NO316668B1 - Aminosyreesterinneholdende azoler, deres mellomprodukter og anvendelse av forbindelsene, samt farmasoytiske blandinger - Google Patents
Aminosyreesterinneholdende azoler, deres mellomprodukter og anvendelse av forbindelsene, samt farmasoytiske blandinger Download PDFInfo
- Publication number
- NO316668B1 NO316668B1 NO19990484A NO990484A NO316668B1 NO 316668 B1 NO316668 B1 NO 316668B1 NO 19990484 A NO19990484 A NO 19990484A NO 990484 A NO990484 A NO 990484A NO 316668 B1 NO316668 B1 NO 316668B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- triazol
- formula
- dihydro
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 104
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 76
- -1 Amino acid ester Chemical class 0.000 title description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 5
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 66
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 42
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 11
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 11
- 150000004862 dioxolanes Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 13
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract description 9
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical class C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 5
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 5
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 4
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SGXDXUYKISDCAZ-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylglycine Chemical compound CCN(CC)CC(O)=O SGXDXUYKISDCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 4
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 4
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N threo-Syringoylglycerol Chemical compound COC1=CC(C(O)C(O)CO)=CC(OC)=C1O GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000250507 Gigaspora candida Species 0.000 description 3
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 3
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 description 3
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical group O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEHQVBVJJRRRSG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-1h-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N2C(NN=C2)=O)CC1 SEHQVBVJJRRRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 2
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 2
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 2
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 description 2
- 229940055022 candida parapsilosis Drugs 0.000 description 2
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000015141 kefir Nutrition 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- ZYJPUMXJBDHSIF-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- PQXKWPLDPFFDJP-QWWZWVQMSA-N (2r,3r)-2,3-dimethyloxirane Chemical compound C[C@H]1O[C@@H]1C PQXKWPLDPFFDJP-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical group 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- RGZZBDSVWHYNGT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[2-(imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-4-phenylpiperazine Chemical class C1OC(CN2C=NC=C2)OC1COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 RGZZBDSVWHYNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- XAEBTCPOZVEMHR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-ol;potassium Chemical compound [K].CC(C)(C)O XAEBTCPOZVEMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGUXNOOELCKLSJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-(3-oxobutan-2-yl)-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C(C)=O)C)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1 VGUXNOOELCKLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 206010005098 Blastomycosis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- 241000122862 Fonsecaea Species 0.000 description 1
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033767 Paracoccidioides infections Diseases 0.000 description 1
- 201000000301 Paracoccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 241001149963 Sporothrix schenckii Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 1
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 201000003486 coccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 239000012976 trial formulation Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører rene stereokjemiske isomerer av aminosyreester-inneholdende azoler og deres mellomprodukter, samt anvendelsen av forbindelsene for fremstilling av et medikament for behandling av soppinfeksjoner og farmasøytiske blandinger inneholdende forbindelsene. Azolforbindelsene av oppfinnelsen er bredspektrede antisoppmidler.
Systemiske soppinfeksjoner hos mennesker forekommer rela-tivt sjeldent i tempererte land, og mange av soppene som kan bli patogene, lever vanligvis side om side i kroppen eller er vanlige i omgivelsene. Man har dog i de siste tiår vært vitne til en økende forekomst av mange livstruende systemiske soppinfeksjoner i hele verden, og disse representerer nå en vesentlig trusel for mange utsatte pasienter, særlig de som allerede er på sykehus. Den største del av økningen kan tillegges en økt overlevelses-grad for immunsystemnedsatte pasienter og den kroniske bruk av antimikrobielle midler. Videre er også den typiske flora for mange vanlige soppinfeksjoner under forandring, og dette medfører en epidemiologisk utfordring av økende vik-tighet. De pasienter som har den største risiko, omfatter dem med svekket immunfunksjon, enten direkte eller som et resultat av immunsuppresjon fra cytotoksiske legemidler eller HIV-infeksjon, eller sekundært til andre svekkende sykdommer, så som cancer, akutt leukemi, invasive kirur-giske teknikker eller forlenget utsettelse for antimikrobielle midler. De vanligste systemiske soppinfeksjoner hos mennesker er candidosis, aspergillosis, histoplasmosis, coccidioidomycosis, paracoccidioidomycosis, blastomycosis og cryptococcosis.
Soppmidler, så som ketoconazol, itraconazol og fluconazol, anvendes ved behandling og forebyggelse av systemiske sopp-inf eks joner i immunsvekkede pasienter. Det foreligger dog en økende bekymring i forbindelse med fungal resistens overfor noen av disse midlene, særlig de som har et smalere spektrum, f.eks. fluconazol. Enda verre er det at det er anerkjent i den medisinske verden at ca. 40 % av de menneskene som lider av alvorlige systemiske soppinfeksjoner, knapt kan, eller ikke i det hele tatt, ta til seg medikamenter ved oral administrering. Denne manglende evne stammer fra det faktum at slike pasienter er i koma eller lider av alvorlig gastroparese. På grunn av dette er bruken av uoppløselige eller lite løselige soppmidler, så som itraconazol, som er vanskelig å administrere intravenøst, sterkt forhindret i denne gruppe pasienter.
Som en konsekvens av dette foreligger det et behov for nye soppmidler, særlig bredspektrede soppmidler, mot hvilke det ikke foreligger resistens, og som kan administreres intra-venøst. Fortrinnsvis bør soppmidlet også være tilgjengelig i en farmasøytisk blanding som er egnet for oral administrering. Dette gjør det mulig for legen å fortsette behandling med samme medikamentet så snart pasienten har kommet seg fra den tilstand som gjorde det nødvendig å gi intravenøs administrering av nevnte legemiddel.
US 4 267 179 beskriver heterosykliske derivater av (4-fenylpiperazin-1-yl-aryloksymetyl-1,3-dioksolan-2-yl)metyl-lH-imidazoler og -lff-1, 2,4-triazoler som er nyttige som soppmidler. Nevnte patent omfatter itraconazol, som nå er tilgjengelig som et bredspektret soppmiddel i hele verden. US 4 916 134 lærer at 4-[4-[4-[[2-{2,4-difluorfenyl)-2-(1H-azolylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-l-piperazin-yl]fenyl]triazoloner har forbedrede antimikrobielle egenskaper.
US 4 791 111 beskriver derivater av [[4-[4-{4-fenyl-1-piperazinyl)fenoksymetyl]-1,3-dioksolan-2-yl]metyl]-1H-imidazoler og -1H-1,2,4-triazoler som er strukturelt beslektet med noen av forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse, og lærer at disse har fordelaktige antimikrobielle egenskaper. En spesiell forbindelse som vises heri, er cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metyl-propyl)-3ff-l,2,4-triazol-3-on, hvilken forbindelse er en stereoisomer blanding av alle mulige enantiomerer og diastereomerer som har cis-konfigurasjonen i 1,3-dioksolanringen.
WO 93/19061 beskriver de [ 2R- [ 2a, 4a, 4 [ R*) ] ] - , [2J?-2a, 4a, 4-(S<*>)]]-, [ 2S- [2a,4a,4 ( S*) ] ] - og [ 2S- [2a, 4a, 4 { R*) ]}-stereospesifikke isomerene av itraconazol, og lærer at disse har større vannoppløselighet enn de respektive diastereomere blandingene derav.
WO 95/19983 beskriver derivater av [[4-[4-(4-fenyl-l-piper-azinyl)fenoksymetyl]-1,3-dioksolan-2-yl]metyl]-lH-imidazoler og -1H-1,2,4-triazoler som er strukturelt beslektet med noen av forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse, og lærer at disse er vannoppløselige antimikrobielle midler.
WO 95/174 07 beskriver tetrahydrofuransoppmidler, og også WO 96/38443 og WO 97/00255. De to sistnevnte publikasjonene beskriver tetrahydrofuransoppmidler og lærer at disse er oppløselige og/eller suspenderbare i et vandig medium som er egnet for IV, og at de inneholder substitusjonsgrupper som med letthet kan omdannes in vivo til hydroksygrupper.
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye, rene stereokjemiske isomerer av forbindelser med formel
en N-oksidform eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, hvori -A-B- danner et bivalent radikal med formel: -
L representerer en radikal med formel (a)
hvori
R' representerer amino hvor aminoenheten eventuelt er mono-eller disubstituert med Ci-6-alkyl eller Ci-6-alkyloksy-karbonyl;
R' 1 representerer hydrogen; Cj.-6-alkyl, aryl, Ci.6-alkyl substituert med aryl; eller
R<1> og R'' danner sammen -CH2-CH2-CH2-NH-;
aryl er fenyl;
D er et radikal med formel
hvori X er N;
R<1> er halogen;
R<2> er hydrogen eller halogen.
1 definisjonene i det ovenfor nevnte og i det som følger betyr uttrykket halogen fluor, klor, brom og jod; Ci_6-alkyl er generisk for rettkjedede eller forgrenede hydrokarboner som har fra 1 til 6 karbonatomer, så som f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl eller heksyl og mulige forgrenede isomerer derav.
Mange aminosyrer er kommersielt tilgjengelige og er listet i Novabiochem<1>s 1997/1998 Catalog & Peptide Synthesis Hand-book (Calbiochem-Novabiochem AG, Låufelfingen, Sveits).
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene som er nevnt ovenfor, er ment å omfatte de terapeutisk aktive, ikke-toksiske syreaddisjonssaltformene som forbindelsene med formel I er i stand til å danne. De sistnevnte kan med fordel erholdes ved å behandle baseformen med slike passende syrer som uorganiske syrer, f.eks. hydrohalogen-syrer, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre og lignende; svovelsyre; salpetersyre; fosforsyre og lignende; eller organiske syrer, f.eks. eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, 2-hydroksypropansyre, 2-oksopropansyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, 2-hydroksy-1,2,3-propantrikarboksylsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre, sykloheksansulfaminsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform.
Forbindelsene med formel (I) inneholdende sure protoner kan omdannes til deres terapeutisk aktive, ikke-toksiske metall- eller aminaddisjonssaltformer ved behandling med passende organiske eller uorganiske baser. Passende base-saltformer omfatter f.eks. ammoniumsaltene, alkali- og jordalkalimetallsaltene, f.eks. litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsaltene og lignende; salter med organiske baser, f.eks. benzatin, N-metyl-D-glukamin, 2-amino-2-(hydroksymetyl)-1,3-propandiol, hydrabaminsaltene; og salter med aminosyrer, så som f.eks. arginin, lysin og lignende. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med syre for å danne den frie syreform.
Uttrykket addisjonssalt omfatter også hydrater og løsnings-middeladdisjonsformer som forbindelsene med formel I er i stand til å danne. Eksempler på slike former er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.
Egnede saltformer av foreliggende forbindelser omfatter saltformene av fumarsyre, ravsyre, L-eplesyre, oksalsyre, maleinsyre, L-vinsyre og saltsyre samt de hydratiserte formene.
Uttrykket "stereokjemisk isomere former" som anvendt heri, definerer alle de mulige stereoisomere formene i hvilke forbindelsene med formel (I) kan foreligge, og omfatter også alle enantiomerer, enantiomere blandinger og diastereomere blandinger. Hvis ikke annet er nevnt eller indikert, betyr den kjemiske betegnelsen av forbindelsene blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, hvilke blandinger inneholder alle diastereomerer og enantiomerer av den grunnleggende molekylære struktur. Det samme gjelder de mellomprodukter som er beskrevet heri som anvendes for å fremstille sluttproduktene med formel (I).
Rene enantiomere former av forbindelsene og mellomproduktene som nevnt heri, er definert som enantiomerer som i det vesentlige er fri for de andre enantiomere eller diastereomere former av samme grunnleggende molekylære struktur av nevnte forbindelser eller mellomprodukter.
Asymmetriske sentre kan ha R- eller S-konfigurasjon. Ut-trykkene cis og trans anvendes heri i henhold til Chemical Abstracts-nomenklaturen og henviser til posisjonen for substituentene på en ringenhet, mer spesielt på dioksolanringen til forbindelsene med formel (I). I sistnevnte tilfelle, når man skal bestemme cis- eller trans-konfigurasjonen, vurderes substituenten med høyeste prioritet på karbonatomet i 2-posisjonen på dioksolanringen, og substituenten med høyest prioritet på karbonatomet i 4-posisjonen på dioksolanringen (hvorved prioriteten til substituenten bestemmes i henhold til Cahn-Ingold-Prelog-sekvensreglene). Når nevnte to substituenter med høyest prioritet er på samme side av ringen, betegnes konfigurasjonen cis, hvis ikke betegnes konfigurasjonen trans.
Forbindelsene med formel (I) inneholder alle minst fire asymmetriske sentre. Slik de anvendes heri, er de stereokjemiske betegnelser som angir den stereokjemiske konfigurasjon til hver av de fire eller flere asymmetriske sentrene også i henhold til Chemical Abstracts-nomenklaturen. For eksempel er den absolutte konfigurasjon til de asymmetriske karbonatomene til forbindelse 23 som beskrevet i eksempel B.2 nedenfor, det vil si [ 2S-[ 2a,4a[{ R*, R*)]]]-2-[4-[4-[4- [4- [ [2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lff-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-l-piperazinyl]-fenyl]-4,5-dihydro-5-okso-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-1-metyl-propyl-L-fenylalanin, som vist nedenfor. Dioksolanringen i denne forbindelsen har cis-konfigurasjon.
I overensstemmelse med Chemical Abstracts-nomenklaturen betegner videre navnet til en gruppe etterfulgt av navnet til en aminosyre en ester hvori aminosyren er acylgruppen. For eksempel i forbindelse 23 er L-fenylalanin forestret med nevnte substituerte 1-metylpropylgruppe.
Samme Chemical Abstracts-nomenklatur brukes for å betegne enantiomere blandinger. For eksempel antyder betegnelsen av mellomproduktet 2i, det vil si [2a,4a{ R*, R*)], at mellomproduktet 2i er en blanding av to enantiomerer som har hen-holdsvis [ 2S- [ 2a, 4a {i?*, R*) ] ] og [2J?- [2a, 4a { R*, R*) ] ] som stereokjemisk betegnelse.
Ringtallbenevnelsen på dioksolanringen i henhold til Chemical Abstracts-nomenklaturen er oppført for restene Dl og D2 rett nedenfor.
For noen av forbindelsene med formel (I) og mellomproduktene brukt ved deres fremstilling ble ikke den absolutte stereokjemiske konfigurasjon bestemt eksperimentelt. I disse tilfellene ble den stereokjemisk isomere form som først ble isolert, betegnet som "A" og den andre som "B", uten ytterligere henvisning til den nøyaktige stereokjemiske konfigurasjon. Dog kan isomere former av nevnte "AM og "B" karakteriseres utvetydig ved f.eks. deres optiske rotasjon dersom "A" og "B" har et enantiomert for-hold. En fagperson er i stand til å bestemme den absolutte konfigurasjon til slike forbindelser ved anvendelse av velkjente metoder, så som f.eks. røntgendiffraksjon.
For eksempel har mellomprodukt 2b den stereokjemiske betegnelse [2S- [2a, 4a [A- (J?* ,£*)]]] , hvilket betyr at enantiomeren enten har [ 2S-[ 2a,4a[( R*, S*) ] ] ] - eller [ 2S-[ 2a,4a[( S*, R*)]]]-konfigurasjonen og karakteriseres utvetydig ved sin optiske rotasjon, som er [a] f0 = -17,79°
(c = 49,75 mg/5 ml N,N-dimetylformamid).
N-oksidformene til foreliggende forbindelser er ment å omfatte forbindelsene med formel (I), hvori ett eller flere nitrogenatomer oksideres til det såkalte N-oksidet.
Når uttrykket "forbindelser med formel (I)" brukes i det følgende, er dette ment også å omfatte N-oksidformene, deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter.
Innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse er D fortrinnsvis en rest med formel Dl. X er N. R<1> og R<2> er fortrinnsvis like, fortrinnsvis klor eller fluor. Særlig er både R<1> og R2 fluor.
En interessant gruppe inneholder de forbindelsene med formel (I) hvori L representerer acylgruppen til en av de følgende aminosyrer:
eller de derivater derav i hvilke aminogruppen er mono-eller disubstituert med Ci-6-alkyl eller monosubstituert med tert.-butyloksykarbonyl.
Særlig interessante acylrester er de som stammer fra alanin, glysin, leucin, valin, fenylglysin, fenylalanin og deres N-tert.-butyloksykarbonylderivater, og N,N-dietyl-glysin og N,N-dietyl-B-alanin; særlig glysin, L-alanin, L-valin, L-leucin, L-fenylglysin, L-fenylalanin, D-fenylalanin, N-{(1,1-dimetyletyl)oksykarbonyl)glysin, N,N-di-etylglysin, N-((1,1-dimetyletyl)oksykarbonyl)-L-alanin, N-((1,1-dimetyletyl)oksykarbonyl)-L-leucin, N-((1,1-dime-tyletyl) oksykarbonyl) -L-fenylglysin, N-((1,1-dimetyl-etyl) oksykarbonyl) -L-valin, N-{(1,1-dimetyletyl)oksykar-bonyl) -L-fenylalanin, N-{(1,l-dimetyletyl)oksykarbonyl)-D-fenylalanin.
Spesielle forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvori D er en rest med formel Dl, hvori X er N og R<1> og R<2 >begge er fluor; og -A-B- er en rest med formel (b); og L representerer acylresten til leucin, valin, fenylglysin, fenylalanin og deres N-tert.-butyloksykarbonylderivater; eller L representerer acylresten til N,N-dietylglysin.
Andre spesielle forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvori D, enten den er Dl eller D2, har cis-konfigurasjon.
Foretrukne forbindelser er de forbindelsene hvori D er en rest med formel Dl, hvori substituentene på dioksolanringen har cis-konfigurasjon og karbonatom nr. 2 har en absolutt S-konfigurasjon, som vist nedenfor.
Andre foretrukne forbindelser er de forbindelsene hvori 1-metylpropylresten har en treokonfigurasjon, det vil si de to kirale karbonene til 1-metylpropylgruppen (begge kirale karbonatomer er markert med en stjerne på figuren nedenfor) har den identiske absolutte konfigurasjon, det vil si de har begge R-konfigurasjon eller de har begge S-konfigurasjon.
Mer foretrukne forbindelser er forbindelsene med formel (I) i deres enantiomert rene former, særlig de forbindelsene med formel (I) hvori de to kirale karbonene til 1-metylpropylgruppen begge har S-konfigurasjonen og D er en gruppe med formel Dl, hvori substituentene på dioksolanringen har cis-konfigurasjon og karbonatom nr. 2 på dioksolanringen har en absolutt fl-konfigurasjon, hvilket tilsvarer de forbindelsene med formel (I) hvori D er en rest med formel Dl som har [ 2S-[2a,4a[[ R*, R*)]]]-konfigurasjonen.
Mest foretrukket er forbindelsene: 2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl] -4, 5-dihydro-5-okso-lf/-l, 2,4-triazol-l-yl] -1-metyl-propyl-N,N-dietylglysin;
2- [4- [4- [4- [4- [ [2- (2,4-difluorfenyl) -2- (lJf-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl]-4,5-dihydro-5-okso-ltf-l,2,4-triazol-l-yl] -1-metyl-propy1- L - f eny 1 a 1 an i n;
2-[4-[4-[4- [4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-{ 1H- 1, 2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl] -4,5-dihydro-5-okso-lff-l, 2,4-triazol-l-yl] -1-metyl-propyl-L-leucin;
2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl] -4, 5-dihydro-5-okso-lif-l, 2,4-triazol-l-yl] -1-metyl-propy1-L-valin;
2-[4-[4-[4-[4-[ [2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1H- 1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl] -4, 5-dihydro-5-okso-lff-l, 2,4-triazol-l-yl] -1-metyl-propyl-L-fenylglysin;
N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssaltene derav og stereokjemisk isomere former derav, særlig deres [ 2S- [2a,4a[ { R*, R*) ] ] ] -form.
Betydningen av variablene som brukes i de følgende reaksjonsprosedyrene, er som definert ovenfor hvis ikke annet er nevnt.
Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse kan fremstilles under anvendelse av velkjente forestrings-metoder, f.eks. dem beskrevet i "Principles of Peptide Synthesis", M. Bodanszky, Springer-Verlag Berlin Heidel-berg, 1984. Særlige reaksjonsprosedyrer er beskrevet nedenfor.
Forbindelsene med formel (I) kan generelt fremstilles ved O-acylering av en mellomproduktalkohol med formel (II) med et acyleringsreagens med formel (III), hvori W<1> er en reaktiv avgangsgruppe, så som halogen, azido eller en aktivert syrefunksjon, f.eks. en halofenylester, så som en pentaklor- eller pentafluorfenylester, og bindes til acylgruppen til L. Nevnte reaksjon kan utføres ved å følge acyleringsprosedyrer som er vel kjent i faget, f.eks. ved å røre reagensene i et reaksjonsinert løsningsmiddel, eventuelt i blanding med en base, for å fjerne syren som dannes under reaksjonen. Alternativt utføres O-acyleringen under anvendelse av et egnet bindingsreagens, så som disyklo-heksylkarbodiimid, eller et funksjonelt derivat derav.
I denne og de følgende fremstillinger kan reaksjonsproduk-tene isoleres fra reaksjonsblåndingen og hvis nødvendig renses ytterligere i henhold til velkjente metoder i faget, så som f.eks. ekstraksjon, krystallisering, triturering og kromatografi.
Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved 0-acylering av en fenol med formel (IV) med et alkyleringsreagens med formel (V), hvori W<2> er en reaktiv avgangsgruppe, så som halogen, eller en sulfonyloksygruppe. Nevnte reaksjon kan utføres ved å røre reagensene i et reaksjonsinert løsningsmiddel, eventuelt i blanding med en egnet base, for å fange opp den syren som dannes under reaksjonen. I forbindelsene og mellomproduktene som nevnes i det følgende, er substituentene som definert ovenfor, bort-sett fra hvis annet er nevnt.
Fremstillingen av mellomprodukter med formel (V) hvori D er en rest med formel Dl, er beskrevet i US-patent nr. 4 267 179.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes i hverandre ved å følge velkjente transformasjoner i faget. For eksempel kan forbindelsene med formel (I) hvori L inneholder en beskyttet aminogruppe, omdannes til forbindelser med formel (I) hvori nevnte aminogruppe er usubstituert under anvendelse av velkjente prosedyrer for fjerning av beskyttelsesgrupper, f.eks. ved reaksjon med trifluoreddik-syre i et egnet løsningsmiddel, f.eks. diklormetan.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til de korresponderende N-oksidformer ved å følge velkjente prosedyrer i faget for å omdanne et trivalent nitrogen til dets N-oksidform. Nevnte N-oksidasjonsreaksjon kan generelt ut-føres ved å omsette utgangsmaterialet med formel (I) med et egnet organisk eller uorganisk peroksid. Egnede uorganiske peroksider omfatter f.eks. hydrogenperoksid, alkalimetall-eller jordalkalimetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; egnede organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer som f.eks. benzenkarboperoksosyre eller halogensubstituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klor-benzenkarboperoksosyre; peroksoalkansyre, f.eks. perokso-eddiksyre,- alkylhydroperoksider, f.eks. tert.-butylhydro-peroksid. Egnede løsningsmidler er f.eks. vann; lavere alkanoler, f.eks. etanol og lignende; hydrokarboner, f.eks. toluen; ketoner, f.eks. 2-butanon; halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan; og blandinger av slike løsningsmidler.
Noen av mellomproduktene og utgangsmaterialene som anvendes i de ovenfor nevnte reaksjonsprosedyrer, er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til prose-dyrene beskrevet andre steder, f.eks. i US 4 791 ill,
US 4 931 444 og US 4 367 179. Noen metoder for å fremstille mellomproduktene i henhold til foreliggende oppfinnelse, er beskrevet i det følgende.
For eksempel kan mellomproduktene med formel (II) fremstilles ved O-alkylering av et reagens med formel (IX) med et alkyleringsreagens med formel (V) ved å følge O-alkyler-ingsprosedyrene beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel (I).
Mellomproduktene med formel (II) kan også fremstilles ved O-alkylering av et reagens med formel (X) med et alkyleringsreagens med formel (V) ved å følge O-alkyleringsprosedyrer beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel (I), og deretter å redusere det således dannede mellomprodukt med formel (XI). Nevnte reduksjon kan utføres ved å røre mellomproduktet med formel (XI) med et reduk-sjonsreagens som f.eks. natriumborhydrid i et reaksjonsinert løsningsmiddel, så som f.eks. diklormetan, metanol eller blandinger derav.
Fremstillingen av mellomprodukter med formel (X) er beskrevet i US 4 931 444.
Mellomproduktene med formel (XI) kan også fremstilles ved N-alkylering av et mellomprodukt med formel (XII) ved å følge velkjente N-alkyleringsprosedyrer i faget med et alkyleringsreagens med formel (XIII) , hvori W<4> er en egnet avgangsgruppe, f.eks. halogen.
Rene, stereokjemisk isomere former av forbindelsene og mellomproduktene i henhold til denne oppfinnelse kan erholdes ved å anvende velkjente prosedyrer i faget. Diastereomerer kan separeres ved fysikalske separasjonsmetoder, så som selektiv krystallisering og kromatografiske teknikker, f.eks. væskekromatografi. Enantiomerer kan skilles fra hverandre ved selektiv krystallisering av deres diastereomere salter med optisk aktive syrer. Alternativt kan enantiomerer skilles ved kromatografiske teknikker under anvendelse av kirale, stasjonære faser. Nevnte rene, stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de korresponderende rene, stereokjemisk isomere former av de tilsvarende utgangsmaterialene, forutsatt at reaksjonen finner sted stereoselektivt eller stereospesifikt. Hvis det fortrinnsvis er ønsket å fremstille en spesiell stereoisomer, vil nevnte forbindelse fremstilles ved stereoselektive eller stereospesifikke fremstillingsmetoder. Disse metodene vil fortrinnsvis anvende enantiomert rene utgangs-materialer. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er naturligvis ment å være inkludert innen omfanget av oppfinnelsen.
Som allerede nevnt ovenfor, er de enantiomert rene former av forbindelsene med formel (I) en foretrukket gruppe med forbindelser. Derfor er enantiomert rene former av mellomproduktene med formel {II}, deres N-oksidformer og deres addisjonssaltformer særlig nyttige ved fremstillingen av enantiomert rene forbindelser med formel (I). Også enantiomere blandinger og diastereomere blandinger av mellomproduktene med formel (II) er nyttige ved fremstillingen av forbindelsene med formel (I) med tilsvarende konfigurasjon. Nevnte enantiomert rene former og også de enantiomere og diastereomere blandinger av mellomproduktene med formel. (II) anses for å være nye.
4- [4- [4- [4- [ [2- (2,4-di fluor f enyl) -2- (lff-1, 2, 4-triazol-l-ylmetyl) -l, 3-dioksolan-4-yl] metoksy] fenyl] -1-piperazinyl] - fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metylpropyl)-3H-1,2,4-
triazol-3-on i dets [2 S-[ 2a,4a[{ R*, R*)]]]-enantiomert rene form og den korresponderende 2,4-diklorfenylanalogen er særlig foretrukne mellomprodukter med formel (II).
Spesielt kan den [2S-[ 2a,4a[{ R*, R*)]]]-rene enantiomere form av mellomproduktene med formel (II) fremstilles ved å omsette den tilsvarende enantiomert rene form av mellomprodukt (IX), det vil si [ S-( R*, R*)]-formen, som representeres av formel (IX-a), med den tilsvarende enantiomert rene form av mellomprodukt (V), det vil si [ 2S-(2a,4a)]-formen, som representeres av (V-a), i henhold til reak-sjonsprosedyren som er beskrevet ovenfor.
Den stereoselektive syntese av mellomprodukt (IX-a) som ut-går fra mellomprodukt (X), kan utføres som vist i skjema 1.
Skjema 1
Egnede stereoselektive reduksjonsbetingelser omfatter anvendelsen av K-selektrid i et egnet løsningsmiddel, så som f.eks. dimetylacetamid eller tetrahydrofuran; anvendelsen av natriumborhydrid, eventuelt i kombinasjon med CeCl3-7 H20, ZnCl2 eller CaCl2-2 H20, i et egnet løsnings-middel, så som f.eks. dimetylacetamid, dimetylformamid, metanol eller tetrahydrofuran. Nevnte reduksjonsbetingeIser favoriserer treoformen til 2-hydroksy-l-metylpropylgruppen, det vil si den formen hvori de to asymmetriske karbonatomene har identisk absolutt konfigurasjon. Omkrystallisering av den slik erholdte blanding etter den stereoselektive reduksjon kan ytterligere forbedre forholdet treo/erytro i favør av treoformen. Den ønskede [ S-{ R*, R*)]-formen kan deretter isoleres kromatografisk under anvendelse av en kiral, stasjonær fase, så som f.eks. Chiralpak AD (amylose-3,5-dimetylfenylkarbamat), som kan kjøpes fra Daicel Chemical Industries, Ltd., i Japan.
Alkoksyfenylderivatene av mellomproduktene med formel (IX-a) kan fremstilles i henhold til samme reaksjonsprosedyre som i skj erna 1.
En alternativ måte å fremstille mellomproduktene med formel (IX-a), eller alkoksyfenylanalogene derav, er som vist i skjerna 2.
Skjema 2
Reaksjonen av et mellomprodukt med formel (XIV) med (4R-trans)-4,5-dimetyl-2,2-dioksid-l,3,2-dioksatiolan kan ut-føres i et egnet løsningsmiddel, fortrinnsvis et polart, aprotisk løsningsmiddel, så som f.eks. dimetylacetamid eller N,N-dimetylformamid, og i nærvær av en base, så som f.eks. kalium-tert.-butanolat, kaliumhydroksid eller kaliumhydrid. Deretter kan en syre, så som svovelsyre, til-settes til reaksjonsblandingen, for slik å fremstille et mellomprodukt med formel (XV-b), hvori 2-hydroksy-l-metylpropylgruppen har erytroform. Deretter epimeriseres karbonatomet som bærer alkoholfunksjonen til nevnte 2-hydroksy-l-metylpropylgruppe, fortrinnsvis med 100 % inversjon, for slik å erholde mellomproduktet (XV-a), hvori 2-hydroksy-l-metylpropylresten har treoform. To reaksjonsveier er hen-siktsmessige.
Den første reaksjonsveien omfatter omdannelse av alkoholfunksjonen til en egnet avgangsgruppe, 0-LG, ved f.eks. å derivatisere hydroksygruppen med en organisk syre, så som f.eks. en karboksylsyre, f.eks. eddiksyre eller 4-nitrobenzosyre; eller en sulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre eller metansulfonsyre; for slik å erholde et mellomprodukt med formel (XVI). Karbonatomet som bærer avgangsgruppen i nevnte mellomprodukt (XVI), kan deretter epimeriseres og fortrinnsvis omdannes 100 % ved en SN2-typereaksjon med et egnet nukleofilt reagens, så som f.eks. et alkoholat, f.eks. en benzyloksygruppe; et hydroksysalt av et alkali-metall, f.eks. natriumhydroksid eller kaliumhydroksid; et acetat, f.eks. natriumacetat. Nevnte reaksjon utføres i et egnet løsningsmiddel, fortrinnsvis et polart, aprotisk løsningsmiddel, så som f.eks. dimetylacetamid, N-metyl-pyrrolidinon, dimetylimidazolidinon eller sulfolan. I tilfelle et alkoholat eller et acetat anvendes i SH2-reaksjonen, kan beskyttelsesgruppene fjernes fra det slik erholdte mellomprodukt ved å anvende velkjente prosedyrer og teknikker for spalting av beskyttelsesgrupper, for slik å erholde et alkoholmellomprodukt med formel (XV-a).
En alternativ reaksjonsvei for å bytte stereokjemi på karbonatomet som bærer alkoholfunksjonen, er anvendelsen av Mitsunobu-reaksjonen. Alkoholfunksjonen til et mellomprodukt med formel (XV-b) aktiveres med diisopropylazo-dikarboksylat eller et funksjonelt derivat derav, så som dietylazodikarboksylat, i nærvær av trifenylfosfin, og i et polart, aprotisk løsningsmiddel, så som dimetylacetamid eller dimetylformamid. Den slik erholdte aktiverte alkohol reageres deretter med en karboksylsyre, så som f.eks. 4-nitrobenzosyre, eddiksyre, monokloreddiksyre. Den slik erholdte ester hvori 2-hydroksy-l-metylpropylgruppen er transformert til treoformen, kan deretter hydrolyseres under anvendelse av velkjente hydrolyseteknikker i faget, for slik å erholde et mellomprodukt med formel {XV-a).
Endelig kan alkoksyfenylgruppen til mellomproduktene med formel (XV-a) omdannes til fenolgruppen under anvendelse av f.eks. bromsyre i eddiksyre i nærvær av natriumtiosulfat, for slik å erholde et mellomprodukt med formel (IX-a).
Egnede alternativer for (4£-trans)-4,5-dimetyl-2,2-dioksid-1, 3, 2-dioksatiolan omfatter de følgende enantiomert rene mellomprodukter:
hvori LG er en avgangsgruppe, så som f.eks. p-toluensulfo-nyl.
Mellomproduktene med formel {IX-b) hvori 2-hydroksy-l-metylpropylgruppen har [ R-( R*, R*)]-form, kan fremstilles under anvendelse av de samme reaksjonsveier som vist i skjema 2, men ved å erstatte (4J?-trans) -4, 5-dimetyl-2, 2-dioksid-l,3,2-dioksatiolan med enantiomeren (4S-trans)-4,5-dimetyl-2,2-dioksid-l,3,2-dioksatiolan.
Alternativt til reaksjonsveien i skjema 2 kan et mellomprodukt med formel (XIV) kobles direkte til et enantiomert rent mellomprodukt, så som [ R-( R*, S*)]-3-brom-2-butanol-4-nitrobenzoat eller et funksjonelt derivat derav, for slik straks å erholde et mellomprodukt med formel (XV-a).
Det er interessant at særlig rene enantiomere former av mellomproduktene med formel (IV) kan syntetiseres under anvendelse av Mitsunobu-reaksjonsveien i skjema 2, hvorved karboksylsyren som anvendes i reaksjonen med den aktiverte alkohol med formel (XV-b), erstattes med en beskyttet aminosyre. Eventuelt kan beskyttelsesgruppen til aminosyren fjernes under anvendelse av velkjente teknikker.
De rene stereokjemiske isomerer av forbindelser med formel (I) og farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav er nyttige midler for å bekjempe sopp in vivo. Videre er løselighetsprofilen i vandige løsninger til forbindelsene med formel (I) slik at det gjør dem egnet for intravenøs administrering. De foreliggende forbindelser er funnet å være aktive mot en rekke forskjellige sopper, så som Candida spp., f.eks. Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp., f.eks. Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.,-Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp.; Fusarium spp.; og flere hudinfiserende muggsopper.
Også de rene enantiomerene, enantiomere blandinger og diastereomere blandinger av mellomproduktene med formel (II) er soppmidler som har en egnet farmakologisk profil med hensyn til soppdrepende aktivitet og bieffekter.
Den kjemiske stabilitet til noen av forbindelsene med formel (I) er bestemt som vist i den eksperimentelle del i det følgende. Eksperimenter viser at den metabolske ned-brytning av de foreliggende forbindelser til mellomproduktene med formel (II) er organspesifikk og ikke skjer raskt. Videre antyder in vi tro-eksperimenter at forbindelsene med formel (I) har en forbedret reell hemmende effekt på sopp-vekst i f.eks. Candida albicans sammenlignet med mellomproduktene med formel (II), hvis soppdrepende aktivitet er beskrevet i US 4 791 111. Nevnte in vitro-eksperimenter omfatter bestemmelsen av soppfølsomheten til de foreliggende forbindelser, som beskrevet i det farmakologiske eksemplet nedenfor. Andre in vi tro-eksperimenter, så som bestemmelsen av effekten til foreliggende forbindelser på sterolsyntesen i f.eks. Candida albicans, viser deres soppdrepende kraft. Også in vivo-eksperimenter i flere muse-, marsvin- og rottemodeller viser at etter både oral og intravenøs administrering er de foreliggende forbindelser kraftige soppmidler.
Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse har også god oral tilgjengelighet.
De rene stereokjemiske isomerer av forbindelsene med formel (I) kan benyttes for å behandle varmblodige dyr, inkludert mennesker, som lider av soppinfeksjoner. En effektiv mengde av en forbindelse med formel (I), en N-oksidform eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav kan administreres systemisk eller topisk til et varmblodig dyr, inkludert mennesker. Følgelig kan forbindelsene med formel (I) anvendes som et legemiddel, særlig legges det til rette for anvendelse av en forbindelse med formel (I) ved fremstillingen av et legemiddel som er nyttig ved behandling av soppinfeksjoner.
Foreliggende oppfinnelse frembringer også farmasøytiske blandinger for behandling eller forebyggelse av soppinfeksjoner som inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner, spesielt farmasøytiske blandinger for intravenøs administrasjon.
I lys av deres nyttige farmakologiske egenskaper kan disse forbindelsene formuleres i varierende farmasøytiske former for administreringsformål. For å fremstille de farmasøyt-iske blandinger i henhold til denne oppfinnelse kombineres en terapeutisk effektiv mengde av en spesiell forbindelse, i base- eller addisjonssaltform som den aktive ingrediens, i god blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en rekke forskjellige former avhengig av formen til preparatet som er ønsket for administrering. Disse farmasøytiske blandinger er ønskelig i enhetsdoseform egnet fortrinnsvis for administrering oralt, rektalt, topisk, perkutant eller ved parenteral injeksjon. For eksempel ved fremstilling av blandinger i oraldoseform kan hvilket som.helst av de vanlige farmasøytiske medier anvendes, så som f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet med fremstilling av orale flytende preparater, så som suspensjoner, siruper, eliksirer og løsninger; eller faste bærere, så som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler og lignende i tilfellet med pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres lette administrering representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale dose-enhetsformer, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere naturligvis anvendes. Som egnede blandinger for topisk applikasjon kan det nevnes alle blandinger som vanligvis anvendes for topisk å administrere medikamenter, f.eks. kremer, geler, plastre, sjampoer, tinkturer, pastaer, salver, pulvere og lignende. For parenterale blandinger vil bæreren vanligvis inneholde sterilt vann, i det minste til stor del, selv om andre ingredienser kan inkluderes for å øke løselighet, f.eks. syklodekstriner. Injiserbare løsninger kan f.eks. fremstilles der bæreren omfatter salt-løsning, glukoseløsning eller en blanding av salt- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, i hvilket tilfelle egnede flytende bærere, suspenderende midler og lignende kan anvendes. I blandingene egnet for perkutan administrering kan bæreren eventuelt inneholde et inntrengingsøkende middel og/eller et egnet fuktemiddel, eventuelt i kombinasjon med egnede tilsetningsstoffer av enhver natur i mindre andeler, hvilke tilsetningsstoffer ikke forårsaker en vesentlig negativ effekt for huden. Nevnte tilsetningsstoffer kan lette administreringen til huden og/eller være nyttige for fremstilling av den ønskede blanding. Disse blandinger kan administreres på en rekke måter, f.eks. som et transdermalt plaster, som en flekkbehandler, som en salve. For parenterale blandinger vil bæreren vanligvis inneholde sterilt vann, i det minste til stor del. Injiserbare løsninger kan f.eks. fremstilles der bæreren inneholder saltløsning, glukoseløsning eller en blanding av salt- og glukose-løsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, i hvilket tilfelle egnede flytende bærere, suspenderende midler og lignende kan anvendes. For parenterale blandinger kan andre ingredienser inkluderes for å øke løseligheten, f.eks. syklodekstriner. Egnede syklodekstriner er -a, §-, y-syklodekstriner eller etere og blandede etere derav, hvori én eller flere hydroksygrupper til anhydroglukose-enhetene til syklodekstrin er substituert med Ci-6-alkyl, særlig metyl, etyl eller isopropyl, f.eks. tilfeldig metylert B-CD; hydroksy-Ci.6-alkyl, særlig hydroksyetyl, hydroksypropyl eller hydroksybutyl; karboksy-Ci-6-alkyl, særlig karboksymetyl eller karboksyetyl; Ci-e-alkylkarbonyl, særlig acetyl. Særlig nevneverdig som kompieksdannere og/eller oppløsere er JJ-CD, tilfeldig metylert B-CD, 2,6-dimetyl-B-CD, 2-hydroksyetyl-Ø-CD, 2-hydroksyetyl-y-CD, 2-hydroksypropyl-y-CD og (2-karboksymetoksy)propyl-B-CD, og særlig 2-hydroksypropyl- B -CD (2-HP-p-CD).
Uttrykket blandede etere betegner syklodekstrinderivater hvori minst to syklodekstrinhydroksygrupper eterifiseres med forskjellige grupper, så som f.eks. hydroksypropyl og hydroksyetyl.
Den gjennomsnittlige molare substitusjon (M.S.) brukes som et mål på det gjennomsnittlige antall mol alkoksyenheter pr. mol av anhydroglukose. Den gjennomsnittlige substi-tusjonsgrad (D.S.) angir det gjennomsnittlige antall substituerte hydroksyler pr. anhydroglukoseenhet. M.S.- og D.S.-verdien kan bestemmes ved hjelp av forskjellige analytiske teknikker, så som kjernemagnetisk resonans (NMR), massespektrometri (MS) og infrarød spektroskopi (IR). Avhengig av den brukte teknikk vil det oppnås noe forskjellige verdier for et gitt syklodekstrinderivat. Som fortrinnsvis målt ved massespektrometri, varierer M.S. fra 0,125 til 10, og D.S. varierer fra 0,125 til 3.
Det er særlig fordelaktig å formulere de ovenfor nevnte farmasøytiske blandinger i enhetsdoseform for å forenkle administrering og ensartetheten til doseringen. Doseenhets-formen som anvendes i beskrivelsen og kravene heri, henviser til fysikalsk atskilte enheter som er egnet for enhetlig dosering, hvorved hver enhet inneholder en forut-bestemt mengde aktiv ingrediens som er beregnet for å frem-bringe den ønskede terapeutiske effekt i blanding med den påkrevde farmasøytiske bærer. Eksempler på slike dose-enhetsformer er tabletter {inkludert skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, vafler, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjemunnfuller, spise-skjemunnfuller og lignende, og atskilte multipler derav.
Fagfolk innen behandling av varmblodige dyr som lider av sykdommer forårsaket av sopp, kan med letthet bestemme den terapeutisk effektive daglige dose fra forsøksresultatene gitt heri. Generelt er det tenkt at en terapeutisk effektiv daglig mengde vil være fra 0,05 mg/kg til 20 mg/kg kroppsvekt .
Eksperimentell del
I det følgende er "DMF" definert som N,N-dimetylformamid, "MIK" er definert som metylisobutylketon, "DIPE" er definert som diisopropyleter.
A. Fremstilling av mellomproduktene
Eksempel A- l
En blanding av (±)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2-(l-metyl-2-oksopropyl)- 3H- 1, 2,4-triazol-3-on (0,06 mol) i DMF (500 ml) ble avkjølt til -10 °C og deretter rørt under N2-strøm. Kalium-tri-sek.-butylbor-hydrid, 1 M løsning i tetrahydrofuran (150 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen fikk deretter varmes langsomt til romtemperatur og ble så helt i vann. Utfellingen ble filtrert fra, vasket med CH3OH og krystallisert fra CH3OH. Utfellingen ble filtrert fra og tørket. Resten ble renset ved HPLC over CHIRALPAC AD (elueringsmiddel: etanol). To rene fraksjoner ble samlet, og deres løsningsmidler ble for-dampet. Hver rest ble triturert i CH3OH. Utfellingen ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 7,3 g [ S-( R*, R*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metylpropyl)-4-[4-[4-(4-hydroksyf enyl) -1-piperazinyl] f enyl] -3ff-l,2,4-triazol-3-on (mellomp. la), [a] ° = -10,81° (c = 50,43 mg/5 ml DMF).
På lignende måte ble det fremstilt: [A-( R*, S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metylpropyl)-4-[4-[4- (4-hydroksyfenyl) -1-piperazinyl] fenyl] -3ff-l,2,4-triazol-3-on (mellomp. lb), [a] f0 = -7,07° (c = 48,8 mg/5 ml DMF);
[B-( R*, S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metylpropyl)-4- [4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-3H-1, 2,4-triazol-3-on (mellomp. lc) , [a] £ = +6,86° (c = 49,58 mg/5 ml DMF); [ R-( R*, R*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metylpropyl)-4- [4-[4- (4-hydroksyfenyl) -1-piperazinyl] fenyl] -3ff-l, 2, 4-triazol-3-on (mellomp. Id), [a] 2<D>0 = +10,35° (c = 48,81 mg/5 ml
DMF) ;
( R*, S*)-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metylpropyl)-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (mellomp. le).
På lignende måte ble det også fremstilt: ( R*, R*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metylpropyl)-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]- 3H- 1,2,4-triazol-3-on (mellomp. lf);
[ R-{ R*, R*)+ R- ( R*, S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metyl-propyl) -4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]- 3H-1,2,4-triazol-3-on (mellomp. lg);
[ R-( R*, R*)+ S-( R*, S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metyl-propyl) -4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (mellomp. lh);
[S-( R*, R*)+ R-( R*, S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metyl-
propyl) -4- [4- [4- (4-hydroksyfenyl) -1-piperazinyl] fenyl] -3Jf-1,2,4-triazol-3-on (mellomp. li) ;
[ S-( R*, R*)+ S- ( R*, S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metyl-propyl) -4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]- 3H-1,2,4-triazol-3-on (mellomp. lj).
Eksempel A- 2
En blanding av cis-(2S)-4-metylbenzensulfonat-2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-metanol(ester) (0,0134 mol), mellomprodukt la (0,0122 mol) og NaOH (0,013 mol) i DMF (200 ml) ble omrørt ved 60 °C under en N2-strøm over natten. Blandingen ble avkjølt og helt i vann. Utfellingen ble filtrert fra og tørket. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: CH2C12/CH30H, 94/6 til 0,100). De rene fraksjonene ble samlet, og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble triturert i MIK. Utfellingen ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 4,7 g (56 %) [2S-[2a,4a-[ { R*, R*) ] ] ] -4- [4- [4- [4- [ [2- (2 , 4-dif luorf enyl) -2- (lff-1, 2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metyl-propyl) -3H-1, 2 , 4-triazol-3-on (mellomp. 2a), [a] °0 = -20,14° (c = 49,49 mg/5 ml DMF).
Tabell 1 viser de mellomprodukter som ble fremstilt på analog måte med eksempel A-2. De asymmetriske karbonatomene er merket a, b, c og d, deres absolutte konfigurasjon og optiske rotasjon er også oppført i tabell l.
Tabell 2 viser mellomprodukter som er fremstilt på analog måte med eksempel A-2.
Eksempel A- 3
En blanding av mellomprodukt 2a (0,01 mol) og kloracetyl-klorid (0,0115 mol) i CH2C12 (200 ml) ble omrørt ved romtemperatur. Pyridin (0,02 mol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer, vasket med vann, tørket og filtrert, og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble krystallisert fra MIK/DIPE. Utfellingen ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 6,7 g (87 %) [ 2S- [ 2a, 4a[ (R*,R*) ] ] ]-2-[4-[4- [4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-okso-lff-l,2,4-triazol-l-yl]-1-metylpropylklor-acetat (mellomp. 3).
Eksempel A- 4
a) 2,4-dihydro-4- [4-[4-(4-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (0,15 mol), fremstilt som
beskrevet i WO 94/18978, ble omrørt i dimetylacetamid (500 ml) ved 60 °C. Kalium-tert.-butanolat (0,165 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 100 °C under en N2-strøm
1 1 time og deretter avkjølt til 50 °C. (4R-trans)-4,5-dimetyl-2,2-dioksid-1,3,2-dioksatiolan (0,165 mol) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 50-60 °C i 2 timer. En konsentrert H2S04-løsning (20 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 60 °C i 2 timer. H20 (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 60 °C i 20 timer, avkjølt, helt i H20 (1000 ml), gjort alkalisk med NaOH 50 % og omrørt. Utfellingen ble filtrert fra, vasket med H20 og tørket. Resten ble oppløst i CH2Cl2/CH3-OH. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble triturert i 2-propanol, filtrert fra og tørket. Resten ble renset over silikagel på et glassfilter (elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3OH, 99/1) . De rene fraksjonene ble samlet, og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble triturert i CH2C12 (150 ml), filtrert fra og tørket ved 110 °C, hvilket ga 0,37 g [ S-( R*, S*)] -2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metylpropyl) -4-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (mellomp. 5a), [a] °o- -5,44°
(c = 19,47 mg/2 ml DMF).
b) 1-metoksy-2-propanol (700 ml), vann (700 ml) og NaOH (50 %; 4,8 ml) ble tilsatt til 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]- 3H- 1, 2,4-triazol-3-on (0,0925 mol), fremstilt som beskrevet i WO 94/18978. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 45 °C, og trans-2,3-dimetyloksiran (0,1387 mol) ble tilsatt under omrøring ved 45 °C. Reaksjonsblåndingen ble omrørt i 68 timer ved 45 °C og i 60 timer ved 60 °C og deretter avkjølt til 20 °C. Mer NaOH (50 %; 4,8 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 64 timer ved 50 °C, i 18 timer ved 100 °C og deretter avkjølt på et isbad. Blandingen ble filtrert, hvilket ga utfelling (1) og filtrat (2). Utfellingen (1) ble tørket og gjenoppløst i CH2C12 (100 ml) og filtrert fra. Det korresponderende filtrat ble avdampet, og resten ble tørket, hvilket ga 2,2 g ( R*, S*)-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metylpropyl)-4-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-1-piper-azinyl] fenyl]- 3H- 1, 2,4-triazol-3-on (mellomp. 5b). Filtratet (2) ble avdampet. Resten ble omrørt i CH2C12 (150 ml) og filtrert fra. Det korresponderende filtrat ble avdampet, og resten ble tørket, hvilket ga 7,4 g ( R*, 3*)-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metylpropyl)-4-[4- [4-(4-metoksyfenyl) -1-piperazinyl] fenyl] -3JJ-1, 2, 4-triazol-3-on (mellomp. 5b). De to fraksjonene av mellomprodukt 5b ble kombinert og ytterligere renset under anvendelse av aktivt kull, kolonnekromatografi og omkrystallisering, hvilket ga 1,5 g (3,9 % samlet utbytte) av (J?*, S*) - 2,4-dihydro-2- (2-hydroksy-l-metylpropyl)-4-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-1-piper-azinyl] fenyl] -3 J/-1, 2, 4- triazol- 3 -on (mellomp. 5b).
Eksempel A- 5
En blanding av mellomprodukt 5a (0,00327 mol), trifenylfosfin (0,00806 mol) og p-nitrobenzosyre (0,00717 mol) i tetrahydrofuran/dimetylacetamid 3/2 (50 ml) ble oppvarmet inntil fullstendig oppløsning. Deretter ble dietylazodikarboksylat (0,00806 mol) tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter og ved 50 °C i 1 time. En NaOH-løsning (IN; 10 ml) ble tilsatt ved 50 °C. Blandingen ble helt i vann (100 ml) og NaOH (1 N; 90 ml) og deretter omrørt. Utfellingen ble filtrert fra og omkrystal-lisert fra 2-propanol (60 ml). Blandingen ble omrørt i 48 timer. Utfellingen ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,98 g (71 %) [ S-{ R*, R*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metylpropyl) -4- [4- [4-(4-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-3H- 1, 2,4-triazol-3-on (mellomp. 5c).
Eksempel A- 6
a) N,N-dimetyl-4-pyridinamin (0,01062 mol) og mellomprodukt 5a (0,00708 mol) ble suspendert i CH2C12 (50 ml). En
løsning av metansulfonylklorid (0,01062 mol) i CH2C12
(30 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur hele weekenden. N,N-dimetyl-4-pyridinamin (0,00352 mol) og metansulfonylklorid
(0,00358 mol) ble tilsatt igjen. Blandingen ble omrørt over natten, vasket med vann (2 x 100 ml) , tørket, filtrert over
dekalitt, og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble opp-løst i MIK (150 ml). Aktivert kull (0,5 g) ble tilsatt. Blandingen ble kokt, filtrert varm og omrørt i 2 timer. Utfellingen ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,7 g (50 %) [ S-(R*,S*)]-2,4-dihydro-2-(2-metansulfonyloksy-1-metylpropyl)-4-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (mellomp. 5d).
b) I henhold til fremgangsmåten beskrevet av Nakamura et al. (J.A.C.S., 1985, 107, s. 2138) ble mellomprodukt 5d
(0,001 mol) tilsatt til en løsning av KOH (0,03 g) i CH3OH (7 ml) og tetrahydrofuran (3 ml). Blandingen ble omrørt ved 100 °C i 4 timer, hvilket ga [ S-[ R*, R*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metylpropyl)-4-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-1-piper-azinyl] fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (mellomp. 5c).
B. Fremstilling av sluttprodukter
Eksempel B- l
En blanding av N-[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]-L-fenylalanin (0,023 mol), mellomprodukt 2a (0,01 mol), disyklo-heksylkarbodiimid (0,046 mol) og N,N-dimetyl-4-pyridinamin (0,046 mol) i CH2C12 (200 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Vann (200 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time og ekstrahert med CH2C12. Det organiske lag ble skilt og vasket med vann, tørket, filtrert, og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: CH2C12/CH3-OH, 99/1) . De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet avdampet, hvilket ga 10,8 g (86,7 %) [2S-[2a,4a-[ { R*, R*) ] ] ] -2- [4- [4- [4- [4- [ [2- (2 , 4-difluorfenyl) -2- (IJf-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl] fenyl] -4, 5-dihydro-5-okso-lif-l, 2,4-triazol-l-yl]-1-metylpropyl-N-[ (1,1-dimetyletoksy) (forbindelse 22).
Eksempel B- 2
a) En blanding av forbindelse 22 {0,0075 mol) i trifluor-eddiksyre (15 ml) og CH2C12 (150 ml) ble omrørt over
natten. Blandingen ble helt i en NaHC03-løsning, omrørt i 3 0 minutter og ekstrahert med CH2C12. Det organiske lag ble atskilt, vasket, tørket, filtrert, og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble renset ved rask kolonnekromatografi over silikagel {elueringsmiddel: CH2C12/CH30H, 96/4). De rene fraksjonene ble samlet, og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble triturert i DIPE. Utfellingen ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 3,6 g [2S-[2a,4a-[ [ R*, R*) ] ] ] -2- [4- [4- [4- [4- [ [2- (2,4-dif luorf enyl) -2- (lff-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1- piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-okso-lH-l, 2,4-triazol-l-yl]-1-metylpropyl-L-f enylalanin (forbindelse 23).
b) Forbindelse 23 (0,00359 mol) ble oppløst i 2-propanon (25 ml). En blanding av (Z)-2-butendionsyre (0,00359 mol) i
2- propanon (5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 16 timer. Utfellingen ble filtrert fra, vasket med 2-propanon (2,5m 1) og tørket, hvilket ga 3,12 g [2S-[2cc,4cc-[{ R*, R*)]]]-2- [4- [4- [4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1H-1,2, 4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl] fenyl] -4, 5-dihydro-5-okso-lff-l, 2,4-triazol-l-yl] -l-metylpropyl-L-fenylalanin-(Z)-2-butendioat (1:1)
(forbindelse 25).
Eksempel B- 3
En blanding av mellomprodukt 3 (0,0081 mol) og N,N-dietyl-amin (0,027 mol) i DMF (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Blandingen fikk stå i 5 dager, ble deretter helt i vann og ekstrahert med CH2C12. Det organiske lag ble atskilt, vasket med vann, tørket, filtrert, og løsnings-midlet ble avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromato-graf i over silikagel {elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3OH, 98/2) . De rene fraksjonene ble samlet, og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble oppløst i CH3CN {200 ml) og omdannet til (E)-2-butendionsyresaltet (1:1). Utfellingen ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 5 g {67 %) [2S-[2a,4a-[{ R*, R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4- [ [2-(2,4-difluorfenyl)-2-{ 1H-1, 2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1- piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-okso-lH-l,2,4-triazol-l-yl] -l-metylpropyl-N,N-dietylglysin-(E)-2-butendioat (forbindelse 16) .
Eksempel B- 4
[ 2S- [2a, 4a t (R*, R*) ] ] ] -2- [4- [4- [4- [4- [ [2- (2,4-dif luorf enyl) - 2- (1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]-fenyl] -1-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-okso-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-1-metylpropyl-p-alanin (0,0028 mol) ble opp-løst i varm etanol (25 ml). (-)-(S)-hydroksybutandionsyre (0,0061 mol) ble tilsatt, og blandingen ble forkokt inntil fullstendig oppløsning. Den resulterende klare løsning fikk avkjøles til romtemperatur, og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble rørt i 2-propanon, filtrert fra, deretter tørket, hvilket ga 1,53 g (53 %) [ 2S-[2a,4a[( R*, R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(ltf-1,2,4-triazol-l-ylmetyl) -1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl]-4,5-dihydro-5-okso-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-1-metyl-propyl-p-alanin-(S)-hydroksybutandioat (1:2), monohydrat (forbindelse 12).
I tabell 3 er det oppført de forbindelsene med formel (I) som ble fremstilt i henhold til et av de ovenfor beskrevne eksempler, som det er henvist til i kolonnen "Eks. nr.". I tabell 5 er det oppført både de eksperimentelle (kolonnen under overskriften "Eksp.") og de teoretiske (kolonnen under overskriften "Teor.") elementæranalyseverdiene for karbon, hydrogen og nitrogen til forbindelsene som fremstilt i den eksperimentelle delen ovenfor.
C. Fysiokjemiske eksempler
Eksempel C- l
Q<pp>løselighet
Et overskudd av forbindelse ble tilsatt til løsningsmidlet (type løsningsmiddel er definert i tabell 6). Blandingen ble ristet i 1 dag ved romtemperatur. Utfellingen ble filtrert fra. pH til det resterende løsningsmiddel ble målt og er vist i tabellen. Konsentrasjonen av forbindelsen ble målt ved hjelp av HPLC og er vist i kolonnen "Oppløselig-het".
Eksempel C- 2
Kjemisk stabilitet
50 mg forsøksforbindelse ble plassert i et åpent glassbeger ved 40 °C og 75 % relativ fuktighet. Etter 1 uke ble mengden forsøksforbindelse som var igjen, bestemt.
D. Farmakologiske eksempler
Eksempel D- l
Bestemmelse av soppmottakeliqhet
Et panel av Candida-isolater pluss enkeltvise isolater av dermatofyttene Microsporum canis, Trichophyton rubruia og T. mentagr<q>phytes, Aspergillus fumigatus og Cryptococcus neoformans ble brukt for å evaluere aktiviteten til for-søks forbindelsene in vitro. Inokula ble fremstilt som kraftkulturer (gjær) eller som suspensjoner av sopp-materiale laget av agarskråningskulturer (mugg). Forsøks-forbindelsene ble pipettert fra DMSO-kraftløsninger i vann for å lage en serie med 10 gangers fortynninger. De fungale inokula ble suspendert i vekstmediet CYG (F.C. Odds, Journal of Clinical Microbiology, 29 (2735-2740), 1991) med omtrent 50 000 kolonidannende enheter (CFU) pr. ml og tilsatt til de vandige forsøksforbindelsene.
Kulturene ble satt opp i de 96 brønnene til plastmikro-fortynningsplater, og de ble inkubert i 2 dager ved 37 °C { Candida spp.) eller i 5 dager ved 30 °C (annen sopp). Vekst i mikrokulturene ble målt som deres optiske tetthet (OD) målt ved en bølgelengde på 405 nm. OD for kulturer med forsøksforbindelser ble beregnet som prosent av kontroll, medikamentfri OD. Hemming av vekst til 35 % av kontroll eller mindre ble notert som signifikant hemming.
Minimal hemmende konsentrasjon (MIC; i 10"<6> M) til mellomprodukt 2 som hovedmetabolitt og noen av forbindelsene med formel (I) for Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida albicans, Candida kefyr, Candida tropicalis, Microsporum canis, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Cryptococcus neoformans og Aspergillus fumigatus er oppført i tabell 8.
Sammenligningsdata
De foreliggende forbindelser har forbedrede aktivitet sammenlignet med f.eks. forbindelser i WO 95/19983. I dette eksperiment ble forbindelse 4 i foreliggende oppfinnelse
som er strukturelt nærliggende forbindelse 38 i WO 95/19983 fordi de begge er glysinestere (begge forbindelser og deres data er skrevet med fet skrift) sammenlignet. Og videre ble forbindelse 29 i foreliggende oppfinnelse som strukturelt
nærliggende forbindelse 30 i WO 95/19983 fordi begge er N,N-dietylglysinestere (begge forbindelser og deres data er skrevet med kursiv) sammenlignet.
Tabell Sammenligningsdata
Pra disse data kan det konkluderes med at de foreliggende forbindelser foreviser en forbedret aktivitet sammenlignet med forbindelser i WO 95/19983; deres minimale hemmende konsentrasjon er redusert med en faktor på minst 10.
Eksempel D-2
Utbredt aspergillosis og candidosis i marsvin
Spesifikke patogenfrie (SPF) marsvin (som veide 400-500 g), ble brukt i alle eksperimentene. Et kateter ble plassert i den venstre halsåre til dyrene, som ble behandlet med intravenøs infusjon, åren ble avsnørt, og kateteret ble forbundet til en mikroprosessorkontrollert infusjonspumpe. Dyrene ble infisert med Aspergillus fumigatus (4000 CFU/g kroppsvekt) eller med Candida albicans (40 000 CFU/g kroppsvekt), enten ved hjelp av sideåren på penis eller ved hjelp av det implanterte kateteret. Intravenøse behandlinger (5 mg/kg/dag) begynte 1 time etter infeksjon. For-søksformuleringene ble deretter administrert på påfølgende dager som to 1-times lange infusjoner daglig, atskilt ved en periode på 5 timer, i totalt 19 infusjoner eller 9,5 dager. Orale behandlinger med forsøksforbindelsene
(5 mg/kg/dag) begynte 1 time etter infeksjon og ble gjen-tatt to ganger daglig opp til den 10. dagen etter infeksjon (totalt 19 behandlinger). For hver gruppe forsøksdyr (antall forsøksdyr pr. gruppe er oppført i kolonne "N") ble den gjennomsnittlige overlevelsestid (MST) i dager nedtegnet, samt prosent overlevende {% overlev.). Dyrene i hver gruppe som døde i løpet av eksperimentet og de som overlevde eksperimentet og ble drept, ble undersøkt med tanke på funn av Aspergillus fumigatus og Candida albicans i dype vev (lever, milt, nyrer, lunger og hjerne) post mortem. Resterende CFU/g i kulturpositiv lever ble målt og nedtegnet i tabell 9 (etter intravenøs behandling) og tabell 10 (etter oral behandling) som gjennomsnittlig logi0 CFU/g. Kolonnene "% neg." i tabellene 9 og 10 uttrykker den totale prosentandel kulturnegative dype vev etter behandling. Følgelig har de mer effektive forsøks-forbindelsene en høy verdi i "MST"-, "% overlev."- og "% neg."-kolonnene og en lav verdi i "CFU/g"-kolonnene.
E. Formuleringseksempel
Eksempel E- I
Injiserbar løsning
1,8 g metyl-4-hydroksybenzoat og 0,2 g natriumhydroksid ble oppløst i ca. 0,5 1 kokende vann for injeksjon. Etter av-kjøling til ca. 50 °C ble det tilsatt under omrøring 0,05 g propylenglykol og 4 g av den aktive forbindelse. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, og det ble tilsatt vann for injeksjon q.s. ad 1 1, hvilket ga en løsning som inneholdt 4 mg/ml aktiv ingrediens. Løsningen ble sterilisert ved filtrering og fylt i sterile beholdere.
Claims (12)
1. Ren stereokjemisk isomer av forbindelse med formel (I)
en N-oksidform eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, hvori -A-B- danner et bivalent radikal med formel: - - -
L representerer en radikal med formel (a)
hvori
R<1> representerer amino hvor aminoenheten eventuelt er mono-eller disubstituert med Ci-6-alkyl eller Cj.-6-alkyloksy-karbonyl; R' ' representerer hydrogen; Ci.6-alkyl, aryl, Ci.6-alkyl substituert med aryl; eller R' og R<1>' danner sammen -CH2-CH2-CH2-NH-;
aryl er fenyl;
D er et radikal med formel
hvori X er N;
R<1> er halogen;
R2 er hydrogen eller halogen.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori L representerer acylgruppen til en av de følgende aminosyrer:
eller de derivater derav hvor aminogruppen er mono- eller disubstituert med Ci-6-alkyl eller monosubstituert med tert.-butyloksykarbonyl.
3. Forbindelse ifølge et av kravene 1-2, hvori substituentene på dioksolanringen har cis-konfigurasjon.
4. Forbindelse ifølge et av kravene 1-3, hvori D er et radikal med formel Di.
5. Forbindelse ifølge et av kravene 1-4, hvori R<1> og R<2 >er fluor, X er N og -A-B- er et radikal med formel (b).
6. Forbindelse ifølge et av kravene 1-3, hvori de to kirale karbonene til 1-metylpropylgruppen begge har S-konfigurasjonen, og D er et radikal med formel D1( hvori substituentene på dioksolanringen har cis-konfigurasjon, og karbonatom nr. 2 på dioksolanringen har en absolutt S-konfigurasjon.
7. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er: 2-[4-[4-[4-[4- [ [2-(2,4-difluorfenyl)-2-(ltf-1,2,4-triazol-l-ylmetyl) -1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl] -4,5-dihydro-5-okso-lff-l, 2,4-triazol-l-yl] -1-metyl-propyl-N,N-dietylglysin; 2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(ltf-1,2,4-triazol-l-ylmetyl) -1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl]-4,5-dihydro-5-okso-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-1-metyl-propyl-L-fenylalanin; 2-[4-[4- [4- [4- [ [2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl) -1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl]-4,5-dihydro-5-okso-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-1-metyl-propyl-L-leuc in; 2-[4-[4- [4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl) -1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl]-4,5-dihydro-5-okso-ltf-l,2,4-triazol-l-yl] -1-metyl-propyl-L-valin,- eller 2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl) -1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl]-4,5-dihydro-5-okso-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-l-metyl-nrnnvl f pnvl erl vpii n •
en N-oksidform eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.
8. Mellomprodukt som er en enantiomer ren form med formel (II)
et N-oksid eller et addisjonssalt derav, hvori D og -A-B-er som definert i krav 1, fortrinnsvis er mellomproduktet [2S- [2a,4a[ ( R*, R*) ] ] ] -4- [4- [4- [4- [ [2- (2,4-dif luorfenyl) -2-( 1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]-fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metylpropyl) -3H-1,2,4-triazol-3-on eller [2S-[2a,4a-[[ R*, R*)]]]-4-[4-[4-[4- [ [2-(2,4-diklorfenyl)-2-(ltf-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metyl-propyl) -3JJ-1, 2,4-triazol-3-on.
9. Mellomprodukter som er en enantiomer blanding med
formel (II)
et N-oksid eller et addisjonssalt derav, hvori D og -A-B-er som definert i krav 1.
10. Mellomprodukter som er en blanding med formel (II) et N-oksid eller et addisjonssalt derav, hvori D og -A-B-er som definert i krav 1, fortrinnsvis [2a,4a[( R*, R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl) -1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl] -2,4-dihydro-2- (2-hydroksy-l-metylpropyl)-3JJ-1,2,4-triazol-3-on.
11. Anvendelse av en forbindelse med formel (I), som definert i krav 1, for fremstilling av et medikament for behandling av soppinfeksjoner.
12. Farmasøytisk blanding for intravenøs administrasjon inneholdende en farmasøytisk akseptabel bærer, og som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et av kravene 1-7.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP97200374 | 1997-02-11 | ||
EP97203228 | 1997-10-15 | ||
PCT/EP1998/000646 WO1998034934A1 (en) | 1997-02-11 | 1998-02-03 | Amino acid ester containing azole antifungals |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO990484D0 NO990484D0 (no) | 1999-02-02 |
NO990484L NO990484L (no) | 1999-10-11 |
NO316668B1 true NO316668B1 (no) | 2004-03-29 |
Family
ID=26146124
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19990484A NO316668B1 (no) | 1997-02-11 | 1999-02-02 | Aminosyreesterinneholdende azoler, deres mellomprodukter og anvendelse av forbindelsene, samt farmasoytiske blandinger |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6262052B1 (no) |
EP (1) | EP0958289B1 (no) |
JP (1) | JP4347911B2 (no) |
KR (1) | KR100509171B1 (no) |
CN (1) | CN1238353C (no) |
AT (1) | ATE270290T1 (no) |
AU (1) | AU725302C (no) |
BG (1) | BG63872B1 (no) |
BR (1) | BR9809744A (no) |
CA (1) | CA2262791C (no) |
CZ (1) | CZ297197B6 (no) |
DE (1) | DE69824834T2 (no) |
DK (1) | DK0958289T3 (no) |
EE (1) | EE03876B1 (no) |
ES (1) | ES2224364T3 (no) |
HU (1) | HU227744B1 (no) |
ID (1) | ID21755A (no) |
IL (2) | IL128513A (no) |
MY (1) | MY129537A (no) |
NO (1) | NO316668B1 (no) |
NZ (1) | NZ334477A (no) |
PL (1) | PL191152B1 (no) |
PT (1) | PT958289E (no) |
RU (1) | RU2197489C2 (no) |
SI (1) | SI0958289T1 (no) |
SK (1) | SK284910B6 (no) |
TR (1) | TR199900584T2 (no) |
TW (1) | TW495508B (no) |
UA (1) | UA61919C2 (no) |
WO (1) | WO1998034934A1 (no) |
ZA (1) | ZA981079B (no) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0957101A1 (en) * | 1998-05-14 | 1999-11-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals |
AU1915500A (en) | 1998-11-20 | 2000-06-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
BR0010279A (pt) | 1999-05-04 | 2002-05-14 | Janssen Phamaceutica N V | éteres antifúngicos |
US20060199778A1 (en) * | 2001-09-19 | 2006-09-07 | Rutledge Ellis-Behnke | Methods and products related to non-viral transfection |
ITMI20032020A1 (it) | 2003-10-17 | 2005-04-18 | Italfarmaco Spa | Nuovi agenti antifungini azolici con diminuita interazione con i citocromi metabolici |
CN102906087B (zh) * | 2010-05-19 | 2016-03-23 | 桑多斯股份公司 | 制备手性三唑酮的方法 |
BR102019004480B1 (pt) * | 2018-03-08 | 2023-03-28 | Dow Agrosciences Llc | Picolinamidas como fungicidas |
CN111138421A (zh) * | 2019-12-26 | 2020-05-12 | 上海英诺富成生物科技有限公司 | 抗真菌水溶性化合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4267179A (en) | 1978-06-23 | 1981-05-12 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
US4791111A (en) * | 1985-12-23 | 1988-12-13 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties |
US4916134A (en) | 1987-03-25 | 1990-04-10 | Janssen Pharmacuetica N.V. | 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones |
CA1331757C (en) | 1988-02-29 | 1994-08-30 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols |
EP0631578B1 (en) | 1992-03-18 | 2001-05-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Itraconazole and saperconazole stereoisomers |
PL181193B1 (pl) | 1993-12-21 | 2001-06-29 | Schering Corp | Nowe pochodne tetrahydrofuranowe o działaniu przeciwgrzybicznym, kompozycja farmaceutyczna do leczenia infekcji grzybiczych oraz sposób wytwarzania tych związków |
AU688455B2 (en) * | 1994-01-24 | 1998-03-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Watersoluble azole antifungals |
ES2199291T3 (es) * | 1995-06-02 | 2004-02-16 | Schering Corporation | Antifungicos de tetrahidrofurano. |
AU6257396A (en) * | 1995-06-19 | 1997-01-15 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
-
1998
- 1998-02-03 HU HU0001050A patent/HU227744B1/hu unknown
- 1998-02-03 KR KR10-1999-7001983A patent/KR100509171B1/ko active IP Right Grant
- 1998-02-03 EP EP98908064A patent/EP0958289B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-03 AT AT98908064T patent/ATE270290T1/de active
- 1998-02-03 ID IDW990505A patent/ID21755A/id unknown
- 1998-02-03 BR BR9809744-0A patent/BR9809744A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-03 PL PL332008A patent/PL191152B1/pl unknown
- 1998-02-03 SK SK1059-99A patent/SK284910B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-03 DE DE69824834T patent/DE69824834T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-03 CZ CZ0283599A patent/CZ297197B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-03 AU AU66207/98A patent/AU725302C/en not_active Expired
- 1998-02-03 TR TR1999/00584T patent/TR199900584T2/xx unknown
- 1998-02-03 PT PT98908064T patent/PT958289E/pt unknown
- 1998-02-03 RU RU99106585/04A patent/RU2197489C2/ru active
- 1998-02-03 JP JP53376398A patent/JP4347911B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-03 WO PCT/EP1998/000646 patent/WO1998034934A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-03 NZ NZ334477A patent/NZ334477A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-03 ES ES98908064T patent/ES2224364T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-03 CA CA002262791A patent/CA2262791C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-03 IL IL12851398A patent/IL128513A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-03 CN CNB988011352A patent/CN1238353C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-03 US US09/355,369 patent/US6262052B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-03 DK DK98908064T patent/DK0958289T3/da active
- 1998-02-03 EE EEP199900100A patent/EE03876B1/xx unknown
- 1998-02-03 SI SI9830687T patent/SI0958289T1/xx unknown
- 1998-02-09 TW TW087101662A patent/TW495508B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-02-09 MY MYPI98000513A patent/MY129537A/en unknown
- 1998-02-10 ZA ZA9801079A patent/ZA981079B/xx unknown
- 1998-03-02 UA UA99020835A patent/UA61919C2/uk unknown
-
1999
- 1999-02-02 NO NO19990484A patent/NO316668B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-11 BG BG103171A patent/BG63872B1/bg unknown
-
2001
- 2001-05-04 US US09/848,989 patent/US6512116B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-04-23 IL IL149285A patent/IL149285A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-15 US US10/298,038 patent/US6703506B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO971218L (no) | Tetrahydrofuran-antifungale midler | |
KR100593395B1 (ko) | 광범위-스펙트럼 항진균제로서의 수용성 아졸 | |
NO316668B1 (no) | Aminosyreesterinneholdende azoler, deres mellomprodukter og anvendelse av forbindelsene, samt farmasoytiske blandinger | |
RU2690161C1 (ru) | 3,5-Замещенные производные тиазолидин-2,4-диона, обладающие противомикробной активностью | |
CA2372691C (en) | Antifungal ethers | |
RU2703997C1 (ru) | Гибридные амиды на основе триазола и тиазолидина, обладающие антимикробной активностью | |
MXPA99002021A (en) | Amino acid ester containing azole antifungals | |
MXPA00011152A (en) | Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |