬品供給業者、例えば、Specialty Coating Systemsから入手することができる。パリレンポリマーは、容器１２の内側表面３８に、気相から付着（蒸着）させてあり、蒸着の操作は約１.３２×１０^-8ＡＴＭ（気圧）（１０^-5Ｔｏｒｒ）又はそれ以下で行う。パリレンは約０.１３×１０^-3ＡＴＭ（気圧）（０.１Ｔｏｒｒ）、及び蒸着チャンバー内の気体分子の平均自由工程が０.１ｃｍのオーダーであるような条件にて形成する。このことは、容器１２を真空チャンバー（図示せず）内に配すると、達成される蒸着がサイトのラインに依存せず、従って、内側表面３８の全体を均一に被覆することができるので、重要である。パリレンの付着には、毎分約０.２μｍにて付着させることができる常套の被覆チャンバー（図示せず）を利用することができる。パリレンの付着プロセスには３つの工程が含まれる。１番めの工程は、固体のジ−パラ−キシリレンを約１５０℃にて気化させる工程である。２番目の工程は、キシリレン二量体を、メチレン−メチレン結合部において約６８０℃にて開裂又は熱分解させ、安定な単量体ジラジカルパラ−キシリレンを生じさせる工程である。その後、単量体を室温付着チャンバーに導入すると、容器の表面で吸着及び重合が同時に行われる。内側表面３８のみを単量体に接触させることができ、そうすることによって、内側表面３８のみの被覆を行うことができる。パリレン層の厚さは、約０.１μｍ〜５.０μｍの範囲となるようにすることが好適であることが見出された。Ｃ−ＦＬＥＸ(登録商標)、ＳＡＲＬＩＮＫ(登録商標)及びＫＲＡＴＯＮ(登録商標)の性能に関するより顕著な違いは、３ヶ月目に認められた。Ｃ−ＦＬＥＸ(登録商標)及びＫＲＡＴＯＮ(登録商標)は、９０日の間、製品からＢＡＫを吸着し続けた。しかしながら、ＳＡＲＬＩＮＫ(登録商標)パウチは、２週間の後にＢＡＫの飽和が観察され、製品からのＢＡＫの損失が最高で５０％であった。このことは、Ｃ−ＦＬＥＸ (登録商標)及びＫＲＡＴＯＮ(登録商標)は、ＳＡＲＬＩＮＫ(登録商標)よりも、ＢＡＫに対してより高い結合能を有することを示している。ＳＡＲＬＩＮＫ(登録商標)はＢＡＫについて飽和することが観察されているが、Liquifilm(登録商標)及びPrefrin(登録商標)を４０℃にて３週間、規格内に留まらせるためには、１００％過時効(overage)を用いる必要がある。すべてのポリマーパウチからかなりの水の損失が観察された。減量に関する安定性データを表III(３)及びIＶ(４)にまとめて示している。減量はＡｌｃｒｙｎパウチについて最も顕著であり、４０℃において、Liquifilm(登録商標)及びPre frin(登録商標)処方からそれぞれ１８重量％及び１６重量％の損失があったことに特に注意すべきである。ＰＰＶＣパウチもかなりの量の水分を失い、Liquifil m(登録商標)を充填したパウチからは７重量％、Prefrin(登録商標)を充填したパウチからは６.３重量％であった。Ｃ−ＦＬＥＸ(登録商標)及びＫＲＡＴＯＮ(登録商標)パウチは２週間で約１重量％の損失を示したが、３ヶ月ではそれぞれ６.４重量％まで及び５.４重量％までに増加した。ＳＡＲＬＩＮＫパウチは、水分の損失に関しては最も良好であり、３ヶ月で３.６％までであった。BET AGAN(登録商標)処方を充填したすべてのパウチにおいて、減量はわずかに増大した（表５参照）。このことは、ＢＡＫが存在しない場合にポリマー表面の効果的な湿潤化が劣ることに起因するようである。３ヶ月で、Phenylephrine濃度は、試験したすべてのポリマー製パウチの中でP refrinについての規格上限値を越えて上昇した。水分の損失のデータに基づけ請求の範囲１．周囲壁部及び中空の内部空間を有する形状に弾性体材料から形成された可撓性容器、及び塩化ベンザルコニウムを含む薬剤処方を有する可撓性容器システムであって、パリレンの層を周囲壁部の内側表面に被覆させて周囲壁部が塩化ベンザルコニウムを吸着することを防止することにより、貯蔵中における薬剤処方中の塩化ベンザルコニウム濃度を維持すること、並びにパリレンは、パリレンＣ、パリレンＮ、パリレンＤ及びこれらの混合物からなる群から選択することを特徴とする可撓性容器システム。２．弾性体材料がブロックコポリマーゴムを含んでなる請求の範囲１記載の可撓性容器。３．弾性体材料がＫＲＡＴＯＮ(登録商標)、可塑化ポリ塩化ビニル、ＳＩＬＡＳＴＩＣ(登録商標)、Ｃ−ＦＬＥＸ及び低密度ポリエチレンからなる群から選択されることを特徴とする請求の範囲２記載の可撓性容器。４．周囲壁部が約０．２５ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲の厚さを有することを特徴とする請求の範囲２記載の可撓性容器。５．パリレン層が約０．１μｍ〜約５．０μｍの範囲の厚さを有することを特徴とする請求の範囲３記載の可撓性容器。６．周囲壁部及び中空の内部空間を有する形状に弾性体材料から形成された可撓性容器、及び塩化ベンザルコニウムを含む薬剤処方、並びに、内部チャンバーと液体が流通するように連絡しており、周囲壁部が絞られることによって薬剤処方を排出供給するチップ部を有する柔軟な瓶型排出供給システムであって、弾性体材料の周囲壁部が薬剤処方に対して透過性を有すること、周囲壁部が塩化ベンザルコニウムを吸着することを防止するのに十分な厚さのパリレンの層を周囲壁部の内側表面に被覆させることによって貯蔵中における薬剤処方中の塩化ベンザルコニウム濃度を維持すること、及び周囲壁部の中を薬剤処方が通過することに対する可撓性バリアーを供給するのに十分な厚さのパリレンの層を周囲壁部の外側表面に被覆させること、並びにパリレンは、パリレンＣ、パリレンＮ、パリレンＤ及びこれらの混合物からなる群から選択することを特徴とする瓶型容器型排出供給システム。７．周囲壁部が約０．２５ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲の厚さを有することを特徴とする請求の範囲１２記載の可撓性容器。８．パリレン層が約０．１μｍ〜約５．０μｍの範囲の厚さを有することを特徴とする請求の範囲１３記載の可撓性容器。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ジェンキンズ，クリスタル・エフアメリカ合衆国92653カリフォルニア州ラグナ・ヒルズ、カミニト・フローレス 22885番 (72)発明者オレジニク，オレストアメリカ合衆国92679カリフォルニア州トラブコ・キャニオン、ミアンダー・レイン21121番

Claims

【特許請求の範囲】１．薬剤処方及び塩化ベンザルコニウムを入れる中空の内部空問並びに周囲壁部を有する形状に形成された弾性体材料、並びに周囲壁部の内側表面を被覆するパリレン層を含んでなる、塩化ベンザルコニウムを含む薬剤処方用の可撓性容器であって、パリレンは、パリレンＣ、パリレンＮ、パリレンＤ及びこれらの混合物からなる群から選択され、パリレン層は貯蔵中における薬剤処方中の塩化ベンザルコニウム濃度を維持することを特徴とする可撓性容器。２．弾性体材料がブロックコポリマーゴムを含んでなる請求の範囲１記載の可撓性容器。３．周囲壁部が約０．０１インチ〜約０．４インチの範囲の厚さを有することを特徴とする請求の範囲２記載の可撓性容器。４．パリレン層が約０．１μｍ〜約５．０μｍの範囲の厚さを有することを特徴とする請求の範囲２記載の可撓性容器。５．絞ることができる周囲壁部を有し、薬剤処方及び塩化ベンザルコニウムを入れる中空の内部チャンバー、及び内部チャンバーの内側表面を被覆するパリレン層を含んでなる、塩化ベンザルコニウムを含む薬剤処方用の容器であって、パリレンは、パリレンＣ、パリレンＮ、パリレンＤ及びこれらの混合物からなる群から選択され、パリレン層は貯蔵中における薬剤処方中の塩化ベンザルコニウム濃度を維持することを特徴とする容器。６．弾性体材料がブロックコポリマーゴムを含んでなる請求の範囲６記載の容器。７．周囲壁部が約０．０１インチ〜約０．４インチの範囲の厚さを有することを特徴とする請求の範囲６記載の可撓性容器。８．パリレン層が約０．１μｍ〜約５．０μｍの範囲の厚さを有することを特徴とする請求の範囲７記載の可撓性容器。９．薬剤処方に対する透過性及び塩化ベンザルコニウムに対する吸着を有する、薬剤処方を入れる中空の内部空間及び周囲壁部を有する形状に形成されている弾性体材料、並びに周囲壁部の内側表面及び外側表面を被覆するパリレン層を含んなる、塩化ベンザルコニウムを含む薬剤処方用の可撓性容器であって、パリレンは、パリレンＣ、パリレンＮ、パリレンＤ及びこれらの混合物からなる群から選択され、パリレン層は薬剤処方の弾性体材料への透過に対する可撓性バリアーを形成し及び塩化ベンザルコニウムの吸着を防止するのに効果的な厚さを有することを特徴とする可撓性容器。１０．周囲壁部が約０．０１インチ〜約０．６インチの範囲の厚さを有することを特徴とする請求の範囲９記載の可撓性容器。１１．内側表面及び外側表面を被覆するパリレン層が約０．１μｍ〜約５．０ μｍの範囲の厚さを有することを特徴とする請求の範囲１０記載の可撓性容器。１２．柔軟性を有する瓶型容器の排出供給システムであって、約０．０３ｍｇ／ｍｌ〜約０．０５ｍｇ／ｍｌの範囲の量で存在する薬物製剤及び塩化ベンザルコニウム；絞ることができる周囲壁部を有し、薬剤処方及び塩化ベンザルコニウムを入れるチャンバーを有する形状に形成されており、薬剤処方及び塩化ベンザルコニウム吸着性部分に対して透過性を有する弾性体材料；内部チャンバーと液体が流通するように連絡しており、周囲壁部が絞られることによって薬剤処方を排出供給するチップ手段；並びにチャンバーの内側表面に設けられるパリレンの内側層及びチャンバーの外側表面に配されるパリレンの外側層であって、パリレンはパリレンＣ、パリレンＮ、パリレンＤ及びこれらの混合物からなる群から選択され、内側層及び外側層はそこを薬剤処方が通過するのに対する可撓性バリアーを形成するのに効果的である厚さを有しており、内側層はそこへの塩化ベンザルコニウムの吸着を防止するのに効果的である厚さを有する内側層及び外側層を含んでなるシステム。１３．周囲壁部が約０．０１インチ〜約０．４インチの範囲の厚さを有することを特徴とする請求の範囲１２記載の可撓性容器。１４．パリレン層が約０．１μｍ〜約５．０μｍの範囲の厚さを有することを特徴とする請求の範囲１３記載の可撓性容器。