JPH07285863A - 注射剤組成物およびその製造方法 - Google Patents

注射剤組成物およびその製造方法

Info

Publication number
JPH07285863A
JPH07285863A JP7062110A JP6211095A JPH07285863A JP H07285863 A JPH07285863 A JP H07285863A JP 7062110 A JP7062110 A JP 7062110A JP 6211095 A JP6211095 A JP 6211095A JP H07285863 A JPH07285863 A JP H07285863A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
compound
phenyl
oil
injectable composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP7062110A
Other languages
English (en)
Inventor
Jun Sato
純 佐藤
Akiko Watanabe
明子 渡辺
Susumu Iwasa
進 岩佐
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Priority to JP7062110A priority Critical patent/JPH07285863A/ja
Publication of JPH07285863A publication Critical patent/JPH07285863A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗真菌作用を有するトリアゾール系化合物の
濃度および分散安定性を高めるとともに、毒性および副
作用を低減し、安全性を高める。 【構成】 下記式（Ｉ）で表される抗真菌作用を有する
トリアゾール系化合物又はその塩を含む水中油型乳剤
で、注射剤組成物を構成する。 【化１】 （式中、Ａｒは置換フェニル基を示し、Ｒ1 及びＲ2 は
同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す
か、あるいは連結して低級アルキレン基を形成してもよ
く、Ｒ4 は水素原子又はアシル基を示す。Ａは置換基を
有していてもよい、窒素原子で結合する環状アミド基を
示す。） 【効果】 水溶性及び脂溶性に乏しいトリアゾール化合
物を、脂肪酸トリグリセライドなどの油成分とリン脂質
などの乳化剤とを用いて水中に分散することにより、前
記化合物の溶解性を高めることができる。また、エマル
ジョンの分散相粒子の大きさを制御することにより、体
内動態・体内分布を改善し、標的化が可能となり、より
有効で副作用が抑制された薬物の投与が可能となる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は真菌症治療剤（抗真菌
剤）として有用なトリアゾール系化合物を含有する注射
剤組成物およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】カンジダ属・アスペルギルス属・クリプ
トコッカス属などの真菌による深在性真菌症は、特に、
臓器移植患者、抗生物質・抗癌剤あるいはステロイド剤
の長期多量投与患者、エイズ患者、さらには癌の末期患
者などの合併症として近年増加の一途を辿っている（医
真菌学、占部治邦、松本忠彦、本房昭三、平成５年６月
１０日発行、金原出版株式会社）。これらの深在性真菌
症の治療薬として、真菌細胞膜内のエルゴステロール合
成阻害あるいは細胞膜二重層の撹乱によるなどの作用機
能を有するアゾール系薬物が１９８０年代から研究開発
され、既に上市されているものもある（山口英世、日本
臨床、４９巻、２１７６−２１８５、１９９１）。
【０００３】アゾール系抗真菌薬のうちトリアゾール系
抗真菌薬として、フルコナゾール、イトラコナゾール、
サペルコナゾール、Ｄ０８７０（1047, Abstract of th
e 1992 ICAAC）などが知られている。また、ＥＰ−Ａ１
−０５６７９８２に記載の一般式（Ｉ）で表わされる化
合物は、抗真菌作用のある新規なトリアゾール化合物と
して期待されている。
【０００４】しかし、これらのトリアゾール系化合物は
一般に水への溶解性が低く、静脈内投与製剤とすること
が困難であった。このような水難溶性の薬物は、シクロ
デキストリンを用いて包接化したり、水に可溶な溶剤、
例えばポリエチレングリコールなどに溶解したり、ある
いは界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマ
シ油など）を用いて可溶化することも可能である。しか
し、このような投与剤においては、可溶化剤自身が毒性
を有すると共に、このような可溶化剤を多量に必要とす
るなどのため、医薬品としての応用に限界がある。従っ
て、これらトリアゾール系化合物においては、安全性の
高い注射製剤化方法の開発が重要な課題となっている。
【０００５】前記ＥＰ−Ａ１−０５６７９８２には、ト
リアゾール化合物を含む製剤に関し、分散剤、保存剤、
等張化剤などと共に水性注射剤とすることができるこ
と、植物油（大豆油など）、プロピレングリコールなど
に溶解、懸濁又は乳化することにより油性注射剤に成形
し、注射剤とすることができることが記載されている。
しかし、水のみならず油に対しても溶解性が小さなトリ
アゾール系化合物にあっては、注射剤における薬物濃度
を高めることが困難である。
【０００６】特開平２−２０３号公報に対応するＥＰ−
Ａ−３１５０７９には、脂肪乳剤としての形態の薬物担
体であって、薬物を含有し、平均粒子径が２００ｎｍ未
満、好ましくは５ｎｍ以上で２００ｎｍ未満、特に好ま
しくは１００ｎｍ以下の薬物担体が開示されている。こ
の薬物担体は、脂肪乳剤の核を構成する物質と表層を構
成する物質で形成され、脂肪乳剤の核を構成する物質
は、単純脂質、誘導脂質、薬物そのもの自体又はそこれ
らの混合物であり、薬物担体中の核物質の含有割合は３
０〜８５％である。また、脂肪乳剤の表層を構成する物
質は、複合脂質、誘導脂質、薬物そのもの自体又はそこ
れらの混合物であり、薬物担体中の表層物質の含有割合
は１５〜７０％である。
【０００７】ＷＯ９１／０７９６２には、（ａ）０．０
０１〜１０％（Ｗ／Ｖ）のイミダゾール系抗真菌剤（ミ
コナゾール）、（ｂ）０．５〜３０％（Ｗ／Ｖ）の単純
脂質、（ｃ）単純脂質に対して０．０５〜２重量倍のリ
ン脂質、および（ｄ）水で構成されたエマルジョン、又
はその凍結乾燥製剤が開示されている。この文献には、
脂肪乳剤の平均粒子径は５００ｎｍ以下、特に１００ｎ
ｍ以下が好ましいと記載されている。
【０００８】特開昭６２−２９５１１号公報に対応する
ＥＰ−Ａ２−０２１１２５８には、製薬上許容される脂
質、親油性薬剤およびその混合物から選ばれた不連続相
成分が、無菌非発熱性水性連続相中に分散したマイクロ
エマルジョンから本質的になる非経口投与組成物が開示
されている。この組成物は、乳化剤として約０．６〜１
０重量％のリン脂質を含み、かつ液滴径のうち１２５ｎ
ｍよりも大きな直径を有する液滴が１％以下である。こ
の文献の実施例では不連続相の粒径が平均粒径１００ｎ
ｍ未満であると記載されている。
【０００９】さらに、特表昭６３−５００４５６号公報
に対応するＷＯ８７／０１０３５には、動物の被検体
へ、脂溶性の活性成分を投与するための組成物であっ
て、偽ミセルを含み、この偽ミセルの９０％が１０００
±３００オングストロームの範囲の直径を有する組成物
が開示されている。
【００１０】しかし、これらの方法でも、注射剤におけ
る溶解性の小さなトリアゾール系化合物の濃度を高める
ことが困難である。また、前記方法を前記トリアゾール
系化合物に適用すると、得られたエマルジョンの安定性
が低い。特にオートクレーブ処理などの加熱滅菌処理に
より、エマルジョンの安定性が大きく損なわれる。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、トリ
アゾール系化合物の濃度が高められた注射剤組成物およ
びその製造方法を提供することにある。
【００１２】本発明の他の目的は、トリアゾール系化合
物を含む安全性の高い注射剤組成物およびその製造方法
を提供することにある。
【００１３】本発明のさらに他の目的は、水溶性および
脂溶性の低いトリアゾール系化合物を含むエマルジョン
型の注射剤であるにも拘らず、分散安定性の高い注射剤
組成物およびその製造方法を提供することにある。
【００１４】本発明の別の目的は、加熱滅菌処理に対し
ても高い分散安定性を示す注射剤組成物及びその製造方
法を提供することにある。
【００１５】本発明のさらに別の目的は、脂溶性の低い
トリアゾール系化合物の含有量を高めることができると
共に、分散安定性の高い水中油型乳剤で構成され、前記
トリアゾール系化合物を有効に静脈内投与できる注射剤
組成物およびその製造方法を提供することにある。
【００１６】
【課題を解決するための手段】上記のような事情に鑑
み、本発明者らは、トリアゾール系化合物の注射製剤を
開発するために、鋭意研究を行ったところ、特定のトリ
アゾール系化合物と微細な水中油型乳剤（以下、エマル
ジョンと称することもある）との相互作用により、前記
トリアゾール系化合物の溶解性が著しく増加することを
見出した。この相互作用により、エマルジョンの油相へ
のトリアゾール系化合物の溶解性が高くなるだけではな
く、油層と水層との界面での乳化剤との結合によってト
リアゾール系化合物がエマルジョン系で熱力学的に安定
に存在するものと思われる。そして、このようにトリア
ゾール系薬物をエマルジョンに可溶化し、静脈投与して
も何らの副作用を伴うことなく、薬物本来の薬理効果を
十分に発揮させ得ることを見出し、これに基づいてさら
に研究し、本発明を完成した。
【００１７】すなわち、本発明は、下記式（Ｉ）で表さ
れる抗真菌作用を有するトリアゾール系化合物又はその
塩を含む水中油型乳剤で構成された注射剤組成物に関す
る。
【００１８】
【化６】 （式中、Ａｒは置換フェニル基を示し、Ｒ1 及びＲ2 は
同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す
か、あるいは連結して低級アルキレン基を形成してもよ
く、Ｒ4 は水素原子又はアシル基を示す。Ａは置換基を
有していてもよい、窒素原子で結合する環状アミド基を
示す。）前記式（Ｉ）で表される化合物において、Ａで
表される環状アミド基は不飽和環状アミド基、飽和環状
アミド基のいずれであってもよい。
【００１９】前記水中油型乳剤は、乳化剤を用いて得る
ことができる。例えば、水中油型乳剤は、油成分と乳化
剤とを含む分散相（１）と、前記式（Ｉ）で表されるト
リアゾール系化合物（２）との混合液を、水中に分散す
ることにより調製できる。油成分としては、例えば、炭
素数６〜３０を有する脂肪酸のグリセリンエステルなど
が使用でき、乳化剤としては、例えばレシチンなどのリ
ン脂質などが使用できる。前記トリアゾール系化合物は
油成分に対する溶解度が小さいにも拘らず、前記分散相
中のトリアゾール系化合物の濃度は高い。
【００２０】前記分散相粒子（不連続相）は水（連続
相）中に安定に分散している。前記分散相粒子の平均粒
子径は、前記トリアゾール化合物の種類などに応じて、
分散安定性を損なわない範囲、例えば、２５〜５００ｎ
ｍ程度の範囲から選択できる。
【００２１】以下に、前記式（Ｉ）で表される化合物に
ついて説明する。
【００２２】Ａｒで表わされる置換フェニル基の置換基
には、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン化低級アルキル
基及びハロゲン化低級アルコキシ基などからそれぞれ独
立して選ばれた１〜３個の置換基を有するフェニル基が
含まれる。前記ハロゲン原子には、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素原子が含まれる。好ましいハロゲン原子はフ
ッ素原子又は塩素原子、特にフッ素原子である。ハロゲ
ン化低級アルキル基には、例えば、フルオロメチル、ジ
フルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフル
オロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，
１，２，２−テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエ
チル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，
２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル基やこれらに
対応する塩化アルキル基などのハロゲン化Ｃ1-3 アルキ
ル基などが含まれる。また、ハロゲン化低級アルコキシ
基には、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキ
シ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキ
シ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，
２−テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキ
シ、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ、２，
２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基やこれら
に対応する塩化アルコキシ基などのハロゲン化Ｃ1-3 ア
ルコキシ基などが含まれる。
【００２３】このような置換基を有するフェニル基に
は、例えば、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニ
ル、４−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、２−フ
ルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、
２−クロロ−４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオ
ロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４，６−
トリフルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニ
ル、４−トリフルオロメトキシフェニル基などが含まれ
る。
【００２４】Ａｒで表される好ましい置換フェニル基に
は、フッ素原子で置換されたフェニル基が含まれる。特
に、置換フェニル基としては、１〜３個程度、好ましく
は１又は２個のフッ素原子で置換されたフェニル基、例
えば、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル又
は２，４−ジフルオロフェニルなどが好ましい。
【００２５】前記式（Ｉ）中、Ｒ1 又はＲ2 で表わされ
る低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブ
チル、ｔ−ブチルなどの直鎖状又は分枝状の炭素数１〜
４程度のアルキル基が挙げられる。これらの低級アルキ
ル基のうち炭素数１〜３程度のアルキル基、特にメチル
基が好ましい。
【００２６】Ｒ1 とＲ2 との好ましい組み合わせには、
水素原子同士、Ｃ1-4 アルキル基同士または水素原子と
Ｃ1-4 アルキル基との組み合わせ、特に共に水素原子、
水素原子とメチル基との組み合わせ、およびメチル基と
メチル基との組み合わせが含まれる。特に好ましい化合
物（Ｉ）において、Ｒ1 及びＲ2 は共に水素原子である
か、Ｒ1 及びＲ2 の一方が水素原子で他方がメチル基で
ある。
【００２７】Ｒ1 とＲ2 とが連結して形成する低級アル
キレン基としては、例えば、エチレン、トリメチレン、
プロピレン、ブチレン（テトラメチレン）基などの直鎖
状又は分枝鎖状低級（Ｃ2-4 ）アルキレン基が挙げられ
る。これらの低級アルキレン基のうちエチレン基が好ま
しい。
【００２８】前記式（Ｉ）において、Ａで表される置換
基を有していてもよい、窒素原子で結合する環状アミド
基は、不飽和環状アミド基および飽和環状アミド基のい
ずれであってもよい。環状アミド基は、環内に１ないし
３個程度の窒素原子を有し、さらに環内に１個の酸素原
子又は硫黄原子を有していてもよい。環状アミド基は４
〜８員環基、好ましくは５又は６員環基である。
【００２９】前記不飽和環状アミド基には、下記式（I
I）で表される基が含まれる。
【００３０】
【化７】 （式中、Ｒ3 は炭素原子を介して結合する基を示し、Ｙ
及びＺは同一又は異なって窒素原子又は低級アルキル基
で置換されていてもよいメチン基を示す。）Ｙ及びＺで
表わされるメチン基に置換していてもよい低級アルキル
基としては、前記Ｒ1 又はＲ2 の項で述べたのと同様
に、直鎖状又は分枝状の炭素数１〜４程度のアルキル基
が挙げられる。これらの低級アルキル基のうち炭素数１
〜３程度のアルキル基、特にメチル基が好ましい。好ま
しい化合物において、メチン基にはアルキル基が置換し
ていない場合が多い。
【００３１】前記飽和環状アミド基には、下記式（II
I）で表される基が含まれる。
【００３２】
【化８】 この飽和環状アミド基は、環内に１ないし３程度の窒素
原子を有しており、さらに１個程度の酸素原子又は硫黄
原子を環内に有していてもよい。前記飽和環状アミド基
には、４〜８員環基、好ましくは５又は６員環基が含ま
れる。このような飽和環状アミド基としては、例えば、
２−オキソ−１−イミダゾリジニル、５−オキソ−１−
イミダゾリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、３
−オキソ−２−ピラゾリジニル、２−オキソ−１−ピペ
ラジニル、２−オキソ−１−ピペリジニル、３−オキソ
モルホリノ、２−オキソ−１−パーヒドロピリミジニル
基などが挙げられる。
【００３３】飽和環状アミド基は、環内に２個の窒素原
子を含んでいるのが好ましい。このような飽和環状アミ
ド基には、例えば、２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル、２−オキソ−１−ピペラジニル、２−オキソ−１−
パーヒドロピリミジニル基などが含まれる。
【００３４】飽和環状アミド基における置換基には、例
えば、オキソ基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素原子）、前記式（II）のＲ3 で表され
る炭素原子を介して結合する基が含まれる。飽和環状ア
ミド基における置換基の数は、例えば、１〜３個、好ま
しくは１又は２個程度である。
【００３５】前記式（II）および（III）に関し、Ｒ3
で表わされる炭素原子を介して結合する基としては、脂
肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基
が挙げられ、これらの基は置換基を有していてもよい。
【００３６】前記脂肪族炭化水素基には、例えば、置換
基を有していてもよい、アルキル、シクロアルキル、ア
ルケニル又はアルキニル基が含まれる。上記アルキル基
としては、直鎖状又は分枝状の炭素数１〜１２程度のア
ルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、
ドデシル基などが挙げられる。これらのアルキル基のう
ち炭素数１〜４程度の低級アルキル基（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル基など）が好ましい。シ
クロアルキル基には、炭素数３〜８程度のシクロアルキ
ル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チル基などが含まれる。これらのシクロアルキル基のう
ち炭素数３〜６程度のシクロアルキル基（例えば、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル基など）が好ましい。アルケニル基としては、炭
素数２〜４程度のアルケニル基、例えば、ビニル、プロ
ペニル、ブテニル基などが挙げられる。アルケニル基と
しては、炭素数２〜３のアルケニル基（例えば、ビニ
ル、プロペニル基など）が好ましい。アルキニル基に
は、炭素数２〜４程度のアルキニル基、例えば、エチニ
ル、プロピニル、ブチニル基などが含まれる。これらの
アルキニル基のうち炭素数２〜３程度のアルキニル基
（例えば、エチニル、プロピニル基など）が好ましい。
【００３７】芳香族炭化水素基としては、炭素数６〜１
４程度のアリール基、例えば、フェニル、ナフチル、ビ
フェニリル、アンスリル、インデニル基などが含まれ
る。アリール基のうち炭素数６〜１０程度のアリール基
（例えば、フェニル、ナフチル基など）が好ましい。
【００３８】芳香族複素環基としては、窒素原子、硫黄
原子、酸素原子から選ばれた少なくとも１個のヘテロ原
子を含有する芳香族複素環基が挙げられる。この芳香族
複素環基はベンゼン環や５又は６員の複素環と縮合した
縮合芳香族複素環基であってもよい。このような複素環
基としては、例えば、イミダゾリル、トリアゾリル、テ
トラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、チア
ジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラジニ
ル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルな
どの芳香族複素環基；ベンズイミダゾリル、イミダゾピ
リミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピラジニ
ル、イミダゾピリダジニル、ベンゾチアゾリル、キノリ
ル、イソキノリル、キナゾリニル、インドリル基などの
縮合芳香族複素環基が挙げられる。芳香族複素環基のう
ち、とりわけ窒素原子、硫黄原子、酸素原子から任意に
選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含有する５又は６員の
芳香族複素環基（例えば、イミダゾリル、トリアゾリ
ル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、
ピリジル、ピリミジニル基など）が好ましい。
【００３９】Ｒ3 に関し、脂肪族炭化水素基、芳香族炭
化水素基、又は芳香族複素環基の置換基としては、例え
ば、水酸基、エステル化されていてもよいカルボキシル
基（例えば、カルボキシル基、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどの炭素数２
〜７程度のアルコキシカルボニル基など）、ニトロ基、
アミノ基、アシルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、
プロピオニルアミノ、ブチリルアミノなどの炭素数１〜
１０程度のアルカノイルアミノ基など）、炭素数１〜１
０程度のアルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基
（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジブチルアミノ基など）、置換されていてもよい
５員又は６員の環状アミノ基（例えば、ピロリジニル、
モルホリノ、ピペリジノ、ピラゾリジニル、パーヒドロ
アゼピニル、ピペラジニル、４−ベンジルピペラジニ
ル、４−アセチルピペラジニル、４−（４−トリフルオ
ロメトキシフェニル）−１−ピペラジニル、４−［４−
（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニ
ル］−１−ピペラジニル、４−［４−（２，２，３，３
−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］−１−ピペラ
ジニル、４−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）フェニル］−１−ピペラジニル、４−［４−（２，
２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）フェニ
ル］−１−ピペラジニル、４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１−ピペラジニル、４−（４−メトキシ
フェニル）ピペラジニル基など）、炭素数１〜６程度の
アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ
基など）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素
原子など）、ハロゲン化された炭素数１〜６程度のアル
キル基（例えば、トリフルオロメチル、ジクロロメチ
ル、トリフルオロエチル基など）、ハロゲン化された炭
素数１〜６程度のアルコキシ基（例えば、トリフルオロ
メトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロ
エトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、
２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−
テトラフルオロプロポキシ、２，２，３，３−テトラフ
ルオロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオ
ロプロポキシ、パーフルオロプロポキシ、３，４，４−
トリフルオロブトキシ、３，３，４，４−テトラフルオ
ロブトキシ、２，３，４，４，４−ペンタフルオロブト
キシ、２，２，３，３，４，４，５，５−オクタフルオ
ロペントキシ基およびこれらに対応する塩素化アルコキ
シ基など）、オキソ基、チオキソ基、メルカプト基、炭
素数１〜６程度のアルキルチオ基（例えば、メチルチ
オ、エチルチオ、ブチルチオ基など）、炭素数１〜６程
度のアルキルスルホニル基（例えば、メタンスルホニ
ル、エタンスルホニル、ブタンスルホニル基など）、炭
素数１〜１０程度のアルカノイル基（例えば、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル基など）などが
挙げられる。
【００４０】上記Ａで表される飽和環状アミド基におけ
る置換基のうち、置換基を有していてもよい脂肪族炭化
水素、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置
換基を有していてもよい芳香族複素環基は、前記飽和環
状アミド基の環内の破線部を構成する窒素原子に結合し
ているのが好ましい。
【００４１】好ましいＡには、例えば、（ａ）無置換飽
和環状アミド基、（ｂ）オキソ基で置換された飽和環状
アミド基、（ｃ）ハロゲン化フェニル基で置換された飽
和環状アミド基、（ｄ）ハロゲン化フェニル基およびオ
キソ基で置換された飽和環状アミド基、（ｅ）ハロゲン
化低級（Ｃ1-6 ）アルキルフェニルで置換された飽和環
状アミド基、（ｆ）ハロゲン化低級（Ｃ1-6 ）アルキル
フェニル基およびオキソ基で置換された飽和環状アミド
基、（ｇ）ハロゲン化低級（Ｃ1-6 ）アルコキシフェニ
ル基で置換された飽和環状アミド基、（ｈ）ハロゲン化
低級（Ｃ1-6 ）アルコキシフェニル基およびオキソ基で
置換された飽和環状アミド基などが挙げられる。
【００４２】前記無置換飽和環状アミド基（ａ）として
は、例えば、２−オキソ−１−イミダゾリジニル、５−
オキソ−１−イミダゾリジニル、２−オキソ−１−ピロ
リジニル、３−オキソ−２−ピラゾリジニル、２−オキ
ソ−１−ピペラジニル、２−オキソ−１−ピペリジニ
ル、３−オキソモルホリノ、２−オキソ−１−パーヒド
ロピリミジニル基などが挙げられる。
【００４３】オキソ基で置換された飽和環状アミド基
（ｂ）としては、例えば、２，４−ジオキソ−１−イミ
ダゾリジニル、２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニ
ル、２，４−ジオキソ−１−ピロリジニル、３，５−ジ
オキソ−２−ピラゾリジニル、２，３−ジオキソ−１−
ピペラジニル、２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル、
２，３−ジオキソ−１−ピペリジニル基などが挙げられ
る。
【００４４】上記無置換飽和環状アミド基およびオキソ
基で置換された飽和環状アミド基は、Ｒ1 とＲ2 とが結
合する炭素に対して結合している窒素原子以外に、環内
に更に１つの窒素原子を含有するのが好ましい。この更
なる窒素原子は、以下に説明するように、ハロゲノフェ
ニル基、ハロゲノ（Ｃ1-6 ）アルキルフェニル基、ハロ
ゲノ（Ｃ1-6 ）アルコキシフェニル基などの置換基と結
合しているのが好ましい。
【００４５】ハロゲン化フェニル基で置換された飽和環
状アミド基（ｃ）としては、例えば、３−ハロゲノフェ
ニル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−ハロゲ
ノフェニル−２−オキソ−１−ピロリジニル、４−ハロ
ゲノフェニル−２−オキソ−１−ピペラジニル、４−ハ
ロゲノフェニル−２−オキソ−１−ピペリジニル基など
が挙げられる。好ましい上記飽和環状アミド基には、３
−ハロゲノフェニル−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル基が含まれる。
【００４６】ハロゲン化フェニル基およびオキソ基で置
換された飽和環状アミド基（ｄ）としては、例えば、３
−ハロゲノフェニル−２，４−ジオキソ−１−イミダゾ
リジニル、３−ハロゲノフェニル−２，４−ジオキソ−
１−ピロリジニル、４−ハロゲノフェニル−２，５−ジ
オキソ−１−ピペラジニル、４−ハロゲノフェニル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−ハロゲノフ
ェニル−２，３−ジオキソ−１−ピペリジニル基などが
挙げられる。好ましい上記飽和環状アミド基には、３−
ハロゲノフェニル−２，４−ジオキソ−１−イミダゾリ
ジニル、４−ハロゲノフェニル−２，５−ジオキソ−１
−ピペラジニル、４−ハロゲノフェニル−２，３−ジオ
キソ−１−ピペラジニル基などが含まれる。
【００４７】ハロゲン化低級（Ｃ1-6 ）アルキルフェニ
ル基で置換された飽和環状アミド基（ｅ）としては、例
えば、３−ハロゲン化（Ｃ1-6 ）アルキルフェニル−２
−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−ハロゲン化（Ｃ
1-6 ）アルキルフェニル−２−オキソ−１−ピロリジニ
ル、４−ハロゲン化（Ｃ1-6 ）アルキルフェニル−２−
オキソ−１−ピペラジニル、４−ハロゲン化（Ｃ1-6 ）
アルキルフェニル−２−オキソ−１−ピペリジニル基な
どが挙げられる。好ましい上記飽和環状アミド基には、
３−ハロゲン化（Ｃ1-6 ）アルキルフェニル−２−オキ
ソ−１−イミダゾリジニル基などが含まれる。
【００４８】ハロゲン化低級（Ｃ1-6 ）アルキルフェニ
ル基およびオキソ基で置換された飽和環状アミド基
（ｆ）としては、例えば、３−ハロゲン化（Ｃ1-6 ）ア
ルキルフェニル−２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジ
ニル、３−ハロゲン化（Ｃ1-6 ）アルキルフェニル−
２，４−ジオキソ−１−ピロリジニル、４−ハロゲン化
（Ｃ1-6 ）アルキルフェニル−２，５−ジオキソ−１−
ピペラジニル、４−ハロゲン化（Ｃ1-6 ）アルキルフェ
ニル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−ハロ
ゲン化（Ｃ1-6 ）アルキルフェニル−２，３−ジオキソ
−１−ピペリジニル基などが挙げられる。好ましい上記
飽和環状アミド基には、３−ハロゲン化（Ｃ1-6 ）アル
キルフェニル−２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニ
ル、４−ハロゲン化（Ｃ1-6 ）アルキルフェニル−２，
５−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−ハロゲン化（Ｃ
1-6 ）アルキルフェニル−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジニル基などが含まれる。
【００４９】ハロゲン化低級（Ｃ1-6 ）アルコキシフェ
ニル基で置換された飽和環状アミド基（ｇ）としては、
例えば、３−ハロゲン化（Ｃ1-6 ）アルコキシフェニル
−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−ハロゲン化
（Ｃ1-6 ）アルコキシフェニル−２−オキソ−１−ピロ
リジニル、４−ハロゲン化（Ｃ1-6 ）アルコキシフェニ
ル−２−オキソ−１−ピペラジニル、４−ハロゲン化
（Ｃ1-6 ）アルコキシフェニル−２−オキソ−１−ピペ
リジニル基などが挙げられる。好ましい上記飽和環状ア
ミド基には、３−ハロゲン化（Ｃ1-6 ）アルコキシフェ
ニル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル基などが含ま
れる。
【００５０】ハロゲン化低級（Ｃ1-6 ）アルコキシフェ
ニル基およびオキソ基で置換された飽和環状アミド基
（ｈ）としては、例えば、３−ハロゲン化（Ｃ1-6 ）ア
ルコキシフェニル−２，４−ジオキソ−１−イミダゾリ
ジニル、３−ハロゲン化（Ｃ1-6 ）アルコキシフェニル
−２，４−ジオキソ−１−ピロリジニル、４−ハロゲン
化（Ｃ1-6 ）アルコキシフェニル−２，５−ジオキソ−
１−ピペラジニル、４−ハロゲン化（Ｃ1-6 ）アルコキ
シフェニル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、４
−ハロゲン化（Ｃ1-6 ）アルコキシフェニル−２，３−
ジオキソ−１−ピペリジニル基などが挙げられる。好ま
しい上記飽和環状アミド基には、３−ハロゲン化（Ｃ
1-6 ）アルコキシフェニル−２，４−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジニル、４−ハロゲン化（Ｃ1-6 ）アルコキシ
フェニル−２，５−ジオキソ−１−ピペラジニル、４−
ハロゲン化（Ｃ1-6 ）アルコキシフェニル−２，３−ジ
オキソ−１−ピペラジニル基などが含まれる。
【００５１】さらに好ましいＡには、例えば、ハロゲノ
フェニル基で置換された飽和環状アミド基（ｃ）、ハロ
ゲノフェニル基およびオキソ基で置換された飽和環状ア
ミド基（ｄ）、ハロゲン化低級（Ｃ1-6 ）アルキルフェ
ニル基で置換された飽和環状アミド基（ｅ）、ハロゲン
化低級（Ｃ1-6 ）アルキルフェニル基およびオキソ基で
置換された飽和環状アミド基（ｆ）、ハロゲン化低級
（Ｃ1-6 ）アルコキシフェニル基で置換された飽和環状
アミド基（ｇ）、ハロゲン化低級（Ｃ1-6 ）アルコキシ
フェニル基およびオキソ基で置換された飽和環状アミド
基（ｈ）などが含まれる。
【００５２】特に好ましいＡには、例えば、３−ハロゲ
ノフェニル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル基［例
えば、３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキ
ソ−１−イミダゾリジニル、３−（４−フルオロフェニ
ル）−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−（２−
フルオロフェニル）−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル基など］、３−ハロゲン化低級（Ｃ1-4 ）アルキルフ
ェニル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル基［例え
ば、３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル基など］、３−ハロゲン化
低級（Ｃ1-4 ）アルコキシフェニル−２−オキソ−１−
イミダゾリジニル基［例えば、３−（４−トリフルオロ
メトキシフェニル）−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル、３−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
フェニル］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−
［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フ
ェニル］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−
［４−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキ
シ）フェニル］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、
３−［４−（２，３，３−トリフルオロプロポキシ）フ
ェニル］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−
［４−（１，１，２，２−テトラフルオロプロポキシ）
フェニル］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−
［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）
フェニル］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−
［４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキ
シ）フェニル］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、
３−［４−（パーフルオロプロポキシ）フェニル］−２
−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−［４−（３，
４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］−２−オキ
ソ−１−イミダゾリジニル、３−［４−（３，３，４，
４−テトラフルオロブトキシ）フェニル］−２−オキソ
−１−イミダゾリジニル、３−［４−（２，３，４，
４，４−ペンタフルオロブトキシ）フェニル］−２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル、３−［４−（３，３，
４，４，４−ペンタフルオロブトキシ）フェニル］−２
−オキソ−１−イミダゾリジニル基など］などが含まれ
る。
【００５３】前記「置換基を有していてもよい、窒素原
子で結合する飽和環状アミド基」の特に好ましい例に
は、下記式
【００５４】
【化９】 （式中、Ｒ3 は前記に同じ）で表される２−オキソ−１
−イミダゾリジニル基（特に３−置換フェニル−２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル基）、又は下記式
【００５５】
【化１０】 （式中、Ｒ3 は前記に同じ）で表される２，５−ジオキ
ソ−１−ピペラジニル基（特に４−置換フェニル−２，
５−ジオキソ−１−ピペラジニル基）が含まれる。
【００５６】上記置換基Ｒ3 で表される炭素原子を介し
て結合する基には、前記と同様の基が含まれる。好まし
い置換基Ｒ3 には、置換基を有していてもよいフェニル
基、特に置換フェニル基が含まれる。置換フェニル基と
しては、飽和環状アミド基の置換基の項で説明したハロ
ゲン化フェニル基、ハロゲン化（Ｃ1-6 ）アルキルフェ
ニル基、ハロゲン化（Ｃ1-6 ）アルコキシフェニル基な
どが挙げられる。特に好ましい置換基Ｒ3 には、ハロゲ
ン化アルコキシ基、特にフルオロＣ1-6 アルコキシ基を
有するフェニル基、中でもフルオロＣ1-4 アルコキシ基
を有するフェニル基が含まれる。
【００５７】前記式（Ｉ）中、Ｒ4 で表わされるアシル
基としては、有機カルボン酸から誘導されるアシル基が
挙げられる。このようなアシル基には、例えば、アルカ
ノイル基、好ましくは炭素数１〜７程度のアルカノイル
基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘ
プタノイル基など）、特に好ましくは炭素数１〜３程度
のアルカノイル基；アリールカルボニル基、好ましくは
炭素数７〜１５程度のアリールカルボニル基（例えば、
ベンゾイル、ナフタレンカルボニル基など）、特に好ま
しくは炭素数７〜１１程度のアリールカルボニル基；ア
ルコキシカルボニル基、好ましくは炭素数２〜７程度の
アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブト
キシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル基など）、特に好ましくは炭素数２〜４程
度のアルコキシカルボニル基；アリールオキシカルボニ
ル基、好ましくは炭素数７〜１５程度のアリールオキシ
カルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル基な
ど）、特に好ましくは炭素数７〜１１程度のアリールオ
キシカルボニル基；アラルキルカルボニル基、好ましく
は炭素数８〜２０程度のアラルキルカルボニル基（例え
ば、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル、フェ
ニルプロピルカルボニル、ナフチルエチルカルボニル基
など）、特に好ましくは炭素数８〜１４程度のアラルキ
ルカルボニル基などが用いられる。これらのアシル基は
適当な置換基１〜３個で置換されていてもよい。適当な
置換基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ヒドロキシル基などが挙げられる。
【００５８】上記アシル基は、生体内で加水分解可能で
あるのが好ましい。生体内で加水分解し得るアシル基の
具体例としては、例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾ
イル、ベンジルカルボニル基などが挙げられる。また、
好ましい化合物（Ｉ）において、置換基Ｒ4 は水素原子
又はＣ1-6 アシル基である場合が多い。特に好ましい置
換基Ｒ4 には水素原子が含まれる。
【００５９】化合物（Ｉ）は塩としても用いられ、この
ような塩としては、薬理学的に許容される塩、例えば、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と
の塩、例えば、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢
酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩
が挙げられる。
【００６０】前記式（Ｉ）で表される化合物又はその塩
は、分子内に不斉原子を１個以上有しているので２個以
上の立体異性体が存在するが、その立体異性体ならびに
それらの混合物のいずれも本発明で使用する化合物に包
含される。Ａｒで表わされる置換フェニル基の結合した
炭素と、Ｒ2 の結合した炭素とがキラル中心である場
合、化合物の立体配置は（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、
（Ｓ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）配置のいずれであってもよい
が、（Ｒ，Ｒ）配置である光学活性体が好ましい。立体
異性体のうち、特にＲ1 が水素原子、Ｒ2 がメチル基で
ある場合、Ａｒで表わされる置換フェニル基の結合した
炭素およびＲ2 の結合した炭素のいずれもが（Ｒ）配置
である光学活性体が好ましい。
【００６１】前記式（Ｉ）で表される抗真菌作用を有す
るトリアゾール系化合物は、トリアゾール環を有し抗真
菌活性を発揮する［幸田 弘、真崎治行：臨床と研究，
６６巻，１７５２頁（１９８９）、山口英世：真菌誌，
３１巻，１頁（１９９０）］。より具体的には、前記式
（Ｉ）で表されるトリアゾール系化合物［山口英世：真
菌誌、３１巻，１頁（１９９０）］としては、例えば、
テルコナゾール［J. Heeres ら、J. Med. Chem., Vol.
26, 611-613(1983) ］、ビブナゾール［F. Dubini ら、
J. Chemother., Vol. 2/1, 45-50(1990)］、イトラコナ
ゾール［下河恵子、化学療法の領域、Vol. 9, 1979-198
2(1993)]、フルコナゾール［山口英世ら：Jpn. J. Anti
biotics, ４２巻，１頁（１９８９）］、サペルコナゾ
ール［J.V. Cutsemら，DRUG OF THE FUTURE, Vol. 14,
NO. 12, 1989, 1187-1209］、Ｄ０８７０（1047, Abstr
act of the 1992, ICAAC)などが挙げられる。これらの
化合物のうち、抗真菌作用を有するトリアゾール系化合
物としては、イトラコナゾール、サペルコナゾール、Ｄ
０８７０又はその塩、特にイトラコナゾールが好まし
い。
【００６２】これらの化合物は、全て公知の化合物であ
り、それぞれ記載の文献、出典などに基づいて製造でき
ると共に、入手して使用できる。
【００６３】前記式（Ｉ）で表わされる化合物又はその
塩のうち下記式（IV）又は（V）で表される化合物又は
その塩が好ましい。
【００６４】
【化１１】 （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｙ及びＺは前
記に同じ）特に前記式（Ｉ）で表わされる化合物又はそ
の塩において、好ましい置換基の組合わせは次のとおり
である。
【００６５】
【化１２】 さらに、前記式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、例え
ば、下記の化合物は優れた抗真菌活性を示す。
【００６６】２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（フルオロフ
ェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４
−［４−（フルオロＣ1-4 アルコキシ）フェニル］−３
（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン、例えば、
（Ａ）２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］
−４−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポ
キシ）フェニル］−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−ト
リアゾロン（以下、化合物Ａと称する）など。
【００６７】１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（フルオロフ
ェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（フルオロＣ1-4 アルコキシ）フェニル］−２
−イミダゾリジノン、例えば、（Ｂ）１−［（１Ｒ，２
Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒド
ロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）プロピル］−３−［４−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］−２−
イミダゾリジノン（以下、化合物Ｂと称する）、（Ｃ）
１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−３
−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）
フェニル］−２−イミダゾリジノン（以下、化合物Ｃと
称する）、（Ｄ）１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フ
ルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピ
ル］−３−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエ
トキシ）フェニル］−２−イミダゾリジノン（以下、化
合物Ｄと称する）、（Ｅ）１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−
（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチ
ル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル］−３−［４−（２，２，３，３−テトラ
フルオロプロポキシ）フェニル］−２−イミダゾリジノ
ン（以下、化合物Ｅと称する）など。
【００６８】また、下記の化合物も好ましい。
【００６９】（A1）２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチ
ル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル］−４−［４−（１，１，２，２−テトラ
フルオロエトキシ）フェニル］−３（２Ｈ，４Ｈ）−
１，２，４−トリアゾロン （A2）２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４
−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）
フェニル］−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾ
ロン （A3）２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４
−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキ
シ）フェニル］−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリ
アゾロンなど。
【００７０】一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち前
記式（IV）で表される化合物は、ＥＰ−Ａ１−０５６７
９８２に記載されている方法またはそれに準じる方法に
より製造できると共に、医薬として使用できる。前記式
（IV）で表される化合物またはその塩は、上記文献に記
載のように抗真菌作用が高い化合物である。
【００７１】また、式（Ｉ）で表される化合物のうち、
Ａが前記式（III）で表される基である化合物は、例え
ば、次のようにして製造できる。
【００７２】すなわち、Ａが式（III）で表される基で
ある化合物は、下記式（VI）
【００７３】
【化１３】 （式中、Ａｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 及びＡは前記と同意義を有す
る）で表される化合物と、下記式（VII）
【００７４】
【化１４】 で表される化合物又はその塩とを反応させ、必要に応じ
てアシル化剤で処理することにより製造できる。
【００７５】この反応は、通常、反応を阻害しない溶媒
中で行われる。このような溶媒としては、例えば、水、
ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトンな
ど）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド
など）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ニトリル類（例え
ば、アセトニトリルなど）、芳香族炭化水素類（例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化
炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタンなど）、エステル類（例えば、
酢酸エチルなど）、アミド類（例えば、ジメチルホルム
アミド、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、１−メ
チル−２−ピロリジノンなど）、ウレイレン類（例え
ば、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなど）な
どが使用できる。これらの溶媒は単独で使用してもよ
く、適当な割合で二種以上混合して用いてもよい。
【００７６】前記反応は、例えば、アルカリ金属水酸化
物（例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化
ナトリウムなど）、水素化アルカリ金属（例えば、水素
化カリウム、水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属炭
酸塩（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セ
シウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなど）、ア
ルカリ金属の有機酸塩（例えば、酢酸ナトリウムな
ど）、アルカリ金属アルコラート（例えば、ナトリウム
メチラート、ナトリウムエチラート、カリウムｔ−ブチ
ラートなど）、フッ化テトラブチルアンモニウム、ビス
（トリノルマルブチルスタニル）オキシドなどの塩基の
存在下で行なうのが好ましい。
【００７７】化合物（VII）は遊離の化合物として用い
てもよく、化合物（VII）に代えて、その金属塩（例え
ば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩）を用
い、前記溶媒中で反応することによっても所望の化合物
を製造できる。
【００７８】塩基の使用量は、通常、化合物（VI）に対
して約０．００１〜１００当量、好ましくは約０．０１
〜５０当量程度である。
【００７９】化合物（VI）に対する化合物（VII)又はそ
の塩の使用量は、例えば、約１〜１００当量、好ましく
は約１〜５０当量程度である。
【００８０】反応温度は特に限定されないが、通常、約
０〜１５０℃、好ましくは約１０〜１２０℃程度であ
る。反応時間は、数分ないし数十時間程度（例えば、５
分〜５０時間）である。
【００８１】Ａが式（III）で表される基である前記化
合物は、例えば、下記式（VIII）
【００８２】
【化１５】 （式中、Ａｒ，Ｒ1 及びＲ2 は前記と同意義を有する）
で表される化合物またはその塩と、下記式（IX） Ｈ−Ａ （IX） （式中、Ａは前記と同意義を有する）で表される化合物
又はその塩とを反応させることによっても製造できる。
この反応により、前記式（Ｉ）においてＲ4 が水素原子
である化合物が得られる。
【００８３】この反応は、通常、反応を阻害しない溶媒
中で行われる。このような溶媒としては、例えば、水、
ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトンな
ど）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド
など）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ニトリル類（例え
ば、アセトニトリルなど）、芳香族炭化水素類（例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化
炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタンなど）、エステル類（例えば、
酢酸エチルなど）、アミド類（例えば、ジメチルホルム
アミド、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、１−メ
チル−２−ピロリジノンなど）、ウレイレン類（例え
ば、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなど）な
どが例示できる。これらの溶媒は単独で用いてもよく、
適当な割合で二種以上混合して用いてもよい。
【００８４】前記反応は、例えば、アルカリ金属水酸化
物（例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化
ナトリウムなど）、水素化アルカリ金属（例えば、水素
化カリウム、水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属炭
酸塩（例えば、炭酸リチウム、炭酸セシウム、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナリトウムなど）、ア
ルカリ金属の有機酸塩（例えば、酢酸ナトリウムな
ど）、アルカリ金属アルコラート（例えば、ナトリウム
メチラート、ナトリウムエチラート、カリウムｔ−ブチ
ラートなど）、フッ化テトラブチルアンモニウム、ビス
（トリノルマルブチルスタニル）オキシドなどの塩基の
存在下で行なうのが好ましい。好ましい塩基には、フッ
化テトラブチルアンモニウムなどが含まれる。
【００８５】前記化合物（IX）は遊離の化合物として用
いてもよく、その金属塩（例えば、ナトリウム、カリウ
ムなどのアルカリ金属塩）を用いて上記溶媒中で反応を
行うことによっても所望の化合物を製造することができ
る。
【００８６】塩基の使用量は、通常、化合物（IX）に対
して約０．００１〜１００当量、好ましくは約０．０１
〜５０当量程度である。
【００８７】化合物（IX）又はその塩の使用量は、化合
物（VIII）に対して約０．１〜１００当量、好ましくは
約０．１〜５０当量程度である。
【００８８】反応温度は特に限定されないが、通常、約
０〜１５０℃、好ましくは約１０〜１２０℃程度であ
る。反応時間は数分ないし数十時間程度（例えば５分〜
５０時間）である。
【００８９】前記式（Ｉ）において、例えば、Ａが置換
基を有していてもよい２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ルである化合物又はその塩は、例えば、下記式（Ｘ）
【００９０】
【化１６】 （式中、Ａ′は置換基を有していてもよい２−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基を
示す。Ａｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ4 は前記と同意義を有す
る）で表される化合物又はその塩を接触還元反応に付す
ことにより製造できる。
【００９１】この反応は、通常、水または反応を阻害し
ない有機溶媒を用いて行なわれる。有機溶媒には、例え
ば、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン
など）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールな
ど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、炭化水
素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサ
ン、シクロヘキサンなど）、有機カルボン酸類（例え
ば、酢酸、プロピオン酸など）などが含まれる。これら
の有機溶媒は単独で又は混合して使用できる。この反応
は、通常、触媒の存在下で行われる。触媒としては、例
えば、パラジウム−炭素、パラジウムブラック、ラネー
ニッケル、白金、酸化白金などの適当な接触還元触媒が
用いられる。還元反応は常圧〜約１５０ｋｇ／ｃｍ2 程
度の圧力下、常温〜約１００℃の温度で行われる。
【００９２】上記原料化合物（VII）、（VIII）及び
（X)の塩としては、前記化合物（Ｉ）の塩と同様の塩が
使用できる。
【００９３】上記それぞれの反応において、前記式
（Ｉ）で表される化合物のうちＲ4 が水素原子である化
合物が得られた場合、この化合物又はその塩を、常法に
従って、適当なアシル化剤Ｒ4 Ｘ（Ｒ4 はアシル基を示
し、Ｘは脱離基を示す。）で処理することにより、一般
式（Ｉ）においてＲ4 がアシル基である化合物に導くこ
とができる。前記アシル基には、前記Ｒ4 の項で述べた
のと同様の基、アセチル、プロピオニル、ブチリル、エ
トキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイルなどの
カルボン酸残基などが含まれる。Ｘで表される脱離基と
しては、例えば、塩素、臭素原子などのハロゲン原子、
活性エステル基などが挙げられる。
【００９４】この反応は、通常、反応を阻害しない溶媒
の存在下又は非存在下で行われる。溶媒としては、例え
ば、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジ
メチルスルホキシドなどのスルホキシド類、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類、アセトニトリルなどのニルリル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメ
タン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、ジ
メチルホルムアミド、アセトアミド、ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類、１，３−ジメチル−２−イミダゾ
リジノンのようなウレリレン類などが挙げられる。ま
た、反応を促進するため、塩基（例えば、ジメチルアミ
ノピリジン、ピリジン、ピロリン、トリメチルアミン、
トリエチルアミンなど）を反応系に添加してもよい。
【００９５】このような方法で生成した化合物（Ｉ）
は、反応混合物を慣用の手段、例えば、抽出、濃縮、中
和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラィー、薄層クロ
マトグラフィーなどの分離精製手段に供することにより
単離、精製することができる。
【００９６】前記化合物（Ｉ）には少なくとも２つの立
体異性体が存在し得る。これら個々の異性体及びこれら
の混合物はいずれも本発明で使用する化合物に包含され
るが、所望により、これらの異性体を個別に製造するこ
ともできる。例えば、原料化合物（VI）、（VIII）およ
び（Ｘ）のそれぞれの単一の異性体を用いて、上記の反
応を行うことにより、化合物の単一の異性体を得ること
ができる。また生成物が二種以上の異性体混合物である
場合には、この混合物から、通常の分離方法、例えば、
光学活性酸（例えば、カンファースルホン酸、酒石酸な
ど）との塩を生成させる方法や、各種クロマトグラフィ
ー、分別再結晶などの分離手段によってそれぞれの異性
体を分離できる。
【００９７】前記化合物（Ｉ）の塩は、慣用の方法に準
じて、例えば、化合物（Ｉ）に前記無機酸又は有機酸を
添加することにより製造できる。
【００９８】前記原料化合物（IV）において、Ｒ1 が水
素原子、Ｒ2 がメチル基、Ａｒが結合している炭素が
（Ｓ）配置、Ｒ2 が結合している炭素が（Ｒ）配置であ
る化合物（XI）は、例えば、下記反応式で示される方法
により製造できる。
【００９９】
【化１７】 （式中、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｒはプロ
ピル基、Ｐｈはフェニル基を示し、ＤＭＦはジメチルホ
ルムアミドを示す。Ａｒ及びＡは前記と同意義を有す
る）上記反応式において出発化合物（XII）は、例え
ば、下記反応式で示す方法で製造できる。
【０１００】
【化１８】 （式中、ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基を示し、ＤＭ
ＳＯはジメチルスルホキシドを示し、Ａｒ，Ｅｔは前記
と同意義を有する）前記反応における原料化合物（Ｘ）
において、Ｒ1 が水素原子、Ｒ2 がメチル基、Ｒ4 が水
素原子であり、Ａｒの結合している炭素およびＲ2 の結
合している炭素がともに（Ｒ）−配置である化合物（XX
I）は、例えば、次の反応式で示される方法により製造
できる。
【０１０１】
【化１９】 （式中、Ａｒ及びＡ′は前記と同意義を有する）この反
応式における出発化合物（XXIV）は、例えば、ＥＰ−Ａ
−０５４８５５３またはＥＰ−Ａ−０４２１２１０に記
載された方法、又はそれに準ずる方法に従って調製でき
る。
【０１０２】前記反応式における出発化合物（XXII）に
おいて、Ａ′が３位に置換基を有している２−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基で
ある化合物（XXV）は、例えば、次の反応式で示す方法
により製造できる。
【０１０３】
【化２０】 （式中、Ｒ3aは前記Ａにおける置換基を示し、Ｐｈ，Ｅ
ｔは前記と同意義を有する）また、化合物（IX）におい
て、Ａが３位に置換基を有している２−オキソ−１−イ
ミダゾリジニル基である化合物（XXVIII）は、例えば、
次の反応式で示す方法により製造できる。
【０１０４】
【化２１】 （式中、Ｒ3aは前記と同意義を有する）さらに化合物
（IX）において、Ａが４位に置換基を有している２，５
−ジオキソ−１−ピペラジニル基である化合物（XXIX）
は、例えば、次の反応式で示す方法により製造できる。
【０１０５】
【化２２】 （式中、Ｒ3bは前記Ａにおける置換基を示し、Ｅｔは前
記と同意義を有する）さらに化合物（IX）において、Ａ
が４位に置換基を有している２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジニル基である化合物（XXXIII）は、例えば、次の
反応式で示す方法により製造できる。
【０１０６】
【化２３】 （式中、Ｒ3b，Ｅｔは前記と同意義を有する）さらに、
合成中間体（XIII）は、例えば、次の反応式で示す方法
により製造できる。
【０１０７】
【化２４】 （式中、Ａｒ，Ｐｈ，Ｅｔ及びＭｅは前記と同意義を有
する）上記原料化合物は、反応混合物から、慣用の手
段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラム
クロマトグラィー、薄層クロマトグラフィーなどの分離
精製手段により単離、精製することができる。
【０１０８】本発明で使用するトリアゾール系化合物
は、低毒性で、真菌、例えば、カンディダ属菌（例え
ば、カンディダ アルビカンス、カンディダ ウティリ
ス、カンディダ グラブラタなど）、アスペルギルス属
菌（例えば、アスペルギルス ニガー、アスペルギルス
フミガータスなど）、クリプトコッカス属菌（例え
ば、クリプトコッカス ネオフォルマンスなど）、トリ
コフィトン属菌（例えば、トリコフィトン ルプルス、
トリコフィトン メンタグロフィテスなど）、ミクロス
ポルム属菌（例えば、ミクロスポルム ギプセウムな
ど）などに対して強い抗菌力と広い抗真菌スペクトルを
有している。そのため、本発明の注射剤組成物は、哺乳
動物（ヒト、家畜、家きんなど）の真菌感染症（例え
ば、カンディダ症、ヒストプラズマ症、アスペルギルス
症、クリプトコッカス症、トリコフィトン症、ミクロス
ポルム症など）の予防・治療に用いることができる。さ
らに、本発明の注射剤組成物は、農業用抗真菌剤として
も用いることができる。また、前記トリアゾール系化合
物（Ｉ）を製造するため原料化合物（Ｘ）においてＲ4
が水素原子である化合物も、上記真菌類に対する抗菌力
を有している。
【０１０９】本発明によれば、水溶性及び脂溶性が乏し
いにも拘らず、前記式（Ｉ）で表される抗真菌作用を有
するトリアゾール系化合物を、水中油型乳剤で構成され
た注射剤組成物の成分として有効に使用できる。本発明
の注射剤組成物は、前記式（Ｉ）で表されるトリアゾー
ル系化合物又はその塩を含む水中油型乳剤で構成されて
おり、前記トリアゾール系化合物は水中油型乳剤に溶解
している。
【０１１０】前記水中油型乳剤は、乳化剤を用いて得る
ことができ、前記乳剤は、油成分、乳化剤、および前記
トリアゾール系化合物を含む分散相粒子と、この分散相
粒子が分散された水とで構成されている。
【０１１１】油成分としては、製薬技術分野における脂
肪乳剤の調製に通常用いられる製薬上許容され得る全て
の油脂類が使用可能である。油脂類としては、例えば、
植物油、植物油の部分水素添加油、エステル交換反応で
得られる油脂（単酸基グリセライド（simple glycerid
e）又は混酸基グリセライド（mixed glyceride））、お
よび中鎖脂肪酸グリセリンエステルなどが挙げられる。
【０１１２】前記油脂類には、炭素数６〜３０程度（好
ましくは６〜２２程度）の脂肪酸のグリセリンエステル
が含まれる。前記脂肪酸としては、例えば、カプロン
酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン
酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸などの飽和
脂肪酸、パルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール
酸、アラキドン酸、エイコサペンタン酸、ドコサヘキサ
エン酸などの不飽和脂肪酸が例示される。
【０１１３】植物油のうち好ましい油成分には、例え
ば、大豆油、綿実油、ナタネ油、ピーナッツ油、サフラ
ワー油、ゴマ油、米ヌカ油、コーン胚芽油、ヒマワリ
油、ケシ油、落花生油、オリーブ油などの植物油などが
含まれる。これらの植物油のうち大豆油などが好ましく
用いられる。
【０１１４】また、油脂類として、炭素数６〜１４程度
（好ましくは８〜１２程度）の中鎖脂肪酸のトリグリセ
ライドも使用可能である。好ましい中鎖脂肪酸グリセリ
ンエステルには、例えば、「ミグリオール８１０」、
「ミグリオール８１２」（ともにヒュルス（Ｈｕｌｓ）
社製、ミツバ貿易（株）から入手できる）などのカプリ
ル酸／カプリン酸トリグリセライド（Caprylic/Capric
triglycerides)、例えば、「パナセート８００」（日本
油脂（株）製）などのカプリル酸トリグリセライド（グ
リセリントリカプリル酸エステル）などが含まれる。
【０１１５】水中油型乳剤全体に対する油成分の使用量
は、例えば、１〜３０重量％、好ましくは２〜２５重量
％、さらに好ましくは２．５〜２０重量％程度である。
【０１１６】本発明の注射剤組成物の特色は、前記油成
分に加えて乳化剤を用いることにより、油成分だけを用
いる場合に比べて、水溶性および脂溶性に乏しい前記ト
リアゾール系化合物の溶解性を飛躍的に向上させる点に
ある。
【０１１７】前記乳化剤としては、製薬上許容されるい
ずれの乳化剤も使用できる。特に、乳化剤としては、製
薬上許容されるリン脂質および非イオン性界面活性剤が
好適である。乳化剤は単独で又は二種以上の混合物とし
て使用できる。
【０１１８】リン脂質には、例えば、天然で得られるリ
ン脂質（例えば、卵黄レシチン、大豆レシチンなど）、
これらの水素添加生成物、又は合成的に得られるリン脂
質（例えば、フォスファチジルコリン、フォスファチジ
ルエタノールアミン類など）などが含まれる。これらの
リン脂質のうち、卵黄レシチン、大豆レシチン、並びに
卵黄および大豆由来のフォスファチジルコリンが好まし
い。特に好ましいリン脂質はレシチンである。
【０１１９】非イオン性界面活性剤としては、分子量８
００〜２００００程度の高分子界面活性剤、例えば、ポ
リオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、ポ
リオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレ
ンアルキルアリールエーテル、硬化ヒマシ油ポリオキシ
エチレン誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン誘導
体、ポリオキシエチレンソルビトール誘導体、ポリオキ
シエチレンアルキルエーテルサルフェートなどが挙げら
れる。
【０１２０】乳化剤の使用量は、水中油型乳剤全体に対
して０．１〜１０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは０．２〜７
％（Ｗ／Ｖ）、さらに好ましくは０．５〜５％（Ｗ／
Ｖ）程度である。
【０１２１】水中油型乳剤において、油成分に対する乳
化剤の割合は、例えば、０．１〜１５０重量％、好まし
くは０．５〜１２５重量％、さらに好ましくは１〜１０
０重量％程度である。乳化剤は、油成分に対して１〜１
５重量％、特に１〜１０重量％程度使用される場合が多
い。
【０１２２】本発明の注射剤組成物は、前記トリアゾー
ル系化合物（主薬）、油成分および乳化剤から成る分散
相成分と、水とを混合することより調製できるが、必要
に応じて、注射剤組成物には、前記主薬の安定性を向上
させるための安定化剤、浸透圧を調整するための等張化
剤、乳化力を向上させるための乳化補助剤、乳化剤の安
定性を向上させるための乳化安定剤などの添加剤を添加
してもよい。
【０１２３】前記主薬の安定化剤としては、例えば、抗
酸化剤（例えば、アスコルビン酸、トコフェロール、ソ
ルビン酸、レチノールなど）、キレート剤（例えば、ク
エン酸、酒石酸など）などが挙げられる。安定化剤の使
用量は、注射剤組成物（注射剤）全体の０．００００１
〜１０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは０．０００１〜５％
（Ｗ／Ｖ）程度である。
【０１２４】等張化剤には、例えば、グリセリン、糖ア
ルコール、単糖類、二糖類、アミノ酸、デキストラン、
アルブミンなどが含まれる。これらの等張化剤は一種又
は二種以上混合して使用できる。
【０１２５】乳化補助剤としては、例えば、炭素数６〜
３０程度の脂肪酸、これら脂肪酸の塩、前記脂肪酸のモ
ノグリセリドなどが挙げられる。前記脂肪酸には、例え
ば、カプロン酸、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン
酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘ
ン酸、パルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール酸、
アラキドン酸、エイコサペンタン酸、ドコサヘキサエン
酸などが含まれ、脂肪酸の塩には、例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩な
どが含まれる。
【０１２６】乳化安定剤としては、例えば、コレステロ
ール、コレステロールエステル、トコフェロール、アル
ブミン、脂肪酸アミド誘導体、多糖類、多糖類の脂肪酸
エステルの誘導体などが使用できる。
【０１２７】本発明の注射剤組成物において、トリアゾ
ール系化合物の濃度は、化合物の薬理活性又は血中動態
により異なるが、例えば、０．０００１〜２％（Ｗ／
Ｖ）、好ましくは０．００５〜１％（Ｗ／Ｖ）、さらに
好ましくは０．０１〜０．５％（Ｗ／Ｖ）程度である。
また、油成分と乳化剤とで構成された分散相に対するト
リアゾール系化合物の割合は、例えば、０．０００１〜
２重量％、好ましくは０．０１〜１．７重量％、さらに
好ましくは０．０５〜１．５重量％程度である。
【０１２８】本発明の注射剤組成物は、基本的には公知
の方法又はそれに準じる方法に従って製造できる。特
に、乳化には、慣用の乳化技術が利用できるが、トリア
ゾール系化合物は予め油成分に溶解乃至分散させておく
のが好ましい。すなわち、油成分と乳化剤とを含む分散
相（１）と、前記式（Ｉ）で表される抗真菌作用を有す
るトリアゾール系化合物（２）との混合液を、水中に分
散することにより、水中油型乳剤で構成された注射剤組
成物を製造できる。
【０１２９】さらに好ましい方法には、例えば、主薬、
油成分、乳化剤、必要によっては等張化剤などの添加剤
を含む混合液と、水との不均質混合液を、乳化機を用い
て均質化処理して粗乳化液を調製し、必要に応じて水を
添加し、更に上記乳化機を用いて均質化処理した後、フ
ィルターなどの濾過手段で大粒子を除去することによ
り、水中油型注射剤組成物を調製する方法が含まれる。
前記混合液は、加温、例えば、３０〜９０℃、好ましく
は４０〜８０℃程度の温度に加温して主薬を溶解又は分
散する場合が多い。また、前記混合液と水との不均質混
合液を乳化するための乳化機としては、慣用の装置、例
えば、加圧噴射型ホモジナイザー、超音波ホモジナイザ
ーなどのホモジナイザー、高速回転型ミキサーなどのホ
モミキサーなどが使用できる。粒子径が５μｍ以上、好
ましくは１μｍ以上、さらに好ましくは０．５μｍ以上
の大粒子を除去するため、均質化処理した乳化液は、フ
ィルターなどの濾過手段に供する場合が多い。
【０１３０】本発明の水中油型注射剤組成物において、
分散相の粒子径は、例えば、０．０１〜５μｍ（１０〜
５０００ｎｍ）、好ましくは０．０２〜１μｍ（２０〜
１０００ｎｍ）、さらに好ましくは好ましくは０．０３
〜０．５μｍ（３０〜５００ｎｍ）程度であり、０．０
２〜０．２μｍ（２０〜２００ｎｍ）程度である場合が
多い。好ましい注射剤組成物において、抗真菌作用を有
するトリアゾール系化合物が溶解した分散相の平均粒子
径は、３０〜２５０ｎｍ、好ましくは５０〜２５０ｎｍ
（例えば、１００〜２５０ｎｍ）、さらに好ましくは１
１０〜２５０ｎｍ（例えば、１２０〜２３０ｎｍ）程度
である。
【０１３１】特にＡで表される環状アミド基が前記式
（II）で表される不飽和環状アミド基であるトリアゾー
ル系化合物（IV）を含む注射剤においては、平均粒径１
１０〜２５０ｎｍ、好ましくは１１５〜２２５ｎｍ、さ
らに好ましくは１２０〜２００ｎｍ程度の分散相粒子が
分散しているのが好ましい。また、Ａで表される環状ア
ミド基が前記式（III）、特に式（IIIa）で表される飽
和環状アミド基であるトリアゾール系化合物を含む注射
剤においては、平均粒径１４０〜２５０ｎｍ、好ましく
は１５０〜２３０ｎｍ、さらに好ましくは１６０〜２２
０ｎｍ程度の分散相粒子が分散しているのが好ましい。
さらに、エマルジョンの安定性および投与後の生体内分
布の観点から、分散相粒子の平均粒径は、例えば、２５
〜５００ｎｍ、好ましくは５０〜３００ｎｍ、さらに好
ましくは９０〜２５０ｎｍ（特に１１０〜２５０ｎｍ）
程度である。
【０１３２】本発明の注射剤組成物は、前記トリアゾー
ル系化合物の濃度を高めることができるとともに、分散
相粒子の粒子径を制御することにより、血液での滞留
性、血管透過性および炎症部位に対する移行性を高める
ことができる。そのため、前記トリアゾール系化合物の
体内動態・体内分布を改善できるとともに、標的化が可
能になり、より有効で副作用が抑制された薬物の投与が
可能となる。従って、本発明の注射剤組成物は、静脈内
投与により真菌症を治療する上で有用である。
【０１３３】
【発明の効果】本発明の注射剤組成物は、水中油型乳剤
で構成されているので、前記式（Ｉ）で表される抗真菌
作用を有するトリアゾール系化合物又はその塩の濃度を
高めることができ、静脈内投与が可能である。また、可
溶化剤を必要としないので、可溶化剤を用いる液剤に比
べて、局所刺激性、毒性が殆どなく、溶血性を大幅に軽
減でき、安全性が高い。また、注射剤組成物は、加熱滅
菌処理に供しても、分散安定性が高い。さらに、エマル
ジョンの油滴の大きさを制御することにより、水溶性お
よび脂溶性の低いトリアゾール系化合物を含むにも拘ら
ず、分散安定性が高く、体内動態・体内分布を改変させ
薬物の標的化が可能となり、より有効な治療への応用が
可能となる。
【０１３４】本発明の方法では、前記式（Ｉ）で表され
る抗真菌作用を有するトリアゾール系化合物が、水溶性
および脂溶性に乏しいにも拘らず、乳化分散という簡単
な操作で、前記の如き優れた特性を有する注射剤組成物
を製造できる。
【０１３５】
【実施例】以下に、参考例、実施例及び試験例に基づい
て本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実
施例により限定されるものではない。
【０１３６】なお、以下の実施例において、油成分とし
て、長鎖脂肪酸トリグリセリドである大豆油（和光純薬
（株）製）、中鎖脂肪酸トリグリセリドであるトリ（カ
プリル酸／カプリン酸）グリセリン（商品名ミグリオー
ル８１２，ヒュルス（Ｈｕｌｓ）社製，以下、単に「ミ
グリオール８１２」という）、中鎖脂肪酸トリグリセリ
ドであるトリカプリル酸グリセリン（商品名パナセート
８００，日本油脂（株）製，以下、単に「パナセート８
００」という）を用い、乳化剤として卵黄レシチン（日
本精化（株）製又は旭化成（株）製）、等張化剤として
グリセリン（和光純薬（株）製）を用いた。
【０１３７】また、液剤中のトリアゾール系化合物の含
有量は高速液体クロマトグラフィー法により測定した。
また、分散相粒子（脂肪粒子）の平均粒子径は、光散乱
粒子径測定機「ナイコンプ」を用いて測定した。
【０１３８】参考例１（化合物Ａの調製） ＥＰ−Ａ１−０５６７９８２の実施例２７に化合物３０
として記載されている化合物、すなわち上記化合物Ａ
を、ＥＰ−Ａ１−０５６７９８２に記載されている方法
に従って製造した。
【０１３９】参考例２（化合物Ｂの調製） ［ステップ１］ （１） ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−
［（１Ｒ）−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−２−イル）オキシエチル］オキシラン（８
２ｇ）（特開平４−７４１６８号公報に記載の方法で合
成）とピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（６．３
ｇ）とをエタノール（６００ｍｌ）に溶解し、５５℃で
１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を酢
酸エチル（１リットル）に溶解して水洗（２００ｍｌ×
２）した。水層を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出
し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧留去した。残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル
＝１０／１→８／１→３／１）に付して精製したとこ
ろ、（１Ｒ）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−オキシラニル］エタノール（３１．５ｇ）が
淡黄色油状物として得られた。
【０１４０】1H-NMR(CDCl3)δ：1.14-1.23 (3H, m), 1.
77, 2.22 (1H), 2.80, 2.92 (1H),3.27-3.32 (1H), 4.0
0-4.20 (1H, m), 6.75-6.94 (2H, m), 7.36-7.48(1H,
m) （２） （１Ｒ）−１−［２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−２−オキシラニル］エタノール（３１．５
ｇ）と３，５−ジニトロベンゾイルクロリド（４０ｇ）
を塩化メチレン（５００ｍｌ）に溶解し、氷冷下でトリ
エチルアミン（２４．１ｍｌ）を滴下した。反応液を室
温で３．５時間撹拌した後、水（１５０ｍｌ）および５
％重曹水（１５０ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮した。析出した結晶を濾過
し、塩化メチレンで洗浄した。母液と洗液とを合わせ
て、減圧留去し、残留物に酢酸エチル（２５ｍｌ）とメ
タノール（３００ｍｌ）とを加えて氷冷した。析出した
結晶を濾取し、酢酸エチル（２５ｍｌ）とメタノール
（２５０ｍｌ）との混液から再結晶したところ、［（１
Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−オキシラニル］エチル］３，５−ジニトロ
ベンゾアート（２８．７ｇ）が無色針状晶として得られ
た。
【０１４１】融点：１０４−１０７℃（酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶）1 H-NMR(CDCl3)δ：1.46 (3H, dd, J=6.6Hz, 1.2Hz), 3.
01 (1H, d,J=4.6Hz), 3.23 (1H, d, J=4.6Hz), 5.33 (1
H, q, J=6.6Hz),6.85-7.07 (2H, m), 7.54 (1H, m), 9.
13 (2H, d, J=2.2Hz), 9.25(1H, t, J=2.2Hz) （３） ［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−２−オキシラニル］エチル］
３，５−ジニトロベンゾアート（５０ｇ）をメタノール
（２リットル）に溶解し、室温で１Ｎ−水酸化ナトリウ
ム（２５５ｍｌ）を滴下した。反応液を室温で１時間撹
拌した後、１Ｎ−塩酸（１２７ｍｌ）を加えて中和し
た。メタノールを減圧下で濃縮し、残留物に酢酸エチル
（１リットル）と水（２００ｍｌ）を加えて、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を
留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶
出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）に付して精製し
たところ、（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−２−オキシラニル］エタノール
（２５ｇ）が淡黄色油状物として得られた。
【０１４２】1H-NMR(CDCl3)δ：1.17 (3H, dd, J=6.6H
z, 1.2Hz), 2.05 (1H,br),2.80(1H, d, J=5.2Hz), 3.30
(1H, d, J=5.2Hz), 4.01-4.17 (1H, m),6.75-6.93 (2
H, m), 7.36-7.48 (1H, m) （４） （１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−２−オキシラニル］エタノール
（１６．１ｇ）のテトラヒドロフラン（３２０ｍｌ）溶
液に氷冷下、トリフェニルホスフィン（６３．３ｇ），
安息香酸（２９．５ｇ），アゾジカルボン酸ジエチル
（４２．０ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で６時
間撹拌した。反応液に酢酸エチル（８００ｍｌ）、水
（５００ｍｌ）を加えて分液し、水層を酢酸エチル（２
００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて水、飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：
ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１→７／１）に付して精
製したところ、［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキシラニル］
エチル］ ベンゾアート（１９．２ｇ）が無色油状物と
して得られた。
【０１４３】1H-NMR(CDCl3)δ：1.37 (3H, d, J=6.6H
z), 2.90 (1H, d, J=5.2Hz),3.28 (1H, d, J=5.2Hz),
5.36 (1H, q, J=6.6Hz), 6.74-6.94 (2H, m),7.38-7.60
(4H, m), 7.94-8.01 (2H, m) ＩＲνmax neat(cm-1)：1725, 1615, 1600, 1505, 145
0, 1425 （５） ［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−２−オキシラニル］エチル］
ベンゾアート（１５．９ｇ）をメタノール（８００ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下で２８％ナトリウムメチラート−
メタノール溶液（１２．９ｍｌ）を加え、反応液を室温
で６時間撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸（６３．２ｍ
ｌ）を加えた後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸
エチル＝６／１→２／１）に付して精製し、（１Ｓ）−
１−［（２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−２−オキシラニル］エタノール（９．７ｇ）を無色油
状物として得られた。
【０１４４】1H-NMR(CDCl3)δ：1.20 (3H, dd, J=6.4H
z, 2.2Hz), 2.24 (1H, d, J=1Hz),2.92 (1H, d, J=5H
z), 3.28 (1H, d, J=5Hz), 4.12 (1H, q, J=6.4Hz),6.7
7-6.95 (2H, m), 7.34 (1H, m) ＩＲνmax neat(cm-1)：3420, 2980, 1615, 1600, 150
0, 1425 ［ステップ２］ （１） ４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポ
キシ）アニリン（２５ｇ）とピリジン（２５．２ｇ）を
ジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、氷冷下でクロ
ロギ酸フェニル（３３．３ｇ）を滴下した。氷冷下で３
０分間撹拌した後、反応液を水洗し、乾燥した後、溶媒
を留去したところ、４−（２，２，３，３−テトラフル
オロプロポキシ）フェニルカルバミン酸フェニルとピリ
ジンとの混合物が得られた。この混合物に２−（ジエト
シキ）エチルアミン（３０．７ｇ）を加えて室温で撹拌
し、析出した結晶を濾取し、石油エーテルで洗うと、Ｎ
−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ´−［４−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］ウ
レア（３７．８ｇ）が無色結晶として得られた。
【０１４５】このウレア体（３７．５ｇ）をメタノール
（５６０ｍｌ）と水（２８０ｍｌ）の混液に溶解し、
０．４８Ｍ塩酸（３００ｍｌ）を加えて室温で３日間撹
拌した。反応液を減圧下で濃縮し、析出結晶を水−メタ
ノール（５：１）混液で洗浄したところ、１−［４−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニ
ル］−２−（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（２２．８
ｇ）が無色粉末として得られた。
【０１４６】融点：１５７−１５９℃ （２） １−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロ
プロポキシ）フェニル］−２−（１Ｈ，３Ｈ）−イミダ
ゾロン（２．０ｇ）を酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、１０
％パラジウム−炭素（０．５ｇ）を加え、水素雰囲気
下、７．５時間撹拌した。触媒を濾別し、触媒部分を酢
酸で洗浄し、濾液と洗液とを合わせて、減圧留去した。
残渣に水および酢酸エチル（各４０ｍｌ）を加えて分液
し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧留去した。得られた無色結晶をジイソプロピル
エーテルで洗浄して、１−［４−（２，２，３，３−テ
トラフルオロプロポキシ）フェニル］−２−イミダゾリ
ジノン（１．８６ｇ）を無色結晶として得た。
【０１４７】融点：１８０−１８１℃1 H-NMR(CDCl3)δ：3.53-3.61 (2H, m), 3.87-3.95 (2H,
m), 4.32 (2H, tt,J=11.8Hz, 1.6Hz), 4.97 (1H, br
s), 6.06 (1H, tt, J=53Hz, 5.0Hz),6.91 (2H, d,J=9.2
Hz), 7.47 (2H, d, J=9.2Hz) ＩＲ(KBr) νmax (cm-1) ：3250, 1705, 1680, 1515, 1
485 元素分析値：Ｃ12Ｈ12Ｆ4 Ｎ2 Ｏ2 として 計算値（％）：Ｃ49.32 Ｈ4.14 Ｎ9.59 実測値（％）：Ｃ49.24 Ｈ3.96 Ｎ9.59 ［ステップ３］（１Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−２−オキシラニル］エタノ
ール（１．３６ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液
に、窒素雰囲気下−６０℃でジイソプロピルエチルアミ
ン（１．３１ｍｌ）を加え、ついでトリフルオロメタン
スルホン酸無水物（１．２６ｍｌ）を３分で滴下した。
−６０℃で２０分間、ついで−２０℃で２０分間撹拌し
た後、反応液をシリカゲル（２７ｇ）を用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン−ヘキサ
ン（１：１，２２０ｍｌ）で溶出した。目的分画を約９
ｍｌになるまで濃縮し、残留物を１−［４−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］−２−
イミダゾリジノン（１．１５ｇ），ジメチルホルムアミ
ド（１８ｍｌ）と６０％油性水素ナトリウム（０．２０
ｇ）の混液に−１０℃で加え、２０分間撹拌した。反応
液をさらに０℃で２０分間撹拌した後、水（２０ｍｌ）
を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。酢酸エ
チル層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧留去した。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エ
チル＝２／１）で精製したところ、１−［（１Ｒ，２
Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−
エポキシ−１−メチルプロピル］−３−［４−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］−
２−イミダゾリジノンが得られた。
【０１４８】無色粉末1 H-NMR(CDCl3)δ：1.21 (3H, d, J=7.2Hz), 2.75 (1H,
d, J=7.0Hz), 3.15(1H, d, J=7.0Hz), 3.42-3.64 (2H,
m), 3.71-3.81 (2H, m), 4.32(2H, tt, J=12Hz, 1.4H
z), 4.80 (1H, q, J=7.2Hz), 6.06 (1H, tt,J=53Hz,5H
z), 6.76-6.9 (2H, m), 6.91 (2H, d, J=9.2Hz), 7.35-
7.5(1H, m), 7.48 (2H, d, J=9.2Hz) ［ステップ４］１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．
４１ｇ），６０％油性水素化ナトリウム（０．１９ｇ）
およびジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）の混合物を室
温で２０分間撹拌した後、１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシ−
１−メチルプロピル］−３−［４−（２，２，３，３−
テトラフルオロプロポキシ）フェニル］−２−イミダゾ
リジノン（０．８５ｇ）を加えて６０℃で４時間加熱し
た。冷却した後、反応液に水（２０ｍｌ）を加え、酢酸
エチル（８０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水
（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下で留去した。残留物をシリカゲルクロマト
グラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２→
１／５）に付して精製したところ、１−［（１Ｒ，２
Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒド
ロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）プロピル］−３−［４−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］−２−
イミダゾリジノン（化合物Ｂ）が得られた。
【０１４９】無色粉末晶1 H-NMR(CDCl3)δ：1.06 (3H, d, J=7.0Hz), 3.66-3.73
(1H, m), 3.80-3.95(3H, m), 4.33 (2H, tt, J=12Hz,1.
6Hz), 4.52 (1H, d, J=14.4Hz),4.5-4.65 (1H, m), 5.0
8 (1H, d, J=14.4Hz), 5.45-5.65 (1H, br),6.06 (1H,
tt, J=53Hz,4.8Hz), 6.70-6.83 (2H, m), 6.94 (2H, d,
J=9.2Hz), 7.39-7.54 (1H, m), 7.50 (2H, d, J=9.2H
z), 7.74 (1H, s),7.88 (1H, s) 元素分析値：Ｃ24Ｈ23Ｆ6 Ｎ5 Ｏ3 として 計算値（％）：Ｃ53.04 Ｈ4.27 Ｎ12.89 実測値（％）：Ｃ53.04 Ｈ4.50 Ｎ12.82 ＩＲ(KBr) νmax (cm-1)：3380, 1690, 1665, 1510, 14
85, 1440参考例３（化合物Ｃの調製） （１） ４−（１，１，２，２−テトラフルオロプロポ
キシ）アニリンに代えて、４−（１，１，２，２−テト
ラフルオロエトキシ）アニリンを用いる以外、参考例２
の［ステップ２］（１）と同様にして１−［４−（１，
１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−２
−（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロンを無色粉末として得
た。
【０１５０】融点：１６１−１６３℃ （２） １−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロ
プロポキシ）フェニル］−（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロ
ンに代えて、１−［４−（１，１，２，２−テトラフル
オロエトキシ）フェニル］−２−（１Ｈ，３Ｈ）−イミ
ダゾロン（２．０ｇ）を用いる以外、参考例２の［ステ
ップ２］（２）と同様にして、１−［４−（１，１，
２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−２−イ
ミダゾリジノン（１．８６ｇ）を無色結晶として得た。
【０１５１】融点：１６９−１７１℃ （３） １−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロ
プロポキシ）フェニル］−２−イミダゾリジノンに代え
て、１−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエト
キシ）フェニル］−２−イミダゾリジノンを用いる以
外、参考例２の［ステップ３］と同様にして、１−
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２，３−エポキシ−１−メチルプロピル］−３−
［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フ
ェニル］−２−イミダゾリジノンを得た。
【０１５２】無色粉末1 H-NMR(CDCl3)δ：1.22 (3H, d, J=7.4Hz), 2.75 (1H,
d, J=5Hz), 3.14(1H, d, J=5Hz), 3.44-3.65 (2H, m),
3.73-3.84 (2H, m), 4.80(1H, q, J=7.4Hz), 5.89 (1H,
tt, J=53Hz, 2.8Hz), 6.77-6.93(2H, m), 7.17 (2H,
d, J=9Hz), 7.34-7.46 (1H, m), 7.55(2H, d,J=9Hz) ＩＲ(KBr) νmax(cm-1)：1680, 1615, 1510, 1485, 142
5 （４） １−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−２，３−エポキシ−１−メチルプロピ
ル］−３−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプ
ロポキシ）フェニル］−２−イミダゾリジノンに代え
て、１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−２，３−エポキシ−１−メチルプロピル］
−３−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキ
シ）フェニル］−２−イミダゾリジノンを用いる以外、
参考例２の［ステップ４］と同様にして、１−［（１
Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２
−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−［４−
（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニ
ル］−２−イミダゾリジノン（化合物Ｃ）を得た。
【０１５３】無色粉末晶1 H-NMR(CDCl3)δ：1.07 (3H, d,J=7Hz), 3.67-3.75 (1
H, m), 3.82-4.01(3H, m), 4.50 (1H, d, J=15Hz), 4.6
5 (1H, m), 5.10 (1H, d, J=15Hz),5.3-5.6 (1H, br),
5.91 (1H, tt, J=53Hz, 3.0Hz), 6.72-6.83 (2H, m),7.
21 (2H, d, J=9.2Hz), 7.36-7.49 (1H, m), 7.58 (2H,
d, J=9.2Hz),7.75 (1H, s), 7.86 (1H, s) 元素分析値：Ｃ23Ｈ21Ｆ6 Ｎ5 Ｏ3 として 計算値（％）：Ｃ52.18 Ｈ4.00 Ｎ13.23 実測値（％）：Ｃ52.30 Ｈ3.95 Ｎ13.28 ＩＲ(KBr) νmax(cm-1)：3380, 1680, 1615, 1510, 148
0, 1425参考例４（化合物Ｄの調製） （１） ２−（２−フルオロフェニル）−２−［（１
Ｒ）−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−２−イル）オキシエチル］オキシラン（ＥＰ０５
４８５５３Ａに記載された方法で合成）を用い、参考例
２の［ステップ１］（１）（２）と同様にして、［（１
Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）
−２−オキシラニル］エチル］３，５−ジニトロベンゾ
アートを得た。
【０１５４】無色プリズム晶（酢酸エチルから結晶化） 融点：１８３−１８４℃1 H-NMR(CDCl3)δ：1.47 (3H, dd, J=6.6Hz, 1.6Hz), 3.
03 (1H, d, J=4.7Hz), 3.23 (1H, d, J=4.7Hz), 5.35
(1H, q, J=6.6Hz), 7.09-7.59 (4H, m),9.13 (2H, t, J
=2.2Hz), 9.23 (1H, t, J=2.2Hz) ［α］23D −２４．７°(ｃ＝１．０ ＣＨＣｌ3中） 元素分析値：Ｃ17Ｈ13ＦＮ2 Ｏ7 として 計算値（％）：Ｃ54.26 Ｈ3.48 Ｎ7.44 実測値（％）：Ｃ54.23 Ｈ3.25 Ｎ7.41 （２） ［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−（２−フル
オロフェニル）−２−オキシラニル］エチル］３，５−
ジニトロベンゾアートを用い、参考例２の［ステップ
１］（３）と同様にして、（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−
２−（２−フルオロフェニル）−２−オキシラニル］エ
タノールを得た。
【０１５５】無色油状物1 H-NMR(CDCl3)δ：1.17 (3H, dd, J=6.6Hz, 1.0Hz), 1.
78 (1H, d, J=8.2Hz), 2.81 (1H, d, J=5.3Hz), 3.32
(1H, d, J=5.3Hz), 4.15 (1H, m), 6.99-7.47 (4H, m) （３） （１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−（２−フルオ
ロフェニル）−２−オキシラニル］エタノールを用い、
参考例２の［ステップ１］（４）（５）と同様にして、
（１Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニ
ル）−２−オキシラニル］エタノールを得た。
【０１５６】無色油状物1 H-NMR(CDCl3)δ：1.21 (3H, d, J=7Hz), 2.27 (1H, d,
J=2Hz), 2.96(1H, d, J=5Hz), 3.30 (1H, d, J=5Hz),
4.16 (1H, dd, J=7Hz, 2Hz),7.03-7.44 (4H, m) （４） （１Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（２，４−ジ
フルオロ）−２−オキシラニル］エタノールに代えて
（１Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニ
ル）−２−オキシラニル］エタノールを用いるととも
に、１−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロ
ポキシ）フェニル］−２−イミダゾリジノンに代えて、
参考例３のステップ（２）で得られた１−［４−（１，
１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−２
−イミダゾリジノンを用い、参考例２の［ステップ３］
と同様にして、１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２，３−エポキ
シ−２−（２−フルオロフェニル）−１−メチルプロピ
ル］−３−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエ
トキシ）フェニル］−２−イミダゾリジノンを得た。
【０１５７】無色粉末晶（ジイソプロピルエーテルから
結晶化） 融点：１４８〜１４９℃1 H-NMR(CDCl3)δ：1.24 (3H, d, J=7.2Hz), 2.78 (1H,
d, J=5.0Hz), 3.15(1H, d, J=5.0Hz), 3.45-3.84 (4H,
m), 4.85 (1H, q, J=7.2Hz), 5.90(1H, tt, J=53.2Hz,
2.8Hz), 7.02-7.60 (8H, m) 元素分析値：Ｃ21Ｈ19Ｆ5 Ｎ2 Ｏ3 として 計算値（％）：Ｃ57.02 Ｈ4.33 Ｎ6.33 実測値（％）：Ｃ56.90 Ｈ4.36 Ｎ6.31 （５） １−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−２，３−エポキシ−１−メチルプロピ
ル］−３−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプ
ロポキシ）フェニル］−２−イミダゾリジノンに代え
て、１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２，３−エポキシ−２−
（２−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−３
−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）
フェニル］−２−イミダゾリジノンを用いる以外、参考
例２の［ステップ４］と同様にして、、１−［（１Ｒ，
２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキ
シ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）プロピル］−３−［４−（１，１，２，
２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−２−イミダ
ゾリジノン（化合物Ｄ）を得た。
【０１５８】無色針状晶1 H-NMR(CDCl3)δ：1.06 (3H, d, J=7.0Hz), 3.68-4.05
(4H, m), 4.51(1H, d, J=14.4Hz), 4.65-4.80 (1H, m),
5.15 (1H, d, J=14.4Hz),5.25 (1H, br), 5.91 (1H, t
t, J=53.2Hz, 3Hz), 6.95-7.63 (8H, m),7.74 (1H, s),
7.82 (1H, s) 元素分析値：Ｃ23Ｈ22Ｆ5 Ｎ5 Ｏ3 として 計算値（％）：Ｃ54.01 Ｈ4.34 Ｎ13.69 実測値（％）：Ｃ53.96 Ｈ4.48 Ｎ13.69参考例５（化合物Ｅの調製） （１） （１Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−２−オキシラニル］エタノールに
代えて、参考例４のステップ（３）で得られた（１Ｓ）
−１−［（２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−２
−オキシラニル］エタノールを用いる以外、参考例２の
［ステップ３］と同様にして、１−［（１Ｒ，２Ｓ）−
２，３−エポキシ−２−（２−フルオロフェニル）−１
−メチルプロピル］−３−［４−（２，２，３，３−テ
トラフルオロプロポキシ）フェニル］−２−イミダゾリ
ジノンを得た。
【０１５９】無色粉末晶（ジイソプロピルエーテルから
結晶化） 融点：１４４−１４５℃1 H-NMR(CDCl3)δ：1.22 (3H, d, J=7.4Hz), 2.77 (1H,
d, J=5.0Hz),3.16 (1H, d, J=5.0Hz), 3.47-3.77 (4H,
m), 4.32 (2H, tt, J=12Hz,1.6Hz), 4.85 (1H, q, J=7.
4Hz), 6.07 (1H, tt, J=53Hz, 5Hz),6.89-7.52 (8H, m) 元素分析値：Ｃ22Ｈ21Ｆ5 Ｎ2 Ｏ3 として 計算値（％）：Ｃ57.90 Ｈ4.64 Ｎ6.14 実測値（％）：Ｃ57.94 Ｈ4.60 Ｎ6.19 （２） １−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−２，３−エポキシ−１−メチルプロピ
ル］−３−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプ
ロポキシ）フェニル］−２−イミダゾリジノンに代え
て、１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２，３−エポキシ−２−
（２−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］−３
−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキ
シ）フェニル］−２−イミダゾリジノンを用いる以外、
参考例２の［ステップ４］と同様にして、１−［（１
Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒド
ロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）プロピル］−３−［４−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］−２−
イミダゾリジノン（化合物Ｅ）を得た。
【０１６０】無色粉末晶1 H-NMR(CDCl3)δ：1.06 (3H, d, J=7.0Hz), 3.66-4.05
(4H, m), 4.33(2H, tt, J=12Hz, 1.6Hz), 4.52 (1H, d,
J=14Hz), 4.60-4.77 (1H, m),5.13 (1H, d, J=14Hz),
5.35 (1H, br), 6.07 (1H, tt, J=53Hz, 5Hz),6.91-7.5
3 (8H, m), 7.73 (1H, s), 7.83 (1H, s) 元素分析値：Ｃ24Ｈ24Ｆ5 Ｎ5 Ｏ3 として 計算値（％）：Ｃ54.86 Ｈ4.60 Ｎ13.33 実測値（％）：Ｃ54.66 Ｈ4.57 Ｎ13.26実施例１ 大豆油１０ｇと化合物Ａ ０．１ｇとを加温下に混合
し、化合物Ａを分散乃至溶解した。この分散又は溶液
に、精製卵黄レシチン（日本精化（株）製）０．２４ｇ
およびグリセリン２．５ｇを添加し、加温しながら激し
く撹拌して溶解した後、適当量の蒸留水を加えポリトロ
ンホモジナイザーで撹拌し粗乳化液を調製した。この粗
乳化液をさらにマイクロフルイダイザーにより乳化した
後、乳化液に蒸留水を加えて１００ｍｌとし、０．４５
μｍのフィルターで濾過することにより、化合物Ａを２
９７μｇ／ｍｌ含む平均粒子径７６４ｎｍの脂肪粒子が
分散した注射剤を得た。
【０１６１】実施例２ 大豆油１０ｇ、化合物Ａ ０．１ｇ、精製卵黄レシチン
１．２ｇおよびグリセリン２．５ｇを用いる以外、実施
例１と同様にして、化合物Ａを６３６μｇ／ｍｌ含む平
均粒子径１３３ｎｍの脂肪粒子が分散した注射剤を得
た。
【０１６２】実施例３ 大豆油１０ｇ、化合物Ａ ０．１ｇ、精製卵黄レシチン
６．０ｇおよびグリセリン２．５ｇを用いる以外、実施
例１と同様にして、化合物Ａを８１２μｇ／ｍｌ含む平
均粒子径５６ｎｍの脂肪粒子が分散した注射剤を得た。
【０１６３】実施例４ 大豆油２０ｇ，化合物Ａ ０．２ｇ，精製卵黄レシチン
６．０ｇおよびグリセリン２．５ｇを用いる以外、実施
例１と同様にして、化合物Ａを１１６６μｇ／ｍｌ含む
平均粒子径５９ｎｍの脂肪粒子が分散した注射剤を得
た。
【０１６４】実施例５ 大豆油１０ｇ，化合物Ａ ０．１ｇ，精製卵黄レシチン
１０ｇおよびグリセリン２．５ｇを用いる以外、実施例
１と同様にして、化合物Ａを８２０μｇ／ｍｌ含む平均
粒子径４５ｎｍの脂肪粒子が分散した注射剤を得た。
【０１６５】実施例６ 大豆油５ｇ，化合物Ａ ０．００５ｇ，精製卵黄レシチ
ン１．２ｇおよびグリセリン２．５ｇを用いる以外、実
施例１と同様にして、化合物Ａを３２μｇ／ｍｌ含む平
均粒子径７５ｎｍの脂肪粒子が分散した注射剤を得た。
【０１６６】実施例７ 大豆油１０ｇ，化合物Ａ ０．０１ｇ，精製卵黄レシチ
ン１．２ｇおよびグリセリン２．５ｇを用いる以外、実
施例１と同様にして、化合物Ａを７０μｇ／ｍｌ含む平
均粒子径１１０ｎｍの脂肪粒子が分散した注射剤を得
た。
【０１６７】実施例８ 大豆油２０ｇ，化合物Ａ ０．０２ｇ，精製卵黄レシチ
ン１．２ｇおよびグリセリン２．５ｇを用いる以外、実
施例１と同様にして、化合物Ａを１５４μｇ／ｍｌ含む
平均粒子径１６３ｎｍの脂肪粒子が分散した注射剤を得
た。
【０１６８】実施例９ 大豆油１０ｇ，化合物Ａ ０．０５ｇ，精製卵黄レシチ
ン１．２ｇおよびグリセリン２．５ｇを用いる以外、実
施例１と同様にして、化合物Ａを３９４μｇ／ｍｌ含む
平均粒子径１０１ｎｍの脂肪粒子が分散した注射剤を得
た。
【０１６９】実施例１０ ミグリオール８１２ ５ｇ，化合物Ａ ０．０５ｇ，精
製卵黄レシチン２．４ｇ及びグリセリン２．５ｇを用い
る以外、実施例１と同様にして、化合物Ａを５０９μｇ
／ｍｌ含む平均粒子径３９ｎｍの脂肪粒子が分散した注
射剤を得た。
【０１７０】実施例１１ 大豆油１０ｇ，イトラコナゾール０．１ｇ，精製卵黄レ
シチン１．２ｇおよびグリセリン２．５ｇを用いる以
外、実施例１と同様にして、イトラコナゾールを５００
μｇ／ｍｌ含む平均粒子径１１０ｎｍの脂肪粒子が分散
した注射剤を得た。
【０１７１】実施例１２ 大豆油１０ｇ，サペルコナゾール０．１ｇ，精製卵黄レ
シチン１．２ｇおよびグリセリン２．５ｇを用いる以
外、実施例１と同様にして、サペルコナゾールを５００
μｇ／ｍｌ含む平均粒子径１１０ｎｍの脂肪粒子が分散
した注射剤を得た。
【０１７２】実施例１３ 大豆油１０ｇ，Ｄ０８７０ ０．１ｇ，精製卵黄レシチ
ン１．２ｇおよびグリセリン２．５ｇを用いる以外、実
施例１と同様にして、Ｄ０８７０を５００μｇ／ｍｌ含
む平均粒子径１１０ｎｍの脂肪粒子が分散した注射剤を
得た。
【０１７３】試験例１ 実施例４で得られた化合物Ａを含むエマルジョン型注射
剤を、ラットに静脈内投与し、血液中の化合物Ａの濃度
を経時的に調べた。なお、対照として、１０％シクロデ
キストリンで化合物Ａを包接化することにより可溶化し
た液剤を用いた。その結果を図１に示す。
【０１７４】図１に示される結果から明らかなように、
水中油型エマルジョンの注射剤は、シクロデキストリン
包接体の可溶化液と比べて、初期時間において高濃度の
薬物濃度を達成できる。
【０１７５】試験例２ 実施例１〜３で得られた注射剤を用い、化合物Ａの含有
量と卵黄レシチンの添加量との関係を調べた。なお、対
照として卵黄レシチン無添加の注射剤を用いた。結果を
図２に示す。図２に示されるように、卵黄レシチンの添
加量の増加とともに注射剤中の化合物Ａの含有量が増加
する。なお、大豆油への化合物Ａの溶解度は約０．９ｍ
ｇ／ｍｌである。従って、油成分だけに化合物Ａが分布
するならば、レシチンの添加量に関係なく、化合物Ａの
含有量は９０μｇ／ｍｌであるはずであるが、卵黄レシ
チンの添加により注射剤中の化合物Ａの含有量が顕著に
高められることがわかる。
【０１７６】実施例１４ ミグリオール８１２ ４０ｇと化合物Ａ ０．４ｇと
を、６０℃で撹拌して溶解することにより溶液を調製し
た。この溶液に、窒素雰囲気下で６０℃で混合すること
により調製した混合液、すなわち精製卵黄レシチン（旭
化成（株）製）２．４ｇと、グリセリン４．５ｇと、蒸
留水１５０ｍｌとの混合液を添加した。得られた混合液
を、窒素気流下、ポリトロンホモジナイザー（キネマチ
カ社製）で１０分間撹拌することにより粗乳化液を調製
した。この粗乳化液を、さらに高圧ホモジナイザー（ナ
ノマイザー，ナノマイザー社製）を用い５００ｋｇ／ｍ
ｌの圧力下で１時間乳化した。乳化した後、乳化液を
０．４５μｍのフィルターで濾過し、化合物Ａを２ｍｇ
／ｍｌ含有する平均粒子径２５０ｎｍの脂肪粒子が分散
するエマルジョン注射剤を得た。
【０１７７】実施例１５ ミグリオール８１２ ４０ｇ，化合物Ａ ０．４ｇ，精
製卵黄レシチン４．０ｇ、グリセリン４．５ｇ及び蒸留
水１５０ｍｌを用いる以外、実施例１４と同様にして、
化合物Ａを２ｍｇ／ｍｌ含有する平均粒子径１３０ｎｍ
の脂肪粒子が分散するエマルジョン注射剤を得た。
【０１７８】実施例１６ ミグリオール８１２ ４０ｇ，化合物Ａ ０．４ｇ，精
製卵黄レシチン１２．０ｇ、グリセリン４．５ｇ及び蒸
留水１５０ｍｌを用いる以外、実施例１４と同様にし
て、化合物Ａを２ｍｇ／ｍｌ含有する平均粒子径６８ｎ
ｍの脂肪粒子が分散するエマルジョン注射剤を得た。
【０１７９】実施例１７ パナセート８００ ４０ｇ，化合物Ｂ ０．４ｇ，精製
卵黄レシチン２．４ｇ、グリセリン４．５ｇ及び蒸留水
１５０ｍｌを用いる以外、実施例１４と同様にして、化
合物Ｂを２ｍｇ／ｍｌ含有する平均粒子径１８０ｎｍの
脂肪粒子が分散するエマルジョン注射剤を得た。
【０１８０】実施例１８ パナセート８００ ４０ｇ，化合物Ｂ １ｇ，精製卵黄
レシチン２．４ｇ，グリセリン４．５ｇ及び蒸留水１５
０ｍｌを用いる以外、実施例１４と同様にして、化合物
Ｂを５ｍｇ／ｍｌ含有する平均粒子径１８０ｎｍの脂肪
粒子が分散するエマルジョン注射剤を得た。
【０１８１】実施例１９ ミグリオール８１２ ４０ｇ，化合物Ｂ ０．４ｇ，精
製卵黄レシチン２．４ｇ，グリセリン４．５ｇ及び蒸留
水１５０ｍｌを用いる以外、実施例１４と同様にして、
化合物Ｂを２ｍｇ／ｍｌ含有する平均粒子径１８０ｎｍ
の脂肪粒子が分散するエマルジョン注射剤を得た。
【０１８２】実施例２０ 大豆油４０ｇ，化合物Ｂ ０．２ｇ，精製卵黄レシチン
２．４ｇ，グリセリン４．５ｇ及び蒸留水１５０ｍｌを
用いる以外、実施例１４と同様にして、化合物Ｂを１ｍ
ｇ／ｍｌ含有する平均粒子径１８０ｎｍの脂肪粒子が分
散するエマルジョン注射剤を得た。
【０１８３】実施例２１ ミグリオール８１２ ４０ｇ，化合物Ｂ ０．４ｇ，精
製卵黄レシチン４ｇ，グリセリン４．５ｇ及び蒸留水１
５０ｍｌを用いる以外、実施例１４と同様にして、化合
物Ｂを２ｍｇ／ｍｌ含有する平均粒子径１３３ｎｍの脂
肪粒子が分散するエマルジョン注射剤を得た。
【０１８４】実施例２２ パナセート８００ ４０ｇ，化合物Ｃ ０．４ｇ，精製
卵黄レシチン２．４ｇ，グリセリン４．５ｇ及び蒸留水
１５０ｍｌを用い、実施例１４と同様にして、化合物Ｃ
を２ｍｇ／ｍｌ含有する平均粒子径１８０ｎｍの脂肪粒
子が分散するエマルジョン注射剤を得た。
【０１８５】実施例２３ パナセート８００ ４０ｇ，化合物Ｄ ０．４ｇ，精製
卵黄レシチン２．４ｇ，グリセリン４．５ｇ及び蒸留水
１５０ｍｌを用いる以外、実施例１４と同様にして、化
合物Ｄを２ｍｇ／ｍｌ含有する平均粒子径１８０ｎｍの
脂肪粒子が分散するエマルジョン注射剤を得た。
【０１８６】実施例２４ パナセート８００ ４０ｇ，化合物Ｅ ０．４ｇ，精製
卵黄レシチン２．４ｇ，グリセリン４．５ｇ及び蒸留水
１５０ｍｌを用いる以外、実施例１４と同様にして、化
合物Ｅを２ｍｇ／ｍｌ含有する平均粒子径１８０ｎｍの
脂肪粒子が分散するエマルジョン注射剤を得た。
【０１８７】実施例２５ パナセート８００ ４０ｇ，化合物Ｂ ０．４ｇ，精製
卵黄レシチン１．６ｇ，グリセリン４．５ｇ及び蒸留水
１５０ｍｌを用いる以外、実施例１４と同様にして、化
合物Ｂを２ｍｇ／ｍｌ含有する平均粒子径３６４ｎｍの
脂肪粒子が分散するエマルジョン注射剤を得た。
【０１８８】試験例３ 試験例２と同様に、油成分としてミグリオール８１２を
用い、精製卵黄レシチンの含有量が異なる注射剤を調製
し、化合物Ａの含有量を調べたところ、図３に示す結果
を得た。図３に示されるように、大豆油と同様にミグリ
オール８１２においても、卵黄レシチン添加量の増大と
ともに化合物Ａの含有量が増加した。
【０１８９】試験例４ カンジダ菌感染マウスを用い、薬効に対する注射剤の粒
子径の影響を検討したところ、図４で示す結果を得た。
図４に示されるように、注射剤の粒子径の大小により薬
効に大きな差はなく、分散相の平均粒子径１３３ｎｍ及
び５６ｎｍの注射剤において、良好な抗真菌作用がイン
ビボ（in vivo）で見られた。
【０１９０】試験例５ 肝臓などのＲＥＳ系の回避に関する粒子径の大きさの影
響を、ラット肝灌流実験により測定した。図５で示され
るようにエマルジョン型注射剤は、分散相の粒子径の大
小に関係なくシクロデキストリン水溶液よりも大きな肝
臓回避が認められた。
【０１９１】試験例６ 分散相の平均粒子径が異なるエマルジョン型注射剤を１
２１℃で２０分間オートクレーブ処理し、安定性に及ぼ
す粒子径の影響を調べたところ、表１に示す結果を得
た。
【０１９２】
【表１】 表１に示されるように、分散相の平均粒子径１３０〜１
８０ｎｍのエマルジョン型注射剤はオートクレーブ処理
に供しても安定であり、平均粒子径が小さいエマルジョ
ン型注射剤及び平均粒子径が大きなエマルジョン型注射
剤のいずれも安定性が劣っていた。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は試験例１における化合物Ａの血中濃度の
経時変化を示すグラフである。
【図２】図２は試験例２における卵黄レシチン添加量と
化合物Ａの含有量との関係を示すグラフである。
【図３】図３は試験例３における卵黄レシチン添加量と
化合物Ａの含有量との関係を示すグラフである。
【図４】図４は試験例４における薬効と注射剤の粒子径
との関係を示すグラフである。
【図５】図５は試験例５における、ＲＥＳ系の回避に関
する粒子径の大きさの影響を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 249/08 ５１８ ５１９ 249/12 ５０４ 403/06 ２３３ (Ｃ０７Ｄ 403/06 233:36 249:08）

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）で表される抗真菌作用を有
    するトリアゾール系化合物又はその塩を含む水中油型乳
    剤で構成された注射剤組成物。 【化１】 （式中、Ａｒは置換フェニル基を示し、Ｒ1 及びＲ2 は
    同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す
    か、あるいは連結して低級アルキレン基を形成してもよ
    く、Ｒ4 は水素原子又はアシル基を示す。Ａは置換基を
    有していてもよい、窒素原子で結合する環状アミド基を
    示す。）
  2. 【請求項２】 Ａで表される環状アミド基が下記式（I
    I）又は（IIIa）で表される基である請求項１記載の注
    射剤組成物。 【化２】 （式中、Ｒ3 は炭素原子を介して結合する基を示し、Ｙ
    及びＺは同一又は異なって窒素原子又は低級アルキル基
    で置換されていてもよいメチン基を示す。）
  3. 【請求項３】 Ａｒで表される置換フェニル基が１又は
    ２つのフッ素原子で置換されたフェニル基、Ｒ1 及びＲ
    2 が同一又は異なって水素原子又は炭素数１〜４のアル
    キル基、Ｒ3 で表される炭素原子を介して結合する基が
    置換基を有していてもよいフェニル基、Ｒ4 が水素原子
    である請求項２記載の組成物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3 で表される置換基を有していてもよ
    いフェニル基が、ハロゲン化フェニル基、ハロゲン化Ｃ
    1-6 アルキルフェニル基、又はハロゲン化Ｃ1-6 アルコ
    キシフェニル基である請求項３記載の注射剤組成物。
  5. 【請求項５】 式（Ｉ）で表わされる化合物が、２−
    ［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
    ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，
    ２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−
    ［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）
    フェニル］−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾ
    ロン、１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオ
    ロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１
    Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］
    −３−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポ
    キシ）フェニル］−２−イミダゾリジノン、１−［（１
    Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２
    −ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−
    トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−［４−
    （１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニ
    ル］−２−イミダゾリジノン、１−［（１Ｒ，２Ｒ）−
    ２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−
    メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
    イル）プロピル］−３−［４−（１，１，２，２−テト
    ラフルオロエトキシ）フェニル］−２−イミダゾリジノ
    ン、または１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロ
    フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ
    −１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−
    ３−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキ
    シ）フェニル］−２−イミダゾリジノンである請求項１
    記載の注射剤組成物。
  6. 【請求項６】 水中油型乳剤の油成分が、炭素数６〜３
    ０を有する脂肪酸のグリセリンエステルである請求項１
    記載の注射剤組成物。
  7. 【請求項７】 脂肪酸グリセリンエステルが、炭素数６
    −１４の脂肪酸トリグリセライドである請求項６記載の
    注射剤組成物。
  8. 【請求項８】 脂肪酸グリセリンエステルが、中鎖脂肪
    酸トリグリセライドである請求項７記載の注射剤組成
    物。
  9. 【請求項９】 中鎖脂肪酸グリセリンエステルが、トリ
    （カプリル酸／カプリン酸）グリセリン又はトリカプリ
    ル酸グリセリンである請求項８記載の注射剤組成物。
  10. 【請求項１０】 水中油型乳剤が、乳化剤を用いて得ら
    れる乳剤である請求項１記載の注射剤組成物。
  11. 【請求項１１】 乳化剤がレシチンである請求項１０記
    載の注射剤組成物。
  12. 【請求項１２】 水中油型乳剤全体に対して、トリアゾ
    ール系化合物０．０００１〜２％（Ｗ／Ｖ）が溶解して
    いる請求項１記載の注射剤組成物。
  13. 【請求項１３】 水中油型乳剤において、油成分に対す
    る乳化剤の割合が０．１〜１５０重量％である請求項１
    記載の注射剤組成物。
  14. 【請求項１４】 水中油型乳剤全体に対して乳化剤０．
    １〜１０％（Ｗ／Ｖ）を含む請求項１記載の注射剤組成
    物。
  15. 【請求項１５】 水中油型乳剤全体に対して油成分１．
    ０〜３０％（Ｗ／Ｖ）を含む請求項１記載の注射剤組成
    物。
  16. 【請求項１６】 平均粒径２５〜５００ｎｍの分散粒子
    が水中に分散している請求項１記載の注射剤組成物。
  17. 【請求項１７】 Ａで表される環状アミド基が前記式
    （II）で表される基であるトリアゾール系化合物を含
    み、平均粒径が１１０〜２５０ｎｍである油成分粒子が
    水中に分散している請求項２記載の注射剤組成物。
  18. 【請求項１８】 Ａで表される環状アミド基が前記式
    （IIIa）で表される基であるトリアゾール系化合物を含
    み、平均粒径が１４０〜２５０ｎｍである油成分粒子が
    水中に分散している請求項２記載の注射剤組成物。
  19. 【請求項１９】 炭素数６〜２２の脂肪酸グリセリンエ
    ステルに対してリン脂質１〜１５重量％を含み、下記式
    （IV）で表される抗真菌作用を有するトリアゾール系化
    合物が溶解した分散相が、平均粒径３０〜２５０ｎｍの
    分散粒子として分散している水中油型乳剤の注射剤。 【化３】 （式中、Ａｒはフッ素原子で置換されたフェニル基を示
    し、Ｒ1 およびＲ2 は同一又は異なって水素原子又はメ
    チル基を示し、Ｒ3 はフッ素原子で置換されたＣ1-6 ア
    ルコキシ基を有するフェニル基、Ｒ4 は水素原子を示
    す。Ｙ及びＺは同一又は異なって窒素原子又はメチン基
    を示す。）
  20. 【請求項２０】 炭素数６〜２２の脂肪酸グリセリンエ
    ステルに対してリン脂質１〜１５重量％を含み、下記式
    （Ｖ）で表される抗真菌作用を有するトリアゾール系化
    合物が溶解した分散相が、平均粒径３０〜２５０ｎｍの
    分散粒子として分散している水中油型乳剤の注射剤。 【化４】 （式中、Ａｒはフッ素原子で置換されたフェニル基を示
    し、Ｒ1 およびＲ2 は同一又は異なって水素原子又はメ
    チル基を示し、Ｒ3 はフッ素原子で置換されたＣ1-6 ア
    ルコキシ基を有するフェニル基を示し、Ｒ4 は水素原子
    を示す。）
  21. 【請求項２１】 油成分と乳化剤とを含む分散相（１）
    と、下記式（Ｉ）で表される抗真菌作用を有するトリア
    ゾール系化合物（２）との混合液を、水中に分散する水
    中油型乳剤で構成された注射剤組成物の製造方法。 【化５】 （式中、Ａｒは置換フェニル基を示し、Ｒ1 及びＲ2 は
    同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す
    か、あるいは連結して低級アルキレン基を形成してもよ
    く、Ｒ4 は水素原子又はアシル基を示す。Ａは置換基を
    有していてもよい、窒素原子で結合する環状アミド基を
    示す。）
JP7062110A 1994-02-25 1995-02-24 注射剤組成物およびその製造方法 Withdrawn JPH07285863A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7062110A JPH07285863A (ja) 1994-02-25 1995-02-24 注射剤組成物およびその製造方法

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6-28474 1994-02-25
JP2847494 1994-02-25
JP7062110A JPH07285863A (ja) 1994-02-25 1995-02-24 注射剤組成物およびその製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH07285863A true JPH07285863A (ja) 1995-10-31

Family

ID=26366587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7062110A Withdrawn JPH07285863A (ja) 1994-02-25 1995-02-24 注射剤組成物およびその製造方法

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPH07285863A (ja)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008231117A (ja) * 1996-08-07 2008-10-02 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd キサンチン誘導体含有脂肪乳剤
JP2009501802A (ja) * 2005-07-18 2009-01-22 ユニバーシティ オブ マサチューセッツ ロウエル ナノエマルジョンを製造および使用するための組成物および方法
US9486409B2 (en) 2006-12-01 2016-11-08 Anterios, Inc. Peptide nanoparticles and uses therefor
US9724299B2 (en) 2006-12-01 2017-08-08 Anterios, Inc. Amphiphilic entity nanoparticles
US10016451B2 (en) 2007-05-31 2018-07-10 Anterios, Inc. Nucleic acid nanoparticles and uses therefor
US10532019B2 (en) 2005-12-01 2020-01-14 University Of Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
US11311496B2 (en) 2016-11-21 2022-04-26 Eirion Therapeutics, Inc. Transdermal delivery of large agents
US11525139B2 (en) 2016-08-23 2022-12-13 Akouos, Inc. Compositions and methods for treating non-age-associated hearing impairment in a human subject
US11807867B2 (en) 2020-02-21 2023-11-07 Akouos, Inc. Compositions and methods for treating non-age-associated hearing impairment in a human subject

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008231117A (ja) * 1996-08-07 2008-10-02 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd キサンチン誘導体含有脂肪乳剤
JP2009501802A (ja) * 2005-07-18 2009-01-22 ユニバーシティ オブ マサチューセッツ ロウエル ナノエマルジョンを製造および使用するための組成物および方法
JP2013028615A (ja) * 2005-07-18 2013-02-07 Univ Of Massachusetts Lowell ナノエマルジョンを製造および使用するための組成物および方法
US10576034B2 (en) 2005-12-01 2020-03-03 University Of Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
US10532019B2 (en) 2005-12-01 2020-01-14 University Of Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
US10285941B2 (en) 2006-12-01 2019-05-14 Anterios, Inc. Amphiphilic entity nanoparticles
US9724299B2 (en) 2006-12-01 2017-08-08 Anterios, Inc. Amphiphilic entity nanoparticles
US9486409B2 (en) 2006-12-01 2016-11-08 Anterios, Inc. Peptide nanoparticles and uses therefor
US10758485B2 (en) 2006-12-01 2020-09-01 Anterios, Inc. Amphiphilic entity nanoparticles
US10905637B2 (en) 2006-12-01 2021-02-02 Anterios, Inc. Peptide nanoparticles and uses therefor
US10016451B2 (en) 2007-05-31 2018-07-10 Anterios, Inc. Nucleic acid nanoparticles and uses therefor
US11525139B2 (en) 2016-08-23 2022-12-13 Akouos, Inc. Compositions and methods for treating non-age-associated hearing impairment in a human subject
US11781145B2 (en) 2016-08-23 2023-10-10 Akouos, Inc. Compositions and methods for treating non-age-associated hearing impairment in a human subject
US11311496B2 (en) 2016-11-21 2022-04-26 Eirion Therapeutics, Inc. Transdermal delivery of large agents
US11807867B2 (en) 2020-02-21 2023-11-07 Akouos, Inc. Compositions and methods for treating non-age-associated hearing impairment in a human subject

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5814324A (en) Injectable composition and a method of producing the same
KR100345627B1 (ko) 단기간작용하는디히드로피리딘을함유하는약제학적유제및그의제조방법
JP2752200B2 (ja) 皮膚の変調の処置法
SK282390B6 (sk) Netoxická mikroemulzia ako nosič na podávanie účinných látok a spôsob jej prípravy
NZ245226A (en) Diazole or triazole substituted nitrogen-containing heterocyclic derivatives and antifungal compositions
JPH07285863A (ja) 注射剤組成物およびその製造方法
KR20110025763A (ko) 포사코나졸의 결정질 형태
WO2007132825A1 (ja) 医薬
KR870001391B1 (ko) 트리아졸 유도체의 제조방법
DE2619164C2 (de) Indazolyl-(4)-oxy-propanolamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
MXPA96003630A (en) An injectable composition and a method for your production
NO316494B1 (no) Anvendelse av forbindelse for fremstilling av medikament for profylakse og behandling av diabetiske komplikasjoner
EP0679647A1 (en) Novel antifungal triazole compound and production and use thereof
US5312815A (en) Fungicidal (+)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)3-(6-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)pyridazin-3-ylthio) butan-2-ol
US20050112204A1 (en) Pharmaceutical formulations
DE69816580T2 (de) Triazol Derivate oder Salze davon, Herstellungsverfahren und Zwischenprodukte dafür sowie pharmazeutische Präparat
JPH03870B2 (ja)
JPH09183769A (ja) アゾール化合物およびその用途
CZ20013866A3 (cs) Antifungální ethery
JPH062748B2 (ja) 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物
AU600701B2 (en) Antifungal azolylpropanol derivatives
KR100418128B1 (ko) 인간및수의학적용도의항진균활성을갖는아졸화합물
GB2137090A (en) Antimycotic Bifonazole Solutions and Sprays
EP4003354A1 (en) Cocrystals of posaconazole, methods of making and using same
KR930003488B1 (ko) 신규 히단토인 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20020507