CN109985035A - 一种包含丁苯酞制剂的药物产品 - Google Patents

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Abstract

一种药物产品，包含包装材料和密封于所述包装材料中的丁苯酞制剂，所述包装材料包括包装容器和与容器密封配合的胶塞；所述胶塞包括胶塞本体和至少贴合在胶塞本体内表面上的膜，所述膜的材质为含聚四氟乙烯的膜，优选聚四氟乙烯、聚四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物、聚乙烯‑四氟乙烯中的任一种。所述胶塞与丁苯酞制剂不产生相互作用，使用所述胶塞的丁苯酞制剂的质量稳定、安全性好。

Description

一种包含丁苯酞制剂的药物产品
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及包含丁苯酞制剂及其包装材料的药物产品。
背景技术
丁苯酞(3-n-butylphthalide，简称NBP)，全名3-丁基-1(H)-异苯并呋喃酮，又名芹菜甲素，是从芹菜籽中提取出来的左旋体，也可人工合成消旋体。丁苯酞是一种油状液体，不溶于水，具有浓烈的芹菜味，分子中含有一个手性碳原子，因此它存在两种光学异构体，即左旋丁苯酞和右旋丁苯酞。丁苯酞可缩小局灶性脑缺血后的梗死灶，增加缺血区脑血流量和改善脑缺血区微循环，保护线粒体功能，减轻神经功能损伤的程度，改善全脑缺血后脑的能量代谢等，作用于脑缺血病理的多个环节。中国专利98125618.X、03137457.3、200310100222.2和200410001748.X分别公布了丁苯酞在抗血栓形成及抗血小板聚集、左旋丁苯酞在预防和治疗痴呆、脑梗塞及脑缺血药物中的应用。
丁苯酞的药物制剂包括注射液、静脉乳剂、口服液、糖浆剂、冻干粉等，这些制剂需要使用胶塞来密封。
丁基胶塞因具有气密性好、耐热性好、耐酸耐碱性好、内在洁净度高等优点，已广泛用于药品包装领域。然而，在药品包装领域长期使用后发现，某些药物与丁基胶塞之间可能存在相容性问题，药物与胶塞之间的相互作用可能使得药物在药物含量、不溶性微粒、澄清度等方面出现问题，甚至出现不合格的现象，特别是头孢曲松、头孢噻肟等头孢类抗生素。为解决注射用头孢类药物与丁基胶塞相容性不好的问题，中国专利申请CN102670400A通过使用覆膜胶塞隔离药品与胶塞的直接接触来改善相容性，使用的膜材为聚二甲基硅氧烷膜、聚对二甲苯膜、聚四氟乙烯膜、乙烯-四氟乙烯共聚物膜、聚酯膜、聚乙烯膜或聚丙烯膜。
对于丁苯酞制剂与丁基胶塞的相容性，现有技术中并无报道。
发明内容
本发明发明人研究了丁苯酞制剂与各种丁基胶塞的相容性，结果显示丁苯酞制剂与丁基胶塞的相容性不好，同时还出乎意料地发现并非所有带有常用膜材的胶塞都适宜与丁苯酞制剂配合使用。
本发明提供一种药物产品，包含包装材料和密封于所述包装材料中的丁苯酞的制剂，所述包装材料包括包装容器和与容器密封配合的胶塞；所述胶塞包括胶塞本体和至少贴合在胶塞本体内表面上的膜，所述膜的材质为含聚四氟乙烯的膜。
所述含聚四氟乙烯的膜，为任意可用于药品包装的合有聚四氟乙烯的膜。优选聚四氟乙烯、聚四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物、聚乙烯-四氟乙烯中的任一种，进一步优选聚四氟乙烯或聚四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物，更进一步优选聚四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物。
在本发明药物产品中，所述胶塞本体为药学上可以接受的胶塞，优选丁基胶塞、氯化丁基胶塞或溴化丁基胶塞。
丁基橡胶是由异丁烯和少量异戊二烯单体聚合而成的高饱和度橡胶。具有良好的化学稳定性和热稳定性，最突出的是气密性和水密性。它对空气的透过率仅为天然橡胶的1/7，丁苯橡胶的1/5，而对蒸汽的透过率则为天然橡胶的1/200，丁苯橡胶的1/40。氯化丁基橡胶和溴化丁基橡胶是丁基橡胶与氯或溴反应改性的产物。卤化丁基橡胶不仅具有丁基橡胶的全部优良特性，经过改性后又具有良好的加工性能，是目前国际上生产药物制剂用密封件的最佳材料。
所述膜是镀、覆或涂于胶塞上，优选覆膜。所述胶塞上的膜的厚度可以根据镀膜、覆膜、涂膜的工艺进行选择，厚度对质量没有影响，只要是没有空隙的连续的膜层都能达到预期的效果。
在本发明药物产品中，所述的胶塞本体内表面为直接接触药液的胶塞表面。所述膜与胶塞贴合的方式有两种，具体可为，1)部分贴合，至少在与药液接触的胶塞本体内表面贴膜；2)全部贴合，在胶塞本体的整个表面贴膜。
在本发明药物产品中，所述的包装容器为瓶或软袋等药学上可以接受的包装容器，所述的瓶包括玻璃瓶和塑料瓶，优选为玻璃瓶，所述的玻璃瓶可以为钠钙玻璃瓶或硼硅玻璃瓶等药学上可以接受的玻璃瓶。
在本发明的药物产品中，所述丁苯酞为消旋丁苯酞、左旋丁苯酞或左旋丁苯酞与右旋丁苯酞任意比例的混合物，优选消旋丁苯酞、左旋丁苯酞。在本申请文件中，如无特别说明，丁苯酞为消旋丁苯酞。
在本发明的药物产品中，丁苯酞的制剂包括但不限于，丁苯酞的液体制剂和丁苯酞的冻干粉。所述液体制剂包括丁苯酞的注射液、丁苯酞的静脉乳剂、丁苯酞的口服液、丁苯酞的糖浆剂。
在本发明的药物产品中，所述丁苯酞的制剂中丁苯酞的含量为1～1000mg，优选为10～500mg，更优选为25～200mg。丁苯酞液体制剂的体积为0.5ml～500ml，优选1ml～250ml，更优选为2ml～100ml。
在本发明的药物产品中，包括可以直接使用的丁苯酞制剂的药物产品，也包括需要经过医学或药学上可以接受的操作，进一步制备成更便于使用的丁苯酞制剂的药物产品。如5ml的丁苯酞注射液和丁苯酞冻干粉，不能直接静脉滴注使用，使用前需要通过稀释至常用的输液中，得到便于使用的丁苯酞的制剂产品，其中适当处理后的丁苯酞制剂的药物产品也在本发明的保护范围内。丁苯酞制剂可稀释至葡萄糖注射液、葡萄糖生理盐水注射液、生理盐水(氯化钠注射液)、林格氏液中，得到可直接使用的丁苯酞制剂的药物产品。
丁苯酞制剂与丁基胶塞的相容性主要受活性成分丁苯酞的影响，辅料基本不会带来相容性问题。本发明所述丁苯酞制剂中的辅料包括但不限于渗透压调节剂、水、增溶剂、油相、乳化剂、稳定剂。
上述渗透压调节剂选自：氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、甘油。
上述水选自注射用水、纯化水、灭菌水。
上述增溶剂包括环糊精及环糊精衍生物、表面活性剂，其中环糊精选自：α-环糊精、β-环糊精，γ-环糊精；环糊精衍生物选自：羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羧甲基环糊精、磺烷基环糊精；表面活性剂选自：磷脂、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(HS 15)、聚乙二醇-VE碳酸酯、PEG-THS(聚乙二醇-VE琥珀酸酯)、PEG-DSPE(聚乙二醇一二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)、PEG-CHS(聚乙二醇一胆固醇琥珀酸酯)、PEG-CHM(聚乙二醇一胆固醇甲酯)、聚乙二醇一胆固醇硫酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类(吐温型：Tween)、泊洛沙姆。进一步的，所述磷脂包括不同来源、不同纯度的蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、PC(磷脂酰胆碱)、EPG(卵磷脂酰甘油)、SPG(大豆磷脂酰甘油)、DOPC(二油酰磷脂酰胆碱)、DOPG(二油酰磷脂酰甘油)、DPPC(二棕榈酰磷脂酰胆碱)、DPPG(二棕榈酰磷脂酰甘油)、DMPC(二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱)、DMPG(二肉豆蔻酰磷脂酰甘油)、DLPC(二月桂酰磷脂酰胆碱)、DLPG(二月桂酰磷脂酰甘油)；所述聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、VE聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙二醇-VE碳酸酯、聚乙二醇-VE琥珀酸酯、聚乙二醇一二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇一胆固醇琥珀酸酯、聚乙二醇一胆固醇甲酯、聚乙二醇一胆固醇硫酸酯(下文简称聚乙二醇类表面活性剂)中的聚乙二醇的分子量为300～30000；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类为吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温85；所述泊洛沙姆选自Poloxamer 122、Poloxamer 188、Poloxamer 237、Poloxamer 338、Poloxamer 407。
上述油相是含长链脂肪酸酯基团的天然植物油或经过结构改造和水解后的植物油或脂肪酸酯或链长在C6～C12之间的中等链长脂肪酸甘油酯(medium-chain glyceride，MCT)，选自：大豆油(含注射级)、蓖麻油、茶油、花生油、棉籽油、芝麻油、菜籽油、红花油、橄榄油、椰子油、棕榈油、可可豆油、Arlacel 80、Arlacel 86、Capmul MCM、Captex 200(oil)、Captex 355(oil)、Miglyol 812(oil)、Myvacet(oil)、Myverol 18-92、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯、辛酸/癸酸甘油三酯。
上述乳化剂是非离子型表面活性剂和离子型表面活性剂中的一种或一种以上的混合物，选自：大豆卵磷脂或其修饰物(天然或合成)、蛋黄卵磷脂或其修饰物(天然或合成)、Ophase 31、Poloxamer 108、Poloxamer 188、Poloxamer 407、聚氧乙烯(氢化)蓖麻油、水溶性VE(TPGS)、HS15、PEG400单硬脂酸酯、PEG1750单硬脂酸酯、吐温80、吐温20、Span20。
上述稳定剂选自：油酸、油酸钠、辛酸钠、胆固醇、胆酸、脱氧胆酸及其钠盐、山梨糖醇液、山梨酸钾、枸橼酸钠、枸橼酸、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、维生素A、维生素C、维生素E或其任意比例的混合物。
上述丁苯酞的制剂，优选为丁苯酞的液体制剂，更优选为丁苯酞的注射液、丁苯酞的静脉乳剂，进一步优选为丁苯酞的注射液。
进一步地，所述丁苯酞的注射液中的辅料包括羟丙基-β-环糊精、注射用水，以及任选地包括氯化钠；优选地，所述丁苯酞的注射液中丁苯酞的含量为10～200mg，优选为25mg～100mg，更优选为25mg；优选地，所述羟丙基-β-环糊精与丁苯酞的摩尔比为1～10∶1，优选为2～7∶1，更优选为3～5∶1；所述丁苯酞的注射液的体积为1～250mL，优选为5～100mL。
本发明发明人通过实验验证，丁苯酞制剂与无膜丁基胶塞相容性不好，不能与无膜丁基胶塞配合使用。
根据CN102670400A给出的信息，头孢类药物与无膜丁基胶塞也相容性不好，但在选用带有惰性膜的胶塞后，就能够起到隔离药品与胶塞的直接接触，可明显改善与药物相容性的效果。CN102670400A采用了聚二甲基硅氧烷膜、聚对二甲苯膜、聚四氟乙烯膜、乙烯-四氟乙烯共聚物膜、聚酯膜、聚乙烯膜和聚丙烯膜，各种膜效果相当，均可使用。
本发明发明人在对六种本领域常用膜进行试验后，出乎意料地发现，并非所有惰性膜都能产生相当的效果，并非都与丁苯酞的制剂相容性良好。本发明通过实验确定出聚四氟乙烯、聚四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物、聚乙烯-四氟乙烯三种膜材，这些膜可有效减少胶塞本体与丁苯酞的制剂之间的吸收、吸附、浸出、渗透，能提高丁苯酞的制剂的长期稳定性及有效性。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
下述实施例中的试验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
丁苯酞、左旋丁苯酞由石药集团恩必普药业有限公司提供，也可根据CN102716121A、CN105130934A、CN1283621A等方法制备出丁苯酞及左旋丁苯酞。
实施例1使用无膜丁基胶塞的包含丁苯酞注射液的药物产品的制备
实施例1-1包含丁苯酞注射液的药物产品(100ml)
药物产品(100支)组成：
备注：本申请中羟丙基-β-环糊精符合2010版中国药典标准，取代度按4.0计算(下同)。
制备方法：将羟丙基-β-环糊精倒入2/3的注射用水中，搅拌至完全溶解；加入丁苯酞，继续搅拌20分钟，溶液完全澄清，加入氯化钠，继续搅拌至完全澄清，加剩余的注射用水，搅拌至澄清，分装至100ml的玻璃瓶，胶塞为氯化丁基胶塞，压盖，热压灭菌，得到丁苯酞注射液。
实施例1-2：包含丁苯酞注射液的药物产品(5ml)
药物产品(100支)组成：
制备方法：将羟丙基-β-环糊精倒入2/3的注射用水中，搅拌至完全溶解；加入丁苯酞，继续搅拌20分钟，溶液完全澄清，加入剩余的注射用水，搅拌至澄清，分装至5ml的玻璃瓶，胶塞为溴化丁基胶塞，压盖，热压灭菌，得到丁苯酞注射液。
实施例1-3：包含丁苯酞注射液的药物产品(100ml)
药物产品(100支)组成：
制备方法：20～30℃下，将聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯溶于约4/5的注射用水中，缓慢滴加丁苯酞，充分搅拌直至液面没有油滴出现，加入甘露醇溶解，得到澄清液体，加入剩余的注射液用水，加入0.1％活性炭搅拌30分钟，过滤除炭，分装至100ml玻璃瓶，胶塞为丁基胶塞，压盖，热压灭菌，得到丁苯酞注射液。
实施例2丁苯酞注射液与无膜丁基胶塞的相容性试验
将实施例1-1、1-2、1-3制备的样品，倒置(药液与胶塞充分接触)于恒温恒湿箱中，在40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月(简称加速6个月)，分别于第0、1、2、3、6个月末取样，对丁苯酞含量进行检测。测定方法为高效液相色谱法。
结果如表1所示。
表1丁苯酞注射液与无膜丁基胶塞的相容性者察试验结果
注：最终含量与初始值含量差值在5％以内的，属于合格。
分析：实施例1-1、1-2、1-3的丁苯酞含量在6个月期间逐渐减小，加速6个月后丁苯酞含量远低于标准要求，说明无膜氯化丁基胶塞、无膜溴化丁基胶塞、无膜丁基胶塞对丁苯酞吸附程度高。因此，无膜氯化丁基胶塞、无膜溴化丁基胶塞、无膜丁基胶塞不能与丁苯酞制剂配合使用。
实施例3使用带膜丁基胶塞的包含丁苯酞氯化钠注射液的药物产品的制备
药物产品(100支)组成：
使用的胶塞：
实施例编号 使用的胶塞
实施例3-1 覆聚四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物膜的氯化丁基胶塞
实施例3-2 覆聚四氟乙烯膜的溴化丁基胶塞
实施例3-3 覆聚乙烯-四氟乙烯膜的氯化丁基胶塞
实施例3-4 涂聚二甲基硅氧烷膜的溴化丁基胶塞
实施例3-5 镀聚对二甲苯膜的溴化丁基胶塞
实施例3-6 覆聚对苯二甲酸乙二醇酯膜的溴化丁基胶塞
制备方法：将羟丙基-β-环糊精倒入2/3的注射用水中，搅拌至完全溶解；加入丁苯酞，继续搅拌20分钟，溶液完全澄清，加入氯化钠，继续搅拌至完全澄清，加剩余的注射用水，搅拌至澄清，分装至100ml的玻璃瓶，胶塞为上表所列的胶塞，压盖，热压灭菌，得到丁苯酞氯化钠注射液。
实施例4丁苯酞氯化钠注射液与带膜胶塞的相容性试验
将实施例3-1至3-6制备的样品，倒置(药液与胶塞充分接触)于恒温恒湿箱中，在40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月(简称加速6个月)，分别于第0、1、2、3、6个月末取样，对性状、pH、有关物质、含量、不溶性微粒进行检测。
检测方法：(1)性状：目视观察；(2)pH值：参见《中国药典》2010年版二部附录VI H项下方法测定；(3)有关物质：高效液相色谱法；(4)可见异物：参见《中国药典》2010年版二部附录IX H项下方法测定；(5)渗透压：参见《中国药典》2010年版二部附录IX G项下方法测定；(6)不溶性微粒：参见《中国药典》2010年版二部附录IX C项下方法第一法测定；(7)含量测定：高效液相色谱法；(8)胶塞外观：目视观察。
结果见如下表2。
表2丁苯酞氧化钠注射液与带膜丁基胶塞相容性考察试验结果
注：最终含量与初始值含量差值在5％以内的，属于合格；每1mL中含10μm以上的微粒不超过25粒，含25μm以上的微粒不超过3粒属于合格；胶塞外观：目视观察，胶塞表面色泽应均匀、膜层不应有破裂、起泡、脱落。
分析：
1、从实施例3-1的实验结果可知，丁苯酞氯化钠注射液与覆聚四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物膜的氯化丁基胶塞相容性非常好，加速6个月结果显示各项指标均无明显变化，结果均符合标准要求。
2、从实施例3-2的实验结果可知，丁苯酞氯化钠注射液与覆聚四氟乙烯膜的溴化丁基胶塞相容性良好，加速6个月结果显示含量与0月时比含量下降＜2％，其他各项指标均无明显变化，加速6个月结果显示各项指标均无明显变化，结果均符合标准要求。
3、从实施例3-3的实验结果可知，丁苯酞氯化钠注射液与覆聚乙烯-四氟乙烯膜的氯化丁基胶塞相容性基本符合要求，加速6个月结果显示含量与0月时比含量下降＜5％，其他各项指标均无明显变化，结果均符合标准要求。
4、从实施例3-4的实验结果可知，丁苯酞氯化钠注射液与涂聚二甲基硅氧烷膜的溴化丁基胶塞相容性较差，加速6个月结果显示含量与0月时比含量下降约9.1％，其他各项指标均无明显变化。
5、从实施例3-5的实验结果可知，丁苯酞氯化钠注射液与镀聚对二甲苯膜的溴化丁基胶塞相容性较差，加速6个月结果显示有可见异物白点出现，不溶性微粒超标不符合要求。
6、从实施例3-6的实验结果可知，丁苯酞氯化钠注射液与覆聚对苯二甲酸乙二醇酯膜的溴化丁基胶塞相容性较差，加速6个月结果显示含量与0时比下降约9.2％；其他指标均符合要求。
实施例5使用带膜丁基胶塞的包含其它丁苯酞制剂的药物产品的制备
实施例5-1包含丁苯酞注射液的药物产品(5ml)
药物产品(100支)组成：
制备方法：将羟丙基-β-环糊精倒入2/3的注射用水中，搅拌至完全溶解；加入丁苯酞，继续搅拌20分钟，溶液完全澄清，加入剩余的注射用水，搅拌至澄清，分装至5ml的玻璃瓶，胶塞为覆聚四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物膜的氯化丁基胶塞，压盖，热压灭菌，得到丁苯酞注射液。
实施侧5-2包含丁苯酞注射液的药物产品(100ml)
药物产品(100支)组成：
制备方法：20～30℃下，将聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯溶于约4/5的注射用水中，缓慢滴加丁苯酞，充分搅拌直至液面没有油滴出现，加入甘露醇溶解，得到澄清液体，加入剩余的注射液用水，加入0.1％活性炭搅拌30分钟，过滤除炭，分装至100ml玻璃瓶，胶塞为覆聚四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物膜的溴化丁基胶塞，压盖，热压灭菌，得到丁苯酞注射液。
实施例5-3包含丁苯酞注射液的药物产品(2ml)
药物产品(50支)组成：
制备方法：20～30℃下，将聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯溶于约4/5的注射用水中，缓慢滴加丁苯酞，充分搅拌直至液面没有油滴出现，加入剩余的注射用水，加入0.5％活性炭搅拌30分钟，过滤除炭，分装至2ml玻璃瓶，胶塞为覆聚四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物膜的氯化丁基胶塞，压盖，热压灭菌，得到丁苯酞注射液。
实施例5-4包含丁苯酞注射液的药物产品(100ml)
药物产品(100支)组成：
制备方法：羟丙基-β-环糊精倒入2/3的注射用水中，搅拌至完全溶解；加入丁苯酞，继续搅拌20分钟，溶液完全澄清，加入氯化钠，继续搅拌至完全澄清，加剩余的注射用水，搅拌至澄清，分装至100ml的玻璃瓶，胶塞为覆聚四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物膜的溴化丁基胶塞，压盖，热压灭菌，得到丁苯酞注射液。
实施例5-5包含丁苯酞静脉乳剂的药物产品(5ml)
药物产品(20支)组成：
制备方法：
(1)制备油相：将丁苯酞、蛋黄卵磷脂、油酸钠与大豆油混合，在60℃下预热；
(2)制备水相：将Poloxamer 188和甘油溶于约1/2的注射用水中，在60℃水浴中预热；
(3)制备乳液：将油相缓慢倒入水相，用高速剪切分散乳化机分散5min，10000rpm，在高压均质机上循环5次，一级压力100Mpa，二级压力10Mpa，加入剩余注射用水；
(4)分装：过滤，分装至5ml玻璃瓶，胶塞为覆聚四氟乙烯膜氯化丁基胶塞，压盖，热压灭菌，得带丁苯酞静脉乳剂。
实施例5-6包含丁苯酞口服液的药物产品(10ml)
药物产品(10支)组成：
制备方法：将羟丙基-β-环糊精倒入2/3的纯化水中，搅拌至完全溶解；加入丁苯酞，继续搅拌20分钟，溶液完全澄清，加入山梨糖醇液、山梨酸钾，继续搅拌至完全澄清，加剩余的纯化水，搅拌至澄清，分装至10ml的玻璃瓶，胶塞为覆聚乙烯-四氟乙烯膜溴化丁基胶塞，压盖，灭菌，得到丁苯酞口服液。
实施例5-7包含左旋丁苯酞注射液的药物产品(5ml)
药物产品(100支)组成：
制备方法：将羟丙基-β-环糊精倒入2/3的注射用水中，搅拌至完全溶解；加入左旋丁苯酞，继续搅拌20分钟，溶液完全澄清，加入剩余的注射用水，搅拌至澄清，分装至5ml的玻璃瓶，胶塞为覆聚四氟乙烯氯化丁基胶塞，压盖，热压灭菌，得到丁苯酞注射液。
实施例5-8包含左旋丁苯酞注射液的药物产品(100ml)
药物产品(100支)组成：
制备方法：将羟丙基-β-环糊精倒入2/3的注射用水中，搅拌至完全溶解；加入左旋丁苯酞，继续搅拌20分钟，溶液完全澄清，加入氯化钠，继续搅拌至完全澄清，加剩余的注射用水，搅拌至澄清，分装至100ml的玻璃瓶中，胶塞为覆聚四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物膜的氯化丁基胶塞，压盖，热压灭菌，得到丁苯酞注射液。
实施例5-9包含丁苯酞注射液的药物产品(100ml)
药物产品(100支)组成：
制备方法：将羟丙基-β-环糊精倒入2/3的注射用水中，搅拌至完全溶解；加入丁苯酞，继续搅拌20分钟，溶液完全澄清，加入氯化钠，继续搅拌至完全澄清，加剩余的注射用水，搅拌至澄清，分装至100ml的玻璃瓶，胶塞为覆四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物膜的溴化丁基胶塞，压盖，热压灭菌，得到丁苯酞注射液。
实施例5-10包含丁苯酞冻干粉的药物产品(5ml)
药物产品(40支)组成：
制备方法：将羟丙基-β-环糊精倒入2/3的注射用水中，搅拌至完全溶解；加入丁苯酞，继续搅拌20分钟，溶液完全澄清，加剩余的注射用水，搅拌至澄清，分装至5ml的玻璃瓶，装入冻干机，冷冻干燥，胶塞为覆四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物膜的氯化丁基胶塞，压盖，得到丁苯酞冻干粉。
实施例6实施例5中的使用带膜丁基胶塞的包会丁苯酞制剂的药物产品的相容性 实验
使用与实施例4相同的方法，对实施例5-1、5-2、5-5、5-6和5-10的样品进行检测，结果见如下表3。
表3丁苯酞制剂与带膜丁基胶塞相容性考察实验结果
注：最终含量与初始值含量差值在5％以内的，属于合格；每1mL中含10μm以上的微粒不超过25粒，含25μm以上的微粒不超过3粒属于合格；胶塞外观：目视观察，胶塞表面色泽应均匀、膜层不应有破裂、起泡、脱落。
分析：本实施例的实验结果可知，丁苯酞制剂与覆聚四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物膜的丁基胶塞的相容性非常好、与覆聚四氟乙烯膜的丁基胶塞的相容性好、与覆聚乙烯-四氟乙烯膜的丁基胶塞的相容性符合要求。
实施例7：胶塞浸出物安全性研究
采用药液作为提取液对胶塞进行提取并进行安全性研究。
为了进一步评价胶塞和药液充分接触后，胶塞不会对制剂安全性产生负面影响，选择制剂本身(加速6个月稳定性试验条件下的样品)作为提取溶剂对拟用胶塞进行加速提取，并参照USP<87>体外生物反应测试、<88>体内生物反应测试，国家食品药品监督管理局药包材检验方法标准汇编(第三辑)热原检查法及溶血检查法中方法对提取物进行测试，从而更合理的评价胶塞与制剂充分接触后浸出物的安全性。
实施例7-1供试溶液(胶塞浸出物)的制备
1.1提取介质和胶塞
实施例3-1的丁苯酞氯化钠注射液及对应的覆聚四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物膜的氯化丁基胶塞；
实施例3-2的丁苯酞氯化钠注射液及对应的覆聚四氟乙烯膜的溴化丁基胶塞；
实施例3-3的丁苯酞氯化钠注射液及对应的覆聚乙烯-四氟乙烯膜的氯化丁基胶塞。
1.2试验用设备及装置
(1)高压灭菌器：保持温度在121℃±2.0℃，配备温度计、压力计、放气旋阀、调节试验器皿位于水平面以上的支架和冷凝水系统；
(2)恒温箱：使用强制循环模式，将温度保持在50～70℃±2.0℃的范围内；
(3)细菌培养箱：保持温度在37℃±1℃，空气中CO2在5％±1％，能加湿；
(4)提取容器：具塞100ml圆柱容器(I型玻璃材质)。
(5)装置准备：使用铬酸复合洗液彻底清洗所有的玻璃器皿，然后用水长时间漂洗。切割工具使用丙酮和二氯甲烷连续清洁清洗，使用前细分标本。使用适当的清洁剂彻底洗刷所有设备并用水冲洗干净。被用于提取、转移或测试用的容器和设备，使用环氧乙烷作为灭菌剂进行灭菌，干燥足够长的时间用于完全除气。
1.3样品的制备
每个测试制备单独提取物。按下表取胶塞进行处理，去除棉绒(纤毛)和游离颗粒等特殊物质，如下方法处理细分样品或阴性对照：将样品放入一个干净的具塞100ml圆柱容器中(I型玻璃材质)，加入约70ml的注射用水。搅拌约30秒，把水沥掉，重复此步骤。
材料类型 厚度 每20mL提取介质使用的样品量 细分成
胶塞 ＞1mm 总面积≤25cm<sup>2</sup>(所有暴露的表面) 不需细分
1.4浸出物的制备。
将待测样品放置在提取容器中，加入20ml提取介质。同时准备每个提取介质的空白对照20ml。在高压灭菌器中121℃下提取60分钟。冷却到室温，用力振摇5分钟，在无菌条件下立即倒出提取物至无菌干燥容器内，储存于20～30℃之间，于24小时内使用。
取上述浸出物进行以下实验。
实施例7-2体外生物性测试——细胞毒性试验(洗脱测试)
该实验是为评估聚合物材料的提取物而设计的。细胞培养基的制备：在含有接种密度约为105个细胞/ml的血清补充基本溶媒中，制备L-929(ATCC cell line CCL1，NCTCclone 929)哺乳动物成纤维细胞多元培养基。置于含有5％±1％的CO2，温度37±1℃条件下的加湿培养箱中24小时，出现一个超过80％汇合单层。在显微镜下检查培养基，以确保这个单层均一、单层近融合。
2.1试验法
取细胞培养基制备项下2ml细胞悬浮液，在直径为35mm的盘子制备单层。在孵化之后，从单层里吸出培养基溶媒，并用样品浸出物、空白对照替换。丁苯酞氯化钠注射液浸出物和空白对照用血清补充细胞培养基稀释到25％的浸出浓度(平行测定两次)。在含有5％±1％CO2的加湿培养箱中，温度37±1℃条件下孵化所有培养基48小时。48小时后在显微镜下观察每一个培养基。
结果判断见下表：如果样品的反应不超过2级(轻度反应)，则符合要求。如果系统适用性不符合则重复该程序。
2.2试验结果：
样品 结果
实施例3-1 0级
实施例3-2 0级
实施例3-3 0级
实施例3-1、实施例3-2、实施例3-3样品的反应均符合要求。
实施例7-3体内生物性测试
3.1全身毒性测试
这项实验的目的是将浸出物静脉注入小鼠体内来评估全身毒性反应。
3.1.1试验动物
用未做过本实验的重量在17g～23g之间的健康小鼠。每组试验用小鼠为相同来源，同一品种，在同一饲养条件下饲养的。每组5只。复试时每组10只。
3.1.2试验法
每次吸取样品前充分摇匀使浸出物均匀分布。注射速度为0.1ml/s，注射量为50ml/kg。注射后立即观察动物，然后在4、24、48和72小时观察。结果判断：如果在观察期内注有浸出物的动物都没有明显高于空白对照试验动物的生物反应，样品符合此测试的要求。如果两个或两个以上的老鼠死亡，或两个以上(包括两个)的老鼠出现异常行为发生惊厥(抽搐)或虚脱，或者如果出现3个或者更多的老鼠体重下降程度大于2g，样品不符合测试要求。如果与样品处理的任何动物生物反应显示只有轻微症状，且只有一个动物显示严重的症状或者死亡的生物活性，再另取10只老鼠为一组重新测试。重新测试的10只动物在观察期均不能出现高于空白对照试验动物显著的生物活性反应。
3.1.3试验结果
实施例3-1、实施例3-2、实施例3-3的样品在观察期内注有浸出物的动物均未出现高于空白对照试验动物的生物反应，均符合要求。
3.2皮内刺激试验
试验的目的是将浸出物静脉注入家兔皮内来评估局部刺激反应。
3.2.1试验动物
选择健康、皮薄的家兔，其毛可以被裁减干净，皮肤无机械性刺激或外伤。在处理动物时，观察期期间避免接触注射部位，除区别水肿和油残余物外。
3.2.2试验法
每次抽取样品前应摇匀以确保浸出物分布均匀，试验当天，在动物的背部脊柱两侧足够的试验区域进行脱毛处理。每个样品使用两只动物进行皮内注射，每只动物一侧注入样品另一侧注入空白对照，试验点及剂量如下表所示：
浸出物或空白 每个动物的试验点数量 剂量，μL/试验点
样品 5 200
空白 5 200
结果判定，检查注射部位是否有红斑、水肿和坏死。所有的动物分别于注射后24、48和72小时观察。观察浸出物和空白的刺激强度，按下表进行评估。观察期间可根据需要再次脱毛处理。在每个观察时间点(24、48和72小时)分别对注入样品和空白后出现的红斑和水肿情况进行评分。72小时后，分别统计样品和空白对照的总得分情况(红斑得分+水肿得分)。用总分除以12(2只动物×3个评分时间点×2种评分情况)，得到样品及其空白的平均得分。如果样品和空白平均得分差为1.0或更小，符合测试要求。如果在任何观察点，样品的平均反应可疑性的比空白的平均反应大，另取3只兔子重新测定。样品和空白平均得分差为1.0或以下，符合该测试的要求。
3.2.3试验结果
实施例3-1、实施例3-2、实施例3-3样品的得分均符合要求。
实施例7-4溶血测试
本试验是通过供试品与血液直接接触，测定红细胞释放的血红蛋白量以检测供试品体外溶血程度的一种方法。
4.1试验前的准备
由健康家兔心脏采血20ml，加2％草酸钾溶液1ml，制备成新鲜抗凝兔血。取新鲜抗凝兔血8ml，加氯化钠注射液10ml稀释。
4.2供试液的制备
称取供试品5g(3份)，切成0.5cm×2cm条状或块状。
4.3检查法
供试品组3支试管，每管加入供试品5g及制剂产品10ml；阴性对照3支试管，每管加入制剂产品10ml；阳性对照组3支试管，每管加入纯化水10ml。全部试管放入恒温水浴中37℃保温30分钟后，每支试管加入0.2ml稀释兔血，轻轻混匀，置37℃水浴中继续保温60分钟。倒出管内液体离心5分钟(2500rpm)。吸取上清液移入比色皿内，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，于545nm波长处测定吸收度。
4.4结果计算
供试品组和对照组吸收度均取3支管的平均值。阴性对照管的吸收度应不大于0.03；阳性对照管的吸收度应为0.8±0.3。按下式计算
结果判定溶血率应小于5％。
4.5试验结果
样品 吸收度 溶血率％
实施例3-1 0.02 1.35
实施例3-2 0.02 1.35
实施例3-3 0.03 2.7
阴性对照组 0.01 -
阳性对照组 0.75 -
实施例3-1、实施例3-2、实施例3-3样品的溶血率均符合要求。
实施例7-5热原检查
将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。
5.1供试用家兔
供试用的家兔健康合格，体重1.7kg～3.0kg，雌兔无孕。预测体温前7日，用同一饲料饲养，在此期间内，体重不减轻，精神、食欲、排泄等无异常现象。在检查供试品前7日内预测体温，进行挑选。
5.2试验前的准备
在作热原检查前2日，供试用家兔应处于同一温度的环境中，实验室和饲养室温度相差不得大于5℃，实验室的温度在17℃～28℃，在试验全部过程中，室温变化不得大于3℃，避免噪音干扰。家兔在试验前2小时停止给食并置于适宜的装置中，直至试验完毕。禁食2小时后，预测体温2次，间隔时间30分钟～60分钟，两次体温之差不超过0.2℃，以两次体温的平均值作为该兔的正常体温。家兔体温使用精确度为±0.1℃的肛温计。肛温计插入肛门的深度和时间各兔相同，深度约6cm，时间2分钟。当日使用的家兔，正常体温在38.0℃～39.6℃的范围内，且各兔间正常体温之差不超过1℃。
试验用的注射器、针头及一切与供试品溶液接触的器皿，置烘箱中用250℃加热30分钟除去热原。
5.3检查法
取适用的家兔3只，测定其正常体温符合要求后15分钟以内，自耳静脉缓缓注入温热至38℃的供试品溶液，注射剂量为10mL/kg。然后每隔30分钟按前法测量其体温1次，共测6次，以6次体温中最高的一次减去正常体温，即为该兔的升高体温(℃)。如3只家兔中有1只温度升高0.6℃或0.6℃以上，或3只家兔体温升高低于0.6℃，但体温升高的总和达1.4℃或1.4℃以上，则另取5只家兔复试，检查方法同上。如家兔降温小于或等于0.4℃至小于0.6℃之间，若3只兔中仅有1只在此范围内以“0”计，若3只兔中有2只或2只以上在此范围内重试。
5.4结果判定
在初试3只家兔中，体温升高均低于0.6℃，并且3只家兔体温升高总和低于1.4℃；或在复试的5只家兔中，体温升高0.6℃或0.6℃以上的兔数仅有1只，并且初试、复试合并8只家兔的体温升高总和为3.5℃或3.5℃以下，均认为供试品的热原检查符合规定。
5.5试验结果：
实施例3-1、实施例3-2、实施例3-3的热原检查均符合要求。
本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，结合制药学原理，适当改进工艺参数或处方配比来实现本发明。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

Claims (15)

1.一种药物产品，包含包装材料和密封于所述包装材料中的丁苯酞的制剂，所述包装材料包括包装容器和与容器密封配合的胶塞；所述胶塞包括胶塞本体和至少贴合在胶塞本体内表面上的膜，所述膜的材质为含聚四氟乙烯的膜。
2.根据权利要求1所述的药物产品，所述含聚四氟乙烯的膜为聚四氟乙烯、聚四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物、聚乙烯-四氟乙烯中的任一种，优选为聚四氟乙烯或聚四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物，更优选为聚四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物。
3.根据权利要求1或2所述的药物产品，其特征在于所述膜是镀、覆或涂于胶塞上，优选覆膜。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物产品，其特征在于所述膜贴合于整个胶塞本体。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物产品，其特征在于所述胶塞本体为丁基胶塞、氯化丁基胶塞或溴化丁基胶塞。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物产品，其特征在于所述容器为瓶或软袋，优选为玻璃瓶。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物产品，其特征在于所述丁苯酞为消旋丁苯酞、左旋丁苯酞或左旋丁苯酞与右旋丁苯酞任意比例的混合物，优选为消旋丁苯酞。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物产品，其特征在于所述丁苯酞的制剂中丁苯酞的含量为1～1000mg，优选为10～500mg，更优选为25～200mg。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物产品，其特征在于所述丁苯酞的制剂为丁苯酞的液体制剂或丁苯酞的冻干粉。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的药物产品，其特征在于所述丁苯酞的液体制剂的体积为0.5ml～500ml，优选为1ml～250ml，更优选为2ml～100ml。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的药物产品，其特征在于所述丁苯酞的液体制剂为丁苯酞的注射液、丁苯酞的静脉乳剂、丁苯酞的口服液、丁苯酞的糖浆剂，优选为丁苯酞的注射液、丁苯酞的静脉乳剂，进一步优选为丁苯酞的注射液。
12.根据权利要求11所述的药物产品，其特征在于所述丁苯酞的注射液的辅料包括羟丙基-β-环糊精、注射用水，以及任选地包括氯化钠。
13.根据权利要求11或12中所述的药物产品，其特征在于所述丁苯酞的注射液中丁苯酞的含量为10～200mg，优选为25mg～100mg，更优选为25mg。
14.根据权利要求11-13中任一项所述的药物产品，其特征在于所述丁苯酞的注射液中羟丙基-β-环糊精与丁苯酞的摩尔比为1～10∶1，优选为2～7∶1，更优选为3～5∶1。
15.根据权利要求11-14中任一项所述的药物产品，其特征在于所述丁苯酞的注射液的体积为1～250mL，优选为5～100mL。
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