NO316668B1 - Aminosyreesterinneholdende azoler, deres mellomprodukter og anvendelse av forbindelsene, samt farmasoytiske blandinger - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører rene stereokjemiske isomerer av aminosyreester-inneholdende azoler og deres mellomprodukter, samt anvendelsen av forbindelsene for fremstilling av et medikament for behandling av soppinfeksjoner og farmasøytiske blandinger inneholdende forbindelsene. Azolforbindelsene av oppfinnelsen er bredspektrede antisoppmidler.

Systemiske soppinfeksjoner hos mennesker forekommer rela-tivt sjeldent i tempererte land, og mange av soppene som kan bli patogene, lever vanligvis side om side i kroppen eller er vanlige i omgivelsene. Man har dog i de siste tiår vært vitne til en økende forekomst av mange livstruende systemiske soppinfeksjoner i hele verden, og disse representerer nå en vesentlig trusel for mange utsatte pasienter, særlig de som allerede er på sykehus. Den største del av økningen kan tillegges en økt overlevelses-grad for immunsystemnedsatte pasienter og den kroniske bruk av antimikrobielle midler. Videre er også den typiske flora for mange vanlige soppinfeksjoner under forandring, og dette medfører en epidemiologisk utfordring av økende vik-tighet. De pasienter som har den største risiko, omfatter dem med svekket immunfunksjon, enten direkte eller som et resultat av immunsuppresjon fra cytotoksiske legemidler eller HIV-infeksjon, eller sekundært til andre svekkende sykdommer, så som cancer, akutt leukemi, invasive kirur-giske teknikker eller forlenget utsettelse for antimikrobielle midler. De vanligste systemiske soppinfeksjoner hos mennesker er candidosis, aspergillosis, histoplasmosis, coccidioidomycosis, paracoccidioidomycosis, blastomycosis og cryptococcosis.

Soppmidler, så som ketoconazol, itraconazol og fluconazol, anvendes ved behandling og forebyggelse av systemiske sopp-inf eks joner i immunsvekkede pasienter. Det foreligger dog en økende bekymring i forbindelse med fungal resistens overfor noen av disse midlene, særlig de som har et smalere spektrum, f.eks. fluconazol. Enda verre er det at det er anerkjent i den medisinske verden at ca. 40 % av de menneskene som lider av alvorlige systemiske soppinfeksjoner, knapt kan, eller ikke i det hele tatt, ta til seg medikamenter ved oral administrering. Denne manglende evne stammer fra det faktum at slike pasienter er i koma eller lider av alvorlig gastroparese. På grunn av dette er bruken av uoppløselige eller lite løselige soppmidler, så som itraconazol, som er vanskelig å administrere intravenøst, sterkt forhindret i denne gruppe pasienter.

Som en konsekvens av dette foreligger det et behov for nye soppmidler, særlig bredspektrede soppmidler, mot hvilke det ikke foreligger resistens, og som kan administreres intra-venøst. Fortrinnsvis bør soppmidlet også være tilgjengelig i en farmasøytisk blanding som er egnet for oral administrering. Dette gjør det mulig for legen å fortsette behandling med samme medikamentet så snart pasienten har kommet seg fra den tilstand som gjorde det nødvendig å gi intravenøs administrering av nevnte legemiddel.

US 4 267 179 beskriver heterosykliske derivater av (4-fenylpiperazin-1-yl-aryloksymetyl-1,3-dioksolan-2-yl)metyl-lH-imidazoler og -lff-1, 2,4-triazoler som er nyttige som soppmidler. Nevnte patent omfatter itraconazol, som nå er tilgjengelig som et bredspektret soppmiddel i hele verden. US 4 916 134 lærer at 4-[4-[4-[[2-{2,4-difluorfenyl)-2-(1H-azolylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-l-piperazin-yl]fenyl]triazoloner har forbedrede antimikrobielle egenskaper.

US 4 791 111 beskriver derivater av [[4-[4-{4-fenyl-1-piperazinyl)fenoksymetyl]-1,3-dioksolan-2-yl]metyl]-1H-imidazoler og -1H-1,2,4-triazoler som er strukturelt beslektet med noen av forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse, og lærer at disse har fordelaktige antimikrobielle egenskaper. En spesiell forbindelse som vises heri, er cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metyl-propyl)-3ff-l,2,4-triazol-3-on, hvilken forbindelse er en stereoisomer blanding av alle mulige enantiomerer og diastereomerer som har cis-konfigurasjonen i 1,3-dioksolanringen.

WO 93/19061 beskriver de [ 2R- [ 2a, 4a, 4 [ R*) ] ] - , [2J?-2a, 4a, 4-(S<*>)]]-, [ 2S- [2a,4a,4 ( S*) ] ] - og [ 2S- [2a, 4a, 4 { R*) ]}-stereospesifikke isomerene av itraconazol, og lærer at disse har større vannoppløselighet enn de respektive diastereomere blandingene derav.

WO 95/19983 beskriver derivater av [[4-[4-(4-fenyl-l-piper-azinyl)fenoksymetyl]-1,3-dioksolan-2-yl]metyl]-lH-imidazoler og -1H-1,2,4-triazoler som er strukturelt beslektet med noen av forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse, og lærer at disse er vannoppløselige antimikrobielle midler.

WO 95/174 07 beskriver tetrahydrofuransoppmidler, og også WO 96/38443 og WO 97/00255. De to sistnevnte publikasjonene beskriver tetrahydrofuransoppmidler og lærer at disse er oppløselige og/eller suspenderbare i et vandig medium som er egnet for IV, og at de inneholder substitusjonsgrupper som med letthet kan omdannes in vivo til hydroksygrupper.

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye, rene stereokjemiske isomerer av forbindelser med formel

en N-oksidform eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, hvori -A-B- danner et bivalent radikal med formel: -

L representerer en radikal med formel (a)

hvori

R' representerer amino hvor aminoenheten eventuelt er mono-eller disubstituert med Ci-6-alkyl eller Ci-6-alkyloksy-karbonyl;

R' 1 representerer hydrogen; Cj.-6-alkyl, aryl, Ci.6-alkyl substituert med aryl; eller

R<1> og R'' danner sammen -CH2-CH2-CH2-NH-;

aryl er fenyl;

D er et radikal med formel

hvori X er N;

R<1> er halogen;

R<2> er hydrogen eller halogen.

1 definisjonene i det ovenfor nevnte og i det som følger betyr uttrykket halogen fluor, klor, brom og jod; Ci_6-alkyl er generisk for rettkjedede eller forgrenede hydrokarboner som har fra 1 til 6 karbonatomer, så som f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl eller heksyl og mulige forgrenede isomerer derav.

Mange aminosyrer er kommersielt tilgjengelige og er listet i Novabiochem<1>s 1997/1998 Catalog & Peptide Synthesis Hand-book (Calbiochem-Novabiochem AG, Låufelfingen, Sveits).

De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene som er nevnt ovenfor, er ment å omfatte de terapeutisk aktive, ikke-toksiske syreaddisjonssaltformene som forbindelsene med formel I er i stand til å danne. De sistnevnte kan med fordel erholdes ved å behandle baseformen med slike passende syrer som uorganiske syrer, f.eks. hydrohalogen-syrer, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre og lignende; svovelsyre; salpetersyre; fosforsyre og lignende; eller organiske syrer, f.eks. eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, 2-hydroksypropansyre, 2-oksopropansyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, 2-hydroksy-1,2,3-propantrikarboksylsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre, sykloheksansulfaminsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform.

Forbindelsene med formel (I) inneholdende sure protoner kan omdannes til deres terapeutisk aktive, ikke-toksiske metall- eller aminaddisjonssaltformer ved behandling med passende organiske eller uorganiske baser. Passende base-saltformer omfatter f.eks. ammoniumsaltene, alkali- og jordalkalimetallsaltene, f.eks. litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsaltene og lignende; salter med organiske baser, f.eks. benzatin, N-metyl-D-glukamin, 2-amino-2-(hydroksymetyl)-1,3-propandiol, hydrabaminsaltene; og salter med aminosyrer, så som f.eks. arginin, lysin og lignende. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med syre for å danne den frie syreform.

Uttrykket addisjonssalt omfatter også hydrater og løsnings-middeladdisjonsformer som forbindelsene med formel I er i stand til å danne. Eksempler på slike former er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.

Egnede saltformer av foreliggende forbindelser omfatter saltformene av fumarsyre, ravsyre, L-eplesyre, oksalsyre, maleinsyre, L-vinsyre og saltsyre samt de hydratiserte formene.

Uttrykket "stereokjemisk isomere former" som anvendt heri, definerer alle de mulige stereoisomere formene i hvilke forbindelsene med formel (I) kan foreligge, og omfatter også alle enantiomerer, enantiomere blandinger og diastereomere blandinger. Hvis ikke annet er nevnt eller indikert, betyr den kjemiske betegnelsen av forbindelsene blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, hvilke blandinger inneholder alle diastereomerer og enantiomerer av den grunnleggende molekylære struktur. Det samme gjelder de mellomprodukter som er beskrevet heri som anvendes for å fremstille sluttproduktene med formel (I).

Rene enantiomere former av forbindelsene og mellomproduktene som nevnt heri, er definert som enantiomerer som i det vesentlige er fri for de andre enantiomere eller diastereomere former av samme grunnleggende molekylære struktur av nevnte forbindelser eller mellomprodukter.

Asymmetriske sentre kan ha R- eller S-konfigurasjon. Ut-trykkene cis og trans anvendes heri i henhold til Chemical Abstracts-nomenklaturen og henviser til posisjonen for substituentene på en ringenhet, mer spesielt på dioksolanringen til forbindelsene med formel (I). I sistnevnte tilfelle, når man skal bestemme cis- eller trans-konfigurasjonen, vurderes substituenten med høyeste prioritet på karbonatomet i 2-posisjonen på dioksolanringen, og substituenten med høyest prioritet på karbonatomet i 4-posisjonen på dioksolanringen (hvorved prioriteten til substituenten bestemmes i henhold til Cahn-Ingold-Prelog-sekvensreglene). Når nevnte to substituenter med høyest prioritet er på samme side av ringen, betegnes konfigurasjonen cis, hvis ikke betegnes konfigurasjonen trans.

Forbindelsene med formel (I) inneholder alle minst fire asymmetriske sentre. Slik de anvendes heri, er de stereokjemiske betegnelser som angir den stereokjemiske konfigurasjon til hver av de fire eller flere asymmetriske sentrene også i henhold til Chemical Abstracts-nomenklaturen. For eksempel er den absolutte konfigurasjon til de asymmetriske karbonatomene til forbindelse 23 som beskrevet i eksempel B.2 nedenfor, det vil si [ 2S-[ 2a,4a[{ R*, R*)]]]-2-[4-[4-[4- [4- [ [2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lff-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-l-piperazinyl]-fenyl]-4,5-dihydro-5-okso-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-1-metyl-propyl-L-fenylalanin, som vist nedenfor. Dioksolanringen i denne forbindelsen har cis-konfigurasjon.

I overensstemmelse med Chemical Abstracts-nomenklaturen betegner videre navnet til en gruppe etterfulgt av navnet til en aminosyre en ester hvori aminosyren er acylgruppen. For eksempel i forbindelse 23 er L-fenylalanin forestret med nevnte substituerte 1-metylpropylgruppe.

Samme Chemical Abstracts-nomenklatur brukes for å betegne enantiomere blandinger. For eksempel antyder betegnelsen av mellomproduktet 2i, det vil si [2a,4a{ R*, R*)], at mellomproduktet 2i er en blanding av to enantiomerer som har hen-holdsvis [ 2S- [ 2a, 4a {i?*, R*) ] ] og [2J?- [2a, 4a { R*, R*) ] ] som stereokjemisk betegnelse.

Ringtallbenevnelsen på dioksolanringen i henhold til Chemical Abstracts-nomenklaturen er oppført for restene Dl og D2 rett nedenfor.

For noen av forbindelsene med formel (I) og mellomproduktene brukt ved deres fremstilling ble ikke den absolutte stereokjemiske konfigurasjon bestemt eksperimentelt. I disse tilfellene ble den stereokjemisk isomere form som først ble isolert, betegnet som "A" og den andre som "B", uten ytterligere henvisning til den nøyaktige stereokjemiske konfigurasjon. Dog kan isomere former av nevnte "AM og "B" karakteriseres utvetydig ved f.eks. deres optiske rotasjon dersom "A" og "B" har et enantiomert for-hold. En fagperson er i stand til å bestemme den absolutte konfigurasjon til slike forbindelser ved anvendelse av velkjente metoder, så som f.eks. røntgendiffraksjon.

For eksempel har mellomprodukt 2b den stereokjemiske betegnelse [2S- [2a, 4a [A- (J?* ,£*)]]] , hvilket betyr at enantiomeren enten har [ 2S-[ 2a,4a[( R*, S*) ] ] ] - eller [ 2S-[ 2a,4a[( S*, R*)]]]-konfigurasjonen og karakteriseres utvetydig ved sin optiske rotasjon, som er [a] f0 = -17,79°

(c = 49,75 mg/5 ml N,N-dimetylformamid).

N-oksidformene til foreliggende forbindelser er ment å omfatte forbindelsene med formel (I), hvori ett eller flere nitrogenatomer oksideres til det såkalte N-oksidet.

Når uttrykket "forbindelser med formel (I)" brukes i det følgende, er dette ment også å omfatte N-oksidformene, deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter.

Innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse er D fortrinnsvis en rest med formel Dl. X er N. R<1> og R<2> er fortrinnsvis like, fortrinnsvis klor eller fluor. Særlig er både R<1> og R2 fluor.

En interessant gruppe inneholder de forbindelsene med formel (I) hvori L representerer acylgruppen til en av de følgende aminosyrer:

eller de derivater derav i hvilke aminogruppen er mono-eller disubstituert med Ci-6-alkyl eller monosubstituert med tert.-butyloksykarbonyl.

Særlig interessante acylrester er de som stammer fra alanin, glysin, leucin, valin, fenylglysin, fenylalanin og deres N-tert.-butyloksykarbonylderivater, og N,N-dietyl-glysin og N,N-dietyl-B-alanin; særlig glysin, L-alanin, L-valin, L-leucin, L-fenylglysin, L-fenylalanin, D-fenylalanin, N-{(1,1-dimetyletyl)oksykarbonyl)glysin, N,N-di-etylglysin, N-((1,1-dimetyletyl)oksykarbonyl)-L-alanin, N-((1,1-dimetyletyl)oksykarbonyl)-L-leucin, N-((1,1-dime-tyletyl) oksykarbonyl) -L-fenylglysin, N-((1,1-dimetyl-etyl) oksykarbonyl) -L-valin, N-{(1,1-dimetyletyl)oksykar-bonyl) -L-fenylalanin, N-{(1,l-dimetyletyl)oksykarbonyl)-D-fenylalanin.

Spesielle forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvori D er en rest med formel Dl, hvori X er N og R<1> og R<2 >begge er fluor; og -A-B- er en rest med formel (b); og L representerer acylresten til leucin, valin, fenylglysin, fenylalanin og deres N-tert.-butyloksykarbonylderivater; eller L representerer acylresten til N,N-dietylglysin.

Andre spesielle forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvori D, enten den er Dl eller D2, har cis-konfigurasjon.

Foretrukne forbindelser er de forbindelsene hvori D er en rest med formel Dl, hvori substituentene på dioksolanringen har cis-konfigurasjon og karbonatom nr. 2 har en absolutt S-konfigurasjon, som vist nedenfor.

Andre foretrukne forbindelser er de forbindelsene hvori 1-metylpropylresten har en treokonfigurasjon, det vil si de to kirale karbonene til 1-metylpropylgruppen (begge kirale karbonatomer er markert med en stjerne på figuren nedenfor) har den identiske absolutte konfigurasjon, det vil si de har begge R-konfigurasjon eller de har begge S-konfigurasjon.

Mer foretrukne forbindelser er forbindelsene med formel (I) i deres enantiomert rene former, særlig de forbindelsene med formel (I) hvori de to kirale karbonene til 1-metylpropylgruppen begge har S-konfigurasjonen og D er en gruppe med formel Dl, hvori substituentene på dioksolanringen har cis-konfigurasjon og karbonatom nr. 2 på dioksolanringen har en absolutt fl-konfigurasjon, hvilket tilsvarer de forbindelsene med formel (I) hvori D er en rest med formel Dl som har [ 2S-[2a,4a[[ R*, R*)]]]-konfigurasjonen.

Mest foretrukket er forbindelsene: 2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl] -4, 5-dihydro-5-okso-lf/-l, 2,4-triazol-l-yl] -1-metyl-propyl-N,N-dietylglysin;

2- [4- [4- [4- [4- [ [2- (2,4-difluorfenyl) -2- (lJf-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl]-4,5-dihydro-5-okso-ltf-l,2,4-triazol-l-yl] -1-metyl-propy1- L - f eny 1 a 1 an i n;

2-[4-[4-[4- [4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-{ 1H- 1, 2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl] -4,5-dihydro-5-okso-lff-l, 2,4-triazol-l-yl] -1-metyl-propyl-L-leucin;

2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl] -4, 5-dihydro-5-okso-lif-l, 2,4-triazol-l-yl] -1-metyl-propy1-L-valin;

2-[4-[4-[4-[4-[ [2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1H- 1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl] -4, 5-dihydro-5-okso-lff-l, 2,4-triazol-l-yl] -1-metyl-propyl-L-fenylglysin;

N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssaltene derav og stereokjemisk isomere former derav, særlig deres [ 2S- [2a,4a[ { R*, R*) ] ] ] -form.

Betydningen av variablene som brukes i de følgende reaksjonsprosedyrene, er som definert ovenfor hvis ikke annet er nevnt.

Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse kan fremstilles under anvendelse av velkjente forestrings-metoder, f.eks. dem beskrevet i "Principles of Peptide Synthesis", M. Bodanszky, Springer-Verlag Berlin Heidel-berg, 1984. Særlige reaksjonsprosedyrer er beskrevet nedenfor.

Forbindelsene med formel (I) kan generelt fremstilles ved O-acylering av en mellomproduktalkohol med formel (II) med et acyleringsreagens med formel (III), hvori W<1> er en reaktiv avgangsgruppe, så som halogen, azido eller en aktivert syrefunksjon, f.eks. en halofenylester, så som en pentaklor- eller pentafluorfenylester, og bindes til acylgruppen til L. Nevnte reaksjon kan utføres ved å følge acyleringsprosedyrer som er vel kjent i faget, f.eks. ved å røre reagensene i et reaksjonsinert løsningsmiddel, eventuelt i blanding med en base, for å fjerne syren som dannes under reaksjonen. Alternativt utføres O-acyleringen under anvendelse av et egnet bindingsreagens, så som disyklo-heksylkarbodiimid, eller et funksjonelt derivat derav.

I denne og de følgende fremstillinger kan reaksjonsproduk-tene isoleres fra reaksjonsblåndingen og hvis nødvendig renses ytterligere i henhold til velkjente metoder i faget, så som f.eks. ekstraksjon, krystallisering, triturering og kromatografi.

Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved 0-acylering av en fenol med formel (IV) med et alkyleringsreagens med formel (V), hvori W<2> er en reaktiv avgangsgruppe, så som halogen, eller en sulfonyloksygruppe. Nevnte reaksjon kan utføres ved å røre reagensene i et reaksjonsinert løsningsmiddel, eventuelt i blanding med en egnet base, for å fange opp den syren som dannes under reaksjonen. I forbindelsene og mellomproduktene som nevnes i det følgende, er substituentene som definert ovenfor, bort-sett fra hvis annet er nevnt.

Fremstillingen av mellomprodukter med formel (V) hvori D er en rest med formel Dl, er beskrevet i US-patent nr. 4 267 179.

Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes i hverandre ved å følge velkjente transformasjoner i faget. For eksempel kan forbindelsene med formel (I) hvori L inneholder en beskyttet aminogruppe, omdannes til forbindelser med formel (I) hvori nevnte aminogruppe er usubstituert under anvendelse av velkjente prosedyrer for fjerning av beskyttelsesgrupper, f.eks. ved reaksjon med trifluoreddik-syre i et egnet løsningsmiddel, f.eks. diklormetan.

Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til de korresponderende N-oksidformer ved å følge velkjente prosedyrer i faget for å omdanne et trivalent nitrogen til dets N-oksidform. Nevnte N-oksidasjonsreaksjon kan generelt ut-føres ved å omsette utgangsmaterialet med formel (I) med et egnet organisk eller uorganisk peroksid. Egnede uorganiske peroksider omfatter f.eks. hydrogenperoksid, alkalimetall-eller jordalkalimetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; egnede organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer som f.eks. benzenkarboperoksosyre eller halogensubstituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klor-benzenkarboperoksosyre; peroksoalkansyre, f.eks. perokso-eddiksyre,- alkylhydroperoksider, f.eks. tert.-butylhydro-peroksid. Egnede løsningsmidler er f.eks. vann; lavere alkanoler, f.eks. etanol og lignende; hydrokarboner, f.eks. toluen; ketoner, f.eks. 2-butanon; halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan; og blandinger av slike løsningsmidler.

Noen av mellomproduktene og utgangsmaterialene som anvendes i de ovenfor nevnte reaksjonsprosedyrer, er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til prose-dyrene beskrevet andre steder, f.eks. i US 4 791 ill,

US 4 931 444 og US 4 367 179. Noen metoder for å fremstille mellomproduktene i henhold til foreliggende oppfinnelse, er beskrevet i det følgende.

For eksempel kan mellomproduktene med formel (II) fremstilles ved O-alkylering av et reagens med formel (IX) med et alkyleringsreagens med formel (V) ved å følge O-alkyler-ingsprosedyrene beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel (I).

Mellomproduktene med formel (II) kan også fremstilles ved O-alkylering av et reagens med formel (X) med et alkyleringsreagens med formel (V) ved å følge O-alkyleringsprosedyrer beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel (I), og deretter å redusere det således dannede mellomprodukt med formel (XI). Nevnte reduksjon kan utføres ved å røre mellomproduktet med formel (XI) med et reduk-sjonsreagens som f.eks. natriumborhydrid i et reaksjonsinert løsningsmiddel, så som f.eks. diklormetan, metanol eller blandinger derav.

Fremstillingen av mellomprodukter med formel (X) er beskrevet i US 4 931 444.

Mellomproduktene med formel (XI) kan også fremstilles ved N-alkylering av et mellomprodukt med formel (XII) ved å følge velkjente N-alkyleringsprosedyrer i faget med et alkyleringsreagens med formel (XIII) , hvori W<4> er en egnet avgangsgruppe, f.eks. halogen.

Rene, stereokjemisk isomere former av forbindelsene og mellomproduktene i henhold til denne oppfinnelse kan erholdes ved å anvende velkjente prosedyrer i faget. Diastereomerer kan separeres ved fysikalske separasjonsmetoder, så som selektiv krystallisering og kromatografiske teknikker, f.eks. væskekromatografi. Enantiomerer kan skilles fra hverandre ved selektiv krystallisering av deres diastereomere salter med optisk aktive syrer. Alternativt kan enantiomerer skilles ved kromatografiske teknikker under anvendelse av kirale, stasjonære faser. Nevnte rene, stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de korresponderende rene, stereokjemisk isomere former av de tilsvarende utgangsmaterialene, forutsatt at reaksjonen finner sted stereoselektivt eller stereospesifikt. Hvis det fortrinnsvis er ønsket å fremstille en spesiell stereoisomer, vil nevnte forbindelse fremstilles ved stereoselektive eller stereospesifikke fremstillingsmetoder. Disse metodene vil fortrinnsvis anvende enantiomert rene utgangs-materialer. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er naturligvis ment å være inkludert innen omfanget av oppfinnelsen.

Som allerede nevnt ovenfor, er de enantiomert rene former av forbindelsene med formel (I) en foretrukket gruppe med forbindelser. Derfor er enantiomert rene former av mellomproduktene med formel {II}, deres N-oksidformer og deres addisjonssaltformer særlig nyttige ved fremstillingen av enantiomert rene forbindelser med formel (I). Også enantiomere blandinger og diastereomere blandinger av mellomproduktene med formel (II) er nyttige ved fremstillingen av forbindelsene med formel (I) med tilsvarende konfigurasjon. Nevnte enantiomert rene former og også de enantiomere og diastereomere blandinger av mellomproduktene med formel. (II) anses for å være nye.

4- [4- [4- [4- [ [2- (2,4-di fluor f enyl) -2- (lff-1, 2, 4-triazol-l-ylmetyl) -l, 3-dioksolan-4-yl] metoksy] fenyl] -1-piperazinyl] - fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metylpropyl)-3H-1,2,4-

triazol-3-on i dets [2 S-[ 2a,4a[{ R*, R*)]]]-enantiomert rene form og den korresponderende 2,4-diklorfenylanalogen er særlig foretrukne mellomprodukter med formel (II).

Spesielt kan den [2S-[ 2a,4a[{ R*, R*)]]]-rene enantiomere form av mellomproduktene med formel (II) fremstilles ved å omsette den tilsvarende enantiomert rene form av mellomprodukt (IX), det vil si [ S-( R*, R*)]-formen, som representeres av formel (IX-a), med den tilsvarende enantiomert rene form av mellomprodukt (V), det vil si [ 2S-(2a,4a)]-formen, som representeres av (V-a), i henhold til reak-sjonsprosedyren som er beskrevet ovenfor.

Den stereoselektive syntese av mellomprodukt (IX-a) som ut-går fra mellomprodukt (X), kan utføres som vist i skjema 1.

Skjema 1

Egnede stereoselektive reduksjonsbetingelser omfatter anvendelsen av K-selektrid i et egnet løsningsmiddel, så som f.eks. dimetylacetamid eller tetrahydrofuran; anvendelsen av natriumborhydrid, eventuelt i kombinasjon med CeCl3-7 H20, ZnCl2 eller CaCl2-2 H20, i et egnet løsnings-middel, så som f.eks. dimetylacetamid, dimetylformamid, metanol eller tetrahydrofuran. Nevnte reduksjonsbetingeIser favoriserer treoformen til 2-hydroksy-l-metylpropylgruppen, det vil si den formen hvori de to asymmetriske karbonatomene har identisk absolutt konfigurasjon. Omkrystallisering av den slik erholdte blanding etter den stereoselektive reduksjon kan ytterligere forbedre forholdet treo/erytro i favør av treoformen. Den ønskede [ S-{ R*, R*)]-formen kan deretter isoleres kromatografisk under anvendelse av en kiral, stasjonær fase, så som f.eks. Chiralpak AD (amylose-3,5-dimetylfenylkarbamat), som kan kjøpes fra Daicel Chemical Industries, Ltd., i Japan.

Alkoksyfenylderivatene av mellomproduktene med formel (IX-a) kan fremstilles i henhold til samme reaksjonsprosedyre som i skj erna 1.

En alternativ måte å fremstille mellomproduktene med formel (IX-a), eller alkoksyfenylanalogene derav, er som vist i skjerna 2.

Skjema 2

Reaksjonen av et mellomprodukt med formel (XIV) med (4R-trans)-4,5-dimetyl-2,2-dioksid-l,3,2-dioksatiolan kan ut-føres i et egnet løsningsmiddel, fortrinnsvis et polart, aprotisk løsningsmiddel, så som f.eks. dimetylacetamid eller N,N-dimetylformamid, og i nærvær av en base, så som f.eks. kalium-tert.-butanolat, kaliumhydroksid eller kaliumhydrid. Deretter kan en syre, så som svovelsyre, til-settes til reaksjonsblandingen, for slik å fremstille et mellomprodukt med formel (XV-b), hvori 2-hydroksy-l-metylpropylgruppen har erytroform. Deretter epimeriseres karbonatomet som bærer alkoholfunksjonen til nevnte 2-hydroksy-l-metylpropylgruppe, fortrinnsvis med 100 % inversjon, for slik å erholde mellomproduktet (XV-a), hvori 2-hydroksy-l-metylpropylresten har treoform. To reaksjonsveier er hen-siktsmessige.

Den første reaksjonsveien omfatter omdannelse av alkoholfunksjonen til en egnet avgangsgruppe, 0-LG, ved f.eks. å derivatisere hydroksygruppen med en organisk syre, så som f.eks. en karboksylsyre, f.eks. eddiksyre eller 4-nitrobenzosyre; eller en sulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre eller metansulfonsyre; for slik å erholde et mellomprodukt med formel (XVI). Karbonatomet som bærer avgangsgruppen i nevnte mellomprodukt (XVI), kan deretter epimeriseres og fortrinnsvis omdannes 100 % ved en SN2-typereaksjon med et egnet nukleofilt reagens, så som f.eks. et alkoholat, f.eks. en benzyloksygruppe; et hydroksysalt av et alkali-metall, f.eks. natriumhydroksid eller kaliumhydroksid; et acetat, f.eks. natriumacetat. Nevnte reaksjon utføres i et egnet løsningsmiddel, fortrinnsvis et polart, aprotisk løsningsmiddel, så som f.eks. dimetylacetamid, N-metyl-pyrrolidinon, dimetylimidazolidinon eller sulfolan. I tilfelle et alkoholat eller et acetat anvendes i SH2-reaksjonen, kan beskyttelsesgruppene fjernes fra det slik erholdte mellomprodukt ved å anvende velkjente prosedyrer og teknikker for spalting av beskyttelsesgrupper, for slik å erholde et alkoholmellomprodukt med formel (XV-a).

En alternativ reaksjonsvei for å bytte stereokjemi på karbonatomet som bærer alkoholfunksjonen, er anvendelsen av Mitsunobu-reaksjonen. Alkoholfunksjonen til et mellomprodukt med formel (XV-b) aktiveres med diisopropylazo-dikarboksylat eller et funksjonelt derivat derav, så som dietylazodikarboksylat, i nærvær av trifenylfosfin, og i et polart, aprotisk løsningsmiddel, så som dimetylacetamid eller dimetylformamid. Den slik erholdte aktiverte alkohol reageres deretter med en karboksylsyre, så som f.eks. 4-nitrobenzosyre, eddiksyre, monokloreddiksyre. Den slik erholdte ester hvori 2-hydroksy-l-metylpropylgruppen er transformert til treoformen, kan deretter hydrolyseres under anvendelse av velkjente hydrolyseteknikker i faget, for slik å erholde et mellomprodukt med formel {XV-a).

Endelig kan alkoksyfenylgruppen til mellomproduktene med formel (XV-a) omdannes til fenolgruppen under anvendelse av f.eks. bromsyre i eddiksyre i nærvær av natriumtiosulfat, for slik å erholde et mellomprodukt med formel (IX-a).

Egnede alternativer for (4£-trans)-4,5-dimetyl-2,2-dioksid-1, 3, 2-dioksatiolan omfatter de følgende enantiomert rene mellomprodukter:

hvori LG er en avgangsgruppe, så som f.eks. p-toluensulfo-nyl.

Mellomproduktene med formel {IX-b) hvori 2-hydroksy-l-metylpropylgruppen har [ R-( R*, R*)]-form, kan fremstilles under anvendelse av de samme reaksjonsveier som vist i skjema 2, men ved å erstatte (4J?-trans) -4, 5-dimetyl-2, 2-dioksid-l,3,2-dioksatiolan med enantiomeren (4S-trans)-4,5-dimetyl-2,2-dioksid-l,3,2-dioksatiolan.

Alternativt til reaksjonsveien i skjema 2 kan et mellomprodukt med formel (XIV) kobles direkte til et enantiomert rent mellomprodukt, så som [ R-( R*, S*)]-3-brom-2-butanol-4-nitrobenzoat eller et funksjonelt derivat derav, for slik straks å erholde et mellomprodukt med formel (XV-a).

Det er interessant at særlig rene enantiomere former av mellomproduktene med formel (IV) kan syntetiseres under anvendelse av Mitsunobu-reaksjonsveien i skjema 2, hvorved karboksylsyren som anvendes i reaksjonen med den aktiverte alkohol med formel (XV-b), erstattes med en beskyttet aminosyre. Eventuelt kan beskyttelsesgruppen til aminosyren fjernes under anvendelse av velkjente teknikker.

De rene stereokjemiske isomerer av forbindelser med formel (I) og farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav er nyttige midler for å bekjempe sopp in vivo. Videre er løselighetsprofilen i vandige løsninger til forbindelsene med formel (I) slik at det gjør dem egnet for intravenøs administrering. De foreliggende forbindelser er funnet å være aktive mot en rekke forskjellige sopper, så som Candida spp., f.eks. Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp., f.eks. Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.,-Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp.; Fusarium spp.; og flere hudinfiserende muggsopper.

Også de rene enantiomerene, enantiomere blandinger og diastereomere blandinger av mellomproduktene med formel (II) er soppmidler som har en egnet farmakologisk profil med hensyn til soppdrepende aktivitet og bieffekter.

Den kjemiske stabilitet til noen av forbindelsene med formel (I) er bestemt som vist i den eksperimentelle del i det følgende. Eksperimenter viser at den metabolske ned-brytning av de foreliggende forbindelser til mellomproduktene med formel (II) er organspesifikk og ikke skjer raskt. Videre antyder in vi tro-eksperimenter at forbindelsene med formel (I) har en forbedret reell hemmende effekt på sopp-vekst i f.eks. Candida albicans sammenlignet med mellomproduktene med formel (II), hvis soppdrepende aktivitet er beskrevet i US 4 791 111. Nevnte in vitro-eksperimenter omfatter bestemmelsen av soppfølsomheten til de foreliggende forbindelser, som beskrevet i det farmakologiske eksemplet nedenfor. Andre in vi tro-eksperimenter, så som bestemmelsen av effekten til foreliggende forbindelser på sterolsyntesen i f.eks. Candida albicans, viser deres soppdrepende kraft. Også in vivo-eksperimenter i flere muse-, marsvin- og rottemodeller viser at etter både oral og intravenøs administrering er de foreliggende forbindelser kraftige soppmidler.

Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse har også god oral tilgjengelighet.

De rene stereokjemiske isomerer av forbindelsene med formel (I) kan benyttes for å behandle varmblodige dyr, inkludert mennesker, som lider av soppinfeksjoner. En effektiv mengde av en forbindelse med formel (I), en N-oksidform eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav kan administreres systemisk eller topisk til et varmblodig dyr, inkludert mennesker. Følgelig kan forbindelsene med formel (I) anvendes som et legemiddel, særlig legges det til rette for anvendelse av en forbindelse med formel (I) ved fremstillingen av et legemiddel som er nyttig ved behandling av soppinfeksjoner.

Foreliggende oppfinnelse frembringer også farmasøytiske blandinger for behandling eller forebyggelse av soppinfeksjoner som inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner, spesielt farmasøytiske blandinger for intravenøs administrasjon.

I lys av deres nyttige farmakologiske egenskaper kan disse forbindelsene formuleres i varierende farmasøytiske former for administreringsformål. For å fremstille de farmasøyt-iske blandinger i henhold til denne oppfinnelse kombineres en terapeutisk effektiv mengde av en spesiell forbindelse, i base- eller addisjonssaltform som den aktive ingrediens, i god blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en rekke forskjellige former avhengig av formen til preparatet som er ønsket for administrering. Disse farmasøytiske blandinger er ønskelig i enhetsdoseform egnet fortrinnsvis for administrering oralt, rektalt, topisk, perkutant eller ved parenteral injeksjon. For eksempel ved fremstilling av blandinger i oraldoseform kan hvilket som.helst av de vanlige farmasøytiske medier anvendes, så som f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet med fremstilling av orale flytende preparater, så som suspensjoner, siruper, eliksirer og løsninger; eller faste bærere, så som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler og lignende i tilfellet med pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres lette administrering representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale dose-enhetsformer, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere naturligvis anvendes. Som egnede blandinger for topisk applikasjon kan det nevnes alle blandinger som vanligvis anvendes for topisk å administrere medikamenter, f.eks. kremer, geler, plastre, sjampoer, tinkturer, pastaer, salver, pulvere og lignende. For parenterale blandinger vil bæreren vanligvis inneholde sterilt vann, i det minste til stor del, selv om andre ingredienser kan inkluderes for å øke løselighet, f.eks. syklodekstriner. Injiserbare løsninger kan f.eks. fremstilles der bæreren omfatter salt-løsning, glukoseløsning eller en blanding av salt- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, i hvilket tilfelle egnede flytende bærere, suspenderende midler og lignende kan anvendes. I blandingene egnet for perkutan administrering kan bæreren eventuelt inneholde et inntrengingsøkende middel og/eller et egnet fuktemiddel, eventuelt i kombinasjon med egnede tilsetningsstoffer av enhver natur i mindre andeler, hvilke tilsetningsstoffer ikke forårsaker en vesentlig negativ effekt for huden. Nevnte tilsetningsstoffer kan lette administreringen til huden og/eller være nyttige for fremstilling av den ønskede blanding. Disse blandinger kan administreres på en rekke måter, f.eks. som et transdermalt plaster, som en flekkbehandler, som en salve. For parenterale blandinger vil bæreren vanligvis inneholde sterilt vann, i det minste til stor del. Injiserbare løsninger kan f.eks. fremstilles der bæreren inneholder saltløsning, glukoseløsning eller en blanding av salt- og glukose-løsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, i hvilket tilfelle egnede flytende bærere, suspenderende midler og lignende kan anvendes. For parenterale blandinger kan andre ingredienser inkluderes for å øke løseligheten, f.eks. syklodekstriner. Egnede syklodekstriner er -a, §-, y-syklodekstriner eller etere og blandede etere derav, hvori én eller flere hydroksygrupper til anhydroglukose-enhetene til syklodekstrin er substituert med Ci-6-alkyl, særlig metyl, etyl eller isopropyl, f.eks. tilfeldig metylert B-CD; hydroksy-Ci.6-alkyl, særlig hydroksyetyl, hydroksypropyl eller hydroksybutyl; karboksy-Ci-6-alkyl, særlig karboksymetyl eller karboksyetyl; Ci-e-alkylkarbonyl, særlig acetyl. Særlig nevneverdig som kompieksdannere og/eller oppløsere er JJ-CD, tilfeldig metylert B-CD, 2,6-dimetyl-B-CD, 2-hydroksyetyl-Ø-CD, 2-hydroksyetyl-y-CD, 2-hydroksypropyl-y-CD og (2-karboksymetoksy)propyl-B-CD, og særlig 2-hydroksypropyl- B -CD (2-HP-p-CD).

Uttrykket blandede etere betegner syklodekstrinderivater hvori minst to syklodekstrinhydroksygrupper eterifiseres med forskjellige grupper, så som f.eks. hydroksypropyl og hydroksyetyl.

Den gjennomsnittlige molare substitusjon (M.S.) brukes som et mål på det gjennomsnittlige antall mol alkoksyenheter pr. mol av anhydroglukose. Den gjennomsnittlige substi-tusjonsgrad (D.S.) angir det gjennomsnittlige antall substituerte hydroksyler pr. anhydroglukoseenhet. M.S.- og D.S.-verdien kan bestemmes ved hjelp av forskjellige analytiske teknikker, så som kjernemagnetisk resonans (NMR), massespektrometri (MS) og infrarød spektroskopi (IR). Avhengig av den brukte teknikk vil det oppnås noe forskjellige verdier for et gitt syklodekstrinderivat. Som fortrinnsvis målt ved massespektrometri, varierer M.S. fra 0,125 til 10, og D.S. varierer fra 0,125 til 3.

Det er særlig fordelaktig å formulere de ovenfor nevnte farmasøytiske blandinger i enhetsdoseform for å forenkle administrering og ensartetheten til doseringen. Doseenhets-formen som anvendes i beskrivelsen og kravene heri, henviser til fysikalsk atskilte enheter som er egnet for enhetlig dosering, hvorved hver enhet inneholder en forut-bestemt mengde aktiv ingrediens som er beregnet for å frem-bringe den ønskede terapeutiske effekt i blanding med den påkrevde farmasøytiske bærer. Eksempler på slike dose-enhetsformer er tabletter {inkludert skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, vafler, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjemunnfuller, spise-skjemunnfuller og lignende, og atskilte multipler derav.

Fagfolk innen behandling av varmblodige dyr som lider av sykdommer forårsaket av sopp, kan med letthet bestemme den terapeutisk effektive daglige dose fra forsøksresultatene gitt heri. Generelt er det tenkt at en terapeutisk effektiv daglig mengde vil være fra 0,05 mg/kg til 20 mg/kg kroppsvekt .

Eksperimentell del

I det følgende er "DMF" definert som N,N-dimetylformamid, "MIK" er definert som metylisobutylketon, "DIPE" er definert som diisopropyleter.

A. Fremstilling av mellomproduktene

Eksempel A- l

En blanding av (±)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2-(l-metyl-2-oksopropyl)- 3H- 1, 2,4-triazol-3-on (0,06 mol) i DMF (500 ml) ble avkjølt til -10 °C og deretter rørt under N2-strøm. Kalium-tri-sek.-butylbor-hydrid, 1 M løsning i tetrahydrofuran (150 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen fikk deretter varmes langsomt til romtemperatur og ble så helt i vann. Utfellingen ble filtrert fra, vasket med CH3OH og krystallisert fra CH3OH. Utfellingen ble filtrert fra og tørket. Resten ble renset ved HPLC over CHIRALPAC AD (elueringsmiddel: etanol). To rene fraksjoner ble samlet, og deres løsningsmidler ble for-dampet. Hver rest ble triturert i CH3OH. Utfellingen ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 7,3 g [ S-( R*, R*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metylpropyl)-4-[4-[4-(4-hydroksyf enyl) -1-piperazinyl] f enyl] -3ff-l,2,4-triazol-3-on (mellomp. la), [a] ° = -10,81° (c = 50,43 mg/5 ml DMF).

På lignende måte ble det fremstilt: [A-( R*, S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metylpropyl)-4-[4-[4- (4-hydroksyfenyl) -1-piperazinyl] fenyl] -3ff-l,2,4-triazol-3-on (mellomp. lb), [a] f0 = -7,07° (c = 48,8 mg/5 ml DMF);

[B-( R*, S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metylpropyl)-4- [4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-3H-1, 2,4-triazol-3-on (mellomp. lc) , [a] £ = +6,86° (c = 49,58 mg/5 ml DMF); [ R-( R*, R*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metylpropyl)-4- [4-[4- (4-hydroksyfenyl) -1-piperazinyl] fenyl] -3ff-l, 2, 4-triazol-3-on (mellomp. Id), [a] 2<D>0 = +10,35° (c = 48,81 mg/5 ml

DMF) ;

( R*, S*)-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metylpropyl)-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (mellomp. le).

På lignende måte ble det også fremstilt: ( R*, R*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metylpropyl)-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]- 3H- 1,2,4-triazol-3-on (mellomp. lf);

[ R-{ R*, R*)+ R- ( R*, S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metyl-propyl) -4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]- 3H-1,2,4-triazol-3-on (mellomp. lg);

[ R-( R*, R*)+ S-( R*, S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metyl-propyl) -4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (mellomp. lh);

[S-( R*, R*)+ R-( R*, S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metyl-

propyl) -4- [4- [4- (4-hydroksyfenyl) -1-piperazinyl] fenyl] -3Jf-1,2,4-triazol-3-on (mellomp. li) ;

[ S-( R*, R*)+ S- ( R*, S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metyl-propyl) -4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]- 3H-1,2,4-triazol-3-on (mellomp. lj).

Eksempel A- 2

En blanding av cis-(2S)-4-metylbenzensulfonat-2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-metanol(ester) (0,0134 mol), mellomprodukt la (0,0122 mol) og NaOH (0,013 mol) i DMF (200 ml) ble omrørt ved 60 °C under en N2-strøm over natten. Blandingen ble avkjølt og helt i vann. Utfellingen ble filtrert fra og tørket. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: CH2C12/CH30H, 94/6 til 0,100). De rene fraksjonene ble samlet, og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble triturert i MIK. Utfellingen ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 4,7 g (56 %) [2S-[2a,4a-[ { R*, R*) ] ] ] -4- [4- [4- [4- [ [2- (2 , 4-dif luorf enyl) -2- (lff-1, 2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metyl-propyl) -3H-1, 2 , 4-triazol-3-on (mellomp. 2a), [a] °0 = -20,14° (c = 49,49 mg/5 ml DMF).

Tabell 1 viser de mellomprodukter som ble fremstilt på analog måte med eksempel A-2. De asymmetriske karbonatomene er merket a, b, c og d, deres absolutte konfigurasjon og optiske rotasjon er også oppført i tabell l.

Tabell 2 viser mellomprodukter som er fremstilt på analog måte med eksempel A-2.

Eksempel A- 3

En blanding av mellomprodukt 2a (0,01 mol) og kloracetyl-klorid (0,0115 mol) i CH2C12 (200 ml) ble omrørt ved romtemperatur. Pyridin (0,02 mol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer, vasket med vann, tørket og filtrert, og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble krystallisert fra MIK/DIPE. Utfellingen ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 6,7 g (87 %) [ 2S- [ 2a, 4a[ (R*,R*) ] ] ]-2-[4-[4- [4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-okso-lff-l,2,4-triazol-l-yl]-1-metylpropylklor-acetat (mellomp. 3).

Eksempel A- 4

a) 2,4-dihydro-4- [4-[4-(4-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (0,15 mol), fremstilt som

beskrevet i WO 94/18978, ble omrørt i dimetylacetamid (500 ml) ved 60 °C. Kalium-tert.-butanolat (0,165 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 100 °C under en N2-strøm

1 1 time og deretter avkjølt til 50 °C. (4R-trans)-4,5-dimetyl-2,2-dioksid-1,3,2-dioksatiolan (0,165 mol) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 50-60 °C i 2 timer. En konsentrert H2S04-løsning (20 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 60 °C i 2 timer. H20 (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 60 °C i 20 timer, avkjølt, helt i H20 (1000 ml), gjort alkalisk med NaOH 50 % og omrørt. Utfellingen ble filtrert fra, vasket med H20 og tørket. Resten ble oppløst i CH2Cl2/CH3-OH. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble triturert i 2-propanol, filtrert fra og tørket. Resten ble renset over silikagel på et glassfilter (elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3OH, 99/1) . De rene fraksjonene ble samlet, og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble triturert i CH2C12 (150 ml), filtrert fra og tørket ved 110 °C, hvilket ga 0,37 g [ S-( R*, S*)] -2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metylpropyl) -4-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (mellomp. 5a), [a] °o- -5,44°

(c = 19,47 mg/2 ml DMF).

b) 1-metoksy-2-propanol (700 ml), vann (700 ml) og NaOH (50 %; 4,8 ml) ble tilsatt til 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]- 3H- 1, 2,4-triazol-3-on (0,0925 mol), fremstilt som beskrevet i WO 94/18978. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 45 °C, og trans-2,3-dimetyloksiran (0,1387 mol) ble tilsatt under omrøring ved 45 °C. Reaksjonsblåndingen ble omrørt i 68 timer ved 45 °C og i 60 timer ved 60 °C og deretter avkjølt til 20 °C. Mer NaOH (50 %; 4,8 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 64 timer ved 50 °C, i 18 timer ved 100 °C og deretter avkjølt på et isbad. Blandingen ble filtrert, hvilket ga utfelling (1) og filtrat (2). Utfellingen (1) ble tørket og gjenoppløst i CH2C12 (100 ml) og filtrert fra. Det korresponderende filtrat ble avdampet, og resten ble tørket, hvilket ga 2,2 g ( R*, S*)-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metylpropyl)-4-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-1-piper-azinyl] fenyl]- 3H- 1, 2,4-triazol-3-on (mellomp. 5b). Filtratet (2) ble avdampet. Resten ble omrørt i CH2C12 (150 ml) og filtrert fra. Det korresponderende filtrat ble avdampet, og resten ble tørket, hvilket ga 7,4 g ( R*, 3*)-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metylpropyl)-4-[4- [4-(4-metoksyfenyl) -1-piperazinyl] fenyl] -3JJ-1, 2, 4-triazol-3-on (mellomp. 5b). De to fraksjonene av mellomprodukt 5b ble kombinert og ytterligere renset under anvendelse av aktivt kull, kolonnekromatografi og omkrystallisering, hvilket ga 1,5 g (3,9 % samlet utbytte) av (J?*, S*) - 2,4-dihydro-2- (2-hydroksy-l-metylpropyl)-4-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-1-piper-azinyl] fenyl] -3 J/-1, 2, 4- triazol- 3 -on (mellomp. 5b).

Eksempel A- 5

En blanding av mellomprodukt 5a (0,00327 mol), trifenylfosfin (0,00806 mol) og p-nitrobenzosyre (0,00717 mol) i tetrahydrofuran/dimetylacetamid 3/2 (50 ml) ble oppvarmet inntil fullstendig oppløsning. Deretter ble dietylazodikarboksylat (0,00806 mol) tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter og ved 50 °C i 1 time. En NaOH-løsning (IN; 10 ml) ble tilsatt ved 50 °C. Blandingen ble helt i vann (100 ml) og NaOH (1 N; 90 ml) og deretter omrørt. Utfellingen ble filtrert fra og omkrystal-lisert fra 2-propanol (60 ml). Blandingen ble omrørt i 48 timer. Utfellingen ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,98 g (71 %) [ S-{ R*, R*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metylpropyl) -4- [4- [4-(4-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-3H- 1, 2,4-triazol-3-on (mellomp. 5c).

Eksempel A- 6

a) N,N-dimetyl-4-pyridinamin (0,01062 mol) og mellomprodukt 5a (0,00708 mol) ble suspendert i CH2C12 (50 ml). En

løsning av metansulfonylklorid (0,01062 mol) i CH2C12

(30 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur hele weekenden. N,N-dimetyl-4-pyridinamin (0,00352 mol) og metansulfonylklorid

(0,00358 mol) ble tilsatt igjen. Blandingen ble omrørt over natten, vasket med vann (2 x 100 ml) , tørket, filtrert over

dekalitt, og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble opp-løst i MIK (150 ml). Aktivert kull (0,5 g) ble tilsatt. Blandingen ble kokt, filtrert varm og omrørt i 2 timer. Utfellingen ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,7 g (50 %) [ S-(R*,S*)]-2,4-dihydro-2-(2-metansulfonyloksy-1-metylpropyl)-4-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (mellomp. 5d).

b) I henhold til fremgangsmåten beskrevet av Nakamura et al. (J.A.C.S., 1985, 107, s. 2138) ble mellomprodukt 5d

(0,001 mol) tilsatt til en løsning av KOH (0,03 g) i CH3OH (7 ml) og tetrahydrofuran (3 ml). Blandingen ble omrørt ved 100 °C i 4 timer, hvilket ga [ S-[ R*, R*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metylpropyl)-4-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-1-piper-azinyl] fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (mellomp. 5c).

B. Fremstilling av sluttprodukter

Eksempel B- l

En blanding av N-[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]-L-fenylalanin (0,023 mol), mellomprodukt 2a (0,01 mol), disyklo-heksylkarbodiimid (0,046 mol) og N,N-dimetyl-4-pyridinamin (0,046 mol) i CH2C12 (200 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Vann (200 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time og ekstrahert med CH2C12. Det organiske lag ble skilt og vasket med vann, tørket, filtrert, og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: CH2C12/CH3-OH, 99/1) . De rene fraksjonene ble samlet og løsningsmidlet avdampet, hvilket ga 10,8 g (86,7 %) [2S-[2a,4a-[ { R*, R*) ] ] ] -2- [4- [4- [4- [4- [ [2- (2 , 4-difluorfenyl) -2- (IJf-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl] fenyl] -4, 5-dihydro-5-okso-lif-l, 2,4-triazol-l-yl]-1-metylpropyl-N-[ (1,1-dimetyletoksy) (forbindelse 22).

Eksempel B- 2

a) En blanding av forbindelse 22 {0,0075 mol) i trifluor-eddiksyre (15 ml) og CH2C12 (150 ml) ble omrørt over

natten. Blandingen ble helt i en NaHC03-løsning, omrørt i 3 0 minutter og ekstrahert med CH2C12. Det organiske lag ble atskilt, vasket, tørket, filtrert, og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble renset ved rask kolonnekromatografi over silikagel {elueringsmiddel: CH2C12/CH30H, 96/4). De rene fraksjonene ble samlet, og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble triturert i DIPE. Utfellingen ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 3,6 g [2S-[2a,4a-[ [ R*, R*) ] ] ] -2- [4- [4- [4- [4- [ [2- (2,4-dif luorf enyl) -2- (lff-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1- piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-okso-lH-l, 2,4-triazol-l-yl]-1-metylpropyl-L-f enylalanin (forbindelse 23).

b) Forbindelse 23 (0,00359 mol) ble oppløst i 2-propanon (25 ml). En blanding av (Z)-2-butendionsyre (0,00359 mol) i

2- propanon (5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 16 timer. Utfellingen ble filtrert fra, vasket med 2-propanon (2,5m 1) og tørket, hvilket ga 3,12 g [2S-[2cc,4cc-[{ R*, R*)]]]-2- [4- [4- [4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1H-1,2, 4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl] fenyl] -4, 5-dihydro-5-okso-lff-l, 2,4-triazol-l-yl] -l-metylpropyl-L-fenylalanin-(Z)-2-butendioat (1:1)

(forbindelse 25).

Eksempel B- 3

En blanding av mellomprodukt 3 (0,0081 mol) og N,N-dietyl-amin (0,027 mol) i DMF (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Blandingen fikk stå i 5 dager, ble deretter helt i vann og ekstrahert med CH2C12. Det organiske lag ble atskilt, vasket med vann, tørket, filtrert, og løsnings-midlet ble avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromato-graf i over silikagel {elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3OH, 98/2) . De rene fraksjonene ble samlet, og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble oppløst i CH3CN {200 ml) og omdannet til (E)-2-butendionsyresaltet (1:1). Utfellingen ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 5 g {67 %) [2S-[2a,4a-[{ R*, R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4- [ [2-(2,4-difluorfenyl)-2-{ 1H-1, 2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1- piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-okso-lH-l,2,4-triazol-l-yl] -l-metylpropyl-N,N-dietylglysin-(E)-2-butendioat (forbindelse 16) .

Eksempel B- 4

[ 2S- [2a, 4a t (R*, R*) ] ] ] -2- [4- [4- [4- [4- [ [2- (2,4-dif luorf enyl) - 2- (1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]-fenyl] -1-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-okso-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-1-metylpropyl-p-alanin (0,0028 mol) ble opp-løst i varm etanol (25 ml). (-)-(S)-hydroksybutandionsyre (0,0061 mol) ble tilsatt, og blandingen ble forkokt inntil fullstendig oppløsning. Den resulterende klare løsning fikk avkjøles til romtemperatur, og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble rørt i 2-propanon, filtrert fra, deretter tørket, hvilket ga 1,53 g (53 %) [ 2S-[2a,4a[( R*, R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(ltf-1,2,4-triazol-l-ylmetyl) -1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl]-4,5-dihydro-5-okso-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-1-metyl-propyl-p-alanin-(S)-hydroksybutandioat (1:2), monohydrat (forbindelse 12).

I tabell 3 er det oppført de forbindelsene med formel (I) som ble fremstilt i henhold til et av de ovenfor beskrevne eksempler, som det er henvist til i kolonnen "Eks. nr.". I tabell 5 er det oppført både de eksperimentelle (kolonnen under overskriften "Eksp.") og de teoretiske (kolonnen under overskriften "Teor.") elementæranalyseverdiene for karbon, hydrogen og nitrogen til forbindelsene som fremstilt i den eksperimentelle delen ovenfor.

C. Fysiokjemiske eksempler

Eksempel C- l

Q<pp>løselighet

Et overskudd av forbindelse ble tilsatt til løsningsmidlet (type løsningsmiddel er definert i tabell 6). Blandingen ble ristet i 1 dag ved romtemperatur. Utfellingen ble filtrert fra. pH til det resterende løsningsmiddel ble målt og er vist i tabellen. Konsentrasjonen av forbindelsen ble målt ved hjelp av HPLC og er vist i kolonnen "Oppløselig-het".

Eksempel C- 2

Kjemisk stabilitet

50 mg forsøksforbindelse ble plassert i et åpent glassbeger ved 40 °C og 75 % relativ fuktighet. Etter 1 uke ble mengden forsøksforbindelse som var igjen, bestemt.

D. Farmakologiske eksempler

Eksempel D- l

Bestemmelse av soppmottakeliqhet

Et panel av Candida-isolater pluss enkeltvise isolater av dermatofyttene Microsporum canis, Trichophyton rubruia og T. mentagr<q>phytes, Aspergillus fumigatus og Cryptococcus neoformans ble brukt for å evaluere aktiviteten til for-søks forbindelsene in vitro. Inokula ble fremstilt som kraftkulturer (gjær) eller som suspensjoner av sopp-materiale laget av agarskråningskulturer (mugg). Forsøks-forbindelsene ble pipettert fra DMSO-kraftløsninger i vann for å lage en serie med 10 gangers fortynninger. De fungale inokula ble suspendert i vekstmediet CYG (F.C. Odds, Journal of Clinical Microbiology, 29 (2735-2740), 1991) med omtrent 50 000 kolonidannende enheter (CFU) pr. ml og tilsatt til de vandige forsøksforbindelsene.

Kulturene ble satt opp i de 96 brønnene til plastmikro-fortynningsplater, og de ble inkubert i 2 dager ved 37 °C { Candida spp.) eller i 5 dager ved 30 °C (annen sopp). Vekst i mikrokulturene ble målt som deres optiske tetthet (OD) målt ved en bølgelengde på 405 nm. OD for kulturer med forsøksforbindelser ble beregnet som prosent av kontroll, medikamentfri OD. Hemming av vekst til 35 % av kontroll eller mindre ble notert som signifikant hemming.

Minimal hemmende konsentrasjon (MIC; i 10"<6> M) til mellomprodukt 2 som hovedmetabolitt og noen av forbindelsene med formel (I) for Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida albicans, Candida kefyr, Candida tropicalis, Microsporum canis, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Cryptococcus neoformans og Aspergillus fumigatus er oppført i tabell 8.

Sammenligningsdata

De foreliggende forbindelser har forbedrede aktivitet sammenlignet med f.eks. forbindelser i WO 95/19983. I dette eksperiment ble forbindelse 4 i foreliggende oppfinnelse

som er strukturelt nærliggende forbindelse 38 i WO 95/19983 fordi de begge er glysinestere (begge forbindelser og deres data er skrevet med fet skrift) sammenlignet. Og videre ble forbindelse 29 i foreliggende oppfinnelse som strukturelt

nærliggende forbindelse 30 i WO 95/19983 fordi begge er N,N-dietylglysinestere (begge forbindelser og deres data er skrevet med kursiv) sammenlignet.

Tabell Sammenligningsdata

Pra disse data kan det konkluderes med at de foreliggende forbindelser foreviser en forbedret aktivitet sammenlignet med forbindelser i WO 95/19983; deres minimale hemmende konsentrasjon er redusert med en faktor på minst 10.

Eksempel D-2

Utbredt aspergillosis og candidosis i marsvin

Spesifikke patogenfrie (SPF) marsvin (som veide 400-500 g), ble brukt i alle eksperimentene. Et kateter ble plassert i den venstre halsåre til dyrene, som ble behandlet med intravenøs infusjon, åren ble avsnørt, og kateteret ble forbundet til en mikroprosessorkontrollert infusjonspumpe. Dyrene ble infisert med Aspergillus fumigatus (4000 CFU/g kroppsvekt) eller med Candida albicans (40 000 CFU/g kroppsvekt), enten ved hjelp av sideåren på penis eller ved hjelp av det implanterte kateteret. Intravenøse behandlinger (5 mg/kg/dag) begynte 1 time etter infeksjon. For-søksformuleringene ble deretter administrert på påfølgende dager som to 1-times lange infusjoner daglig, atskilt ved en periode på 5 timer, i totalt 19 infusjoner eller 9,5 dager. Orale behandlinger med forsøksforbindelsene

(5 mg/kg/dag) begynte 1 time etter infeksjon og ble gjen-tatt to ganger daglig opp til den 10. dagen etter infeksjon (totalt 19 behandlinger). For hver gruppe forsøksdyr (antall forsøksdyr pr. gruppe er oppført i kolonne "N") ble den gjennomsnittlige overlevelsestid (MST) i dager nedtegnet, samt prosent overlevende {% overlev.). Dyrene i hver gruppe som døde i løpet av eksperimentet og de som overlevde eksperimentet og ble drept, ble undersøkt med tanke på funn av Aspergillus fumigatus og Candida albicans i dype vev (lever, milt, nyrer, lunger og hjerne) post mortem. Resterende CFU/g i kulturpositiv lever ble målt og nedtegnet i tabell 9 (etter intravenøs behandling) og tabell 10 (etter oral behandling) som gjennomsnittlig logi0 CFU/g. Kolonnene "% neg." i tabellene 9 og 10 uttrykker den totale prosentandel kulturnegative dype vev etter behandling. Følgelig har de mer effektive forsøks-forbindelsene en høy verdi i "MST"-, "% overlev."- og "% neg."-kolonnene og en lav verdi i "CFU/g"-kolonnene.

E. Formuleringseksempel

Eksempel E- I

Injiserbar løsning

1,8 g metyl-4-hydroksybenzoat og 0,2 g natriumhydroksid ble oppløst i ca. 0,5 1 kokende vann for injeksjon. Etter av-kjøling til ca. 50 °C ble det tilsatt under omrøring 0,05 g propylenglykol og 4 g av den aktive forbindelse. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, og det ble tilsatt vann for injeksjon q.s. ad 1 1, hvilket ga en løsning som inneholdt 4 mg/ml aktiv ingrediens. Løsningen ble sterilisert ved filtrering og fylt i sterile beholdere.

Claims (12)

1. Ren stereokjemisk isomer av forbindelse med formel (I) en N-oksidform eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav, hvori -A-B- danner et bivalent radikal med formel: - - - L representerer en radikal med formel (a) hvori R<1> representerer amino hvor aminoenheten eventuelt er mono-eller disubstituert med Ci-6-alkyl eller Cj.-6-alkyloksy-karbonyl; R' ' representerer hydrogen; Ci.6-alkyl, aryl, Ci.6-alkyl substituert med aryl; eller R' og R<1>' danner sammen -CH2-CH2-CH2-NH-; aryl er fenyl; D er et radikal med formel hvori X er N; R<1> er halogen; R2 er hydrogen eller halogen.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori L representerer acylgruppen til en av de følgende aminosyrer: eller de derivater derav hvor aminogruppen er mono- eller disubstituert med Ci-6-alkyl eller monosubstituert med tert.-butyloksykarbonyl.

3. Forbindelse ifølge et av kravene 1-2, hvori substituentene på dioksolanringen har cis-konfigurasjon.

4. Forbindelse ifølge et av kravene 1-3, hvori D er et radikal med formel Di.

5. Forbindelse ifølge et av kravene 1-4, hvori R<1> og R<2 >er fluor, X er N og -A-B- er et radikal med formel (b).

6. Forbindelse ifølge et av kravene 1-3, hvori de to kirale karbonene til 1-metylpropylgruppen begge har S-konfigurasjonen, og D er et radikal med formel D1( hvori substituentene på dioksolanringen har cis-konfigurasjon, og karbonatom nr. 2 på dioksolanringen har en absolutt S-konfigurasjon.

7. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er: 2-[4-[4-[4-[4- [ [2-(2,4-difluorfenyl)-2-(ltf-1,2,4-triazol-l-ylmetyl) -1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl] -4,5-dihydro-5-okso-lff-l, 2,4-triazol-l-yl] -1-metyl-propyl-N,N-dietylglysin; 2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(ltf-1,2,4-triazol-l-ylmetyl) -1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl]-4,5-dihydro-5-okso-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-1-metyl-propyl-L-fenylalanin; 2-[4-[4- [4- [4- [ [2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl) -1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl]-4,5-dihydro-5-okso-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-1-metyl-propyl-L-leuc in; 2-[4-[4- [4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl) -1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl]-4,5-dihydro-5-okso-ltf-l,2,4-triazol-l-yl] -1-metyl-propyl-L-valin,- eller 2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl) -1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl]-4,5-dihydro-5-okso-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-l-metyl-nrnnvl f pnvl erl vpii n • en N-oksidform eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.

8. Mellomprodukt som er en enantiomer ren form med formel (II) et N-oksid eller et addisjonssalt derav, hvori D og -A-B-er som definert i krav 1, fortrinnsvis er mellomproduktet [2S- [2a,4a[ ( R*, R*) ] ] ] -4- [4- [4- [4- [ [2- (2,4-dif luorfenyl) -2-( 1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]-fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metylpropyl) -3H-1,2,4-triazol-3-on eller [2S-[2a,4a-[[ R*, R*)]]]-4-[4-[4-[4- [ [2-(2,4-diklorfenyl)-2-(ltf-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metyl-propyl) -3JJ-1, 2,4-triazol-3-on.

9. Mellomprodukter som er en enantiomer blanding med formel (II) et N-oksid eller et addisjonssalt derav, hvori D og -A-B-er som definert i krav 1.

10. Mellomprodukter som er en blanding med formel (II) et N-oksid eller et addisjonssalt derav, hvori D og -A-B-er som definert i krav 1, fortrinnsvis [2a,4a[( R*, R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl) -1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl] -2,4-dihydro-2- (2-hydroksy-l-metylpropyl)-3JJ-1,2,4-triazol-3-on.

11. Anvendelse av en forbindelse med formel (I), som definert i krav 1, for fremstilling av et medikament for behandling av soppinfeksjoner.

12. Farmasøytisk blanding for intravenøs administrasjon inneholdende en farmasøytisk akseptabel bærer, og som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et av kravene 1-7.