TWI522115B - The delivery of the active ingredient and its application - Google Patents
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Description
本發明係為一種包覆活性成份之傳遞體及其應用,尤指一種使用於製備化妝品之活性成分包覆傳遞體之方法及其應用。
隨著保養品科技的日益精進,各種標榜具有特殊功效的活性成分被添加進配方之中,但這些有效成分能否成功進入皮膚深層作用於標的部位卻是一大問題,經皮穿透系統(或稱透皮送藥控制系統,Transdermal Drug Delivery Systems,TDDS),是一種能使藥物持續穿透皮膚達到有效濃度的技術,將其應用於化妝品開發上,將能增加保養品中有效成分的穿透速度與通透量,常用的方法例如:超音波導入法、離子導入法、載體包覆技術;微脂粒(Liposome)為載體的一種,是一種由磷脂質(phospholipids)所構成的微粒子,由於磷脂質為兩性(amphipathic)分子,在親水性較佳的極性溶劑之中,只要超過臨界微胞濃度(critical micellar concentration,CMC),便會自行組合(self-assembly)成聚集體(aggregate)的型態,這個特性使得微脂粒具有脂質雙層(lipid bilayer)的結構,能有效包覆活性成分,且擁有良好的生物膜滲透特性,因此被廣泛的應用於載體包覆技術之中,其形態如圖所示,該技術為1965年英國劍橋BabrahamInsitute的Alec Bangham所發現,1970年微脂粒首先被認為可當作藥物載體
並進行動物實驗,並於1990年微脂粒藥物Amphotericin B首獲愛爾蘭認可用於治療全身性黴菌感染,在1995年美國FDA核准Liposomal Doxorubicin上市。
研究顯示微脂粒本身能與皮膚及其組織相容,無過敏性,並且會降解成磷脂質,成為細胞膜的一部分,但微脂粒的缺點有兩個主要因素:1.礙於微脂粒有較大的粒徑,往往只能作用於角質的上層,不能穿透表皮的顆粒層,導致增加活性成分在皮膚上的滯留量,因此無法達到有效吸收;2.在1999年Kirjavainen等人與2001年Fang等人的研究都共同發現,通常愈穩定的微脂粒結構,愈無法使活性分子穿透皮膚,而在過去研究指出,脂質雙分子層結構規則較硬,是導致微脂粒缺乏彈性無法穿透表皮層間隙的主要原因。
傳遞體、彈性載體(Transfersome、Ultradeformable、elastic vesicles、flexible vesicles)是一種特殊的液態經皮給藥載體,有別於傳統的微脂粒,首次發表於90年代初期,主要由磷脂醯膽鹼(Phosphatidylcholine,簡稱PC)和邊活化劑(Edge activators,簡稱EA)所組成,磷脂醯膽鹼是形成載體的主要成分,而邊活化劑在製作傳遞體配方中提供傳遞體脂質雙分子層膜的靈活性。
磷脂醯膽鹼是生物膜的主要成份,由磷酸根基團組成的親水極性頭基,以及兩條疏水的脂肪酸鏈所構成的。當磷脂質分子分散在水中,會因兩端親疏水性的不同,而自我排列成同心球體的結構,其中水溶性物質被包覆於內,脂溶性物質則鑲嵌於傳遞體的表面。邊活化劑又稱為界面活性劑,其同時具有親水性以及親油性的雙親
性質,其親油基一般為長鏈烴基組成,結構上差異較小,而親水基部份的基團種類較為繁多,差異性較大,一般在選用上通常會採用曲率半徑較大的單鏈邊活化劑,目的是可增加脂質雙分子層的流動性,進而增強變形性與通透性,使傳遞體具高度變形能力,藉此穿透比自身小數倍的皮膚毛孔,以達到經皮滲透,並且延長釋放和提高藥物活性的目的。
傳遞體所能應用的藥物種類眾多,如非固醇類抗炎藥,鎮痛藥,胰島素,麻醉劑,抗瘧疾藥,抗癌藥和褪黑激素(Melatonin)等,其適用於親水性、親脂性藥物,具有生物相容性和生物可降解性,因為傳遞體的結構與天然磷脂脂質體相似,這使得傳遞體能有效延長藥物釋放,降低藥物半衰期,是一個十分具有開發價值的給藥系統,然而較少有研究將傳遞體應用於化妝品領域之中,若將其應用於化妝品包覆有效成分,為非常具有發展性的新穎技術。
而傳遞體的製作過程需添加有機溶劑,這使得應用上的安全性備受質疑,例如:1992年Cevc及Blume所發表的研究,其傳遞體製備便需先將磷脂醯膽鹼和邊活化劑溶解在有機溶劑氯仿和甲醇(比例2:1)中,雖然之後會以旋轉蒸發將有機溶劑去除,但仍有殘留的可能。
參照圖1所示之微脂粒與傳遞體之結構圖:(a)為磷脂醯膽鹼結構體,它有兩條親脂性的碳鏈,排列起來呈現正方體形,結構較為緊密;(b)為邊活化劑結構體,它有一條親脂性的碳鏈,排列起來呈現三角體形,結構會有空隙;(c)為傳遞體的結構示意圖;(d)
為微脂粒的結構示意圖。
本發明係為一種包覆活性成份之傳遞體及其應用,其主要特徵在於包括以下步驟:傳遞體配方預乳化:將配方中水相的水與活性成份加熱混合均勻,至活性成份完全溶解在水後,加入已混合邊活化劑的油相,即完成預乳化;奈米高壓均質:採用將粒徑微小化或奈米化之裝置進行裂散進行均質。
本發明之次要特徵在於:該奈米均質為將完成預乳化傳遞體置入奈米高壓均質機進行均質次數0~15次,其中該奈米高壓均質機之高壓均質壓力為界於0~1500bar,該奈米高壓均質機之冷卻槽溫度為設於0~80℃;該活性成份係可為瘦身、美白、抗氧化、抗老、保濕或促進細胞代謝活化等成份物質;該均質步驟亦可為使用超音波震盪法;該油相部分為包含有含矽劑及陰離子邊活化劑、陽離子邊活化劑、兩性離子邊活化劑和非離子邊活化劑;該油相部分為由磷脂醯膽鹼、含矽邊活化劑、1,3-丁二醇混合,混和後陸續加入三酸甘油脂、水相及Germaben-2繼續混和;該油相部分之磷脂醯膽鹼與含矽邊活化劑在一單位重量之比例中,含矽邊活化劑之重量比為10%~20%間。
圖1:係為微脂粒與傳遞體之結構圖。
圖2:係為本發明最佳實施例之配方設計。
圖3:係為本發明另一最佳實施例之配方設計。
圖4:係為本發明另一最佳實施例之配方設計。
圖5:係為本發明最佳實施例之步驟流程圖。
本發明之目的在於改良傳遞體(Transfersome)的不足之處,當中以高壓均質法取代需添加有機溶劑的薄膜水合法製備傳遞體,此作法能使其在應用上更無安全的疑慮,而在製備上搭配新型含矽(Si)乳化劑(表1)作為製作傳遞體的邊活化劑,用以提高傳遞體的包覆率和滲透性,依所嘗試的比例不同,共分為九種配方組合,其命名與比例如(表2)。
請參照如圖2至4,下述本發明之最佳實施例中的配方設計所示,為達提升脂質雙層彈性效果,本實施例以磷脂醯膽鹼分別搭配不同HLB值含矽邊活化劑作為製作傳遞體的配方條件,當中含矽邊活化劑結構上因化學鍵夾角的關係,較為透氣且安定,與矽油、油脂類相溶性較佳,而三種含矽邊活化劑主要因疏水基與親水基的比例不同,造成HLB上的差異,當中HLB值越低越親油,越高則越親水,另加入三酸甘油脂(簡稱CCTG)作為配方中的油相,1,3-丁二醇(簡稱1,3-BG)作為助溶劑,咖啡因作為欲包覆之活性成分,惟咖啡因僅供瘦身目的設計,其所包覆活性成分仍可因目的不同而有所改變。
本發明較佳實施例中,在傳遞體的製作流程上為達取代薄膜水合法之目的,實施例具有以下程序,第一步須先將傳遞體配方預
乳化,配方如(表2),將配方中水相的水與欲包覆之活性成份混和,該活性成份係可為瘦身、美白、抗氧化或促進細胞等成份物質,水與欲包覆之活性成份混和後加熱攪拌混合均勻,至粉末完全溶解在水後溫,並於降溫後加入油相,其中該油相為磷脂醯膽鹼、含矽邊活化劑、1,3-丁二醇混合,配方如(表3~6),以玻棒攪拌至均勻,接著以攪拌機500rpm轉速攪拌1分鐘,之後陸續加入三酸甘油脂,此時將轉速提升至1000rpm,繼續攪拌1分鐘,待均勻後緩緩加入水相,並提升轉速至2000rpm,攪拌20分鐘,最後再加入Germaben-2攪拌1分鐘,即完成預乳化;第二步驟之均質步驟為採用將粒徑微小化或奈米化之裝置進行裂散,在此實施例中是以奈米高壓均質法進行粒徑裂散,亦可使用超音波震盪法,本實驗以奈米高壓均質機進行均質次數(Number of passes,N)4~8次,當中以6次為最佳條件、均質壓力(Pressure,P)250~750bar,當中以500bar為最佳條件、冷卻槽溫度設為4~20℃,當中以16℃為最佳條件;該均質步驟亦可為使用超音波震盪法;最後以雷射光散射儀,測量傳遞體的平均粒徑以及PDI值。
該配方中油相的磷脂質類脂質包含但不限於磷脂醯膽鹼(Phosphatidylcholine,PC)、磷脂醯肌醇(Phosphatidylinositol,PI)、磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine,PE)、磷脂酸(Phosphatidic acid,PA)等,它們是生物膜的主要組成部分。
該配方中油相的邊活化劑共分為含矽類邊活化劑和其他四類如陰離子邊活化劑、陽離子邊活化劑、兩性離子邊活化劑和非離
子邊活化劑,而其中包含但不限於月桂基聚乙二醇/聚丙二醇-18/18聚甲基矽氧烷(LaurylPEG/PPG-18/18 Methicone)、聚乙二醇-12聚二甲基矽氧烷(PEG-12 Dimethicone)、聚乙二醇/聚丙二醇-15/15聚二甲基矽氧烷(PEG/PPG-15/15 Dimethicone)等含矽邊活化劑;另外不含矽類的邊活化劑有四種邊活化劑該包含陰離子邊活化劑:月桂基硫酸鈉(Sodium lauryl sulfate)、聚氧乙烯月桂基醚硫酸鈉(Sodium lauryl ether sulfate)、月桂磺基琥珀酸二鈉(Disodium lauryl sulfosuccinate)等陰離子邊活化劑;該包含陽離子邊活化劑:十六烷基三甲基氯化銨(Cetyl trimethyl ammonium chloride)、烷基二甲基苯甲基氯化銨(Alkyl dimethyl benzyl ammonium chloride)等陽離子邊活化劑;該包含兩性離子邊活化劑:椰油醯胺丙基甜菜鹼(Cocoamidopropyl Betaine)、椰油醯兩性基乙酸鈉(Sodium Cocoamphoacetate)等兩性離子邊活化劑;該包含非離子邊活化劑:椰子基單乙醇醯胺(Cocamide MEA)、聚山梨醇酯80(Polysorbate 80)、硬脂酸山梨糖醇酐酯(Sorbitan monostearate)、硬脂醇聚醚-2(Steareth-2)等非離子邊活化劑。
該配方中油相的多元醇類包含但不限於丙二醇(Propylene Glycol)、甘油(Glycerine)、1,3-丁二醇(1,3-Butylene Glycol)、山梨糖醇(Sorbitol)、聚乙二醇(Polyethylene Glycol)等多元醇類,都可當本技術之助溶劑。
該配方中油相的中性脂質類包含但不限於辛酸/癸酸三酸甘油酯(Caprylic/Capric Triglyceride)、棕櫚酸異丙酯(Isopropyl
Palmitate)、異硬脂醇異硬脂酸酯(Isostearyl Isostearate)等中性脂質類。
該配方中的防腐劑類包含但不限於Germaben-2(Propylene Glycol、Diazolidinyl Urea、Methylparaben、Propylparaben)、對羥基苯甲酸甲酯(Methyl Paraben)、苯氧基乙醇(Phenoxyethanol)、三氯沙(Triclosan)等。
以上敘述予以說明高壓均質法與含矽乳化劑的應用,非本發明僅侷限在此操作條件。
藉由上述傳遞體配方與技術,製備九種傳遞體,並以高效液相色譜法(High-performance liquid chromatography,簡稱HPLC)進行分析,注入體積為20.0μL,偵測波長275nm,流動相以水沖提,流速為1.0mL/min,進樣20.0μL。採用濃度5ppm-100ppm的咖啡因標準溶液建立檢量線,每種濃度都做3次重複偵測並取平均值。訊號擷取與處理採用peak-ABC層析數據處理系統軟體。
其結果如表7,不同HLB值邊活化劑在包覆率最高配方條
件分別為P-12D-1傳遞體、LP-18M-2傳遞體與P-15D-3傳遞體,其值分別為P-12D-1(60.67%)、P-15D-3(59.27%)、LP-18M-2(51.02%)。
而在載體彈性機械測量(Measurement of elasticity)部分以濾紙作為載體彈性測量的穿透膜,取5.0mL傳遞體置於膜上,當液體接觸到濾膜的同時開始計時,在膜下出現第一滴液滴時記錄時間值,定義為相對變形(relative deformability,單位s),當全部的樣品穿透完成時,記錄時間便可以算出其平均速率(ml/s)。進而計算出彈性(Elasticity,簡稱E)之衡量時間函數,為載體機械特性參數,實驗測量皆進行三次重複測定,並以此求平均值。
其結果三種含矽邊活化劑中,如表8,LP-18M傳遞體在三種
比例條件下的相對變形數值都較為偏高,其值:LP-18M-1為21.00±2.00s,變形速率為0.010ml/s、LP-18M-2為18.33±0.58s,變形速率為0.007ml/s、LP-18M-383為17.67±2.08s,變形速率為0.008ml/s。而相對變形最為快速的是P-15D傳遞體,其三種類型:P-15D-1的相對變形為14.33±1.53s,變形速率為0.010ml/s、P-15D-2的相對變形為13.00±1.00s,變形速率為0.009ml/s、P-15D-3的相對變形為11.67±1.53s,變形速率為0.010ml/s。表現最為平均的是P-12D傳遞體,P-12D-1的相對變形為14.67±2.08s,變形速率0.010ml/s、P-12D-2的相對變形為14.33±4.16s,變形速率0.010ml/s、P-12D-3的相對變形為14.33±3.06s,變形速率0.009ml/s。
最後在體外經皮傳輸分析(In vitro Transdermal Delivery Analysis)的部分,需先進行實驗前處理,將豬耳表皮以二次水清理乾淨,以解剖刀取豬耳上皮(去除脂肪層),再裁切成面積1.5×1.5cm2、厚度650μm之穿透膜,以PBS(phosphate buffer solution)浸濕封袋後冷凍在4℃下備用。
請參照圖5,在實驗一開始,先將穿透膜浸泡在PBS生理溶液中解凍至室溫,使角質細胞間隙回復膨潤之自然狀態,將穿透膜固定在Franz-type擴散槽(擴散面積為0.636cm2),為測試皮膚之完整性,先於擴散槽上下層填充PBS生理溶液,並去除下槽氣泡後,如測量穿透膜兩側的電阻大於4kΩ,可代表皮膚切片完整無破損。
在上層施藥端(donor cell)重新放置1.0mL樣品,置入PBS生理溶液於下層受藥端(receptor cell,體積為5.3mL),使用恆溫水槽加熱器,控制水溫在35℃±1,並藉由磁石攪拌,平衡受藥端內藥物濃度分佈。每次實驗同時使用5個擴散槽測定,並取其平均值,從受藥端取樣50μL以HPLC法分析,並隨即回填相同體積的生理溶液,以確保受藥端內的體積不變,實驗進行共持續了6小時。
經計算可得結果(表9),P-15D-3傳遞體之第6小時總穿透量為2.43mg/cm2,LP-18M-2傳遞體為1.85mg/cm2,P-12D-1傳遞體為1.32mg/cm2。穿透通量(Flux)P-15D-3為0.43,LP-18M-2為0.33,P-12D-1為0.24。在Lag-time方面,P-15D-3為0.46hr,LP-18M-2為0.76hr,P-12D-1為0.76hr,滲透係數(kp)P-15D-3為0.022(cm/hr),LP-18M-2為0.017(cm/hr),P-12D-1為0.012(cm/hr)。
整體測試結果,傳遞體的粒徑大小介於164.0-174.4(nm),遠小於人體毛孔大小,而在包覆率的部分為43.00-60.67(%),相對變形(彈性)速率11.67-21.00(s),變形速率0.007-0.010(ml/s)第6小時總穿透量1.32-2.43(mg/cm2),穿透通量(Flux)0.24-0.43(mg/cm2‧hr),遲滯時間(Lag time)0.46-0.76(s),滲透係數(kp)0.12-0.22(cm/hr)。
本發明最佳效果其粒徑大小為164.0-170.2(nm),包覆率為54.92-60.67(%),當中兩者皆表現較佳的為P-15D邊活化劑,進一步比較三種含Si邊活化劑所製備的傳遞體在彈性與經皮傳輸上的效果,P-15D-3傳遞體在相對變形速率為11.67(s),變形速率0.010(ml/s),第6小時總穿透量2.43(mg/cm2),穿透通量(Flux)0.43(mg/cm2‧hr),遲滯時間(Lag time)0.46(s),滲透係數(kp)0.22(cm/hr),其表現皆優於較其它兩種傳遞體。LP-18M傳遞體的整體表現較不佳原因可能是因為其HLB值較低,屬於高疏水性邊活化劑,而在本研究中所包覆的藥物屬於親水性,而LP-18M傳遞體會使短暫形成的親水性孔減少,因此藥物將較不易被包覆。
Claims (5)
- 一種包覆活性成份之傳遞體製備方法,其包括以下製備步驟:傳遞體配方預乳化:所述傳遞體為聚乙二醇/聚丙二醇-15/15聚二甲基矽氧烷,將傳遞體配方中水相的水與活性成份加熱混合均勻,至活性成份完全溶解在水後加入已混合含矽邊活化劑的油相完成預乳化,其中該傳遞體配方包括磷脂醯膽鹼搭配含矽邊活化劑作,另加入三酸甘油脂、1,3-丁二醇作為助溶劑,以及加入咖啡因作為包覆之活性成分;均質步驟:進行裂散進行均質將粒徑控制在其粒徑大小為164.0-170.2(nm),包覆率為54.92-60.67(%)。
- 如申請專利範圍第1項所述之包覆活性成份之傳遞體製備方法,其中該奈米均質為將完成預乳化傳遞體置入奈米高壓均質機進行均質次數0~15次,其中該奈米高壓均質機之高壓均質壓力為界於0~1500bar,該奈米高壓均質機之冷卻槽溫度為設於0~80℃。
- 如申請專利範圍第1項所述之包覆活性成份之傳遞體製備方法,其中該均質步驟亦可為使用超音波震盪法。
- 如申請專利範圍第1項所述之包覆活性成份之傳遞體製備方法,其中該活性成份係可為瘦身、美白、抗氧化、抗老、保濕或促進細胞代謝活化等成份物質。
- 如申請專利範圍第1項所述之包覆活性成份之傳遞體製備方法,其中該油相部分為包含有含矽劑及陰離子邊活化劑、陽離子邊活化劑、兩性離子邊活化劑和非離子邊活化劑。
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