SK15772001A3

SK15772001A3 - Antifungálne étery

Info

Publication number: SK15772001A3
Application number: SK1577-2001A
Authority: SK
Inventors: Lieven Meerpoel; Leo Jacobus Jozef Backx
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1999-05-04
Filing date: 2000-04-20
Publication date: 2002-12-03
Also published as: KR20010094761A; CZ20013866A3; EP1177192A2; ID30409A; NZ515118A; HUP0200872A2; AU4557100A; EE200100575A; JP2002543196A; TR200103212T2; US6583136B1; CA2372691C; EP1177192B1; MXPA01011117A; ATE234833T1; JP4610744B2; HUP0200872A3; ES2194723T3; BG105863A; BR0010279A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka vo vode rozpustných éterov obsahujúcich azol ako širokospektrálnych antifungálnych činidiel a ich prípravy. Vynález sa taktiež týka kompozícií obsahujúcich tieto étery a ich použitie ako liečiva.

Doterajší stav techniky u obyvateľov štátov vyskytujú relatívne ktoré sa môžu stať významu.

narušenou

Systemické fungálne infekcie sa stredného mierneho podnebného pásma zriedka a celý rad pliesní a húb, patogénnymi spravidla žijú komenziálne v tele alebo sa bežne vyskytujú v okolitom prostredí. V niekoľkých minulých desaťročiach bol celosvetovo zaznamenaný zvýšený výskyt život ohrozujúcich systemických fungálnych infekcií, ktoré teraz predstavujú hlavné nebezpečenstvo pre veľa precitlivelých pacientov, najmä tých, ktorí sú už hospitalizovaní. Dôvodom zvýšenia výskytu týchto systemických infekcií je najmä rastúci počet prežívajúcich pacientov s oslabenou imunitou a dlhodobé, resp. trvalé užívanie antimikrobiálnych látok. Okrem toho sa mení i flóra typická pre celý rad bežne sa vyskytujúcich infekcií, čo predstavuje pre epidemiológov výzvu rastúceho Najohrozenejších pacientov predstavujú pacienti s imunitou buď priamo v dôsledku imunosupresie spôsobené cytotoxickými liekmi alebo HIV infekciou, alebo oslabujúcimi chorobami, akými sú napríklad rakovina a akútna leukémia, . alebo invazívnymi ..chirurgickými . .technikami a dlhodobým vystavením účinkom Najbežnejšie sa vyskytujúcimi antimikrobiálnych látok, systemickými plesňovými infekciami u ludí sú kandidóza, aspergilóza, histoplasmóza, kokcidioidomykóza, parakokcidioidomykóza, blastomykóza a kryptokokóza.

Pre liečenie a profylaxiu systemických plesňových infekcií u pacientov s oslabenou imunitou sa v súčasnej dobe používajú ako antifungálne činidlá napríklad ketoconazol, itraconazol a fluconazol. Jednako len dochádza k rastúcej fungálnej rezistencii proti niektorým- z týchto antifungálnych činidiel, najmä proti činidlom s úzkym spektrom účinku, napr. proti fluconazolu. Ešte horší je však zistený fakt, že 40 % ľudí trpiacich závažnými systemickými plesňovými infekciami je schopné iba obtiažne alebo nie je vôbec schopné prijímať liek perorálnou cestou. Táto neschopnosť je daná tým, že spomínaní pacienti sú buď v kóme alebo trpia vážnou gastroparézou. Použitie nerozpustných alebo iba veľmi obmedzene rozpustných antifungálnych látok, ako napríklad itraconazol, ktoré možno velmi obtiažne podávať intravenózne, je v prípade tejto skupiny pacientov takmer nemožné.

Taktiež pri liečení onychomykózy, tzn. plesňového ochorenia nechtov, by mohli účinné antifungálne látky rozpustné vo vode dobre poslúžiť. Už dlho je požadované liečenie onychomykózy priamo cez necht. Problémom, ktorý vyvstal, bolo zaistiť, aby sa antifungálne činidlá prenikla do nechta a pod nej. Mertin a Lippold (J. Pharm.Pharmacol. (1997), 49, 30-34) uvádza, že pre penetráciu liečiv do plochy nechta pri topickej aplikácii je dôležitá najmä rozpustnosť zlúčeniny vo vode. Maximálny prienik nechtom priaznivo ovplyvňuje zvýšenie rozpustnosti antifungálnej látky vo vode. Účinnosť pri liečení onychomykózy pri topickom spôsobu aplikácie cez necht samozrejme závisí taktiež od účinnosti antifungálneho činidla.

Z vyššie uvedeného vyplýva, že je treba vyvinúť nové antifungálne činidlá, výhodne širokospektrálne činidlá, proti ktorým ešte neexistuje rezistencia a ktoré by bolo možné podávať intravenózne alebo cez necht. Výhodne by toto antifungálne činidlo malo byť dostupné vo farmaceutickej kompozícii vhodné pre orálne podanie. To umožní lekárom pokračovať v liečbe rovnakým liekom aj potom, čo sa pacient zotaví zo stavu, ktorý vyžaduje intravenózne podanie lieku alebo podanie lieku cez necht.

Patentový dokument US-4,267,179 popisuje heterocyklické deriváty (4-fenylpiperazín-l-ylaryloxymetyl-l,3-dioxolán-2yl) metyl-lŕí-imidazolu a 1H-1,2,4-triazolu použiteľné ako antifungálne činidlá. Tento patent chráni aj itraconazol, čo je celosvetovo dostupné širokospektrálne antifungálne činidlo. EP-A-0,118,138 a EP-A-0,228,125 popisujú deriváty 4—[4—[4—[4— [[2-aryl-2-azolyl-l, 3-dioxolán-4-yl]metoxy]fenyl]-1piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-alkyloxyalkyl-3H-l,2,4triazol-3-ónu ako antifungálne činidlá. WO 95/17407 popisuje tetrahydrofuránové antifungálne činidlá, rovnaké ako WO 96/38443 a W097/00255. Posledné dve menované publikácie popisujú tetrahydrofuránové antifungálne činidlá, ktoré sú rozpustné a/alebo suspendovateľné vo vodnom médiu vhodnom pre intravenózne podanie a obsahujú substitučné skupiny, ktoré možno in vivo ľahko previesť na hydroxyskupiny.

Podstata vynálezu

Teraz sa neočakávane zistilo, že zlúčeniny podlá vynálezu sú účinnými širokospektrálnymi antifungálnymi činidlami, ktoré vykazujú dobrú rozpustnosť vo vode. ...

Vynález sa teda týka zlúčenín obecného vzorca I 'D—i

ΟλΙλΌ j'jf-Att—0-Ϊ—[ A—B R⁵ ich N-oxidových foriem, stereochemicky izomérnych foriem, solí, kde kvartérnych amínov a

D znamená radikál obecného vzorca

kde bodkovaná čiara reprezentuje väzbu, pomocou ktorej je D naviazaný na zvyšok zlúčeniny obecného vzorca I;

X znamená atóm dusíka alebo CH;

R³ znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu;

R⁴ znamená atóm halogénu;

-A-B- reprezentuje dvojväzbový radikál obecného vzorca:

-N=CH-	i/
-CH=N-	ii,
-CH=CH-	iii,
-CH2-CH2-	iv,

kde môže byť jeden atóm vodíka v radikáloch (i) a (ii) nahradený alkylovým radikálom s 1 až 4 atómami uhlíka a aspoň jeden atóm vodíka v radikáloch (iii) a (iv) môže byť nahradený alkylovým radikálom s 1 až 4 atómami uhlíka;

Alk

Y

R¹

R² znamená alkándiylový radikál s 1 až 6 atómami uhlíka;

znamená alkándiylový radikál s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovaný jedným alebo dvomi substituentmi zvolenými z atómu halogénu, hydroxýskupiny, merkaptoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aryloxyskupiny, aryltioskupiny, arylalkyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zbytku, arylalkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, kyanoskupiny, aminoskupiny, monoalebo di(alkyl)aminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, di(aryl)aminoskupiny, monodi(arylalkyl)aminoskupiny s 1 každom alkylovom zvyšku, alkyloxykarbonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, benzyloxykarbonylaminoskupiny, aminokarbonylovej skupiny, karboxylovej skupiny, alkyloxykarbonylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, guanidinylovej skupiny, arylovej skupiny a Het;

monoalebo alebo uhlíka v až 4 atómami znamená atóm vodíka, alkylovú atómami uhlíka alebo s 1 až 6 skupinu s 1 až 6 arylalkylovú skupinu atómami uhlíka;

znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

alebo

R¹ a R² môžu spoločne tvoriť heterocyklický radikál zvolený z morfolinylového, pyrrolidinylového, piperidinylového, homopiperidinylového, piperazinylového alebo ftalimid-1ylového; pričom¹ uvedený heterocyklický radikál môže byť pripadne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, arylovou skupinou, Het, arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, Het-alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxy alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinou, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoalkýlovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, monoalebo di(alkyl)aminoalkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, karboxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyloxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo mono- alebo di(alkyl)aminokarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

aryl reprezentuje fenylovú skupinu, naftalenylovú skupinu,

1,2,3,4-tetrahydronaftalenylovú skupinu alebo indanylovú arylové skupiny môžu byť prípadne jedným alebo viacej substituentmi halogénu, alkylovej skupiny s 1 až skupinu, indenylovú skupinu; pričom tieto substituované zvolenými z atómu atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupiny, aminoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxyalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoalkýlovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, mono- alebo di(alkyl)aminoalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku;

Het reprezentuje monocyklický alebo bicyklický heterocyklický radikál; pričom spomínaný monocyklický heterocyklický radikál sa zvolí z množiny zostávajúcej z piperazinylovej skupiny, homopiperazinylovej skupiny;

1,4dioxanylovej skupiny, morfolinylovej skupiny, tiomorfolinylovej skupiny, pyridylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, homopiperidinylovej skupiny, pyrazinylovej skupiny, pyrimidinylovej skupiny, pyridazinýlovej skupiny, triazinylovej skupiny, triazoylovej skupiny, pyranylovej skupiny, tetrahydropyranylovej skupiny, imidazolylovej skupiny, imidazolinylovej skupiny, imidazolidinylovej skupiny, pyrazolylovej skupiny, pyrazolinylovej pyrazolidinylovej skupiny, tiazolovej tiazolidinylovej skupiny, izotiazolylovej oxazolylovej . skupiny, oxazolidinylovej skupiny, skupiny, skupiny, skupiny, izoxazolylovej skupiny, pyrrolylovej skupiny, pyrrolinylovej skupiny, pyrrolidinylovej skupiny, furanylovej skupiny, tetrahydrofuranylovej skupiny, tienylovej skupiny, tiolanylovej skupiny, dioxolanylovej skupiny; a spomínaný bicyklický heterocyklický radikál sa Zvolí z množiny zostávajúcej z chinolinylovej skupiny, 1,2,3,4tetrahydrochinolinylovej skupiny, izochinolinylovej skupiny, chinoxalinylovej skupiny, chinazolinylovej skupiny, ftalazinylovej skupiny, cinnolinylovej skupiny, chromanylovej skupiny, tiochromanylovej skupiny,

2H- chromenylovej skupiny, 1,4-benzodioxanylovej skupiny, indolylovej skupiny, izoindolylovej skupiny, indolinylovej skupiny, indazolylovej skupiny, purinylovej skupiny, pyrrolopyridinylovej skupiny, furanopyridinylovej skupiny, tienopyridinylovej skupiny, benzotiazolylovej δ

skupiny, benzoxazolylovej skupiny, benzizotiazolylovej skupiny, benzizoxazolylovej skupiny, benzimidazolylovej skupiny, benzofuranylovej skupiny, benzotienylovej skupiny; pričom každý monocyklický alebo bicyklický heterocyklus môže byť prípadne substituovaný jednou alebo viacej substituentmi zvolenými z atómu halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 4 hydroxyskupiny, alkyloxyskupiny s 1 uhlíka, nitroskupiny, . aminoskupiny, skupiny, hydroxyalkylovej skupiny s uhlíka, alkyloxyalkylovej skupiny s uhlíka, aminoalkylovej skupiny s 1 mono- alebo di(alkyl)aminoalkylovej atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylovej skupiny alebo arylalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka.

atómami uhlíka, až 4 atómami trifluórmetylovej až 4 atómami až 4 atómami až 4 atómami uhlíka, skupiny s 1 až 4

Výrazy, ako sú použité v predchádzajúcom a nasledujúcom texte majú nasledujúce významy. Výraz atóm halogénu definuje atóm fluóru, chrómu, brómu a jódu; výraz alkyl, resp. alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka ako skupina alebo jej časť označuje nasýtené uhľovodíkové radikály s priamym alebo vetveným reťazcom majúce 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad metylový radikál, etylový radikál, propylový radikál, butylový radikál apod.; výraz alkyl, resp. alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka” ako skupina alebo jej časť označuje nasýtené uhľovodíkové radikály s priamym alebo vetveným reťazcom; ako sú definované v bezprostredne predchádzajúcom výraze, a rovnako tak ich vyššie homológy obsahujúce 5 až 6 atómov uhlíka, ako napríklad pentylový radikál alebo hexylový radikál; výraz alkándiyl, resp. alkándiylová skupina, s 1 až 6 atómami uhlíka označuje nasýtené dvojväzbové uhlovodíkové radikály s priamym alebo vetveným reťazcom majúcim 1 až 6 atómov uhlíka, ako napríklad metylénový radikál, 1,2etándiylový radikál, 1,3-propándiylový . radikál, 1,49 butándiylový radikál, 1,5-pentándiylový radikál, 1,6hexándiylový radikál, 1,2-propándiylový radikál, 1,2butándiylový radikál, 2,3-butándiylový radikál apod.; výraz alkándiyl, resp. alkándiylová skupina označuje nasýtené dvojväzbové uhľovodíkové radikály s priamym alebo vetveným reťazcom majúcimi 2 až 3 atómy uhlíka, ako napríklad 1,2etándiylový radikál, 1,2-propándiylový radikál a 1,3propándiylový radikál.

Soli zlúčenín .obecného vzorca I, ktoré možno použiť pre terapeutické účely zahrnujú soli s farmaceutický prijatelným protiónom. Jednako len soli kyselín a báz, ktoré nie sú farmaceutický prijateľné, taktiež nachádzajú . svoje uplatnenie a to napríklad pri príprave alebo purifikácii farmaceutický prijateľnej zlúčeniny. Všetky soli, bez ohľadu na to, či sú farmaceutický prijatelné či nie spadajú do rozsahu vynálezu.

Výrazom farmaceutický prijatelné adičné soli sa tu rozumie terapeuticky účinné netoxické adičné soľné formy kyselín, ktoré sú zlúčeniny obecného vzorca I schopné tvoriť. Tieto soli možno bežne získať pôsobením vhodnými kyselinami akými sú anorganické kyseliny napríklad kyseliny halogenovodíkové, najmä kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková apod.; kyselina sírová; kyselina dusičná; kyselina fosforečná apod.; alebo organické kyseliny napríklad kyselina octová , kyselina propánová, kyselina hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropánová, kyselina 2-oxopropánová, kyselina oxalová, kyselina malónová, kyselina sukcinová, kyselina maleínová, kyselina fumárová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina 4-metylbenzénsulfónová, kyselina cyklohexánsulfámová, kyselina 2-hydroxybenzoová,, kyselina 4amino-2-hydroxybenzoová, a podobné kyseliny; na bázickú formu.

Naopak soľnú formu možno previesť pomocou alkálie na voľnú bázickú formu.

Zlúčeniny obecného vzorca I obsahujúce kyselinové protóny možno previesť na terapeuticky účinné netoxické kovové alebo amónne adičné soľné formy pôsobením vhodných organických a anorganických báz. Vhodné bázické soľné formy zahrnujú napríklad amóniové soli, soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín soli lítia, soli sodíka, draslíka, horčíka, vápnika apoď.; soli s organickými bázami, primárne, sekundárne a terciálne alifatické a aromatické amíny, ako napríklad metylamín, etylamín, propylamín, izopropylamín, 4-butylamínové izoméry, dimetylamín, dietylamín, dietanolamín, dipropylamín, diizopropylamín, di-n-butylamín, pyrrolidín, piperidín, morfolín, trimetylamín, trietylamín, tripropylamín, chinuklidín, pyridín, chinolín a izochinolín, benzatín, Nmetyl-D-glukamín, 2-amino-2(hydroxymetyl)-1,3-propándiol, hydrabamínové soli, a soli s aminokyselinami ako napríklad arginín, lyzín apod. Naopak solnú formu možno previesť pomocou kyseliny na volnú kyselinovú formu. Výraz adičná sol taktiež obsahuje hydráty a rozpúšťadlové adičné formy, ktoré sú zlúčeniny obecného vzorca I schopné tvoriť. Napríklad také formy, ako sú hydráty, alkoholáty apod.

Výraz kvartérny amín, ako je tu použitý, definuje kvartérne amóniové soli, ktoré sú zlúčeniny obecného vzorca I schopné tvoriť reakciou medzi bázickým dusíkom zlúčeniny obecného vzorca I a vhodným kvartérnizačným činidlom, akým je napríklad prípadne substituovaný alkylhalogenid, arylhalogenid alebo arylalkylhalogenid, napríklad metyljodid alebo benzyljodid. Taktiež možno použiť ostatné reakčné činidlá sa ľahko sa odštepujúcimi so skupinami napríklad alkyltrifluórmetánsulfonáty, alkylmetánsulfonáty a alkyl-ptoluénsulfonáty. ' Kvartérny amín má kladne nabitý dusík.

Farmaceutický prijateľné protiióny zahrnujú anión chlóru, brómu, jódu, trifluóracetátu a acetátu. Voľbu protiiónu možno prevádzať za použitia iónovymieňačovej živicovej kolóny.

Výraz stereochemicky izomérne formy*', ako je tu použitý, definuje všetky možné stereoizomérne formy, v ktorých zlúčeniny vzorca I existujú a zahrnuje teda všetky enantioméry, enantiomérne zmesi a diastereomérne zmesi. Ak nie je stanovené inak, označuje chemické značenie zlúčeniny zmes všetkých možných stereoizomérnych foriem, pričom tieto zmesi obsahujú všetky diastereoméry a enantioméry základnej molekulovej štruktúry. Rovnaké pravidlo možno aplikovať na tu popísané medziprodukty používané pri príprave finálnych produktov obecného vzorca I.

Čisté stereoizomérne formy zlúčenín a medziproduktov, ktoré sú tu spomínané, sú definované ako izoméry v podstate prosté ostatných enantiomérov alebo diastereomérov rovnaké základné molekulové štruktúry uvedených zlúčenín alebo medziproduktov. Výraz stereoizomérne čistý odpovedajúci výrazu chirálne čistý sa týka zlúčenín alebo medziproduktov majúcich stereoizomérny prebytok, aspoň 80 % (tzn. sú tvorené minimálne 90 % jedného izoméru a maximálne 10 % ostatných možných izomérov) až stereoizomérny prebytok 100 % (tzn. obsahujú 100 % jedného izoméru a žiadny ďalší izomér), najmä zlúčenín alebo medziproduktov majúcich stereoizomérny prebytok 90 % až 100 % a ešte výhodnejšie zlúčenín majúcich stereoizomérny prebytok 90 % až 100 % a najvýhodnejšie 97 % až 100 %) . Výrazy enantiomérne čistý a diastereomérne čistý by mali byť chápané podobným spôsobom.

Výrazy cis a trans, ako sú tu použité sú použité v súlade s názvoslovím Chemical Abstracts a označujú polohu substituentov na kruhovom zvyšku, najmä na tetrahydrofuránovom kruhu alebo dioxolánovom kruhu v zlúčeninách obecného vzorca I. Napríklad pokial sú výrazy cis alebo trans označené tetrahydrofuránový alebo dioxolánový kruh v radikáli obecného vzorca (Di) , (D2) , (D₃) alebo (D₄) , potom sa rozumie, že sa substituent s najvyššou prioritou bude nachádzať na atóme uhlíka v polohe 2 tetrahydrofuránového alebo dioxolánového kruhu a substituent s najvyššou prioritou na atóme uhlíka v polohe 4 tetrahydrofuránového alebo dioxolánového kruhu v radikáloch obecného vzorca (Di), (D₂) alebo (DJ alebo v polohe tetrahydrofuránového kruhu v radikáli obecného vzorca (D₃)(priorita substituentu sa určí podľa Cahn-IngoldPrelogových sekvenčných pravidiel). Pokial sú tieto dva substituenty s najvyššou prioritou na rovnaké strane kruhu, potom sa konfigurácia označuje ako konfigurácia cis, zatiaľ pokiaľ sa nachádzajú na rôznych stranách kruhu, potom sa jedná o konfiguráciu trans.

z dvoch alebo viacej použité v súlade s

Všetky zlúčeniny obecného vzorca I obsahujú aspoň 2 asymetrické centrá, ktoré môžu mať R- alebo S- konfiguráciu. Ako je tu použité, stereochemické deskriptory označujúce stereochemickú konfiguráciu každého asymetrických centier sú taktiež názvoslovím Chemical Apstracts. U niektorých zlúčenín obecného vzorca I a medziproduktov použitých pre ich prípravu nebola experimentálne určená ich absolútna stereochemická konfigurácia. V týchto prípadoch je stereoizomérna forma, ktorá bola izolovaná ako prvá, označená ako A a druhá ako B bez ďalšieho odkazu na skutočnú stereochemickú konfiguráciu. Jednako len uvedené A a B formy možno presne charakterizovať pomocou stereoizomérne ich optickej rotácie, kedy medzi formou A a B existuje enantiomérny vzťah. Odborník v odbore je schopný určiť absolútnu konfiguráciu týchto zlúčenín pomocou v danom odbore známych metód, akými sú napríklad róntgenová difrakcia. Formy A a

B predstavujú stereoizomérne zmesi, ktoré možno ďalej separovať, pričom prvé izolované frakcie sa označia ako Al a BI a druhé ako A2 a B2 bez ďalšieho odkazu na skutočnú stereochemickú konfiguráciu.

N-oxidové formy zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorých je jeden alebo viacej atómov dusíku oxidované za vzniku tzv. N-oxidu.

Niektoré zlúčeniny obecného vzorca I môžu existovať v tautomérnej forme. Napriek tomu, že tieto formy nie sú explicitne vyznačené vo vyššie definovanom obecnom vzorci, spadajú taktiež do rozsahu vynálezu.

Výraz zlúčeniny obecného vzorca I teda taktiež zahrnuje ich N-oxidové formy, soli, kvartérne amíny a stereochemicky izomérne formy. Zvláštny záujem sa zamieruje najmä na tie zlúčeniny obecného vzorca I, ktoré sú stereochemicky čisté.

Zaujímavou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorých -Alk- znamená dvojväzbový radikál obecného vzorca v ktorých je atóm uhlíka označený jednou hviezdičkou naviazaný na atóm dusíka a na atóm dusíka a atóm uhlíka označený dvomi hviezdičkami je naviazaný na atóm kyslíka.

Ďalšie zaujímavé zlúčeniny predstavujú zlúčeniny obecného vzorce I, v ktorých D znamená radikál obecného vzorca Di alebo

D₂, najmä Di. Oba substituenty R³ a R⁴ vhodne znamenajú atóm halogénu, výhodnejšie atóm chlóru alebo atóm fluóru, a X znamená atóm dusíka.

Ďalej -A-B- vhodne znamená radikál obecného vzorca (ii) .

Zaujímavou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorých Y znamená alkándiylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu; výhodnejšie alkándiylovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu.

Výhodnú skupinu predstavujú zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorých D znamená radikál obecného vzorca D_iz X znamená atóm dusíka, R³ i R⁴ znamenajú atóm halogénu -Alk- znamená dvojväzbový radikál štruktúrneho vzorca kde je atóm uhlíka označený hviezdičkou naviazaný na atóm dusíka a atóm uhlíka označený dvomi hviezdičkami je naviazaný na atóm kyslíka a Y znamená alkándiylovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu.

Zlúčeniny podlá vynálezu možno pripraviť uvedením medziproduktu obecného vzorca II, kde W¹ znamená vhodnú odstupujúcu skupinu akou je napríklad atóm halogénu, najmä atóm jódu, arylsulfonyloxyskupina alebo alkánsulfonyloxyskupina, napríklad p-toluénsulfonyloxyskupina, naftylsulfonyloxyskupina alebo metánsulfonyloxyskupina, do reakcie s medziproduktom obecného vzorca III, a to v reakčne inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, l-metyl-2-pyrrolidinón, 1,3-dimetyl-2imidazolidinón, sulfolán apod., a v prítomnosti vhodnej bázy akou je napríklad hydroxid sodný alebo hydrid sodný.

U tohto a nasledujúcich spôsobov prípravy možno reakčné produkty izolovať z reakčného média a v prípade potreby ďalej purifikovať pomocou metodológií, ktoré sú v odbore obecne známe a medzi ktoré možno zaradiť napríklad extrakciu, kryštalizáciu, trituráciu a chromatografiu. Jednotlivé stereoizoméry možno izolovať chromatografícky za použitia chirálnej stacionárnej fázy akou sú napríklad Chiralpak AD (amylóza-3,5-dimetylfenylkarbamátu) alebo Chiralpak AS, obidve dodávané spoločnosťou Daicel Chemical Industries, I.td, v Japonsku.

Zlúčeniny obecného vzorca I možno taktiež pripraviť Nalkyláciou medziproduktu IV medziproduktom obecného vzorca V, kde W² predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, napríklad atóm halogénu, a v prípade, že R¹ a/alebo R² znamená atóm vodíka, je primárna alebo sekundárna amínová skupina chránená ochrannou skupinou P akou je napríklad alkyloxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v aklkylovom zvyšku alebo benzylová skupina, pričom uvedená reakcia prebieha v reakčne inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad dimetylsulfoxid, ' a v prítomnosti bázy akou je napríklad hydroxid draselný. V prípade chráneného amínu sa pre získanie zlúčenín obecného vzorca I po N-alkylačnej reakcii použijú v odbore známe techniky používané pre odstraňovanie ochranných skupín.

AV²—Alk—Q—Ύ— (Y)

Λ’ (0

R*

Zlúčeniny obecného vzorca I možno taktiež pripraviť uvedením , medziproduktu obecného vzorca VI do reakcie s medziproduktom obecného vzorca VII, v ktorom W³ predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu akou je napríklad atóm halogénu, arylsulfonyloxyskupina alebo alkánsulfonyloxyskupina, napríklad p-toluénsufonyloxyskupina, naftylsulfonyloxyskupina nebo metánsulfonyloxyskupina, prípadne v prítomnosti vhodnej bázy akou je napríklad hydrid sodný, a prípadne v reakčne inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad Ν,Ν-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamidtoluén, l-metyl-2-pyrrolidinón, 1/3dimetyl-2-imidazolidinón, sulfolán apod. V prípade R¹ a/alebo R² znamená atóm vodíka, môže byť primárna alebo sekundárna amínová skupina chránená ochrannou skupinou P, akou je napríklad alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylová skupina, pričom po ukončení ¹ <?-alkylačnej reakcie pre získanie zlúčenín obecného vzorca I použijú v odbore známe techniky používané pre odstránenie ochranných skupín.

Zlúčeniny obecného vzorca I možno medzi sebou navzájom prevádzať pomocou známych transformačných postupov.

Zlúčeniny obecného vzorca I obsahujúce alkyloxykarbonylaminoskupinu možno previesť na zlúčeniny obecného vzorca I obsahujúce odpovedajúcu aminoskupinu použitím v odbore známych techník akou je napríklad reakcia v dichlórmetáne a v prítomnosti kyseliny trifluóroctovej.

Zlúčeniny obecného vzorca I obsahujúce primárny amín môžu byť opatrené jednou metylovou substitučnou skupinou tak, že sa najskôr primárny amín opatrí vhodnou ochrannou skupinou ako napríklad arylalkylová skupina, napríklad benzylová skupina a sekundárny amín sa následne metyluje za použitia známych metylačných technik, napríklad reakciou s paraformaldehydom. Takto získaný terciálny amín možno pomocou v odbore známych techník, napríklad reakciou s vodíkom v tetrahydrofuráne alebo metanole a v prítomnosti katalyzátora akým je napríklad paládium na aktívnom uhlí, zbaviť ochrannej skupiny a získať tak požadovaný metylovaný sekundárny amín.

Zlúčeniny obecného vzorca I možno taktiež previesť na odpovedajúce N-oxidové formy.pomocou v odbore známych postupov pre konverziu trojvalenčného dusíka na jeho N-oxidovú formu. Uvedenú N-oxidačnú' reakciu možno spravidla prevádzať tak, že sa východzí materiál obecného vzorca I uvedie do reakcie s vhodným organickým alebo anorganickým peroxidom. Vhodné anorganické peroxidy obsahujú, napríklad peroxid vodíka, peroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad peroxidu sodíka, peroxidu draslíka . a vhodné organické peroxidy môžu obsahovať peroxykyseliny ako napríklad benzénkarboperoxokyselinu alebo halogénom substituovanú benzénkarboperoxokyselinu, napríklad 3chlorobenzénkarboperoxokyselinu, peroxoalkánové kyseliny, napríklad kyselinu peroxooctovú, alkylhydroperoxidy, napríklad terc.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad voda, nižšie alkanoly, napríklad etanol apod., uhľovodíky, napríklad toluén, ketóny, napríklad' 2-butanón, halogénované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán, a zmesi týchto rozpúšťadiel.

Niektoré medziprodukty a východzie materiály použité vo vyššie popísaných reakčných postupoch , sú komerčne dostupné alebo môžu byť syntetizované za použitia postupov publikovaných napríklad v US-4,619,931, US-4,791,111, US4,931,444, US-4,267,179 a WO 98/34934.

Čisté stereoizomérne formy zlúčenín a medziproduktov podľa vynálezu možno získať za použitia v odbore známych postupov. Diastereoméry možno separovať fyzikálnymi separačnými metódami, akými sú napríklad selektívna kryštalizácia a chromatografické techniky, napríklad kvapalná chromatografia využívajúca chirálne stacionárne fázy. Enantioméry možno od seba oddeliť selektívnou kryštalizáciou ich diastereomérických solí s opticky aktívnymi kyselinami. Alternatívne možno enantioméry separovať chromatografickými technikami využívajúcimi chirálne stacionárne fázy. Spomínané čisté stereoizomérne formy možno taktiež odvodiť z odpovedajúcich čistých stereoizomérnych foriem vhodných východzích materiálov za predpokladu, že reakcia prebieha stereoselektívne alebo stereošpecificky.

Pokial je požadovaný stereošpecifický izomér, potom sa bude uvedená zlúčenina výhodne syntetizovať stereoselektívnou alebo stereošpecifickou metódou prípravy. Tieto metódy budú výhodne využívať chirálne čisté materiály. Do rozsahu vynálezu spadajú stereoizomérne formy zlúčenín obecného vzorca I.

Chirálne čisté formy zlúčenín obecného vzorca I tvoria výhodnú skupinu zlúčenín. Je teda zrejmé, že chirálne čisté formy medziproduktov obecných vzorcov II, III a VI, ich Noxidové formy, ich solné formy a ich kvartérne amíny sú zvlášť vhodné pre prípravu chirálne čistých zlúčenín obecného vzorca I. Taktiež enantiomérne zmesi a diastereomérne zmesi medziproduktov obecných vzorcov II, III a VI sú použitelné pri príprave zlúčenín obecného vzorca I s odpovedajúcou konfiguráciou.

Zlúčeniny obecného vzorca I, soli, kvartérne amíny a ich stereochemicky izomérne formy sú použiteľnými činidlami pre in vivo boj s pliesňami. Zlúčeniny podlá vynálezu sú širokospektrálnymi antifungálnymi činidlami. Tieto zlúčeniny sú účinné proti širokému spektru pliesní, medzi ktoré môžeme zaradiť napríklad Candida spp., napríklad Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp., napríklad Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococus neoformans; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Epidermophyton floccsum; Microsporum canis; Trichophyton spp.; Fusarium spp.; a niekolko hyphomycetes. Zvláštny záujem je venovaný zvýšenej aktivite niektorých zlúčenín podľa vynálezu proti Fusarium spp.

In vitro experimenty zahrnujúce stanovenie fungálnej susceptibility zlúčenín podlá vynálezu, ktoré sú popísané vo farmakologickom príklade, ktorý nasleduje, naznačujú, že zlúčeniny obecného vzorca I majú prínosnú inhibičnú kapacitu, pokial ide o inhibíciu rastu, napríklad pliesne Candida albicans. Ďalšie in vitro experimenty, ktoré napríklad určujú účinky zlúčenín podlá vynálezu na syntézu sterolu, napríklad v Candida albicans, taktiež demonštrujú ich antifungálne vlastnosti. Rovnako tak experimenty in vivo prevádzané na niekolkých modeloch myší, morčiat a krýs ukazujú, že ako po orálnom i intravenóznom podaní pôsobí zlúčeniny podlá vynálezu ako účinné antifungálne činidlá.

Ďalšou výhodou niektorých zlúčenín podía vynálezu je to, že nie sú iba fungistatické, ako väčšina známych azolových antifungálnych činidiel, ale pri prijateľných terapeutických dávkach sú taktiež fungicídne proti celému radu plesňových izolantov.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú chemicky stabilné a ponechávajú si dobrú orálnu dostupnosť.

Profil rozpustnosti zlúčenín obecného vzorca I vo vodných roztokoch je robí vhodnými pre intravenózne podanie. Zvlášť zaujímavými zlúčeninami sú tie zlúčeniny obecného vzorca I, ktoré majú rozpustnosť vo vode aspoň 0,1 mg/ml pri pH aspoň 4 a výhodnejšie rozpustnosť vo vode aspoň 5 mg/ml a pri pH aspoň 4.

Zlúčeniny obecného vzorca I podľa vynálezu možno použiť pri liečení teplokrvných živočíchov vrátané zvierat, trpiacich plesňovými infekciami. Tento spôsob liečenia zahrnuje systemické alebo topické podanie účinného množstva zlúčeniny obecného vzorca I, N-oxidovej formy, soli, kvartérneho amínu alebo možnej stereoizomérnej formy teplokrvným živočíchom vrátane ľudí. Zlúčeniny obecného vzorca I sú teda použiteľné ako liečivo a vynález sa taktiež týka použitia zlúčeniny obecného vzorca I pre výrobu liečiva použiteľného pri liečení plesňových infekcií.

Vynález taktiež poskytuje kompozície pre liečení alebo prevenciu plesňových infekcií, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo obecného vzorca I a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.

S ohladom na použiteľné farmakologické vlastnosti možno zlúčeniny podľa vynálezu formulovať do rôznych farmaceutických

I foriem pre účely podania. Pri príprave farmaceutických kompozícií podlá vynálezu sa terapeuticky účinné množstvo príslušnej zlúčeniny v bázickej alebo adičnej soľnej forme, ktorá predstavuje účinnú zložku, dokonale premieša s farmaceutický prijatelným nosičom, ktorý sa môže nachádzať v celom radu rôznych foriem, pričom konkrétna forma sa zvolí s ohladom na zamýšľaný spôsob podania finálneho prípravku. Je žiadúce, aby boli farmaceutické kompozície poskytované v jednotkovej dávkovej forme vhodnej pre perorálne, rektálne, topické, perkutánne podanie, podanie cez necht alebo pre parenterálnu injekciu. Pri príprave kompozícií majúcich formu dávkovej jednotky.pre perorálne podanie možno použiť lubovolné bežné farmaceutické médium, napríklad vodu, glykoly, oleje, alkoholy apod. v prípade perorálnych kvapalných prípravkov akými sú napríklad suspenzie, sirupy, emulzie, elixíry a roztoky; alebo pevné nosiče, akými sú napríklad škroby, cukry, kaolíny, mazivá, spojivá, dezintegračné činidlá apod. v prípade práškov, piluliek, kapsúl a tabliet. Tablety a kapsuly reprezentujú vzhľadom k ľahkosti podania najvýhodnejšiu perorálnu formu dávkovej jednotky, v ktorých sú používané pevné farmaceutické nosiče. Ako vhodné kompozície pre topické kompozície možno citovať všetky kompozície bežne používané pre topické podávanie liečiv napríklad krémy, gély, dresinky, šampóny, tinktúry, pasty, masti, hojivé masti, púdre apod. V kompozíciách vhodných pre perkutánne podanie nosič prípadne obsahuje činidlo podporujúce penetráciu a/alebo vhodné zmáčacie činidlo, prípadne skombinované s vhodnými aditívmi ľubovolnej povahy, ktoré sú prítomné v minimálnych množstvách a ktoré významnejšie nepoškodzujú pokožku. Tieto aditíva môžu uľahčovať aplikáciu na pokožku a/alebo môžu pomáhať pri príprave požadovaných kompozícií. Tieto kompozície možno podávať rôznymi spôsobmi, napríklad formou transdermálnych náplastí alebo mastí. Kompozície aplikovateľné cez necht majú formu roztoku a nosič v tomto prípade prípadne obsahuje činidlo podporujúce penetráciu, ktoré podporuje prienik antifungálnej látky do kerativizovanej vrstvy nechta a cez túto vrstvu. Rozpúšťadlo obsahuje vodu zmiešanú s rozpúšťadlom, akým je napríklad alkohol majúci 2 až 6 atómov uhlíka, napríklad etanol.

V prípade parenterálnych kompozícií bude nosič spravidla obsahovať sterilnú vodu, ktorá bude tvoriť aspoň väčšinu. Možno napríklad pripraviť injekčné roztoky, v ktorých nosič Obsahuje solný roztok, glukózový roztok alebo zmes soľného a glukózového roztoku. Taktiež možno pripraviť injekčné suspenzie, v ktorých možno použiť vhodné kvapalné nosiče, suspendačné činidlá obsahovať aj ďalšie apod. Parenterálne kompozície môžu zložky, ktoré podporujú rozpustnosť, napríklad cyklodextríny. Vhodnými cyklodextrínmi sú α-, β-, γ-, cyklodextríny alebo ich étery a zmiešané étery, kde je 1 alebo viacej hydroxylových skupín anhydroglukózových jednotiek cyklodextrínu substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, najmä metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo izopropylovou skupinou, napríklad nahodilo metylovanou β-CD; hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, najmä hydroxyetylovou, hydroxypropylovou alebo hydroxybutylovou skupinou; karboxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, najmä karboxymetylovou alebo karboxyetylovou skupinou; alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, najmä acetylovou skupinou. Za zmienku stoja najmä komplexotvorné činidlá ä/alebo solubilizačné činidlá, akými sú β-CD, nahodilo metylované β-CD, 2,6-dimetyl^-CD, 2hydroxyetyl^-CD, 2-hydroxyetyl-y-CD, 2-hydroxypropyl-y-CD a (2-karboxymetoxy)propyl-^-CD, a najmä 2-hydroxypropyl^-CD (2ΗΡ-β-CD).

Výraz zmiešané étery označuje deriváty cyklodextrínu, v ktorých sú aspoň 2 hydroxyskupiny cyklodextrínu éterifikované rôznymi skupinami, ako napríklad hydroxypropylovou skupinou a hydroxyetylovou skupinou.

Priemerná molárna substitúcia (M.S.) sa používa ako miera priemerného počtu molov alkoxyjednotiek na mól anhydroglukózy. Priemerný substitučný stupeň (D.S.), označuje priemerný počet substituovaných hydroxylov na jednotku anhydroglukózy. Hodnoty M.S. a D. S. možno stanoviť rôznymi analytickými technikami, akými sú napríklad nukleárna magnetická rezonancia (NMR), hmôtová spektrometria (MS) a infračervená spektroskopia (IR) . Pri použití rôznych techník možno pre daný cyklodextrínový derivát získať mierne odlišné hodnoty. Výhodnými hodnotami meranými hmotovou spektrometriou sú M.S. 0,125 až 10 a D.S. 0,125 až 3.

Ďalšie vhodné kompozície pre perorálne alebo . rektálne podanie obsahujú častice tvorené pevnou disperziou obsahujúcou zlúčeninu obecného vzorca I a aspoň jeden vhodný farmaceutický prijatelný vo vode rozpustný polymér.

Výraz pevná disperzia, ako je tu použitý, definuje systém v pevnom stave (ako protiklad kvapalného alebo plynného stavu), ktorý obsahuje aspoň dve zložky, tzn. zlúčeninu obecného vzorca I a vo vode rozpustný polymér, pričom jedna zložka je viacej či menej rovnomerne dispergovaná v druhej zložke alebo zložkách (v prípade ďalších farmaceutický prijateľných formulačných činidiel, ktoré sú v odbore známe a ktoré zahrnujú napríklad zmäkčovadla, konzervačné činidlá apod.). Pokial je disperzia zložiek taká, že systém je chemicky a fyzikálne jednotný alebo homogénny alebo sa zostáva z jednej fázy definovanej podlá termodynamiky, potom sa táto pevná disperzia označuje ako pevný roztok. Pevné roztoky sú výhodne fyzikálnymi systémami, pretože v nich obsiahnuté zložky sú organizmu, ktorému sú podané iahko biologicky dostupné. Túto výhodu možno pravdepodobne objasniť ľahkosťou, so ktorou sú pevné roztoky schopné tvoriť kvapalné roztoky, pokial sú uvedené do styku s kvapalným médiom, napríklad gastrointestinálnymi šťavami. Ľahkú rozpustnosť možno pripisovať aspoň čiastočne skutočnosti, že energia potrebná pre rozpustenie zložiek pevného roztoku je menšia ako energia potrebná pre rozpustenie zložiek kryštalickej alebo mikrokryštalickej pevnej fázy.

Výraz pevná disperzia taktiež zahrnuje disperzie, ktoré sú menej homogénne ako pevné roztoky. Tieto roztoky nie sú chemicky ani fyzikálne jednotné, alebo obsahujú viacej ako jednu fázu. Výraz pevná disperzia napríklad taktiež označuje systém majúci domény alebo malé oblasti, v ktorých sú amorfné, mikrokryštalická alebo kryštalická zlúčenina obecného vzorca I alebo amorfný, mikrokryštalický alebo kryštalický vo vode rozpustný polymér alebo obe tieto zložky dispergované menej či viacej rovnomerne v druhej fáze obsahujúcej vo vode rozpustný polymér alebo zlúčeninu obecného vzorca I alebo pevný roztok obsahujúci zlúčeninu obecného vzorca I a vo ’ vode rozpustný polymér. Uvedené domény predstavujú oblasti, v pevnej disperzii, ktoré sú rozlíšitelné určitými fyzikálnymi znakmi, malou velkosťou a ktoré sú rovnomerne a nahodilo distribuované v celej pevnej disperzii. Pri príprave pevných disperzií existujú rôzne techniky vrátane vytlačovania z taveniny, sušenie rozprašovaním a odparovaním z roztoku.

Proces vytlačovania z taveniny zahrnuje nasledujúce kroky:

a) rozpustenie zlúčeniny obecného vzorca I a vo vode rozpustného polyméru vo vhodnom rozpúšťadle, prípadne za znížených teplôt;

b) zohrievanie roztoku z bodu a) prípadne za vákua dokiaľ nedôjde k odpareniu rozpúšťadla. Roztok možno naliať na veľký povrch, takže vytvorí tenkú fóliu, zo ktorej sa odparuje rozpúšťadlo.

Pri použití techniky sušenia rozprašovaním sa opäť dve zložky rozpustia vo vhodnom rozpúšťadle a výsledný roztok sa následne rozprašuje cez trysku rozprašovacieho sušiča, načo dochádza k odparovaní rozpúšťadla z rozprašovaných kvapôčok za zvýšenej teploty.

Výhodnou technikou pre prípravu pevných disperzií je vytlačovanie z taveniny, ktoré zahrnuje nasledujúce kroky:

a) zmiešanie zlúčeniny obecného vzorca I a vhodného, vo vode rozpustného polyméru,

b) prípadné vmiešanie aditív do takto získanej zmesi,

c) ohrievanie takto získanej zmesi až do okamihu, kedy zmes získa formu homogénnej taveniny,

d) vytlačovanie takto získanej taveniny jednou alebo viacej tryskami; a

e) ochladenie taveniny, ktoré vedie k jej stuhnutiu.

Výrazy tavenina a tavenie je treba interpretovať v čo najširšom zmysle. Tieto výrazy neoznačujú iba zmenu z pevného stavu do kvapalného stavu, ale taktiež prechod zo skleného stavu alebo kaučukového stavu a pri tavení môže dôjsť k zapuzdreniu jednej zložky zmesi do druhej. Najmä v prípadoch, kedy sa jedna zložka roztaví a druhá zložka (zložky) sa rozpustia v tavenine a vytvoria tak roztok, ktorý môže po ochladení vytvoriť pevný roztok majúci výhodné rozpúšťacie vlastnosti.

Takto pripravenou pevnou disperziu možno prípadne mlieť a preosievať.

Takto pripravenú pevnú disperziu možno rozomlieť na častice, ktorých veľkosť je menšia ako 600 pm, výhodne menšia ako 400 pm a najvýhodnejšie menšia ako 125 pm.

Častice pripravené vyššie uvedeným spôsobom možno následne formulovať bežnými technikami do farmaceutických dávkových foriem, akými sú napríklad tablety a kapsuly.

Je zrejmé, že odborník v danom odbore bude schopný optimalizovať prevádzkové parametre spôsobu prípravy pevnej disperzie, akými sú napríklad najvhodnejšie rozpúšťadlá, pracovná teplota, druh použitého zaradenia, rýchlosť sušenia rozprašovaním a výkon extrudéra taveniny.

Vo vode rozpustné polyméry obsiahnuté v časticiach sú polyméry, ktoré majú vlastnú viskozitu 1 až 5000 mPa.s, výhodnejšie 1 až 700 mPa.s, a najvýhodnejšie 1 až 100 mPa.s, pokial sa rozpustí vo 2% vodnom roztoku, pri teplote roztoku 20 °C. Vhodné vo vode rozpustné polyméry zahrnujú alkylcelulózy, hydroxyalkylcelulózy, hydroxyalkylalkylcelulózy, karboxyalkylcelulózy, soli karboxyalkylcelulóz a alkalických kovov, karboxyalkylalkylcelulózy, estery karboxyalkylcelulóz, škroby, pektíny, chitínové deriváty, di-, oligo- a polysacharidy, ako napríklad trehalóza, kyselina algínová alebo jej soli alkalických kovov a amóniové soli, karagény, galaktomany, tragant, agar-agar, arabská guma, guarová a xantánová guma, polyakrýlové kyseliny a ich soli, polymetakrylové kyseliny a ich soli, kopolyméry metakrylátu, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidón, kopolyméry polyvinylpyrrolidónu a vinylacetátu, polyalkylénoxidy. a kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu. Výhodnými vo vode rozpustnými polyméry sú hydroxypropylmetyl-celulózy.

Cyklodextríný, ktoré možno použiť ako vo vode rozpustný polymér pri príprave vyššie spomínaných častíc, sú taktiež popísané v patentovom dokumente WO 97/18839. Uvedené cyklodextríny zahrnujú v danom obore známe, farmaceutický prijatelné nesubstituované a substituované cyklodextríny, a najmä cyklodextríny a, β alebo y, alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty.

Vhodné substituované cyklodextríny, ktoré možno použiť, zahrnujú polyétery popísané v patente US 3,459,731. Ďalšími substituovanými cyklodextrínmi sú étery, v ktorých je vodík jednej alebo viacej cyklodextrínových hydroxyskupín nahradený alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxy28 alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo alkyloxykarbonylalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, alebo zmiešané étery.

Takto substituovanými cyklodextrínmi sú najmä étery, v ktorých je vodík jednej alebo viacej cyklodextrínových skupín nahradený alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami · uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 2 až 4 atómami uhlíka alebo karboxyalkylovou skupinou s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, a výhodne je tento vodík nahradený metylovou skupinou, etylovou skupinou,hydroxyetylovou skupinou, hydroxypropylovou skupinou, hydroxybutylovou skupinou, karboxymetylovou skupinou alebo karboxyetylovou skupinou.

Výraz alkylová skupina s 1 až 2 atómami uhlíka”, ako je tu použitý, označuje nasýtené uhlovodíkové radikály s priamym alebo vetveným reťazcom majúcim 1 alebo 2 atómov uhlíka, napríklad metylovú skupinu alebo etylovú skupinu; výraz alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, zahrnuje nasýtené uhlovodíkové radikály s priamym alebo vetveným reťazcom, ako sú definované výrazom alkylová skupina s 1 až 2 atómami uhlíka a rovnako tak ich vyšší homológ obsahujúci 3 atómy vodíka, akým je napríklad propylová skupina; výraz alkylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka reprezentuje nasýtené uhlovodíkové radikály s priamym reťazcom majúcom 2 až 4 atómov uhlíka, akými sú napríklad etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, 1-metylpropylová skupina apod.

Zvlášť použiteľné sú β-cyklodextrínétery, napríklad dimetyl-p-cyklodextrín, ktorý je popísaný v Drugs of the Future, zv. 9, č. 8, str. 577-578, autor M. Nogradi (1984), a polyétery, napríklad hydroxypropyl-3-cyklodextrín a hydroxyetyl-p-cyklodextrín. Takým alkyléterom môže byť metyléter so stupňom substitúcie približne 0,125 až 3, napríklad približne 0,3 až 2. Taký hydroxypropylcyklodextrin možno napríklad získať reakciou medzi β-cyklodextrínom a propylénoxidom a môže mať hodnotu M.S. približne 0,125 až 10, napríklad 0,3 až 3.

Ďalším vhodným typom substituovaných cyklodextrínov sú sulfobutylcyklodextriny.

Pomer účinnej zložky kompozície cyklodextrínu sa môže líšiť v širokom rozsahu. Možno napríklad aplikovať pomery 1:100 až 100:1. Zaujímavé pomery účinnej zložky ku cyklodextrínu sa pohybujú približne od .1:10 do 10:1. Zaujímavejšie pomery účinnej zložky ku cyklodextrínu sa pohybujú približne od 1:5 do 5:1.

Ďalej môže byť vhodné formulovať azolová antifungálne činidlá podía vynálezu do formy nanočastíc, ktoré majú na svojom povrchu adsorbovaný povrchový modifikátor v množstve, ktoré udržuje účinnú priemernú velkost častíc na hodnote nižšej ako 1000 nm. Použiteľné povrchové modifikátory zahrnujú tie modifikátory, ktoré fyzikálne prilipnú k povrchu antifungálneho činidla, ale chemicky sa na toto antifungálne činidlo nenaviažu.

Vhodné povrchové modifikátory možno výhodne zvoliť zo známych organických a anorganických farmaceutických excipientov. Tieto excipienty zahrnujú rôzne polyméry, oligoméry s nízkou molekulovou hmotnosťou, prírodné produkty a povrchovo aktívne činidlá. Výhodné povrchové modifikátory zahrnujú neiónové a aniónóvé povrchovo aktívne činidlá.

Ešte ďalším zaujímavým spôsobom formulácie zlúčenín podľa vynálezu je spôsob formulácie farmaceutickej kompozície, pri ktorom sa antifungálne činidlá podľa vynálezu zabudujú do hydrof i Iných polymérov a táto zmes sa ako poťahová fólia aplikuje na malé gulôčky. Týmto spôsobom sa pripraví kompozícia, ktorou možno bežne vyrábať a ktorá je vhodná pre výrobu farmaceutických dávkových foriem pre orálne podanie.

f

Uvedené gulôčky obsahujú stredovo zaoblené a'lebo sférické jadro, poťahovú vrstvu, tvorenú hydrofilným polymérom a antifungálnym činidlom, a vrchnú obalovú vrstvu.

Materiálov, vhodných pre výrobu jadier gulôčok, je celá škála a patria sem materiály, ktoré sú farmaceutický prijateľné a ktoré majú vhodné rozmery a pevnosť. Príkladom takých materiálov sú polyméry, anorganické látky, organické látky a sacharidy a ich deriváty.

Vyššie spomínané farmaceutické kompozície môžu taktiež obsahovať fungicídne účinné množstvo ďalších antifungálnych zlúčenín, akými sú napríklad aktívne zlúčeniny bunečné steny. Výraz aktívna zlúčenina bunečnej steny, ako je tu použitý, označuje lubovolnú zlúčeninu, ktorá interferuje s fungálnou bunečnou stenou. Medzi vhodné antifungálne zlúčeniny pre použitie v kombinácii so zlúčeninami podľa vynálezu zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom známe azoly, ako napríklad fluconazol, voriconazol, titraconazol, ketoconazol, myconazol, ER 30346, SCH 56592; polyméry ako napríklad amfotericín B, nystatín alebo jeho lypózomálnej a lypidovej formy, ako napríklad Abelcet, AmBisome a Amphocyl; purínové alebo pyrimidínové nukleotidové inhibítory, ako napríklad flucytozín; polyoxíny a nikkomycíny, najmä nikkomycín Z alebo nikkomycín K a ďalší, ktoré sú popísané v patente US-5,006,513 alebo ďalšie •inhibítory chitínu; inhibítory elongačného -faktoru, akými sú napríklad sordarín a jeho analógy; inhibítory mananu, napríklad predamycín; probaktericidné proteínové produkty indukujúce permeabilitu (BPI), ako napríklad XMP.97 alebo

ΧΜΡ.127; komplexné sacharidové antifungálne činidlá, napríklad CÄN-296; (1,3)-(3-glukánsyntázové inhibítory zahrnujúce papulacandíny, aculeacíny a echinocandíny.

Vďaka lahkému podaniu a rovnomernému dávkovaniu sú výhodné najmä vyššie spomínané farmaceutické kompozície, ktoré sú formulované v jednotkovej dávkovej forme. Výraz jednotková dávková forma”, ako je použitý v popise a v nárokoch, označuje fyzikálne oddelené jednotky vhodné ako jednotlivé dávky, pričom každá jednotka obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej zložky, vypočítané pre dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku, a požadovaný farmaceutický nosič. Príkladom takých jednotkových dávkových foriem sú tablety (vrátane tabliet opatrených drážkami alebo potiahnutých tabliet), kapsuly, pilulky, čapíky, práškové balenia, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, čajové lyžičky, polievkové lyžice apod. a množina týchto dávok.

Odborník v danom odbore pri liečení teplokrvných živočíchov trpiacich chorobami, ktoré spôsobujú plesne, môže na základe výsledkov tu uvedených testov lahko stanoviť terapeuticky účinné denné množstvo. Spravidla sa predpokladá, že terapeuticky účinné denné množstvo sa pohybuje od 0,05 mg/kg do 20 mg/kg telesnej hmotnosti.

Nasledujúce príklady majú iba ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.

Experimentálna časť

Skratky používané v nasledujúcich príkladoch majú tieto významy. DMF Označuje Ν,Ν-dimetylformamid a DIPE označuje diizopropyl-éter.

A. Príprava medziproduktov

Príklad Al

a) Zmes 2,4-dihydro-4-[4-(4-(4-metoxyfenyl)-1-piperazinyl] fenyl] -3H-1, 2, 4-triazol-3-ónu (0,05 mol), etylesteru kyseliny 2-brómbutánovej (0,055 mol) a uhličitanu sodného (0,15 mol) v l-metyl-2-pyrrolidinónu (250 ml) sa miešala cez noc pri 75 °C. Opäť sa pridal etylester kyseliny 2brómbutánovej (0,015 mol). Zmes sa 6 hodín miešala pri 75 °C a následne 48 hodín pri izbovej teplote, načo sa naliala do vody a 20 min miešala. Zrazenina sa odfiltrovala a rozpustila v dichlórmetáne. Roztok sa prefiltroval. Filtrát sa vysušil, prefiltroval a odparovaním zbavil rozpúšťadla. Zvyšok sa trituroval v diizopro'pyléteri a etylacetáte, odfiltroval a po vysušení poskytol 10 g (43%) (±)-etyl-a-etyl-4,5-dihydro-4-[4[4 (4-metoxyfenyl) -1-piperaziny.l] fenyl] -5-oxo-lH-l, 2,4-triazol1-acetátu (medziprodukt 1) .

b) Zmes hydrogénsiričitanu sodného(1 g) v 48% roztoku kyseliny bromovodíkovej (250 ml) a zmes kyseliny octovej/kyseliny bromovodíkovej (250 ml) sa 15 min miešala. Pridal sa medziprodukt 1 (0, 022 mol). Zmes sa 90 min varila pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparilo. Pridal sa toluén a odparil sa. Zvyšok sa rozpustil v metanole. Zmes sa miešala na ľadovom kúpeli. Po kvapkách sa pridal SOC1₂(24 g). Zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa rozpustil v metanole. Organický roztok sa premyl v roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysušil, prefiltroval a odparovaním zbavil rozpúšťadla. Zvyšok sa trituroval v DIPE, odfiltroval a po vysušení poskytol 6,6 g (±)-metyl-a-etyl-4,5dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]- fenyl]-5-oxolíf-1,2, 4-triazol-l-acetátu (medziprodukt 2).

c) Zmes metánsulfonátu (-)-(2S-cis)-2-(2,4-difluórfenyl)2- (líf-1,2, 4-triazol-l-ylmetyl) -1,3-dioxolán-4-metanolu (esteru) (0,007 mol), medziproduktu 2 (0,0068 mol) a hydroxidu sodného (0,008 mol) v DMF (100 ml) sa miešala cez noc pri 50 °C pod prúdom N₂, načo sa naliala do vody a 1 hodinu miešala. Zrazenina sa odfiltrovala a rozpustila v dichlórmetáne. Organická vrstva sa oddelila, vysušila, prefiltrovala a odparovaním zbavila rozpúšťadla. Zbytok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (elučné činidlo:

CH₂Cl₂/CH₃OH/hexán/etylacetát 48/2/20/30) . Čisté frakcie sa zachytávali a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa trituroval v etylacetáte, odfiltroval a po vysušení poskytol 1,4 g (29%) metyl (2S-cís)-4[4-[4-[4-[ [2- (2,4-dif luórfenyl) -2- (1H-1,2, 4triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioxolán-4-yl]metoxy]fenyl]-1piperazinyl]fenyl]-a-etyl-4,5-dihydro-5-oxo-ltf-l,2,4-triazoll-acetátu (medziprodukt 3a).

Medziprodukt 3b sa pripravil analogickým postupom.

medziprodukt 3b

d) Zmes medziproduktu (3a) (0,009 mol) a borohydridu sodného (0,045 mol) v dioxáne (300 ml) a H₂0 (100 ml) sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Pridal sa nasýtený roztok chloridu amónneho (100 ml). Zmes sa 3 hodiny miešala. Pridala sa kyselina chlorovodíková (10 ml) . Zmes sa 48 hodín miešala, následne sa neutralizovala roztokom uhličitanu sodného a extrahovala dichlórmetánom. Organická vrstva sa oddelila, premyla, vysušila, prefiltrovala a odparovaním zbavila rozpúšťadla. Zbytok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (elučná sústava: CH₂C1₂/CH₃OH 96/4) . Čisté frakcie sa zachytávali a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa trituroval v DIPE, odfiltroval a po vysušení poskytol 4,2 g (68%) (2S-cis)-4[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(1H-1,2,4triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[1-(hydroxymetyl)propyl]-3H1,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 4).

B. Príprava finálnej zlúčeniny

Príklad BI

Príprava zlúčeniny 5

(2S-CÍS) eloučenina 5 zlúčenina 5

Zmes medziproduktu 4 (0, 006 mol) a 2-chló.r-N,N-dietyletánamínu-hydrochloridu (0,009 mol) v DMF (100 ml) sa miešala pri 50 °C pod prúdom N₂. Pridal sa hydrid sodný (0,018 mol). Zmes sa cez noc opäť miešala pri 50 °C pod prúdom N₂, načo sa naliala do vody a 30 min miešala. Zrazenina sa odfiltrovala a rozpustila v dichlórmetáne. Organický roztok sa premyl, vysušil, prefiltroval a odparovaním zbavil rozpúšťadla. Zbytok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (elučná sústava: CH₂C1₂/(CH3OH/NH3) 98/2) . Čisté frakcie sa zachytávali a odparovaním zbavili rozpúšťadla. Zbytok sa trituroval v DIPE, odfiltroval a vysušil. Zbytok sa purifikoval v HPLC na silikagéle (elučná sústava: CH2CI2/CH3OH/(CH3OH/NH3) 96/2/2). Čisté frakcie sa zachytávali a odparovaním zbavili rozpúšťadla. Zvyšok sa trituroval v DIPE, odfiltroval a po vysušení poskytol 0,95 g zlúčeniny 5.

Príklad B2

Príprava zlúčeniny 3

í2S-[2a,4«ľ(R*,R*)(R*)n)

Zmes zlúčeniny 2 pripravená postupom tetrahydrofuráne (150 prítomnosti paládia na (viď. tabulka popísaným v ml) sa 6 aktívnom

1) (0,0062 mmol), príklade BI, v dní hydrogenovala za uhlí 10% (2 g) ako katalyzátora. Po vyčerpaní vodíka (2 ekviv.) sa katalyzátor odfiltroval a filtrát sa odparovaním zbavil rozpúšťadiel. Zvyšok sa purifikoval cez silikagél na sklenom filtri (elučná sústava: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2 zachytávali a odparovaním kryštalizoval z 2-propanolu.

vysušení poskytla 1,37 g (27%) zlúčeniny 3.

a 97/3) . Čisté frakcie sa zbavili rozpúšťadla. Zvyšok sa Zrazenina sa odfiltrovala a po

Tabulka 1 uvádza zoznam zlúčenín, ktoré sa pripravili spôsobom analogickým So spôsobom prípravy BI alebo B2.

B. Fyzikálne-chemický príklad

Príklad Cl: Rozpustnosť vo vode

Prebytok zlúčeniny sa pridal do vody pufrovanej 0,1 M kyseliny citrónovej a 0,2 M Na₂HPO₄ v pomere 61,5/38,5 (pH = 4). Zmes sa v priebehu jedného dňa pretriasala pri izbovej teplote. Zrazenina sa odfiltrovala. Koncentrácia zlúčeniny sa merala UV spektroskopiou a je uvedená v tabuľke 2.

Tabuľka 2

Zlúč. č.	PH	rozpustnosť v mg/ml
1	4,05	>10
3	3,65	>7, 09
4	4, 4	>9, 8
5	4,05	>12

C. Farmakologický príklad

Príklad Dl: Stanovenie vnímavosti na pliesne kultúr s zlúčeniny

Sada izolovaných pliesní Candida plus jednotlivé izolované dermatofyty Microsporum canis, Trichophyton rubrum a Trichophyton mentagrophytes; Aspergillus fumigatus a Cryptococcus neoformans sa použili pre hodnotenie účinnosti testovaných zlúčenín in vitro. Inokulá sa pripravila ako bujón (kvasinky) alebo suspenzie plesňového materiálu vyrobené z klesajúcim gradientom agaru (humus). Testované sa pipetovali z dimetylsulfoxidového zásobného roztoku do vody a poskytli sadu lOnásobných riedení. Plesňová inokulá sa suspendovala v rastovom médiu CYG (F.C. Odds, Journal of Clinical Microbiology, 29, 2735-2740, 1991) približne v koncentrácii 50 000 jednotiek tvoriacich kolóniu (CFU) na 1 ml a pridala do vodných roztokov testovaných účinných zložiek. Kultúry sa usadili do 96jamkových umelohmotných platní pre mikroriedenie a inkubovali sa 2 dni pri teplote 37 °C (Candida spp.) alebo 5 dní pri 30 °C (ostatné pliesne) . Rast v makrokultúrach sa meral ako optická hustota (OD) meraná pri vlnovej dĺžke 405 nm. OD hodnota sa pre kultúry testovaných zlúčenín vypočíta ako percento OD kontrolných kultúr, tzn. OD kultúr prostých testovacích zlúčenín. Inhibícia rastu na maximálne 35% kontrolných bolo zaznamenané ako významná inhibícia.

Minimálna inhibičná koncentrácia (MIC; v 10⁶ M) pre niektorých zlúčenín obecného vzorca I pre Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida albicans, Candida kefyr, Candida tropicalis, Microsporum canis, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Cryptococcus neoformans a Aspergillus fumigatus sú uvedené v tabulke 3.

Tabulka 3

Infekcia	MIC hodnoty v 10⁶ M
	Zlúčenina	1 Zlúčenina. 3	Zlúčenina, 5
Candida albicans	0,1	< 0,01	<	0,1
Candida glabrata	10	1	10
Candida krusei	10	1	10
Candida parapsilosis	0, 1	< 0,01	<	0,1
Candida kefyr	0,1	< 0, 01	<	0,1
Candida tropicalis	0, 1	0, 1	1
Microsporum canis	10	1	<	0,1
Trichophyton rubrum	1	0,1	10
Cryptococcus neoformans	1	0,1	1
Aspergillus fumigatus	10	1	1

E. Príklad žlúčeniny

Príklad El: Injekčný roztok

1,8 g Metyl 4-hydroxybenzoátu a 0,2 g hydroxidu sodného sa rozpustí v 0,5 1 vrúcej vody pre injekciu. Po ochladení na asi 50 °C sa pridá za súčasného miešania 0,05 g propylénglykolu a 4 g účinnej zložky. Roztok sa ochladí na izbovú teplotu a doplní vodou kvality pre injekcie do 1 1, za vzniku roztoku obsahujúceho 4 mg/ml účinnej zložky. Roztok sa sterilizuje filtráciou a plní do sterilných nádob.

Príklad E2: Kompozícia pre aplikáciu cez necht

Do 800 ml vody sa pridá 0,144 g KH₂PO₄, 9 g NaCl, 0, 528 g Na2HPO₄.2H₂0 a zmes sa mieša. Pridaním NaOH sa pH upraví na hodnotu 7,4 a pridá sa 500 mg NaN₃. Pridá sa etanol (42 % obj./obj.)a pH sa upraví na hodnotu 2,3 pridaním HCI. Do 2,25 ml PBS (fosfátom pufrovaný soľný roztok)/etanol (42 %; pH 2,3) sa pridá 15 mg účinnej zložky a zmes sa mieša a spracuje za pôsobenia ultrazvuku. Pridá sa 0,25 ml PBS/etanol (42 %; pH 2,3) a zmes sa opäť mieša a spracováva pomocou ultrazvuku, dokiaľ nedôjde k rozpusteniu všetok účinnej zložky a k získaniu požadovanej kompozície určenej pre aplikáciu cez necht.

Príklad E3: Perorálne kvapky

500 g účinnej zložky sa rozpustí v 0,5 1 roztoku hydroxidu sodného a 1,5 1 polyetylénglykolu pri 60 až 80 °C. Po ochladení na 30 až 40 °C sa pridá 35 1 polyetylénglykolu a zmes sa mieša. Potom sa pridá roztok 1750 g sacharidu sodného v 2,5 1 purifikovanej vody a za miešania sa pridá 2,5 1 kakaovej arómy a polyetylénglykol podľa potreby pre dosiahnutie objemu 50 1, čím sa získa roztok pre perorálne kvapky obsahujúce 10 mg/ml účinnej zložky a tento roztok sa plní do vhodných nádob.

Príklad E4: kapsuly

Intenzívne sa spoločne mieša 20 g účinnej zložky, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidného oxidu kremičitého a 1,2 g stearátu horečnatého. Výsledná zmes sa následne naplní do 1000 vodných tvrdých želatínových kapsúl (toboliek), z ktorých každá obsahuje 20 g účinnej zložky.

Príklad E5; Tablety potiahnuté fóliou

Príprava jadra ¹

Zmes 100 g účinnej zložky, 570 g laktózy a 200 g škrobu sa dobre premiešala a následne zvlhčila roztokom 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidónu v približne 200 ml vody. Mokrá prášková zmes sa preosiala, vysušila a opäť preosiala. Potom sa pridalo 100 g mikrokryštalickej celulózy a 15 g hydrogenovaného rastlinného oleja. Celý objem sa dobre premiešal a lisoval do tabliet, čim sa ziskalo 10 000 tabliet, z ktorých každá obsahovala 10 mg účinnej zložky.

Povlak

Do roztoku 10 g metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridal roztok 5 g etylcelulózy v 150 ml dichlórmetánu. Potom sa pridalo 75 g dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. 10 g polyetylénglykolu sa roztavilo a rozpustilo v 75 ml dichlórmetáne. Takto získaný roztok sa pridal do roztoku 1,2,3-propántriolu a do získanej zmesi sa pridalo 2,5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidónu a 30 ml koncentrovanej farebnej suspenzie a všetko sa homogenizovalo. Jadra tabliet sa v zariadení na poťahovanie potiahla takto získanou zmesou.

Príklad E6: 2% krém

Do plášťom opatrenej dvojstennej nádoby sa zaviedol stearylalkohol (75 mg), cetylalkohol (20 mg), sorbitanmonostearát (20 mg) a izopropylmyristát (10 mg) a nádoba sa ohrievala až do úplného roztavenia¹ zmesi. ..Takto roztavená zmes sa pridala do oddelene pripravenej zmesi purifikovanej vody, propylénglykolu (200 mg) a polysorbátu 60 (15 mg) majúca teplotu 70 °C až 75 °C za súčasného použitia homogenizéra pre kvapaliny. Výsledná zmes sa nechala za kontinuálneho miešania vychladnúť na teplotu nižšiu ako 25 °C. Do emulzie sa za stáleho miešania pridal roztok účinnej zložky (20 mg), polysorbátu .80 (1 mg) a purifikovanej vody, ktorá roztok doplnila do 1 g, a roztok bezvodného siričitanu sodného (2 mg) v purifikovanej vode. Krém sa homogenizoval a naplnil do vhodných túb.

Príklad E7: 2% krém

Zmes účinnej zložky (2 g) , fosfatidylcholínu (20 g), cholesterolu (5 g) a etylalkoholu (10 g) sa miešala a ohrievala na teplotu 55 °C až 60 °C do úplného rozpustenia, načo sa pridala za homogenizácie do roztoku metylparabénu (0,2 g), propylparabénu (0,02 g), edetátu disodného (0,15 g) a fluoridu sodného (0,3 g) v purifikovanej vode (do 100 g). Pridala sa hydroxypropylmetylcelulóza (1,5 g) v purifikovanej vode a v miešaní sa pokračovalo až do úplného napučania.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Zlúčenina obecného vzorca I jej N-oxidová forma, stereochemicky izomérna forma, sol, kde

D znamená radikál obecného kvartérny amín alebo kde bodkovaná čiara reprezentuje väzbu, pomocou ktorej je D naviazaný na zvyšok zlúčeniny obecného vzorca I;

X znamená atóm dusíka alebo CH; R³ znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu; R⁴ znamená atóm halogénu;

-A-B- reprezentuje dvojväzbový radikál obecného vzorca:

-N=CH- i, -CH=N- ii, -CH=CH- iii, -CH2-CH2- iv,

kde môže byť jeden atóm vodíka v radikáloch (i) a (ii) nahradený alkylovým radikálom s 1 až 4 atómami uhlíka a aspoň jeden atóm vodíka v radikáloch (iii) a (iv) môže byť nahradený alkylovým radikálom s 1 až 4 atómami uhlíka;

Alk znamená alkándiylový radikál s 1 až 6 atómami uhlíka;

6 atómami alebo dvomi halogénu, znamená alkándiylový radikál s 1 až uhlíka prípadne substituovaný jedným substituentmi zvolenými z atómu hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aryloxyskupiny, aryltioskupiny, arylalkyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zbytku, arylalkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, kyanoskupiny, aminoskupiny, mono1 až 4 atómami uhlíka v mono- alebo alebo až 4 atómami uhlíka v alebo di(alkyl)aminoskupiny s každom alkylovom zvyšku, di(aryl)aminoskupiny, monodi(arylalkyl)aminoskupiny s 1 každom alkylovom zvyšku, alkyloxykarbonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, benzyloxykarbonylaminoskupiny, aminokarbonylovej skupiny, karboxylovej skupiny, alkyloxykarbonylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, guanidinylovej skupiny, arylovej skupiny a Het;

znamená atóm vodíka, alkylovú .skupinu s 1 až 6

46 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; R² znamená atóm vodíka, alkýlovú skupinu s 1 až 6 atómami

uhlíka alebo arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo ¹

R¹ a R² môžu spoločne tvoriť heterocyklický radikál zvolený z morfolinylového, pyrrolidinylového, piperidinylového, homopiperidinylového, piperazinylového alebo ftalimid-1ylového; pričom uvedený heterocyklický radikál môže byť prípadne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, arylovou skupinou, Het, arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, Het-alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxy alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinou, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, monoalebo di(alkyl)aminoalkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, karboxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyloxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo mono- alebo di(alkyl)aminokarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

aryl reprezentuje fenylovú skupinu,

1,2,3, 4-tetrahydronaftalenylovú skupinu alebo indanylovú arylové skupiny môžu byť prípadne jedným alebo viacej substituentmi halogénu, alkylovej skupiny s 1 až uhlíka, hydroxyskupiny, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupiny, aminoskupiny, naftalenylovu skupinu, skupinu, indenylovú skupinu; pričom tieto substituované zvolenými z atómu 4 atómami trifluórmetylovej skupiny, hydroxyalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxyalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, mono- alebo di(alkyl)aminoalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku;

Het reprezentuje monocyklický alebo bicyklický heterocyklický radikál; pričom spomínaný monocyklický heterocyklický radikál sa zvolí z množiny zostávajúcej z piperazinylovej skupiny, homopiperazinylovej skupiny; 1,4dioxanylovej skupiny, morfolinylovej skupiny, tiomorfolinylovej skupiny, pyridylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, homopiperidinylovej skupiny, pyrazinylovej skupiny, pyrimidinylovej skupiny, pyridazinylovej skupiny, triazinylovej skupiny, triazoylovej skupiny, pyranylovej skupiny, tetrahydropvranylovej skupiny, imidazolylovej skupiny, imidazolinylovej skupiny, imidazolidinylovej skupiny, pyrazolylovej skupiny, pyrazolinylovej pyrazolidinylovej skupiny, tiazolovej tiazolidinylovej skupiny, izotiazolylovej oxazolylovej skupiny, oxazolidinylovej skupiny, skupiny, skupiny, skupiny, izoxazolylovej skupiny, pyrrolylovej skupiny, pyrrolinylovej skupiny, pyrrolidinylovej skupiny, furanylovej skupiny, tetrahydrofuranylovej skupiny, tienylovej skupiny, tiolanylovej skupiny, dioxolanylovej skupiny; a spomínaný bicyklický heterocyklický radikál sa zvolí z množiny zostávajúcej z chinolinylovej skupiny, 1,2,3,4tetrahydrochinolinylovej skupiny, izochinolinylovej skupiny, chinoxalinylovej skupiny, chinazolinylovej skupiny, ftalazinylovej skupiny, cinnolinylovej skupiny, chromanylovej skupiny, tiochromanylovej skupiny,
2Η- chromenylovej skupiny, 1,4-benzodioxanylovej skupiny, indolylovej skupiny, izoindolylovej skupiny, indolinylovej skupiny, indazolylovej skupiny, purinylovej skupiny, pyrrolopyridinylovej skupiny, furanopyridinylovej skupiny, tienopyridinylovej skupiny, benzotiazolylovej skupiny, benzoxazolylovej skupiny, benzizotiazólylovej skupiny, benzizoxazolylovej skupiny, benzimidazolylovej skupiny, benzofuranylovej skupiny, benzotienylovej skupiny; pričom každý monocyklický alebobicyklický heterocyklus môže byť prípadne substituovaný jednou alebo viacej substituentmi zvolenými z atómu halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, alkyloxyskupiny s 1 až 4atómami uhlíka, nitroskupiny, aminoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxyalkylovej skupiny s 1 až

4 atómami uhlíka, aminoalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, mono- alebo di(alkyl)aminoalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylovej skupiny alebo arylalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka.

2. Zlúčenina podía nároku 1 obecného vzorca I, kde Alt- znamená dvojväzbový radikál obecného vzorca kde atóm uhlíka označený jednou hviezdičkou je naviazaný na atóm dusíka a atóm uhlíka označený dvomi hviezdičkami je naviazaný na atóm kyslíka.
3. Zlúčenina podía nároku 1 alebo 2 obecného vzorca I, kde D znamená radikál obecného vzorca Di alebo D₂.
4. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde Y znamená alkéndiylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú arylovú skupinu.
5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 obecného vzorca I, kde -A-B- znamená radikál obecného vzorca ii.
6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 obecného vzorca I, ktorá je stereoizomérne čistá.
7. Zlúčenina podía ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 obecného vzorca I pre použitie ako liečivo.
8. Použitie zlúčeniny podía ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 obecného vzorca I pre výrobu liečiva pre liečenie plesňových infekcií.
9. Farmaceutická kompozícia, vyznačená tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a ako účinnú zložku terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podía ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 obecného vzorca I.
10. Spôsob prípravy kompozície podľa nároku 9, vyznačený tým, že sa farmaceutický prijateľný nosič dokonale premieša s terapeuticky účinným množstvom zlúčeniny podía nároku 1 až 6.
11. Spôsob prípravy zlúčeniny obecného vzorca I, vyznačený tým, že

a) sa medziprodukt obecného vzorca II uvedie do reakcie s medziproduktom obecného vzorca III v reakčne inertnom rozpúšťadle a v prítomnosti vhodnej bázy

D—W’ + HO—d ar kde W¹ znamená vhodnú odstupujúcu skupinu a D, -A-Β-, Alk, Y, R¹ a R² sú definované v nároku 1;

b) sa medziprodukt obecného vzorca IV N-alkyluje medziproduktom obecného vzorca V v reakčne inertnom rozpúšťadle v prítomnosti bázy

W²—AÍ—O—Ύ—

R’

d) kde W² znamená vhodnú odstupujúcu skupinu a D, -A-Β-, Alk, Y, R¹ a R² sú definované v nároku 1; a v prípade, kedy R¹a/alebo R².znamená atóm vodíka, sa primárna alebo sekundárna aminoskupina v medziprodukte V chráni vhodnou ochrannou skupinou P, ktorá sa po ukončení N-alkylačnej reakcie odstráni v odbore známymi technikami, čím sa získajú zlúčeniny obecného vzorca I;

c) sa medziprodukt obecného vzorca VI uvedie do reakcie s medziproduktom obecného vzorca VII, pripadne v prítomnosti vhodnej bázy a prípadne v reakčne inertnom rozpúšťadle kde W³ znamená vhodnú odstupujúcu skupinu a D, -A-Β-, Alk, Y, R¹ a R² sú definované v nároku 1; a v prípade, kedy R¹a/alebo R² znamená atóm vodíka, sa primárna alebo sekundárna aminoskupina v medziprodukte VII chráni vhodnou ochrannou skupinou P, ktorá sa po ukončení 0alkylačnej reakcie odstráni v odbore známymi technikami, čím sa získajú zlúčeniny obecného vzorca I;

a pokiaľ je to žiadúce, prevedú sa zlúčeniny obecného vzorca I pomocou transformačných postupov na.iné zlúčeniny obecného vzorca I; a ďalej pokial je to žiadúce sa zlúčeniny obecného vzorca I prevedú na terapeuticky účinné netoxické adičné soli kyselín pôsobením kyseliny alebo naopak sa adičná soľná forma kyseliny prevedie pôsobením alkálie na voľnú bázu; a pokiaľ je to žiadúce, potom sa pripravia stereochemicky izomérne formy alebo Noxidové formy.