CN1138536C - 油／水型脂肪乳或其冻干组合物的应用 - Google Patents

油／水型脂肪乳或其冻干组合物的应用 Download PDF

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Abstract

适合于吸入给药(特别是水几乎不溶的药物)的制剂。上述制剂可以冻干脂肪乳形式提供，它是油/水型脂肪乳，其中包含油组分、乳化剂和药物的脂肪乳颗粒成为分散在水中的主要成分，其特征在于：脂肪乳颗粒的平均粒径在5-100nm范围内。使用合适的吸入器可从吸入剂容易地形成能到达肺泡的气溶胶颗粒，气溶胶颗粒的粒径易于控制。

Description

油/水型脂肪乳或其冻干组合物的应用
技术领域
本发明涉及吸入给药用的含有药物的油/水医用脂肪乳。
背景技术
作为对人体给药的技术，已知的方法包括借助吸入器(如喷雾器)从含药溶液产生细微的气溶胶颗粒的雾，经鼻或口腔吸入此雾。
为了采用此方法，必须预先将药物溶于水，当药物难溶于水时，必须用表面活性剂等增溶。即使用吸入器(如喷雾器)将用表面活性剂增溶而制成的医用溶液作为吸入剂进行给药，经此途径给药可能也是不容易的，因为这样的溶液可能是刺激性的或会产生泡沫。
吸入治疗的另一个已知方法包括将药物溶于由相当大粒径、被称作脂质微球的囊泡组成的脂肪乳，借助吸入器(如喷雾器)吸入(如日本公开公报平5-70346、日本公开公报平5-124965、日本公开公报平8-301762)。但是，这些脂肪乳的粘度相当高，乳剂囊泡的平均直径大到0.2-0.4μm，即使采用吸入器(如喷雾器)，也几乎不能产生质量中位数气体动力学直径(MMAD)为0.5-5μm、能达到肺泡的微细气溶胶的雾。这些乳剂另外的缺点是因乳剂囊泡体积大，因此不能用0.22μm滤膜过滤将这些乳剂灭菌。
发明的揭示
本发明的目的是提供最适合用吸入法给药(特别是微溶于水的药物)的药物组合物。
本发明的发明者在大量研究后发现，包含小至数十纳米的脂肪乳颗粒的分散液的超细油/水脂肪乳极其适合于药物的吸入，并产生了本发明。
因此，本发明涉及以油/水脂肪乳形式吸入使用的脂肪乳，所述油/水脂肪乳包含分散在水中而基本上由油组分、乳化剂和药物组成的脂肪乳颗粒，所述脂肪乳颗粒的平均粒径在5-100nm范围内(下文称作本发明的吸入剂)，或其吸入用冻干组合物。本发明还包含用吸入法给予脂肪乳的方法，所述脂肪乳为油/水型脂肪乳，包含分散在水中而基本上由油组分、乳化剂和药物组成的脂肪乳颗粒，所述脂肪乳颗粒的平均粒径在5-100nm范围内，或吸入给予其冻干组合物的方法。
现在对本发明作详细描述。
本发明中可用的油组分无特别限制，只要是可用于药物制剂的油组分即可，包括(但不限于)植物油、动物油、中性脂质(一、二或三取代的甘油酯)、合成脂质和甾醇衍生物。具体地说，植物油包括豆油、棉籽油、菜籽油、芝麻油、玉米油、花生油、红花油等；动物油包括鱼油及其它；中性脂质包括三油精、三亚油精、三棕榈精、三硬脂精、三肉豆蔻精、三花生四烯精(triarachidonin)等；合成脂质包括azone及其它；甾醇衍生物包括胆固醇油酸酯、胆固醇亚油酸酯、胆固醇肉豆蔻酸酯、胆固醇棕榈酸酯、胆固醇花生酸酯等。这些组份可单独使用或两种或两种以上合用。较佳的油组分包括甘油三酯及主要由其组成的植物油。为了各种实用的目的，以豆油为佳，高纯度豆油(较佳为甘油酯含量99重量％或更高)特别有用。
本发明的吸入剂中，所述油组分的含量因油和其它组分的种类而异，典型地可为0.1-30w/v％，较佳为1-20w/v％。
本发明中可用的乳化剂无特别限制，只要它是药学上可接受的，例如可以是磷脂或非离子型表面活性剂。磷脂包括(但不限于)磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、鞘磷脂和卵磷脂。氢化磷脂也可采用。非离子型表面活性剂包括聚亚烷基二醇(如平均分子量为1000-10000、较佳为4000-6000的聚乙二醇)、聚氧亚烷基共聚物(如平均分子量为1000-20000、较佳为6000-10000的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)、氢化蓖麻油聚氧亚烷基衍生物(如氢化蓖麻油聚氧乙烯(20)醚、氢化蓖麻油聚氧乙烯(40)醚、氢化蓖麻油聚氧乙烯(100)醚等)，及蓖麻油聚氧亚烷基衍生物(如蓖麻油聚氧乙烯(20)醚、蓖麻油聚氧乙烯(40)醚、蓖麻油聚氧乙烯(100)醚等)。这些组份可单独使用或两种或两种以上合用。较佳的乳化剂包括蛋黄磷脂酰胆碱、蛋黄卵磷脂和大豆卵磷脂及其它。为了实用的目的，以蛋黄卵磷脂和大豆卵磷脂为佳。
本发明吸入剂中的所述乳化剂的含量因乳化剂和其它组分的种类而异，但适当的为0.05-40w/v％，以0.1-20w/v％为佳。
油组分对乳化剂(油/乳化剂)的重量比可以是0.1-20，较佳为0.4-6.0，更佳为0.8-1.2(特别是1)。
可用于本发明的药物无特别限制，但较佳为脂溶性大于水溶性的药物。作为这样的药物，可提到的是所谓脂溶性药物和水不溶性药物。其中包括中枢神经系统药物、外周神经系统药物、感觉器官药物、心血管系统药物、呼吸系统药物、激素、泌尿生殖系统药物、肛门疾病药物、维生素、肝脏疾病药物、抗痛风药物、酶、抗糖尿病药物、免疫抑制剂、细胞激活剂、抗肿瘤药物、放射性药物、抗变态反应药物、抗生素、化学治疗剂、生物药物和体外诊断剂。
更具体可通过举例的方式提到下面的药物。
1.类固醇药物
地塞米松、泼尼松龙、倍他米松、丙酸倍氯米松、曲安西龙、氢化可的松、氟氢可的松和普拉睾酮，及其盐及其脂溶性衍生物。
2.β-肾上腺素能激动剂
丙卡特罗、奥西那林、盐酸异丙肾上腺素、吡布特罗、特布他林、海索那林、氢溴酸非诺特罗、硫酸海索那林、硫酸特布他林、硫酸沙丁胺醇、oxyprenaline sulfate、富马酸福莫特罗、盐酸异丙肾上腺素、盐酸吡布特罗、盐酸丙卡特罗、盐酸马布特罗、妥洛特罗，及其盐及其脂溶性衍生物。
3.黄嘌呤衍生物
二羟丙茶碱、丙羟茶碱、氨茶碱和茶碱，及其盐及其脂溶性衍生物。
4.抗生素
依西酸喷他脒、头孢甲肟、卡那霉素、新霉素(fradiomycin)、红霉素、交沙霉素、四环素、米诺环素、氯霉素、链霉素、麦迪霉素、两性霉素B、伊曲康唑和制霉菌素，及其盐，及其脂溶性衍生物。
5.其它
异丙托溴铵、盐酸甲麻黄碱、trimethoquinol hydrochloride、盐酸克仑特罗、氧托溴铵、氟托溴铵(fultropium bromide)、盐酸甲氧那明、盐酸氯普瑞那林(chlorprenaline hydrochloride)、色甘酸钠。
本发明的吸入剂中药物的配方用量因药物种类和其它组分而异，但合适的可为0.05-20w/v％。
此外，在本发明中，可将辅助乳化剂和/或乳化稳定剂配制进去。辅助乳化剂和/或乳化稳定剂包括含6-22个碳原子的直链或支链饱和或不饱和脂肪酸，如硬脂酸、油酸、亚油酸、棕榈酸、亚麻酸、肉豆蔻酸等，及其盐〔如碱金属盐(钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(钙盐等))；含2-22个碳原子的伯或仲脂肪胺，如乙醇胺、丙胺、辛胺、硬脂胺、油胺等；碱性氨基酸，如赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸、精氨酸等；类固醇，如胆固醇、胆甾烷醇等；及带电物质，如磷脂酸、神经节苷脂、硬脂胺等。这些物质可单独使用或两种或两种以上适当的合用。
这些物质的配方用量根据要达到的目的而定，但一般可不大于2w/v％，较佳为不大于1w/v％。
此外，配方中还可有药学上可接受的添加剂(如抗氧化剂、防腐剂、等渗剂、缓冲剂、稳定剂等，及佐剂和营养剂)。具体地可提到苯甲酸、抗坏血酸和生育酚。这些物质一般可以适当的量加入，但不必超过10w/v％。
按照本发明的脂肪乳的平均粒径为5-100nm，较佳为5-70nm，更佳为10-50nm。较佳的是不少于90％脂肪乳颗粒在粒径5-100nm的范围内。
当本发明吸入剂的脂肪乳颗粒分散在水中时，水可以是例如自来水、纯水、蒸馏水、注射用水、电解质溶液(如盐水)或葡萄糖溶液。
本发明的吸入剂可被冷冻干燥得到冻干组合物。当以这种冻干剂的形式提供时，为了保护冻干的脂肪乳颗粒和/或所谓冻干饼，配方中宜加入适当的赋形剂。这样的赋形剂包括糖，较佳为二糖，具体地为麦芽糖、海藻糖和蔗糖。特别优选的是麦芽糖。
本发明的吸入剂中所述赋形剂的配方用量因赋形剂的种类和其它组分而异，但较合适的可为1-30w/v％，较佳为3-20w/v％。
本发明的吸入剂可用制备超细脂肪乳(即脂质纳米球)的已知技术加以制备(如日本公开公报平2-203、日本公开公报平1-143826、日本公开公报平1-249716)。典型的方法可包括将药物、乳化剂和其它添加组分以适当的量加到一定量的油组分中，可任选地将混合物加热匀化，加入适量水，用常规的乳化机器〔如均匀混合器、匀浆器、超声匀浆器、Microfluidizer(商品名)、Nanomizer(商品名)、Ultimizer(商品名)或Manton-Gaulin高压匀浆器)将全部混合物乳化直至达到预定的颗粒大小。乳化可分两阶段进行，即初步乳化和最终乳化。
本发明的吸入剂可用0.22μm滤膜进行过滤灭菌。
用常规方法(如PCT WO92/07552、日本公开公报平5-43450、日本公开公报平6-157294)将本发明的吸入剂冷冻干燥，可制得本发明的冻干吸入剂。例如，将本发明的吸入剂灭菌和分装小瓶。然后将小瓶于约-40～-20℃预冷冻约2小时，于0～10℃作一次减压干燥，于约15～25℃作二次减压冷冻干燥。相继的步骤一般包括氮气吹扫和封闭小瓶，从而提供本发明的冻干吸入剂。
按照给药部位(上呼吸道、支气管、末梢气道或肺泡)或治疗目的(治疗炎症或支气管扩张)，借助能产生雾滴适当大小的气溶胶的装置产生吸入剂气溶胶颗粒，经鼻腔或口腔对人体投予本发明的吸入剂。产生本发明吸入剂的气溶胶颗粒的装置无特别限制，只要能产生直径0.5-50μm的气溶胶颗粒即可，但较佳为适合于产生质量中位数气体动力学直径为0.5-5μm(特别是1-2μm)的气溶胶雾滴的装置。这种装置的具体例子可提到压力喷雾器和超声喷雾器。因此，本发明包括含有本发明吸入剂的喷雾器制剂。本发明的吸入剂还可以包含本发明吸入剂的吸入气溶胶制剂的形式提供。
本发明的冻干组合物可在用任意的适当溶液(重建介质)加或不加振摇重建后采用吸入器(如喷雾器)经气道施用于人体。此方式中可使用的重建介质包括自来水、纯水、蒸馏水、注射用水、包括盐水在内的电解质溶液、葡萄糖溶液、标准输液和饮水，及其它。重建介质的体积无特别限制，但可以是预冻干溶液体积的0.5-2倍或不多于500ml。因此，包含本发明吸入剂冻干制剂的喷雾器制剂也落在本发明的范围内。
此外，本发明的冻干组合物可微粉化，并以微细的形式借助合适的吸入器〔如螺旋吸入器(spinhaler)或碟形吸入器(diskhaler))直接吸入。因此，本发明包括含本发明冻干组合物的粉末吸入剂。
借助合适的吸入器，本发明的吸入剂可将包裹在其脂肪乳囊泡中的药物输送足够远直至肺泡，从而，例如根据脂肪乳颗粒的血管内移行效能，甚至在需要全身效应时也可能需要它。
实施本发明的最佳方式
下面的实施例和试验例旨在进一步详细描述本发明。
实施例1
向5mg蒽-5-羧酸胆甾醇酯(CA)(一种荧光胆甾醇衍生物，作为模拟药)中加入500mg纯化的蛋黄卵磷脂、500mg纯化的豆油、9ml注射用蒸馏水及220mg甘油(J.P.)，用探针型超声匀浆器(Branson Sonifier Model 185；以后也用此匀浆器)在冰水冷却下将混合物超声处理60分钟。这样得到的含CA脂肪乳是淡黄色透明的。将乳剂用注射用蒸馏水稀释成10ml后，经0.22μm滤膜过滤，得到灭菌的制剂，在清洁台上于氮气下灌装到注射安瓿中，2.0ml/安瓿，制得本发明的吸入剂。用光散射颗粒大小分析仪(Otsuka Elrctronics，DLS-700；以后同此)测得脂肪乳吸入剂的平均颗粒直径为30.2nm。透射式电子显微镜观察揭示这些脂肪乳颗粒是均匀的球状纳米微球，但未观察到类似脂质体的脂质双层结构。
实施例2
向2mg两性霉素B(抗真菌剂)中加入500mg大豆卵磷脂、300mg油酸胆甾醇酯和10ml注射用蒸馏水，用探针型超声匀浆器在冰水冷却下将混合物超声处理60分钟。这样得到的含两性霉素B脂肪乳是黄色透明的。将乳剂经0.22μm滤膜过滤灭菌，在清洁台上于氮气下灌装到注射安瓿中，2.0ml/安瓿，制得本发明的吸入剂。用光散射颗粒大小分析仪测得脂肪乳吸入剂的平均颗粒直径为40.2nm。透射式电子显微镜观察揭示这些脂肪乳颗粒是均匀的球状纳米微球，但未观察到类似脂质体的脂质双层结构。
实施例3
向100mg愈创蓝油烃(抗炎剂)中加入400mg蛋黄卵磷脂、270mg三油精和10ml盐水，用探针型超声匀浆器在冰水冷却下将混合物超声处理40分钟。这样得到的含愈创蓝油烃脂肪乳是蓝色透明的。将乳剂经0.22μm滤膜过滤灭菌，在清洁台上于氮气下灌装到注射安瓿中，2.0ml/安瓿，制得本发明的吸入剂。用光散射颗粒大小分析仪测得脂肪乳吸入剂的平均颗粒直径为22.1nm。透射式电子显微镜观察揭示这些脂肪乳颗粒是均匀的球状纳米微球，但未观察到类似脂质体的脂质双层结构。
实施例4
向1mg丙酸倍氯米松(类固醇)中加入400mg蛋黄卵磷脂、270mg中链脂肪酸甘油三酯和10ml注射用蒸馏水，用探针型超声匀浆器在冰水冷却下将混合物超声处理50分钟。这样得到的含丙酸倍氯米松脂肪乳是淡黄色透明的。将乳剂经0.22μm滤膜过滤灭菌，在清洁台上于氮气下灌装到注射安瓿中，2.0ml/安瓿，制得本发明的吸入剂。用光散射颗粒大小分析仪测得脂肪乳吸入剂的平均颗粒直径为35.2nm。透射式电子显微镜观察揭示这些脂肪乳颗粒是均匀的球状纳米微球，但未观察到类似脂质体的脂质双层结构。
实施例5
向50mg环孢素A(免疫抑制剂)中加入500mg纯蛋黄卵磷脂、500mg纯豆油、9ml注射用蒸馏水及220mg甘油(J.P.)，用探针型超声匀浆器在冰水冷却下将混合物超声处理60分钟。这样得到的含环孢素A脂肪乳是淡黄色透明的。将乳剂用注射用蒸馏水稀释成10ml，经0.22μm滤膜过滤，在清洁台上于氮气下将灭菌的滤液灌装到装射安瓿中，2.0ml/安瓿，制得本发明的吸入剂。用光散射颗粒大小分析仪测得脂肪乳吸入剂的平均颗粒直径为40.2nm。透射式电子显微镜观察揭示这些脂肪乳颗粒是均匀的球状纳米微球，但未观察到类似脂质体的脂质双层结构。
实施例6
向1mg棕榈酸地塞米松(类固醇)中加入400mg大豆卵磷脂、400mg三油精和10ml注射用蒸馏水，用探针型超声匀浆器在冰水冷却下将混合物超声处理50分钟。这样得到的含棕榈酸地塞米松脂肪乳是淡黄色透明的。将乳剂经0.22μm滤膜过滤灭菌，在清洁台上于氮气下灌装到装射安瓿中，2.0ml/安瓿，制得本发明的吸入剂。用光散射颗粒大小分析仪测得脂肪乳吸入剂的平均颗粒直径为29.6nm。透射式电子显微镜观察揭示这些脂肪乳颗粒是均匀的球状纳米微球，但未观察到类似脂质体的脂质双层结构。
实施例7
向1g苯海拉敏(抗组胺药)中加入40g大豆卵磷脂、40g三油精和10％麦芽糖1ml，用Manton-Gaulin匀浆器将混合物乳化50分钟。这样得到的含苯海拉敏脂肪乳是带淡黄色的白色至带黄色的白色，透明。用光散射颗粒大小分析仪测得此脂肪乳的平均颗粒直径为38.9nm。将乳剂经0.22μm滤膜过滤灭菌，在清洁台上灌装到注射安瓿中，2.0ml/安瓿，然后冷冻干燥，得到冻干形式的本发明的吸入剂。将此冻干吸入剂用注射用蒸馏水重建，用光散射颗粒大小分析仪测定此脂肪乳的平均颗粒直径，结果为40.1nm。透射式电子显微镜观察揭示这些脂肪乳颗粒是均匀的球状纳米微球，但未观察到类似脂质体的脂质双层结构。
实施例8
向1g泼尼松龙(类固醇)中加入60g大豆卵磷脂、50g三亚油精和10％麦芽糖1L，用Manton-Gaulin匀浆器将混合物乳化。这样得到的含泼尼松龙脂肪乳是白色透明的。用光散射颗粒大小分析仪测得此脂肪乳的平均颗粒直径为37.5nm。将乳剂经0.22μm滤膜过滤灭菌，在清洁台上灌装到注射安瓿中，2.0ml/安瓿，然后冷冻干燥，得到冻干形式的本发明的吸入剂。将此冻干用注射用蒸馏水重建，用光散射颗粒大小分析仪测定此脂肪乳的平均颗粒直径，结果为33.3nm。透射式电子显微镜观察揭示这些脂肪乳颗粒是均匀的球状纳米微球，但未观察到类似脂质体的脂质双层结构。
实施例9
向1g两性霉素B(抗真菌药)中加入50g大豆卵磷脂、50g三油精和10％海藻糖1L，用微流化床型匀浆器(M110-E/H)将混合物匀化。这样得到的含两性霉素B脂肪乳是黄色透明的。用光散射颗粒大小分析仪测得此脂肪乳的平均颗粒直径为32.9nm。将乳剂经0.22μm滤膜过滤灭菌，在清洁台上灌装到注射安瓿中，2.0ml/安瓿，然后冷冻干燥，得到冻干形式的本发明的吸入剂。将此冻干吸入剂用注射用蒸馏水重建，用光散射颗粒大小分析仪测定此脂肪乳的平均颗粒直径，结果为35.5nm。透射式电子显微镜观察揭示这些脂肪乳颗粒是均匀的球状纳米微球，但未观察到类似脂质体的脂质双层结构。
实施例10
将实施例9获得的本发明的冻干吸入剂(125g)微粉化成颗粒直径0.5-4μm，填充在硬胶囊壳中，每个胶囊0.25g。经此步骤得到500个胶囊，每个含1.25mg两性霉素B。此胶囊可用一种喷雾器-粉末吸入器刺穿(日本公告公报昭63-6024)，其内容物可被吸入。
实施例11
向0.2g妥洛特罗(β2-肾上腺素能激动剂)中加入50g蛋黄卵磷脂、50g菜籽油和10％蔗糖1L，用微流化床型匀浆器(M110-E/H)将混合物乳化。这样得到的含妥洛特罗脂肪乳是带灰白色透明的。用光散射颗粒大小分析仪测得此脂肪乳的平均颗粒直径为36.6nm。将乳剂经0.22μm滤膜过滤灭菌，在清洁台上灌装到注射剂小瓶中，2.0ml/小瓶，然后冷冻干燥，得到冻干形式的本发明的吸入剂。将此冻干吸入剂用注射用蒸馏水重建，用光散射颗粒大小分析仪测定此脂肪乳的平均颗粒直径，结果为38.7nm。透射式电子显微镜观察揭示这些脂肪乳颗粒是均匀的球状纳米微球，但未观察到类似脂质体的脂质双层结构。
实施例12
将实施例11获得的本发明的冻干吸入剂(250g)微粉化成颗粒直径0.5-4μm，填充在硬胶囊壳中，每个胶囊0.5g。经此步骤得到1000个胶囊，每个含0.5mg妥洛特罗。此胶囊可用一种喷雾器-粉末吸入器刺穿(日本公告公报昭63-6024)，其内容物可被吸入。
试验例1
测定质量中位数气体动力学直径(MMAD)及其分布(I)
将如实施例1制得的含CA的本发明吸入剂用作试验样品，将平均颗粒直径0.2μm、其中包裹CA的已知脂肪乳用作对照样品。此对照样品的制备如下：将9ml注射用蒸馏水加到5mgCA、100mg纯化豆油和12mg纯化蛋黄卵磷脂的混合物中，再加220mg甘油(JP)，将整个混合物用探针型超声匀浆器于冰水冷却下匀化，用注射用蒸馏水将乳剂配成10ml。
用Anderson’s阶式碰撞器(列入USP中)进行质量中位数气体动力学直径及其分布的测定，该仪器利用恒速吸入气溶胶中惯性的差异将颗粒分成几级。
在试验中，将喷雾器体(医用设备准No.(55B)1329，以后同此)接在Nissho型压缩机〔医用设备准No.(55B)1270，以后同此)的位置1上，每个样品以6L/分钟的流速喷雾80分钟，产生气溶胶颗粒的雾。用真空泵以28.3L/分钟的流速吸入这样产生的气溶胶颗粒，分成几个级。每个级捕获的气溶胶颗粒均用甲醇洗涤，回收，测定其荧光强度以估测药物的量。结果见图1。
从图1可见，与对照样品相比，试验样品在0-2.1μm的几个级药物的量较大，显著性差异为p＜0.01。相反，在直至2.1μm的几个级，对照样品极少被捕获，而其回收药物总量的约70％见于这些级。这可能是因为减小脂肪乳的颗粒直径可产生质量中位数气体动力学直径小的颗粒。在＞2.1μm至≤9μm的那些级，两组之间未见p＜0.05水平的显著性差异。同时确认，在所有级回收的药物总量试验样品比对照样品约大3倍。
质量中位数气体动力学直径是药物到达和沉积于靶部位的极重要的因素。对于人来说，进入气道的颗粒的质量中位数气体动力学直径被认为是1-10μm，并确认特别是2-5μm直径范围内的气溶胶颗粒最适合于药物到达和沉积在气道(支气管和末梢细支气管)中，而能到达位于更深的肺泡的颗粒直径为1-2μm(JP Forum Vol.4，No.1，1995)。本试验例1的结果发现，试验样品与对照样品相比，直径不大于2.1μm的气溶胶颗粒部分明显地多，从此结果可以容易地推断，本发明的吸入剂易产生常规脂肪乳几乎不能得到的直径为1-2μm的气溶胶颗粒。因此，提示按照本发明可容易地完成将药物输送深入肺泡，而这是常规脂肪乳所不能达到的。
试验例2
测定质量中位数气体动力学直径(MMAD)及其分布(II)
按本发明实施例1制得的含CA的吸入剂用作试验样品，通过改变喷雾器喷雾条件来测定质量中位数气体动力学直径及其分布。喷雾器体上的橡皮塞保持关闭(条件1，与试验例1的试验样品相同)或橡皮塞保持开启(条件2)，进行喷雾。一般确认，在条件1下得到微细的气溶胶颗粒，而在条件2下得到较粗的颗粒。与试验例1相同，用Anderson’s阶式碰撞器、Nissho型压缩机和喷雾器体进行测定，压缩机和真空吸入空气流速也与试验例1相同。每个阶段捕获的气溶胶颗粒用甲醇洗涤、回收，通过荧光强度的测定估测药物的量。结果见图2。
从图2可见，试验样品在条件1下得到峰分布在1.1-2.1μm之间的微细气溶胶颗粒，在条件2下得到峰分布在2.1-3.3μm之间的较粗气溶胶颗粒。如上所述，质量中位数气体动力学直径是药物到达和在靶部位沉积的很重要的因素。对于人来说，公认2-5μm范围内的气溶胶颗粒最适合于药物到达和在气道(支气管至末梢细支气管)沉积，而能到达位于深部的肺泡的颗粒直径为1-2μm。同时，某些药物以支气管为靶部位，而其它一些药物从肺泡吸收产生全身效应，气溶胶颗粒的最佳质量中位数气体动力学直径应按每种药物的作用机制加以确定。本试验证明，试验样品的气溶胶颗粒直径可通过选择使用喷雾条件1和条件2来调整，清楚地表明，本发明可用于作用于支气管的药物，也可用来给药以产生全身效应。
试验例3
对喷雾器喷雾溶液浓度的试验
用本发明的含CA吸入剂作为试验样品1，用如试验例1所用的含CA的0.2μm直径脂肪乳作为对照样品1。用盐水作为对照样品2。
喷雾器体连接Nissho型压缩机以6L/分钟的流速喷雾80分钟后，对喷雾器中残留的溶液取样。用CA荧光测定法测定试验样品和对照样品1的残留浓度，但用电极法测定钠的浓度以确定对照样品2的残留浓度。结果见图3。
从图3可见，试验样品基本上与对照样品2具有同样的浓度增加，而对照样品1浓度增加显著地较大。所有样品浓度增加的结果提示水蒸发的影响。另一方面，对照样品1浓度增加显著地较大这一发现提示产生和散射的仅仅是水的气溶胶颗粒而不是含0.2μm直径脂肪乳颗粒的气溶胶。仅仅从试验例1的发现即直径不大于2.1μm的气溶胶颗粒几乎不含药物，可理解这一点。因此，显然用喷雾器喷雾由颗粒直径0.2μm的脂肪乳组成的吸入剂时，产生直径不大于2.1μm的气溶胶颗粒，而直径0.2μm的乳剂颗粒不占其大部分。另一方面，试验样品与对照样品2基本上显示同样的浓度，提示极少产生仅由水组成的气溶胶颗粒。
试验例4
过滤灭菌试验
用本发明实施例1的含CA吸入剂作为试验样品，用试验例1所用包裹CA的直径0.2μm的脂肪乳的吸入剂作为对照样品。
在用加压过滤装置和0.22μm(孔)滤膜(醋酸纤维素+硝化纤维素；Millipore，MF Millipore)进行的试验中，将每种样品取10ml进行过滤，测定滤液的量和药物的百分回收率。结果见表1。
                      表1
    滤液(ml)   药物回收(％)
    试验样品     9.9±0.2     100±1.3
    对照样品     1.3±0.1     12±2.3
从表1可见，对照样品几乎不能过滤灭菌，而试验样品可有效地过滤灭菌。
试验例5
家兔经肺给药试验(-1)
用6只雄性9周龄家兔(Kbs：JW)，麻醉下暴露气管，连接于Y管，用呼吸器对动物作支持呼吸。在支持呼吸下，用Nissho型压缩机及其上所连接的喷雾器体进行给药，以本发明实施例5的吸入剂作为试验样品，用包裹环孢素A的如试验例1所用的0.2μm脂肪乳作为对照样品，以5mg/kg剂量喷雾30(ca)分钟。吸入完毕后，拔去插管，缝合插管伤口。然后以定时间隔从耳静脉取血，用荧光偏振免疫测定法(FPIA)监测血浆环孢素A浓度的时程。结果见图4。
从图4可见，试验样品给药组血浆环孢素A浓度始终高于对照样品给药组，血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)的差异约为3倍。因此，虽然吸入药物向全身循环转运取决于到达肺泡的药物，但直径0.2μm的对照脂肪乳几乎不能将药物输送至肺泡。在本发明的吸入剂的情况下，仅仅从试验例1的结果即可看出，药物是包裹在能到达肺泡的气溶胶囊泡中。从此家兔经肺给药试验的结果可见，作为试验样品的本发明的吸入剂到达肺泡的能力显著。
试验例6
家兔经肺给药试验(-2)
用6只雄性9周龄家兔(Kbs：JW)，麻醉下暴露气管，连接于Y管，用呼吸器对动物作支持呼吸。在支持呼吸下，用Nissho型压缩机及其上所连接的喷雾器体进行给药，以本发明实施例5的吸入剂作为试验样品，用含以吐温80增溶的环孢素A的吸入剂作为对照样品，以1mg/kg剂量喷雾30(ca)分钟。吸入完毕后，拔去插管，缝合插管伤口。然后以定时间隔从耳静脉取血，用荧光偏振免疫测定法(FPIA)监测血浆环孢素A浓度的时程。结果见图5。
从图5可见，试验样品给药组与对照样品给药组之间AUC未见p＜0.05的差异。两组在直至2小时的血浆浓度时程上几乎是相当的，而试验样品给药组的浓度在3小时后与对照样品给药组相比稍有降低。因此，作为试验样品的本发明吸入剂在减慢和延长血浆释放特性上优于表面活性剂增溶的对照吸入剂。
试验例7
增溶有效的表面活性剂浓度对喷雾能力的影响
将CA、愈创蓝油烃和棕榈酸地塞米松分别以HCO-60、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、吐温80或Triton X100增溶的样品与本发明实施例1、3和6的吸入剂在喷雾器的喷雾能力上进行比较。结果见表2。
                          表2
    CA   愈创蓝油烃  棕榈酸地塞米松
  HCO-60   不能     不能     不能
  聚乙二醇   不能     不能     不能
  十二烷基硫酸钠   不能     不能     不能
  吐温80   不能     不能     不能
  Triton X100   不能     不能     不能
  本发明的吸入剂   实施例1可行     实施例3可行     实施例6可行
从表2可见，用表面活性剂或增溶剂制备的所有溶液几乎都不能用于喷雾，因为喷雾器体中产生泡沫。
试验例8
动力粘度测定
用按本发明实施例1制备的含CA吸入剂作为试验样品，用试验例1所用包裹CA的直径0.2μm的脂肪乳的吸入剂作为对照样品。
用毛细管粘度计测定试验样品和对照样品的动力粘度(n＝10)。由于所测的粘度相当接近水的粘度，因此用水作为参照液。20℃时水的动力粘度是1.0038mm2/秒。结果见表3。
                 表3
    动力粘度(mm2/秒)
    试验样品     1.0323±0.0021
    对照样品     1.4985±0.0038
从表3可见，试验样品的动力粘度低于对照样品。因此，本发明的吸入剂可容易地借助喷雾器等得到微细的气溶胶颗粒。
本发明的效果
下面这些作为本发明的效果尤其被提到。
(1)本发明的吸入剂粘度低，在喷雾器等中基本上不产生泡沫；借助合适的吸入器如喷雾器可容易地产生气溶胶颗粒的雾。
(2)借助合适的吸入器，本发明的吸入剂可容易地产生气溶胶颗粒的雾，其颗粒之微细足以达到肺泡；吸入剂很容易控制气溶胶颗粒的大小。
(3)本发明的吸入剂可用于经肺途径产生预期的全身效应。因此，它不限于呼吸道、支气管、肺泡等局部用药。此外，可预期产生缓释作用和改善生物利用度。
(4)可用0.22μm滤膜过滤灭菌。因此，本发明对于不能高压灭菌的热不稳定性药物是有用的。
附图的简要说明
图1表示气溶胶颗粒大小每一种级别的药物量。横轴表示碰撞器各级粒径范围(μm)，纵轴表示荧光强度。实心条表示本发明的吸入剂，空心条表示对照。
图2显示气溶胶颗粒大小每一种级别的药物量。横轴表示碰撞器各级粒径范围(μm)，纵轴表示荧光强度。实心条表示条件1，空心条表示条件2。
图3显示喷雾液浓度时程。横轴表示时间(分钟)，纵轴表示荧光强度。-●-表示试验样品(本发明的吸入剂)；-○-表示对照样品1；-△-表示对照样品2(生理盐水)。
图4显示家兔经肺给药试验的结果。横轴表示时间(小时)，纵轴表示环孢素A的血浆浓度(ng/ml)。-●-表示本发明的吸入剂；-○-表示对照吸入剂。
图5显示家兔经肺给药试验的结果。横轴表示时间(小时)，纵轴表示环孢素A的血浆浓度(ng/ml)。-●-表示本发明的吸入剂；-○-表示对照吸入剂。

Claims (11)

1.油/水型脂肪乳或其冻干组合物在制备吸入用药的药物中的应用，所述的脂肪乳包含分散在水中而基本上由油组分、乳化剂和药物组成的脂肪乳颗粒，所述脂肪乳颗粒的平均粒径在5-100nm范围内。
2.如权利要求1所述的应用，其中所述脂肪乳的油组分的比例在0.1-30w/v％范围内，所述乳化剂的比例在0.05-40w/v％范围内。
3.如权利要求1或2所述的应用，其中所述油组分与所述乳化剂的重量比例在0.1-20范围内。
4.如权利要求1或2所述的应用，其中所述油组分是植物油或甘油酯，乳化剂是磷脂或非离子型表面活性剂。
5.如权利要求4所述的应用，其中所述植物油是豆油，磷脂是蛋黄卵磷脂。
6.如权利要求1或2所述的应用，它进一步包含糖。
7.如权利要求6所述的应用，其中脂肪乳中所述糖的量为1-30w/v％。
8.如权利要求6所述的应用，其中糖为二糖。
9.如权利要求1或2所述的应用，它进一步包含脂肪酸和/或胆固醇。
10.根据权利要求1所述的应用，其中所述的药物为喷雾器制剂形式。
11.根据权利要求1所述的应用，其中所述的药物为粉末吸入剂形式。
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