CZ20013866A3

CZ20013866A3 - Antifungální ethery

Info

Publication number: CZ20013866A3
Application number: CZ20013866A
Authority: CZ
Inventors: Lieven Meerpoel; Leo Jacobus Jozef Backx
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1999-05-04
Filing date: 2000-04-20
Publication date: 2002-06-12
Also published as: AU768491B2; NZ515118A; ATE234833T1; NO20015372D0; JP2002543196A; CA2372691C; EP1177192A2; ID30409A; IL146302A0; ES2194723T3; JP4610744B2; WO2000066580A3; HUP0200872A3; SK15772001A3; CA2372691A1; AU4557100A; EA200101172A1; EE200100575A; EP1177192B1; PL351749A1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká ve vodě rozpustných etherů obsahujících azol jako širokospektrých antifungálních činidel a jejich přípravy. Vynález se rovněž týká kompozic obsahujících tyto ethery a jejich použití jako léčiva.

Dosavadní stav techniky

Systemické fungální infekce se u obyvatel států středního mírného podnebného pásma vyskytují relativně zřídka a celá řada plísní a hub, které se mohou stát patogenními zpravidla žijí komenziálně v těle nebo se běžně vyskytují v okolním prostředí. V několika minulých desetiletích byl celosvětově zaznamenán zvýšený výskyt život ohrožujících systemických fungálních infekcí, které nyní představují hlavní nebezpečí pro mnoho přecitlivělých pacientů, zejména těch, kteří jsou již hospitalizováni. Důvodem zvýšení výskytu těchto systemických infekcí je zejména rostoucí počet přežívajících pacientů s oslabenou imunitou a dlouhodobé, resp. trvalé užívání antimikrobiálních látek. Kromě toho se mění i flóra typická pro celou řadu běžně se vyskytujících infekcí, což představuje pro epidemiology výzvu rostoucího významu. Nejohroženější pacienty představují pacienti s narušenou imunitou buď přímo v důsledku imunosuprese způsobené cytotoxickými léky nebo HIV infekcí, nebo oslabujícími chorobami, jakými jsou například rakovina a akutní leukémie, nebo invazivními chirurgickými technikami a

01-2502-01-če dlouhodobým, vystavením účinkům antimikrobiálních látek. Nejběžněji se vyskytujícími systemickými plísňovými infekcemi u lidí jsou kandidóza, aspergilóza, histoplasmóza, kokcidioidomykóza, parakokcidioidomykóza, blastomykóza a kryptokokóza.

Pro léčení a profylaxi systemických plísňových infekcí u pacientů s oslabenou imunitou se v současné době používají jako antifungální činidla například ketoconazole, itraconazole a fluconazole. Nicméně dochází k rostoucí fungální rezistenci proti některým z těchto antigungálních činidel, zejména proti činidlům s úzkým spektrem účinku, např. proti fluconazolu. Ještě horší je však zjištěný fakt, že 40 % lidí trpících závažnými systemickými plísňovými infekcemi je schopno pouze obtížně nebo není vůbec schopno přijímat lék perorální cestou. Tato neschopnost je dána tím, že zmiňovaní pacienti jsou buď v kómatu nebo trpí vážnou gastroparézou. Použití nerozpustných nebo pouze velmi omezeně rozpustných antifungálních látek, jako například itraconazole, které lze velmi obtížně podávat intravenózně, je v případě této skupiny pacientů téměř nemožné.

«ι

Rovněž při léčení onychomykózy, tj . plísňového onemocnění nehtů, by mohly účinné antifungální látky rozpustné ve vodě dobře posloužit. Již dlouho se požadováno léčení onychomykózy přímo přes nehet. Problémem, který vyvstal, bylo zajistit, aby se antifungální činidla pronikla do nehtu a pod něj. Mertin a Lippold (J. Pharm.Pharmacol. (1997), 49, 30-34) uvádí, že pro penetraci léčiv do plochy nehtu při topické aplikaci je důležitá zejména rozpustnost sloučeniny ve vodě. Maximální průnik nehtem příznivě ovlivňuje zvýšení rozpustnosti antifungální

01-2502-01-če • ·· ·· · · · · ·· · · • · · · · · · · · · ·

látky ve vodě. Účinnost při léčení onychomykózy při topickém způsobu aplikace přes nehet samozřejmě závisí rovněž na účinnosti antifungálního činidla.

Z výše uvedeného vyplývá, že je třeba vyvinout nová antifungální činidla, výhodně širokospektrá činidla, proti kterým ještě neexistuje resistence a které by bylo možné podávat intravenózně nebo přes nehet. Výhodně by toto antifungální činidlo mělo být dostupné ve farmaceutické, kompozici vhodné pro orální podání. To umožní lékařům pokračovat v léčbě stejným lékem i potom, co se pacient zotaví ze stavu, který vyžaduje intravenózní podání léku nebo podání léku přes nehet.

Patentový dokument US-4,267,179 popisuje heterocyklické deriváty (4-fenylpiperazin-l-ylaryloxymethyl-l,3-dioxolan-2-yl) methyl-lH-imidazoly a líf-1,2,4-triazoly použitelné jako antifungální činidla. Tento patent chrání i itraconazole, což je celosvětově dostupné širokospektré antifungální činidlo. EP-A-0,118,138 a EP-A-0,228,125 popisují deriváty 4-[4-[4-[4-[[2-aryl-2-azolyl-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-alkyloxyalkyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu jako antifungální činidla. WO 95/17407 popisuje tetrahydrofuranová antifungální činidla, stejně jako WO 96/38443 a W097/00255. Poslední dvě jmenované publikace popisují tetrahydrofuranová antifungální činidla, která jsou rozpustná a/nebo suspendovatelná ve vodném médiu vhodném pro intravenózní podání a obsahují substituční skupiny, které lze in vivo snadno převést na hydroxyskupiny.

01-2502-01-če ··*· ·· ·· • · ·· · · ··

Podstata vynálezu

Nyní se neočekávaně zjistilo, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými širokospektrými antifungálními činidly, která vykazují dobrou rozpustnost ve vodě.

Vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce I

jejich 2V-oxidových forem, solí, kvarterních aminů a stereochemicky isomerních forem, kde znamená radikál obecného vzorce

R⁴

R⁴ (D|) (Dz) (D₃) (D₄) kde tečkovaná čára reprezentuje vazbu, pomocí které je D navázán na zbytek sloučeniny obecného vzorce I;

X znamená atom dusíku nebo CH;

R³ znamená atom vodíku nebo atom halogenu;

R ⁴ znamená atom halogenu;

-A-B- reprezentuje dvouvazný radikál obecného vzorce:

-N=CH-	i/
-CH=N-	ii,
-CH=CH-	iii,
-CH2-CH2	iv,

01-2502-01-če • ftft ······ ·· ·· • · · ft · · · · · · « kde může být jeden atom vodíku v radikálech (i) a (ii) nahrazen alkylovým radikálem s 1 až 4 atomy uhlíku a alespoň jeden atom vodíku v radikálech (iii) a (iv) může být nahrazen alkylovým radikálem s 1 až 4 atomy uhlíku;

Alk znamená alkandiylový radikál s 1 až 6 atomy uhlíku;

Y znamená alkandiylový radikál s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupiny, arylthioskupiny, arylalkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylalkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, kyanoskupiny, aminoskupiny, mono- nebo di(alkyl)aminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, mono- nebo di(aryl)aminoskupiny, mono- nebo di(arylalkyl)aminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkyloxykarbonylaminoskupiny s 1 až' 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, benzyloxykarbonylaminoskupiny, aminokarbonylové skupiny, karboxylové skupiny, alkyloxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, guanidinylové skupiny, arylové skupiny a Het;

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R² znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo

01-2502-01-če • 4« 44 4444 44 44 ·· · 4 ·« 4 44«« • 44 444 44 4

44444 4 444 4 4

444 44 44 44 44 4444

R¹ a R² mohou společně tvořit heterocyklický radikál zvolený z morfolinylového, pyrrolidinylového, piperidinylového, homopiperidinylového, piperazinylového nebo ftalimid-l-ylového;přičemž uvedený heterocyklický radikál může být případně substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinou, Het, arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, Het-alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxy alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono- nebo di(alkyl)aminoalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, karboxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyloxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono- nebo di(alkyl)aminokarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;

aryl reprezentuje fenylovou skupinu, naftalenylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenylovou skupinu, indenylovou skupinu nebo indanylovou skupinu; přičemž tyto arylové skupiny mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z atomu halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, trifluormethylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono- nebo di(alkyl)aminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku;

01-2502-01-če

Het ··· ·· ·· ·· ·· ···· reprezentuje monocyklický nebo bicyklický heterocyklický radikál; přičemž zmíněný monocyklický heterocyklický radikál se zvolí z množiny sestávající z piperazinylové skupiny, homopiperazinylové skupiny, 1,4-dioxanylové skupiny, morfolinylové skupiny, thiomorfolinylové skupiny, pyridylové skupiny, piperidinylové skupiny, homopiperidinylové skupiny, pyrazinylové skupiny, pyrimidinylové skupiny, pyridazinylové skupiny, triazinylové skupiny, triazoylové skupiny, pyranylové skupiny, tetrahydropyranylové skupiny, imidazolylové skupiny, imidazolinylové skupiny, imidazolidinylové skupiny, pyrazolylové skupiny, pyrazolinylové skupiny, pyrazolidinylové skupiny, thiazolové skupiny, thiazolidinylové skupiny, isothiazolylové skupiny, oxazolylové skupiny, oxazolidinylové skupiny, isoxazolylové skupiny, pyrrolylové skupiny, pyrrolinylové' skupiny, pyrrolidinylové skupiny, furanylové skupiny, tetrahydrofuranylové skupiny, thienylové skupiny, thiolanylové skupiny, dioxolanylové skupiny; a zmíněný bicyklický heterocyklický radikál se zvolí z množiny sestávající z chinolinylové skupiny, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylové skupiny, isochinolinylové skupiny, chinoxalinylové skupiny, chinazolinylové skupiny, ftalazinylové skupiny, cinnolinylové skupiny, chromanylové skupiny, thiochromanylové skupiny, 2Hchromenylové skupiny, 1,4-benzodioxanylové skupiny, indolylové skupiny, isoindolylové skupiny, indolinylové skupiny, indazolylové skupiny, purinylové skupiny, pyrrolopyridinylové skupiny, furanopyridinylové skupiny, thienopyridinylové skupiny, benzothiazolylové skupiny, benzoxazolylové skupiny, benzisothiazolylové skupiny, benzisoxazolylové skupiny, benzimidazolylové

01-2502-01-če • «φ φφ ΦΦΦΦ φφ φφ

ΦΦΦΦ φφ φ ΦΦΦΦ φ φφφφφ φ φφφ φ φ • φ ΦΦΦΦ φφφ φφφ φφ φφ φφ φφ ΦΦΦΦ skupiny, benzofuranylové skupiny, benzothienylové skupiny; přičemž každý monocyklický nebo bicyklický heterocyklus může být případně substituován jednou nebo více substituenty zvolenými z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, trifluormethylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mononebo di (alkyl) aminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylové skupiny nebo arylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.

Výrazy, jak jsou použity v předchozím a následujícím textu mají následující významy. Výraz „atom halogenu definuje atom .fluoru, chrómu, bromu a jodu; výraz „alkyl, resp. alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku jako skupina nebo její část označuje nasycené uhlovodíkové radikály s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 4 atomy uhlíku, například methylový radikál, ethylový radikál, propylový radikál, butylový radikál apod.; výraz „alkyl, resp. alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku jako skupina nebo její část označuje nasycené uhlovodíkové radikály s přímým nebo větveným řetězcem, jak jsou definovány v bezprostředně předcházejícím výrazu, a stejně tak jejich vyšší homology obsahující 5 až 6 atomy uhlíku, jako například pentylový radikál nebo hexylový radikál; výraz „alkandiyl, resp. alkandiylová skupina, s 1 až 6 atomy uhlíku označuje nasycené dvouvazné uhlovodíkové radikály s přímým nebo větveným řetězcem mající .1 až 6 atomy uhlíku, jako například methylenový radikál, 1,2-ethandiylový radikál, 1,3-propandiylový radikál, 1,4-butanediylový radikál, 1,501-2502-01-če

44 44 4444 44 44

44 4.4 4 444 4

	4 444 4 4 4 44 4 4 4 9	4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4	4 4 44 4444
pentandiylový	radikál,	1,6-hexanediylový	radikál,	1,2
propanediylový	radikál,	1,2-butanediylový	radikál,	2,3
butanediylový	radikál	apod.; výraz „alkanediyl,	resp

alkandiylová skupina označuje nasycené dvouvazné uhlovodíkové radikály s přímým nebo větveným řetězcem mající 2 až 3 atomy uhlíku, jako například 1,2-ethandiylový radikál, 1,2-propandiylový radikál a 1,3-propandiylový radikál.

Soli sloučenin obecného vzorce I, které lze použít pro terapeutické účely přijatelným protionem zahrnují soli s farmaceuticky Nicméně soli kyselin a bází, které nejsou farmaceuticky přijatelné, rovněž nacházejí své uplatnění a to například při přípravě nebo purifikaci farmaceuticky přijatelné sloučeniny. Všechny soli, bez ohledu na to, zda jsou farmaceuticky přijatelné či nikoliv spadají do rozsahu vynálezu.

Výrazem farmaceuticky přijatelné adiční soli se zde rozumí terapeuticky účinné netoxické adiční solné formy kyselin, které sou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit. Tyto soli lze běžně získat působením vhodnými kyselinami jakými jsou anorganické kyseliny například kyseliny halogenovodíkové, zejména kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková apod.; kyselina sírová; kyselina dusičná; kyselina fosforečná apod.; nebo organické kyseliny například kyselina octová , kyselina propanová, kyselina hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropanová, kyselina 2oxopropanová, kyselina oxalová, kyselina malonová, kyselina sukcinová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina 2-hydroxy-l,2,3propantrikarboxylová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina 401-2502-01-če • 4

*4 ··· · • 4 •4 44·· methylbenzensulfonová, kyselina kyselina 2-hydroxybenzoová, cyklohexansulfamová, kyselina 4-amino-2hydroxybenzoová, a podobné kyseliny; na bazickou formu. Naopak solnou formu lze převést pomocí alkálie na volnou bazickou formu.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahující kyselinové protony lze převést na terapeuticky účinné netoxické kovové nebo amonné adiční solné formy působením vhodných organických a anorganických bází. Vhodné bazické solné formy zahrnují například amoniové soli, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin soli lithia, soli sodíku,draslíku, hořčíku, vápeníku apod.; soli s organickými bázemi primární, sekundární a terciální alifatické a aromatické aminy, jako například methylamin, ethylamin, , propylamin, isopropylamin, 4 butylaminové isomery, dimethylamin, diethylamin, diethanolamin, dipropylamin, diisopropylamin, di-n-butylamin, pyrrolidin, piperidin, morfolin, trimethylamin, triethylamin, tripropylamin, chinuklidin, pyridin, chinolin a isochinolin, benzathin, N-methyl-D-glucamin, 2-amino-2(hydroxymethyl)-1,3-propandiol, hydrabaminové soli, a soli s aminokyselinami jako například arginin, lysin apod. Naopak solnou formu lze převést pomocí kyseliny na volnou kyselinovou formu. Výraz adiční sůl rovněž obsahuje hydráty a rozpouštědlové adiční formy, které jsou sloučeniny 'obecného vzorce I schopny tvořit. Například takové formy, jako jsou hydráty, alkoholáty apod.

Výraz kvaretní amin, jak je zde použit, definuje kvarterní amoniové soli, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit reakcí mezi bazickým dusíkem sloučeniny obecného vzorce I a vhodným kvarternizačním

01-2502-01-če činidlem, jakým je například případně substituovaný alkylhalogenid, arylhalogenid nebo arylalkylhalogenid, například methyliodid nebo benzyliodid. Rovněž lze použít ostatní reakční činidla se snadno se odštěpujícími se skupinami například alkyltrifluormethansulfonáty, alkylmethansulfonáty a alkyl-p-toluensulfonáty. Kvarterní amin má kladně nabitý dusík. Farmaceuticky přijatelné protiionty zahrnují aniont chloru, bromu, jódu, trifluoracetátu a acetátu. Volbu protiiontu lze provádět za použití iontoměničové pryskyřicové kolony.

Výraz „stereochemicky isomerní formy, jak je zde použit, definuje všechny možné stereoizomerní formy, ve které sloučeniny vzorec I existují a zahrnuje tedy všechny enantiomery, enantiomerní směsi a diastereomerní směsi. Není-li stanoveno jinak, označuje chemické značení sloučeniny směs všech možných stereoizomerních forem, přičemž tyto směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulové struktury. Stejné pravidlo lze aplikovat na zde popsané meziprodukty používané při přípravě finálních produktů obecného vzorce I.

Čisté stereoisomerní formy sloučenin a meziproduktů, které jsou zde zmíněny, jsou definovány jako izomery v podstatě prosté ostatních enantiomerů nebo diastereomerů stejné základní molekulové struktury uvedených sloučenin nebo meziproduktů. Výraz stereoizomerně čistý odpovídající výrazu chirálně čistý se týká sloučenin nebo meziproduktů majících stereoizomerní přebytek, alespoň 80 % (tj. jsou tvořeny minimálně 90 % jednoho izomeru a maximálně 10 % ostatních možných izomerů) až stereoizomerní přebytek 100 % (tj. obsahují 100 % jednoho izomeru a žádný další izomer), zejména sloučenin nebo meziproduktů majících

01-2502-01-če

<•»4* <

* · » 9

9

9999 stereoizomerní přebytek 90 % až 100 % a ještě výhodněji sloučenin majících stereoizomerní přebytek 94 % až 100 % a nejvýhodněji 97 % až 100 %). Výrazy enantiomerně čistý a diastereomerně čistý by měly být chápány podobným způsobem.

Výrazy cis a trans, jak jsou zde použity jsou použity v souladu s názvoslovím Chemical Abstracts a označují polohu substituentů na kruhovém zbytku, zejména na tetrahydrfuranovém kruhu nebo dioxolanovém kruhu ve sloučeninách obecného vzorce I. Například pokud jsou výrazy cis nebo trans označ označeny tetrahydrofuranový nebo dioxolanový kruh v radikálu obecného vzorce (Di), (D₂) , (D3) nebo (D4) , potom se rozumí, že se substituent s nejvyšší prioritou bude nacházet na atomu uhlíku v poloze 2 tetrahydrofuranového nebo dioxolanového kruhu a substituent s nejvyšší prioritou na atomu uhlíku v poloze 4 tetrahydrofuranového nebo dioxolanového kruhu v radikálech obecného vzorce (D_x), (D₂) nebo (D₄) nebo v poloze 5 tetrahydrofuranového kruhu v radikálu obecného vzorce (D₃)(priorita substituentu se určí podle Cahn-IngoldPrelogových sekvenčních pravidel). Pokud jsou tyto dva substituenty s nejvyšší prioritou na stejné straně kruhu, potom se konfigurace označuje jako konfigurace cis, zatímco pokud se nacházejí na různých stranách kruhu, potom se jedná o konfiguraci trans.

Všechny sloučeniny obecného vzorce I obsahují alespoň 2 asymetrická centra, která mohou mít R- nebo Skonfiguraci. Jak je zde použito, stereochemické deskriptory označující stereochemickou konfiguraci každého ze dvou nebo více asymetrických center jsou rovněž použity v souladu s názvoslovím Chemical Apstracts. U některých sloučenin obecného vzorce I a meziproduktů použitých pro jejich

01-2502-01-če • · · · ·· ···· příprava nebyla experimentálně určena jejich absolutní stereochemická konfigurace. V těchto případech je stereoizomerní forma, která byly izolována jako první, označena jajco A a druhá jako „B bez dalšího odkazu na skutečnou stereochemickou konfiguraci. Nicméně uvedené A a „B stereoizomerní formy lze přesně charakterizovat pomocí jejich optické rotace, kdy mezi formou A a „B existuje enantiomerní vztah, odborník v oboru je schopen určit absolutní konfiguraci těchto sloučenin pomocí v daném oboru známých metod, jakými jsou například rentgenová difrakce. Formy „A a „B představují stereoizomerní směsi, které lze dále separovat, přičemž první izolované frakce se označí jako Al a „Bl a druhé jako „A2 a „B2 bez dalšího odkazu na skutečnou stereochemickou konfiguraci.

N-oxidové formy sloučenin podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je jeden nebo více atomů dusíku oxidováno za vzniku tzv. N-oxidu.

Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v tautomerní formě. Přesto, že tyto formy nejsou explicitně vyznačeny ve výše definovaném obecném vzorci, spadají rovněž do rozsahu vynálezu.

Výraz „sloučeniny obecného vzorce I tedy rovněž zahrnuje jejich N-oxidové formy, soli, kvarterní aminy a stereochemicky isomerní formy. Zvláštní zájem se zaměřuje zejména na ty sloučeniny obecného vzorce I, které jsou stereochemicky čisté.

Zajímavou skupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých -Alk- znamená dvouvazný radikál obecného vzorce

CH,

CH₃ .CH /

Z ch₂ / -¾

CH,

01-2502-01-če ve kterých je atom uhlíku označený jednou hvězdičkou navázán na atom dusíku a na atom dusíku a atom uhlíku označený dvěma hvězdičkami je navázán na atom kyslíku.

Další zajímavé sloučeniny představují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých D znamená radikál obecného vzorce D_x nebo D₂, zejména D_x. Oba substituenty R³ a R⁴vhodně znamenají atom halogenu, výhodněji atom chloru nebo atom fluoru, a X znamená atom dusíku.

Dále -A-B- vhodně znamená radikál obecného vzorce (ii) ·

Zajímavou skupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I. ve kterých Y znamená alkanediylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinou; výhodněji alkandiylovou skupinou se 2 až 3 atomy uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinou.

Výhodnou skupinu představují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých D znamená radiál obecného vzorce D_x, X znamená atom dusíku, R³ i R⁴ znamenají atom halogenu -Alkznamená dvouvazný radikál strukturního vzorce ch₃ *CH

CH ch₂

CH, 'CH,

Zh z z CH,

CH, kde je atom uhlíku označený hvězdičkou navázán na atom dusíku a atbm uhlíku označení dvěma hvězdičkami je navázán na atom kyslíku a Y znamená alkandiylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, případně substituovanou arylovou skupinou.

01-2502-01-če • · • · • · · ·

• · · · · ·

Sloučeniny podle vynálezu lze připravit uvedením meziproduktu obecného vzorce II, kde W¹ znamená vhodnou odstupující skupinu jakou je například atom halogenu, zejména atom jódu, arylsulfonyloxyskupina nebo alkansulfonyloxyskupina, například p-toluensulfonyloxyskupina, naftylsulfonyloxyskupina nebo methansulfonyloxyskupina, do reakce s meziproduktem obecného vzorce III, a to v reakčně inertním rozpouštědle, jakým je například W,N-dimethylformamid, W,N-dimethylacetamid, l-methyl-2pyrrolidinon, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinon, sulfolan apod., a v přítomnosti vhodné báze jakou je například hydroxid sodný nebo hydrid sodný.

D—W¹ +

ir nr

U tohoto a následujících způsobů přípravy lze reakční produkty izolovat z reakčního média a v případě potřeby dále purifikovat pomocí metodologií, které jsou v oboru obecně známi a mezi které lze zařadit například extrakci, krystalizaci, trituraci a chromatografií. Jednotlivé stereoizomery lze izolovat chromatograficky za použití chirální stacionární fáze jakou jsou například Chiralpak AD (amylosa-3,5-dimethylfenylkarbamátu) nebo Chiralpak AS, obě dodávané společností Daicel Chemical Industries, Ltd, v Japonsku.

Sloučeniny obecného vzorce I lze rovněž připravit Nalkylací meziproduktu IV meziproduktem obecného vzorce V, kde W² představuje vhodnou odstupující skupinu, například atom halogenu, a v případě, že R¹ a/nebo R² znamená atom vodíku, je primární nebo sekundární aminová skupina chráněna ochrannou skupinou P jakou je například • · · · • *

01-2502-01-če • · • ·

B · *

• · • · • 9

9 « t · • · • » · · · · · · * alkyloxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v aklkylovém zbytku nebo benzylová skupina, přičemž uvedená reakce probíhá v reakčně inertním rozpouštědle, jakým je například dimethylsulfoxid, a v přítomnosti báze jakou je například hydroxid draselný. V případě chráněného aminu se pro získání sloučenin obecného vzorce I po W-alkylační reakci použijí v oboru známé techniky používané pro odstraňování ochranných skupin.

R

W²—Alk—O—Y—N ->- (I) \² (IV) (V)

Sloučeniny obecného vzorce I lze rovněž připravit uvedením meziproduktu obecného vzorce VI do reakce s meziproduktem obecného vzorce VII, ve kterém W³ představuje vhodnou odstupující skupinu jakou je například atom halogenu, arylsulfonyloxyskupina nebo alkansulfonyloxyskupina, například p-toluensufonyloxyskupina, naftylsulfonyloxyskupina nebo methansulfonyloxyskupina, případně v přítomnosti vhodné báze jakou je například hydrid sodný, a případně v reakčně inertním rozpouštědle, jakým je například Ν,Ν-dimethylformamid, N_zN-dimethylacetamidtoluen, l-methyl-2-pyrrolidinon, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinon, sulflan apod. V případě R¹ a/nebo R² znamená atom vodíku, může být primární nebo sekundární aminová skupina chráněna ochrannou skupinou P, jakou je například alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylová skupina, přičemž po ukončení O-alkylační reakce pro získání sloučenin obecného vzorce I použijí v oboru známé techniky používané pro odstranění ochranných skupin.

01-2502-01-če

VI vn

Sloučeniny obecného vzorce I lze mezi sebou navzájem převádět pomocí známých transformačních postupů.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahující alkyloxykarlponylaminoskupinu lze převést na sloučeniny obecného vzorce I obsahující odpovídající aminoskupina použití v oboru známých technik jakou je například reakce v dichlormethanu a v přítomnosti kyseliny trifluoroctové.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahující primární amin mohou být opatřeny jednou methylovou substituční skupinou tak, že se nejprve primární amin opatří vhodnou ochrannou skupinou jako například arylalkylová skupina, například benzylová skupina a sekundární amin se následně methyluje za použití známých methylačních technik, například reakcí s paraformald^hydem. Takto získaný terciální amin lze pomocí v oboru známých technik, například reakcí s vodíkem v tetrahydrofuranu nebo methanolu a v přítomnosti katalyzátoru jakým je například palladium na aktivním uhlí, zbavit ochranné skupiny a získat tak požadovaný methylovaný sekundární amin.

Sloučeniny obecného vzorce I lze rovněž převést na odpovídající N-oxidové formy pomocí v oboru známých postupů pro konverzi třívalenčního dusíku na jeho N-oxidovou formu. Uvedenou W-oxidační reakci lze zpravidla provádět tak, že se výchozí .materiál obecného vzorce I uvede do reakce s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy obsahují, například peroxid vodíku, • · ··»·

01-2502-01-če ··· · » peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například peroxidu sodíku, peroxidu draslíku; a vhodné organické peroxidy mohou obsahovat peroxykyseliny jako například benzenkarboperoxokyselinu nebo halogenem substituovanou benzenkarboperoxokyselinu, například 3chlorobenzenkarboperoxokyselinu, peroxoalkanové kyseliny, například kyselinu peroxooctovou, alkylhydroperoxidy, například terč.butylhydropeřoxid. Vhodnými rozpouštědly jsou například voda, nižší alkanoly, například ethanol apod., uhlovodíky, například toluen, ketony, například 2-butanon, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan, a směsi těchto rozpouštědel.

Některé meziprodukty a výchozí materiály použité ve výše popsaných reakčních postupech jsou komerčně dostupné nebo mohou být syntetizovány za použití postupů publikovaných například v US-4,619,931, US-4,791,111, US4,931,444, US-4,267,179 a WO 98/34934.

Čisté stereoisomerní formy sloučenin a meziproduktů podle vynálezu lze získat za použití v oboru známých postupů. Diastereomery lze separtovat fyzikálními separačními metodami, jakými jsou například selektivní krystalizace a chromatografické techniky, například kapalná chromatografie využívající chirální stacionární fáze. Enantiomery lze od sebe oddělit selektivní krystalizací jejich diastereomerických solí s opticky aktivními kyselinami. Alternativně lze enantiomery separovat chromatografickými technikami využívajícími chirální stacionární fáze. Zmíněné čisté stereoisomerní formy lze rovněž odvodit z odpovídajících čistých stereoisomerních formy vhodných výchozích materiálů za předpokladu, že reakce probíhá stereoselektivně nebo stereospecificky.

• · · · ·

99

01-2502-01-če ·

Pokud je požadován stereospecifický izomer, potom se bude uvedená sloučenina výhodně syntetizovat stereoselektivní nebo stereospecifickou metodou přípravy. Tyto metody budou výhodně využívat chirálně čisté materiály. Do rozsahu vynálezu spadají stereoizomerní formy sloučenin obecného vzorce I.

Chirálně čisté formy sloučenin obecného vzorce I tvoří výhodnou skupinu sloučenin. Je tedy zřejmé, že chirálně čisté formy meziproduktů obecných vzorců II, III a VI, jejich N-oxidové formy, jejich solné formy a jejich kvartem! aminy jsou zvláště vhodné pro přípravu chirálně čistých slo,učenin obecného vzorce I. Rovněž enantiomerní směsi a diastereomerní směsi meziproduktů obecných vzorců II, III a VI jsou použitelné při přípravě sloučenin obecného vzorce I s odpovídající konfigurací.

Sloučeniny obecného vzorce I, soli, kvartem! aminy a jejich stereochemicky isomerní formy jsou použitelnými činidly pro in vivo boj s plísněmi. Sloučeniny podle vynálezu jsou širokospektrými antifungálními činidly. Tyto sloučeniny jsou účinné proti širokému spektru plísní, mezi které lůze zařadit například Candida spp., například Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp., například Aspergillus niger, Aspergillus flavus;

Sporothrix schenckií; Fonsecaea spp.; Epidermophyton floccsum; Microsporum canis; Trichophyton spp.; Fusarium spp.; a několik hyphomycetes. Zvláštní zájem je věnován zvýšené aktivitě některých sloučenin podle vynálezu proti Fusarium spp.

fumigatus, Cryptococus

Aspergillus neoformans;

• · · ·

01-2502-01-če

In vitro experimenty zahrnující stanovení fungální susceptibility sloučenin podle vynálezu, které jsou popsány ve farmakologickém příkladu, který následuje, naznačují, že sloučeniny obecného vzorce I mají přínosnou inhibiční kapacitu, pokud jed o inhibici růstu, například plísně Candida albicans. Další in vitro experimenty které například určují účinky sloučenin podle vynálezu na syntézu sterolu, například v Candida albicans, rovně+ž demonstrují jejich antifungální vlastnosti. Stejně tak experimenty in vivo prováděné na několika modelech myší, morčat a krys ukazují, že jak po orálním i intravenózním podání působí sloučeniny podle vynálezu jako účinná antifungální činidla.

Další výhodnou některých sloučenin podle vynálezu je to, že nejsou pouze fungistatická, jako většina známých azolových antifungálních činidel, ale při přijatelných terapeutických dávkách jsou rovněž fungicidní proti celé řadě plísňových izolantů.

Sloučeniny podle vynálezu jsou chemicky stabilní a ponechávají si dobrou orální dostupnost.

Profil rozpustnosti sloučenin obecného vzorce I ve vodných roztocích je činí vhodnými pro intravenózní podání. Zvláště zajímavými sloučeninami jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, které mají rozpustnost ve vodě alespoň 0,1 mg/ml při pH alespoň 4 a výhodněji rozpustnost ve vodě alespoň 5 mg/ml a při pH alespoň 4.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu lze použít při léčení teplokrevných živočichů včetně zvířat, trpících plísňovými infekcemi. Tento způsob léčení zahrnuje systemické nebo topické podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, N-oxidové formy, soli, kvarterního aminu • · · »

01-2502-01-če

nebo možné stereoisomerní formy teplokrevným živočichům včetně lidí. Sloučeniny obecného vzorce I jsou tedy použitelná jak léčivo a vynález se rovněž týká použití sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva použitelného při léčení plísňových infekcí.

Vynález rovněž poskytuje kompozice pro léčení nebo prevenci plísňových infekcí, které obsahují terapeuticky účinné množství obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

S ohledem na použitelné farmakologické vlastnosti lze sloučeniny podle vynálezu formulovat do různých farmaceutických forem pro účely podání. Při přípravě farmaceutických kompozic podle vynálezu se terapeuticky účinné množství příslušné sloučeniny v bazické nebo adiční solné formě, která představuje účinnou složku, dokonale promísí s farmaceuticky přijatelným nosičem, který se může nacházet v celé řadě různých forem, přičemž konkrétní forma se zvolí s< ohledem na zamýšlený způsob podání finálního přípravku. Je žádoucí, aby byly farmaceutické kompozice poskytovány v jednotkové dávkové formě vhodné pro perorální, rektální, topické, perkutánní podání, podání přes nehet nebo pro parenterální injekci. Při přípravě kompozic majících formu dávkové jednotky pro perorální podání lze použít libovolné běžné farmaceutické médium, například vodu, glykoly, oleje, alkoholy apod. v případě perorálních kapalných přípravků jakými jsou například suspenze, sirupy, emulze, elixíry a roztoky; nebo pevné nosiče, jakými jsou například škroby, cukry, kaolíny, maziva, pojivá, dezintegrační činidla apod. v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet. Tablety a kapsle reprezentují vzhledem ke snadnosti podání nejvýhodnější

01-2502-01-če

···· ·· perorální formu dávkové jednotky, ve kterých jsou používány pevné farmaceutické nosiče. Jako vhodné kompozice pro topické kompozice lze citovat všechny kompozice běžně používané pro topické podávání léčiv například krémy, gely, dresinky, šampóny, tinktury, pasty, mastě, hojivé mastě, pudry apod. V kompozicích vhodných pro perkutánní podání nosič případně obsahuje činidlo podporující penetraci a/nebo vhodné smáčecí činidlo, případně zkombinovaná s vhodnými aditivy libovolné povahy, která jsou přítomná v minimálních množstvích a která významněji nepoškozují pokožku. Tato aditiva mohou usnadňovat aplikaci na pokožku a/nebo mohou pomáhat při přípravě požadovaných kompozic. Tyto kompozice luze podávat různými způsoby, například formou transdermálních náplastí nebo mastí. Kompozice aplikovatelné skrz nehet mají formu roztoku a nosič v tomto případě případně obsahuje činidlo podporující penetraci, které podporuje průnik antifungální látky do kerativizované vrstvy nehtu a skrz tuto vrstvu. Rozpouštědlo obsahuje vodu smíšenou s rozpouštědlem, jakým je například alkohol mající 2 až 6 atomů uhlíku, například ethanol.

V případě parenterálních kompozic bude nosič zpravidla obsahovat sterilní vodu, která bude tvořit alespoň většinu. Lze například připravit injekční roztoky, ve kterých nosič obsahuje solný roztok, glukózový roztok nebo směs solného a glukózového roztoku. Rovněž lze připravit injekční suspenze, ve kterých lze použít vhodné kapalné nosiče, suspendační činidla apod. Parenterální kompozice mohou obsahovat i další složky, které podporují rozpustnost, například cyklodextriny. Vhodnými cyklodextriny jsou α-, β, γ-cyklodextriny nebo jejich ethery a smíseně ethery, kde je 1 nebo více hydroxylových skupin anhydroglukózových jednotek cyklodextrinu substituováno alkylovou skupinou s 1 • · • · ♦ ·

01-2502-01-če až 6 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinou, ethylovou skupinou nebo isopropylovou skupinou, například nahodile methylovanou β-CD; hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména hydroxyethylovou, hydroxypropylovou nebo hydroxybutylovou skupinou; karboxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, zejména karboxyethýlovou karboxymethýlovou alkylkarbonylovou nebo skupinou skupinou;

atomy uhlíku v s 1 až alkylovém zbytku, zejména acetylovou skupinou. Za zmínku stojí zejména komplexotvorná činidla a/nebo solubilizační činidla, jakými jsou β-CD, nahodile methylované β-CD, 2,6dimethyl-p-CD, 2-hydroxyethyl-p-CD, 2-hydroxyethyl-y-CD, 2hydroxypropyl-y-CD a (2-karboxymethoxy)propyl^-CD, a zejména 2-hydroxypropyl^-CD (2-ΗΡ-β-Οϋ) .

Výraz smísené ethery označuje deriváty cyklodextrinu, ve kterých jsou alespoň 2 hydroxyskupiny cyklodextrinu etherifikovány různými skupinami, jako například hydroxypropylovou skupinou a hydroxyethylovou skupinou.

Průměrná molární substituce (M.S.) se používá jako míra průměrného počtu molů alkoxyjednotek na mol anhydroglukózy. Průměrný substituční stupeň (D.S.) označuje průměrný počet substituovaných hydroxylů na jednotku anhydroglukózy. Hodnoty M.S. a D.S. lze stanovit různými analytickými technikami, jakými jsou například nukleární magnetická rezonance (NMR), hmotová spektrometrie (MS) a infračervená spektroskopie (IR) . Při použití různých technik lze pro daný cyklodextrinový derivát získat mírně odlišné hodnoty. Výhodnými hodnotami měřenými hmotovou spektrometrií jsou M.S. 0,125 až 10 a D.S. 0,125 až 3.

01-2502-01-če

4 ♦- ·

• 4 • 44 ♦ ·

4

Další vhodné kompozice pro perorální nebo rektální podání obsahují částice tvořené pevnou disperzí obsahující sloučeninu obecného vzorce I a alespoň jeden vhodný farmaceuticky přijatelný ve vodě rozpustný polymer.

Výraz pevná disperze, jak je zde použit, definuje systém v pevném stavu (jako protiklad kapalného nebo plynného stavu), který obsahuje alespoň dvě složky, tj .

sloučeninu obecného vzorce I a ve vodě rozpustný polymer, přičemž jedna složky je více či méně rovnoměrně dispergována v druhé složce nebo složkách (v případě dalších farmaceuticky přijatelných formulačních činidel, která jsou v oboru známá a která zahrnují například změkčovadla, konzervační činidla apod.). Pokud je disperze složek taková, že systém je chemicky a fyzikálně jednotný nebo-li homogenní nebo-li se sestává z jedné fáze definované podle termodynamiky, potom se tato pevná disperze označuje jako pevný roztok. Pevné roztoky jsou !

výhodně fyzikálními systémy, protože v nich obsažené složky jsou organismu, kterému jsou podány snadno biologicky dostupné. Tuto výhodu lze pravděpodobně objasnit snadností, se kterou jsou pevné roztoky schopny tvořit kapalné roztoky, pokud jsou uvedeny do styku s kapalným médiem, například gastrointestinálními šťávami. Snadnou rozpustnost lze připisovat alespoň částečně skutečnosti, že energie potřebná pro rozpuštění složek pevného roztoku je menší než energie potřebná pro rozpuštění složek krystalické nebo mikrokrystalické pevné fáze.

Výraz pevná disperze rovněž zahrnuje disperze, které jsou méně homogenní než pevné roztoky. Tyto roztoky nejsou chemicky ani fyzikálně jednotné, nebo-li obsahují více než jednu fázi. Výraz pevná disperze například rovněž ♦ ♦ ·*· ·

01-2502-01-če

		25
označuje	systém mající	domény nebo-li	malé	oblasti, ve
kterých	jsou amorfní,	mikrokrystalická	nebo	krystalická

sloučenina obecného vzorce I nebo amorfní, mikrokrystalický nebo krystalický ve vodě rozpustný polymer nebo obě tyto složky dispergovány méně či více rovnoměrně v druhé fázi obsahující ve vodě rozpustný polymer nebo sloučeninu obecného vzorce I nebo pevný roztok obsahující sloučeninu obecného vzorce I a ve vodě rozpustný polymer. Uvedené domény představují oblasti, v pevné disperzi, které jsou odlišitelné určitými fyzikálními znaky, malou velikostí a které jsou rovnoměrně a nahodile distribuovány v celé pevné disperzi. Při přípravě pevných disperzí existují různé techniky včetně vytlačování z taveniny, sušení rozprašováním a odpařováním z roztoku.

Proces vytlačování z taveniny zahrnuje následující kroky:

a) rozpuštění sloučeniny obecného vzorce I a ve vodě rozpustného polymeru ve vhodném rozpouštědle, případně za snížených teplot;

b) zahřívání roztoku z bodu a) případně za vakua, dokud nedojde k odpaření rozpouštědla. Roztok lze nalít na velký povrch, takže vytvoří tenkou fólii, ze které se odpařuje rozpouštědlo.

Při použití techniky sušení rozprašováním se opět dvě složky rozpustí ve vhodném rozpouštědle a výsledný roztok se následně rozprašuje skrze trysku rozprašovacího sušiče, načež dochází k odpařování rozpouštědla z rozprašovaných kapiček za zvýšené teploty.

• · ·*4·

01-2502-01-če

4

4444

Výhodnou technikou pro přípravu pevných disperzí je vytlačování z taveniny, které zahrnuje následující kroky:

a) smísení sloučeniny obecného vzorce I a vhodného, ve vodě rozpustného polymeru,

b) případné vmíšení aditiv do takto získané směsi,

c) ohřívání takto získané směsi až do okamžiku, kdy směs získá formu homogenní taveniny,

d) vytlačování takto získané taveniny jednou nebo více tryskami; a

e) ochlazení taveniny, které vede k jejímu ztuhnutí.

Výrazy tavenina a tavení je třeba interpretovat v co nej širším smyslu. Tyto výrazy neoznačují pouze změnu z pevného stavu do kapalného stavu, ale rovněž přechod ze skelného stavu nebo kaučukového stavu a při tavení může dojít k zapouzdření jedné složky směsi do druhé. Zejména v případech, kdy se jedna složka roztaví a druhá složka (složky) se rozpustí v tavenině a vytvoří tak roztok, který může po ochlazení vytvořit pevný roztok mající výhodné rozpouštěcí vlastnosti.

Takto připravenou pevnou disperzi lze případně mlít a přesévat.

Takto připravenou pevnou disperzi lze rozemlít na částice, jejichž velikost je menší než 600 μιη, výhodně menší než 400 μπι a nejvýhodněji menší než 125 μπι.

Částice připravené výše uvedeným způsobem lze následně formulovat běžnými technikami do farmaceutických dávkových forem, jakými jsou například tablety a kapsle.

Je zřejmé, že odborník v daném oboru bude schopen optimalizovat provozní parametry způsobu přípravy pevné

9999

01-2502-01-če

999

9*

99

9 9 · • ♦ ♦ · · · ·

9999 disperze, jakými jsou například nejvhodnější rozpouštědla, pracovní teplota, druh použitého zařízení, rychlost sušení rozprašováním a výkon extrudéru taveniny.

Ve vodě rozpustné polymery obsažené v částicích jsou polymery, které mají vlastní viskozitu 1 až 5000 mPa.s, výhodněji 1' až 700 mPa.s, a nejvýhodněji 1 až 100 mPa.s, pokud se rozpustí ve 2% vodném roztoku, při teplotě roztoku 20 °C. Vhodné ve vodě rozpustné polymery zahrnují alkylcelulózy, hydroxyalkylcelulózy, hydroxyalkylalkylcelulózy, karboxyalkylcelulózy, soli karboxyalkylcelulóz a alkalických kovů, karboxyalkylalkylcelulózy, estery karboxyalkylcelulóz, škroby, pektiny, chitinové deriváty, di-, oligo- a polysacharidy, jako například trehalosa, kyselina alginová nebo její soli alkalických kovů a amoniové soli, karagény, galaktomany, tragant, agar-agar, arabská guma, guarová a xantanová guma, polyakrylové kyseliny a jejich soli, polymethakrylové kyseliny a jejich soli, kopolymery methakrylátu, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, kopolymery polyvinylpyrrolidonu a vinylacetátu, polyalkylenoxidy a kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu. Výhodnými ve vodě rozpustnými polymery jsou hydroxypropylmethylcelulózy.

Cyklodextriny, které lze použít jako ve vodě rozpustný polymer při přípravě výše zmíněných částic, jsou rovněž popsány v patentovém dokumentu WO 97/18839. Uvedené cyklodextriny zahrnují v daném oboru známé, farmaceuticky přijatelné, ' nesubstituované a substituované cyklodextriny, a zejména cyklodextriny oí, β nebo γ, nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.

·« ····

01-2502-01-če

Vhodné substituované cyklodextriny, které lze použít, zahrnují polyethery popsané v patentu US 3,459,731. Dalšími substituovanými cyklodextriny jsou ethery, ve kterých je vodík jedné nebo více cyklodextrinových hydroxyskupin nahrazen alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo alkyloxykarbonylalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, nebo smísené ethery. Takto substituovanými cyklodextriny jsou zejména ethery, ve kterých je vodík jedné nebo více cyklodextrinových skupin nahrazen alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku nebo karboxyalkylovou skupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, a výhodně je tento vodík nahrazen methylovou skupinou, ethylovou skupinou, hydroxyethylovou skupinou, hydroxypropylovou skupinou, hydroxybutylovou skupinou, karboxymethylovou skupinou nebo karboxyethylovou skupinou.

Výraz alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku, jak je zde použit/ označuje nasycené uhlovodíkové radikály s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 nebo 2 atomy uhlíku, například methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu; výraz alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, zahrnuje nasycené uhlovodíkové radikály s přímým nebo větveným řetězcem, jak jsou definovány výrazem alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku a stejně tak jejich vyšší homolog obsahující 3 atomy vodíku, jakým je například propylová skupina; výraz alkylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku reprezentuje nasycené uhlovodíkové radikály s přímým řetězcem mající 2 až 4 atomy uhlíku, jakými jsou například ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, 1-methylpropylová skupina apod.

4« 4444

01-2502-01-če

Zvláště použitelné jsou β-cyklodextrinethery, například dimethyl-p-cyklodextrin, který je popsán v Drugs of the Futuře, sv. 9, č. 8, str. 577-578, autor M. Nogradi (1984), a polyethery, například hydroxypropyl-p-cyklodextrin a hydroxyethyl-p-cyklodextrin. Takovým alkyletherem může být methylether se stupněm substituce přibližně 0,125 až 3, například přibližně 0,3 až 2. Takový hydroxypropylcyklodextrin lze například získat reakcí mezi β-cyklodextrinem a propylenoxidem a může mít hodnotu M.S. přibližně 0,125 až 10, například 0,3 až 3.

Dalším vhodným typem substituovaných cyklodextrinů jsou sulfobutylcyklodextriny.

Poměr účinné složky kompozice cyklodextrinů se může lišit v širokém rozsahu. Lze například aplikovat poměry 1:100 až 100:1. Zajímavé poměry účinné složky ku cyklodextrinů se pohybují přibližně od 1:10 do 10:1. Zajímavější poměry účinné složky ku cyklodextrinů se pohybují přibližně od 1:5 do 5:1.

Dále může být vhodné formulovat azolová antifungální činidla podle vynálezu do formy nanočástic, které mají na svém povrchu adsorbovaný povrchový modifikátor v množství, které udržuje účinnou průměrnou velikost částic na hodnotě nižší než 1000 nm. Použitelné povrchové modifikátory zahrnují ty modifikátory, které fyzikálně přilnou k povrchu antifungálního činidla, ale chemicky se na toto antifungální činidlo nenaváží.

Vhodné povrchové modifikátory lze výhodně zvolit ze známých organických a anorganických farmaceutických excipientů. Tyto excipienty zahrnují různé polymery, oligomery s nízkou molekulovou hmotností, přírodní produkty •V

01-2502-01-če

• · · • » · » * · • · · · ·· ·· ·· ·· » · · · • ♦ * • * · • · · ··> ·**· a povrchově aktivní činidla. Výhodné povrchové modifikátory zahrnují neiontová a aniontová povrchově aktivní činidla.

Ještě dalším zajímavým způsobem formulace sloučenin podle vynálezu je způsob formulace farmaceutické kompozice, při kterém se antifungální činidla podle vynálezu zabudují do hydrofilních polymerů a tato směs se jako potahová fólie aplikuje na malé kuličky. Tímto způsobem se připraví kompozice, kterou lze běžně vyrábět a která je vhodná pro výrobu farmaceutických dávkových forem pro orální podání.

Uvedené kuličky obsahují středové zaoblené nebo sférické jádro, potahovou vrstvu, tvořenou hydrofilním polymerem a antifungálním činidlem, a vrchní obalovou vrstvu.

Materiálů, vhodných pro výrobu jader kuliček, je celá škála a patří sem materiály, které jsou farmaceuticky přijatelné a které mají vhodné rozměry a pevnost. Příkladem takových materiálů jsou polymery, anorganické látky, organické látky a sacharidy a jejich deriváty.

Výše zmíněné farmaceutické kompozice mohou rovněž obsahovat fungicidně účinné množství dalších antifungálních sloučenin, jakými jsou například aktivní sloučeniny buněčné stěny. Výraz „aktivní sloučenina buněčné stěny, jak je zde použit, označuje libovolnou sloučeninu, která interferuje s fungální buněčnou stěnou. Mezi vhodné antifungální sloučeniny pro použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují neomezujícím způsobem známé azoly, jako například fluconazol, voriconazol, titraconazol, ketoconazol, myconazol, ER 30346, SCH 56592; polymery jako například amfotericin B, nystatin nebo jeho lypozomální a lypidové formy, jako například Abelcet, AmBisome a

01-2502-01-če

• · · * · * • * · • · · » 4« *· ·« · ·

Amphocyl; purinové nebo pyrimidinové nukleotidové inhibitory, jako například flucytosin; polyoxiny a nikkomyciny, zejména nikkomycin Z nebo nikkomycin K a další, které jsou popsány v patentu US-5,006,513 nebo další inhibitory chitinu; inhibitory elongačního faktoru, jakými jsou například sordarin a jeho analogy; inhibitory mananu, například predamycin; probaktericidní proteinové produkty indukující permeabilitu (BPI), jako například XMP.97 nebo XMP.127; komplexní sacharidová antifungální činidla, například CAN-296; (1,3)-β-glukansyntázově inhibitory zahrnující papulacandiny, aculeacyny a echinocandiny.

Díky snadnému podání a stejnoměrnému dávkování jsou výhodné zejména výše zmíněné farmaceutické kompozice, které jsou formulovány v jednotkové dávkové formě. Výraz „jednotková dávková forma, jak je použit v popisu a v nárocích, označuje fyzikálně oddělené jednotky vhodné jako jednotlivé dávky, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky, vypočtené pro dosažení požadovaného terapeutického účinku, a požadovaný farmaceutický nosič. Příkladem takových jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně tablet opatřených drážkami nebo potažených tablet), kapsle, pilulky, čípky, prášková balení, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, čajové lžičky, polévkové lžíce apod. a množina těchto dávek.

Odborník v daném oboru při léčení teplokrevných živočichů trpících nemocemi, které způsobují plísně, může na základě výsledků zde uvedených testů snadno stanovit terapeutiky účinné denní množství. Zpravidla se předpokládá^ že terapeuticky účinné denní množství se pohybuje od 0,05 mg/kg do 20 mg/kg tělesné hmotnosti.

01-2502-01-če • ·4 ·· ♦ • ·

Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Experimentální část

Zkratky používané v následujících příkladech mají tyto významy. „DMF Označuje N, N-dimethylformamid a „DIPE označuje diisopropyl-ether.

A. Příprava meziproduktů

Příklad Al

a) Směs 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl] fenyl] -3íř-l, 2, 4-triazol-3-onu (0,05 mol), ethylesteru kyseliny 2-brombutanové (0,055 mol) a uhličitanu sodného (0,15 mol) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (250 ml) se míchala přes noc při 75 °C. Opět se přidal ethylester kyseliny 2-brombutanové (0,015 mol). Směs se 6 hodin míchala při 75 °C a následně 48 hodin při pokojové teplotě, načež se nalila do vody a 30 min míchala. Sraženina se odfiltrovala a rozpustila v dichlormethanu. Roztok se přefiltroval. Filtrát se vysušil, přefiltroval a odpařováním zbavil rozpouštědla. Zbytek se trituroval v diisopropyletheru a ethylacetátu, odfiltroval a po vysušení poskytl 10 g (43%) (±)-ethyl-a-ethyl-4,5-dihydro-4-[4-[4(4-methoxyfenyl) -1-piperazinyl] fenyl] -5-oxo-líř-l, 2,4triazol-l-acetátu (meziprodukt 1) .

01-2502-01-če • · · φ φ ΦΦΦΦ φφ ·· • · · « φ · · · · · • φφφ φφφ ΦΦΦΦ · φ φ ΦΦΦΦ φφφ •ΦΦΦΦ Φ· «· φφ φφφ

b) Směs hydrogensiřičitanu sodného (1 g) ve 48% roztoku kyseliny bromovodíkové (250 ml) a směs kyseliny octové/kyseliny bromovodíkové (250 ml) se 15 min míchala. Přidal se meziprodukt 1 (0,022 mol). Směs se 90 min vařila pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpařilo. Přidal se toluen a odpařil se. Zbytek se rozpustil v methanolu. Směs se míchala na ledové lázni. Po kapkách se přidal SOCI2 (24 g). Směs se míchala přes noc. Rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se rozpustil v methanolu. Organický roztok se promyl v roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysušil, přefiltroval a odpařováním zbavil rozpouštědla. Zbytek se trituroval v DIPE, odfiltroval a po vysušení poskytl 6,6 g (±)-methyl-a-ethyl-4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-acetátu (meziprodukt 2).

c) Směs methansulfonátu (-)-(2S-cis)-2-(2,4-difluorfenyl) -2- (líí-1,2,4-triazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-4-methanolu (esteru) (0,007 mol), meziproduktu 2 (0,0068 mol) a hydroxidu sodného (0,008 mol) v DMF (100 ml) se míchala přes noc při 50 °C pod proudem N₂, načež se nalila do vody a 1 hodinu míchala. Sraženina se odfiltrovala a rozpustila v dichlormethanu. Organická vrstva se oddělila, vysušila, přefiltrovala a odpařováním zbavila rozpouštědla. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: CH₂Cl₂/CH₃OH/hexan/ethylacetát 48/2/20/30). Čisté frakce se jímaly a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se trituroval v ethylacetátu, odfiltroval a po vysušení poskytl 1,4 g (29%) methyl(2S-cis)-4[4-[4-[4-[[2- (2,4-difluorfenyl)-2-(1H1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]1-piperazinyl] fenyl] -a-ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-lřř-l, 2,4triazol-l-acetátu (meziprodukt 3a) .

01-2502-01-če

Meziprodukt 3b se připravil analogickým postupem.

(2S-cis) meziprodukt 3b

d) Směs meziproduktu (3a) (0,009 mol) a borohydridu sodného (0,045 mol) v dioxanu (300 ml) a H₂0 (100 ml) se míchala přes noc při pokojové teplotě. Přidal se nasycený roztok chloridu amonného (100 ml). Směs se 3 hodiny míchala. Přidala se kyselina chlorovodíková (10 ml). Směs se 48 hodin míchala, následně se neutralizovala roztokem uhličitanu sodného a extrahovala dichlormethanem. Organická vrstva se oddělila, promyla, vysušila, přefiltrovala a odpařováním zbavila rozpouštědla. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: CH₂C1₂/CH₃OH 96/4). Čisté frakce se jímaly a rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se trituroval v DIPE, odfiltroval a po vysušení poskytl 4,2 g (68%) (2S-cis)-4 [4-[4-[4-[ [2-(2,4-difluorfenyl) -2- (1//-1,2,4-triazol-l-ylmethyl) -1, 3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2- [1- (hydroxymethyl)propyl] -3//-1,2, 4-triazol-3-onu (meziprodukt 4) .

01-2502-01-če

Φ Φ φφφφ φφ ·· • φ φ φ · φ φ φ φφ φ φ φ

Β. Příprava.finální sloučeniny

Příklad B1

Příprava sloučeniny 5

(2S-cis) sloučenina 5 !

Směs meziproduktu 4 (0,006 mol) a 2-chlor-7\Z,W-diethylethanaminu-hydrochloridu (0,009 mol) v DMF (100 ml) se míchala při 50 °C pod proudem N₂. Přidal se hydrid sodný (0,018 mol) . Směs se přes noc opět míchala při 50 °C pod proudem N₂, načež se nalila do vody a 30 min míchala. Sraženina se odfiltrovala a rozpustila v dichlormethanu. Organický roztok se promyl, vysušil, přefiltroval a odpařováním zbavil rozpouštědla. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: CH₂C1₂/(CH3OH/NH3) 98/2) . Čisté frakce se jímaly a odpařováním, zbavily rozpouštědla. Zbytek se trituroval v DIPE, odfiltroval a vysušil. Zbytek se purifikoval v HPLC na silikagelu (eluční soustava: CH2CI2/CH3OH/(CH3OH/NH3) 96/2/2). Čisté frakce se jímaly a odpařováním zbavily rozpouštědla. Zbytek se trituroval v DIPE, odfiltroval a po vysušení poskytl 0,95 g sloučeniny 5.

01-2502-01-če • · · · • 4 · 4 4 4 · 4 4 4 4 • 9 4 4 4 9 · · · 9 · 4

4 4 4 4 4 444 «·· 44 44 «4 44 444 4

[2S-[2a, 4ot[ (R*,R*) (R*) ] ] ] sloučenina 3

Směs sloučeniny 2 (viz. tabulka 1) (0,0062 mmol), připravená postupem popsaným v příkladu Bl, v tetrahydrofuranu (150 ml) se 6 dní hydrogenovala za přítomnosti paládia na aktivním uhlí 10% (2 g) jako katalyzátoru. Po vyčerpání vodíku (2 ekviv.) se katalyzátor odfiltroval a filtrát se odpařováním zbavil rozpouštědel. Zbytek se purifikoval přes silikagel na skleněném filtru (eluční soustava: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2 a 97/3) . Čisté frakce se jímaly a odpařováním zbavily rozpouštědla. Zbytek se krystalizoval z 2-propanolu. Sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 1,37 g (27%) sloučeniny 3.

Tabulka 1 uvádí seznam sloučenin, které se připravily způsobem analogickým se způsobem přípravy Bl nebo B2.

01-2502-01-če

Tabulka 3 • ·

Slouč. č.	Př. č.	L
1	B1	W
2	Bl	1 X * Aťno
3	B2
4	Bl
5	Bl	Ok 0
6	Bl	Ab

stereochemie; optická otáčivost a/nebo teplota tání [2S- [2a, 4a (R*) ] ]; [a] ^D2o=-24,42 při koncentraci 24,98 mg/5 ml methanol [2S-[2a,4a(R*, R*) (R*)]]] [2S-[2a,4a(R*, R*) (R*) ] ] ]; [a] V~ 30,76 při koncentraci 25,03 mg/ ml EMF; T.t. 128,7 °C

23-cis; [a]^D2o=-12,15 při koncentraci

25,11 mg/5 ml EMF

2S-cis [2S-[2a,4a(R*, R*) (R*) ] ] ]; [a] V -47,62 při koncentraci 26,04 mg/ ml EMF; T.t. 85,5 °C

01-2502-01-če · 4 · 4 · ·

C. Fyzikálně-chemický příklad Příklad Cl: Rozpustnost ve vodě

Přebytek sloučeniny se přidal do vody pufrované 0,1 M kyseliny citrónové a 0,2 M Na₂HPO₄ v poměru 61,5/38,5 (pH = 4). Směs se v průběhu jednoho dne protřepávala při pokojové teplotě. Sraženina se odfiltrovala. Koncentrace sloučeniny se měřila UV spektroskopií a je uvedena v tabulce 2.

Tabulka 2

Slouč. č.	pH	rozpustnost v mg/ml
1	4,05	>10
3	3,65	>7,09
4	4,4	>9,8
5	4,05	>12

D. Farmakologicky příklad

Příklad Dl: Stanovení vnímavosti na plísně

Sada isolovaných plísní Candida plus jednotlivé izolované dermatofyty Microsporum canis, Trichophyton rubrum a Trichophyton mentagrophytes; Aspergillus fumigatus a Cryptococcus neoformans se použily pro hodnocení účinnosti testovaných sloučenin in vitro. Inokula se připravila jako bujón (kvasinky) nebo suspenze plísňového materiálu vyrobené z kultur s klesajícím gradientem agaru (humus). Testované sloučeniny se pipetovaly z dimethylsulfoxidového zásobního roztoku do vody a poskytly sadu lOnásobných ředění. Plísňová inokula se suspendovala v

01-2502-01-če • 4 4 * · • · · 4 · · • 4 · 4 4

4 4 4 4 4 4 · · 4

4 ·

4 4

444 4 4 44 růstovém médiu CYG (F.C. Odds, Journal of Clinical Microbiology, 29, 2735-2740, 1991) přibližně v koncentraci 50 000 jednotek tvořících kolonii (CFU) na 1 ml a přidala do vodných roztoků testovaných účinných složek. Kultury se usadily do 96jamkových umělohmotných ploten pro mikroředění a inkubovaly se 2 dny při teplotě 37 °C (Candida spp.) nebo 5 dní při 30 °C (ostatní plísně). Růst v makrokulturách se měřil jako optická hustota (OD) měřená při vlnové délce 405 nm. OD hodnota se prokultury testovaných sloučenin vypočte jako procentu OD kontrolních kultur, tj. OD kultur prostých testovacích sloučenin. Inhibice růstu na maximálně 35% kontrolních bylo zaznamenáno jako významná inhibice.

Minimální inhibiční koncentrace (MIC; v 10'⁶ M) pro některých sloučenin obecného vzorce I pro Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida albicans, Candida kefyr, Candida tropicalis, Microsporum canis, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Cryptococcus neoformans a Aspergillus fumigatus jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3

Infekce	MIC hodnoty v 10^-6 M
Sloučenina 1	Sloučenina 3	Sloučenina 5
Candida albicans	0,1	< 0,01	< 0,1
Candida glabrata	10	1	10
Candida krusei	10	1	10
Candida parapsilosis	0,1	< 0,01	< 0,1
Candida kefyr	0,1	< 0,01	< 0,1
Candida trcpicalis	0,1	0,1	1
Microsporum canis	10	1	<0,1
Trichcphyton rubrum	1	0,1	10

01-2502-01-če

Infekce	MIC hodnoty v 10^-6 M
Sloučenina 1	Sloučenina 3	Sloučenina 5
Cryptococcus neoformans Aspergillus fumigatus	1	0,1	1
10	1	1

E. Příklad sloučeniny

Příklad El: Injekční roztok

1,8 g Methyl 4-hydroxybenzoátu a 0,2 g hydroxidu sodného se rozpustí v 0,5 1 vařící vody pro injekci. Po ochlazení na asi 50 °C se přidá za současného míchání 0,05 g propylenglykolu a 4 g účinné složky. Roztok se ochladí na pokojovou teplotu a doplní vodou kvality pro injekce do 1 1, za vzniku roztoku obsahujícího 4 mg/ml účinné složky. Roztok se sterilizuje filtrací a plní do sterilních nádob.

Příklad E2: Kompozice pro aplikaci přes nehet

Do 800 ml vody se přidá 0,144 g KH2PO4, 9 g NaCl, 0,528 g Na2HPO₄.2H₂O a směs' se míchá. Přidáním NaOH se pH upraví na hodnotu 7,4 a přidá se 500 mg NaN₃. Přidá se ethanol (42 % obj./obj.)a pH se upraví na hodnotu 2,3 přidáním HC1. Do 2,25 ml PBS (fosfátem pufrovaný solný roztok)/ethanol (42 %; pH 2,3) se přidá 15 mg účinné složky a směs se míchá a zpracuje za působení ultrazvuku. Přidá se 0,25 ml PBS/ethanol (42 %; pH 2,3) a směs se opět míchá a zpracovává pomocí ultrazvuku, dokud nedojde k rozpuštění veškeré účinné složky a k získaní požadované kompozice určené pro aplikaci přes nehet.

01-2502-01-če

99 ··♦· ·9 ♦· • · · 9 9 999

99999 9 999 9 9

9 9 9 9 9 99» «99 99 9· ·9 99 9994

Příklad E3: Perorální kapky

500 g účinné složky se rozpustí v 0,51 roztoku hydroxidu sodného a 1,5 1 polyethylenglykolu při 60 až 80 °C. Po ochlazení na 30 až 40 °C se přidá 35 1 polyethylenglykolu a směs se míchá. Potom se přidá roztok 1750 g sacharinu sodného v 2,5 1 purifikované vody a za míchání se přidá 2,5 1 kakaového aroma a polyethylenglykol dle potřeby pro dosažení objemu 50 1, čímž se získá roztok pro perorální kapky obsahující 10 mg/ml účinné složky a tento roztok se plní do vhodných nádob.

Příklad E4: kapsle

Intenzivně se společně míchá 20 g účinné složky, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearátu horečnatého. Výsledná směs se následně naplní do 1000 vodných tvrdých želatinových kapslí (tobolek), z nichž každá obsahuje 20 g účinné složky.

Příklad E5: Tablety potažené fólií

Příprava jádra

Směs 100 g účinné složky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se dobře promísila a následně zvlhčila roztokem 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidonu v přibližně 200 ml vody. Mokrá prášková směs se přesila, vysušila a opět přesila. Potom se přidalo 100 g mikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Celý objem se dobře promísil a lisoval

01-2502-01-če

444

4 do tablet, čímž se získalo 10 000 tablet, z nichž každá obsahovala 10 mg účinné složky.

Polyethylenglykolu se dichlormethanu. Takto

Povlak

Do roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidal roztok 5 g ethylcelulózy ve 150 ml dichlormethanu. Potom se přidalo 75 g dichlormethanu a

2,5 ml 1,2,3-propantriolu. 10 g roztavilo a rozpustilo v 75 ml získaný roztok se přidal do roztoku 1,2,3-propantriolu a do získané směsi se přidalo 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barevné suspenze a,vše se homogenizovalo. Tabletová jádra se v potahovacím zařízení potáhla takto získanou směsí.

Příklad E6: 2% krém

Do pláštěm opatřené dvoustěnné nádoby se zavedl stearylalkohol (75 mg), cetylalkohol (20 mg), sorbitanmonostearát (20 mg) a isopropylmyristát (10 mg) a nádoba se ohřívala až do úplného roztavení směsi. Takto roztavená směs se přidala do odděleně připravené směsi purifikované vody, propylenglykolu (200 mg) a polysorbátu 60 (15 mg) mající teplotu 70 °C až 75 °C za současného použití homogenizéru pro kapaliny. Výsledná směs se nechala za kontinuálního míchání vychladnout na teplotu nižší než 25 °C. Do emulze se za stálého míchání přidal roztok účinné složky (20 mg), polysorbátu 80 (1 mg) a purifikované vody, která roztok doplnila do 1 g, a roztok

01-2502-01-če • · · · • · · · «·· ♦ · · • · · · • ·· ·*

9 9 9 ·

9 9 ·

9 9 · * • 9 9 9

99 9999 bezvodého siřičitanu sodného (2 mg) v purifikované vodě. Krém se homogenizoval a naplnil do vhodných tub.

Příklad E7: 2% krém

Směs účinné složky (2 g) , fosfatidylcholinu (20 g) , cholesterolu (5 g) a ethylalkoholu (10 g) se míchala a ohřívala na teplotu 55 °C až 60 °C do úplného rozpuštění, načež se přidala za homogenizace do roztoku methylparabenu (0,2 g), propylparabenu (0,02 g) , edetátu disodného (0,15 g) a fluoridu sodného (0,3 g) v purifikované vodě (do 100 g) . Přidala se hydroxypropylmethylcelulóza (1,5 g) v purifikované vodě a v míchání se pokračovalo až do úplného zbobtnání.

01-2502-01-če • ·· *« ·*·· ·· ·· ··«* «♦ « ♦»·♦ • ··· ·»· ··«♦ « * * ···» « · · ··· *· »· »· ♦» ·»♦·

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY její N-oxidová forma, stereochemicky isomerní forma, sůl, kde kvarterní amin nebo

D znamená radikál obecného vzorce

R⁴

Df kde

D navázán

X

R³

R⁴

T>2 ty D₄· tečkovaná čára reprezentuje vazbu, pomocí na zbytek sloučeniny obecného vzorce I; znamená atom dusíku nebo CH;

znamená atom vodíku nebo atom halogenu; znamená atom halogenu;

které je

-A-B- reprezentuje dvouvazný radikál obecného vzorce:

-N=CH- i,

-CH=N- ii,

-CH=CH- iii,

-CH2-CH2 iv, kde může být jeden atom vodíku v radikálech (i) a (ii) nahrazen alkylovým radikálem s 1 až 4 atomy uhlíku a alespoň jeden atom vodíku v radikálech (iii) a (iv)

01-2502-01-če ·· 9« 9999 99 99

99 ♦ 9999 může být nahrazen alkylovým radikálem s 1 až 4 atomy uhlíku;

Alk znamená alkandiylový radikál s 1 až 6 atomy uhlíku;

Y znamená alkandiylový radikál s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupiny, arylthioskupiny, arylalkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylalkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, kyanoskupiny, aminoskupiny, mono- nebo di(alkyl)aminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, mono- nebo di(aryl)aminoskupiny, mono- nebo di (arylalkyl) aminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkyloxykarbonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, benzyloxykarbonylaminoskupiny, aminokarbonylové skupiny, karboxylové skupiny, alkyloxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, guanidinylové skupiny, arylové skupiny a Het;

R¹ znamgná atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R² znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo

R¹ a R² mohou společně tvořit heterocyklický radikál zvolený z morfolinylového, pyrrolidinylového, piperidinylo01-2502-01-če

9999

O 9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9

999 « 9 · ·

9 · · 9 9

999 9 · 99 99 <9 99

9 9 9

9 9

9 9

9 9

9999 vého, homopiperidinylového, piperazinylového nebo ftalimid-l-ylového; přičemž uvedený heterocyklický radikál může být případně substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinou, Het, ,arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, Het-alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxy alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di(alkyl)aminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono- nebo di(alkyl)aminoalkylovouskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, karboxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyloxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono- nebo di-(álkyl)aminokarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;

aryl reprezentuje fenylovou skupinu, naftalenylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenylovou skupinu, indenylovou skupinu nebo indanylovou skupinu; přičemž tyto arylové skupiny mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými z atomu halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, trifluormethylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, mono- nebo di(alkyl)aminoalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku;

01-2502-01-če • ·· « • 4 ► 4 4 4 » 4 4 » · 4 ► · 4

4444

Het reprezentuje monocyklický nebo bicyklický heterocyklický radikál; přičemž zmíněný monocyklický heterocyklický radikál se zvolí z množiny sestávající z piperazinylové skupiny, homopiperazinylové skupiny, 1,4-dioxanylové skupiny, morfolinylové skupiny, thiomorfolinylové skupiny, pyridylové skupiny, piperidinylové skupiny, homopiperidinylové skupiny, pyrazinylové skupiny, pyrimidinylové skupiny, pyridazinylové skupiny, triazinylové skupiny, triazoylové skupiny, pyranylové skupiny, tetrahydropyranylové skupiny, imidazolylové skupiny, imidazolinylové skupiny, imidazolidinylové skupiny, pyrazolylové skupiny, pyrazolinylové skupiny, pyrazolidinylové skupiny, thiazolylové skupiny, thiazolidinylové skupiny, isothiazolylové skupiny, oxazolylové skupiny, oxazolidinylové skupiny, isoxazolylové skupiny, pyrrolylové skupiny, pyrrolinylové skupiny, pyrrolidinylové skupiny, furanylové skupiny, tetrahydrofuranylové skupiny, thienylové skupiny, thiolanylové skupiny, dioxolanylové skupiny; a zmíněný bicyklický heterocyklický radikál se zvolí z množiny sestávající z chinolinylové skupiny, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylové skupiny, isochinolinylové skupiny, chinoxalinylové skupiny, chinazolinylové skupiny, ftalazinylové skupiny, cinnolinylové skupiny, chromanylové skupiny, thiochromanylové skupiny, 2Hchromenylové skupiny, 1,4-benzodioxanylové skupiny, indolylové skupiny, isoindolylové skupiny, indolinylové skupiny, indazolylové skupiny, purinylové skupiny, pyrrolopyridinylové skupiny, furanopyridinylové skupiny, thienopyridinylové skupiny, benzothiazolylové skupiny, benzoxazolylové skupiny, benzisothiazolylové

01-2502-01-če

4««· • ·

4· • · • 4

444 4

4 4 · • 4 ♦

4 4

4 4

444 4 skupiny, benzisoxazolylové skupiny, benzimidazolylové skupiny, benzofuranylové skupiny, benzothienylové skupiny; přičemž každý monocyklický nebo bicyklický heterocyklus může být případně substituován atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou, trífluormethylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono- nebo di(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylovou skupinou nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.

2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde -Alt- znamená dvouvazný radikál obecného vzorce 'CH,

Z ch₂

CH,

M../ / CH, ch₃ kde atom uhlíku označen jednou hvězdičkou je navázán na atom dusíku a atom uhlíku označený dvěma hvězdičkami je navázán na atom kyslíku.

I,

3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 kde D znamená radikál obecného vzorce D_x obecného vzorce nebo D₂.

01-2502-01-če

4444 44 *4

4 « 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

44 44 4*4 4

4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde Y znamená alkendiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou arylovou skupinou.

5.

obecného vzorce ií

Sloučenina vzorce I, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 kde -A-B- znamená radikál obecného

6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků obecného vzorce I, která je stereoizomerně čistá. 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků obecného vzorce I pro použití jako léčivo.

8. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení plísňových infekcí.

9. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako účinnou složku terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 obecného vzorce I.

10. Způsob přípravy kompozice podle nároku 9, v yznačený tím, že se farmaceuticky přijatelný

01-2502-01-če • t «« »4»» nosič dokonale promísí s terapeuticky účinným množstvím sloučeniny podle nároku 1 až 6.

11. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, vyznačený tím, že

a) se meziprodukt obecného vzorce II uvede do reakce s meziproduktem obecného vzorce III v reakčně inertním rozpouštědle a v přítomnosti vhodné báze

II III kde W¹ znamená vhodnou odstupující skupinu a D, -A-B-, Alk, Y, R¹ a R² jsou definovány v nároku 1;

b) se meziprodukt obecného vzorce IV W-alkyluje meziproduktem obecného vzorce V v reakčně inertním rozpouštědle v přítomnosti báze

W²—Alk— •I kde W² znamená vhodnou odstupující skupinu a D, -A-B-, Alk, Y, R¹ a R² jsou definovány v nároku 1; a v případě, kdy R¹a/nebo R² znamená atom vodíku, se primární nebo sekundární aminoskupina v meziproduktu V chrání vhodnou ochrannou skupinou P, která se po ukončení W-alkylační reakce odstraní v oboru známými technikami, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce I;

01-2502-01-če

• 99 99 9 9 9 9 9 » 999 9 9 99 9 9 99 9 9 • • · ·· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 99 99 • 9 99 9 99 9

c) se meziprodukt obecného vzorce VI uvede do reakce s meziproduktem obecného vzorce VII, případně v přítomnosti vhodné báze a případně v reakčně inertním rozpouštědle

VI vn kde W³ znamená vhodnou odstupující skupinu a D, -A-B-, Alk, Y, R¹ a R² jsou definovány v nároku 1; a v případě, kdy R¹a/nebo R² znamená atom vodíku, se primární nebo sekundární aminoskupina v meziproduktu VII chrání vhodnou ochrannou skupinou P, která se po ukončení O-alkylační reakce odstraní v oboru známými technikami, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce I;

a pokud je’ to žádoucí, převedou se sloučeniny obecného vzorce I pomocí transformačních postupů na jiné sloučeniny obecného vzorce I; a dále pokud je to žádoucí se sloučeniny obecného vzorce I převedou na terapeuticky účinné netoxické adiční soli kyselin působením kyseliny nebo naopak se adiční solná forma kyseliny převede působení alkálie na volnou bázi; a pokud je to žádoucí, potom se připraví stereochemicky izomerní formy nebo W-oxidové formy.

Zastupuj e: