ES2224364T3 - Azoles antifungicos que contienen esteres de aminoacidos. - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A NUEVOS COMPUESTOS DE FORMULA (I), A SUS FORMAS DE N - OXIDO, A LAS SALES DE ADICION FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES Y A LAS FORMAS ESTEREOISOMERAS DE LOS MISMOS, DONDE - A - B - FORMA UN RADICAL BIVALENTE DE FORMULA - N = C - (A), - CH = N - (B), - CH = CH - (C), L REPRESENTA LA FRACCION ACILO DE UN AMINOACIDO; D ES UN AZOL QUE CONTIENE UN DERIVADO 1,3 - O 1,4 - DIOXOLANO. DICHOS COMPUESTOS SON ANTIFUNGICOS DE AMPLIO ESPECTRO. SE DESCRIBE ASIMISMO LA PREPARACION DE DICHOS COMPUESTOS, COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN Y SU UTILIZACION COMO MEDICAMENTO.

Description

Azoles antifúngicos que contienen ésteres de aminoácidos.

La invención actual se ocupa de azoles antifúngicos de amplio espectro y de su preparación; también se refiere a preparaciones que los comprenden, así como a su uso como un medicamento.

Las micosis sistémicas en el hombre son relativamente raras en los países templados y muchos de los hongos que pueden ser patógenos normalmente viven como comensales en el organismo o son comunes en el medio ambiente. Sin embargo, las últimas décadas han sido testigo de un aumento en la incidencia de numerosas micosis sistémicas potencialmente mortales en todo el mundo, y éstas representan hoy en día una gran amenaza para muchos pacientes susceptibles, particularmente los que ya están hospitalizados. La mayor parte del aumento se puede atribuir a una mayor supervivencia de los pacientes inmunocomprometidos y al uso crónico de los agentes antimicrobianos. Por otra parte, la flora típica de muchas micosis comunes también está cambiando y esto plantea un desafío epidemiológico de una importancia creciente. Entre los pacientes con mayor riesgo se incluyen los que presentan inmunodeficiencia, ya sea directamente como resultado de la inmunosupresión provocada por citostáticos o por una infección a VIH, o secundariamente a otras enfermedades debilitantes como cáncer, leucemia aguda, técnicas quirúrgicas invasivas o exposición prolongada a agentes antimicrobianos. Las micosis más comunes en el hombre son candidosis, aspergilosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis, blastomicosis y criptococcosis.

Para el tratamiento y la profilaxis de las micosis sistémicas en pacientes inmunocomprometidos se emplean antifúngicos como ketoconazol, itraconazol y fluconazol. No obstante, está creciendo la preocupación sobre la resistencia de los hongos a algunos de estos antifúngicos, especialmente los que tienen un espectro más restringido, p. ej. fluconazol. Aún peor, en el ambiente médico se reconoce que aproximadamente el 40% de las personas que sufren micosis sistémicas graves difícilmente están en condiciones de recibir medicación vía oral o no están en absoluto en condiciones de hacerlo. Esta incapacidad se debe al hecho de que tales pacientes en general están en coma o sufren de gastroparesia grave. De ahí que el uso de antifúngicos insolubles o poco solubles como itraconazol, que son difíciles de administrar por vía intravenosa, esté prácticamente impedido en dicho grupo de pacientes.

En consecuencia, existe la necesidad de antifúngicos, preferentemente de amplio espectro, contra los cuales no exista resistencia y que se puedan administrar por vía intravenosa. Preferentemente el antifúngico debe también estar disponible en una forma farmacéutica adecuada para administración oral. Esto le permite al médico continuar el tratamiento con el mismo fármaco una vez que el paciente se ha recuperado de la afección que requirió la administración intravenosa de dicho fármaco.

US-4,267,179 divulga derivados heterocíclicos de (4-fenilpiperazin-1-il-ariloxi-metil-1,3-dioxolan-2-il)-metil-1H-imidazoles y 1H-1,2,4-triazoles útiles como antifúngicos. Dicha patente abarca al itraconazol, el que actualmente está disponible como antifúngico de amplio espectro en todo el mundo.

US-4,916,134 muestra 4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-azolilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]triazolonas que tienen mejores propiedades antimicrobianas.

US-4,791,111 divulga derivados de [[4-[4-(4-fenil-1-piperazinil)fenoximetil]-l,3-dioxolan-2-il]metil]-1H-imidazoles y 1H-1,2,4-triazoles, relacionados estructuralmente con algunos de los compuestos de la invención actual, que se muestra que tienen propiedades antimicrobianas favorables. Un compuesto particular que se divulga aquí es cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]-metoxi]-fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(2-hidroxi-1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona, el cual es una mezcla estereoisomérica de todos los posibles enantiómeros y diastereoisómeros que tienen la configuración cis en el anillo 1,3-dioxolano.

WO 93/19061 divulga los isómeros estereoespecíficos [2R-[2\alpha,4\alpha,4(R*)]], [2R-[2\alpha,4\alpha,4(S*)]], [2S-[2\alpha,4\alpha,4(S*)]] y [2S-[2\alpha,4\alpha,4(R*)]] del itraconazol, que se ha mostrado que tienen una mayor solubilidad en agua que las respectivas mezclas diastereoisoméricas de éste.

WO 95/19983 divulga derivados de [[4-[4-(4-fenil-1-piperazinil)fenoximetil]-1,3-dioxolan-2-il]metil]-1H-imidazoles y 1H-1,2,4-triazoles, relacionados estructuralmente con algunos de los compuestos de la invención actual, que se ha mostrado que son agentes antimicrobianos solubles en agua.

WO 95/17407 divulga tetrahidrofuranos antifúngicos al igual que WO 96/38443 y WO 97/00255. Las dos últimas publicaciones divulgan tetrahidrofuranos antifúngicos, que se ha mostrado que son solubles y/o que se pueden suspender en un medio acuoso adecuado para administración IV, que contienen grupos de sustitución fácilmente convertibles in vivo en grupos hidroxi.

La invención actual se ocupa de compuestos nuevos que tienen la fórmula

1

las formas N-óxido, las sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico y las formas estereoquímicamente isoméricas, donde

-A-B- forma un radical divalente de fórmula:

-N=CH-

\hskip0.62cm

(a),

-CH=N-

\hskip0.62cm

(b),

-CH=CH-

\hskip0.4cm

(c),

donde un átomo de hidrógeno de los radicales (a) y (b) puede ser reemplazado por un radical C_{1-6}alquilo y hasta dos átomos de hidrógeno del radical (c) pueden ser reemplazados por un radical C_{1-6}alquilo;

D es un radical de fórmula

2

donde X es N o CH;

R^{1} es halo;

R^{2} es hidrógeno o halo;

y L representa la porción acilo de un aminoácido, representada por un radical de fórmula (a)

3

donde

R' representa amino o aminoC_{1-6}alquilo, la porción amino está opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo o trifuorometoxicarbonilo; 1-pirrolidinilo; 1-piperidinilo; 4-morfolinilo; 1-piperazinilo o 1-piperazinilo sustituido con C_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, aminoC_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquilo;

R'' representa hidrógeno; C_{1-6}alquilo; arilo, C_{1-6}alquilo sustituido con arilo, C_{1-6}alquiltio, indolilo, amino, hidroxi, mercapto, aminocarbonilo, carboxilo, guanidinilo, imidazolilo o

R' y R'' tomados juntos forman - CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NH-;

arilo es fenilo o fenilo sustituido con hidroxi o halo.

En las definiciones anteriores y siguientes el término halo define a flúor, cloro, bromo y yodo; C_{1-6}alquilo es genérico para los hidrocarburos de cadena lineal y ramificada que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo y los posibles isómeros ramificados de éstos.

En la definición de L, el término "aminoácido" tiene la intención de incluir

- los 20 \alpha-aminoácidos que se encuentran comúnmente en las proteínas como, glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, prolina, fenilalanina, triptofano, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, arginina e histidina; y,

- aminoácidos de relativamente rara aparición que han sido identificados en tipos especializados de proteínas como, por ejemplo, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, desmosina e isodesmosina; y,

- más de 150 otros aminoácidos que aparecen biológicamente libres o combinados pero nunca en proteínas ya sean \alpha-, \beta-, \gamma- y \delta-aminoácidos o ya tengan configuración L- o D- como, por ejemplo, \beta-alanina, homocisteína y homoserina, citrulina, ornitina, ácido \gamma-aminobutírico, ácido D-glutámico y D-alanina; y

- análogos sintéticos de aminoácidos, como, por ejemplo, fenilglicina, p-fluorofenilalanina, tionina o norleucina.

En la definición de L, el término "aminoácido" también tiene la intención de incluir los aminoácidos en los que la porción amino es mono- o disustituida; en tales casos L puede estar representado por - L'-NR_{x}R_{y}. Los ejemplos de R_{x} y R_{y} incluyen hidrógeno, C_{1-6}alquilo y grupos protectores de la porción amino conocidos por los técnicos, p. ej. terc-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, trifluorometoxicarbonilo o los grupos protectores mencionados en el capítulo 7 de "Protective Groups in Organic Synthesis" ("Grupos protectores en la síntesis orgánica") de T. Greene y P. Wuyts (John Wiley & Sons, Inc. 1991). R_{x} y R_{y} también pueden formar junto con el átomo de nitrógeno de la porción amino del aminoácido un anillo como, por ejemplo, una pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina o un anillo de piperazina sustituido, el cual es un anillo de piperazina sustituido en la posición 4 del anillo de piperazina con, por ejemplo, C_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, aminoC_{1-6}alquilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo.

Por ejemplo, en el caso de que L sea la porción acilo de la N,N-dietilglicina, entonces L'- representa -C(=O)-CH_{2}- y -NR_{x}R_{y} representa -N(CH_{2}CH_{3})_{2}.

Muchos aminoácidos están disponibles comercialmente y figuran en el catálogo Novabiochem's 1997/1998 Catalog & Peptide Synthesis Handbook (Calbiochem-Novabiochem AG, Läufelfingen, Suiza). También se tiene la intención de incluir en el término "aminoácido" como se usa en la definición de L todos esos aminoácidos que están a la venta.

Las sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico mencionadas anteriormente, tienen la intención de incluir las sales de adición de ácido, no tóxicas, terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) sean capaces de formar. Las últimas se pueden obtener de manera conveniente tratando la base con ácidos apropiados como ácidos inorgánicos, por ejemplo, hidrácidos, p. ej. los ácidos clorhídrico, bromhídrico y similares; ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxílico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, 4-metilbencensulfónico, ciclohexansulfámico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y ácidos similares. A la inversa la sal se puede convertir mediante tratamiento con álcali en la base libre.

Los compuestos de fórmula (I) que contienen protones ácidos se pueden convertir en sus sales metálicas o de adición de amina, no tóxicas, activas desde el punto de vista terapéutico mediante el tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Las sales básicas adecuadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, p. ej., las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, p. ej. las sales benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, hidrabamina, y sales con aminoácidos como por ejemplo, arginina, lisina y similares. A la inversa la sal se puede convertir mediante tratamiento con ácido en el ácido libre.

El término sal de adición también comprende los hidratos y las formas de adición de disolvente que los compuestos de fórmula (I) sean capaces de formar. Son ejemplos de tales formas p. ej. hidratos, alcoholatos y similares.

Las sales adecuadas de los compuestos actuales incluyen las sales de los ácidos fumárico, succínico, L-málico, oxálico, maleico, L-tartárico y clorhídrico así como las formas hidratadas.

El término "formas estereoquímicamente isoméricas" como se usó anteriormente define todas las posibles formas estereoisoméricas en las que los compuestos de fórmula (I) puedan existir, incluyendo también por lo tanto todos los enantiómeros y todas las mezclas de enantiómeros y las mezclas de diastereoisómeros. A menos que se mencione o se indique lo contrario, la designación química de los compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas; dichas mezclas contienen todos los diastereoisómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Lo mismo se aplica a los productos intermedios como los descritos aquí, utilizados para preparar los productos finales de fórmula (I).

Las formas enantioméricamente puras de los compuestos y productos intermedios como se menciona aquí se definen como enantiómeros sustancialmente libres de otras formas enantioméricas o diastereoisoméricas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o productos intermedios.

Los centros asimétricos pueden tener la configuración R o S. Los términos cis y trans se usan aquí de acuerdo con la nomenclatura del Chemical Abstracts y hacen referencia a la posición de los sustituyentes en una porción de anillo, más en particular en el anillo dioxolano de los compuestos de fórmula (I). En el último caso, para establecer la configuración cis o trans, se consideran el sustituyente de mayor prioridad en el átomo de carbono en la posición 2 del anillo dioxolano y el sustituyente de mayor prioridad en el átomo de carbono en la posición 4 del anillo dioxolano (la prioridad de un sustituyente se determina según las reglas de secuencia de Prelog-Ingold-Cahn). Cuando dichos dos sustituyentes de mayor prioridad están del mismo lado del anillo, entonces la configuración se designa cis, en caso contrario, la configuración se designa trans.

Todos los compuestos de fórmula (I) contienen al menos 4 centros asimétricos. Los descriptores estereoquímicos como se usan aquí, que indican la configuración estereoquímica de cada uno de los 4 o más centros asimétricos, también están de acuerdo con la nomenclatura del Chemical Abstracts. Por ejemplo, la configuración absoluta de los átomos de carbono asimétricos del compuesto 23 según se describe en el ejemplo B.2 más adelante, es decir

[2S-[2\alpha,4\alpha[(R*,R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]-fenil]-1-piperazinil]-fenil]-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metilpropilo L-fenilalanina, es como se ilustra a continuación. El anillo dioxolano en este compuesto tiene la configuración cis.

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También de conformidad con la nomenclatura del Chemical Abstracts, el nombre de un radical seguido del nombre de un aminoácido hace referencia a un éster en el que el aminoácido es el grupo acilo. Por ejemplo, en el compuesto 23, la L-fenilalanina está esterificada con el grupo sustituyente 1-metilpropilo.

La misma nomenclatura del Chemical Abstracts se usa para designar las mezclas de enantiómeros. Por ejemplo, el descriptor del producto intermedio 2i, es decir [2\alpha,4\alpha(R*,R*)] indica que el producto intermedio 2i es una mezcla de dos enantiómeros que tienen respectivamente [2S-[2\alpha,4\alpha(R*,R*)]] y [2R-[2\alpha,4\alpha(R*,R*)]] como descriptores estereoquímicos.

A continuación se muestra la numeración en el anillo dioxolano para los radicales D1 y D2 de acuerdo con la nomenclatura del Chemical Abstracts.

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De algunos compuestos de fórmula (I) y de los productos intermedios usados en su preparación, la configuración estereoquímica absoluta no fue determinada experimentalmente. En esos casos la forma estereoquímicamente isomérica que fue aislada por primera vez se designa como "A" y la segunda como "B", sin referencia adicional a la configuración estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas isoméricas "A" y "B" pueden ser inequívocamente caracterizadas, por ejemplo, por su rotación óptica en caso de que "A" y "B" tengan una relación enantiomérica. Un técnico con experiencia puede determinar la configuración absoluta de tales compuestos usando métodos conocidos en la profesión como, por ejemplo, difracción de rayos X.

Por ejemplo, el producto intermedio 2b que tiene el descriptor estereoquímico [2S-[2\alpha,4\alpha[A-(R*,S*)]]] indica el enantiómero que tiene ya sea la configuración [2S-[2\alpha,4\alpha[(R*,S*)]]] o la [2S-[2\alpha,4\alpha[(S*,R*)]]], y se puede caracterizar sin ambigüedad por su rotación óptica que es [\alpha]^{D}_{20} = -17,79º (c = 49,75 mg/5 ml N,N-dimetilformamida).

Las formas N-óxido de los compuestos de esta solicitud tienen la intención de comprender los compuestos de fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan para dar el denominado N-óxido.

Siempre que se use de aquí en adelante, el término "compuestos de fórmula (I)" tiene la intención de incluir sus N-óxidos, sus sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico y sus formas estereoquímicamente isoméricas.

Dentro del alcance de la invención actual, -A-B- es de manera adecuada un radical de fórmula (b).

D es adecuadamente un radical de fórmula D1.

X es adecuadamente N.

R^{1} y R^{2} son adecuadamente idénticos, preferentemente cloro o flúor. En particular, ambos, R^{1}y R^{2}, son flúor.

Un grupo más interesante contiene esos compuestos de fórmula (I) en los que L representa la porción acilo de uno de los siguientes aminoácidos:

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o esos derivados en los cuales la porción amino es mono- o disustituida con C_{1-6}alquilo o monosustituida con terc-butiloxicarbonilo.

Son particularmente interesantes las porciones acilo que se originan de alanina, \beta-alanina, glicina, leucina, valina, fenilglicina, fenilalanina y sus derivados N-terc-butiloxicarbonilo, N,N-dietilglicina y N,N-dietil-\beta-alanina; especialmente, glicina, \beta-alanina, L-alanina, L-valina, L-leucina, L-fenilglicina, L-fenilalanina, D-fenilalanina, N-((1,1-dimetiletil)oxicarbonil)-\beta-alanina, N-((1,1-dimetiletil)oxicarbonil)-glicina, N,N-dietil-glicina, N,N-dietil-\beta-alanina, N-((1,1-dimetiletil)oxicarbonil)-L-alanina, N-((1,1-dimetiletil)oxicarbonil)-L-leucina, N-((1,1-dimetiletil)oxicarbonil)-L-fenilglicina, N-((1,1-dimetiletil)oxicarbonil)-L-valina, N-((1,1-dimetiletil)oxicarbonil)-L-fenilalanina, N-((1,1-dimetiletil)oxicarbonil)-D-fenilalanina.

Son compuestos particulares los compuestos de fórmula (I) en los que D es un radical de fórmula D1 donde X es N y R^{1} y R^{2} son ambos flúor; y -A-B- es un radical de fórmula (b); y L representa la porción acilo de leucina, valina, fenilglicina, fenilalanina y sus derivados N-terc-butiloxicarbonilo; o L representa la porción acilo de N,N-dietilglicina.

Otros compuestos particulares son esos compuestos de fórmula (I) en los que D, ya sea D1 o D2, tiene configuración cis.

Los compuestos preferidos son esos compuestos en los que D es un radical de fórmula D1 donde los sustituyentes en el anillo dioxolano tienen configuración cis y el átomo de carbono número 2 del anillo dioxolano tiene configuración absoluta S como se ilustra a continuación.

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Otros compuestos preferidos son esos compuestos en los que la porción 1-metilpropilo tiene configuración treo, es decir los dos carbonos quirales de la porción 1-metilpropilo (ambos átomos de carbono quirales están marcados con un asterisco en la figura que sigue) tienen configuraciones absolutas idénticas, p. ej.ambos tienen la configuración R o ambos tienen la configuración S.

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Son compuestos que se prefieren aún más los compuestos de fórmula (I) en sus formas enantioméricamente puras, en particular esos compuestos de fórmula (I) en que los dos carbonos quirales de la porción 1-metilpropilo tienen la configuración S, y D es un radical de fórmula D1 donde los sustituyentes en el anillo dioxolano tienen configuración cis y el átomo de carbono número 2 del anillo dioxolano tiene configuración absoluta S, la que corresponde a esos compuestos de fórmula (I) donde D es un radical de fórmula D1 que tiene la configuración [2S-[2\alpha,4\alpha[(R*,R*)]]].

Los compuestos que más se prefieren son;

2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metilpropilo N,N-dietilglicina;

2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]-fenil]-1-piperazinil]-fenil]-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metilpropilo L-fenilalanina;

2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]-fenil]-1-piperazinil]-fenil]-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metilpropilo L-leucina;

2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]-fenil]-1-piperazinil]-fenil]-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metilpropilo L-valina;

2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]-fenil]-1-piperazinil]-fenil]-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metilpropilo L-fenilglicina; las formas N-óxido, las sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico de éstos y las formas estereoquímicamente isoméricas de éstos, especialmente sus formas [2S-[2\alpha,4\alpha[(R*,R*)]]].

A menos que se indique lo contrario, el significado de las variables según se las usa en los siguientes procedimientos de reacción es como se definió anteriormente.

Los compuestos de la invención actual se pueden preparar usando métodos de esterificación conocidos por los técnicos p. ej., los descritos en "Principles of Peptide Synthesis" ("Principios de la Síntesis de Péptidos"), M.Bodanszky, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1984. A continuación se describen procedimientos de reacción particulares.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar en general mediante O-acilación de un producto intermedio alcohol de fórmula (II) con un reactivo de acilación de fórmula (III),donde W^{1} es un grupo saliente reactivo como, halo, azido o una función ácido activada, p. ej. un halofenil éster como un pentacloro- o pentafluorofenil éster y está conectado a la porción acilo de L. Dicha reacción se puede realizar siguiendo los procedimientos de acilación conocidos por los técnicos, por ejemplo, mediante la agitación de los reactantes en un disolvente inerte a los fines de la reacción, opcionalmente mezclados con una base para recoger el ácido que se forma durante la reacción. Alternativamente, la O-acilación se lleva a cabo utilizando un reactivo de acoplamiento apropiado como diciclohexilcarbodiimida o un derivado funcional de ésta.

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En esta preparación y las siguientes, los productos de reacción se pueden aislar del medio de reacción y, si fuera necesario, purificar aún más según metodologías generalmente conocidas por los técnicos como, por ejemplo, extracción, cristalización, trituración y cromatografía.

Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar mediante O-alquilación de un fenol de fórmula (IV) con un reactivo alquilante de fórmula (V), donde W^{2} es un grupo saliente reactivo como halo o un grupo sulfoniloxi. Dicha reacción se puede realizar agitando los reactivos en dicho disolvente inerte a los fines de la reacción, opcionalmente mezclados con una base apropiada para recoger el ácido que se forma durante la reacción. En los compuestos y productos intermedios mencionados más adelante los sustituyentes son como se los definió anteriormente, a menos que se indique lo contrario.

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La preparación de los productos intermedios de fórmula (V), donde D es un radical de fórmula D1, fue divulgada en la patente de los Estados Unidos Nº 4,267,179.

Como se la definió anteriormente, la variable L también puede ser representada por L'-NR_{x}R_{y} de la cual las dos porciones, es decir L'- y -NR_{x}R_{y} se usan en el siguiente esquema de reacción.

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El esquema de reacción anterior ilustra la preparación de los compuestos de fórmula (I) mediante la O-acilación de un producto intermedio de fórmula (II) con un reactivo de fórmula (VI), donde W^{3} es un grupo saliente reactivo como halo y W^{1} es como se definió anteriormente y está conectado a la porción acilo L'; y posteriormente haciendo reaccionar el producto intermedio así obtenido de fórmula (VII) con una amina de fórmula (VIII).

Los compuestos de fórmula (I) también se pueden convertir uno en otro siguiendo transformaciones conocidas por los técnicos de la profesión. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) donde L contiene una porción amino protegida se pueden convertir en los compuestos de fórmula (I) donde dicha porción amino no está sustituida, usando los procedimientos de desprotección conocidos por los técnicos de la profesión, por ejemplo, mediante la reacción con ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado, p. ej. diclorometano.

Los compuestos de fórmula (I) también se pueden convertir en las correspondientes formas N-óxido siguiendo los procedimientos conocidos por los técnicos de la profesión para convertir un nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede generalmente llevarse a cabo haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico adecuados. Los peróxidos inorgánicos adecuados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, p. ej. peróxido de sodio y peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos adecuados pueden comprender peroxiácidos como, por ejemplo, ácido bencencarboperoxoico o ácido bencencarboperoxoico halo sustituido, p. ej. ácido 3-clorobencencarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, p. ej. ácido peroxoacético y alquilhidroperóxidos, p. ej. hidroperóxido de terc-butilo. Son disolventes adecuados, por ejemplo, agua, alcanoles de bajo peso molecular, p. ej. etanol y similares, hidrocarburos, p. ej. tolueno y cetonas, p. ej. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, p. ej. diclorometano, y mezclas de dichos disolventes.

Alguno de los productos intermedios y de los materiales de partida usados en los procedimientos de reacción anteriores están comercialmente disponibles, o pueden sintetizarse según los procedimientos descritos en otro lugar, p. ej. US-4,791,111, US-4,931,444 y US-4,267,179. Algunos métodos de preparación de los productos intermedios de la invención actual se describen más adelante.

Por ejemplo, los productos intermedios de fórmula (II) se pueden preparar mediante O-alquilación de un reactivo de fórmula (IX) con un reactivo alquilante de fórmula (V) siguiendo los procedimientos de O-alquilación descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de fórmula (I).

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Los productos intermedios de fórmula (II) también se pueden preparar mediante O-alquilación de un reactivo de fórmula (X) con un reactivo alquilante de fórmula (V) siguiendo los procedimientos de O-alquilación descritos precedentemente para la preparación de los compuestos de fórmula (I) y posteriormente reduciendo el producto intermedio de fórmula (XI) así formado. Dicha reducción se puede realizar agitando el producto intermedio de fórmula (XI) con un reactivo reductor, como, por ejemplo, borohidruro de sodio en un disolvente inerte a los fines de la reacción, como, por ejemplo, diclorometano, metanol o mezclas de éstos.

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La preparación de productos intermedios de fórmula (X) se divulga en US-4,931,444.

Los productos intermedios de fórmula (XI) también se pueden preparar mediante N-alquilación de un producto intermedio de fórmula (XII), siguiendo procedimientos de N-alquilación conocidos por los técnicos, con un reactivo alquilante de fórmula (XIII), donde W^{4} es un grupo saliente apropiado, por ejemplo halo.

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Las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los compuestos y productos intermedios de esta invención se pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos conocidos por los técnicos de la profesión. Los diastereoisómeros se pueden separar mediante métodos de separación físicos como la cristalización selectiva y técnicas cromatográficas, por ejemplo, cromatografía de líquidos. Los enantiómeros se pueden separar uno de otro por cristalización selectiva de sus sales diastereoisoméricas con ácidos ópticamente activos. Alternativamente, los enantiómeros se pueden separar por técnicas cromatográficas usando fases estacionarias quirales. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivarse de las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca estereoselectivamente o estereoespecíficamente. Preferentemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto será sintetizado por métodos estereoselectivos o estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán de manera ventajosa materiales de partida enantioméricamente puros. Obviamente se pretende incluir a las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) dentro del alcance de la invención.

Según se estableció precedentemente, las formas enantioméricamente puras de los compuestos de fórmula (I) forman un grupo preferido de compuestos. Es que, por lo tanto, las formas enantioméricamente puras de los productos intermedios de fórmula (II), sus formas N-óxido y sus sales de adición, son particularmente útiles en la preparación de los compuestos enantioméricamente puros de fórmula (I). También las mezclas de enantiómeros y diastereoisómeros de los productos intermedios de fórmula (II) son útiles en la preparación de los compuestos de fórmula (I) con la configuración correspondiente. Dichas formas enantioméricamente puras y también las mezclas enantioméricas y diastereoisoméricas de los productos intermedios de fórmula (II) se consideran nuevas.

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(2-hidroxi-1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona en su forma enantioméricamente pura [2S-[2\alpha,4\alpha[(R*,R*)]]] y el análogo 2,4-diclorofenilo correspondiente, son productos intermedios de fórmula (II) particularmente preferidos.

En particular, la forma enantioméricamente pura [2S-[2\alpha,4\alpha(R*,R*)]]] de los productos intermedios de fórmula (II) se puede preparar haciendo reaccionar la forma enantioméricamente pura correspondiente del producto intermedio (IX),es decir la forma [S-(R*,R*)], que está representada por la fórmula (IX-a), con la forma enantioméricamente pura correspondiente del producto intermedio (V), es decir la forma [2S-(2\alpha,4\alpha)], que está representada por (V-a), de acuerdo con el procedimiento de reacción descrito anteriormente.

La síntesis estereoselectiva del producto intermedio (IX-a) comenzando con el producto intermedio (X) se puede realizar como se ilustra en el esquema 1.

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Esquema 1

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Las condiciones de reducción estereoselectiva apropiadas incluyen el uso de K-selectride en un disolvente adecuado como, por ejemplo, dimetilacetamida o tetrahidrofurano; el uso de borohidruro de sodio opcionalmente en combinación con CeCl_{3}.7H_{2}O, ZnCl_{2} o CaCl_{2}.2H_{2}O como por ejemplo, dimetilacetamida, dimetilformamida, metanol o tetrahidrofurano. Dichas condiciones de reducción favorecen la forma treo de la porción 2-hidroxi-1-metilpropilo, es decir la forma donde los dos átomos de carbono asimétrico tienen idéntica configuración absoluta. La recristalización de la mezcla obtenida después de la reducción estereoselectiva puede mejorar aún más la relación treo/eritro a favor de la forma treo. La forma deseada [S-(R*,R*)] puede luego ser aislada por cromatografía usando una fase estacionaria quiral como, por ejemplo, Chiralpak AD (3,5 dimetilfenilcarbamato de amilosa) que se puede adquirir a Daicel Chemical Industries, Ltd, en Japón.

Los derivados alcoxifenilo de los productos intermedios de fórmula (IX-a) se pueden preparar de acuerdo con los mismos procedimientos de reacción del esquema 1.

Una manera alternativa de preparar productos intermedios de fórmula (IX-a), o los análogos alcoxifenilo de éstos, es como se ilustra en el esquema 2.

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Esquema 2

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La reacción de un producto intermedio de fórmula (XIV) con (4R-trans)-4,5-dimetil-2,2-dióxido-1,3,2-dioxatiolano se puede realizar en un disolvente apropiado, preferentemente un disolvente polar aprótico como, por ejemplo, dimetilacetamida o N,N-dimetilformamida, y en presencia de una base como, por ejemplo, el terc-butanolato de potasio, hidróxido de potasio o hidruro de potasio. Posteriormente, se puede agregar un ácido, como el ácido sulfúrico, a la mezcla de reacción, obteniéndose de este modo un producto intermedio de fórmula (XV-b) por medio del cual la porción 2-hidroxi-1-metilpropilo tiene la forma eritro. Luego, el átomo de carbono que tiene la función alcohol de dicha porción 2-hidroxi-1-metilpropilo se epimeriza, preferentemente se invierte 100%, obteniéndose de este modo el producto intermedio (XV-a) por medio del cual la porción 2-hidroxi-1-metilpropilo tiene la forma treo. Dos vías son convenientes.

Una primera vía incluye la transformación de la función alcohol en un grupo saliente apropiado O-LG mediante, por ejemplo, la derivatización del grupo hidroxi con un ácido orgánico como, por ejemplo, un ácido carboxílico, p. ej. ácido acético o ácido 4-nitrobenzoico; o un ácido sulfónico, p. ej., ácido p-toluensulfónico o ácido metansulfónico; obteniéndose de este modo un producto intermedio de fórmula (XVI). El átomo de carbono de dicho producto intermedio (XVI) que tiene el grupo saliente se puede epimerizar posteriormente, preferentemente invertir 100%, mediante una reacción tipo S_{N2} con un reactivo nucleófilo apropiado como, por ejemplo, un alcoholato, p. ej. un grupo benciloxi; una sal hidroxi de un metal alcalino, por ejemplo, el hidróxido de sodio o el hidróxido de potasio o un acetato, por ejemplo, el acetato de sodio. Dicha reacción se realiza en un disolvente apropiado, preferentemente un disolvente polar aprótico como, por ejemplo, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetilimidazolidinona o sulfolano. En caso de que se use un alcoholato o un acetato en la reacción S_{N2}, el producto intermedio obtenido de ese modo puede ser desprotegido usando técnicas de desprotección conocidas por los técnicos de la profesión, obteniéndose así un alcohol intermedio de fórmula (XV-a).

Una vía alternativa para invertir la estereoquímica del átomo de carbono que tiene la función alcohol es el uso de la reacción de Mitsunobu. La función alcohol de un producto intermedio de fórmula (XV-b) se activa con azodicarboxilato de diisopropilo o un derivado funcional de éste como azodicarboxilato de dietilo, en presencia de trifenilfosfina y en un disolvente polar aprótico como, por ejemplo, dimetilacetamida o dimetilformamida. El alcohol activado así obtenido se hace reaccionar a continuación con un ácido carboxílico como, por ejemplo, el ácido 4-nitrobenzoico, el ácido acético o el ácido monocloroacético. El éster así obtenido por medio del cual la porción 2-hidroxi-1-metilpropilo fue transformada en la forma treo se puede hidrolizar a continuación mediante el uso de técnicas de hidrólisis conocidas por los técnicos de la profesión, obteniéndose de este modo un producto intermedio de fórmula (XV-a).

Finalmente, la porción alcoxifenilo de los productos intermedios de fórmula (XV-a) se puede transformar en la porción fenol usando por ejemplo, ácido brómico en ácido acético en presencia de tiosulfato de sodio, obteniendo así un producto intermedio de fórmula (IX-a).

Alternativas apropiadas para (4R-trans)-4,5-dimetil-2,2-dióxido-l,3,2-dioxatiolano incluyen los siguientes productos intermedios enantioméricamente puros:

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donde LG es un grupo saliente como, por ejemplo, p-toluensulfonilo.

El producto intermedio de fórmula (IX-b), por medio del cual la porción 2-hidroxi-1-metilpropilo tiene la forma [R-(R*,R*)], se puede preparar usando las mismas vías de reacción que las ilustradas en el esquema 2 pero reemplazando (4R-trans)-4,5-dimetil-2,2-dióxido-1,3,2-dioxatiolano por su enantiómero (4S-trans)-4,5-dimetil-2,2-dióxido-1,3,2-dioxatiolano.

Alternativamente a la vía de reacción del esquema 2, un producto intermedio de fórmula (XIV) se puede acoplar directamente a un producto intermedio enantioméricamente puro como 4-nitrobenzoato de [R-(R*,S*)]-3-bromo-2-butanol o un derivado funcional de éste, obteniéndose de este modo de inmediato un producto intermedio de fórmula (XV-a).

De manera interesante, los formas enantioméricamente puras particulares de los productos intermedios de fórmula (IV) se pueden sintetizar usando la vía Mitsunobu del esquema 2 mediante la cual el ácido carboxílico, usado en la reacción con el alcohol activado de formula (XV-b), es reemplazado por un aminoácido protegido. Opcionalmente, el aminoácido se puede desproteger usando técnicas conocidas en la profesión.

Los compuestos de fórmula (I), las sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico y las formas estereoquímicamente isoméricas de éstos son agentes útiles para combatir hongos in vivo. Por otra parte, el perfil de solubilidad en soluciones acuosas de los compuestos de fórmula (I) los hace adecuados para su administración intravenosa. Se encuentra que los compuestos actuales son activos contra una amplia variedad de hongos, como Candida spp., p. ej.,Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp., p. ej., Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp.; Fusarium spp.; y varios dermatiaceous hyphomycetes.

Además, los enantiómeros puros, las mezclas de enantiómeros y las mezclas de diastereoisómeros de los productos intermedios de fórmula (II) son antimicóticos que tienen un perfil farmacológico favorable en lo que se refiere a la actividad antifúngica y los efectos adversos.

La estabilidad química de algunos de los compuestos de fórmula (I) ha sido determinada como se muestra en la parte experimental más adelante. Los experimentos revelan que la degradación metabólica de los compuestos actuales en los productos intermedios de fórmula (II) es órgano específica y no se produce fácilmente. Aún más, los experimentos in vitro indican que los compuestos de fórmula (I) tienen una mejor capacidad inhibitoria intrínseca del crecimiento fúngico por ejemplo, para Candida albicans cuando se los compara con los productos intermedios de fórmula (II), la actividad antifúngica de los cuales se muestra en US-4,791,111. Dichos experimentos in vitro incluyen la determinación de la susceptibilidad fúngica de los compuestos actuales según se describe en el ejemplo farmacológico más adelante. Otros experimentos in vitro como la determinación de los efectos de los compuestos actuales en la síntesis del esterol en, por ejemplo, Candida albicans, demuestran su potencia antifúngica. También los experimentos in vivo en varios modelos de ratones, conejillos de India y ratas revelan que los compuestos actuales son potentes antifúngicos después tanto de la administración oral como intravenosa.

Los compuestos de la invención actual también tienen una buena disponibilidad oral.

A la vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se provee de un método para tratar animales de sangre caliente, incluidos los seres humanos, que sufren de micosis. Dicho método comprende la administración sistémica o tópica de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido, una sal de adición aceptable desde el punto de vista farmacéutico o una posible forma estereoisomérica de éstos, a animales de sangre caliente, incluidos los seres humanos. Por consiguiente, se ofrecen los compuestos de fórmula (I) para usar como una medicina, en particular, se ofrece el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento útil para tratar micosis.

La invención actual también ofrece preparaciones para el tratamiento o la prevención de micosis que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y un excipiente o diluyente aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

A la vista de sus útiles propiedades farmacológicas, los compuestos del tema se pueden formular en diversas formas farmacéuticas a los efectos de su administración. Para elaborar las preparaciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto particular, en forma de base o de sal de adición, como principio activo, se combina en mezcla íntima con un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico, el que puede tomar una amplia gama de formas dependiendo del tipo de preparación deseada para la administración. Es aconsejable que estas preparaciones farmacéuticas estén en formas farmacéuticas unitarias adecuadas, preferentemente, para administración oral, rectal, tópica, percutánea, o por inyección parenteral. Por ejemplo, al elaborar las preparaciones en forma farmacéutica oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, como por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o excipientes sólidos como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a la facilidad de su administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente excipientes farmacéuticos sólidos. Como preparaciones adecuadas para aplicación tópica se pueden citar todas las preparaciones que generalmente se emplean para administrar tópicamente los fármacos, p. ej., cremas, geles, apósitos, champúes, tinturas, pastas, pomadas, bálsamos, polvos y similares. Para preparaciones parenterales, el excipiente generalmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo para mejorar la solubilidad, p. ej. ciclodextrinas. Se pueden preparar, por ejemplo, soluciones inyectables cuyo excipiente incluya solución salina, solución de glucosa o una mezcla de soluciones salina y de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear excipientes líquidos, agentes de suspensión y similares, adecuados. En las preparaciones adecuadas para administración percutánea, el excipiente comprende opcionalmente un agente para mejorar la penetración y/o un humectante adecuado, combinados opcionalmente con aditivos apropiados de cualquier naturaleza que no causen un efecto perjudicial importante en la piel, en menores proporciones. Dichos aditivos pueden facilitar la administración cutánea y/o ser de ayuda en la elaboración de las preparaciones deseadas. Estas preparaciones se pueden administrar de diversas maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como un tratamiento cutáneo localizado o como pomada. Para las preparaciones parenterales, el excipiente generalmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte. Se pueden preparar, por ejemplo, soluciones inyectables cuyo excipiente incluya solución salina, solución de glucosa o una mezcla de soluciones salina y de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear excipientes líquidos, agentes de suspensión y similares, adecuados. Para las preparaciones parenterales, se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo para mejorar la solubilidad, p. ej. ciclodextri-
nas.

Son ciclodextrinas apropiadas \alpha-, \beta-, y \gamma-ciclodextrinas o éteres y éteres mezclados de éstas donde uno o más de los grupos hidroxi de las unidades anhidroglucosa de la ciclodextrina son sustituidas con C_{1-6}alquilo, en particular metilo, etilo o isopropilo, p. ej. \beta-CD aleatoriamente metilado; hidroxiC_{1-6}alquilo, en particular hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; carboxiC_{1-6}alquilo, particularmente carboximetilo o carboxietilo; C_{1-6}alquilcarbonilo, en particular acetilo. Especialmente dignos de mención como complejantes y/o solubilizadores son \beta-CD, \beta-CD aleatoriamente metilado, 2,6-dimetil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\gamma-CD, 2-hidroxipropil-\gamma-CD y (2-carboximetoxi)propil-\beta-CD, y en particular 2-hidroxipropil-\beta-CD (2-HP-\beta-CD).

El término éter mezclado indica derivados de ciclodextrina donde al menos dos grupos hidroxi de la ciclodextrina están eterificados con diferentes grupos como, por ejemplo, hidroxipropilo e hidroxietilo.

La sustitución molar promedio (M.S.) se usa como una medida del número promedio de moles de unidades alcoxi por mol de anhidroglucosa. El grado de sustitución promedio (D.S.) hace referencia al número promedio de hidroxilos sustituidos por unidad de anhidroglucosa. El valor de M.S. y de D.S. se puede determinar por diversas técnicas analíticas como resonancia magnética nuclear (NMR), espectrometría de masa (MS) y espectroscopia infrarroja (IR). Dependiendo de la técnica utilizada, se pueden obtener valores ligeramente diferentes para un determinado derivado de ciclodextrina. Preferentemente, según se midió por espectrometría de masa, el intervalo de valores para M.S. varía de 0,125 a 10 y para D.S. varía de 0,125 a 3.

Es especialmente ventajoso formular las preparaciones farmacéuticas antes mencionadas en formas farmacéuticas, para facilitar la administración y la uniformidad de dosificación. La expresión formas farmacéuticas como se usa en las especificaciones y reivindicaciones de esta solicitud se refiere a las unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo, calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el excipiente farmacéutico necesario. Son ejemplos de dichas formas farmacéuticas los comprimidos (incluidos los comprimidos ranurados y recubiertos), las cápsulas, las píldoras, las bolsitas de polvo, las obleas, las soluciones o suspensiones inyectables, las cucharaditas, las cucharadas y similares, y los múltiplos separados de éstos.

Los técnicos con experiencia en el tratamiento de animales de sangre caliente que sufren enfermedades causadas por hongos podrán determinar fácilmente la cantidad diaria terapéuticamente eficaz a partir de los resultados de las pruebas que se brindan aquí. En general, se considera que una dosis diaria terapéuticamente eficaz será entre 0,05 mg/kg a 20 mg/kg de peso corporal.

Parte experimental

De aquí en adelante, "DMF" se define como N,N-dimetilformamida, "MIK" se define como metilisobutilcetona, "DIPE" se define como diisopropiléter.

A. Preparación de los productos intermedios Ejemplo A-1

Una mezcla de (\pm)-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-l-piperazinil]fenil]-2-(1-metil-2-oxopropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona (0,06 mol) en DMF (500 ml) se enfrió a -10ºC y después se agitó bajo corriente de N_{2}. Se agregó gota a gota una solución 1 M (150 ml) de tri-sec-butilborohidruro de potasio en tetrahidrofurano. Se permitió que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente lentamente y después se vertió en agua. El precipitado se filtró, se lavó con CH_{3}OH y se cristalizó de CH_{3}OH. El precipitado se filtró y se secó. El residuo se purificó por HPLC sobre CHIRALPAC AD (eluyente: etanol). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. Cada residuo se trituró en CH_{3}OH. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 7,3 g de [S-(R*,R*)]-2,4-dihidro-2-(2-hidroxi-1-metilpropil)-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona. (interm. 1a) [\alpha]^{D}_{20} = -10,81º (c = 50,43 mg/5 ml DMF).

De manera similar se prepararon:

[A-(R*,S*)]-2,4-dihidro-2-(2-hidroxi-1-metilpropil)-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (interm. 1b) [\alpha]^{D}_{20} = -7,07º (c = 48,8 mg/5 ml DMF);

[B-(R*,S*)]-2,4-dihidro-2-(2-hidroxi-1-metilpropil)-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (interm. 1c) [\alpha]^{D}_{20} = +6,86º (c = 49,58 mg/5 ml DMF);

[R-(R*,R*)]-2,4-dihidro-2-(2-hidroxi-1-metilpropil)-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (interm. 1d) [\alpha]^{D}_{20} = +10,35º (c = 48,81 mg/5 ml DMF);

(R*,S*)-2,4-dihidro-2-(2-hidroxi-1-metilpropil)-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (interm. 1e).

De manera similar se prepararon también:

(R*,R*)-2,4-dihidro-2-(2-hidroxi-1-metilpropil)-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (interm. 1f);

[R-(R*,R*)+R(R*,S*)]-2,4-dihidro-2-(2-hidroxi-1-metilpropil)-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil]fenil-3H-1,2,4-triazol-3-ona (interm. 1g);

[R-(R*,R*)+S-(R*,S*)]-2,4-dihidro-2-(2-hidroxi-1-metilpropil)-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (interm. 1h);

[S-(R*,R*)+R-(R*,S*)]-2,4-dihidro-2-(2-hidroxi-1-metilpropil)-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (interm. 1i);

[S-(R*,R*)+S-(R*,S*)]-2,4-dihidro-2-(2-hidroxi-1-metilpropil)-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (interm. 1j);

Ejemplo A-2

Una mezcla de cis-(2S) 4-metilbencensulfonato de 2-(2,4-difluorofenil)-2-(lH-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-l,3-dioxolan-4-metanol (éster) (0,0134 mol), intermedio (1a) (0,0122 mol) y NaOH (0,013 mol) en DMF (200 ml) se agitó a 60ºC bajo corriente de N_{2} durante toda la noche. La mezcla se enfrió y se vertió en agua. El precipitado se filtró y se secó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 94/6 a 0/100). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en MIK. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 4,7 g (56%) de [2S- [2\alpha,4\alpha[(R*,R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]-fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(2-hidroxi-1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona. (interm. 2a) [\alpha]^{D}_{20} = -20,14º (c = 49,49 mg/5 ml DMF).

La Tabla 1 lista los productos intermedios que fueron preparados análogamente al ejemplo A.2. Los átomos de carbono asimétrico están marcados a, b, c y d; también se indican en la Tabla 1 su configuración absoluta y la rotación óptica.

TABLA 1

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La tabla 2 lista los productos intermedios que fueron preparados análogamente al ejemplo A.2.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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TABLA 2

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Ejemplo A-3

Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de producto intermedio 2a (0,01 mol) y cloruro de cloroacetilo (0,0115 mol) en CH_{2}Cl_{2}, (200 ml). Se agregó piridina (0,02 mol) y la mezcla se agitó durante 2 horas, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó de MIK/DIPE. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 6,7 g (87%) de cloroacetato de [2S-[2\alpha,4\alpha[(R*,R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metilpropilo. (interm.3)

Ejemplo A-4

a) Se preparó 2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (0,15 mol), como se describe en WO94/18978, se agitó en dimetilacetamida (500 ml) a 60ºC. Se agregó terc-butanolato de potasio (0,165 mol). La mezcla se agitó a 100ºC bajo corriente de N_{2} durante 1 hora y después se enfrió a 50ºC. Se agregó gota a gota (4R-trans)-4,5-dimetil-2,2-dióxido-l,3,2-dioxatiolano (0,165 mol). La mezcla se agitó a 50ºC-60ºC durante 2 horas. Se agregó gota a gota solución de H_{2}SO_{4} concentrado (20 ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante 2 horas. Se agregó H_{2}O (20 ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante 20 horas, se enfrió, se vertió en H_{2}O (1.000 ml), se alcalinizó con NaOH al 50% y se agitó. El precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O y se secó. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH. La mezcla se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en 2-propanol, se filtró y se secó. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en CH_{2}Cl_{2} (150 ml), se filtró y se secó a 110ºC, produciendo 0,37 g de [S-(R*,S*)]-2,4-dihidro-2-(2-hidroxi-1-metilpropil)-4-[4-[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (interm. 5a) [\alpha]^{D}_{20} = -5,44º (c = 19,47 mg/2 ml DMF). b) Se agregaron 1-metoxi-2-propanol (700 ml), agua (700 ml) y NaOH (al 50%; 4,8 ml) a 2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (0,0925 mol), preparada como se describe en WO94/18978. La mezcla resultante se calentó hasta 45ºC y se agregó trans-2,3-dimetiloxirano (0,1387 mol), mientras se agitaba a 45ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 68 horas a 45ºC y durante 60 horas a 60ºC, después se enfrió hasta 20ºC. Se agregó más NaOH (al 50%; 4,8 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 64 horas a 50ºC, durante 18 horas a 100ºC y después se enfrió en un baño de hielo. La mezcla se filtró, dando lugar a un precipitado (1) y a un filtrado (2).

El precipitado (1) se secó y se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se filtró. Se evaporó el filtrado correspondiente y el residuo se secó, produciendo 2,2 g de (R*,S*)-2,4-dihidro-2-(2-hidroxi-1-metilpropil)-4-[4-[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (interm. 5b). Se evaporó el filtrado (2). El residuo se agitó en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y se filtró. Se evaporó el filtrado correspondiente y el residuo se secó, produciendo 7,4 g de (R*,S*)-2,4-dihidro-2-(2-hidroxi-1-metilpropil)-4-[4-[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (interm. 5b). Se combinaron las dos fracciones del producto intermedio 5b y posteriormente se purificaron usando carbón activado, cromatografía en columna y recristalización, produciendo 1,5 g de (3,9% del producto total) de (R*,S*)-2,4-dihidro-2-(2-hidroxi-1-metilpropil)-4-[4-[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (interm. 5b).

Ejemplo A-5

Se calentó hasta disolución total una mezcla de producto intermedio 5a (0,00327 mol), trifenilfosfina (0,00806 mol) y ácido p-nitrobenzoico (0,00717 mol) en tetrahidrofurano/dimetilacetamida 3/2 (50 ml). Después se agregó gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0,00806 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos y a 50ºC durante 1 hora. Se agregó una solución de NaOH (1 N; 10 ml) a 50ºC. La mezcla se vertió en agua (100 ml) y NaOH (1 N; 90 ml) y después se agitó. El precipitado se filtró, y se recristalizó de 2-propanol (60 ml). La mezcla se agitó durante 48 horas. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0,98 g (71%) de [S-(R*,R*)]-2,4-dihidro-2-(2-hidroxi-1-metilpropil)-4-[4-[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (interm. 5c).

Ejemplo A-6

a) Se suspendieron N,N-dimetil-4-piridinamina (0,01062 mol) y producto intermedio 5a (0,00708 mol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Se agregó gota a gota una solución de cloruro de metansulfonilo (0,01062 mol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante todo el fin de semana. Se agregaron nuevamente N,N-dimetil-4-piridinamina (0,00352 mol) y cloruro de metansulfonilo (0,00358 mol). La mezcla se agitó durante toda la noche, se lavó con agua (2 x 100 ml), se secó, se filtró sobre decalite y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en MIK (150 ml). Se agregó carbón activado (0,5 g). La mezcla se hirvió, se filtró en caliente y se agitó durante 2 horas. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 1,7 g (50%) de [S-(R*,S*)]-2,4-dihidro-2-(2-metansulfoniloxi-1-metilpropil)-4-[4-[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (interm. 5d).

b) Se agregó el producto intermedio 5d (0,001 mol) a una solución de KOH (0,03 g) en CH_{3}OH (7 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en Nakamura et al (J.A.C.S. 1985, 107 pág 2.138). La mezcla se agitó a 100ºC durante 4 horas, produciendo [S-(R*,R*)]-2,4-dihidro-2-(2-hidroxi-1-metilpropil)-4-[4-[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (interm. 5c).

B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B-1

Se agitó una mezcla de N[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-fenilalanina (0,023 mol), producto intermedio (2a) (0,01 mol), diciclohexilcarbodiimida (0,046 mol) y N,N-dimetil-4-piridinamina (0,046 mol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregó agua (200 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el disolvente, produciendo 10,8 g (86,7%) de [2S-[2\alpha,4\alpha-[(R*,R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]]metoxi]-fenil]-1-piperazinil]fenil]-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il-1-metilpropilo N-(1,1-dimetiletoxi) (compuesto 22).

Ejemplo B-2

a) Una mezcla del compuesto 22 (0,0075 mol) en ácido trifluoroacético (15 ml) y CH_{2}Cl_{2}, (150 ml) se agitó durante toda la noche. La mezcla se vertió en una solución de NaHCO_{3}, se agitó durante 30 minutos y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se lavó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en DIPE. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 3,6 g de [2S-[2\alpha,4\alpha[(R*,R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]-fenil]-1-piperazinil]-fenil]-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metilpropilo L-fenilalanina (compuesto 23).

b) El compuesto 23 (0,00359 mol) se disolvió en 2-propanona (25 ml). Se agregó una solución de ácido (Z)-2-butenodioico (0,00359 mol) en 2-propanona (5 ml). La mezcla se agitó durante 16 horas. El precipitado se filtró, se lavó con 2-propanona (2,5 ml), y se secó, produciendo 3,12 g de (Z)-2-butenodioato de [2S-[2\alpha,4\alpha[(R*,R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]-fenil]-1-piperazinil]-fenil]-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metilpropilo L-fenilalanina (1:1) (compuesto 25).

Ejemplo B-3

Una mezcla de producto intermedio (3) (0,0081 mol) y N,N-dietilamina (0,027 mol) en DMF (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla se dejó reposar durante 5 días, luego se vertió en agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en CH_{3}CN (200 ml) y se convirtió en la sal del ácido (E)-2-butenodioico (1:1). El precipitado se filtró y se secó, produciendo 5 g (67%) de (E)-2-butenodioato de [2S-[2\alpha,4\alpha-[(R*,R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metilpropilo N,N-dietilglicina (compuesto 16).

Ejemplo B-4

Se disolvió [2S-[2\alpha,4\alpha[(R*,R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metilpropilo \beta-alanina (0,0028 mol) en etanol caliente (25 ml). Se agregó ácido (-)-(S)-hidroxibutanodioico (0,0061 mol) y la mezcla se coció parcialmente hasta disolución total. La solución clara resultante se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en 2-propanona, se filtró y después se secó, produciendo 1,53 g (53%) de (S)-hidroxibutanodioato monohidratado de [2S-[2\alpha,4\alpha-[(R*,R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metilpropilo \beta-alanina (1:2) (compuesto 12).

La tabla 3 lista los compuestos de fórmula (I) que fueron preparados de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores referidos en la columna "Nº de Ej".

TABLA 3

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28

29

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TABLA 4

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30

31

La tabla 5 lista tanto los valores experimentales (columna de título "Exp.") como los valores teóricos (columna de título "Teór") del análisis elemental para el carbono, el hidrógeno y el nitrógeno de los compuestos preparados según la parte experimental anterior.

TABLA 5

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C. Ejemplo fisicoquímico Ejemplo C-1 Solubilidad

Se agregó un exceso de compuesto al disolvente (el tipo de disolvente se especifica en la Tabla 6). La mezcla se agitó durante 1 día a temperatura ambiente. El precipitado se filtró. El pH del disolvente restante se midió y se muestra en la tabla. La concentración del compuesto se midió mediante HPLC y se muestra en la columna "Solubilidad".

TABLA 6

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Ejemplo C-2 Estabilidad química

Se colocaron 50 mg de compuesto de prueba en un jarro de vidrio abierto a 40ºC y 75% de humedad relativa. Después de una semana, se determinó la cantidad restante de compuesto de prueba.

TABLA 7

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D. Ejemplos farmacológicos Ejemplo D-1 Determinación de la susceptibilidad fúngica

Un panel de cepas clínicas de Candida más cepas únicas de los dermatofitos Microsporum canis, Tricophyton rubrum y T. mentagrophytes; Aspergillus fumigatus, y Cryptococcus neoformans se usaron para evaluar la actividad de los compuestos de prueba in vitro. Los inóculos se prepararon como cultivos en caldo (levaduras) o como suspensiones del material fúngico obtenido de los cultivos sembrados en el agar inclinado (mohos). Los compuestos de prueba se transfirieron con pipeta de la solución de reserva de DMSO a agua para proporcionar una serie de 10 diluciones consecutivas. Los inóculos fúngicos se suspendieron en el medio de crecimiento CYG (F.C. Odds, Journal of Clinical Microbiology, 29, (2735-2740, 1991) a una concentración de aproximadamente 50.000 unidades formadoras de colonias (CFU) por ml y se agregaron a los fármacos de prueba en solución acuosa.

Los cultivos se colocaron en los 96 pocillos de las placas de microdilución de plástico y se incubaron durante 2 días a 37ºC (Candida spp.) o durante 5 días a 30ºC (otros hongos). Se determinó el crecimiento de los microcultivos mediante su densidad óptica (DO) medida a una longitud de onda de 405 nm. La DO de los cultivos con los compuestos de prueba se calculó como un porcentaje de la DO del control, sin fármaco. La inhibición del crecimiento hasta 35% del control o menos se registró como inhibición significativa.

La concentración inhibitoria mínima (CIM; en 10^{-6} M) del producto intermedio 2 como el metabolito principal y de algunos de los compuestos de fórmula (I) para Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida albicans, Candida kefyr, Candida tropicalis, Microsporum canis, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Cryptococcus neoformans y Aspergillus fumigatus se listan en la tabla 8.

TABLA 8

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Ejemplo D-2 Aspergilosis y candidosis diseminadas en conejillos de India

En todos los experimentos se usaron conejillos de India específicamente exentos de patógeno (SPF) (que pesaban 400-500 g). Se les colocó un catéter en la vena yugular izquierda de los animales, que fueron tratados mediante infusión intravenosa, la vena se ligó y el catéter se conectó a una bomba de infusión controlada por un microprocesador. Los animales fueron infectados con Aspergillus fumigatus (4.000 UFC/g de peso corporal) o con Candida albicans (40.000 UFC/g de peso corporal) o bien por la vena lateral del pene o bien por el catéter implantado. Los tratamientos intravenosos (5 mg/kg/día) comenzaron 1 hora después de la infección. Después se les administraron las formulaciones de prueba en días consecutivos como dos infusiones diarias de 1 hora, separadas por un período de 5 horas, por un total de 19 infusiones o 9,5 días. Los tratamientos orales con los compuestos de prueba (5 mg/kg/día) comenzaron 1 hora después de la infección y se repitieron dos veces al día hasta el décimo día después de la infección (un total de 19 tratamientos). Para cada grupo de animales ensayados (número de animales ensayados por grupo dado en la columna "N"), se registró el tiempo de supervivencia promedio (MST) en días, así como el % de supervivientes (% superv.). Los animales de cada grupo que murieron durante el experimento y aquellos que sobrevivieron al experimento y fueron sacrificados, fueron analizados en cuanto a los recuentos de Aspergillus fumigatus y Candida albicans en el tejido profundo (hígado, bazo, riñón, pulmón y cerebro) post mortem. Se midieron las UFC/g restantes en los cultivos de hígado positivos y se expresaron en la tabla 9 (después del tratamiento intravenoso) y en la tabla 10 (después del tratamiento oral) como media del log_{10}UFC/g. Las columnas "% neg" en las tablas 9 y 10 expresan el porcentaje total de cultivos de tejidos profundos negativos después del tratamiento. En consecuencia, los compuestos de prueba más eficaces tienen un valor alto en las columnas de "MST", "% de superv" y "% de neg", y un valor bajo en las columnas de "UFC/g".

TABLA 9

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TABLA 10

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E. Ejemplo de preparaciones Ejemplo E-1 Solución inyectable

Se disolvieron 1,8 gramos de 4-hidroxibenzoato de metilo y 0,2 gramos de hidróxido de sodio en aproximadamente 0,5 L de agua para inyectables en ebullición. Después del enfriamiento hasta aproximadamente 50ºC se agregaron mientras se agitaba 0,05 gramos de propilenglicol y 4 gramos del principio activo. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se complementó con agua para inyectables c.s. para 1 L, dando lugar a una solución de 4 mg/ml de principio activo. La solución se esterilizó por filtración y se distribuyó en envases estériles.

Claims (17)

1. Un compuesto de fórmula (I),

40

una forma N-óxido, una sal de adición aceptable desde el punto de vista farmacéutico o una forma estereoquímicamente isomérica de éstos, donde

-A-B-forma un radical bivalente de fórmula:

-N=CH-

\hskip0.62cm

(a),

-CH=N-

\hskip0.62cm

(b),

-CH=CH-

\hskip0.4cm

(c),

en el que un átomo de hidrógeno de los radicales (a) y (b) puede ser reemplazado por un radical C_{1-6}alquilo y hasta dos átomos de hidrógeno del radical (c) puede ser reemplazado por un radical C_{1-6}alquilo;

D es un radical de fórmula

41

donde

X es N o CH;

R^{1} es halo;

R^{2} es hidrógeno o halo;

y L representa la porción acilo de un aminoácido, representada por un radical de fórmula (a)

42

donde

R' representa amino o aminoC_{1-6}alquilo, la porción amino opcionalmente sustituida con un uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo o trifluorometoxicarbonilo; 1-pirrolidinilo; 1-piperidinilo; 4-morfolinilo; 1-piperazinilo o 1-piperazinilo sustituido con C_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, aminoC_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquilaminoC_{1-6}alquilo;

R'' representa hidrógeno; C_{1-6}alquilo; arilo; C_{1-6}alquilo sustituido con arilo, C_{1-6}alquiltio, indolilo, amino, hidroxi, mercapto, aminocarbonilo, carboxilo, guanidinilo, imidazolilo; o

R' y R'' se toman juntos para formar - CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}NH-;

arilo es fenilo o fenilo sustituido con hidroxi o halo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde L representa la porción acilo de uno de los siguientes aminoácidos:

43

44

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o los derivados de éstos en los cuales la porción amino está mono- o disustituida con C_{1-6}alquilo o monosustituida con terc-butiloxicarbonilo.

3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 donde los sustituyentes del anillo dioxolano tienen la configuración cis.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde D es un radical de fórmula D1.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde R^{1} y R^{2} son flúor, X es N y -A-B- es un radical de fórmula (b).

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde los dos átomos de carbono quirales de la porción 1-metilpropilo tienen ambos configuración S, y D es un radical de fórmula D1 donde los sustituyentes del anillo dioxolano tienen configuración cis y el átomo de carbono número 2 del anillo dioxolano tiene configuración absoluta S.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde el compuesto es:

2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metilpropilo N,N-dietilglicina;

2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metilpropilo L-fenilalanina;

2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metilpropilo L-leucina;

2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metilpropilo L-valina;

2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metilpropilo L-fenilglicina; una forma N-óxido, una sal de adición aceptable desde el punto de vista farmacéutico de éstos o una forma estereoquímicamente isomérica de éstos.

8. Una forma enantioméricamente pura de un producto intermedio de fórmula (II)

46

un N-óxido o una sal de adición de éstos, donde D y -A-B- se definen como en la reivindicación 1.

9. Un producto intermedio de fórmula (II) como el reivindicado en la reivindicación 8 donde el producto intermedio es [2S-[2\alpha,4\alpha[(R*,R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(2-hidroxi-1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona o [2S-[2\alpha,4\alpha[(R*,R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(2-hidroxi-1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona.

10. Una mezcla enantiomérica de los productos intermedios de fórmula (II)

47

un N-óxido o una sal de adición de éstos, donde D y -A-B- se definen como en la reivindicación 1.

11. Una mezcla como la reivindicada en la reivindicación 10 donde la mezcla enantiomérica es

[2\alpha,4\alpha,[(R*,R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(2-hidroxi-1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona.

12. Un compuesto como el que se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para ser utilizado como un medicamento.

13. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de micosis.

14. Una preparación farmacéutica que comprende un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico y, como principio activo una cantidadterapéuticamente eficaz de un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

15. Una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14 adecuada para la administración intravenosa.

16. Un proceso de elaboración de una preparación como la reivindicada en las reivindicaciones 14 y 15, que se caracteriza porque un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico está íntimamente mezclado con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

17. Un proceso para preparar un compuesto como el que se reivindica en la reivindicación 1, que se caracteriza por

a) la O-acilación de un producto intermedio alcohol de fórmula (II) con un reactivo de acilación de fórmula (III),

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donde W^{1} es un grupo saliente reactivo conectado a la porción acilo de L, y L, D y -A-B- son como se los definió en la reivindicación 1; mediante la agitación de los reactantes en un disolvente inerte a los fines de la reacción, opcionalmente mezclados con una base para recoger el ácido que se forma durante la reacción;

b) la O-alquilación de un fenol de fórmula (IV) con un reactivo alquilante de fórmula (V),

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donde W^{2} es un grupo saliente reactivo y D, -A-B- y L son como se los definió en la reivindicación 1, mediante la agitación de los reactantes en un disolvente inerte a los fines de la reacción, opcionalmente mezclado con una base apropiada para recoger el ácido que se forma durante la reacción;

c) la O-acilación de un producto intermedio de fórmula (II) con un reactivo de fórmula (VI) y a continuación la reacción del producto intermedio de fórmula (VII) así obtenido con una amina de fórmula (VIII),

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donde W^{3} es un grupo saliente reactivo, D y -A-B- son como se los definió en la reivindicación 1, NR_{x}R_{y} es la porción amino opcionalmente mono- o disustituida del aminoácido según se la definió como L en la reivindicación 1, siendo L' idéntica a L según se la definió en la reivindicación 1 excepto por la porción amino opcionalmente mono- o disustituida;

y, si se desea, convirtiendo los compuestos de fórmula (I) uno en otro siguiendo transformaciones conocidas por los técnicos de la profesión; y además, si se desea, convirtiendo los compuestos de fórmula (I), en una sal de adición de ácido, no tóxica, terapéuticamente activa mediante el tratamiento con un ácido o a la inversa, convirtiendo la sal de adición de ácido en la base libre mediante el tratamiento con álcali; y, si se desea, preparando las formas estereoquímicamente isoméricas o las formas N-óxido de éstos.