JP4347911B2 - アミノ酸エステル含有アゾール抗真菌剤 - Google Patents
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Description
本発明は、新規な広いスペクトルのアゾール抗真菌剤およびその製造法に関し、さらにそれらを含んで成る組成物ならびに医薬品としてのそれらの使用に関する。
ヒトの全身性の真菌感染は、温帯性の国では比較的稀であり、そして病原性になり得る真菌の多くは通常、体内で共生的に生活するか、またはその環境で一般的に存在している。しかし、この数十年間、世界的に多数の生命を脅かす全身性の真菌感染の発生が増えていることが示され、そしてこれらは今では、特にすでに入院している感染し易い多くの患者に対して大きな脅威となっている。増加の多くは、免疫無防備状態の患者の生存率の向上および抗菌剤の慢性的使用が原因である。さらに多くの一般的な真菌感染に典型的な叢も変化し、そしてこれは増加する重要な疫学的難題を提示している。最も大きな危険性に直面しているのは、細胞障害性薬剤もしくはＨＩＶ感染からの免疫抑制の結果として直接的な、あるいは癌、急性白血病、襲侵性外科医術もしくは抗微生物剤に対する長期の暴露のような他の衰弱性疾患に対する２次的な、いずれかの免疫機能の障害を持つ患者である。ヒトに於ける最も多くの全身性真菌感染には、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒトプラスマ症、コクシジオイデス真菌症、パラコクシジオイドミコーシス、ブラストミセス症およびクリプトコックス症がある。
ケトコナゾール、イトラコナゾールおよびフルコナゾールのような抗真菌剤が、免疫無防備状態の患者の全身性の真菌感染を処置および予防するために使用されている。しかし、これら薬剤の幾つか、特により狭いスペクトルを持つ例えばフルコナゾールに対する真菌の耐性に関する関心が高まっている。さらに悪いことには、医学界では重篤な全身性の真菌感染に罹っている人の約40％は、ほとんど、あるいは全く経口投与を介する薬物療法を受けることができないと考えられている。この無能は、そのような患者が昏睡状態であるか、または重度の胃不全麻痺にかかるという事実による。したがって、静脈に投与することが難しいイトラコナゾールのような不溶性またはわずかに溶解性の抗真菌剤を使用することは、そのような患者群には厳しく防止されている。
その結果、現在は耐性が存在せず、しかも静脈内に投与することができる好ましくは広いスペクトルの新規抗真菌剤が必要とされている。好ましくは、この抗真菌剤は経口投与に適する医薬組成物でも利用できるべきである。これにより内科医は、患者に、該薬剤の静脈投与が必要な状態から回復した後、同じ薬剤を用いた処置を続けることが可能となる。
米国特許第4,267,179号明細書は、抗真菌剤として有用な（4-フェニルピペラジン-1-イル-アリールオキシ-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル）-メチル-1H-イミダゾールおよび1H-1,2,4-トリアゾールの複素環式誘導体を開示する。この特許は、現在では世界的な基準で広いスペクトルの抗菌剤として利用可能なイトラコナゾールを包含する。
米国特許第4,916,134号明細書は、改良された抗菌特性を有する4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-アゾリルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］フェニル］-1-ピペラジニル］フェニル］トリアゾロンを教示する。
米国特許第4,791,111号明細書は、本発明の化合物の幾つかと構造的に関連している［［4-［4-（4-フェニル-1-ピペラジニル）フェノキシメチル］-1,3-ジオキソラン-2-イル］メチル］-1H-イミダゾールおよび1H-1,2,4-トリアゾールの誘導体を開示し、これらは好ましい抗菌特性を有すると教示されている。この明細書中で開示されている特定の化合物は、cis-4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］-メトキシ］-フェニル］-1-ピペラジニル］フェニル］-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オンであり、この化合物は1,3-ジオキソラン環でcis-配置を有するすべての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーの立体異性体混合物である。
国際公開第93/19061号明細書は、イトラコナゾールの［2R-［2α,4α,4（R *）］］、［2R-［2α,4α,4（S *）］］、［2S-［2α,4α,4（S *）］］および［2S-［2α,4α,4（R *）］］立体特異的異性体を開示し、これらはそれらのジアステレオマー混合物よりも水溶性が大きいと教示されている。
国際公開第95/19983号明細書は、本発明の化合物の幾つかと構造的に関連している［［4-［4-（4-フェニル-1-ピペラジニル）フェノキシメチル］-1,3-ジオキソラン-2-イル］メチル］-1H-イミダゾールおよび1H-1,2,4-トリアゾールの誘導体を開示し、これらは水溶性の抗菌剤であると教示されている。
国際公開第95/17407号明細書、ならびに同第96/38443号および同第97/00255号明細書は、テトラヒドロフラン抗真菌剤を開示する。後者の２つの公開明細書は、テトラヒドロフラン抗真菌剤を開示し、これらはＩＶに適する水性媒質に可溶性および／または懸濁性であると教示され、インビボでヒドロキシ基に容易に転換する置換基を含有する。
本発明は、式
の新規化合物、それらのN-オキシド形、医薬的に許容できる付加塩および立体化学的異性体に関し、式中、
−Ａ−Ｂは、式：
−Ｎ＝ＣＨ− （ａ）
−ＣＨ＝Ｎ− （ｂ）
−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ）
ここで、基（ａ）および（ｂ）中の１つの水素原子は、Ｃ1-6アルキル-基により置換されてもよく、そして基（ｃ）中の最高２個の水素原子はＣ1-6アルキル-基により置換されてもよい；
の二価の基を形成し、
Ｌは、アミノ酸のアシル部分を表し、そしてこのＯ−Ｌはアミノ酸エステル基を表し、
Ｄは、式
ここで、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ1は、ハロであり；
Ｒ2は、水素またはハロである、
の基を表す。
上記および今後の定義において、用語ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードと定める；Ｃ1-6アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルおよびそれらの可能な分枝異性体のような１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖炭化水素の総称である。
Ｌの定義において、用語「アミノ酸」とは、限定するわけではないが−グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニンおよびヒスチジンのような、タンパク質中に通常見いだされる２０個のα−アミノ酸；ならびに
−例えば4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシンおよびイソデスモシンのような特殊化された種類のタンパク質中に同定された比較的稀に存在するアミノ酸；ならびに
−例えばβ−アラニン、ホモシステインおよびホモセリン、シトルリン、オルニチン、γ−アミノ酪酸、Ｄ−グルタミン酸およびＤ−アラニンのような、α−、β−、γ−およびδ−アミノ酸のいずれにせよ、あるいはＬ−またはＤ−配置のいずれにしても、生物学的に遊離形または結合形で存在するが、タンパク質中には存在しない150種以上の他のアミノ酸；ならびに
−例えば、フェニルグリシン、p-フルオロフェニルアラニン、チオニン、ノルロイシン等のような合成アミノ酸類似体を包含する。
Ｌの定義において、用語「アミノ酸」とは、アミノ部分がモノ−またはジ−置換されたアミノ酸を含むことを意味し；そのような場合では、Ｌは-Ｌ’-ＮＲxＲyにより表すことができる。ＲxおよひＲyの例には、水素、Ｃ1-6アルキルおよび当該技術分野で既知のアミノ部分の保護基（例えば、tert-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル）、あるいはT.GreeneおよびP.Wuytsによる「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（ジョン ウィリー & サンズ社:John Wiley & Sons Inc.、1991）の第７章に述べられている保護基を含む。またＲxおよひＲyは、アミノ酸のアミノ部分の窒素原子と一緒に、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンまたは置換ピペラジン環のような環を形成することができ、この置換されたピペラジンは、ピペラジン環の4-位上で例えばＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルで置換されたピペラジン環である。
例えば、ＬがN,N-ジエチルグリシンのアシル部分であるならば、Ｌ’-は-C（=O）-CH2-を表し、そして-ＮＲxＲyは-N（CH2CH3）2を表す。
多くのアミノ酸は市販されており、そしてノバビオケム（Novabiochem’s）の1997/1998カタロク＆ペプチド合成ハンドブック（カルビオケム-ノバビオケム社:Calbiochem-Novabiochem AG、ラーフェルフィンゲン、スイス）に掲げられている。またこのような市販されているアミノ酸は、Ｌの定義で使用するような用語「アミノ酸」に含まれることを意味する。
上記に述べた医薬的に許容できる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成できる治療的に活性な非−毒性の酸付加塩形を含んで成ることを意味する。後者は基本形を、例えばハロ化水素酸（例えば塩酸、臭化水素酸等）；硫酸；硝酸；リン酸等のよう無機酸；あるいは例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、2-ヒドロキンプロパン酸、2-オキソプロパン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、2-ヒドロキシ安息香酸、4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸等の有機酸のような適当な酸を用いて処理することにより都合よく得ることができる。逆に、塩はアルカリを用いた処理により遊離塩基形に転換することができる。
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適当な有機または無機塩基を用いて処理することにより、それらの治療的に活性な非毒性の金属またはアミン付加塩形に転換することができる。適当な塩基塩の形は、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等）、有機塩基との塩［例えば、ベンザチン、N-メチル-D-グルカミン、2-アミノ-2-（ヒドロキシメチル）-1,3-プロパンジオール］との塩、ヒドラバミン塩、ならびに例えば、アルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を含んで成る。逆にこの塩の形を酸を用いて処理して遊離酸の形に転換することができる。
用語付加塩はまた、式（Ｉ）の化合物が形成できる水和物および溶媒付加形態を含んで成る。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラート等である。
本発明の化合物の適当な塩の形は、フマル酸−、コハク酸−、L-リンゴ酸−、蓚酸−、マレイン酸−、L-酒石酸および塩酸塩の形および水和形を含む。
本発明で使用する用語「立体化学的な異性体」は、式（Ｉ）の化合物が存在できるすべての可能な立体異性体と定義し、すなわちすべてのエナンチオマー、エナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物も含む。特に言及または示さない限り、化合物の化学命名法では、すべての可能な立体化学的異性体の混合物を表し、該混合物は基本的分子構造のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む。同様な事柄を、式（Ｉ）の最終生成物を製造するために使用する本明細書に記載する中間体にも適用する。
本明細書に挙げる化合物および中間体の純粋なエナンチオマー形は、該化合物または中間体の同じ基本分子構造の他のエナンチオマーまたはジアステレオマー形を実質的に含まないエナンチオマーと定義する。
不斉中心は、R-もしくはS-配置を有することができる。本明細書では用語cisおよびtransはケミカルアブストラクト命名法に従い使用し、そして式（Ｉ）の化合物中の環部分上、より特別にはジオキソラン環上の置換基の位置を言う。後者の場合では、cisまたはtrans配置を設定するとき、ジオキソラン環の２位の炭素原子上に最高の優先性を持つ置換基、およびジオキソラン環の４位の炭素原子上に最高の優先性を持つ置換基が考えられる（カーン-インゴールド-プレローグ配列規則に従い定めた置換基の優先性）。最高の優先性を持つこのような２つの置換基が環の同じ側にあるとき、この配置はcisであると命名し、そしてそうでなければtransと命名する。
式（Ｉ）の化合物はすべて、少なくとも４つの不斉中心を含む。本明細書で使用するように、各々の４つ以上の不斉中心の立体化学的配置を表す立体化学的記述子も、ケミカルアブストラクト命名法に従う。例えば、後の実施例Ｂ．２で記載するような化合物２３の不斉炭素原子の絶対配置、すなわち［2S-［2α,4α［（R *,R *）］］］-2-［4-［4-［4-［4-［［（2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］フェニル］-1-ピペラジニル］-フェニル］-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イル］-1-メチルプロピルL-フェニルアラニンは、以下のように描かれる。この化合物のジオキソラン環は、cis配置を有する。
さらにケミカルアブストラクト命名法に従い、アミノ酸の名前に続く基の名前はエステルを指し、ここでアミノ酸はアシル基である。例えば、化合物２３では、L-フェニルアラニンは、該置換1-メチルプロピル基によりエステル化されている。
同じケミカルアブストラクト命名法を使用してエナンチオマー混合物を命名する。例えば、中間体２ｉ、すなわち［2α,4α［（R *,R *）］は、中間体２ｉが立体化学的記述子としてそれぞれ［2S-［2α,4α［（R *,R *）］］および［2R-［2α,4α［（R *,R *）］］を有する２つのエナンチオマーの混合物であることを示す。
ケミカルアブストラクト命名法に従うジオキソラン環の環の番号付けを、直下の基Ｄ１およびＤ２について表す。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの製造に使用する中間体の幾つかは、絶対立体化学的配置が実験的に決定されなかった。そのような場合は、さらに実際の立体化学的配置は参照せずに、最初に単離された立体化学的な異性体を「Ａ」と、そして２番目に単離されたものを「Ｂ」と命名する。しかし、該「Ａ」および「Ｂ」異性体は、例えば「Ａ」および「Ｂ」異性体がエナンチオマー関係を有する場合にはそれらの旋光により明確に特性決定することができる。当業者は、そのような化合物の絶対配置を、例えばＸ−線回析のような周知の方法を使用して決定することができる。
例えば、立体化学的記述子［2S-［2α,4α［A-（R *,S *）］］］を有する中間体２ｂは、［2S-［2α,4α［（R *,S *）］］］または［2S-［2α,4α［（S *,R *）］］］配置のいずれかを有するエナンチオマーを表し、そして［α］D 20＝-17.79°（ｃ＝49.75mg/5ml N,N-ジメチルホルムアミド）である旋光度により明確に特性決定される。
本発明の化合物のN-オキシド形は、１または幾つかの窒素原子がいわゆるN-オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んで成ることを意味する。
これから使用する時はいつでも、用語「式（Ｉ）の化合物」とは、それらのN-オキシド形、それらの医薬的に許容できる付加塩、およびそれらの立体化学的異性体も含むことを意味する。
本発明の範囲において、-A-B-は適当には式（ｂ）の基である。
Ｄは、適当には式Ｄ１の基である。
Ｘは、適当にはＮである。
Ｒ1およびＲ2は適当には、同一であり、好ましくはクロロまたはフルオロである。特に、Ｒ1およびＲ2の両方がフルオロである。
本発明内の化合物の興味深い群は、Ｌが式（ａ）
式中、
Ｒ’は、アミノ；モノ−またはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；アミノＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ；ベンジルオキシカルボニルアミノ；トリフルオロメトキシカルボニルアミノ；1-ピロリジニル；1-ピペリジニル；4-モルホリニル；1-ピペラジニルまたはＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキルで置換された1-ピペラジニルを表し、
Ｒ”は、水素；Ｃ1-6アルキル；アリール；アリール、Ｃ1-6アルキルチオ、インドリル、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノカルボニル、カルボキシル、グアニジニル、イミダゾリルにより置換されたＣ1-6アルキルを表すか、
あるいは
Ｒ’およびＲ”は一緒に-CH2-CH2-CH2-NH-を形成し；
アリールは、フェニルまたはヒドロキシもしくはハロにより置換されたフェニルである、
の基を表す式（Ｉ）の化合物である。
より興味深い基は、Ｌが以下のアミノ酸：
の１つのアシル部分を表す式（Ｉ）の化合物、あるいはアミノ酸部分がＣ1-6アルキルによりモノ−もしくはジ置換された、またはtert-ブチルオキシカルボニルによりモノ置換されたそれらの誘導体を含む。
特に興味深いアシル部分は、アラニン、β-アラニン、グリシン、ロイシン、バリン、フェニルグリシン、フェニルアラニンおよびそれらのN-tert-ブチルオキシ-カルボニル誘導体、ならびにN,N-ジエチルグリシンおよびN,N-ジエチル-β-アラニンに；特にグリシン、β-アラニン、L-アラニン、L-バリン、L-ロイシン、L-フェニルグリシン、L-フェニルアラニン、D-フェニルアラニン、N-（（1,1-ジメチルエチル）オキシカルボニル）-β-アラニン、N-（（1,1-ジメチルエチル）オキシ-カルボニル）-グリシン、N,N’-ジエチル-グリシン、N,N’-ジエチル-β-アラニン、N-（（1,1-ジメチルエチル）オキシ-カルボニル）-L-アラニン、N-（（1,1-ジメチルエチル）オキシ-カルボニル）-L-ロイシン、N-（（1,1-ジメチルエチル）オキシカルボニル）-L-フェニル-グリシン、N-（（1,1-ジメチルエチル）オキシカルボニル）-L-バリン、N-（（1,1-ジメチルエチル）オキシ-カルボニル）-L-フェニル-アラニン、N-（（1,1-ジメチルエチル）オキシ-カルボニル）-D-フェニル-アラニンに由来するものである。
特別な化合物は、Ｄが式Ｄ１の基（式中、ＸはＮであり、そしてＲ1およびＲ2は両方ともフルオロであり）であり；-A-B-は式（ｂ）の基であり；そしてＬはロイシン、バリン、フェニルグリシン、フェニルアラニンおよびそれらのN-tert-ブチルオキシカルボニル誘導体のアシル部分を表すか；またはＬはN,N-ジエチルグリシンのアシル部分を表す式（Ｉ）の化合物である。
他の特別な化合物は、ＤがＤ１またはＤ２でも、cis配置を有する式（Ｉ）の化合物である。
好適な化合物は、Ｄが式Ｄ１（式中、ジオキソラン環上の置換基がcis配置を有し、そしてジオキソラン環の炭素原子番号２が以下に表す絶対Ｓ配置を有する）の基である化合物である。
他の好適な化合物は、1-メチルプロピル部分がトレオ配置、すなわち1-メチルプロピル部分の２つのキラル炭素（両方のキラル炭素が以下の図ではアスタリスクで印しを付ける）が同一の絶対配置（例えばそれら両方がＲ配置を有するか、またはそれら両方がＳ配置を有する）を有する化合物である。
より好適な化合物は、エナンチオマー的に純粋な状態の式（Ｉ）の化合物、特に1-メチルプロピル部分の２つのキラル炭素が両方ともＳ配置を有し、そしてＤがＤ１の基である化合物（式中、ジオキソラン環上の置換基はcis配置を有し、そしてジオキソラン環の炭素番号２は絶対Ｓ配置を有する）であり、これは［2S-［2α,4α［（R *,R *）］］］配置を有するＤが式Ｄ１の基である式（Ｉ）の化合物に対応する。
最も好適であるのは、化合物；
2-［4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］フェニル］-1-ピペラジニル］フェニル］-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イル］-1-メチルプロピルN,N-ジエチルグリシン；
2-［4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］-フェニル］-1-ピペラジニル］フェニル］-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イル］-1-メチルプロピルL-フェニルアラニン；
2-［4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］-フェニル］-1-ピペラジニル］-フェニル］-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イル］-1-メチルプロピルL-ロイシン；
2-［4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］-フェニル］-1-ピペラジニル］-フェニル］-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イル］-1-メチルプロピルL-バリン；
2-［4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］-フェニル］-1-ピペラジニル］-フェニル］-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イル］-1-メチルプロピルL-フェニルグリシン；それらのN-オキシド形、医薬的に許容できる付加塩、およびそれらの立体化学的異性体、特に［2S-［2α,4α［（R *,R *）］］］形である。
以下の反応手順において使用する可変部の意味は、特に言及しないかぎり上記の定義の通りである。
本発明の化合物は、例えば「ペプチド合成の原理」、M.Bodanszky、スプリンガー出版（Springer-Verlag）、ベルリン、ハイデルベルグ、1984に記載されている周知のエステル化法を使用して製造することができる。具体的な反応手順をこれから記載する。
式（Ｉ）の化合物は、一般的に式（II）の中間体アルコールを、式（III）のアシル化剤を用いてO-アシル化することにより製造でき、式中、Ｗ1は、ハロ、アジドまたは活性化された酸官能基（例えばペンタクロロ−またはペンタフルオロフェニルエステルのようなハロフェニルエステル）のような反応性脱離基であり、そしてＬのアシル部分に連結される。該反応は、以下の周知のアシル化法に従い、例えば反応物を反応に不活性な溶媒中（場合によっては反応中に生成する酸を取り込むための塩基との混合物中で）で撹拌することにより行うことができる。あるいは、O-アシル化は、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはそれらの官能性誘導体のような適当なカップリング剤を使用することにより行う。
この製造法および以下の製造において、反応生成物は反応媒質から単離することができ、そして必要に応じて、さらに例えば抽出、結晶化、トリチュレーションおよびクロマトグラフィーのような当該技術分野で一般的に周知な技法に従い精製することができる。
式（Ｉ）の化合物は、式（IV）のフェノールを式（Ｖ）（式中、Ｗ2はハロまたはスルホニルオキシ基のような反応性脱離基）のアルキル化剤を用いてO-アルキル化することにより製造することもできる。該反応は、反応物を反応に不活性な溶媒中（場合によっては反応中に生成する酸を取り込むための塩基との混合物中で）で撹拌することにより行うことができる。これから述べる化合物および中間体において、置換基は特に示さない限り上記定義のとおりである。
Ｄが式Ｄ１の基である式（Ｖ）の中間体の製造は、米国特許第4,267,179号明細書に記載された。
上記定義のように、可変部ＬはＬ’-ＮＲxＲyにより表すことができ、その２つの部分、すなわちＬ’-および-ＮＲxＲyは以下の反応スキームに使用される。
上記反応スキームは、式（II）の中間体を式（VI）（式中、Ｗ3はハロのような反応性の脱離基であり、そしてＷ1は上記定義の通りであり、そしてアシル部分Ｌ’に連結している）の試薬を用いてO-アシル化し；そして続いてこのように得られた中間体（VII）を式（VIII）のアミンと反応させることによる式（Ｉ）の化合物の製造を示す。
式（Ｉ）の化合物は、以下の周知の変換に従い互いに転換することもできる。例えば、式中、Ｌが保護されたアミノ部分を含有する式（Ｉ）の化合物は、周知の脱保護法を使用して、例えば適当な溶媒中（例えばジクロロメタン）でトリフルオロ酢酸を用いた反応により、該アミノ部分が非置換である式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのN-オキシド形に転換するための周知の手法に従い、対応するN-オキシド形に転換することもできる。該N-酸化反応は、一般的に式（Ｉ）の出発材料を適当な有機または無機ペルオキシドと反応させることにより行うことができる。適当な無機ペルオキシドは、例えば過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ペルオキシド（例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウム）を含んで成り；適当な有機ペルオキシドは、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸（例えば3-クロロベンゼンカルボペルオキソ酸）のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸（例えばペルオキソ酢酸）、アルキルヒドロペルオキシド（例えばtert-ブチルヒドロペルオシド）を含んで成ることができる。適当な溶媒は例えば、水、低級アルコール（例えばエタノール等）、炭化水素、例えばトルエン、ケトン（例えば2-ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）、ならびにそのような溶媒の混合物である。
上記の反応手法に使用する中間体および出発原料のいくつかは市販されており、あるいは至る所に記載されている手法（例えば米国特許第4,791,111号、同第4,931,444号および同第4,267,179号明細書）に従い合成することができる。本発明の中間体の製造法の幾つかをこれから記載する。
例えば、式（II）の中間体は、式（Ｉ）の化合物を製造するために上記に記載したO-アルキル化法に従い、式（IX）の試薬を式（Ｖ）のアルキル化剤でO-アルキル化することにより製造できる。
式（II）の中間体は、式（Ｉ）の化合物を製造するために上記に記載したO-アルキル化法に従い、式（Ｘ）の試薬を式（Ｖ）のアルキル化剤でO-アルキル化し、そして続いてこのように形成した式（XI）の中間体を還元することによりより製造することもできる。この還元は、式（XI）の中間体を、例えばジクロロメタン、メタノールまたはそれらの混合物のような反応に不活性な溶媒中で、例えば硼水素化ナトリウムのような還元剤と撹拌することにより行うことができる。
式（Ｘ）の中間体の製造は、米国特許第4,931,444号明細書に開示されている。
式（XI）の中間体は、式（ＸIII）（式中、Ｗ4は適当な脱離基、例えばハロである）のアルキル化剤を用いて周知のN-アルキル化法に従い、式（XII）の中間体をN-アルキル化することによっても製造することができる。
本発明の化合物および中間体の純粋な立体化学的異性体は、周知の技法を応用することにより得られる。ジアステレオマーは、選択的結晶化法およびクロマトグラフィー法（例えば液体クロマトグラフィー）のような物理的分離法により分離することができる。エナンチオマーは、光学的に活性な酸を用いて、それらのジアステレオマー塩を選択的に結晶化することにより互いに分離することができる。あるいはエナンチオマーはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により分離することができる。このような純粋な立体化学的異性体は、対応する適当な出発材料の純粋な立体化学的異性体からも取り出すことができるが、但し反応は立体選択的または立体特異的に起こる。好ましくは、特別な立体異性体を所望するならば、該化合物は立体選択的または立体特異的な製造法により合成されるだろう。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を使用する。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は明らかに、本発明の範囲内に含まれることを意図する。
上記に述べたように、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー的に純粋な形は、好適な化合物群を形成する。したがって、式（II）の中間体のエナンチオマー的に純粋な形、それらのN-オキシド形およびそれらの付加塩形は、式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物の製造に特に有用である。また式（II）のエナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物は、対応する配置を持つ式（Ｉ）の化合物の製造に有用である。式（II）の中間体の該エナンチオマー的に純粋な形、ならびまたエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は新規であると考える。
4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］フェニル］-1-ピペラジニル］フェニル］-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オンの［2S-［2α,4α［（R *,R *）］］］状のエナンチオマー的に純粋な形、および対応する2,4-ジクロロフェニル類似体は、式（II）の特に好適な中間体である。
特に、式（II）の中間体のこの［2S-［2α,4α［（R *,R *）］］］状の純粋なエナンチオマー形は、対応するエナンチオマー的に純粋な中間体（IX）の形態、すなわち式（IX-a）により表される［S-（R *,R *）］を、対応するエナンチオマー的に純粋な中間体（Ｖ）の形態、すなわち（Ｖ-a）により表される［2S-（2α,4α）］形と、上記の反応手順に従い反応させることにより製造することができる。
中間体（Ｘ）から出発する中間体（IX-a）の立体選択的合成は、スキーム１に描くように行うことができる。
適当な立体選択的還元条件は、例えばジメチルアセトアミドまたはテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で、K-セレクトリドの使用：例えばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、メタノールまたはテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で、場合によってはCeCl3.7H2O、ZnCl2またはCaCl2.2H2Oと組み合わせた硼水素化ナトリウムの使用を含む。該還元条件は、2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル部分のトレオ形、すなわち２つの不斉炭素原子が同一の絶対配置を有する場合の形態を与える。得られた混合物の立体選択的還元後の再結晶化は、トレオ形に優先的なためにトレオ／エリトロ比がさらに向上する。所望の［S-（R,R）］形は、例えば日本のダイセル化学産業社（Daicel Chemical Industries Ltd.）から購入したChiralpak AD（アミロース3,5ジメチルフェニルカルバメート）のようなキラル固定相を使用してクロマトグラフィー的に単離することができる。
式（IX-a）の中間体のアルコキシフェニル誘導体は、スキーム１と同じ反応手順に従い製造できる。
式（IX-a）の中間体またはそれらのアルコキシフェニル類似体を製造するための別の方法は、スキーム２に表す通りである。
式（ＸIV）の中間体と、（4R-trans）-4,5-ジメチル-2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチオランとの反応は、例えばジメチルアセトアミドまたはN,N-ジメチルホルムアミドのような適当な極性の非プロトン性溶媒中で、しかも例えばカリウムtert−ブタノラート、水酸化カリウムまたは水素化カリウムのような塩基の存在中で行うことができる。続いて、硫酸のような酸を反応混合物に加え、これにより式（ＸＶ−b）の中間体を得、これによる2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル部分はエリトロ形を有する。次に該2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル部分のアルコール官能基を持つ炭素原子を、好ましくは100％の反転でエピマー化し、これにより得られる中間体（ＸＶ−a）は2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル部分がトレオ形を有する。２つの経路は便利である。
第１の経路には、例えばヒドロキシ基を有機酸、例えばカルボン酸（例えば酢酸もしくは4-ニトロ安息香酸）；あるいはスルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸もしくはメタンスルホン酸）を用いて誘導化することにより、アルコール官能基の適当な脱離基O-LGへの変換が関与し、これにより式（ＸVI）の中間体を得る。該中間体（ＸVI）中、脱離基を有する炭素原子は、引き続き適当な求核試薬（例えばアルコラート、例えばベンジルオキシ基；アルカリ金属のヒドロキシ塩、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；アセテート、例えば酢酸ナトリウム）を用いて、ＳN2型反応によりエピマー化され、好ましくは100％反転する。該反応は、例えばジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリジノンまたはスルホランのような適当な溶媒、好ましくは極性の非プロトン性溶媒中で行う。ＳN2型反応にアルコラートまたはアセテートが使用される場合、このように得られる中間体は、周知の脱保護法を使用して脱保護されることができ、これにより式（ＸＶ-a）のアルコール中間体を得る。
アルコール官能基を持つ炭素原子の立体化学を反転するための別の経路は、ミノツノブ反応（Mitsunobu reaction）の使用である。式（ＸＶ-b）の中間体のアルコール官能基を、トリフェニルホスフフィンおよび例えばジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミドのような極性の非プロトン性溶媒中で、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートまたはジエチルアゾジカルボキシラートのようなそれらの官能性誘導体を用いて活性化する。このようにして得られた活性化アルコールを引き続き、例えば4-ニトロ安息香酸、酢酸、モノクロロ酢酸のようなカルボン酸と反応させる。これにより2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル部分がトレオ形に変換した、このようにして得られたエステルを引き続き周知の加水分解法を使用して加水分解することができ、これにより式（ＸＶ-a）の中間体を得る。
最後に、式（ＸＶ-a）の中間体のアルコキシフェニル部分を、例えば酢酸中の臭酸を使用して、チオ硫酸ナトリウムの存在中でフェノール部分に変換することができ、これにより式（IX-a）の中間体を得る。
（4R-trans）-4,5-ジメチル-2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチオランの適当な代替物には、以下のエナンチオマー的に純粋な中間体を含む：
式中、ＬＧは、例えばp-トルエンスルホニルのような脱離基である。
2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル部分が［R-（R *,R *）］形を有する式（IX−b）の中間体は、スキーム２に表したものと同じ経路を使用して製造することができるが、（4R-trans-4,5-ジメチル-2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチオランをそのエナンチオマー（4S-trans）-4,5-ジメチル-2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチオランに置き換える。
あるいはスキーム２の反応経路とは別に、式（ＸIV）の中間体を、［R-（R *,S *）］-3-ブロモ-2-ブタノール4-ニトロベンゾエートまたはそれらの官能性誘導体のようなエナンチオマー的に純粋な中間体と直接カップリングさせることができ、これにより直ちに式（ＸＶ-a）の中間体を得る。
興味深いことには、式（IV）の中間体の特定の純粋なエナンチオマー形は、スキーム２のミツノブ経路を使用して合成することができ、これにより式（ＸＶ-b）の活性化アルコールとの反応に使用するカルボン酸が保護アミノ酸に置き換えられる。場合によっては、アミノ酸は周知の技法を使用して脱保護することができる。
式（Ｉ）の化合物、それらの医薬的に許容できる付加塩および立体異性体は、インビボで菌類を防御するために有用である。さらに式（Ｉ）の化合物の水溶液中での溶解性プロフィールにより、静脈投与が適当となる。本化合物は、カンジダ種（Candida spp.）、例えばカンジダ アルビカンス（Candida albicans）、カンジダ グラブラータ（Candida glabrata）、カンジダ クルセイ（Candida krusei）、カンジダ パラプシロシス（Candida parapsilosis）、カンジダ ケフィル（Candida kefyr）、カンジダ トロピカリス（Candida tropicalis）；アルペルギルス種（Aspergillus spp.）、例えばアルペルギルス フミガタス（Aspergillus fumigatus）、アルペルギルス ニガー（Aspergillus niger）、アルペルギルス フラバス（Aspergillus flavus）；クリプトコッカス ネオフォーマンス（Cryptococcus neoformans）；スポロトリックス シェンキー（Sporothrix schenckii）；フォンセセア種（Fonsecaea spp）；エピダーマフィトン フルコッサム（Epidermophyton floccosum）；ミクロスポラム カニス（Microsporum canis）；トリコフィトン種（Trichophyton spp．）；フサリウム種（Fusarium spp.）および数種の皮膚炎症性線菌綱のような広い範囲の菌類に対して活性であることが判明している。
また、式（II）の中間体の純粋なエナンチオマー、エナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物は、抗真菌活性および悪影響に関して好ましい薬理学的プロフィールを有する抗真菌剤である。
幾つかの式（Ｉ）の化合物の化学安定性は、これから実験の部で示すように決定された。実験では、本発明の化合物の式（II）の中間体への代謝分解が、器官特異的であり、しかもすぐには起こらないことを示す。さらに、インビトロの実験では、抗菌活性が教示されている米国特許第4,791,111号明細書の式（II）の中間体と比べた時に、真菌の増殖、例えばカンジダ アルビカンス（Candida albicans）に対する向上した固有の阻害能を有することを示す。このようなインビトロ実験には、後の薬理学的実施例中に記載するような本化合物の真菌感受性の測定を含む。本化合物の、例えばカンジダ アルビカンス（Candida albicans）中でのステロール合成に対する影響の測定のような他のインビトロ実験は、その抗真菌能を証明する。また数匹のマウス、モルモットおよびラットモデルでのインビボ実験では、経口および静脈投与の両方の後で、本化合物が有力な抗真菌剤であることを示す。
また本発明の化合物は、良い経口アベイラビリティーも有する。
式（Ｉ）の化合物の利用性の観点から、ヒトを含む真菌に感染している温血動物の処置法を提供する。該方法は、効果的量の式（Ｉ）の化合物、それらのN-オキシド形、医薬的に許容できる付加塩または可能な立体異性体を、ヒトを含む温血動物に全身的または局所的に投与することを含んで成る。したがって式（Ｉ）の化合物は、医薬品として使用するために提供され、特に真菌感染を処置するために有用な薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
また本発明は、真菌感染を処置または予防するための組成物も提供し、この組成物は式（Ｉ）の化合物の治療に効果的な量および医薬的に許容できるキャリアーまたは希釈剤を含んで成る。
本化合物の有用な薬理学的特性の観点から、本化合物を投与を目的とする種々の医薬品形態に製剤することができる。本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分として基本形または付加塩形の特定の化合物の治療に効果的な量を、医薬的に許容できるキャリアーと完全混合し、このキャリアーは投与に望ましい調製形態に依存して広範な種々の形態でよい。これらの医薬組成物は、好ましくは経口的、直腸的、局所的、経皮的投与、または非経口的注射による投与用に適する、望ましくは単位投薬形態である。例えば、経口投薬形態の組成物の調製では、懸濁剤、シロップ、エリクシルおよび溶剤のような経口液体調製物の場合は、水、グリコール、油、アルコール等の任意の通例の薬剤媒質を；粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合は、澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤等のような固体キャリアーを使用することができる。投与の容易さから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態を表し、この場合、固体の医薬キャリアーが明らかに使用される。局所投与用の適切な組成物として、局所的に投与する薬剤、例えばクリーム、ゲル、外科用医薬材料、シャンプー、チンキ、ペースト、軟膏、膏薬、粉末等に通常使用されるすべての組成物を挙げることができる。非経口組成物には、キャリアーは通常、少なくとも大部分の滅菌水を含んで成るが、溶解性を助けるために他の成分、例えばシクロデキストリンを含むことができる。注射可能な溶剤を、例えば中に塩溶液、グルコース溶液または塩およびグルコース溶液の混合物を含んで成るキャリアー中に調製することができる。注射可能な懸濁剤も調製でき、この場合は適当な液体キャリア、沈殿防止剤等を使用できる。経皮的投与のために適当な組成物には、キャリアーは場合によっては浸透増強剤および／または適当な湿潤剤を、場合によっては少量の割合で適当な任意な性質の添加剤と組み合わせて含んで成ってもよく、この添加剤は皮膚に対して有意な悪影響を及ぼさない。該添加剤は、皮膚への投与を容易にし、かつ／または所望の組成物を調製するために役立つかもしれない。これらの組成物は、種々の様式、例えば経皮的パッチとして、スポットとして、軟膏として投与することができる。非経口組成物には、キャリアーは通常、少なくとも大部分の滅菌水を含んで成るだろう。例えば注射可能な溶剤を調製することができ、ここでキャリアーは塩溶液、グルコース溶液または塩およびグルコース溶液の混合物を含んで成る。注射可能な懸濁剤も調製でき、この場合は適当な液体キャリアー、懸濁剤等を使用することができる。非経口組成物には、溶解性を助けるための他の成分、例えばシクロデキストリンを含めることができる。適当なシクロデキストリンは、α-、β-、γ-シクロデキストリンまたはエーテルおよびそれらの混合エーテルであり、シクロデキストリンの無水グルコース単位の１つ以上のヒドロキシ基がＣ1-6アルキル、特にメチル、エチルまたはイソプロピルにより置換されており、たとえばランダムにメチル化されたβ-CD；ヒドロキシＣ1-6アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルまたはヒドロキシブチルにより；カルボキシＣ1-6アルキル、特にカルボキシメチルまたはカルボキシエチルにより；Ｃ1-6アルキルカルボニル、特にアセチルにより置換されている。コンプレクサントおよび/または可溶化剤として特に注目に値するのは、β-CD、ランダムにメチル化されたβ-CD、2,6-ジメチル-β-CD、2-ヒドロキシエチル-β-CD、2-ヒドロキシエチル-γ-CD、2-ヒドロキシプロピル-γ-CDおよび（2-カルボキシ-メトキシ）プロピル-β-CD、そして特に2-ヒドロキシプロピル-β-CD（2-HP-β-CD）である。
用語、混合エーテルとは、少なくとも２つのシクロデキストリンのヒドロキシ基が、例えばヒドロキシ−プロピルおよびヒドロキシエチルのような異なる基でエステル化されているシクロデキストリン誘導体を表す。
平均モル置換（M.S.）は、無水グルコース１モルあたりのアルコキシ単位の平均モル数の測定として使用する。平均置換度（D.S.）は、無水グルコース単位あたりの置換されたヒドロキシルの平均数を言う。このM.S.およびD.S.値は、核磁気共鳴法（ＮＭＲ）、マススペクトロメトリー（ＭＳ）および赤外分光法（ＩＲ）のような種々の分析法により決定できる。使用する技法に依存して、１つの所定のシクロデキストリン誘導体に関してわずかに異なる値が得られるかもしれない。好ましくはマススペクトロメトリーによる測定として、M.S.は0.125〜10の範囲であり、そしてD.S.は0.125〜３の範囲である。
上記の医薬組成物を、投与の容易さ、および容量の均一性から用量単位形態で製剤することが特に有利である。本明細書および請求の範囲で使用する用量単位形態は、単位用量として適する物理的に分割された単位を言い、各単位が必要な医薬キャリアーと共同して所望の治療効果を生成するように算出された、予め定めた量の有効成分を含む。そのような用量単位形態の例には、錠剤（刻み目をつけた、またはコート錠剤）、カプセル、ピル、粉末小包、カシェ剤、注射可能溶剤または懸濁剤、茶サジ山盛り一杯分、食サジ山盛り一杯分等、ならびにそれらの分割された集合を含む。
真菌により引き起こされた疾患に罹っている温血動物の処置に於いて、当業者は本明細書に与える試験結果から、治療に効果的な毎日の量を容易に決定できる。一般的に、治療に効果的な毎日の量は、0.05mg/kg〜20mg/kg体重となるだろう。
実験の部
今後、「ＤＭＦ」はN,N-ジメチルホルムアミドと定め、「ＭＩＫ」はメチルイソブチルケトンと定め、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルと定める。
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ−１
DMF（500ml）中の（±）-2,4-ジヒドロ-4-［4-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-2-（1-メチル-2-オキシプロピル）-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（0.06モル）の混合物を、-10℃に冷却し、そして次にN2流下で撹拌した。テトラヒドロフラン溶液（150ml）中、１Mのカリウム トリ-sec-ブチルボロヒドリドを滴下した。混合物をゆっくりと室温に暖め、そして次に水中に注いだ。沈殿を濾過し、そしてCH3OHで洗浄し、そしてCH3OHから晶出させた。沈殿を濾過し、そして乾燥させた。残渣をHPLCにより、GHIRALPAC AD（溶出液：エタノール）で精製した。２つの純粋な画分を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させた。各々の残査をCH3OH中でトリチュレートした。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、7.3gの［S-（R *,R *）］-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オンを得た（中間体1a）［α］D 20＝-10.81°（ｃ＝50.43mg/5ml DMF）。
同様な様式で、以下を製造した：
［A-（R *,S *）］-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-ヒドロキシ-フェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体1b）［α］D 20＝-7.07°（ｃ＝48.8mg/5ml DMF）；
［B-（R *,S *）］-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-ヒドロキシ-フェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体1c）［α］D 20＝+6.86°（ｃ＝49.58mg/5ml DMF）；
［R-（R *,R *）］-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-ヒドロキシ-フェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体1d）［α］D 20＝+10.35°（ｃ＝48.81mg/5ml DMF）；
（R *,S *）-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体1e）。
同様な様式で以下も製造する：
（R *,R *）-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル）-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体1f）；
［R-（R *,R *）＋R-（R *,S *）］-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体1g）；
［R-（R *,R *）＋S-（R *,S *）］-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体1h）；
［S-（R *,R *）＋R-（R *,S *）］-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体1i）；
［S-（R *, R *）＋S-（R *,S *）］-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体1j）；
実施例Ａ−２
DMF（200ml）中、cis-2-（2S）4-メチルベンゼンスルホネート2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-メタノール（エステル）（0.0134モル）、中間体（1a）（0.0122モル）およびNaOH（0.013モル）の混合物を、60℃でN2流下にて一晩撹拌した。混合物を冷却し、そして水中に注いだ。沈殿を濾過し、そして乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶出液：CH2Cl2/CH3OH 94/6〜1/100）。精製画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をMIK中でトリチュレートした。沈殿を濾過し、そして乾燥させて4.7g（56％）の［2S-［2α,4α［（R,R）］］］-4-［4-［4-（4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］-フェニル］-1-ピペラジニル］フェニル］-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体2a）［α］D 20＝-20.14°（ｃ＝49.49mg/5ml DMF）を得た。
表１に、実施例Ａ．２に準じて製造した中間体を掲げる。不斉炭素原子にはa、b、cおよびdで記しを付け、それらの絶対配置および旋光度も表１に示す。
表２に、実施例Ａ．２に準じて製造する中間体を掲げる。
実施例Ａ−３
CH2Cl2（200ml）中、中間体2a（0.01モル）およびクロロアセチルクロライド（0.0115モル）の混合物を室温で撹拌した。ピリジン（0.02モル）を加え、そして混合物を２時間撹拌し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発除去した。残渣をMIK/DIPEから晶出した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、6.7g（87％）の［2S-［2α,4α［（R *,R *）］］］-2-［4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］-フェニル］-1-ピペラジニル］フェニル］-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イル］-1-メチルプロピル クロロアセテート（中間体3）を得た。
実施例Ａ．４
ａ）国際公開第94/18978号明細書に記載されているように製造した2,4-ジヒドロ-4-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（0.15モル）を、ジメチルアセトアミド（500ml）中で60℃にて撹拌した。カリウムtert-ブタノレート（0.165モル）を加えた。混合物を100℃でＮ2流下にて１時間撹拌し、そして次に50℃に冷却した。（4R-trans）-4,5-ジメチル-2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチオラン（0.165モル）を滴下した。混合物を50−60℃で２時間撹拌した。濃H2SO4溶液（20ml）を滴下した。混合物を60℃で２時間撹拌した。H2O（20ml）を加えた。混合物を60℃で20時間撹拌し、冷却し、そしてH2O（1000ml）に注ぎ、NaOH 50％でアルカリ性とし、そして撹拌した。沈殿を濾過し、H2Oで洗浄し、そして乾燥させた。残渣をCH2Cl2/CH3OHに溶解した。混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を2-プロパノールでトリチュレートし、濾過し、そして乾燥させた。残渣をガラスフィルター上のシリカゲルで精製し（溶出液：CH2Cl2/CH3OH 99/1）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をCH2Cl2（150ml）中でトリチュレートし、濾過し、そして110℃で乾燥させて、0.37gの［S-（R *,S *）］-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体5a）［α］D 20＝-5.44°（ｃ＝19.47mg/2ml DMF）を得た。
ｂ）1-メトキシ-2-プロパノール（700ml）、水（700ml）およびNAOH（50％；4.8ml）を、国際公開第94/18978号明細書に記載されているように製造した2,4-ジヒドロ-4-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（0.0925モル）に加えた。生成した混合物を45℃に加熱し、そして45℃で撹拌しながらtrans-2,3-ジメチル-オキシラン（0.1387モル）を加えた。反応混合物を45℃で68時間撹拌し、そして60℃で60時間撹拌し、次に20℃に冷却した。さらにNaOH（50％；4.8ml）を加えた。反応混合物を50℃で64時間撹拌し、100℃で18時間撹拌し、次に氷浴上で冷却した。混合物を濾過し、沈殿（１）および濾液（２）を得た。沈殿（１）を乾燥し、そしてCH2Cl2（100ml）に再溶解し、濾過した。対応する濾液を蒸発させ、そして残渣を乾燥させて2.2gの（R *,S *）-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体5b）を得た。濾液（２）蒸発させた。残渣をCH2Cl2（150ml）中で撹拌し、そして濾過した。対応する濾液を蒸発させて、そして残渣を乾燥させて7.4gの（R *,S *）-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体5b）を得た。中間体5bの２つの画分を合わせ、そしてさらに活性炭、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶を用いて精製し、1.5g（全収率3.9％）の（R *,R *）-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体5b）を得た。
実施例Ａ−５
テトラヒドロフラン／ジメチルアセトアミド3/2（50ml）中、中間体5a（0.00327モル）、トリフェニルホスフィン（0.00806モル）およびp-ニトロ安息香酸（0.00717モル）の混合物を、完全に溶解するまで加熱した。次にジエチル アゾジカルボキシレート（0.00806モル）を滴下した。混合物を室温で90分間撹拌し、そして50℃で１時間撹拌した。NaOH溶液（１Ｎ；10ml）を50℃で加えた。混合物を水（100ml）およびNaOH（１Ｎ；90ml）に注ぎ、そして次に撹拌した。沈殿を濾過し、そして2-プロパノール（6Oml）から再結晶した。混合物を48時間撹拌した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、0.98g（71％）の［S-（R *,R *）］-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体5c）を得た。
実施例Ａ−６
ａ）N,N-ジメチル-4-ピリジンアミン（0.01062モル）および中間体5a（0.00708モル）を、CH2Cl2（50ml）に懸濁した。CH2Cl2（30ml）中のメタンスルホニルクロライド溶液（0.01062モル）を室温で滴下した。混合物を室温で週末撹拌した。N,N-ジメチル-4-ピリジンアミン（0.00352モル）およびメタンスルホニルクロライド（0.00358モル）を再度加えた。混合物を一晩撹拌し、水（２×100ml）で洗浄し、乾燥し、デカライト上で濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をMIK（150ml）に溶解した。活性炭（0.5g）を加えた。混合物を沸騰させ、暖かいまま濾過し、そして２時間撹拌した。沈殿を濾過し、そして1.7g（50％）の［S-（R *,S *）］-2,4-ジヒドロ-2-（2-メタンスルホニルオキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体5d）を得た。
ｂ）Nakamuraら（J.A.C.S.1985,107p2138）に記載された手順に従い、中間体5d（0.001モル）を、CH2Cl2（７ml）およびテトラヒドロフラン（３ml）中のKOH（0.03g）溶液に加えた。混合物を100℃で４時間撹拌し、［S-（R *,R *）］-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体5c）を得た。
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ−１
CH2Cl2（200ml）中、N-［（1,1-ジメチルエトキシ）カルボニル］-L-フェニルアラニン（0.023モル）、中間体（2a）（0.01モル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.046モル）およびN,N-ジメチル-4-ピリジンアミン（0.046モル）の混合物を、室温で一晩撹拌した。水（200ml）を加え、そして混合物を１時間撹拌し、そしてCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH 99/1）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、10.8g（86.7％）の［2S-［2α,4α-［（R *,R *）］］］-2-［4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］-フェニル］-1-ピペラジニル］フェニル］-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イル］-1-メチルプロピルN-［（1,1-ジメチルエトキシ）（化合物２２）を得た。
実施例Ｂ−２
ａ）トリフルオロ酢酸（15ml）およびCH2Cl2（150ml）中、化合物２２（0.0075モル）の混合物を一晩撹拌した。混合物をNaHCO3溶液に注ぎ、30分間撹拌し、そしてCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH 96/4）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をDIPE中でトリチュレートした。沈殿を濾過し、そして乾燥させて3.6gの［2S-［2α,4α-［（R *,R *）］］］-2-［4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］-フェニル］-1-ピペラジニル］フェニル］-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イル］-1-メチルプロピルL-フェニルアラニン（化合物２３）を得た。
ｂ）化合物２３（0.00359モル）を2-プロパノン（25ml）に溶解した。2-プロパノン（５ml）中、（Z）-2-ブテン二酸溶液（0.00359モル）を加えた。混合物を16時間撹拌した。沈殿を濾過し、2-プロパノン（2.5ml）で洗浄し、そして乾燥させ、3.12gの［2S-［2α,4α-［（R *,R *）］］］-2-［4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］-フェニル］-1-ピペラジニル］フェニル］-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イル］-1-メチルプロピルL-フェニルアラニン（Z）-2-ブテンジオエート（１：１）（化合物２５）を得た。
実施例Ｂ−３
DMF（50ml）中、中間体（３）（0.0081モル）およびN,N−ジエチルアミン（0.027モル）の混合物を室温で８時間撹拌した。混合物を５日間静置し、次に水に注ぎ、そしてCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水洗し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH 98/2）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をCH3CN（200ml）に溶解し、そして（E）-2-ブテン二酸塩（1:1）に転換した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて５g（67％）の［2S-［2α,4α-［（R *,R *）］］］-2-［4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］-フェニル］-1-ピペラジニル］フェニル］-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イル］-1-メチルプロピルN,N-ジエチルグリシン（E）-2-ブテンジオエート（化合物１６）を得た。
実施例Ｂ−４
［2S-［2α,4α-［（R *,R *）］］］-2-［4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］-フェニル］-1-ピペラジニル］フェニル］-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イル］-1-メチルプロピルβ-アラニン（0.0028モル）を、暖めたエタノール（25ml）に溶解した。（-）-（S）-ヒドロキシブタン二酸（0.0061モル）を加え、そして混合物を完全に溶解するまで予め沸騰させた。生成した透明溶液を室温に冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を2-プロパノン中で撹拌し、濾過し、次に乾燥させて1.53g（53％）の［2S-［2α,4α-［（R *,R *）］］］-2-［4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］フェニル］-1-ピペラジニル］フェニル］-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イル］-1-メチルプロピルβ-アラニン（S）-ヒドロキシブタンジオエート（1:2）１水和物（化合物１２）を得た。
表３は、カラム「実施例番号」で示す上記実施例の１つに従い製造した式（Ｉ）の化合物を掲げる。
表５は、上記実施例で製造した化合物の炭素、水素および窒素に関する、測定値（カラム名前「exp」）および理論値（カラム名「theor」）の両元素分析値を掲げる。
Ｃ．物理化学的実施例
実施例Ｃ−１：溶解度
過剰な化合物を溶媒（溶媒の種類は表６に特定する）に加えた。混合物を室温で１日震盪した。沈殿を濾過した。残る溶媒のｐＨを測定し、そして表に示す。化学的の濃度はHPLCを介して測定し、そしてカラム「溶解度」に示す。
実施例Ｃ−２：化学的安定性
50mgの試験化合物を、40℃で75％の相対湿度の開放ガラスジャーに置いた。１週間後、残る試験化合物の量を測定した。
Ｄ．薬理学的実施例
実施例Ｄ−１：真菌感受性の測定
カンジダ（Candida）単離物に、皮膚糸状菌であるマイクロスポラム カニス（Microsporum canis）、トリコフィトン ルブラム（Trichophyton rubrum）およびティ．メンタグロフィテス（T.mentagrophytes）；アスペルギルス フミゲーテス（Aspergillus fumigates）およびクリプトコルカス ネオフーマンス（Cryptococcus neoformans）の1つの単離物を加えたパネルを、インビトロで試験化合物の活性を評価するために使用した。接種物はブロスカルチャー（酵母）として、または寒天斜面カルチャー（糸状菌）から作成した真菌材料の懸濁液として調製した。試験化合物は、DMSOストック溶液から水にピペットで入れて、連続した10-倍希釈物を提供した。真菌の接種物を、成長培地ＣＹＧ（F.C.Odds,Journal of Clinical Microbiology,29,（2735-2740,1991））に、１mlあたり約50,000コロニー形成単位（CFU）で懸濁し、そして水性の試験薬剤に加えた。
カルチャーはプラスチック製のマイクロダイリューションプレートの96ウェル中に準備し、そしてそれらを37℃で２日間（カンジダ種：Candida spp）、または30℃で５日間（他の真菌）、インキューベーションした。マイクロカルチャー中の増殖は、405nmの波長で測定するそれらの光学密度（OD）により測定した。試験化合物を含むカルチャーに関するＯＤは、対照の割合、ドラッグ−フリーＯＤとして算出した。対照の35％以下の増殖抑制を有意な阻害として記録した。
カンジダ グラブラータ（Candida glabrata）、カンジダ クルセイ（Candida krusei）、カンジダ パラピシロシス（Candida parapsilosis）、カンジダ アルビカンス（Candida albicans）、カンジダ ケフィル（Candida kefyr）、カンジダ トリピカリス（Candida tropicalis）、マイクロスポラム カニス（Microsporum canis）、トリコフィトン ルブラム（Trichophyton rubrum）、トリコフィトン メンタグロフィテス（Trichophyton mentagrophytes）、クリプトコッカス ネオフーマンス（Cryptococcus neoformans）、アスペルギルス フミゲーテス（Aspergillus fumigates）に関して、主要代謝産物として中間体２、および幾つかの式（Ｉ）の化合物の最小発育阻止濃度（MIC;10-6Mで）を表８に掲げた。
実施例Ｄ−２：モルモットに播種されたアスペルギルス症およびカンジダ症
特別な病原菌無しの（specific pathogen-free:SPF）モルモット（体重400〜500g）を、すべての実験で使用した。カテーテルを静脈点滴により処置した動物の左頸静脈に入れ、静脈をつなぎ、そしてカテーテルをコンピューター−制御した注入ポンプに連結した。動物にアスペルギルス フミゲーテス（Aspergillus fumigates）（4,000CFU/g体重）またはカンジダ アルビカンス（Candida albicans）（40,000CFU/g体重）を用いて、陰茎の外側静脈または移植したカテーテルのいずれかを介して接種した。静脈処置（５mg/kg/日）は、接種１時間後に開始した。試験配合物は翌日に２回、毎日１時間の点滴を、５時間の間隔をあけて投与し、全部で19回の点滴または9.5日間行った。試験化合物を用いた経口投与（５mg/kg/日）は、接種1時間後に開始し、そして１日に２回、接種10日目まで繰り返した（全部で19処置）。各群の試験動物（群当たりの試験動物数は、カラム「Ｎ」で与える）について、平均生存時間（MST）を日で、ならびに％生存動物を記録した。実験中に死亡した、および実験で生き残り、そして殺された各群の動物は、死後の深部組織（肝臓、脾臓、腎臓、肺および脳）中のアスペルギルス フミゲーテス（Aspergillus fumigates）またはカンジダ アルビカンス（Candida albicans）の数を調査した。培養−陽性生存菌中に残るCFU/gを測定し、そして表９（静脈処理後）および表１０（経口処理後）に、平均log10 CFU/gとして表した。表９および表１０のカラム「％neg」は、処置後の培養−陰性深部組織の全パーセントを表す。したがって、より効果的な化合物は「ＭＤＴ」、「％sur」および「％neg」カラム中で高い値を有し、そして「CFU/g」カラムでは低い値を有する。
Ｅ．組成物実施例
実施例Ｅ−１：注射可能溶剤
1.8グラムのメチル4-ヒドロキシベンゾエートおよび0.2gの水酸化ナトリウムを、約0.5リットルの注射用沸騰水に溶解した。約50℃に冷却した後、撹拌しながら0.05グラムのプロピレングリコールおよび４グラムの有効成分を加えた。溶液を室温に冷却し、そして注射用水を加えて１リットルとし、４mg/mlの有効成分を含んで成る溶液を得た。溶液を濾過滅菌し、そして滅菌容器に充填した。
ヒトの全身性の真菌感染は、温帯性の国では比較的稀であり、そして病原性になり得る真菌の多くは通常、体内で共生的に生活するか、またはその環境で一般的に存在している。しかし、この数十年間、世界的に多数の生命を脅かす全身性の真菌感染の発生が増えていることが示され、そしてこれらは今では、特にすでに入院している感染し易い多くの患者に対して大きな脅威となっている。増加の多くは、免疫無防備状態の患者の生存率の向上および抗菌剤の慢性的使用が原因である。さらに多くの一般的な真菌感染に典型的な叢も変化し、そしてこれは増加する重要な疫学的難題を提示している。最も大きな危険性に直面しているのは、細胞障害性薬剤もしくはＨＩＶ感染からの免疫抑制の結果として直接的な、あるいは癌、急性白血病、襲侵性外科医術もしくは抗微生物剤に対する長期の暴露のような他の衰弱性疾患に対する２次的な、いずれかの免疫機能の障害を持つ患者である。ヒトに於ける最も多くの全身性真菌感染には、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒトプラスマ症、コクシジオイデス真菌症、パラコクシジオイドミコーシス、ブラストミセス症およびクリプトコックス症がある。
ケトコナゾール、イトラコナゾールおよびフルコナゾールのような抗真菌剤が、免疫無防備状態の患者の全身性の真菌感染を処置および予防するために使用されている。しかし、これら薬剤の幾つか、特により狭いスペクトルを持つ例えばフルコナゾールに対する真菌の耐性に関する関心が高まっている。さらに悪いことには、医学界では重篤な全身性の真菌感染に罹っている人の約40％は、ほとんど、あるいは全く経口投与を介する薬物療法を受けることができないと考えられている。この無能は、そのような患者が昏睡状態であるか、または重度の胃不全麻痺にかかるという事実による。したがって、静脈に投与することが難しいイトラコナゾールのような不溶性またはわずかに溶解性の抗真菌剤を使用することは、そのような患者群には厳しく防止されている。
その結果、現在は耐性が存在せず、しかも静脈内に投与することができる好ましくは広いスペクトルの新規抗真菌剤が必要とされている。好ましくは、この抗真菌剤は経口投与に適する医薬組成物でも利用できるべきである。これにより内科医は、患者に、該薬剤の静脈投与が必要な状態から回復した後、同じ薬剤を用いた処置を続けることが可能となる。
米国特許第4,267,179号明細書は、抗真菌剤として有用な（4-フェニルピペラジン-1-イル-アリールオキシ-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル）-メチル-1H-イミダゾールおよび1H-1,2,4-トリアゾールの複素環式誘導体を開示する。この特許は、現在では世界的な基準で広いスペクトルの抗菌剤として利用可能なイトラコナゾールを包含する。
米国特許第4,916,134号明細書は、改良された抗菌特性を有する4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-アゾリルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］フェニル］-1-ピペラジニル］フェニル］トリアゾロンを教示する。
米国特許第4,791,111号明細書は、本発明の化合物の幾つかと構造的に関連している［［4-［4-（4-フェニル-1-ピペラジニル）フェノキシメチル］-1,3-ジオキソラン-2-イル］メチル］-1H-イミダゾールおよび1H-1,2,4-トリアゾールの誘導体を開示し、これらは好ましい抗菌特性を有すると教示されている。この明細書中で開示されている特定の化合物は、cis-4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］-メトキシ］-フェニル］-1-ピペラジニル］フェニル］-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オンであり、この化合物は1,3-ジオキソラン環でcis-配置を有するすべての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーの立体異性体混合物である。
国際公開第93/19061号明細書は、イトラコナゾールの［2R-［2α,4α,4（R *）］］、［2R-［2α,4α,4（S *）］］、［2S-［2α,4α,4（S *）］］および［2S-［2α,4α,4（R *）］］立体特異的異性体を開示し、これらはそれらのジアステレオマー混合物よりも水溶性が大きいと教示されている。
国際公開第95/19983号明細書は、本発明の化合物の幾つかと構造的に関連している［［4-［4-（4-フェニル-1-ピペラジニル）フェノキシメチル］-1,3-ジオキソラン-2-イル］メチル］-1H-イミダゾールおよび1H-1,2,4-トリアゾールの誘導体を開示し、これらは水溶性の抗菌剤であると教示されている。
国際公開第95/17407号明細書、ならびに同第96/38443号および同第97/00255号明細書は、テトラヒドロフラン抗真菌剤を開示する。後者の２つの公開明細書は、テトラヒドロフラン抗真菌剤を開示し、これらはＩＶに適する水性媒質に可溶性および／または懸濁性であると教示され、インビボでヒドロキシ基に容易に転換する置換基を含有する。
本発明は、式
−Ａ−Ｂは、式：
−Ｎ＝ＣＨ− （ａ）
−ＣＨ＝Ｎ− （ｂ）
−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ）
ここで、基（ａ）および（ｂ）中の１つの水素原子は、Ｃ1-6アルキル-基により置換されてもよく、そして基（ｃ）中の最高２個の水素原子はＣ1-6アルキル-基により置換されてもよい；
の二価の基を形成し、
Ｌは、アミノ酸のアシル部分を表し、そしてこのＯ−Ｌはアミノ酸エステル基を表し、
Ｄは、式
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ1は、ハロであり；
Ｒ2は、水素またはハロである、
の基を表す。
上記および今後の定義において、用語ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードと定める；Ｃ1-6アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルおよびそれらの可能な分枝異性体のような１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖炭化水素の総称である。
Ｌの定義において、用語「アミノ酸」とは、限定するわけではないが−グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニンおよびヒスチジンのような、タンパク質中に通常見いだされる２０個のα−アミノ酸；ならびに
−例えば4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシンおよびイソデスモシンのような特殊化された種類のタンパク質中に同定された比較的稀に存在するアミノ酸；ならびに
−例えばβ−アラニン、ホモシステインおよびホモセリン、シトルリン、オルニチン、γ−アミノ酪酸、Ｄ−グルタミン酸およびＤ−アラニンのような、α−、β−、γ−およびδ−アミノ酸のいずれにせよ、あるいはＬ−またはＤ−配置のいずれにしても、生物学的に遊離形または結合形で存在するが、タンパク質中には存在しない150種以上の他のアミノ酸；ならびに
−例えば、フェニルグリシン、p-フルオロフェニルアラニン、チオニン、ノルロイシン等のような合成アミノ酸類似体を包含する。
Ｌの定義において、用語「アミノ酸」とは、アミノ部分がモノ−またはジ−置換されたアミノ酸を含むことを意味し；そのような場合では、Ｌは-Ｌ’-ＮＲxＲyにより表すことができる。ＲxおよひＲyの例には、水素、Ｃ1-6アルキルおよび当該技術分野で既知のアミノ部分の保護基（例えば、tert-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル）、あるいはT.GreeneおよびP.Wuytsによる「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（ジョン ウィリー & サンズ社:John Wiley & Sons Inc.、1991）の第７章に述べられている保護基を含む。またＲxおよひＲyは、アミノ酸のアミノ部分の窒素原子と一緒に、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンまたは置換ピペラジン環のような環を形成することができ、この置換されたピペラジンは、ピペラジン環の4-位上で例えばＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルで置換されたピペラジン環である。
例えば、ＬがN,N-ジエチルグリシンのアシル部分であるならば、Ｌ’-は-C（=O）-CH2-を表し、そして-ＮＲxＲyは-N（CH2CH3）2を表す。
多くのアミノ酸は市販されており、そしてノバビオケム（Novabiochem’s）の1997/1998カタロク＆ペプチド合成ハンドブック（カルビオケム-ノバビオケム社:Calbiochem-Novabiochem AG、ラーフェルフィンゲン、スイス）に掲げられている。またこのような市販されているアミノ酸は、Ｌの定義で使用するような用語「アミノ酸」に含まれることを意味する。
上記に述べた医薬的に許容できる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成できる治療的に活性な非−毒性の酸付加塩形を含んで成ることを意味する。後者は基本形を、例えばハロ化水素酸（例えば塩酸、臭化水素酸等）；硫酸；硝酸；リン酸等のよう無機酸；あるいは例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、2-ヒドロキンプロパン酸、2-オキソプロパン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、2-ヒドロキシ安息香酸、4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸等の有機酸のような適当な酸を用いて処理することにより都合よく得ることができる。逆に、塩はアルカリを用いた処理により遊離塩基形に転換することができる。
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適当な有機または無機塩基を用いて処理することにより、それらの治療的に活性な非毒性の金属またはアミン付加塩形に転換することができる。適当な塩基塩の形は、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等）、有機塩基との塩［例えば、ベンザチン、N-メチル-D-グルカミン、2-アミノ-2-（ヒドロキシメチル）-1,3-プロパンジオール］との塩、ヒドラバミン塩、ならびに例えば、アルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を含んで成る。逆にこの塩の形を酸を用いて処理して遊離酸の形に転換することができる。
用語付加塩はまた、式（Ｉ）の化合物が形成できる水和物および溶媒付加形態を含んで成る。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラート等である。
本発明の化合物の適当な塩の形は、フマル酸−、コハク酸−、L-リンゴ酸−、蓚酸−、マレイン酸−、L-酒石酸および塩酸塩の形および水和形を含む。
本発明で使用する用語「立体化学的な異性体」は、式（Ｉ）の化合物が存在できるすべての可能な立体異性体と定義し、すなわちすべてのエナンチオマー、エナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物も含む。特に言及または示さない限り、化合物の化学命名法では、すべての可能な立体化学的異性体の混合物を表し、該混合物は基本的分子構造のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む。同様な事柄を、式（Ｉ）の最終生成物を製造するために使用する本明細書に記載する中間体にも適用する。
本明細書に挙げる化合物および中間体の純粋なエナンチオマー形は、該化合物または中間体の同じ基本分子構造の他のエナンチオマーまたはジアステレオマー形を実質的に含まないエナンチオマーと定義する。
不斉中心は、R-もしくはS-配置を有することができる。本明細書では用語cisおよびtransはケミカルアブストラクト命名法に従い使用し、そして式（Ｉ）の化合物中の環部分上、より特別にはジオキソラン環上の置換基の位置を言う。後者の場合では、cisまたはtrans配置を設定するとき、ジオキソラン環の２位の炭素原子上に最高の優先性を持つ置換基、およびジオキソラン環の４位の炭素原子上に最高の優先性を持つ置換基が考えられる（カーン-インゴールド-プレローグ配列規則に従い定めた置換基の優先性）。最高の優先性を持つこのような２つの置換基が環の同じ側にあるとき、この配置はcisであると命名し、そしてそうでなければtransと命名する。
式（Ｉ）の化合物はすべて、少なくとも４つの不斉中心を含む。本明細書で使用するように、各々の４つ以上の不斉中心の立体化学的配置を表す立体化学的記述子も、ケミカルアブストラクト命名法に従う。例えば、後の実施例Ｂ．２で記載するような化合物２３の不斉炭素原子の絶対配置、すなわち［2S-［2α,4α［（R *,R *）］］］-2-［4-［4-［4-［4-［［（2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］フェニル］-1-ピペラジニル］-フェニル］-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イル］-1-メチルプロピルL-フェニルアラニンは、以下のように描かれる。この化合物のジオキソラン環は、cis配置を有する。
同じケミカルアブストラクト命名法を使用してエナンチオマー混合物を命名する。例えば、中間体２ｉ、すなわち［2α,4α［（R *,R *）］は、中間体２ｉが立体化学的記述子としてそれぞれ［2S-［2α,4α［（R *,R *）］］および［2R-［2α,4α［（R *,R *）］］を有する２つのエナンチオマーの混合物であることを示す。
ケミカルアブストラクト命名法に従うジオキソラン環の環の番号付けを、直下の基Ｄ１およびＤ２について表す。
例えば、立体化学的記述子［2S-［2α,4α［A-（R *,S *）］］］を有する中間体２ｂは、［2S-［2α,4α［（R *,S *）］］］または［2S-［2α,4α［（S *,R *）］］］配置のいずれかを有するエナンチオマーを表し、そして［α］D 20＝-17.79°（ｃ＝49.75mg/5ml N,N-ジメチルホルムアミド）である旋光度により明確に特性決定される。
本発明の化合物のN-オキシド形は、１または幾つかの窒素原子がいわゆるN-オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んで成ることを意味する。
これから使用する時はいつでも、用語「式（Ｉ）の化合物」とは、それらのN-オキシド形、それらの医薬的に許容できる付加塩、およびそれらの立体化学的異性体も含むことを意味する。
本発明の範囲において、-A-B-は適当には式（ｂ）の基である。
Ｄは、適当には式Ｄ１の基である。
Ｘは、適当にはＮである。
Ｒ1およびＲ2は適当には、同一であり、好ましくはクロロまたはフルオロである。特に、Ｒ1およびＲ2の両方がフルオロである。
本発明内の化合物の興味深い群は、Ｌが式（ａ）
Ｒ’は、アミノ；モノ−またはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；アミノＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ；ベンジルオキシカルボニルアミノ；トリフルオロメトキシカルボニルアミノ；1-ピロリジニル；1-ピペリジニル；4-モルホリニル；1-ピペラジニルまたはＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキルで置換された1-ピペラジニルを表し、
Ｒ”は、水素；Ｃ1-6アルキル；アリール；アリール、Ｃ1-6アルキルチオ、インドリル、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノカルボニル、カルボキシル、グアニジニル、イミダゾリルにより置換されたＣ1-6アルキルを表すか、
あるいは
Ｒ’およびＲ”は一緒に-CH2-CH2-CH2-NH-を形成し；
アリールは、フェニルまたはヒドロキシもしくはハロにより置換されたフェニルである、
の基を表す式（Ｉ）の化合物である。
より興味深い基は、Ｌが以下のアミノ酸：
特に興味深いアシル部分は、アラニン、β-アラニン、グリシン、ロイシン、バリン、フェニルグリシン、フェニルアラニンおよびそれらのN-tert-ブチルオキシ-カルボニル誘導体、ならびにN,N-ジエチルグリシンおよびN,N-ジエチル-β-アラニンに；特にグリシン、β-アラニン、L-アラニン、L-バリン、L-ロイシン、L-フェニルグリシン、L-フェニルアラニン、D-フェニルアラニン、N-（（1,1-ジメチルエチル）オキシカルボニル）-β-アラニン、N-（（1,1-ジメチルエチル）オキシ-カルボニル）-グリシン、N,N’-ジエチル-グリシン、N,N’-ジエチル-β-アラニン、N-（（1,1-ジメチルエチル）オキシ-カルボニル）-L-アラニン、N-（（1,1-ジメチルエチル）オキシ-カルボニル）-L-ロイシン、N-（（1,1-ジメチルエチル）オキシカルボニル）-L-フェニル-グリシン、N-（（1,1-ジメチルエチル）オキシカルボニル）-L-バリン、N-（（1,1-ジメチルエチル）オキシ-カルボニル）-L-フェニル-アラニン、N-（（1,1-ジメチルエチル）オキシ-カルボニル）-D-フェニル-アラニンに由来するものである。
特別な化合物は、Ｄが式Ｄ１の基（式中、ＸはＮであり、そしてＲ1およびＲ2は両方ともフルオロであり）であり；-A-B-は式（ｂ）の基であり；そしてＬはロイシン、バリン、フェニルグリシン、フェニルアラニンおよびそれらのN-tert-ブチルオキシカルボニル誘導体のアシル部分を表すか；またはＬはN,N-ジエチルグリシンのアシル部分を表す式（Ｉ）の化合物である。
他の特別な化合物は、ＤがＤ１またはＤ２でも、cis配置を有する式（Ｉ）の化合物である。
好適な化合物は、Ｄが式Ｄ１（式中、ジオキソラン環上の置換基がcis配置を有し、そしてジオキソラン環の炭素原子番号２が以下に表す絶対Ｓ配置を有する）の基である化合物である。
最も好適であるのは、化合物；
2-［4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］フェニル］-1-ピペラジニル］フェニル］-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イル］-1-メチルプロピルN,N-ジエチルグリシン；
2-［4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］-フェニル］-1-ピペラジニル］フェニル］-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イル］-1-メチルプロピルL-フェニルアラニン；
2-［4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］-フェニル］-1-ピペラジニル］-フェニル］-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イル］-1-メチルプロピルL-ロイシン；
2-［4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］-フェニル］-1-ピペラジニル］-フェニル］-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イル］-1-メチルプロピルL-バリン；
2-［4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］-フェニル］-1-ピペラジニル］-フェニル］-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イル］-1-メチルプロピルL-フェニルグリシン；それらのN-オキシド形、医薬的に許容できる付加塩、およびそれらの立体化学的異性体、特に［2S-［2α,4α［（R *,R *）］］］形である。
以下の反応手順において使用する可変部の意味は、特に言及しないかぎり上記の定義の通りである。
本発明の化合物は、例えば「ペプチド合成の原理」、M.Bodanszky、スプリンガー出版（Springer-Verlag）、ベルリン、ハイデルベルグ、1984に記載されている周知のエステル化法を使用して製造することができる。具体的な反応手順をこれから記載する。
式（Ｉ）の化合物は、一般的に式（II）の中間体アルコールを、式（III）のアシル化剤を用いてO-アシル化することにより製造でき、式中、Ｗ1は、ハロ、アジドまたは活性化された酸官能基（例えばペンタクロロ−またはペンタフルオロフェニルエステルのようなハロフェニルエステル）のような反応性脱離基であり、そしてＬのアシル部分に連結される。該反応は、以下の周知のアシル化法に従い、例えば反応物を反応に不活性な溶媒中（場合によっては反応中に生成する酸を取り込むための塩基との混合物中で）で撹拌することにより行うことができる。あるいは、O-アシル化は、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはそれらの官能性誘導体のような適当なカップリング剤を使用することにより行う。
式（Ｉ）の化合物は、式（IV）のフェノールを式（Ｖ）（式中、Ｗ2はハロまたはスルホニルオキシ基のような反応性脱離基）のアルキル化剤を用いてO-アルキル化することにより製造することもできる。該反応は、反応物を反応に不活性な溶媒中（場合によっては反応中に生成する酸を取り込むための塩基との混合物中で）で撹拌することにより行うことができる。これから述べる化合物および中間体において、置換基は特に示さない限り上記定義のとおりである。
上記定義のように、可変部ＬはＬ’-ＮＲxＲyにより表すことができ、その２つの部分、すなわちＬ’-および-ＮＲxＲyは以下の反応スキームに使用される。
式（Ｉ）の化合物は、以下の周知の変換に従い互いに転換することもできる。例えば、式中、Ｌが保護されたアミノ部分を含有する式（Ｉ）の化合物は、周知の脱保護法を使用して、例えば適当な溶媒中（例えばジクロロメタン）でトリフルオロ酢酸を用いた反応により、該アミノ部分が非置換である式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのN-オキシド形に転換するための周知の手法に従い、対応するN-オキシド形に転換することもできる。該N-酸化反応は、一般的に式（Ｉ）の出発材料を適当な有機または無機ペルオキシドと反応させることにより行うことができる。適当な無機ペルオキシドは、例えば過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ペルオキシド（例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウム）を含んで成り；適当な有機ペルオキシドは、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸（例えば3-クロロベンゼンカルボペルオキソ酸）のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸（例えばペルオキソ酢酸）、アルキルヒドロペルオキシド（例えばtert-ブチルヒドロペルオシド）を含んで成ることができる。適当な溶媒は例えば、水、低級アルコール（例えばエタノール等）、炭化水素、例えばトルエン、ケトン（例えば2-ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）、ならびにそのような溶媒の混合物である。
上記の反応手法に使用する中間体および出発原料のいくつかは市販されており、あるいは至る所に記載されている手法（例えば米国特許第4,791,111号、同第4,931,444号および同第4,267,179号明細書）に従い合成することができる。本発明の中間体の製造法の幾つかをこれから記載する。
例えば、式（II）の中間体は、式（Ｉ）の化合物を製造するために上記に記載したO-アルキル化法に従い、式（IX）の試薬を式（Ｖ）のアルキル化剤でO-アルキル化することにより製造できる。
式（XI）の中間体は、式（ＸIII）（式中、Ｗ4は適当な脱離基、例えばハロである）のアルキル化剤を用いて周知のN-アルキル化法に従い、式（XII）の中間体をN-アルキル化することによっても製造することができる。
上記に述べたように、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー的に純粋な形は、好適な化合物群を形成する。したがって、式（II）の中間体のエナンチオマー的に純粋な形、それらのN-オキシド形およびそれらの付加塩形は、式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物の製造に特に有用である。また式（II）のエナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物は、対応する配置を持つ式（Ｉ）の化合物の製造に有用である。式（II）の中間体の該エナンチオマー的に純粋な形、ならびまたエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は新規であると考える。
4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］フェニル］-1-ピペラジニル］フェニル］-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オンの［2S-［2α,4α［（R *,R *）］］］状のエナンチオマー的に純粋な形、および対応する2,4-ジクロロフェニル類似体は、式（II）の特に好適な中間体である。
特に、式（II）の中間体のこの［2S-［2α,4α［（R *,R *）］］］状の純粋なエナンチオマー形は、対応するエナンチオマー的に純粋な中間体（IX）の形態、すなわち式（IX-a）により表される［S-（R *,R *）］を、対応するエナンチオマー的に純粋な中間体（Ｖ）の形態、すなわち（Ｖ-a）により表される［2S-（2α,4α）］形と、上記の反応手順に従い反応させることにより製造することができる。
中間体（Ｘ）から出発する中間体（IX-a）の立体選択的合成は、スキーム１に描くように行うことができる。
式（IX-a）の中間体のアルコキシフェニル誘導体は、スキーム１と同じ反応手順に従い製造できる。
式（IX-a）の中間体またはそれらのアルコキシフェニル類似体を製造するための別の方法は、スキーム２に表す通りである。
第１の経路には、例えばヒドロキシ基を有機酸、例えばカルボン酸（例えば酢酸もしくは4-ニトロ安息香酸）；あるいはスルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸もしくはメタンスルホン酸）を用いて誘導化することにより、アルコール官能基の適当な脱離基O-LGへの変換が関与し、これにより式（ＸVI）の中間体を得る。該中間体（ＸVI）中、脱離基を有する炭素原子は、引き続き適当な求核試薬（例えばアルコラート、例えばベンジルオキシ基；アルカリ金属のヒドロキシ塩、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；アセテート、例えば酢酸ナトリウム）を用いて、ＳN2型反応によりエピマー化され、好ましくは100％反転する。該反応は、例えばジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリジノンまたはスルホランのような適当な溶媒、好ましくは極性の非プロトン性溶媒中で行う。ＳN2型反応にアルコラートまたはアセテートが使用される場合、このように得られる中間体は、周知の脱保護法を使用して脱保護されることができ、これにより式（ＸＶ-a）のアルコール中間体を得る。
アルコール官能基を持つ炭素原子の立体化学を反転するための別の経路は、ミノツノブ反応（Mitsunobu reaction）の使用である。式（ＸＶ-b）の中間体のアルコール官能基を、トリフェニルホスフフィンおよび例えばジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミドのような極性の非プロトン性溶媒中で、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートまたはジエチルアゾジカルボキシラートのようなそれらの官能性誘導体を用いて活性化する。このようにして得られた活性化アルコールを引き続き、例えば4-ニトロ安息香酸、酢酸、モノクロロ酢酸のようなカルボン酸と反応させる。これにより2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル部分がトレオ形に変換した、このようにして得られたエステルを引き続き周知の加水分解法を使用して加水分解することができ、これにより式（ＸＶ-a）の中間体を得る。
最後に、式（ＸＶ-a）の中間体のアルコキシフェニル部分を、例えば酢酸中の臭酸を使用して、チオ硫酸ナトリウムの存在中でフェノール部分に変換することができ、これにより式（IX-a）の中間体を得る。
（4R-trans）-4,5-ジメチル-2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチオランの適当な代替物には、以下のエナンチオマー的に純粋な中間体を含む：
2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル部分が［R-（R *,R *）］形を有する式（IX−b）の中間体は、スキーム２に表したものと同じ経路を使用して製造することができるが、（4R-trans-4,5-ジメチル-2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチオランをそのエナンチオマー（4S-trans）-4,5-ジメチル-2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチオランに置き換える。
あるいはスキーム２の反応経路とは別に、式（ＸIV）の中間体を、［R-（R *,S *）］-3-ブロモ-2-ブタノール4-ニトロベンゾエートまたはそれらの官能性誘導体のようなエナンチオマー的に純粋な中間体と直接カップリングさせることができ、これにより直ちに式（ＸＶ-a）の中間体を得る。
興味深いことには、式（IV）の中間体の特定の純粋なエナンチオマー形は、スキーム２のミツノブ経路を使用して合成することができ、これにより式（ＸＶ-b）の活性化アルコールとの反応に使用するカルボン酸が保護アミノ酸に置き換えられる。場合によっては、アミノ酸は周知の技法を使用して脱保護することができる。
式（Ｉ）の化合物、それらの医薬的に許容できる付加塩および立体異性体は、インビボで菌類を防御するために有用である。さらに式（Ｉ）の化合物の水溶液中での溶解性プロフィールにより、静脈投与が適当となる。本化合物は、カンジダ種（Candida spp.）、例えばカンジダ アルビカンス（Candida albicans）、カンジダ グラブラータ（Candida glabrata）、カンジダ クルセイ（Candida krusei）、カンジダ パラプシロシス（Candida parapsilosis）、カンジダ ケフィル（Candida kefyr）、カンジダ トロピカリス（Candida tropicalis）；アルペルギルス種（Aspergillus spp.）、例えばアルペルギルス フミガタス（Aspergillus fumigatus）、アルペルギルス ニガー（Aspergillus niger）、アルペルギルス フラバス（Aspergillus flavus）；クリプトコッカス ネオフォーマンス（Cryptococcus neoformans）；スポロトリックス シェンキー（Sporothrix schenckii）；フォンセセア種（Fonsecaea spp）；エピダーマフィトン フルコッサム（Epidermophyton floccosum）；ミクロスポラム カニス（Microsporum canis）；トリコフィトン種（Trichophyton spp．）；フサリウム種（Fusarium spp.）および数種の皮膚炎症性線菌綱のような広い範囲の菌類に対して活性であることが判明している。
また、式（II）の中間体の純粋なエナンチオマー、エナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物は、抗真菌活性および悪影響に関して好ましい薬理学的プロフィールを有する抗真菌剤である。
幾つかの式（Ｉ）の化合物の化学安定性は、これから実験の部で示すように決定された。実験では、本発明の化合物の式（II）の中間体への代謝分解が、器官特異的であり、しかもすぐには起こらないことを示す。さらに、インビトロの実験では、抗菌活性が教示されている米国特許第4,791,111号明細書の式（II）の中間体と比べた時に、真菌の増殖、例えばカンジダ アルビカンス（Candida albicans）に対する向上した固有の阻害能を有することを示す。このようなインビトロ実験には、後の薬理学的実施例中に記載するような本化合物の真菌感受性の測定を含む。本化合物の、例えばカンジダ アルビカンス（Candida albicans）中でのステロール合成に対する影響の測定のような他のインビトロ実験は、その抗真菌能を証明する。また数匹のマウス、モルモットおよびラットモデルでのインビボ実験では、経口および静脈投与の両方の後で、本化合物が有力な抗真菌剤であることを示す。
また本発明の化合物は、良い経口アベイラビリティーも有する。
式（Ｉ）の化合物の利用性の観点から、ヒトを含む真菌に感染している温血動物の処置法を提供する。該方法は、効果的量の式（Ｉ）の化合物、それらのN-オキシド形、医薬的に許容できる付加塩または可能な立体異性体を、ヒトを含む温血動物に全身的または局所的に投与することを含んで成る。したがって式（Ｉ）の化合物は、医薬品として使用するために提供され、特に真菌感染を処置するために有用な薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
また本発明は、真菌感染を処置または予防するための組成物も提供し、この組成物は式（Ｉ）の化合物の治療に効果的な量および医薬的に許容できるキャリアーまたは希釈剤を含んで成る。
本化合物の有用な薬理学的特性の観点から、本化合物を投与を目的とする種々の医薬品形態に製剤することができる。本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分として基本形または付加塩形の特定の化合物の治療に効果的な量を、医薬的に許容できるキャリアーと完全混合し、このキャリアーは投与に望ましい調製形態に依存して広範な種々の形態でよい。これらの医薬組成物は、好ましくは経口的、直腸的、局所的、経皮的投与、または非経口的注射による投与用に適する、望ましくは単位投薬形態である。例えば、経口投薬形態の組成物の調製では、懸濁剤、シロップ、エリクシルおよび溶剤のような経口液体調製物の場合は、水、グリコール、油、アルコール等の任意の通例の薬剤媒質を；粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合は、澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤等のような固体キャリアーを使用することができる。投与の容易さから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態を表し、この場合、固体の医薬キャリアーが明らかに使用される。局所投与用の適切な組成物として、局所的に投与する薬剤、例えばクリーム、ゲル、外科用医薬材料、シャンプー、チンキ、ペースト、軟膏、膏薬、粉末等に通常使用されるすべての組成物を挙げることができる。非経口組成物には、キャリアーは通常、少なくとも大部分の滅菌水を含んで成るが、溶解性を助けるために他の成分、例えばシクロデキストリンを含むことができる。注射可能な溶剤を、例えば中に塩溶液、グルコース溶液または塩およびグルコース溶液の混合物を含んで成るキャリアー中に調製することができる。注射可能な懸濁剤も調製でき、この場合は適当な液体キャリア、沈殿防止剤等を使用できる。経皮的投与のために適当な組成物には、キャリアーは場合によっては浸透増強剤および／または適当な湿潤剤を、場合によっては少量の割合で適当な任意な性質の添加剤と組み合わせて含んで成ってもよく、この添加剤は皮膚に対して有意な悪影響を及ぼさない。該添加剤は、皮膚への投与を容易にし、かつ／または所望の組成物を調製するために役立つかもしれない。これらの組成物は、種々の様式、例えば経皮的パッチとして、スポットとして、軟膏として投与することができる。非経口組成物には、キャリアーは通常、少なくとも大部分の滅菌水を含んで成るだろう。例えば注射可能な溶剤を調製することができ、ここでキャリアーは塩溶液、グルコース溶液または塩およびグルコース溶液の混合物を含んで成る。注射可能な懸濁剤も調製でき、この場合は適当な液体キャリアー、懸濁剤等を使用することができる。非経口組成物には、溶解性を助けるための他の成分、例えばシクロデキストリンを含めることができる。適当なシクロデキストリンは、α-、β-、γ-シクロデキストリンまたはエーテルおよびそれらの混合エーテルであり、シクロデキストリンの無水グルコース単位の１つ以上のヒドロキシ基がＣ1-6アルキル、特にメチル、エチルまたはイソプロピルにより置換されており、たとえばランダムにメチル化されたβ-CD；ヒドロキシＣ1-6アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルまたはヒドロキシブチルにより；カルボキシＣ1-6アルキル、特にカルボキシメチルまたはカルボキシエチルにより；Ｃ1-6アルキルカルボニル、特にアセチルにより置換されている。コンプレクサントおよび/または可溶化剤として特に注目に値するのは、β-CD、ランダムにメチル化されたβ-CD、2,6-ジメチル-β-CD、2-ヒドロキシエチル-β-CD、2-ヒドロキシエチル-γ-CD、2-ヒドロキシプロピル-γ-CDおよび（2-カルボキシ-メトキシ）プロピル-β-CD、そして特に2-ヒドロキシプロピル-β-CD（2-HP-β-CD）である。
用語、混合エーテルとは、少なくとも２つのシクロデキストリンのヒドロキシ基が、例えばヒドロキシ−プロピルおよびヒドロキシエチルのような異なる基でエステル化されているシクロデキストリン誘導体を表す。
平均モル置換（M.S.）は、無水グルコース１モルあたりのアルコキシ単位の平均モル数の測定として使用する。平均置換度（D.S.）は、無水グルコース単位あたりの置換されたヒドロキシルの平均数を言う。このM.S.およびD.S.値は、核磁気共鳴法（ＮＭＲ）、マススペクトロメトリー（ＭＳ）および赤外分光法（ＩＲ）のような種々の分析法により決定できる。使用する技法に依存して、１つの所定のシクロデキストリン誘導体に関してわずかに異なる値が得られるかもしれない。好ましくはマススペクトロメトリーによる測定として、M.S.は0.125〜10の範囲であり、そしてD.S.は0.125〜３の範囲である。
上記の医薬組成物を、投与の容易さ、および容量の均一性から用量単位形態で製剤することが特に有利である。本明細書および請求の範囲で使用する用量単位形態は、単位用量として適する物理的に分割された単位を言い、各単位が必要な医薬キャリアーと共同して所望の治療効果を生成するように算出された、予め定めた量の有効成分を含む。そのような用量単位形態の例には、錠剤（刻み目をつけた、またはコート錠剤）、カプセル、ピル、粉末小包、カシェ剤、注射可能溶剤または懸濁剤、茶サジ山盛り一杯分、食サジ山盛り一杯分等、ならびにそれらの分割された集合を含む。
真菌により引き起こされた疾患に罹っている温血動物の処置に於いて、当業者は本明細書に与える試験結果から、治療に効果的な毎日の量を容易に決定できる。一般的に、治療に効果的な毎日の量は、0.05mg/kg〜20mg/kg体重となるだろう。
実験の部
今後、「ＤＭＦ」はN,N-ジメチルホルムアミドと定め、「ＭＩＫ」はメチルイソブチルケトンと定め、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルと定める。
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ−１
DMF（500ml）中の（±）-2,4-ジヒドロ-4-［4-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-2-（1-メチル-2-オキシプロピル）-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（0.06モル）の混合物を、-10℃に冷却し、そして次にN2流下で撹拌した。テトラヒドロフラン溶液（150ml）中、１Mのカリウム トリ-sec-ブチルボロヒドリドを滴下した。混合物をゆっくりと室温に暖め、そして次に水中に注いだ。沈殿を濾過し、そしてCH3OHで洗浄し、そしてCH3OHから晶出させた。沈殿を濾過し、そして乾燥させた。残渣をHPLCにより、GHIRALPAC AD（溶出液：エタノール）で精製した。２つの純粋な画分を集め、そしてそれらの溶媒を蒸発させた。各々の残査をCH3OH中でトリチュレートした。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、7.3gの［S-（R *,R *）］-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オンを得た（中間体1a）［α］D 20＝-10.81°（ｃ＝50.43mg/5ml DMF）。
同様な様式で、以下を製造した：
［A-（R *,S *）］-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-ヒドロキシ-フェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体1b）［α］D 20＝-7.07°（ｃ＝48.8mg/5ml DMF）；
［B-（R *,S *）］-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-ヒドロキシ-フェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体1c）［α］D 20＝+6.86°（ｃ＝49.58mg/5ml DMF）；
［R-（R *,R *）］-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-ヒドロキシ-フェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体1d）［α］D 20＝+10.35°（ｃ＝48.81mg/5ml DMF）；
（R *,S *）-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体1e）。
同様な様式で以下も製造する：
（R *,R *）-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル）-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体1f）；
［R-（R *,R *）＋R-（R *,S *）］-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体1g）；
［R-（R *,R *）＋S-（R *,S *）］-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体1h）；
［S-（R *,R *）＋R-（R *,S *）］-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体1i）；
［S-（R *, R *）＋S-（R *,S *）］-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-ヒドロキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体1j）；
実施例Ａ−２
DMF（200ml）中、cis-2-（2S）4-メチルベンゼンスルホネート2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-メタノール（エステル）（0.0134モル）、中間体（1a）（0.0122モル）およびNaOH（0.013モル）の混合物を、60℃でN2流下にて一晩撹拌した。混合物を冷却し、そして水中に注いだ。沈殿を濾過し、そして乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶出液：CH2Cl2/CH3OH 94/6〜1/100）。精製画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をMIK中でトリチュレートした。沈殿を濾過し、そして乾燥させて4.7g（56％）の［2S-［2α,4α［（R,R）］］］-4-［4-［4-（4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］-フェニル］-1-ピペラジニル］フェニル］-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体2a）［α］D 20＝-20.14°（ｃ＝49.49mg/5ml DMF）を得た。
表１に、実施例Ａ．２に準じて製造した中間体を掲げる。不斉炭素原子にはa、b、cおよびdで記しを付け、それらの絶対配置および旋光度も表１に示す。
CH2Cl2（200ml）中、中間体2a（0.01モル）およびクロロアセチルクロライド（0.0115モル）の混合物を室温で撹拌した。ピリジン（0.02モル）を加え、そして混合物を２時間撹拌し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発除去した。残渣をMIK/DIPEから晶出した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、6.7g（87％）の［2S-［2α,4α［（R *,R *）］］］-2-［4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］-フェニル］-1-ピペラジニル］フェニル］-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イル］-1-メチルプロピル クロロアセテート（中間体3）を得た。
実施例Ａ．４
ａ）国際公開第94/18978号明細書に記載されているように製造した2,4-ジヒドロ-4-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（0.15モル）を、ジメチルアセトアミド（500ml）中で60℃にて撹拌した。カリウムtert-ブタノレート（0.165モル）を加えた。混合物を100℃でＮ2流下にて１時間撹拌し、そして次に50℃に冷却した。（4R-trans）-4,5-ジメチル-2,2-ジオキシド-1,3,2-ジオキサチオラン（0.165モル）を滴下した。混合物を50−60℃で２時間撹拌した。濃H2SO4溶液（20ml）を滴下した。混合物を60℃で２時間撹拌した。H2O（20ml）を加えた。混合物を60℃で20時間撹拌し、冷却し、そしてH2O（1000ml）に注ぎ、NaOH 50％でアルカリ性とし、そして撹拌した。沈殿を濾過し、H2Oで洗浄し、そして乾燥させた。残渣をCH2Cl2/CH3OHに溶解した。混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を2-プロパノールでトリチュレートし、濾過し、そして乾燥させた。残渣をガラスフィルター上のシリカゲルで精製し（溶出液：CH2Cl2/CH3OH 99/1）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をCH2Cl2（150ml）中でトリチュレートし、濾過し、そして110℃で乾燥させて、0.37gの［S-（R *,S *）］-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体5a）［α］D 20＝-5.44°（ｃ＝19.47mg/2ml DMF）を得た。
ｂ）1-メトキシ-2-プロパノール（700ml）、水（700ml）およびNAOH（50％；4.8ml）を、国際公開第94/18978号明細書に記載されているように製造した2,4-ジヒドロ-4-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（0.0925モル）に加えた。生成した混合物を45℃に加熱し、そして45℃で撹拌しながらtrans-2,3-ジメチル-オキシラン（0.1387モル）を加えた。反応混合物を45℃で68時間撹拌し、そして60℃で60時間撹拌し、次に20℃に冷却した。さらにNaOH（50％；4.8ml）を加えた。反応混合物を50℃で64時間撹拌し、100℃で18時間撹拌し、次に氷浴上で冷却した。混合物を濾過し、沈殿（１）および濾液（２）を得た。沈殿（１）を乾燥し、そしてCH2Cl2（100ml）に再溶解し、濾過した。対応する濾液を蒸発させ、そして残渣を乾燥させて2.2gの（R *,S *）-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体5b）を得た。濾液（２）蒸発させた。残渣をCH2Cl2（150ml）中で撹拌し、そして濾過した。対応する濾液を蒸発させて、そして残渣を乾燥させて7.4gの（R *,S *）-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体5b）を得た。中間体5bの２つの画分を合わせ、そしてさらに活性炭、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶を用いて精製し、1.5g（全収率3.9％）の（R *,R *）-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体5b）を得た。
実施例Ａ−５
テトラヒドロフラン／ジメチルアセトアミド3/2（50ml）中、中間体5a（0.00327モル）、トリフェニルホスフィン（0.00806モル）およびp-ニトロ安息香酸（0.00717モル）の混合物を、完全に溶解するまで加熱した。次にジエチル アゾジカルボキシレート（0.00806モル）を滴下した。混合物を室温で90分間撹拌し、そして50℃で１時間撹拌した。NaOH溶液（１Ｎ；10ml）を50℃で加えた。混合物を水（100ml）およびNaOH（１Ｎ；90ml）に注ぎ、そして次に撹拌した。沈殿を濾過し、そして2-プロパノール（6Oml）から再結晶した。混合物を48時間撹拌した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて、0.98g（71％）の［S-（R *,R *）］-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体5c）を得た。
実施例Ａ−６
ａ）N,N-ジメチル-4-ピリジンアミン（0.01062モル）および中間体5a（0.00708モル）を、CH2Cl2（50ml）に懸濁した。CH2Cl2（30ml）中のメタンスルホニルクロライド溶液（0.01062モル）を室温で滴下した。混合物を室温で週末撹拌した。N,N-ジメチル-4-ピリジンアミン（0.00352モル）およびメタンスルホニルクロライド（0.00358モル）を再度加えた。混合物を一晩撹拌し、水（２×100ml）で洗浄し、乾燥し、デカライト上で濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をMIK（150ml）に溶解した。活性炭（0.5g）を加えた。混合物を沸騰させ、暖かいまま濾過し、そして２時間撹拌した。沈殿を濾過し、そして1.7g（50％）の［S-（R *,S *）］-2,4-ジヒドロ-2-（2-メタンスルホニルオキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体5d）を得た。
ｂ）Nakamuraら（J.A.C.S.1985,107p2138）に記載された手順に従い、中間体5d（0.001モル）を、CH2Cl2（７ml）およびテトラヒドロフラン（３ml）中のKOH（0.03g）溶液に加えた。混合物を100℃で４時間撹拌し、［S-（R *,R *）］-2,4-ジヒドロ-2-（2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル）-4-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-1-ピペラジニル］フェニル］-3H-1,2,4-トリアゾロ-3-オン（中間体5c）を得た。
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ−１
CH2Cl2（200ml）中、N-［（1,1-ジメチルエトキシ）カルボニル］-L-フェニルアラニン（0.023モル）、中間体（2a）（0.01モル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.046モル）およびN,N-ジメチル-4-ピリジンアミン（0.046モル）の混合物を、室温で一晩撹拌した。水（200ml）を加え、そして混合物を１時間撹拌し、そしてCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH 99/1）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、10.8g（86.7％）の［2S-［2α,4α-［（R *,R *）］］］-2-［4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］-フェニル］-1-ピペラジニル］フェニル］-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イル］-1-メチルプロピルN-［（1,1-ジメチルエトキシ）（化合物２２）を得た。
実施例Ｂ−２
ａ）トリフルオロ酢酸（15ml）およびCH2Cl2（150ml）中、化合物２２（0.0075モル）の混合物を一晩撹拌した。混合物をNaHCO3溶液に注ぎ、30分間撹拌し、そしてCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH 96/4）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をDIPE中でトリチュレートした。沈殿を濾過し、そして乾燥させて3.6gの［2S-［2α,4α-［（R *,R *）］］］-2-［4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］-フェニル］-1-ピペラジニル］フェニル］-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イル］-1-メチルプロピルL-フェニルアラニン（化合物２３）を得た。
ｂ）化合物２３（0.00359モル）を2-プロパノン（25ml）に溶解した。2-プロパノン（５ml）中、（Z）-2-ブテン二酸溶液（0.00359モル）を加えた。混合物を16時間撹拌した。沈殿を濾過し、2-プロパノン（2.5ml）で洗浄し、そして乾燥させ、3.12gの［2S-［2α,4α-［（R *,R *）］］］-2-［4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］-フェニル］-1-ピペラジニル］フェニル］-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イル］-1-メチルプロピルL-フェニルアラニン（Z）-2-ブテンジオエート（１：１）（化合物２５）を得た。
実施例Ｂ−３
DMF（50ml）中、中間体（３）（0.0081モル）およびN,N−ジエチルアミン（0.027モル）の混合物を室温で８時間撹拌した。混合物を５日間静置し、次に水に注ぎ、そしてCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、水洗し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：CH2Cl2/CH3OH 98/2）。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をCH3CN（200ml）に溶解し、そして（E）-2-ブテン二酸塩（1:1）に転換した。沈殿を濾過し、そして乾燥させて５g（67％）の［2S-［2α,4α-［（R *,R *）］］］-2-［4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］-フェニル］-1-ピペラジニル］フェニル］-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イル］-1-メチルプロピルN,N-ジエチルグリシン（E）-2-ブテンジオエート（化合物１６）を得た。
実施例Ｂ−４
［2S-［2α,4α-［（R *,R *）］］］-2-［4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］-フェニル］-1-ピペラジニル］フェニル］-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イル］-1-メチルプロピルβ-アラニン（0.0028モル）を、暖めたエタノール（25ml）に溶解した。（-）-（S）-ヒドロキシブタン二酸（0.0061モル）を加え、そして混合物を完全に溶解するまで予め沸騰させた。生成した透明溶液を室温に冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を2-プロパノン中で撹拌し、濾過し、次に乾燥させて1.53g（53％）の［2S-［2α,4α-［（R *,R *）］］］-2-［4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］フェニル］-1-ピペラジニル］フェニル］-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イル］-1-メチルプロピルβ-アラニン（S）-ヒドロキシブタンジオエート（1:2）１水和物（化合物１２）を得た。
表３は、カラム「実施例番号」で示す上記実施例の１つに従い製造した式（Ｉ）の化合物を掲げる。
実施例Ｃ−１：溶解度
過剰な化合物を溶媒（溶媒の種類は表６に特定する）に加えた。混合物を室温で１日震盪した。沈殿を濾過した。残る溶媒のｐＨを測定し、そして表に示す。化学的の濃度はHPLCを介して測定し、そしてカラム「溶解度」に示す。
50mgの試験化合物を、40℃で75％の相対湿度の開放ガラスジャーに置いた。１週間後、残る試験化合物の量を測定した。
実施例Ｄ−１：真菌感受性の測定
カンジダ（Candida）単離物に、皮膚糸状菌であるマイクロスポラム カニス（Microsporum canis）、トリコフィトン ルブラム（Trichophyton rubrum）およびティ．メンタグロフィテス（T.mentagrophytes）；アスペルギルス フミゲーテス（Aspergillus fumigates）およびクリプトコルカス ネオフーマンス（Cryptococcus neoformans）の1つの単離物を加えたパネルを、インビトロで試験化合物の活性を評価するために使用した。接種物はブロスカルチャー（酵母）として、または寒天斜面カルチャー（糸状菌）から作成した真菌材料の懸濁液として調製した。試験化合物は、DMSOストック溶液から水にピペットで入れて、連続した10-倍希釈物を提供した。真菌の接種物を、成長培地ＣＹＧ（F.C.Odds,Journal of Clinical Microbiology,29,（2735-2740,1991））に、１mlあたり約50,000コロニー形成単位（CFU）で懸濁し、そして水性の試験薬剤に加えた。
カルチャーはプラスチック製のマイクロダイリューションプレートの96ウェル中に準備し、そしてそれらを37℃で２日間（カンジダ種：Candida spp）、または30℃で５日間（他の真菌）、インキューベーションした。マイクロカルチャー中の増殖は、405nmの波長で測定するそれらの光学密度（OD）により測定した。試験化合物を含むカルチャーに関するＯＤは、対照の割合、ドラッグ−フリーＯＤとして算出した。対照の35％以下の増殖抑制を有意な阻害として記録した。
カンジダ グラブラータ（Candida glabrata）、カンジダ クルセイ（Candida krusei）、カンジダ パラピシロシス（Candida parapsilosis）、カンジダ アルビカンス（Candida albicans）、カンジダ ケフィル（Candida kefyr）、カンジダ トリピカリス（Candida tropicalis）、マイクロスポラム カニス（Microsporum canis）、トリコフィトン ルブラム（Trichophyton rubrum）、トリコフィトン メンタグロフィテス（Trichophyton mentagrophytes）、クリプトコッカス ネオフーマンス（Cryptococcus neoformans）、アスペルギルス フミゲーテス（Aspergillus fumigates）に関して、主要代謝産物として中間体２、および幾つかの式（Ｉ）の化合物の最小発育阻止濃度（MIC;10-6Mで）を表８に掲げた。
特別な病原菌無しの（specific pathogen-free:SPF）モルモット（体重400〜500g）を、すべての実験で使用した。カテーテルを静脈点滴により処置した動物の左頸静脈に入れ、静脈をつなぎ、そしてカテーテルをコンピューター−制御した注入ポンプに連結した。動物にアスペルギルス フミゲーテス（Aspergillus fumigates）（4,000CFU/g体重）またはカンジダ アルビカンス（Candida albicans）（40,000CFU/g体重）を用いて、陰茎の外側静脈または移植したカテーテルのいずれかを介して接種した。静脈処置（５mg/kg/日）は、接種１時間後に開始した。試験配合物は翌日に２回、毎日１時間の点滴を、５時間の間隔をあけて投与し、全部で19回の点滴または9.5日間行った。試験化合物を用いた経口投与（５mg/kg/日）は、接種1時間後に開始し、そして１日に２回、接種10日目まで繰り返した（全部で19処置）。各群の試験動物（群当たりの試験動物数は、カラム「Ｎ」で与える）について、平均生存時間（MST）を日で、ならびに％生存動物を記録した。実験中に死亡した、および実験で生き残り、そして殺された各群の動物は、死後の深部組織（肝臓、脾臓、腎臓、肺および脳）中のアスペルギルス フミゲーテス（Aspergillus fumigates）またはカンジダ アルビカンス（Candida albicans）の数を調査した。培養−陽性生存菌中に残るCFU/gを測定し、そして表９（静脈処理後）および表１０（経口処理後）に、平均log10 CFU/gとして表した。表９および表１０のカラム「％neg」は、処置後の培養−陰性深部組織の全パーセントを表す。したがって、より効果的な化合物は「ＭＤＴ」、「％sur」および「％neg」カラム中で高い値を有し、そして「CFU/g」カラムでは低い値を有する。
実施例Ｅ−１：注射可能溶剤
1.8グラムのメチル4-ヒドロキシベンゾエートおよび0.2gの水酸化ナトリウムを、約0.5リットルの注射用沸騰水に溶解した。約50℃に冷却した後、撹拌しながら0.05グラムのプロピレングリコールおよび４グラムの有効成分を加えた。溶液を室温に冷却し、そして注射用水を加えて１リットルとし、４mg/mlの有効成分を含んで成る溶液を得た。溶液を濾過滅菌し、そして滅菌容器に充填した。
Claims (15)
- 式（Ｉ）
−Ａ−Ｂ−が式：
−Ｎ＝ＣＨ− （ａ）
−ＣＨ＝Ｎ− （ｂ）
−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ）
の二価の基を形成し、ここで、
（ａ）および（ｂ）中の１つの水素原子はＣ1-6-アルキル基により置き換わってもよく、そして基（ｃ）中の最高２個の水素原子がＣ1-6-アルキル基により置き換わってもよく；
Ｌは、式（ａ）
Ｒ’は、アミノ；アミノC1-6アルキル；C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびトリフルオロオキシメトキシカルボニルからそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されていてもよいアミノ基；１-ピロリジニル；１-ピペリジニル；４-モルホリニル；１-ピペラジニルまたはＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキルにより置換された１-ピペラジニルを表し；
Ｒ”は、水素；Ｃ1-6アルキル；アリール；アリール、Ｃ1-6アルキルチオ、インドリル、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノカルボニル、カルボキシル、グアニジニルもしくはイミダゾリルにより置換されたＣ1-6アルキルを表すか；あるいは
Ｒ’およびＲ”は、一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−を形成し；
アリールは、フェニルまたはヒドロキシもしくはハロにより置換されたフェニルである、
の基を表す、アミノ酸のアシル基を表し；
Ｄは、式
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ1は、ハロであり；
Ｒ2は、水素またはハロである
の基である、
の化合物、またはその医薬的に許容できる付加塩もしくは立体化学的異性体。 - 式中、Ｌが以下のアミノ酸：
- ジオキソラン環上の置換基がcis配置を有する、請求項１または２に記載の化合物。
- Ｄが、式Ｄ１の基である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ1およびＲ2がフルオロであり、ＸがＮであり、そして−Ａ−Ｂ−が式（ｂ）の基である、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
- 1-メチルプロピル部分の２つのキラル炭素が両方ともＳ配置を有し、そしてＤが式Ｄ１の基であり、式中、ジオキソラン環上の置換基がcis配置を有し、そしてジオキソラン環の炭素原子番号２が絶対Ｓ配置を有する、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
- 化合物が
2-［4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］フェニル］-1-ピペラジニル］フェニル］-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イル］-1-メチルプロピルN,N-ジエチルグリシン；
2-［4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］-フェニル］-1-ピペラジニル］フェニル］-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イル］-1-メチルプロピルL-フェニルアラニン；
2-［4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］-フェニル］-1-ピペラジニル］-フェニル］-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イル］-1-メチルプロピルL-ロイシン；
2-［4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］-フェニル］-1-ピペラジニル］-フェニル］-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イル］-1-メチルプロピルL-バリン；もしくは
2-［4-［4-［4-［4-［［2-（2,4-ジフルオロフェニル）-2-（1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イルメチル）-1,3-ジオキソラン-4-イル］メトキシ］-フェニル］-1-ピペラジニル］-フェニル］-4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾリ-1-イル］-1-メチルプロピルL-フェニルグリシン；
またはその医薬的に許容できる付加塩もしくは立体化学的異性体である、請求項１に記載の化合物。 - 請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物を有効成分として含んでなる真菌感染の治療用製剤。
- 真菌感染の処置のための薬剤を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
- 医薬的に許容できるキャリアー、および有効成分として治療に効果的な量の請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。
- 静脈投与に適する、請求項１０に記載の医薬組成物。
- 医薬的に許容できるキャリアーを、治療に効果的な量の請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物と完全に混合することを特徴とする、請求項１０または１１に記載の組成物の調製法。
- 請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
場合によっては反応中に生成する酸を取り込むための塩基との混合物状態で、反応に不活性な溶媒中で反応物質を撹拌することによる、下記式（II）の化合物の下記式（III）のアシル化試薬を用いたO-アシル化工程を含んでなる、上記製造方法：
- 請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
場合によっては反応中に生成する酸を取り込むための適当な塩基との混合物状態で、反応に不活性な溶媒中で反応物質を撹拌することによる、下記式（IV）の化合物の下記式（Ｖ）のアルキル化試薬を用いたO-アルキル化工程を含んでなる、上記製造方法：
- 請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
下記式（II）の化合物の、下記式（VI）の化合物を用いたO-アシル化、そして引き続きこうして得られた下記式（VII）の化合物の式（VIII）のアミンを用いた反応工程を含んでなる、上記製造方法：
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