CN111568759A - 用于ast-3424注射液的包装瓶及包装套件和方法 - Google Patents

Abstract

用于AST‑3424注射液的包装瓶及包装套件和方法，注射液为实质由0.75ml的无水乙醇和0.25ml的无水丙二醇以及10mg的原料药这样比例的溶剂、原料药组成的注射剂，包装瓶包括：瓶体；胶塞组件，用于塞入瓶体的瓶口中；封盖，用于设置在胶塞组件上卡合固定瓶口和胶塞组件，胶塞组件包括胶塞以及直接附着在该胶塞的朝向瓶口的暴露面上的覆着层，在该覆着层与胶塞之间无粘附剂层，该覆着层为聚四氟乙烯层、聚偏二氟乙烯层、四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物层或至少两种的复合层，封盖顶部形成缺口而使得胶塞露出，便于穿刺。还提供对应的用于AST‑3424注射液的包装套件及方法。满足隔离乙醇/丙二醇溶剂的AST‑3424注射液的包装瓶以保证注射液与包装瓶塞之间无污染的稳定性的要求。

Description

用于AST-3424注射液的包装瓶及包装套件和方法

技术领域

本发明涉及对专利申请PCT/US2016/021581，公开号WO2016145092A1，对应中国申请号2016800150788，公开号CN107530556A所公开的化合物TH-2870 以及PCT/US2016/062114，公开号WO2017087428A1，对应中国申请号 2016800446081，公开号CN108290911A中的S构型化合物的注射液制剂的研发，特别是专为该注射液制剂研发的专属包装瓶，属于药品包装领域。

背景技术

我公司开发的以过表达醛酮还原酶1C3(AKR1C3)为标靶的DNA烷化癌症治疗药物AST-3424(参见专利申请：DNA烷化剂，对应PCT申请号 PCT/US2016/021581,公开号WO2016/145092，对应中国申请号2016800150788，公开号CN107530556A中公开化合物TH2870；(R)-及(S)-1-(3-(3-N,N-二甲基胺基羰基)苯氧基-4-硝苯基)-1-乙基-N,N’-双(伸乙基)胺基磷酸酯、组合物及其使用及制备方法，对应PCT申请号PCT/US2016/062114,公开号WO2017087428A1，对应中国申请号2016800446081，公开号CN108290911A中的S构型化合物)，中文名为(S)-1-(3-(3-N,N-二甲氨基羰基)苯氧基-4-硝基苯基)-1-乙基-N,N'-双(亚乙基) 氨基磷酸酯，也称为OBI-3424、TH-2870的S构型化合物)，CAS号为2097713-69-2，其结构如下：

AST-3424的化学结构式

已有行业权威文献(KathrynEvans,JianXinDuan,TaraPritchard,etal.OBI-3424,a novelAKR1C3-activatedprodrug,exhibitspotentefficacyagainstpreclinicalmodelsofT-A LL[J]，ClinicalCancerResearch,2019,DOI:10.1158/1078-0432.CCR-19-0551；Richard B.Lock,KathrynEvans,RaymondYung,TaraPritchard,BeverlyA.Teicher,JianXinDuan,Y uelongGuo,StephenW.EricksonandMalcolmA.Smith，AbstractLB-B16:TheAKR1C3- ActivatedProdrugOBI-3424ExertsProfoundInVivoEfficacyAgainstPreclinicalModelsof T-CellAcuteLymphoblasticLeukemia(T-ALL)；aPediatricPreclinicalTestingConsortium Study[C]，AACR-NCI-EORTCInternationalConference:MolecularTargetsandCancerT herapeutics；October26-30,2017；Philadelphia,PA，DOI:10.1158/1535-7163.)证实该化合物为一种广谱的小分子抗癌前药，对多种实体肿瘤和血液肿瘤具有疗效。

为了进行后续的临床试验，需要制备合适的剂型进行人体给药：通常是口服或是注射给药。

在合成制备过程中发现该物质为淡黄色油状物，在储运、制剂方面存在着多种困难：由于酰胺、磷酸酯结构使得口服给药剂型的片剂和口服液剂型开发不便，然而研发团队初步试验发现常规的以水作为溶剂的注射液稳定性不够，无法满足后续多中心、多样本的长期临床试验和商业生产销售的要求。

经过实验研究发现该化合物能较好的溶解在乙醇等类似溶剂体系中，因此乙醇和丙二醇等溶剂所制备的浓缩注射液制剂具有较高含量的乙醇，同时注射剂依然较之常规的水基注射液流动相弱，比较粘稠，常规使用的水基注射液的包装瓶 (西林瓶或安剖瓶)的结构不能满足要求：

如图8所示，典型的西林瓶(参见中国实用新型公开文件CN201445645U，公开日2010.05.05)包括瓶体1、胶塞2以及封盖3，有时也会在封盖设置保护盖 4。由于使用的胶塞多为橡胶材质，AST-3424化合物的性质比较活泼，因此橡胶极有可能与注射液接触后，使得橡胶溶解在乙醇中，进而影响注射液的稳定性。

一种可能的应对策略是在常规的胶塞2上进行覆膜，典型的覆膜后的胶塞(参见中国实用新型公开文件CN2612625Y，公开日2004.04.21)结构如图9所示，该覆膜胶塞包括基体5、塞体6以及覆膜7。

显然通过在塞体6的表面涂覆覆膜7来隔离乙醇/丙二醇溶剂的AST-3424注射液来保证注射液的包装稳定性是一个比较合适、经济的选择。

现有的覆膜胶塞是直接通过覆膜或粘附剂将膜材料直接结合在胶塞外表面的。使用时：需要使用注射器针头刺破该覆膜，然后吸取预定体积的注射液，如此就有两次穿刺通过这个覆膜，而由于覆膜是粘附结合在胶塞外表的，穿刺过程中存在污染的风险。

发明内容

寻找合适的隔离乙醇/丙二醇溶剂的AST-3424注射液的包装瓶以保证注射液与包装瓶塞之间无污染的稳定性是本发明的课题，而其中的胶塞覆膜结构是关键。

通过调查，市面上具有的成膜材料比较多，经过前期医药用材料筛选，得出最常用、易得的几种医药用材料：聚醚砜树脂PES、聚四氟乙烯PTFE、聚偏二氟乙烯PVDF、四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物FEP的不同牌号的膜材进行实验。

实验使用的是以下商业可购买的膜材，具体情况如下表：

表1：不同材质、不同牌号的过滤膜材参数表

注：FEP膜无过滤膜供应。

实验中是使用对应材料的膜进行浸泡或者过滤膜进行过滤来模拟乙醇/丙二醇溶剂的AST-3424注射液的相互作用对注射液稳定性的影响。

经过实验证明，实质由0.75ml的无水乙醇和0.25ml的无水丙二醇以及10mg 的AST-3424原料药这样比例的溶剂、原料药组成注射剂是稳定的，本实验即用该注射剂来进行实验验证。

实验验证中的覆膜对照组使用的是聚四氟乙烯覆膜(通过粘附剂粘附)的胶塞。

制备未经过滤的AST-3424注射液：由75ml的无水乙醇和25ml的无水丙二醇以及1g的AST-3424原料药这样比例的溶剂、原料药溶解制备100ml的 AST-3424注射液。

分别通过固定在玻璃滤器支架上的不同材质、牌号的过滤膜过滤AST-3424 注射液：收集通过膜过滤得到的第一个10mlAST-3424滤液作为初始滤液，收集剩余部分作为最终滤液。

未过滤的AST-3424注射液用作空白对照液。

四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物FEP膜组对应的FEP-1、FEP-2、FEP-3分别是浸泡在AST-3424注射液后8小时后的溶液。

覆膜对照组浸泡液，使用的是聚醚砜树脂、聚四氟乙烯覆膜、聚偏二氟乙烯通过粘附剂粘附的胶塞浸泡到上述的10ml的AST-3424中，其时间为8小时。

覆膜对照组穿刺后注射液，使用聚偏二氟乙烯通过粘附剂粘附的胶塞塞进灌注有上述的AST-3424注射剂的玻璃西林瓶口后，将1ml注射器的针头扎入胶塞后，通过倾斜一定角度来使得针头与注射液解除而吸入一定体积的注射液，然后抽出针头，将剩下的注射液在瓶体中来回颠倒两次，打开瓶塞，直接取样后进行分析。

目视检查滤液的外观并分析样品中AST-3424的含量和杂质含量。

直接的，应该根据实际的情况，将上述的不同材质、不同牌号的膜材(不是过滤膜)贴敷在胶塞上，然后将这些胶塞加盖到装有上述的AST-3424注射液的西林瓶中，并按照实际使用的环境进行存放，然后在设计的24个月后取样检测西林瓶中的注射液，进行HPLC检测以考察这些膜材材质、牌号、厚度对稳定性(含量以及杂质)的影响，但实际上这样操作不现实，为此本项目研发时使用的是加速的思路：使用上述材质、牌号、厚度、孔径的过滤膜材的过滤操作来代替长时间接触作用，这是由于注射液是从这些过滤膜材的过滤孔中流出，即将实际中使用的无孔的不透膜替换为透过的过滤膜来模拟强化这个长时间的接触作用，因此以上进行的过滤膜实验结果能够代表膜材材质、牌号、厚度对稳定性(含量以及杂质)的影响。

分别将上述的不同材质、不同牌号的过滤膜得到的过滤液、空白对照液、覆膜对照组浸泡液、覆膜对照组穿刺后注射液进行HPLC分析。

使用HPLC法测定含量：以AST-3424作为外标进行定量。

UVDAD检测器波长230nm，C18柱，柱温25℃。

流动相：

A：乙酸铵溶于95％水和5％乙腈体积比的混合溶剂的10mmol/L乙酸铵溶液；

B：乙酸铵溶于95％乙腈和5％水体积比的混合溶剂的8mmol/L乙酸铵溶液；

进行梯度洗脱。

测试结果如下表2所示，每个样品均进行两次测试后取均值。

表2：不同样品的AST-3424含量以及杂质含量表

实验结论

在三种过滤膜材中，除了通过PTFE过滤的样品之外，所有样品在过滤之前和之后的含量测定水平保持不变。通过PTFE过滤的样品的测定值略有增加。原因可能是由于乙醇的一些蒸发。所有样品的杂质在试验过滤过程中没有显着变化，但考虑到注射液的长期存储，相比较而言，与其他两种膜材相比，PVDF 的滤液杂质最少。因此，根据实验推荐将最优异的PVDF膜材用于AST-3424 注射液的胶塞包装。

进一步分析，比较覆膜对照组浸泡液、覆膜对照组穿刺后注射液的杂质含量，可以发现其杂质含量升高，而且在HPLC分析峰中出现了新的未在过滤膜材组对应的注射液中出现的新杂质，也就是说，AST-3424注射液极有可能会溶解覆膜对照组所使用的粘附剂。

由以上的对比可知，传统的覆膜胶塞对于AST-3424注射液的包装存在污染的风险。为此，本发明的包装瓶的胶塞应该使用“变形压合”的工艺，而不使用任何粘合剂或其他助剂：在压盖胶塞时，应将圆形的膜材置于胶塞的下方，然后按照膜材在先、胶塞在上的方式进行一次压合，利用压合过程中膜材的变形(塑性变形和/或弹性变形)来与胶塞贴合并密封。

在确定了上述的膜材材质后，试验表明膜材厚度影响不大，本领域技术人员根据实际情况以及胶塞的弹性大小可以自主选择。根据实际情况以及成本可以明确，上述试验表明，优选范围的50-150微米厚度的膜材满足要求。更厚或更薄的膜材可能会使得压合工艺困难或增加成本，过厚的膜材也存在杂质更多的风险，因此发明人根据经验给出上述推荐值。

为此基于以上的实验，本发明给出以下的方案。

一、包装瓶方案

用于AST-3424注射液的包装瓶，AST-3424注射液为实质由0.75ml的无水乙醇和0.25ml的无水丙二醇以及10mg的AST-3424原料药这样比例的溶剂、原料药组成的注射剂，包括：

瓶体，用于容纳AST-3424注射液；

胶塞组件，用于塞入瓶体的瓶口中；

封盖，用于设置在胶塞组件上卡合固定瓶口和胶塞组件，

其中，胶塞组件包括胶塞以及直接附着在该胶塞的朝向瓶口的暴露面上的覆着层，在该覆着层与胶塞之间无粘附剂层，该覆着层为聚四氟乙烯层、聚偏二氟乙烯层、四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物层或至少两种的复合层，

封盖顶部形成缺口而使得胶塞露出，便于穿刺。

优选的，覆着层为聚偏二氟乙烯层。

或者，覆着层为表内两层的复合层，表层为聚偏二氟乙烯，内层为聚四氟乙烯层和/或四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物层。

推荐的，覆着层的厚度为50-150微米。

一般的，瓶体为玻璃西林瓶。

由于注射液在中性或弱碱性下稳定，瓶体为中性或碱性的硼硅玻璃瓶。

进一步的，由于注射液在光照情况下会发生变质降解，瓶体为不透光或透光率低的瓶体。一般选用棕色的玻璃瓶或上述的聚四氟乙烯、聚偏二氟乙烯、四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物材质的瓶体(或其他材料的瓶体但内壁具有上述材料涂层隔离)。

进一步，胶塞包括基体和连接在该基体上的塞体，塞体的外端面具有凹陷结构；

对应的，覆着层至少结合在塞体表面，但不与凹陷结构形成的内壁贴合使得凹陷结构与覆着层之间形成封闭空腔。

推荐的，胶塞为氯化丁基橡胶塞。

进一步，覆着层因凹陷结构与覆着层之间形成的封闭空腔内具有的压缩气体的作用而形成向外的突起。

本发明提供的包装瓶，由于采用特别的“变形压合”的工艺，而不使用任何粘合剂或其他助剂：在压盖胶塞时，应将圆形的膜材(即上述的覆着层)置于胶塞的下方，然后按照膜材在下、胶塞在上的方式进行一次压合，利用压合过程中膜材的变形(塑性变形和/或弹性变形)来与胶塞贴合并密封，在这个过程中，由于胶塞的凹陷结构与覆着层之间具有空腔，而在快速的压合过程中，会将气体(在保护气体气氛下压合)压合密封在这个空腔内使得内部压强较外界大而形成突起的鼓包。

如此设计是出于两个目的：

验证气密性、验证包装是否被破坏。由于这个突起的鼓包内封存了压缩气体，根据压盖操作中的操作压力可以预先测定或标记(在瓶体上标记)这个鼓包向外鼓起的高度，一旦气密性不合格或是被使用而刺破鼓包(无论是恶意还是正常被使用)都会使得这个突起的鼓包因压缩气体泄出而塌陷。因此通过观察这个突起的鼓包是否塌陷，是否塌陷超过预先设置在瓶体上的标记可以验证气密性，验证包装是否被破坏，验证是否已经被使用过。

快速的使得注射液中蒸发的溶剂滴落到瓶体中。由于这个突起的鼓包的形状是近乎“V”形，这样从瓶体的注射液中蒸发而凝结的溶剂(主要是乙醇)可以通过这个这个鼓包被汇集到中心的最低点处，从而更快的滴落，使得瓶体中注射液的浓度的改变可能性减小。由于AST-3424为高活性抗肿瘤药物，而注射液在使用时是根据标识的浓度来计算抽取体积的，蒸发凝结会使得实际浓度比表示浓度高，这样计算的抽取体积的注射液的药物含量会比预定的量高，如此会增加用药的风险。而使用上述的方案就能一定程度上减小这个风险。

进一步，该包装瓶还具有保护盖，

保护盖具有圆柱形盖部分和与圆柱形盖部分连接的圈形的收颈部分，

圆柱形盖部分用于包覆基体，收颈部分用于套住瓶口，

保护盖扣合且覆盖在封盖顶部形成的缺口而使得露出的胶塞被覆盖。

二、药液灌装方法

由于本发明的胶塞和覆着层之间还设计了特别的突起鼓包结构，为此本发明实际上提供了一种对应的药液灌装方法。

胶塞具有突起结构的药液包装瓶的生产方法，其包括以下操作：

在压盖胶塞时，将覆着层置于胶塞的下方，然后按照覆着层在下、胶塞在上的方式进行一次压合，利用压合过程中膜材的变形(塑性变形和/或弹性变形) 来与胶塞贴合并密封完成胶塞的压盖。

具体的AST-3424药物制剂的生产工艺流程图见图1。

步骤1：溶解与混合

步骤2-1：加乙醇溶液

用烧杯称取处方量的AST-3424原料药(已除热原)，投入配料罐中。加入处方量50％的药用无水乙醇(已除热原)搅拌至溶解(溶解时间15min，搅拌速度 50HZ即50转每分钟)。

步骤2-2：加丙二醇

加入处方量丙二醇(已除热原)，搅拌至溶解(溶解时间15min，搅拌速度 50HZ即50转每分钟)。

步骤2-3：混合

加入处方量50％的药用无水乙醇(已除热原)，搅拌至溶解(溶解时间15min，搅拌速度50HZ即50转每分钟)。

步骤3：除菌

对步骤2中得到的溶液进行除菌操作。

步骤4：无菌灌装并加塞

进行无菌灌装，装量为1.0-1.2ml(0.860-1.032g)的上述AST-3424注射液。

在灌装后加盖胶塞时，将覆着层置于胶塞的下方，然后按照覆着层在下、胶塞在上的方式进行一次压合，利用压合过程中膜材的变形(塑性变形和/或弹性变形)来与胶塞贴合并密封完成胶塞的压盖。

步骤5：轧盖和外观检查

灌装好的药瓶经输送网带传至轧盖间进行轧盖：加压铝封盖和保护盖。

进行外观检查。

步骤6：放行检验

取样AST-3424注射液供QC检验，QA放行后的供临床使用期间在-20℃贮藏。

本发明提供的药液灌装方法，由于采用特别的“变形压合”的工艺，而不使用任何粘合剂或其他助剂：在压盖胶塞时，应将圆形的膜材(即上述的覆着层) 置于胶塞的下方，然后按照膜材在下、胶塞在上的方式进行一次压合，利用压合过程中膜材的变形(塑性变形和/或弹性变形)来与胶塞贴合并密封，在这个过程中，由于胶塞的凹陷结构与覆着层之间具有空腔，而在快速的压合过程中，会将气体(在保护气体气氛下压合)压合密封在这个空腔内使得内部压强较外界大而形成突起的鼓包。

如此设计是出于两个目的：

验证气密性、验证包装是否被破坏。由于这个突起的鼓包内封存了压缩气体，根据压盖操作中的操作压力可以预先测定或标记(在瓶体上标记)这个鼓包向外鼓起的高度，一旦气密性不合格或是被使用而刺破鼓包(无论是恶意还是正常被使用)都会使得这个突起的鼓包因压缩气体泄出而塌陷。因此通过观察这个突起的鼓包是否塌陷，是否塌陷超过预先设置在瓶体上的标记可以验证气密性，验证包装是否被破坏，验证是否已经被使用过。

快速的使得注射液中蒸发的溶剂滴落到瓶体中。由于这个突起的鼓包的形状是近乎“V”形，这样从瓶体的注射液中蒸发而凝结的溶剂(主要是乙醇)可以通过这个这个鼓包被汇集到中心的最低点处，从而更快的滴落，使得瓶体中注射液的浓度的改变可能性减小。由于AST-3424为高活性抗肿瘤药物，而注射液在使用时是根据标识的浓度来计算抽取体积的，蒸发凝结会使得实际浓度比表示浓度高，这样计算的抽取体积的注射液的药物含量会比预定的量高，如此会增加用药的风险。而使用上述的方案就能一定程度上减小这个风险。

三、胶塞具有突起结构的药液包装瓶

进一步，根据以上的实验和直接将膜材覆着在胶塞上形成突起结构(鼓包) 的原理和有益效果的分析，本发明还提供如下方案的胶塞具有突起结构的药液包装瓶。

一种胶塞具有突起结构的药液包装瓶，用于包装药液，其包括：

瓶体，用于容纳药液；

胶塞组件，用于塞入瓶体的瓶口中，包括胶塞以及直接附着在该胶塞的朝向瓶口的暴露面上的覆着层；

封盖，用于设置在胶塞组件上卡合固定瓶口和胶塞组件，

其中，胶塞包括基体和连接在该基体上的塞体，塞体的外端面具有凹陷结构，

对应的，覆着层至少结合在塞体表面，但不与凹陷结构形成的内壁贴合使得凹陷结构与覆着层之间形成封闭空腔，

覆着层因凹陷结构与覆着层之间形成的封闭空腔内具有的压缩气体的作用而形成向外的突起或鼓包。

显然，胶塞为弹性材料制成，优选为橡胶，更优选为药用的氯化丁基橡胶。

进一步的，在该覆着层与胶塞之间无粘附剂层，该覆着层为聚四氟乙烯层、聚偏二氟乙烯层、四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物层或至少两种的复合层。

进一步的，覆着层为聚偏二氟乙烯层。

更加进一步的，覆着层为四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物层。

推荐的，覆着层的厚度为50-150微米。

上述提供的包装瓶的瓶体和胶塞均使用常规现有的西林瓶和对应的胶塞在灌装后加盖胶塞时，将覆着层置于胶塞的下方，然后按照覆着层在下、胶塞在上的方式进行一次压合，利用压合过程中膜材的变形(塑性变形和/或弹性变形)来与胶塞贴合并密封完成胶塞的压盖。在这个过程中，由于胶塞的凹陷结构与覆着层之间具有空腔，而在快速的压合过程中，会将气体(在保护气体气氛下压合)压合密封在这个空腔内使得内部压强较外界大而形成突起的鼓包。

如此设计是出于两个目的：

验证气密性、验证包装是否被破坏。由于这个突起的鼓包内封存了压缩气体 (多为惰性气体，如氮气)，根据压盖操作中的操作压力可以预先测定或标记(在瓶体上标记)这个鼓包向外鼓起的高度，一旦气密性不合格或是被使用而刺破鼓包(无论是恶意还是正常被使用)都会使得这个突起的鼓包因压缩气体泄出而塌陷。因此通过观察这个突起的鼓包是否塌陷，是否塌陷超过预先设置在瓶体上的标记可以验证气密性，验证包装是否被破坏，验证是否已经被使用过。

快速的使得注射液中蒸发的溶剂滴落到瓶体中。由于这个突起的鼓包的形状是近乎“V”形，这样从瓶体的注射液中蒸发而凝结的溶剂(比如挥发性的乙醇或其他含有挥发性成分的药液)可以通过这个这个鼓包被汇集到中心的最低点处，从而更快的滴落，使得瓶体中药液的浓度的改变可能性减小。

显然，这样的设计对于一些高活性抗肿瘤药物或其他注射剂是十分重要的：这些药液在使用时是根据标识的浓度来计算抽取体积的，蒸发凝结会使得实际浓度比表示浓度高，这样计算的抽取体积的药液的药物含量会比预定的量高，如此会增加用药的风险。而使用上述的方案就能一定程度上减小这个风险。

进一步为了使得上述鼓包或突起的位置变化更加直观，在瓶体(西林瓶)的瓶身或瓶颈部分上设置的刻度线来标记突起或鼓包的设计位置。

推荐的，上述的刻度线其实是有宽度的标记带圈，其包括两个刻画圈，上圈为设计时的低温位置，下圈为设计时的高温位置：即根据设计该包装瓶在容纳对应的药液后，处于设计的最低温度时该突起或鼓包的最低点位于该低温位置对应的上圈，处于设计的最高温度时该突起或鼓包的最低点位于该高温位置对应的下圈。

而一旦气密性不合格或是被使用而刺破鼓包(无论是恶意还是正常被使用) 都会使得这个突起或鼓包因压缩气体泄出而塌陷，此时突起或鼓包必定位于上述的低温位置对应的上圈之上(对应气密性不合格)或直接消失(对应被使用而刺破鼓包)。

四、包装套件

一种用于AST-3424注射液的包装套件，包括：

包装盒；

气体保护袋，其内填充有大于大气压的保护气体，被设置在包装盒中；

包装瓶，被封装在气体保护袋中；

其中，包装瓶为上述的用于AST-3424注射液的包装瓶。

作为一种进一步的保护，气体保护袋填充气体为氮气，气体保护袋的材质为铝塑双层复合材料。

一般的，包装瓶为2/5/10毫升规格的棕色避光玻璃西林瓶。

附图说明

图1为AST-3424药物制剂的生产工艺流程图；

图2为本发明的某些实施例中注射液的包装瓶的具体结构示意图；

图3为本发明的某些实施例中注射液的包装瓶的瓶体具体结构示意图；

图4为本发明的某些实施例中注射液的包装瓶的具体结构示意图；

图5为本发明的某些实施例中注射液的包装瓶的胶塞组件具体结构示意图；

图6为本发明的实施例中“变形压合”的工艺来进行压合覆膜的过程示意图；

图7为本发明的某些实施例中包装套件的结构示意图；

图8为现有技术中典型的西林瓶的结构示意图；以及

图9为现有技术中典型的覆膜胶塞的结构示意图。

具体实施方式

具体实施例1

用于AST-3424注射液的包装瓶100，AST-3424注射液为实质由0.75ml的无水乙醇和0.25ml的无水丙二醇以及10mg的AST-3424原料药这样比例的溶剂、原料药组成的注射剂，包瓶体10、胶塞组件20、封盖30。

瓶体10，用于容纳AST-3424注射液，包括瓶身11与瓶身11连接的瓶颈12，在瓶颈的开口设置有瓶口13。

根据实际，瓶体10的形状是可选的，通常为圆柱形或长方形。而且，通常瓶颈12要小于瓶身11，具体形状如图2所示。

胶塞组件20，用于塞入瓶体10的瓶口11中，包括胶塞21以及直接附着在该胶塞的朝向瓶口的暴露面上的覆着层22，在该覆着层与胶塞之间无粘附剂层，该覆着层为聚四氟乙烯层、聚偏二氟乙烯层、四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物层或至少两种的复合层。

正如发明内容部分所公开的，具有粘附剂的粘附覆膜的胶塞21会给本发明的AST-3424带来污染的风险，而单独使用聚醚砜树脂PES、聚四氟乙烯PTFE、聚偏二氟乙烯PVDF、四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物FEP膜材制备得到覆着层22 后，注射液的杂质得到改善，经过比较，聚四氟乙烯层、聚偏二氟乙烯层、四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物层符合要求，那么显然这三种材料的两两混合或三种混合后的材料的膜材也符合隔离乙醇/丙二醇溶剂的AST-3424注射液的包装瓶，以保证注射液与包装瓶塞(胶塞21)之间无污染的稳定性(即不会因为注射液和覆着层接触而使得杂质增多或出现新的杂质)要求。

胶塞21为弹性材质制作。

封盖30，用于设置在胶塞组件20上卡合固定瓶口13和胶塞组件20。如图2 所示，就是一个环形的圈上端套在胶塞组件20上，同时下端卡住瓶颈12，瓶颈12上有一圈凹陷，用于封盖30的下端卡合勾住固定，使得胶塞组件20能够牢固的塞入固定在瓶口13中。封盖30一般为铝材制作。

封盖30顶部形成缺口31(圆形的洞子)而使得胶塞21露出，便于穿刺。

具体实施例2

进一步的，在具体实施例1的包装瓶100基础上，覆着层22为聚偏二氟乙烯层。

具体实施例3

进一步的，在具体实施例1和/或2的包装瓶100基础上，覆着层22为表内两层的复合层，表层为聚偏二氟乙烯，内层为聚四氟乙烯层和/或四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物层。

具体实施例4

进一步的，在具体实施例1和/或2和/或3的包装瓶100基础上，覆着层22 的厚度为50-150微米。

具体实施例5

在具体实施例1和/或2和/或3和/或4的包装瓶100基础上，瓶体10为玻璃西林瓶。

玻璃西林瓶(penicillinvial)的类型可以是管制玻璃西林瓶，或者是模制玻璃西林瓶，推荐使用管制玻璃西林瓶。

具体实施例6

在具体实施例1和/或2和/或3和/或4和/或5的包装瓶的基础上，瓶体10 为中性或碱性的硼硅玻璃瓶。

具体实施例7

在具体实施例1和/或2和/或3和/或4和/或5和/或6的包装瓶的基础上，瓶体10为不透光或透光率低的瓶体。推荐使用棕色瓶。

具体实施例8

如图4/5所示，在具体实施例1和/或2和/或3和/或4和/或5和/或6和/或7 的包装瓶的基础上，胶塞21包括基体211和连接在该基体上的塞体212，塞体 212的外端面具有凹陷结构213；

对应的，覆着层22至少结合在塞体212表面，但不与凹陷结构213形成的内壁贴合，如此将使得凹陷结构213与覆着层22之间形成封闭空腔214。

具体实施例9

在具体实施例1和/或2和/或3和/或4和/或5和/或6和/或7和/或8的包装瓶的基础上，胶塞21为氯化丁基橡胶塞。

具体实施例10

如图4/5所示，在具体实施例8和/或9的包装瓶的基础上，覆着层22因凹陷结构213与覆着层22之间形成的封闭空腔214内具有的压缩气体的作用而形成向外的突起。

具体实施例11

如图4/5所示，在具体实施例1和/或2和/或3和/或4和/或5和/或6和/或7 和/或8和/或9和/或10的包装瓶的基础上，还包括保护盖40，保护盖40具有圆柱形盖部分41和与圆柱形盖部分连接的圈形的收颈部分42，圆柱形盖部分41 用于包覆基体211，收颈部分42用于套住瓶口13。保护盖40扣合且覆盖在封盖 30顶部形成的缺口31(圆形的洞子)而使得露出的胶塞21被覆盖。

具体实施例13

如同发明内容所启发的，进为了使得上述鼓包或突起的位置变化更加直观，在瓶体(西林瓶)的瓶身11或瓶颈12部分上设置刻度线来标记突起或鼓包的设计位置。如图4所示，该刻度线121就是一个宽为1.5mm的磨砂环带，且该环带是间隔磨砂的，这样便于观察比对突起或鼓包的位置。

具体实施例14

以下实施例通过附图6来说明特别的“变形压合”的工艺。

瓶体10和胶塞21均使用常规现有的西林瓶和对应的胶塞在灌装后加盖胶塞时，将覆着层22置于胶塞21的下方，如图6的左图。

然后按照覆着层22在下、胶塞21在上的方式进行一次压合，利用压合过程中膜材(覆着层)的变形(塑性变形和/或弹性变形)来与胶塞贴合并密封完成胶塞的压盖，如图6的中图。

在这个压合过程中，由于胶塞21的凹陷结构213与覆着层22之间具有空腔，而在快速的压合过程中，会将气体(在保护气体气氛下压合)压合密封在这个空腔内使得内部压强较外界大而形成突起(鼓包)，然后同时加压封盖30 和保护盖40，完成固定和密封，如图6的右图。

具体实施例14

一种用于AST-3424注射液的包装套件1000，包括包装盒200、气体保护袋 300、包装瓶100。

包装盒200，为通常的纸质包装盒。

气体保护袋300，其内填充有大于大气压的保护气体，被设置在包装盒中。

包装瓶100，被封装在气体保护袋中，具体实施例1-14中任意一项的用于 AST-3424注射液的包装瓶。

多个气体保护袋300相互连接在一起。

具体实施例15

在具体实施例14的包装套件基础上，气体保护袋300填充气体为氮气，气体保护袋的材质为铝塑双层复合材料。铝塑双层复合材料材质的气体保护袋的避光性能更好。

具体实施例16

在具体实施例14和/或15的包装套件，其中，包装瓶100为2/5/10毫升规格的棕色避光玻璃西林瓶。

具体实施例17

此实施例为变形扩展实施例。

以上实施例中，瓶体的材质为玻璃瓶，也可以为其他材质的西林瓶，进一步的，可以在其他材质或玻璃材质的西林瓶的内壁涂覆覆着层，而该覆着层为聚四氟乙烯层、聚偏二氟乙烯层、四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物层或至少两种的复合层，优选为聚偏二氟乙烯层。

Claims (15)

1.用于AST-3424注射液的包装瓶，AST-3424注射液为实质由无水乙醇和无水丙二醇以及AST-3424原料药组成的注射剂，包括：

瓶体，用于容纳AST-3424注射液；

胶塞组件，用于塞入所述瓶体的瓶口中；

封盖，用于设置在所述胶塞组件上卡合固定所述瓶口和所述胶塞组件，

其中，

所述胶塞组件包括胶塞以及直接附着在该胶塞的朝向所述瓶口的暴露面上的覆着层，在该覆着层与所述胶塞之间无粘附剂层，该覆着层为聚四氟乙烯层、聚偏二氟乙烯层、四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物层或至少两种的复合层，

所述封盖顶部形成缺口而使得所述胶塞露出，便于穿刺。

2.根据权利要求1所述的包装瓶，所述覆着层为聚偏二氟乙烯层。

3.根据权利要求1所述的包装瓶，所述覆着层为表内两层的复合层，表层为聚偏二氟乙烯，内层为聚四氟乙烯层和/或四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物层。

4.根据权利要求1所述的包装瓶，所述覆着层的厚度为50-150微米。

5.根据权利要求1所述的包装瓶，其中，所述瓶体为玻璃西林瓶。

6.根据权利要求1所述的包装瓶，其中，所述瓶体为中性或碱性的硼硅玻璃瓶。

7.根据权利要求1所述的包装瓶，其中，所述瓶体为不透光或透光率低的瓶体。

8.根据权利要求1所述的包装瓶，其中，所述胶塞包括基体和连接在该基体上的塞体，所述塞体的外端面具有凹陷结构；

对应的，所述覆着层至少结合在所述塞体表面，但不与所述凹陷结构形成的内壁贴合使得所述凹陷结构与所述覆着层之间形成封闭空腔。

9.根据权利要求8所述的包装瓶，其中，所述覆着层因所述凹陷结构与所述覆着层之间形成的封闭空腔内具有的压缩气体的作用而形成向外的突起。

10.根据权利要求9所述的包装瓶，其中，在所述瓶体的瓶身或瓶颈部分上设置刻度线来标记突起或鼓包的设计位置。

11.根据权利要求1所述的包装瓶，还包括保护盖，

所述保护盖具有圆柱形盖部分和与圆柱形盖部分连接的圈形的收颈部分，

所述圆柱形盖部分用于包覆所述基体，所述收颈部分用于套住所述瓶口，

所述保护盖扣合且覆盖在所述封盖顶部形成的缺口而使得露出的所述胶塞被覆盖。

12.一种用于AST-3424注射液的包装套件，包括：

包装盒；

气体保护袋，其内填充有大于大气压的保护气体，被设置在所述包装盒中；

包装瓶，被封装在所述气体保护袋中；

其中，所述包装瓶为权利要求1-11中任意一项所述的用于AST-3424注射液的包装瓶。

13.根据权利要求12所述的包装套件，其中，所述气体保护袋填充气体为氮气，气体保护袋的材质为铝塑双层复合材料。

14.根据权利要求12所述的包装套件，其中，所述包装瓶为2/5/10毫升规格的棕色避光玻璃西林瓶。

15.权利要求1-11中任意一项所述的包装瓶的生产方法，其包括以下操作：在压盖胶塞时，将所述覆着层置于胶塞的下方，然后按照覆着层在下、胶塞在上的方式进行一次压合，利用压合过程中所述覆着层的变形来与胶塞贴合并密封完成胶塞的压盖。

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