JP5368793B2 - ナノエマルジョンを製造および使用するための組成物および方法 - Google Patents
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Description
本発明はナノエマルジョンの分野に関する。1つの態様では、ナノエマルジョンは高せん断応力技術を用いて製造される。1つの態様では、本発明は均一マイクロ流動化(microfluidized)ナノエマルジョンを含む。別の態様では、均一なナノエマルジョンは、薬剤、栄養補助食品、または薬用化粧品などの化合物を含む。1つの態様では、均一ナノエマルジョンは、従来のナノ粒子組成物および/またはナノエマルジョンに比べ改善された薬物動態パラメータを含む。1つの態様では、本発明は細菌耐性ナノエマルジョンの製造方法を企図する。
マイクロ/ナノエマルジョン技術は実質的に商業的価値を有する。栄養補助食品領域のみに関しては、市場価値は世界で2500億ドルのビジネスと評価されている。結果として、脂溶性栄養補助食品を飲料(食品産業の一番の成長要素)および低または無脂肪食品に組み入れることができることは非常に興味深い。
本発明はナノエマルジョン分野に関する。1つの態様では、ナノエマルジョンは高せん断応力技術を用いて製造される。1つの態様では、本発明は均一マイクロ流動化ナノエマルジョンを含む。別の態様では、均一ナノエマルジョンは、薬剤、栄養補助食品、または薬用化粧品などの化合物を含む。1つの態様では、均一ナノエマルジョンは、従来のナノ粒子組成物および/またはナノエマルジョンに比べ改善された薬物動態パラメータを含む。1つの態様では、本発明は細菌耐性ナノエマルジョンの製造方法を企図する。
一般に、本明細書で使用される用語は、当業者に一般に認められる定義に従い解釈されるべきである。しかしながら、下記で列挙した用語は、下記定義に従い解釈されるべきである。
本発明はナノエマルジョンの分野に関する。1つの態様では、ナノエマルジョンは高せん断応力技術により生成される。1つの態様では、本発明は均一マイクロ流動化ナノエマルジョンを含む。別の態様では、均一ナノエマルジョンは、薬剤、栄養補助食品、または薬用化粧品などの化合物を含む。1つの態様では、均一ナノエマルジョンは従来のナノ粒子組成物および/またはナノエマルジョンと比較すると改善された薬物動態パラメータを含む。1つの態様では、本発明は、細菌耐性ナノエマルジョンを製造する方法を企図する。
ナノエマルジョンは様々な方法により生成される。特に、これらの方法は粒子直径の広範囲にわたる変動を提供し、有機溶媒およびまたはポリマーを必要とする。これらの公知のナノエマルジョンを経口薬または栄養素送達システムのために考えると、生体適合性および生理学的副作用の問題が重要な問題となってくる。
マイクロフルイダイザーは、単動式インテンシファイアポンプに動力を供給する独特な過程である。インテンシファイアポンプは、油圧を選択したレベルまで増幅し、生成物ストリームにその圧力を付与する。ポンプが圧力ストロークにより移動するにつれ、相互作用チャンバを通して一定圧力で生成物を駆動する。相互作用チャンバ内では、固定形状のマイクロチャネルが特別に設計され、それを通して生成物ストリームが高速まで加速され、高せん断および衝撃力が生成され、これにより、高速生成物ストリームがそれ自体、および耐摩耗性表面に作用するにつれ、均一なナノエマルジョンが生成する。
ナノ粒子組成物を作製するためにマイクロフルイダイザーを使用する初期の試みは、液体分散媒質中での溶解度が低い薬物を必要とした。1つの開示された技術では、「溶解度が低い」は10mg/ml未満と規定された。Bosch et al., “Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles”米国特許第5,510,118号(1996)(参照により本明細書に組み入れられる)。好ましくは非水溶性が考えられたが、非油溶性化合物もまたマイクロ流動化過程に供した。‘118特許のマイクロ流動化過程は、「摩砕(milling)」作用として記載されており、このように、不溶性化合物粒子はナノ粒子組成物の生成中に物理的崩壊を受けることが示される。さらに、この前の過程は長い処理時間を必要とし(すなわち、繰り返しマイクロ乳化サイクル)、これにより、マイクロフルイダイザー中での熱蓄積が促進される。その結果、この初期技術では40℃未満の処理温度が必要となる。1つの問題は、この技術により、約300nmの平均ナノエマルジョン粒子直径が得られたことである。より低い粒子直径(すなわち、100nm未満)が達成できるという‘118特許の教示にもかかわらず、そのような可能性を証明するデータが示されていない。本明細書で示した例示的なデータはBoscheらの過程を使用し、完全な粒子直径分布プロファイルを生成させた。実施例13を参照されたい。これらのデータは、Boschらの技術は、本発明により企図されるような均一ナノエマルジョンを生成させることができないことを示す。
主に小粒子の均一混合物(すなわち、例えば、集団)の形成には、「乳化」と呼ばれる物理過程が含まれる可能性がある。エマルジョンは、従来、当技術分野では、「非混和性液体中、通常、コロイドサイズよりも大きな滴で、乳化剤と共に、または乳化剤なしで、分散された液体から構成される系として」規定されている。Medline Plus Online Medical Dictionary, Merriam Webster(2005)。結果的に、当技術分野で、徐々に小さな直径の粒子を生成させることができる乳化剤が開発されたので、「マイクロエマルジョン」および「ナノエマルジョン」という用語が公知になった。概念的には、マイクロエマルジョンの直径はナノエマルジョンよりも1000倍大きい。しかしながら、粒子直径分布は、非制御乳化過程では大きく変動する可能性があり、ナノエマルジョンとマイクロエマルジョン技術との間にはかなりの重なりが生じる。
植物ステロール、スタノール、およびトリテルペンアルコール(すなわち、例えば、オリザノール)は、経口投与後、血流中に吸収されず、または不十分に吸収される。1つの態様では、本発明は、液体分散媒質中で実質的な溶解度を有する非吸収性脂質、および任意で、改善されたナノエマルジョンを製剤化するためのリン脂質、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリド、またはポリソルベートなどの一般的な乳化剤を含む、均一ナノエマルジョン(すなわち、例えば、マイクロ流動化された)を製造する方法を企図する。1つの態様では、ナノエマルジョンは、10〜110nmの間の範囲の粒子直径を含み、これにより経口投与が改善される。
本発明はまた、脂肪酸、カロテノイド、トコフェロールおよび他の脂溶性ビタミン、トコトリエノール、およびコエンザイム-Qを含むが、それらに限定されない吸収性脂質のための経口送達ビヒクルとしてのナノエマルジョンの使用に関する。1つの態様では、本発明は、液体分散媒質中で実質的な溶解度を有する吸収性脂質および任意で、改善されたナノエマルジョンを製剤化するためのリン脂質、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリド、またはポリソルベートなどの一般的な乳化剤を含む、均一マイクロ流動化ナノエマルジョンの製造方法を企図する。1つの態様では、方法は、プレミックスを高圧の連続乱流に暴露する工程を含む。1つの態様では、圧力は少なくとも25,000PSIである。1つの態様では、ナノエマルジョンは、ルテインおよびゼアキサンチンを含むが、それらに限定されない、カロテノイドを含む。1つの態様では、ナノエマルジョンは10〜110nmの範囲の粒子直径を有するナノ粒子を含み、これによりバイオアベイラビリティが改善される。1つの態様では、ナノエマルジョンバイオアベイラビリティは、経口、経皮、静脈内、腹腔内、筋内または皮下送達後に改善される。
1つの態様では、本発明は、当技術分野において現在公知の、従来のナノ粒子組成物および/またはナノエマルジョンと比べると、改善された薬物動態特性を有する高圧連続乱流により生成したナノエマルジョンを企図する。ナノ粒子は薬物(すなわち、例えば、ノルフラキシン(norflaxin))および/またはタンパク質(すなわち、例えば、血清アルブミン)を、微粒子よりも効果的に送達および/または放出することが知られている。Jeon et al., “Effect of solvent on the preparation of surfactant-free poly(DL-lactide-co-glycolide)nanoparticles and norfloxacin release characteristics”Int J Pharm 207;99-108 (2000);およびPanyam et al., “Polymer degradation and in vitro release of a model protein from poly(D,L-lactide-co-glycolide)nano- and microparticles”J Control Release 92: 173-187 (2003)。
従来のナノ粒子組成物またはナノエマルジョンの使用は、作用発現の遅延のために理想的ではない。対照的に、本発明により企図される均一マイクロ流動化ナノエマルジョンはより迅速な治療効果を示す。
ほとんどの薬剤および栄養補助食品の推奨される1日の総用量は、分割投与される。1日1回の投与は、毎日複数回投与よりも好ましい可能性があることは当技術分野では公知である。例えば、部分発生発作を患う大人の研究では、200mg/日の毎日用量は矛盾した効果を有し、400mg/日よりも効果が低い。Physicians’ Desk Reference, 57. Sup. th Edition, pp. 2502(2003)を参照されたい。
従来のナノ粒子またはナノエマルジョン組成物の液体剤形は、被験体集団によりあまり許容されない、かなり多量の、高粘度物質であると予測される。さらに、粘性溶液は、シリンジをゆっくり押す必要があり、管に粘着する可能性があるため、非経口投与では問題となることがある。さらに、水に溶けにくい活性作用物質の従来の製剤は、静脈内投与技術では安全でない傾向があり、静脈内投与は主に、水に溶けやすい物質と共に使用される。本発明により企図された態様は、薬剤、栄養補助食品、または薬用化粧品が実質的に溶解できる液体分散媒質を使用することにより、この問題を解決する。
1つの態様では、本発明は、同じ用量で投与される従来のナノ粒子組成物およびナノエマルジョンに比べ、増加したバイオアベイラビリティ、およびより少量の用量要求を有する均一マイクロ流動化ナノエマルジョンを企図する。
本発明はまた、哺乳類被験体に投与すると、改善された薬物動態プロファイルを有する、組み入れられた薬剤および/または栄養補助食品を有する均一マイクロ流動化ナノエマルジョンの態様を提供する。1つの態様では、改善されたプロファイルを、従来のナノ粒子組成物およびナノエマルジョンと比較する。
本発明は、抗菌特性を有するナノエマルジョンの製造方法を企図する。1つの態様では、本方法は、プレミックスを高圧の連続乱流に暴露する工程を含む。1つの態様では、抗菌ナノエマルジョンはマイクロ流動化により調製される。1つの態様では、暴露は、約30秒を含む。別の態様では、暴露は少なくとも25,000PSIの圧力を含む。別の態様では、抗菌ナノエマルジョンは大豆タンパク質を含む。
下記実施例は本発明により企図される特定の態様であり、制限するものではない。
この実施例は、マイクロ流動化ナノエマルジョンの1つの植物ステロール態様を提供する。段階的な手順は下記の通りである。
1.大豆油4gの加熱
2.大豆レシチン5gの添加、撹拌、および90℃までの加熱
3.植物ステロール1gの添加、撹拌、および加熱10分
4.ポリソルベート80 250mgの添加
5.脱イオン水240mlの70℃までの加熱
6.工程5混合物に工程4混合物を添加、撹拌バーの維持、および30分の加熱
7.工程6混合物の2〜4分間ホモジナイズ
8.ホットプレート上での10分の製剤の撹拌
9.M-110EHユニットを用いた、25,000PSIでのマイクロ流動化1回
10.Malvern Nano S機器を用いた粒子直径分析の実施
この実施例は、少なくとも4ヶ月間、安定な粒子直径を有するマイクロ流動化ナノエマルジョンの1つのタラ肝油態様を提供する。段階的な手順は下記の通りである。
1.大豆油5gの加熱(65℃)
2.タラ肝油5gの添加、撹拌、および80℃までの加熱
3.ポリソルベート80 6gの添加、撹拌および加熱20分
4.脱イオン水200mlの添加、撹拌および加熱30分
5.M-110EHユニットを用いた、25,000PSIでのマイクロ流動化1回
6.Malvern Nano S機器を用いた粒子直径分析の実施
この実施例は、少なくとも5ヶ月間、粒子直径を維持するマイクロ流動化ナノエマルジョンの1つのトコフェロール態様を提供する。段階的な手順は下記の通りである。
1.大豆油13.5gの加熱
2.トコフェロール2gの添加、撹拌、および90℃までの加熱
3.脱イオン水100mLに溶解したポリソルベート80 2gの加熱、75℃までの加熱
4.工程3混合物の工程2混合物への添加
5.脱イオン水300mlおよびポリソルベート80 6gの加熱、70℃となるまで加熱
6.工程4混合物の工程5混合物への添加、撹拌バーの維持および加熱
7.工程6混合物の2〜4分間のホモジナイズ
8.ホットプレート上での3〜5分の製剤の撹拌
9.M-110EHユニットを用いた、25,000PSIでのマイクロ流動化1回
10.Malvern Nano S機器を用いた粒子直径分析の実施
この実施例は、マイクロ流動化ナノエマルジョンの1つのルテイン/ゼアキサンチン態様を提供する。段階的な手順は下記の通りである。
1.大豆油5gの加熱
2.レシチン2gの添加
3.加熱および撹拌、10分
4.ルテイン125mgおよびゼアキサンチン125mgの添加
5.加熱および撹拌、10分
6.脱イオン水240mLの加熱、50℃
7.加熱水の混合物への添加
8.溶液となるまでの撹拌および加熱
9.M-110EHユニットを用いた、25,000PSIでのマイクロ流動化1回
10.Malvern Nano S機器を用いた粒子直径分析の実施
この実施例は、マイクロ流動化ナノエマルジョンの1つの大豆タンパク質態様を提供する。段階的な手順は下記の通りである。
1.大豆油5gの加熱
2.液体レシチン5gの添加
3.加熱および撹拌10分、70℃
4.脱イオン水240mLの加熱、65℃
5.加熱水の混合物への添加
6.大豆タンパク質9gの添加、撹拌および加熱10分
7.大豆タンパク質9gの添加
8.撹拌および加熱20分、70℃
9.ホモジナイズ1分
10.M-110EHユニットを用いた、25,000PSIでのマイクロ流動化10回
11.Malvern Nano S機器を用いた粒子直径分析の実施
この実施例は、マイクロ流動化ナノエマルジョンの1つのホエータンパク質態様を提供する。段階的な手順は下記の通りである。
1.大豆油5gの加熱
2.大豆レシチン5gの添加
3.ポリソルベート80 250mgの添加
4.加熱および撹拌10分、70℃
5.脱イオン水240mLの加熱、65℃
6.加熱水の混合物への添加
7.ホエータンパク質10gの添加
8.撹拌および加熱10分
9.ホモジナイズ1分
10.M-110EHユニットを用いた、25,000PSIでのマイクロ流動化1回
11.Malvern Nano S機器を用いた粒子直径分析の実施
この実施例は、マイクロ流動化ナノエマルジョンの1つのオレンジジュース/植物ステロール/ルテイン態様を提供する。段階的な手順は下記の通りである。
1.大豆油の加熱、80℃
2.植物ステロール1.5gの添加
3.撹拌および加熱、5分
4.ポリソルベート80 5gの添加
5.ルテイン70mgの添加
6.撹拌および加熱、10分
7.オレンジジュース(Tropicana(登録商標))240mLの添加
8.撹拌および加熱、1時間
9.M-110EHユニットを用いた、25,000PSIでのマイクロ流動化2回
10.Malvern Nano S機器を用いた粒子直径分析の実施
この実施例は、少なくとも2ヶ月粒子直径を維持するマイクロ流動化ナノエマルジョンの1つのDHA魚油/水態様を提供する。段階的な手順は下記の通りである。
1.DHA魚油6.4gの加熱
2.大豆レシチン6gの添加
3.ポリソルベート80 250mgの添加
4.脱イオン水240mLの加熱、75℃
5.加熱水の混合物への添加
6.撹拌および加熱、20分
7.ホモジナイズ2分
8.撹拌および加熱、10分
9.M-110EHユニットを用いた、25,000PSIでのマイクロ流動化1回
10.Malvern Nano S機器を用いた粒子直径分析の実施
この実施例は、少なくとも3週間粒子直径を維持する、乳化剤を添加していない、1つのDHA魚油/乳態様を提供する。段階的な手順は下記の通りである。
1.DHA魚油1.5gの加熱、50℃
2.全乳200mLの加熱、50℃
3.2つを共に混合
4. 撹拌および加熱、10分
5.M-110EHユニットを用いた、25,000PSIでのマイクロ流動化1回
6.Malvern Nano S機器を用いた粒子直径分析の実施
この実施例は、高温または低温のいずれかに暴露した後のマイクロ流動化ナノエマルジョンの安定性を提供する。この実験で使用した製剤はDHA魚油乳/トコフェロールを含んだ。
1.脱イオン水25mL中へのビタミンC 1gの溶解
2.工程1へ全乳200mLの添加
3.DHA魚油1.7gの取得およびδトコフェロール800mgの添加
4.工程1および2の工程3への添加
5.撹拌および加熱、10分、50℃
6.M-110EHユニットを用いた、25,000PSIでのマイクロ流動化1回
7.Malvern Nano S機器を用いた粒子直径分析の実施
この実施例は、均一マイクロ流動化ナノエマルジョンとして供給した場合の、標準食事製剤中に混合した場合に対する、リコピンの改善されたバイオアベイラビリティを証明する。
1.大豆油5gの加熱
2.レシチン2gの添加
3.撹拌および加熱、10分
4.リコピン125mgの添加
5.加熱および撹拌、10分
6.脱イオン水(またはグレープジュース)240ml加熱;50℃
7.加熱水(またはグレープジュース)の混合物への添加
8.撹拌および加熱、溶液となるまで
9.M-110EHユニットを用いた、25,000PSIでのマイクロ流動化1回
10.Malvern Nano S機器を用いた粒子直径分析の実施
マイクロ流動化ナノエマルジョンを食餌(chow-based diet)に組み入れ、スナネズミに4週にわたり与えた。対照群には、油-強化食餌中のリコピンを与えた。4週の終わりに、血液を採取し、血漿を収集し、血漿リコピンレベルを両方のスナネズミ群でHPLCにより決定した。
その後、マイクロ流動化リコピンナノエマルジョンを水の代わりにグレープジュースを用いて調製し、2人のヒト被験体に、4日の期間にわたり(125mg/サービング、1日につき2サービング)に経口投与させた。この投与により、約38%だけ血漿リコピンレベルが上昇した(データ図示せず)。
この実施例は、マイクロ流動化ナノエマルジョンが従来のナノエマルジョンにおいて見られるものを超える改善された有効性を提供することを示すデータを提供する。特に、この実施例は高コレステロール血ハムスターにおいて血漿低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)を減少させる3つの植物ステロール製剤の可能性を比較する。
1.大豆油5gの加熱
2.大豆レシチン5gの添加、撹拌および加熱15分
3.工程2の繰り返し
4.大豆油15gの添加、撹拌および加熱10分
5.植物ステロール4gの添加、撹拌および加熱10分
6.工程4の4度の繰り返し
7.ポリソルベート80 1gの添加、撹拌および加熱10分
8.MinuteMaid Heartwise(登録商標)オレンジジュース200mlの加熱(75℃)
10.MinuteMaid Heartwise(登録商標)オレンジジュース1800mlの加熱(70℃)
11.工程8の工程7への添加。撹拌および加熱20分(80℃)
12.工程10への加熱
13.ポリソルベート80 1gの添加、撹拌および加熱20分(80℃)
14.2〜4分のホモジナイズ
15.ホットプレート上での10分のホモジネートの撹拌
16.M-110EHユニットを用いた、25,000PSIでのマイクロ流動化
17.Malvern Nano S機器を用いた粒子直径分析の実施
この実施例は、均一マイクロ流動化ナノエマルジョン組成物は、液体分散媒質中で実質的な溶解度を有する化合物に依存することを証明するデータを提供する。この実施例は、米国特許第5,510,118号で記載されているマイクロ流動化技術を、本発明により企図される1つの態様と比較する。吸収性脂質コレステロールを試験化合物として選択した。
この実施例は、摩砕したナノ粒子組成物(例えば、Cooperらの米国特許出願公開番号第2004/0033202号に従い製造したもの)は、本発明の1つの態様により企図されるマイクロ流動化ナノエマルジョンのような均一粒子直径分布を生成させないことを示す証明について記載する。吸収性フィトステロールを試験化合物として選択する。
この実施例は、本発明の1つの態様により企図された均一マイクロ流動化ナノエマルジョンが、従来のナノ粒子組成物よりも改善された植物ステロールバイオアベイラビリティおよび/または有効性を有することを示すデータを提供する。
群I:植物ステロールと混合した標準食
群II:実施例1に従い調製した均一マイクロ流動化植物ステロールナノエマルジョンと混合した標準食
群III:‘202 Cooperらの出願において記載されている従来の摩砕粉砕機技術に従い調製した従来のリコピンナノ粒子組成物と混合した標準食
この実施例は、本発明の1つの態様により企図された均一マイクロ流動化ナノエマルジョンが、従来のナノ粒子組成物よりも血漿コレステロールレベルを低下させるのに改善された有効性を有することを示すデータを提供する。
群I:高コレステロール食のみ
群II:高コレステロール食+0.1%(w/w)植物ステロールナノ粒子組成物
群III:高コステロール食+0.5%(w/w)植物ステロールナノ粒子組成物
群IV:高コステロール食+1%(w/w)植物ステロールナノ粒子組成物
群V:高コステロール食+0.1%(w/w)植物ステロール均一マイクロ流動化ナノエマルジョン
群VI:高コステロール食+0.5%(w/w)植物ステロール均一マイクロ流動化ナノエマルジョン
群VII:高コステロール食+1%(w/w)植物ステロール均一マイクロ流動化ナノエマルジョン
この実施例は、Bosch技術が、本発明の1つの態様と比較すると、同一のマイクロ流動化技術下では、均一マイクロ流動化ナノエマルジョンを生成しないことを示すデータを提供する。
Claims (5)
a)i)液体分散媒質および乳化剤を含み、液体分散媒質に可溶性の化合物を任意でさらに含むプレミックス、ならびに
ii)高圧下で連続乱流を生成させることができる装置を提供する工程;
b)該プレミックスをシングルパス(single pass)を用いたマイクロ流動化に供したときに、均一な直径を有する粒子集団を生じさせるように、該装置を使用して、均一なナノエマルジョンを生成させる工程であって、該粒子が10〜110nmの間の範囲の直径を有し、かつ該ナノエマルジョンに110nmを超える直径を有する粒子が混入していないことを特徴とする、工程を含む、
均一なナノエマルジョンを調製する方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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