TWI846941B

TWI846941B - 具有突起的藥液包裝瓶的灌注加塞壓蓋裝置及方法

Info

Publication number: TWI846941B
Application number: TW109130514A
Authority: TW
Inventors: 段建新; 蔡曉宏; 李兵; 何志成; 黃文科; 李瑞遠; 黃明安; 繁英孟; 李安蓉; 蔣婷
Original assignee: 大陸商深圳艾欣達偉醫藥科技有限公司
Priority date: 2019-09-05
Filing date: 2020-09-04
Publication date: 2024-07-01
Also published as: TW202110415A; WO2021043275A1

Abstract

一種注射液的包裝瓶及包裝套件、灌注加塞壓蓋裝置和方法，包裝瓶包括：瓶體；膠塞組件，用於塞入瓶體的瓶口中；封蓋，用於設置在膠塞組件上卡合固定瓶口和膠塞元件，膠塞元件包括膠塞以及直接附著在該膠塞的朝向瓶口的暴露面上的覆著層，在該覆著層與膠塞之間無黏附劑層，該覆著層為聚四氟乙烯層、聚偏二氟乙烯層、四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物層或至少兩種的複合層，封蓋頂部形成缺口而使得膠塞露出，便於穿刺。還提供對應的用於AST-3424注射液的包裝套件及方法。滿足隔離乙醇/丙二醇溶劑的AST-3424注射液的包裝瓶以保證注射液與包裝瓶塞之間無污染的穩定性的要求。

Description

具有突起的藥液包裝瓶的灌注加塞壓蓋裝置及方法

本發明涉及對專利申請PCT/US2016/021581，公開號WO2016145092A1，對應中國申請號2016800150788，公開號CN107530556A所公開的化合物TH-2870以及PCT/US2016/062114，公開號WO2017087428A1，對應中國申請號2016800446081，公開號CN108290911A中的S構型化合物的注射液製劑的研發，特別是專為該注射液製劑研發的專屬包裝瓶，屬於藥品包裝領域。

我公司(大陸商深圳艾欣達偉醫藥科技有限公司)開發的以過表達醛酮還原酶1C3(AKR1C3)為標靶的DNA烷化癌症治療藥物AST-3424(參見專利申請：DNA烷化劑，對應PCT申請號PCT/US2016/021581,公開號WO2016/145092，對應中國申請號2016800150788，公開號CN107530556A中公開化合物TH2870；(R)-及(S)-1-(3-(3-N,N-二甲基胺基羰基)苯氧基-4-硝苯基)-1-乙基-N,N’-雙(伸乙基)胺基磷酸酯、組合物及其使用及製備方法，對應PCT申請號PCT/US2016/062114、公開號WO2017087428A1，對應中國申請號2016800446081、公開號CN108290911A中的S構型化合物)，中文名為(S)-1-(3-(3-N,N-二甲氨基羰基)苯氧基-4-硝基苯基)-1-乙基-N,N'-雙(亞乙基)氨基磷酸酯，也稱為OBI-3424、TH-2870的S構型化合物)，CAS號為2097713-69-2，其結構如下：

AST-3424的化學結構式

已有行業權威文獻(Kathryn Evans,Jian Xin Duan,Tara Pritchard,et al.OBI-3424,a novel AKR1C3-activated prodrug,exhibits potent efficacy against preclinical models of T-ALL[J],Clinical Cancer Research,2019,DOI：10.1158/1078-0432.CCR-19-0551；Richard B.Lock,Kathryn Evans,Raymond Yung,Tara Pritchard,Beverly A.Teicher,Jian Xin Duan,Yuelong Guo,Stephen W.Erickson and Malcolm A.Smith,Abstract LB-B16：The AKR1C3-Activated Prodrug OBI-3424 Exerts Profound In Vivo Efficacy Against Preclinical Models of T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia(T-ALL)；a Pediatric Preclinical Testing Consortium Study[C],AACR-NCI-EORTC International Conference：Molecular Targets and Cancer Therapeutics；October 26-30,2017；Philadelphia,PA,DOI：10.1158/1535-7163.)證實該化合物為一種廣譜的小分子抗癌前藥，對多種實體腫瘤和血液腫瘤具有療效。

為了進行後續的臨床試驗，需要製備合適的劑型進行人體給藥：通常是口服或是注射給藥。

在合成製備過程中發現該物質為淡黃色油狀物，在儲運、製劑方面存在著多種困難：由於醯胺、磷酸酯結構使得口服給藥劑型的片劑和口服液劑型開發不便，然而研發團隊初步試驗發現常規的以水作為溶劑的注射液穩定性不夠，無法滿足後續多中心、多樣本的長期臨床試驗和商業生產銷售的要求。

經過實驗研究發現該化合物能較好的溶解在乙醇等類似溶劑體系中，因此乙醇和丙二醇等溶劑所製備的濃縮注射液製劑具有較高含量的乙醇，同時注射劑依然較之常規的水基注射液流動相弱，比較黏稠，常規使用的水基注射液的包裝瓶(藥水瓶或安剖瓶)的結構不能滿足要求：如圖8所示，典型的藥水瓶(vial)(參見中國新型公告書明書CN201445645U，公開日2010.05.05)包括瓶體1、膠塞2以及封蓋3，有時也會在封蓋設置保護蓋4。由於使用的膠塞多為橡膠材質，AST-3424化合物的性質比較活潑，因此橡膠極有可能與注射液接觸後，使得橡膠溶解在乙醇中，進而影響注射液的穩定性。

一種可能的應對策略是在常規的膠塞2上進行覆膜，典型的覆膜後的膠塞(參見中國實用新型公開檔CN2612625Y，公開日2004.04.21)結構如圖9所示，該覆膜膠塞包括基體5、塞體6以及覆膜7。

顯然通過在塞體6的表面塗覆覆膜7來隔離乙醇/丙二醇溶劑的AST-3424注射液來保證注射液的包裝穩定性是一個比較合適、經濟的選擇。

現有的覆膜膠塞是直接通過覆膜或黏附劑將膜材料直接結合在膠塞外表面的。使用時：需要使用注射器針頭刺破該覆膜，然後吸取預定體積的注射液，如此就有兩次穿刺通過這個覆膜，而由於覆膜是黏附結合在膠塞外表的，穿刺過程中存在污染的風險。

行業上對於藥液，無論是用於注射給藥的注射劑或是口服給藥的口服液都是使用上述圖8、9的結構進行包裝。

然而上述的包裝存在一個問題，無法通過外觀快速的知道是否被使用：對於注射劑或口服液，雖然取下保護蓋後即意味著包裝被拆封，但是否有被注射器針頭刺入吸取過藥液或是注入過其他物質，都是不容易快速察覺的。當然通過仔細觀察膠塞2上的針眼可以發現，但耗時而且麻煩。

另外，對於該種結構的包裝瓶的密封效果，由於是將膠塞塞在瓶體的瓶口上，然後加上封蓋3進行固定壓合，但在長時間的儲存中，如果發生洩漏導致藥液變質，通過肉眼的觀察也是無法快速、直觀的判斷的。

尋找合適的隔離乙醇/丙二醇溶劑的AST-3424注射液的包裝瓶以保證注射液與包裝瓶塞之間無污染的穩定性是本發明的課題，而其中的膠塞覆膜結構是關鍵。

通過調查，市面上具有的成膜材料比較多，經過前期醫藥用材料篩選，得出最常用、易得的幾種醫藥用材料：聚醚碸樹脂PES、聚四氟乙烯PTFE、聚偏二氟乙烯PVDF、四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物FEP的不同牌號的膜材進行實驗。

實驗使用的是以下商業可購買的膜材，具體情況如下表：

實驗中是使用對應材料的膜進行浸泡或者過濾膜進行過濾來模擬乙醇/丙二醇溶劑的AST-3424注射液的相互作用對注射液穩定性的影響。

經過實驗證明，實質由0.75ml的無水乙醇和0.25ml的無水丙二醇以及10mg的AST-3424原料藥這樣比例的溶劑、原料藥組成注射劑是穩定的，本實驗即用該注射劑來進行實驗驗證。

實驗驗證中的覆膜對照組使用的是聚四氟乙烯覆膜(通過黏附劑黏附)的膠塞。

製備未經過濾的AST-3424注射液：由75ml的無水乙醇和25ml的無水丙二醇以及1g的AST-3424原料藥這樣比例的溶劑、原料藥溶解製備100ml的AST-3424注射液。

分別通過固定在玻璃濾器支架上的不同材質、牌號的過濾膜過濾AST-3424注射液：收集通過膜過濾得到的第一個10ml AST-3424濾液作為初始濾液，收集剩餘部分作為最終濾液。

未過濾的AST-3424注射液用作空白對照液。

四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物FEP膜組對應的FEP-l、FEP-2、FEP-3分別是浸泡在AST-3424注射液後8小時後的溶液。

覆膜對照組浸泡液，使用的是聚醚碸樹脂、聚四氟乙烯覆膜、聚偏二氟乙烯通過黏附劑黏附的膠塞浸泡到上述的10ml的AST-3424中，其時間為8小時。

覆膜對照組穿刺後注射液，使用聚偏二氟乙烯通過黏附劑黏附的膠塞塞進灌注有上述的AST-3424注射劑的玻璃藥水瓶口後，將1ml注射器的針頭紮入膠塞後，通過傾斜一定角度來使得針頭與注射液解除而吸入一定體積的注射液，然後抽出針頭，將剩下的注射液在瓶體中來回顛倒兩次，打開瓶塞，直接取樣後進行分析。

目視檢查濾液的外觀並分析樣品中AST-3424的含量和雜質含量。

直接的，應該根據實際的情況，將上述的不同材質、不同牌號的膜材(不是過濾膜)貼敷在膠塞上，然後將這些膠塞加蓋到裝有上述的AST-3424注射液的藥水瓶中，並按照實際使用的環境進行存放，然後在設計的24個月後取樣檢測藥水瓶中的注射液，進行HPLC檢測以考察這些膜材材質、牌號、厚度對穩定性(含量以及雜質)的影響，但實際上這樣操作不現實，為此本專案研發時使用的是加速的思路：使用上述材質、牌號、厚度、孔徑的過濾膜材的過濾操作來代替長時間接觸作用，這是由於注射液是從這些過濾膜材的過濾孔中流出，即將實際中使用的無孔的不透膜替換為透過的過濾膜來模擬強化這個長時間的接觸作用，因此以上進行的過濾膜實驗結果能夠代表膜材材質、牌號、厚度對穩定性(含量以及雜質)的影響。

分別將上述的不同材質、不同牌號的過濾膜得到的過濾液、空白對照液、覆膜對照組浸泡液、覆膜對照組穿刺後注射液進行HPLC分析。

使用HPLC法測定含量：以AST-3424作為外標進行定量。

UVDAD檢測器波長230nm，C18柱，柱溫25℃。

流動相：A：乙酸銨溶於95%水和5%乙腈體積比的混合溶劑的10mmol/L乙酸銨溶液；B：乙酸銨溶於95%乙腈和5%水體積比的混合溶劑的8mmol/L乙酸銨溶液；進行梯度洗脫。

測試結果如下表2所示，每個樣品均進行兩次測試後取均值。

實驗結論

在三種過濾膜材中，除了通過PTFE過濾的樣品之外，所有樣品在過濾之前和之後的含量測定水準保持不變。通過PTFE過濾的樣品的測定值略有增加。原因可能是由於乙醇的一些蒸發。所有樣品的雜質在試驗過濾過程中沒有顯著變化，但考慮到注射液的長期存儲，相比較而言，與其他兩種膜材相比，PVDF的濾液雜質最少。因此，根據實驗推薦將最優異的PVDF膜材用於AST-3424注射液的膠塞包裝。

進一步分析，比較覆膜對照組浸泡液、覆膜對照組穿刺後注射液的雜質含量，可以發現其雜質含量升高，而且在HPLC分析峰中出現了新的未在過濾膜材組對應的注射液中出現的新雜質，也就是說，AST-3424注射液極有可能會溶解覆膜對照組所使用的黏附劑。

由以上的對比可知，傳統的覆膜膠塞對於AST-3424注射液的包裝存在污染的風險。為此，本發明的包裝瓶的膠塞應該使用「變形壓合」的操作，而不使用任何黏合劑或其他助劑：在壓蓋膠塞時，應將圓形的膜材置於膠塞的下方，然後按照膜材在先、膠塞在上的方式進行一次壓合，利用壓合過程中膜材的變形(塑性變形和/或彈性變形)來與膠塞貼合併密封。

在確定了上述的膜材材質後，試驗表明膜材厚度影響不大，本領域技術人員根據實際情況以及膠塞的彈性大小可以自主選擇。根據實際情況以及成本可以明確，上述試驗表明，較佳範圍的50-150微米厚度的膜材滿足要求。更厚或更薄的膜材可能會使得壓合操作困難或增加成本，過厚的膜材也存在雜質更多的風險，因此發明人根據經驗給出上述推薦值。

為此基於以上的實驗，本發明給出以下的方案。

一、包裝瓶

用於AST-3424注射液的包裝瓶，AST-3424注射液為實質由0.75ml的無水乙醇和0.25ml的無水丙二醇以及10mg的AST-3424原料藥這樣比例的溶劑、原料藥組成的注射劑，包括：瓶體，用於容納AST-3424注射液；膠塞組件，用於塞入瓶體的瓶口中；封蓋，用於設置在膠塞組件上卡合固定瓶口和膠塞組件，其中，膠塞組件包括膠塞以及直接附著在該膠塞的朝向瓶口的暴露面上的覆著層，在該覆著層與膠塞之間無黏附劑層，該覆著層為聚四氟乙烯層、聚偏二氟乙烯層、四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物層或至少兩種的複合層，封蓋頂部形成缺口而使得膠塞露出，便於穿刺。

較佳的，覆著層為聚偏二氟乙烯層。

或者，覆著層為表內兩層的複合層，表層為聚偏二氟乙烯，內層為聚四氟乙烯層和/或四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物層。

推薦的，覆著層的厚度為50-150微米。

一般的，瓶體為玻璃藥水瓶。

由於注射液在中性或弱鹼性下穩定，瓶體為中性或鹼性的硼矽玻璃瓶。

進一步的，由於注射液在光照情況下會發生變質降解，瓶體為不透光或透光率低的瓶體。一般選用棕色的玻璃瓶或上述的聚四氟乙烯、聚偏二氟乙烯、四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物材質的瓶體(或其他材料的瓶體但內壁具有上述材料塗層隔離)。

進一步，膠塞包括基體和連接在該基體上的塞體，塞體的外端面具有凹陷結構；對應的，覆著層至少結合在塞體表面，但不與凹陷結構形成的內壁貼合使得凹陷結構與覆著層之間形成封閉空腔。

推薦的，膠塞為氯化丁基橡膠塞。

進一步，覆著層因凹陷結構與覆著層之間形成的封閉空腔內具有的壓縮氣體的作用而形成向外的突起。

本發明提供的包裝瓶，由於採用特別的「變形壓合」的操作，而不使用任何黏合劑或其他助劑：在壓蓋膠塞時，應將圓形的膜材(即上述的覆著層)置於膠塞的下方，然後按照膜材在下、膠塞在上的方式進行一次壓合，利用壓合過程中膜材的變形(塑性變形和/或彈性變形)來與膠塞貼合併密封，在這個過程中，由於膠塞的凹陷結構與覆著層之間具有空腔，而在快速的壓合過程中，會將氣體(在保護氣體氣氛下壓合)壓合密封在這個空腔內使得內部壓強較外界大而形成突起的鼓包。

如此設計是出於兩個目的：驗證氣密性、驗證封裝是否被破壞。由於這個突起的鼓包內封存了壓縮氣體，根據壓蓋操作中的操作壓力可以預先測定或標記(在瓶體上標記)這個鼓包向外鼓起的高度，一旦氣密性不合格或是被使用而刺破鼓包(無論是惡意還是正常被使用)都會使得這個突起的鼓包因壓縮氣體泄出而塌陷。因此通過觀察這個突起的鼓包是否塌陷，是否塌陷超過預先設置在瓶體上的標記可以驗證氣密性，驗證封裝是否被破壞，驗證是否已經被使用過。

快速的使得注射液中蒸發的溶劑滴落到瓶體中。由於這個突起的鼓包的形狀是近乎「V」形，這樣從瓶體的注射液中蒸發而凝結的溶劑(主要是乙醇)可以通過這個鼓包被彙集到中心的最低點處，藉以更快的滴落，使得瓶體中注射液的濃度的改變可能性減小。由於AST-3424為高活性抗腫瘤藥物，而注射液在使用時是根據標識的濃度來計算抽取體積的，蒸發凝結會使得實際濃度比表示濃度高，這樣計算的抽取體積的注射液的藥物含量會比預定的量高，如此會增加用藥的風險。而使用上述的方案就能一定程度上減小這個風險。

進一步，該包裝瓶還具有保護蓋，保護蓋具有圓柱形蓋部分和與圓柱形蓋部分連接的圈形的收頸部分，圓柱形蓋部分用於包覆基體，收頸部分用於套住瓶口，保護蓋扣合且覆蓋在封蓋頂部形成的缺口而使得露出的膠塞被覆蓋。

二、藥液灌裝方法

由於本發明的膠塞和覆著層之間還設計了特別的突起鼓包結構，為此本發明實際上提供了一種對應的藥液灌裝方法。

膠塞具有突起結構的藥液包裝瓶的生產方法，其包括以下操作：在壓蓋膠塞時，將覆著層置於膠塞的下方，然後按照覆著層在下、膠塞在上的方式進行一次壓合，利用壓合過程中膜材的變形(塑性變形和/或彈性變形)來與膠塞貼合併密封完成膠塞的壓蓋。

具體的AST-3424藥物製劑的生產操作流程圖見圖1。

步驟1：溶解與混合

步驟2-1：加乙醇溶液

用燒杯稱取處方量的AST-3424原料藥(已除熱源)，投入配料罐中。加入處方量50%的藥用無水乙醇(已除熱源)攪拌至溶解(溶解時間15min，攪拌速度50HZ即50轉每分鐘)。

步驟2-2：加丙二醇

加入處方量丙二醇(已除熱源)，攪拌至溶解(溶解時間15min，攪拌速度50HZ即50轉每分鐘)。

步驟2-3：混合

加入處方量50%的藥用無水乙醇(已除熱源)，攪拌至溶解(溶解時間15min，攪拌速度50HZ即50轉每分鐘)。

步驟3：除菌

對步驟2中得到的溶液進行除菌操作。

步驟4：無菌灌裝並加塞

進行無菌灌裝，裝量為1.0-1.2ml(0.860-1.032g)的上述AST-3424注射液。

在灌裝後加蓋膠塞時，將覆著層置於膠塞的下方，然後按照覆著層在下、膠塞在上的方式進行一次壓合，利用壓合過程中膜材的變形(塑性變形和/或彈性變形)來與膠塞貼合併密封完成膠塞的壓蓋。

步驟5：軋蓋和外觀檢查

灌裝好的藥瓶經輸送網帶傳至軋蓋間進行軋蓋：加壓鋁封蓋和保護蓋。

進行外觀檢查。

步驟6：放行檢驗

取樣AST-3424注射液供QC檢驗，QA放行後的供臨床使用期間在-20℃貯藏。

本發明提供的藥液灌裝方法，由於採用特別的「變形壓合」的操作，而不使用任何黏合劑或其他助劑：在壓蓋膠塞時，應將圓形的膜材(即上述的覆著層)置於膠塞的下方，然後按照膜材在下、膠塞在上的方式進行一次壓合，利用壓合過程中膜材的變形(塑性變形和/或彈性變形)來與膠塞貼合併密封，在這個過程中，由於膠塞的凹陷結構與覆著層之間具有空腔，而在快速的壓合過程中，會將氣體(在保護氣體氣氛下壓合)壓合密封在這個空腔內使得內部壓強較外界大而形成突起的鼓包。

三、膠塞具有突起結構的藥液包裝瓶

進一步，根據以上的實驗和直接將膜材覆著在膠塞上形成突起結構(鼓包)的原理和有益效果的分析，本發明還提供如下方案的膠塞具有突起結構的藥液包裝瓶。

一種膠塞具有突起結構的藥液包裝瓶，用於包裝藥液，所述藥液可以是AST-3424注射液也可以是其他藥液，其包括：瓶體，用於容納藥液；膠塞組件，用於塞入瓶體的瓶口中，包括膠塞以及直接附著在該膠塞的朝向瓶口的暴露面上的覆著層；封蓋，用於設置在膠塞組件上卡合固定瓶口和膠塞組件，其中，膠塞包括基體和連接在該基體上的塞體，塞體的外端面具有凹陷結構，對應的，覆著層至少結合在塞體表面，但不與凹陷結構形成的內壁貼合使得凹陷結構與覆著層之間形成封閉空腔，覆著層因凹陷結構與覆著層之間形成的封閉空腔內具有的壓縮氣體的作用而形成向外的突起或鼓包。

顯然，膠塞為彈性材料製成，較佳為橡膠，更較佳為藥用的氯化丁基橡膠。

進一步的，在該覆著層與膠塞之間無黏附劑層，該覆著層為聚四氟乙烯層、聚偏二氟乙烯層、四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物層或至少兩種的複合層。

進一步的，覆著層為聚偏二氟乙烯層。

更加進一步的，覆著層為四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物層。

推薦的，覆著層的厚度為50-150微米。

上述提供的包裝瓶的瓶體和膠塞均使用常規現有的藥水瓶和對應的膠塞在灌裝後加蓋膠塞時，將覆著層置於膠塞的下方，然後按照覆著層在下、膠塞在上的方式進行一次壓合，利用壓合過程中膜材的變形(塑性變形和/或彈性變形)來與膠塞貼合併密封完成膠塞的壓蓋。在這個過程中，由於膠塞的凹陷結構與覆著層之間具有空腔，而在快速的壓合過程中，會將氣體(在保護氣體氣氛下壓合)壓合密封在這個空腔內使得內部壓強較外界大而形成突起的鼓包。

如此設計是出於兩個目的：驗證氣密性、驗證封裝是否被破壞。由於這個突起的鼓包內封存了壓縮氣體(多為惰性氣體，如氮氣)，根據壓蓋操作中的操作壓力可以預先測定或標記(在瓶體上標記)這個鼓包向外鼓起的高度，一旦氣密性不合格或是被使用而刺破鼓包(無論是惡意還是正常被使用)都會使得這個突起的鼓包因壓縮氣體泄出而塌陷。因此通過觀察這個突起的鼓包是否塌陷，是否塌陷超過預先設置在瓶體上的標記可以驗證氣密性，驗證封裝是否被破壞，驗證是否已經被使用過。

快速的使得注射液中蒸發的溶劑滴落到瓶體中。由於這個突起的鼓包的形狀是近乎「V」形，這樣從瓶體的注射液中蒸發而凝結的溶劑(比如揮發性的乙醇或其他含有揮發性成分的藥液)可以通過這個這個鼓包被彙集到中心的最低點處，藉以更快的滴落，使得瓶體中藥液的濃度的改變可能性減小。

顯然，這樣的設計對於一些高活性抗腫瘤藥物或其他注射劑是十分重要的：這些藥液在使用時是根據標識的濃度來計算抽取體積的，蒸發凝結會使得實際濃度比表示濃度高，這樣計算的抽取體積的藥液的藥物含量會比預定的量高，如此會增加用藥的風險。而使用上述的方案就能一定程度上減小這個風險。

進一步為了使得上述鼓包或突起的位置變化更加直觀，在瓶體(藥水瓶)的瓶身或瓶頸部分上設置的刻度線來標記突起或鼓包的設計位置。

推薦的，上述的刻度線其實是有寬度的標記帶圈，其包括兩個刻畫圈，上圈為設計時的低溫位置，下圈為設計時的高溫位置：即根據設計該包裝瓶在容納對應的藥液後，處於設計的最低溫度時該突起或鼓包的最低點位於該低溫位置對應的上圈，處於設計的最高溫度時該突起或鼓包的最低點位於該高溫位置對應的下圈。

而一旦氣密性不合格或是被使用而刺破鼓包(無論是惡意還是正常被使用)都會使得這個突起或鼓包因壓縮氣體泄出而塌陷，此時突起或鼓包必定位於上述的低溫位置對應的上圈之上(對應氣密性不合格)或直接消失(對應被使用而刺破鼓包)。

四、包裝套件

一種用於AST-3424注射液的包裝套件，包括：包裝盒；氣體保護袋，其內填充有大於大氣壓的保護氣體，被設置在包裝盒中；包裝瓶，被封裝在氣體保護袋中；其中，包裝瓶為上述的用於AST-3424注射液的包裝瓶。

作為一種進一步的保護，氣體保護袋填充氣體為氮氣，氣體保護袋的材質為鋁塑雙層複合材料。

一般的，包裝瓶為2/5/10毫升規格的棕色避光玻璃藥水瓶。

本發明提供一種具有突起的藥液包裝瓶的灌注加塞壓蓋裝置，其一體化的完成藥液的灌注、加塞以及壓蓋，因此所得到的包裝瓶能解決上述兩個問題。

傳統的覆膜膠塞是直接塞入到瓶口的，本發明的包裝瓶的膠塞使用「變形壓合」的操作，使用或不使用任何黏合劑或其他助劑：在壓蓋膠塞時，將彈性的覆著層(膜材)置於膠塞的下方，然後將覆著層(膜材)先進行預壓後得到突起的結構，再壓上膠塞，利用壓合過程中膜材的變形(塑性變形和/或彈性變形)來與膠塞貼合併密封，利用壓合過程中覆著層(膜材)的再次變形(塑性變形和/或彈性變形)來與膠塞貼合併密封完成膠塞的壓蓋。在這個過程中，由於膠塞的凹陷結構與覆著層之間具有空腔，而在快速的壓合過程中，會將氣體(在保護氣體氣氛下壓合)壓合密封在這個空腔與上述覆著層形成的突起結構內使得內部壓強較外界大而形成更加明顯的突起或鼓包。

同樣設計突起或鼓包是出於兩個目的：驗證氣密性、驗證封裝是否被破壞。由於這個突起的鼓包內封存了壓縮氣體，根據壓蓋操作中的操作壓力可以預先測定或標記(在瓶體上標記)這個鼓包向外鼓起的高度，一旦氣密性不合格或是被使用而刺破鼓包(無論是惡意還是正常被使用)都會使得這個突起的鼓包因壓縮氣體泄出而塌陷。因此通過觀察這個突起的鼓包是否塌陷，是否塌陷超過預先設置在瓶體上的標記可以驗證氣密性，驗證封裝是否被破壞，驗證是否已經被使用過。

快速地使注射液中蒸發的溶劑滴落到瓶體中。由於這個突起的鼓包的形狀是近乎「V」形，這樣從瓶體的注射液中蒸發而凝結的溶劑(比如揮發性的乙醇或其他含有揮發性成分的藥液)可以通過這個鼓包被彙集到中心的最低點處，藉以更快的滴落，使得瓶體中藥液的濃度的改變可能性減小。

本發明提供的灌注加塞壓蓋裝置通過先將覆著層預壓在藥水瓶瓶口上形成突起，然後再加塞、壓蓋完成灌封工作，通過預壓可以使得形成的突起更明顯，藉以更好的達到上述效果，肉眼觀察的對比也更方便、快捷。

基於以上的發明思路，本發明提供以下的實驗方案。

五、灌注加塞壓蓋裝置

具有突起的藥液包裝瓶的灌注加塞壓蓋裝置，包括：輸送機構，用於夾持固定藥水瓶並移動到不同位置；灌液機構，包括灌液針頭和藥液定量開關，與儲液箱連接，用於定量將藥液注入到處於灌液位置的空藥水瓶中；送料機構，用於輸送並將覆著層放置在預壓位置的灌注有藥液的藥水瓶的瓶口上；覆著層預壓機構，包括驅動元件以及與該驅動元件連接的預壓模，用於將放置在處於預壓位置的藥水瓶瓶口上的覆著層預壓成向下具有弧形突起的形狀；加塞機構，用於將膠塞壓入到預壓了覆著層的處於加塞位置的藥水瓶的瓶口上；以及壓蓋機構，用於將鋁蓋軋到加塞了的處於壓蓋位置的藥水瓶的瓶口上。

輸送機構的目的就是將空的藥水瓶一個一個有序的輸送到預定的位置上。

通常的，輸送機構有兩類：圓盤式旋轉輸送機構或直線式輸送機構。

圓盤式輸送機構，基本原理就是設置主轉盤，並在主轉盤的四周設置與藥水瓶相匹配的卡盤，通過匹配的理瓶機將一個個藥水瓶卡入卡盤的卡口中，在旋轉中將藥水瓶輸送到預定的位置上。這類機構比較常用，比如中國專利文獻CN206544899U中揭露的一種雙位置藥水瓶灌裝機、CN206172956U中揭露的液體灌裝加塞機、CN203558514U中揭露的灌裝加塞機理瓶裝置、CN207015615U中揭露的灌裝封口機、CN1431141A中揭露的高速液體灌裝加塞機均使用這種圓盤式輸送機構進行藥水瓶的輸送。

直線式輸送機構，與上述的圓盤式類似，只是在傳送帶上設置了具有卡口的結構，通過輸送帶的運動(間歇或連續運動)將藥水瓶輸送到預定的位置。

灌液機構，為常用的注入式灌注結構，通過氣缸、致動器等驅動灌液針頭插入到瓶口中，進行灌注。在灌液針頭的管路上連接有定量的開關，保證每次灌注的量都是預定的量。

送料機構，用於輸送並將覆著層放置在預壓位置的灌注有藥液的藥水瓶的瓶口上。一般而言，在製劑包裝機械中，送料的方式比較多，可以通過氣缸、致動器、電磁鐵、機械手等進行送料。而本發明中，由於要輸送的是覆著層，因此考慮的方案是在簡單的機械手上安裝吸盤，通過吸盤吸取覆著層後依靠機械手將覆著層轉運到藥水瓶的瓶口上。

加塞機構、壓蓋機構使用的是現有的結構，CN206172956U中揭露的液體灌裝加塞機、CN207015615U中揭露的灌裝封口機、CN1431141A中揭露的高速液體灌裝加塞機均揭露了相應的結構和方案。一般而言，加塞機構就是將理好塞(可以通過螺旋振動理塞機將橡膠塞統一整理為小頭朝下)的橡膠塞塞入到藥水瓶的瓶口中，驅動結構一般為氣缸。壓蓋機構是將鋁蓋直接壓到塞了膠塞的瓶口上，然後收緊鋁蓋的下端使得下端縮小變形而將膠塞牢固地固定在瓶口中。

覆著層預壓機構，就是通過預壓模將覆著層進行預壓，得到初步的突起形狀。

進一步，還包括高壓氣體吹入機構，其包括：支撐杆，固定在加塞位置上；吹氣環，為空心的圓環，其內壁具有出氣孔，通過管路和高壓氣源連通，內徑大於或等於所述藥水瓶的瓶口而位於瓶口上，當預壓了覆著層的藥水瓶被所述輸送機構輸送到處於加塞位置時，所述吹氣環即剛好處於瓶口上並進行吹氣，在所述吹氣環朝具有弧形突起形狀的所述覆著層吹送高壓氣體時，所述加塞機構將所述加塞壓入瓶口。

這樣通過進一步設計高壓氣體吹入機構，可以在預壓後，加塞前向突起結構中吹入高壓氣體，這樣在加塞時，可以使得突起中的氣壓更大，對應的突起程度也更明顯，藉以達到更直觀的效果。

進一步，所述出氣孔是斜向下設置的，傾斜設置可以更好的讓氣體吹入到瓶口。

進一步，所述支撐杆是中空的管狀，起到管路的作用，一端與所述高壓氣源連通，另一端與所述吹氣環連通。

進一步，所述預壓模包括壓環以及套裝在該壓環內的陽模，所述陽模上端與第一驅動元件連接，所述壓環與第二驅動元件連接，所述陽模可在所述壓環內上下滑動，其下端為凸起的弧面，當藥水瓶被輸送到處於預壓位置時，所述第二驅動元件驅動所述壓環將放置在瓶口上的所述覆著層的邊緣壓緊固定在瓶口上，所述第一驅動元件驅動所述陽模穿過所述壓環下壓，將所述覆著層預壓成向下具有弧形突起的形狀。

進一步，所述壓環的地面設置有緩衝用的橡膠墊圈。增加橡膠墊圈可以將覆著層壓緊同時也不會因為預壓模的下壓力過大、過快而將覆著層拉破或是撕裂。

推薦的，所述第一驅動元件、所述第二驅動元件為氣缸或致動器或電磁鐵。

作為一種選擇，所述輸送機構為圓盤式旋轉輸送機構或直線式輸送機構。當然也可以採用螺旋杆式的輸送機構。

六、AST-3424注射液的灌注加塞壓蓋裝置

AST-3424((R)-1-(3-(3-(dimethylcarbamoyl)phenoxy)-4-nitrophenyl)ethyl di(aziridin-1-yl)phosphinate)注射液的灌注加塞壓蓋裝置，包括上述的具有突起的藥液包裝瓶的灌注加塞壓蓋裝置以及儲液箱和該儲液箱連通的灌液管路，其中，所述儲液箱、所述灌液管路、所述灌液針頭均為316號不鏽鋼部件；或所述儲液箱、所述灌液管路、所述灌液針頭的接觸藥液的內層均為聚偏氟乙烯層。

進一步，所述覆著層為聚偏氟乙烯層，所述送料機構均為316號不鏽鋼部件；或所述送料機構接觸藥液的部件均塗覆有為聚偏氟乙烯層。

之所以特別要求適用於AST-3424注射液的灌注加塞壓蓋裝置的一些直接接觸或有可能接觸藥液的部件使用316號不鏽鋼或聚偏氟乙烯層是因為經過實驗對比驗證了AST-3424藥液與這兩種材料接觸(8小時甚至24小時)不會發生反應而產生雜質，即實驗證實了這兩種材質對於AST-3424藥液而言是穩定的。

七、藥水瓶的灌注加塞壓蓋方法

本發明還提供一種藥水瓶的灌注加塞壓蓋方法，其包括覆著層預壓步驟：在藥液灌注到藥水瓶後，對覆著層進行預壓成型使得覆著層貼附在藥水瓶瓶口並形成向瓶口內突起的結構。

一般，藥水瓶的灌注加塞壓蓋方法主要包括灌液步驟、加塞步驟和壓蓋(軋蓋)步驟，上述的覆著層預壓步驟就是在灌液步驟後以及加塞步驟前將覆著層進行預壓而形成突起結構。

進一步的，加塞步驟時將膠塞快速的壓入貼附了覆著層的瓶口。這裡的快速是為了儘快的將突起結構中的氣體(保護氣體，比如氮氣)通過膠塞快速壓入到瓶口中，使得突起結構鼓起。

進一步的，在進行覆著層預壓時，將放置在瓶口上的覆著層固定後使用陽模預壓。

1、10:瓶體

100:包裝瓶

1000:包裝套件

1002:包裝盒

1003:氣體保護袋

1500:灌注加塞壓蓋裝置

11:瓶身

12:瓶頸

121:凹陷

13:瓶口

2、21:膠塞

20:膠塞組件

200:輸送機構

210:主轉盤

211:基體

212:塞體

213:凹陷結構

214:封閉空腔

22:覆著層

220:卡盤

221:卡口

225:鼓包或突起

3、30:封蓋

300:灌液機構

31:缺口

310:灌液針頭

320:藥液定量開關

4、40:保護蓋

400:送料機構

41:圓柱形蓋部分

42:收頸部分

5:基體

500:覆著層預壓機構

510:驅動元件

511:第一驅動元件

512、522:壓環

520:預壓模

522:陽模

530:支架

6:塞體

600:加塞機構

7:覆膜

700:壓蓋機構

800:高壓氣體吹入機構

810:支撐杆

820:吹氣環

821:出氣孔

900:出瓶機構

910:撥瓶板

920:出瓶通道

BH:保護蓋壓合機構

C:儲液箱

G:高壓氣源

LB:理瓶機

LD:料斗

S1-S4:步驟

圖1為AST-3424藥物製劑的生產操作流程圖；圖2為本發明的某些實施例中藥液包裝瓶的具體結構示意圖；圖3為本發明的某些實施例中藥液包裝瓶的瓶體具體結構示意圖；圖4為本發明的某些實施例中藥液包裝瓶的具體結構示意圖；圖5為本發明的某些實施例中注射液的包裝瓶的膠塞元件具體結構示意圖；圖6為本發明的實施例中「變形壓合」的操作來進行壓合覆膜的過程示意圖；圖7為本發明的某些實施例中包裝套件的結構示意圖；圖8為習知技術中典型的藥水瓶的結構示意圖；圖9為習知技術中典型的覆膜膠塞的結構示意圖；圖10為本發明的某些實施例中灌注加塞壓蓋裝置的結構示意圖；圖11為本發明的某些實施例中灌液機構的結構示意圖；圖12為本發明的某些實施例中高壓氣體吹入機構的結構示意圖；圖13為本發明的某些實施例中覆著層預壓機構的結構示意圖；圖14為本發明的某些實施例中藥水瓶的灌注加塞壓蓋方法步驟示意圖；圖15為本發明的某些實施例中出瓶機構的結構示意圖；以及圖16為使用本實施例提供的灌注加塞壓蓋裝置進行藥水瓶的灌注加塞壓蓋的動作示意圖。

具體實施例1

用於AST-3424注射液的包裝瓶100，AST-3424注射液為實質由0.75ml的無水乙醇和0.25ml的無水丙二醇以及10mg的AST-3424原料藥這樣比例的溶劑、原料藥組成的注射劑，包瓶體10、膠塞組件20和封蓋30。

如圖2所示，瓶體10用於容納藥液，其包括瓶身11與瓶身11連接的瓶頸12，在瓶頸的開口設置有瓶口13。

根據實際需求，瓶體10的形狀是可選的，通常為圓柱形或長方形。而且，通常瓶頸12要小於瓶身11，具體形狀如圖2所示。

如圖3所示，膠塞組件20用於塞入瓶體10的瓶口11中，包括膠塞21以及直接附著在該膠塞21的朝向瓶口13的暴露面上的覆著層22，在該覆著層22與膠塞21之間無黏附劑層，該覆著層22為聚四氟乙烯層、聚偏二氟乙烯層、四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物層或至少前述兩種的複合層。

正如發明內容部分所公開的，具有黏附劑的黏附覆膜的膠塞21會給本發明的AST-3424帶來污染的風險，而單獨使用聚醚碸樹脂PES、聚四氟乙烯PTFE、聚偏二氟乙烯PVDF、四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物FEP膜材製備得到覆著層22後，注射液的雜質得到改善。經過比較，聚四氟乙烯層、聚偏二氟乙烯層、四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物層符合要求，那麼顯然這三種材料的兩兩混合或三種混合後的材料的膜材也符合隔離乙醇/丙二醇溶劑的AST-3424注射液的包裝瓶，以保證注射液與包裝瓶塞(膠塞21)之間無污染的穩定性(即不會因為注射液和覆著層接觸而使得雜質增多或出現新的雜質)要求。

膠塞21為由彈性材質製作。

封蓋30用於設置在膠塞組件20上卡合固定瓶口13和膠塞組件20。如圖2所示，封蓋30就是一個環形的圈，其上端套在膠塞組件20上，同時下端卡住瓶頸12。瓶頸12上有一圈凹陷122，用於讓封蓋30的下端與其卡合勾住固定，使得膠塞組件20能夠牢固的塞入固定在瓶口13中。封蓋30一般為鋁材製作。

封蓋30頂部形成缺口31(圓形的洞)而使得膠塞21露出，便於穿刺。

具體實施例2

進一步的，在具體實施例1的包裝瓶100基礎上，覆著層22為聚偏二氟乙烯層。

具體實施例3

進一步的，在具體實施例1和/或2的包裝瓶100基礎上，覆著層22為表內兩層的複合層，表層為聚偏二氟乙烯，內層為聚四氟乙烯層和/或四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物層。

具體實施例4

進一步的，在具體實施例1和/或2和/或3的包裝瓶100基礎上，覆著層22的厚度為50-150微米。

具體實施例5

在具體實施例1和/或2和/或3和/或4的包裝瓶100基礎上，瓶體10為玻璃藥水瓶。

玻璃藥水瓶(penicillin vial)的類型可以是管製玻璃藥水瓶，或者是模制玻璃藥水瓶，推薦使用管製玻璃藥水瓶。

具體實施例6

在具體實施例1和/或2和/或3和/或4和/或5的包裝瓶的基礎上，瓶體10為中性或鹼性的硼矽玻璃瓶。

具體實施例7

在具體實施例1和/或2和/或3和/或4和/或5和/或6的包裝瓶的基礎上，瓶體10為不透光或透光率低的瓶體。推薦使用棕色瓶。

具體實施例8

如圖4/5所示，在具體實施例1和/或2和/或3和/或4和/或5和/或6和/或7的包裝瓶的基礎上，膠塞21包括基體211和連接在該基體211上的塞體212，塞體212的外端面具有凹陷結構213。

對應的，覆著層22至少結合在塞體212表面，但不與凹陷結構213形成的內壁貼合，如此將使得凹陷結構213與覆著層22之間形成封閉空腔214。

具體實施例9

在具體實施例1和/或2和/或3和/或4和/或5和/或6和/或7和/或8的包裝瓶的基礎上，膠塞21為氯化丁基橡膠塞。

具體實施例10

如圖4/5所示，在具體實施例8和/或9的包裝瓶的基礎上，覆著層22因凹陷結構213與覆著層22之間形成的封閉空腔214內具有的壓縮氣體的作用而形成向外的鼓包或突起225。

具體實施例11

如圖4/5所示，在具體實施例1和/或2和/或3和/或4和/或5和/或6和/或7和/或8和/或9和/或10的包裝瓶的基礎上，還包括保護蓋40，保護蓋40具有圓柱形蓋部分41和與圓柱形蓋部分41連接的圈形的收頸部分42，圓柱形蓋部分41用於包覆基體211，收頸部分42用於套住瓶口13。

保護蓋40扣合且覆蓋在封蓋30頂部形成的缺口31(圓形的洞)而使得露出的膠塞21被覆蓋。

具體實施例13

如同發明內容所啟發的，進為了使得上述鼓包或突起225(參照圖5)的位置變化更加直觀，在瓶體(藥水瓶)的瓶身11或瓶頸12 部分上設置刻度線來標記突起或鼓包的設計位置。如圖4所示，該刻度線121就是一個寬為1.5mm的磨砂環帶，且該環帶是間隔磨砂的，這樣便於觀察比對突起或鼓包的位置。

具體實施例14-1

以下實施例通過圖6來說明特別的「變形壓合」的操作。

瓶體10和膠塞21均使用常規現有的藥水瓶和對應的膠塞21在灌裝後加蓋膠塞21時，將覆著層22置於膠塞21的下方，如圖6的左圖。

然後按照覆著層22在下、膠塞21在上的方式進行一次壓合，利用壓合過程中膜材(覆著層)的變形(塑性變形和/或彈性變形)來與膠塞貼合併密封完成膠塞的壓蓋，如圖6的中圖。

在這個壓合過程中，由於膠塞21的凹陷結構213與覆著層22之間具有空腔，而在快速的壓合過程中，會將氣體(在保護氣體氣氛下壓合)壓合密封在這個空腔內使得內部壓強較外界大而形成突起(鼓包)225(請參照圖5)，然後同時加壓封蓋30和保護蓋40，完成固定和密封，如圖6的右圖。

具體實施例14-2

請參照圖7，一種用於AST-3424注射液的包裝套件1000，包括包裝盒1002、氣體保護袋1003、包裝瓶100。

多個氣體保護袋1003相互連接在一起。

具體實施例15

在具體實施例14的包裝套件基礎上，氣體保護袋1003填充氣體為氮氣，氣體保護袋的材質為鋁塑雙層複合材料。鋁塑雙層複合材料材質的氣體保護袋的避光性能更好。

具體實施例16

在具體實施例14和/或15的包裝套件，其中，包裝瓶100為2/5/10毫升規格的棕色避光玻璃藥水瓶。

具體實施例17

此實施例為變形擴展實施例。

以上實施例中，瓶體的材質為玻璃瓶，也可以為其他材質的藥水瓶，進一步的，可以在其他材質或玻璃材質的藥水瓶的內壁塗覆覆著層22，而該覆著層為聚四氟乙烯層、聚偏二氟乙烯層、四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物層或至少兩種的複合層，較佳為聚偏二氟乙烯層。

以上實施例給出了具有突起的藥液包裝瓶的結構，以下實施例具體說明本發明提供的具有突起的藥液包裝瓶的灌注加塞壓蓋裝置的具體結構。

具體實施例18

如圖10所示，具有突起的藥液包裝瓶的灌注加塞壓蓋裝置1500，包括：輸送機構200，用於夾持固定藥水瓶並移動到不同位置。本實施例選用結構比較緊湊的圓盤式輸送機構，基本原理就是設置主轉盤210，並在主轉盤的四周設置與藥水瓶相匹配的卡盤220，通過匹配的理瓶機LB將一個個藥水瓶卡入卡盤220的卡口221中，在旋轉中將藥水瓶輸送到預定的位置上。對應的，這裡的預定位置也是依照圓周設置的。當然，根據每個位置上設置的對應動作機構的不同，輸送機構10對應的驅動機(步進電機)所驅動轉過的卡口數也不同，簡單的，比如一個卡盤220上設置有60個卡口，則每個對應的卡口對應的角度為6度，如果一個位置上設置10個灌液機構300、送料機構400、覆著層預壓機構500、加塞機構600、壓蓋機構700同時進行對應的操作，那麼每次驅動機驅動轉盤210旋轉60度；如果一個位置設置5個上述的各種機構，則每次驅動機驅動轉盤210旋轉30度，以此類推。本實施例中一個卡盤220上設置有30個卡口221，則每個對應的卡口對應的角度為12度，一個位置上設置1個灌液機構300、送料機構400、覆著層預壓機構500、加塞機構600、壓蓋機構700同時進行對應的操作，那麼每次驅動機驅動轉盤210旋轉12度。

請參照圖11，灌液機構300包括灌液針頭310和藥液定量開關320，與儲液箱C連接，用於定量將藥液注入到處於灌液位置的空藥水瓶中。本實施例中使用的就是常規的結構方案，如圖11所示：儲存有注射液的儲液箱C中的藥液在泵和藥液定量開關320的作用下，被定量的通過灌液針頭310注入到空的藥水瓶中。

請參照圖10，送料機構400用於輸送並將覆著層放置在預壓位置的灌注有藥液的藥水瓶的瓶口上。本實施例送料機構由於要輸送的是覆著層，因此考慮的方案是在簡單的機械手上安裝吸盤，通過吸盤吸取覆著層後依靠機械手將覆著層轉運到藥水瓶的瓶口上。

請參照圖13，覆著層預壓機構500，包括驅動元件510以及與該驅動元件連接的預壓模520，用於將放置在處於預壓位置的藥水瓶瓶口上的覆著層22預壓成向下具有弧形突起的形狀。

請參照圖10，加塞機構600，用於將膠塞壓入到預壓了覆著層的處於加塞位置的藥水瓶的瓶口上。

壓蓋機構700，用於將鋁蓋軋到加塞了的處於壓蓋位置的藥水瓶的瓶口上。

加塞機構、壓蓋機構使用的是現有市面上供應的結構，CN206172956U中揭露的液體灌裝加塞機、CN207015615U中揭露的灌裝封口機、CN1431141A中揭露的高速液體灌裝加塞機均揭露了相應的結構和方案。一般而言，加塞機構就是將理好塞(可以通過螺旋振動理塞機將橡膠塞統一整理為小頭朝下)的橡膠塞塞入到藥水瓶的瓶口中，驅動結構一般為氣缸。壓蓋機構是將鋁蓋直接壓到塞了膠塞的瓶口上，然後收緊鋁蓋的下端使得下端縮小變形而將膠塞牢固地固定在瓶口。

具體實施例19

在上述實施例4的基礎上，如圖10/12所示，還包括高壓氣體吹入機構800，其包括：

支撐杆810，固定在加塞位置上。

吹氣環820，為空心的圓環，其內壁具有出氣孔821，通過管路和高壓氣源G連通，內徑大於或等於所述藥水瓶的瓶口而位於瓶口上。

當預壓了覆著層的藥水瓶被所述輸送機構200輸送到處於加塞位置時，所述吹氣環即剛好處於瓶口上並進行吹氣，在所述吹氣環820朝具有弧形突起形狀的所述覆著層吹送高壓氣體時，所述加塞機構600將所述膠塞壓入瓶口。

具體實施例20

在上述實施例18和/或19的基礎上，所述出氣孔821是斜向下設置的，具體就是在吹氣環820的內壁上設置孔，然後焊接短管，將短管設置為斜向下。

具體實施21

在上述實施例18和/或19和/或20的基礎上，所述支撐杆810是中空的管狀，起到管路的作用，一端與所述高壓氣源連通，另一端與所述吹氣環連通。

具體實施例22

在上述實施例18和/或19和/或20和/或21的基礎上，如圖13所示，其中，所述驅動元件510被設置在支架530上，支架530固定在預壓位置上。所述預壓模520包括壓環521以及套裝在該壓環內的陽模522。

所述陽模522上端與第一驅動元件511連接，所述壓環521與第二驅動元件512連接。所述陽模522可在所述壓環521內上下滑動，其下端為凸起的弧面。

當藥水瓶被輸送到處於預壓位置時，所述第二驅動元件512驅動所述壓環521將放置在瓶口上的所述覆著層的邊緣壓緊固定在瓶口上，所述第一驅動元件511驅動所陽模522穿過所述壓環521下壓將所述覆著層22預壓成向下具有弧形突起的形狀。

具體實施例23

在上述實施例18和/或19和/或20和/或21和/或22的基礎上，所述壓環521的底面設置有緩衝用的橡膠墊圈。

具體實施例24

在上述實施例18和/或19和/或20和/或21和/或22和/或23的基礎上，所述第一驅動元件511、所述第二驅動元件512為氣缸或致動器或電磁鐵或電動推杆。

由於第一驅動元件511是用於驅動陽模522進行壓膜的，而壓膜過程中陽模運動的快慢和力量大小將直接影響覆著層被壓成的形狀，過快或力量過大都將導致拉裂或拉斷，因此較佳推薦第一驅動元件511使用能精確控制力量大小和動作快慢的致動器(actuator)，而且最好是伺服致動器。

具體實施例25

請參照圖11，AST-3424注射液的灌注加塞壓蓋裝置，包括上述具體實施例4-10中任意一項的具有突起的藥液包裝瓶的灌注加塞壓蓋裝置以及儲液箱C和該儲液箱連通的灌液管路(圖中未示出)，其中，所述儲液箱C、所述灌液管路、所述灌液針頭310均為316號不鏽鋼部件；或所述儲液箱C、所述灌液管路、所述灌液針頭310的接觸藥液的內層均為聚偏氟乙烯層。

具體實施例26

在實施例24的基礎上，所述覆著層為聚偏氟乙烯層，所述送料機構400均為316號不鏽鋼部件；或所述送料機構400接觸藥液的部件均塗覆有為聚偏氟乙烯層。

具體實施例27

如圖14所示，本實施例提供藥水瓶的灌注加塞壓蓋方法，依次包括灌液步驟S1、覆著層預壓步驟S2、加塞步驟S3以及壓蓋步驟S4。

灌液步驟S1，通過灌液機構將預定體積的藥液灌注到藥水瓶中。

覆著層預壓步驟S2，在藥液灌注到藥水瓶後，對覆著層進行預壓成型使得覆著層貼附在藥水瓶瓶口並形成向瓶口內突起的結構。

較佳的，在進行覆著層預壓時，將放置在瓶口上的覆著層固定後，使用陽模預壓。

加塞步驟S3，將膠塞快速的壓入貼附了覆著層的瓶口。快速是在0.1秒內或更快的速度。

壓蓋步驟S4，將鋁蓋直接壓到塞了膠塞的瓶口上，然後收緊鋁蓋的下端使得下端縮小變形而將膠塞牢固地固定在瓶口。

以下結合圖10以及圖14、16對整個裝置的工作過程進行介紹。

整理洗淨的藥水瓶在理瓶機LB的料斗LD中被理瓶機的推杆慢慢的推送到卡盤220的卡口211中。然後被輸送機構200的卡盤輸送，在輸送到對應的灌液機構300對應的灌液位置時被灌液機構灌液(圖16中之a圖)；卡盤繼續旋轉，將灌液後的藥水瓶輸送至預壓位置後，送料機構400動作，將覆著層22放置在藥水瓶口(圖16中之b圖)；待放置後覆著層，覆著層預壓機構500的壓環521被驅動將覆著層的周邊固定在藥水瓶口上(圖16中之c圖)，然後陽模522被驅動將覆著層預壓成型(圖16中之d圖)；卡盤繼續旋轉，將藥水瓶運送到加塞位置，高壓氣體吹入機構800動作吹氣(圖10中之e圖)，在高壓氣體吹入機構離開後加塞機構600將膠塞壓入(圖16中之f圖)；當卡盤旋轉將壓塞後的藥水瓶輸送到壓蓋位置後，壓蓋機構700動作完成壓蓋(圖16中之g圖)，保護蓋壓合機構BH隨即將保護蓋壓合(圖16中之h圖)，最後得到圖2所示的包裝瓶。

輸送機構200的卡盤繼續旋轉，將壓蓋後的藥水瓶輸送至出瓶機構900。

如圖15所示，在料斗LD的邊沿設置有撥瓶板，該撥瓶板910呈朝向卡盤220的折線狀或弧狀，且其尖端伸入卡盤220的卡口221中，對應的該卡口的朝向該撥瓶板的一個邊緣設置有倒角(圓倒角或直角倒角)，倒角的設計便於撥瓶板插入到卡口221中將藥水瓶撥出。

當卡盤220繼續旋轉至出瓶機構900對應的位置時，撥瓶板910會將卡入卡口221的藥水瓶一個一個的撥出而進入到出瓶通道920中，如此即完成了出瓶過程。

10:瓶體