CZ297197B6 - Azolový derivát obsahující ester aminokyseliny, zpusob a meziprodukty pro jeho prípravu, jeho pouzití a farmaceutický prostredek na jeho bázi - Google Patents
Azolový derivát obsahující ester aminokyseliny, zpusob a meziprodukty pro jeho prípravu, jeho pouzití a farmaceutický prostredek na jeho bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297197B6 CZ297197B6 CZ0283599A CZ283599A CZ297197B6 CZ 297197 B6 CZ297197 B6 CZ 297197B6 CZ 0283599 A CZ0283599 A CZ 0283599A CZ 283599 A CZ283599 A CZ 283599A CZ 297197 B6 CZ297197 B6 CZ 297197B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- alkyl
- triazol
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- -1 amino acid ester Chemical class 0.000 title claims abstract description 102
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 4
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 title description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 91
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 150000007980 azole derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical class C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 64
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 62
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 23
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-Phenylalanine Natural products OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 7
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 4
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 61
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 150000004862 dioxolanes Chemical group 0.000 description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 5
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 5
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 5
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 5
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 4
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 4
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N threo-Syringoylglycerol Chemical compound COC1=CC(C(O)C(O)CO)=CC(OC)=C1O GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 3
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 description 3
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 3
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 description 3
- 229940055022 candida parapsilosis Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 3
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical group O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RGZZBDSVWHYNGT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[2-(imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-4-phenylpiperazine Chemical class C1OC(CN2C=NC=C2)OC1COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 RGZZBDSVWHYNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 2
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 244000285963 Kluyveromyces fragilis Species 0.000 description 2
- 235000014663 Kluyveromyces fragilis Nutrition 0.000 description 2
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 2
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MDTUWBLTRPRXBX-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N=CN=N1 MDTUWBLTRPRXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical group 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- BSLLCTMXNDUMIN-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-(2,4-difluorophenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1,2,4-triazole Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)F)C1(OCCO1)CN1N=CN=C1 BSLLCTMXNDUMIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical class CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEHQVBVJJRRRSG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-1h-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N2C(NN=C2)=O)CC1 SEHQVBVJJRRRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJCKMNVOIJQQDL-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxybutan-2-yl)-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound CC(O)C(C)C1=NC(=O)N=N1 CJCKMNVOIJQQDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005098 Blastomycosis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001535823 Cloeosiphon aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000122862 Fonsecaea Species 0.000 description 1
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-Valine Natural products CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 description 1
- 206010033767 Paracoccidioides infections Diseases 0.000 description 1
- 201000000301 Paracoccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001149963 Sporothrix schenckii Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical group [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010633 broth Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003486 coccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000012977 invasive surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- WYMSBXTXOHUIGT-UHFFFAOYSA-N paraoxon Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WYMSBXTXOHUIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031068 symbiosis, encompassing mutualism through parasitism Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Azolový derivát obsahující ester aminokyseliny vzorce I, kde -A-B- tvorí dvojvazný zbytek vzorce -N=CH- (a), -CH=N- (b), -CH=CH- (c), L znamená acylovou cást aminokyseliny, D je azol obsahující derivát 1,3- nebo 1,4-dioxolanu, nebo jeho N-oxidová forma, farmaceuticky prijatelná adicní sul nebo stereochemicky izomerní forma. Zpusob a meziprodukty pro jeho prípravu, jeho pouzití pro výrobu léciva pro lécení fungálních infekcí a farmaceutický prostredek na jeho bázi.
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká azolových derivátů obsahujících ester aminokyseliny, způsobu a meziproduktů pro jejich přípravu, jejich použití a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Azolové deriváty podle vynálezu jsou širokospektrální fungicidy a může se jich používat jaké léčiv.
Dosavadní stav techniky
Systémové plísňové infekce jsou relativně vzácné u lidí v zemích s mírným podnebím, řada plísní, které se mohou stát patogenními, žije normálně v symbióze s tělem a nebo jsou běžně v okolním prostředí. Nicméně posledních několik desetiletí svědčí o zvyšování výskytu řady život ohrožujících systémových plísňových nemocí po celém světě a tyto nyní představují velké nebezpečí pro mnoho choulostivých pacientů, zejména pro ty, kteří byli hospitalizováni. Z větší části lze toto zhoršení přisoudit zvýšení přežívání pacientů, kteří měli ohroženou imunitu, a chronickému používání antimikrobiálních látek. Dále se také mění flóra, typická pro řadu běžných plísňových infekcí, a to znamená epidemiologické reakce rostoucího významu. Do nej ohroženější skupiny patří pacienti, kteří mají poškozené imunitní funkce, buď přímo jako důsledek imunosuprese z cytologických léčiv nebo HIV infekce, nebo sekundárně z jiných vysilujících onemocnění, jako je rakovina, akutní leukemie, invazní chirurgické postupy nebo prodloužená expozice antimikrobiálním látkám. Nejběžnějšími systémovými plísňovými infekcemi u lidí jsou kandidóza, aspergillóza, histoplazmóza, kokcidioidomykóza, parakokcidioidomykóza, blastomykóza a kryptokokóza.
Fungicidy, jako jsou ketokonazol, itrakonazol a flukonazol, jsou používány pro léčení a profylaxi systémových plísňových infekcí pacientů s ohroženou imunitou. Odolnost plísní vůči některých z těchto látek, zejména proti těm, které mají velmi úzké spektrum, jako je flukonazol, však vzrůstá. Ještě hůře, v lékařském světě je známo, že asi 40 % lidí trpících některou ze systémových plísňových infekcí, je těžko, nebo vůbec, schopno pozřít léčivo orální cestou. Tato neschopnost je dána tím, že tito pacienti jsou v komatu a nebo trpí těžkou gastroparézou. Proto je použití nerozpustných nebo mírně rozpustných fungicidů, jako je itrakonazol, které se obtížně podávají intravenózně, obtížně aplikovatelné uvedené skupině pacientů.
Z tohoto důvodu je potřeba nových fungicidních prostředků, přednostně širokospektrálních fungicidů, proti nimž není rezistence, a které mohou být podávány intravenózně. Přednostně by také měly být fungicidy dostupné ve farmaceutických prostředcích vhodných pro orální podání. To umožní lékařům pokračovat v léčení se stejnými léky potom, co se pacient dostane ze stavu, který vyžaduje intravenózní podání uvedeného léčiva.
US 4 267 179 popisuje heterocyklické deriváty (4-fenylpiperazin-l-yl-aryloxymethyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl-lH-imidazolů a l/Z-l,2,4-triazolů vhodných jako fungicidní prostředky. Uvedený patent zahrnuje itrakonazol, který je nyní dostupný jako širokospektrální fungicidní látka na světové bázi.
US 4 916 134 uvádí 4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(l/Z-azolylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]triazolony, které mají zlepšené antimikrobiální vlastnosti.
US 4 791 111 popisuje deriváty [[4-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)fenoxymethyl]-l,3-dioxolan-2yl]methyl]-l/Z-imidazolů a lJř-l,2,4-triazolů, strukturně příbuzných s některými sloučeninami podle předloženého vynálezu, u kterých se uvádí, že mají vynikající antimikrobiální vlastnosti.
- 1 CZ 297197 B6
Konkrétní sloučeninou zde popsanou je cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-1 -ylmethy 1)-1,3-dioxolan-4-y ljmethoxy] fenyl]-1 -piperazinyl] fenyl]-2,4-dihydro-2-(2hydroxy-l-methylpropyl)-377-l,2,4-triazol-3-on, uvedená sloučenina je stereoizomemí směsí všech možných enantiomerů a diastereomerů, které mají cis konfiguraci na 1,3-dioxolanovém kruhu.
WO 93/19061 popisuje [2R-[2a,4a,4(R*)]J, [2R-[2a,4oc,4(S*)]], [2S-[2oc,4a,4(S*)]] a [2S[2a,4a,4(R*)]J stereospecifické izomery itrakonazolu, u kterých se uvádí, že mají větší rozpustnost ve vodě než jejich diastereomemí směsi.
WO 95/19983 popisuje deriváty [[4-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)fenoxymethyl]-l,3-dioxolan-2yl]methyl]-l/7-imidazolů a 177-1,2,4-triazolů, strukturně příbuzných s některými sloučeninami podle předloženého vynálezu, které se uvádějí jako ve vodě rozpustné antimikrobiální látky.
WO 95/17407 popisuje tetrahydrofuranové fungicidy, stejně jako WO 96/38433 a WO 97/00255. Dvě druhé zmíněné zveřejněné přihlášky popisují tetrahydrofuranové fungicidy, u kterých se uvádí, že jsou rozpustné a/nebo suspendovatelné ve vodném prostředí vhodném pro IV, a obsahující substituční skupiny, které se snadno konvertují in vivo na hydroxyskupiny.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je v základním provedení A) azolový derivát obsahující ester aminokyseliny obecného vzorce I
kde
-A-B- tvoří dvojvazný zbytek vzorce a, b nebo c
-N=CH- | (a), |
-CH=N- | (b), |
-CH=CH- | (c), |
kde ve zbytcích a a b může být jeden atom vodíku nahrazen C^alkylem a ve zbytku c mohou být až dva atomy vodíku nahrazeny C|_6alkyly;
L znamená zbytek vzorce i kde
-2CZ 297197 B6
R' znamená amino, mono- nebo di(Ci_6alkyl)amino nebo aminoCi_6alkyl, kde aminový zbytek je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z Ct_6alkylu, Ci_6alkoxykarbonylu, benzyloxykarbonylu a trifluormethoxykarbonylu; 1-pyrrolidinyl; 1—piperidyl; 4-morfolinyl; 1-piperazinyl nebo 1-piperazinyl substituovaný
C]_6alkylem, hydroxyCi_6alkylem, aminoC|6alkylem nebo Ci^alkylaminoCi^alkylem;
R znamená vodík; Ci6alkyl; aryl; Cb6alkyl substituovaný arylem, C i^alkylthioskupinou, indolylem, aminoskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, aminokarbonylem, karboxylem, guanidinylem nebo imidazolylem;
nebo
R' a R společně tvoří -CH2-CH2-CH2-NH-; a aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný hydroxyskupinou nebo halogenem;
D je zbytek vzorce Di nebo D2
(Dj)
kde X je N nebo CH;
R1 je halogen;
R2 je vodík nebo halogen;
nebo jeho /V-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo stereochemicky izomemí forma.
Výhodná provedení azolového derivátu podle základního provedení zahrnují zejména
B) deriváty podle provedení A), kde L znamená zbytek vzorce i
kde
R' znamená amino; mono- nebo di(C]_6alkyl)amino; aminoCi_6alkyl; C]_6alkyloxykarbonylamino; benzyloxykarbonylamino; trifluormethoxykarbonylamino; 1-pyrrolidinyl; 1-piperidinyl;
-3CZ 297197 B6
4-morfolinyl; 1-piperazinyl nebo 1-piperazinyl substituovaný Cb6alkylem, hydroxyC ^alkylem, aminoCi_6alkylem nebo Ci_6alkylaminoC]_6alkylem;
R znamená vodík; Ci_ealkyl, aryl; Ci_6alkyl substituovaný arylem, Ci_6alkylthioskupínou, indolylem, aminoskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, aminokarbonylem, karboxylem, guanidinylem nebo imidazolylem;
nebo
R' a R'' společně tvoří -CH2-CH2-CH2-NH-; a aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný hydroxyskupinou nebo halogenem;
C) deriváty podle provedení B), kde L znamená acylovou část některé z následujících aminokyselin
O
II
HO—C—CH2—NH2 glycin.
O
II HO—C—CHj —CH2—nh2
O CH, II I
HO—C—CH—NH2 alanin
pÍcnylálanin· β-alanin
HO—C—CH—NH2
fenylglycín
nebo jejich derivátů, v nichž je aminová část mono- nebo disubstituována C| 6alkylem nebo monosubstituována terc-butoxykarbonylem;
D) deriváty podle kteréhokoliv z provedení A až C, kde substituenty na dioxolanovém kruhu mají cis konfiguraci;
E) deriváty podle kteréhokoliv z provedení A až D, kde D je zbytek vzorce Dl.
F) deriváty podle kteréhokoliv z provedení A až E, kde R1 a R2 jsou fluor, X je N a -A-B-je zbytek vzorce b;
G) deriváty podle kteréhokoliv z provedení A až D, kde dva chirální uhlíky 1-methylpropylové části mají oba S konfiguraci, a D je zbytek vzorce Db kde substituenty na dioxolanovém kruhu mají cis konfiguraci a atom uhlíku v poloze 2 dioxolanového kruhu má absolutní S konfiguraci;
-4CZ 297197 B6
H) derivát podle provedení A, kterým je
2-(4-(4-(4-(4-((2-(2,4-difluorfenyl)-2-(l 77-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy] fenyl]-1 -piperazinyl] feny l]-4,5-d ihydro-5-oxo-1 Η-1,2,4-triazol-1 -yl]-1 -methy 1propyl ΛζΑ-diethylglycin;
2-(4-(4-(4-(4-((2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 177-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-177-l,2,4-triazol-l-yl]-l-methylpropyl L-fenylalanin;
2-(4-(4-(4-(4-((2-(2,4-difluorfenyl)-2-(177-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-177-l,2,4-triazol-l-yl]-l-methylpropyl L-leucin;
2-(4-(4-(4-(4-((2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lZ7-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy] fenyl]-1 -piperazinyl] fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-1 Η-1,2,4-triazol-l -yl]-1 -methy 1propyl L-valin;
2—[4—[4—[4—[4—[ [2-(2,4-difluorfeny 1)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -y lmethy 1)-1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] fenyl]-1 -piperazinyl] fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-177-1,2,4-triazol-1 -yl]-1 -methy 1propyl L-fenylglycin;
jeho A-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo stereochemicky izomemí forma.
Předmětem vynálezu je také enantiomemě čistá forma meziproduktu obecného vzorce II
O
kde D a -A-B- mají význam uvedený u obecného vzorce I uvedeného v provedení A) výše a její N-oxidová forma nebo její adiční sůl.
Meziproduktem obecného vzorce II je s výhodou [2S-[2a,4a[(R*,R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4difluorfenyl)-2-(177-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-methylpropyl)-377-l,2,4-triazol-3-on nebo [2S— [2a,4a(R* ,R*)] ] ]-4-[4-[4-[4-[ [2-(2,4-dichlorfenyl)-2-( 177-1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)-1,3dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]-fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-methylpropyl)-377-l ,2,4-triazol-3-on.
Předmětem vynálezu je dále také enantiomemí nebo diastereomemí směs meziproduktů obecného vzorce II definovaného výše.
Výhodnou enantiomemí směsí meziproduktu obecného vzorce II je [2a,4a[(R*,R*)]]-4-[4-[4[4-((2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 177-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metíioxy]fenyl]—1—piperazinyljfenyl]—2,4—dihydro—2—(2—hydroxy—1—methylpropyl)—377-1,2,4—triazol—3— on.
Předmětem vynálezu je dále také azolový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z provedení A) až H) pro použití jako léčivo.
Dále je předmětem vynálezu také použití azolového derivátu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z provedení A) až H), pro výrobu léčiva pro léčení fungálních infekcí.
-5 CZ 297197 B6
Dalším aspektem předmětu vynálezu je farmaceutický prostředek, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič, a jako účinnou složku terapeuticky účinné množství azolového derivátu podle kteréhokoliv z provedení A) až H).
Farmaceutický prostředek podle vynálezu má výhodně formu vhodnou pro intravenózní podávání.
Ještě dalším aspektem předmětu vynálezu je způsob přípravy azolového derivátu obecného vzorce I podle provedení A), jehož podstata spočívá v tom, že se
a) O-acyluje intermediámí alkohol obecného vzorce II
kde D a -A-B- mají význam uvedený v nároku 1, acylačním činidlem obecného vzorce III
W-L (III), kde W1 je reaktivní odstupující skupina připojená k acylovému zbytku L, kde L má význam uvedený v nároku 1, mícháním reaktantů v reakčně inertním rozpouštědle, popřípadě za přidání báze pro zachycování kyseliny, která se tvoří v průběhu reakce; nebo se
b) (9-alkyluje fenol obecného vzorce IV
(iv)z kde L a -A-B- mají význam uvedený v nároku 1, alkylačním činidlem obecného vzorce V
W2-D (V), kde W2 představuje reaktivní odstupující skupinu a D, -A-B- a L mají význam uvedený v nároku 1, mícháním reaktantů v reakčně inertním rozpouštědle, popřípadě za přidání vhodné báze pro zachycování kyseliny, která se tvoří v průběhu reakce; nebo se
c) (9-acyluje meziprodukt obecného vzorce II
D —O
O
CH, OH
I l
CH—CH—CHj (ΐι)ζ kde D a -A-B- mají význam uvedený v nároku 1, reakčním činidlem obecného vzorce VI
W'-L'W3 (VI),
-6CZ 297197 B6 kde W1 a W3 jsou reaktivní odstupující skupiny a L' má stejný význam jako L v nároku 1 s výjimkou popřípadě mono- nebo disubstituovaného aminového zbytku, a takto získaný meziprodukt obecného vzorce VII
(VII), kde všechny obecné symboly mají bezprostředně výše uvedený význam, se nechá reagovat s aminem obecného vzorce VIII
NH
(VIII kde NRxRy je popřípadě mono- nebo disubstituovaná aminová část aminokyseliny definované jako L v nároku 1; a, pokud je to žádoucí, převede se získaná sloučenina obecného vzorce I 10 o sobě známou transformací na jinou sloučeninu obecného vzorce I; a dále, pokud je to žádoucí, převede se sloučenina obecného vzorce I na svou terapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl s kyselinou zpracováním s kyselinou, nebo se naopak adiční sůl s kyselinou převede na volnou bázi zpracováním s alkálií; a, pokud je to žádoucí, připraví se její stereochemicky izomemí formy nebo N-oxidové formy.
V definicích výše a dále definuje termín halogen fluor, chlor, brom a jod; Ci_6alkyl je označením pro přímý i větvený řetězec uhlovodíků s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl a jejich možné izomery.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli, jak jsou zmíněny výše, zahrnují formy terapeuticky účinných netoxických adičních solí s kyselinami, které jsou schopny sloučeniny vzorce I tvořit. Tyto mohou být běžně získány zpracováním bazické formy s takovými vhodnými kyselinami, jako jsou anorganické kyseliny, například halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková, bromovodíková a podobné; kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné; nebo organické kyseliny, například octová, propanová, hydroxyoctová, 2-hydroxypropanová, 2-oxopropanová, oxalová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, jablečná, vinná, 2-hydroxy1,2,3-propantrikarboxylová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, 4-methylbenzensulfonová, cyklohexansulfamová, 2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Obráceně mohou být formy soli přeměněny zpracováním s alkalií na formu 30 volné báze.
Sloučeniny vzorce I obsahující protony kyselin mohou být konvertovány na formy terapeuticky účinných netoxických kovových nebo aminových adičních solí zpracováním s vhodnými organickými nebo anorganickými bázemi. Vhodné formy bazických solí zahrnují, například, amonné 35 soli, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako jsou soli lithné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a podobné, soli s organickými bázemi, jako je benzathin, N-methyl-Dglukamin, 2-amino-2-(hydroxymethyl)-l,3-propandiol, hydrabaminové soli a soli saminokyselinami, jako je například arginin, lysin a podobné. Naopak mohou být formy soli konvertovány zpracováním s kyselinou na formu volné kyseliny.
Termín adiční soli také zahrnuje hydráty a adiční formy s rozpouštědlem, které jsou schopné sloučeniny vzorce I tvořit. Příklady těchto forem jsou například hydráty, alkoholáty a podobné.
Vhodné formy solí uvedených sloučenin zahrnují formy solí kyseliny fumarové, jantarové, L-jablečné, oxalové, maleinové, L-vinné a kyseliny chlorovodíkové stejně jako hydratované formy.
Termín „stechiometricky izomemí formy“, jak se zde používá, definuje všechny možné stereoizomerní formy, v nichž mohou sloučeniny vzorce I existovat, a tedy zahrnují také všechny enantiomery, enantiomemí směsi a diastereomemí směsi. Pokud není uvedeno nebo označeno jinak, chemický název sloučeniny označuje směs všech možných stereochemicky izomemích forem, uvedené směsi obsahující všechny diastereomery a enantiomery na bázi molekulární struktury. Totéž platí pro meziprodukty, jak jsou zde popsané, použité pro přípravu konečných produktů vzorce I.
Enantiomerně čisté formy sloučenin a meziproduktů, jak jsou zde míněny, jsou definovány jako enantiomery v podstatě prosté jiných enantiomemích nebo diastereomemích forem stejné základní molekulární struktury uvedených sloučenin nebo meziproduktů.
Asymetrická centra mohou mít R- nebo S- konfiguraci.
Termíny cis a trans jsou zde používány v souladu s nomenklaturou Chemical Abstracts a označují pozici substituentů na kruhu, konkrétně na dioxolanovém kruhu ve sloučeninách vzorce I. V tomto druhém případě, pokud se stanoví cis nebo trans konfigurace, posuzuje se substituent s nejvyšší prioritou na atomu uhlíku ve 2-pozici dioxolanového kruhu, a substituent s nejvyšší prioritou na atomu uhlíku na 4-pozici dioxolanového kruhu (priorita substituentu je stanovena podle pravidel řazení Cahn-Ingold-Prelog). Když jsou uvedené dva substituenty s nejvyšší prioritou na stejném místě kruhu, potom je konfigurace označena cis, pokud ne, je konfigurace označena trans.
Sloučeniny vzorce I všechny obsahují alespoň 4 asymetrická centra. Stereochemické deskriptory, které se zde používají, označující stereochemickou konfiguraci každého ze 4 nebo více asymetrických center, jsou také podle nomenklatury Chemical Abstracts. Například absolutní konfigurace asymetrického atomu uhlíku sloučeniny 23, jak je popsána v příkladu B.2 dále, tedy [2S— [2a,4a[(R*,R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(l//-l,2,4—triazol-l-ylmethyl)l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-/77-l,2,4-triazoll-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]-fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo177-1,2,4-triazol-l-ylj-l-methylpropyl-L-fenylalanin, jako je doloženo níže. Dioxolanový kruh v této sloučenině má cis konfiguraci.
o
II
V souladu s nomenklaturou Chemical Abstracts jméno radikálu následované jménem aminokyseliny označuje ester, kde je aminokyselina acylovou skupinou. Například u sloučeniny 23, je L-fenylalanin esterifikován uvedenu substituovanou 1-methylpropylskupinou.
Stejná nomenklatura Chemical Abstracts se používá k určení enantiomemích směsí. Například deskriptor u meziproduktu 2i, tedy [2a, 4a(R*,R*)] znamená, že meziprodukt 2i je směs dvou enantiomerů, majících konkrétní stereochemické deskriptory [2S-[2a,4a(R*,R*)]j a [2R[2a,4a(R*,R*)J].
Číslování kruhu na kruhu dioxolanu je podle nomenklatury Chemical Abstracts dáno pro radikály D] a D2 dále.
(D2)
U některých sloučenin vzorce I a meziproduktů použitých pro jejich přípravu nebyla absolutní stereochemická konfigurace experimentálně stanovena. V těchto případech je stereochemicky izomerní forma, která byla izolována první, označena jako „A“ a druhá jako „B“, bez dalšího odkazu na skutečnou stereochemickou konfiguraci. Nicméně uvedené „A“ a „B“ izomemí formy mohou být jasně charakterizovány například jejich optickou rotací v případě „A“, a „B“ má odpovídající enantiomerní vztah. Odborník znalý dané oblasti techniky je schopen stanovit absolutní konfiguraci těchto sloučenin použitím ze stavu techniky známých postupů, jako například rentgenovou difrakcí.
Například meziprodukt 2b mající stereochemický deskriptor [2S-[2a,4oc[A-(R*,S*)]]] označuje enantiomer, který má buď [2S-[2a,4oc[(R*,S*)]]J nebo [2S-[2a,4a[(S*,R*)]j] konfiguraci, a je jednoznačně definován optickou rotací [α]2ο° = -17,79° (c = 49,75 mg/5 ml ΛζΑ-dimethylformamidu).
A-Oxidové formy v předložených sloučeninách znamenají, že obsahují sloučeniny vzorce I, kde jeden nebo několik atomů dusíku jsou oxidovány na tzv. W-oxid.
Jak se bude používat termín „sloučenina vzorce I“ dále, znamená, že zahrnuje rovněž své A-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné adiční soli a stereochemicky izomemí formy.
Význam proměnných, které se budou používat i dále v následujících reakčních postupech je stejný, jak byl definován výše, pokud nebude uvedeno jinak.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny esterifikačními postupy známými ze stavu techniky, jako jsou např. popsány v „Principles of Peptide Synthesis“, M. Bodanszky, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1984. Konkrétní reakční postupy jsou popsány dále.
Sloučeniny vzorce I mohou být obecně připraveny O-acylací meziproduktu alkoholu vzorce II s acylačním činidlem vzorce III, kde W1 je reaktivní odstupující skupina jako je halogen-, azido- nebo aktivovaná kyselá funkce, např. halogenfenylester jako je pentachlor- nebo pentafluorfenylester, a je navázána na acylovou část L. Uvedená reakce se může provádět ze stavu techniky známými acylačními postupy, například mícháním reaktantů v reakčně inertním rozpouštědle, výhodně ve směsi s bází, která zachytává kyselinu, která se tvoří v průběhu reakce. Obdobně se O-acylace provádí použitím vhodného kuplovacího činidla, jako je dicyklohexylkarbodiimid nebo jeho funkční deriváty.
-9CZ 297197 B6
(II)
(I) (III)
V této a následujících přípravách mohou být reakční produkty izolovány z reakčního prostředí a, pokud je to nezbytné, dále purifikovány metodami obecně známými ze stavu techniky, jako je například extrakce, krystalizace, triturace a chromatografíe.
Sloučeniny vzorce I mohou být také připraveny O-alkylací fenolu vzorce IV s alkylačním činidlem vzorce V, kde W2 je reaktivní odstupující skupina jako je halogen nebo sulfonyloxyskupina. Uvedená reakce se může provádět mícháním reaktantů v reakčně inertním rozpouštědle, popřípadě ve směsi s vhodnou bází k zachycení kyseliny, která se tvoří v průběhu reakce. Ve sloučeninách a meziproduktech zmiňovaných dále jsou substituenty definovány jako dříve, pokud není uvedeno jinak.
(FV) + W2-D ---->- (I) (V)
Příprava meziproduktu vzorce V, kde D je radikál vzorce Db byla popsána v patentu US 4 267 179.
Jak bylo definováno výše, různá L mohou rovněž znamenat L'-NRxRy, ze kterého dvě části, např. L'- a -NRxRy jsou použity v následujících reakčních schématech.
Výše zobrazené reakční schéma znázorňuje přípravu sloučenin vzorce I O-acylací meziproduktu vzorce II s reakční složkou vzorce VI, kde W3 je reaktivní odstupující skupina jako je halogen, a W1 je definován výše a je navázán na acylovou část L'; a následnou reakci takto získaného meziproduktu vzorce VII s aminem vzorce VIII.
Sloučeniny vzorce I mohou být také konvertovány navzájem transformacemi známými ze stavu techniky. Například sloučeniny vzorce I, kde L obsahuje bráněnou amino-část, mohou být konvertovány na sloučeniny vzorce I, kde je zmíněná amino-část nesubstituovaná, použitím ze stavu techniky známých postupů pro odebrání ochrany, jako např. reakcí s kyselinou trifluoroctovou v příslušném rozpouštědle, např. dichlormethanu.
-10CZ 297197 B6
Sloučeniny vzorce I mohou také být konvertovány na odpovídající /V-oxidové formy ze stavu techniky známými postupy pro konverzi trojvazného dusíku na jeho TV-oxidovou formu. Uvedená A-oxidační reakce se může obvykle provádět reakcí výchozího materiálu vzorce I s příslušným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako peroxid sodný, peroxid draselný; vhodné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxykyseliny, jako jsou například benzenkarboperoxykyselina nebo halogenem substituovaná benzenkarboperoxykyselina, jako 3-chlorbenzenkarboperoxykyselina, peroxoalkanové kyseliny, jako kyselina peroxooctová, alkylhydroperoxidy, jako terc-butylhydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly jsou, například, voda, nižší alkanoly jako ethanol a podobné, uhlovodíky, jako toluen, ketony, jako 2-butanon, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, a směsi těchto rozpouštědel.
Některé z meziproduktů a výchozích materiálů použitých ve výše uvedených reakčních postupech jsou komerčně dostupné, nebo mohou být syntetizovány postupy popsanými kdekoliv jinde, např. v US 4 791 111, US 4 931 444, a US 4 267 179. Některé z postupů přípravy meziproduktů podle předloženého vynálezu jsou popsány dále.
Například meziprodukty vzorce II mohou být připraveny O-alkylací reakční látky vzorce IX s alkylačním činidlem vzorce V následujícími O-alkylačními postupy popsanými výše pro přípravu sloučenin vzorce I.
D—W2 (V)
(IX) (II)
Meziprodukty vzorce II mohou být rovněž připraveny O-alkylací látky vzorce X s alkylační reakční látkou vzorce V následujícími O-alkylačními postupy popsanými výše pro přípravu sloučenin vzorce I, a následně redukcí takto vytvořeného meziproduktu vzorce XI. Uvedená redukce se může provádět mícháním meziproduktu vzorce XI s redukčním činidlem, jako je například tetrahydroboritan sodný v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan, methanol nebo jejich směsi.
(V)
(X)
(XI)
OD
Příprava meziproduktu vzorce X je popsána v US 4 931 444.
Meziprodukty vzorce XI mohou být také připraveny /V-alkylací meziproduktu vzorce XII následujícími ze stavu techniky známými TV-alkylačními postupy s alkylačním činidlem vzorce XIII, kde W4 je příslušná odstupující skupina, např. halogen.
-11 CZ 297197 B6
Čisté stereochemicky izomemí formy sloučenin a meziproduktů podle tohoto vynálezu mohou být získány použitím postupů, známých ze stavu techniky. Diastereomery mohou být odděleny fyzikálními separativními postupy, jako je selektivní krystalizace a chromatografícké postupy, například kapalinová chromatografíe. Enantiomery mohou být navzájem oddělovány selektivní krystalizací svých diastereomerních solí s opticky aktivními kyselinami. Obdobně mohou být enantiomery separovány chromatografíckými postupy použitím chirálních stacionárních fází. Uvedené čisté stereochemicky izomerní formy mohou být rovněž odvozeny z odpovídajících čistých stereochemicky izomemích forem z příslušných výchozích materiálů stím, že reakce probíhá stereoselektivně nebo stereospecificky. Pokud je přednostně požadován specifický stereoizomer, je uvedená sloučenina syntetizována stereoselektivními nebo stereospecifíckými metodami přípravy. Tyto metody s výhodou využívají enantiomemě čisté výchozí materiály. Stereochemicky izomerní formy sloučenin vzorce I jsou samozřejmě považovány jako zahrnuté do rozsahu tohoto vynálezu.
Jak bylo uvedeno výše, enantiomemě čisté formy sloučenin vzorce I tvoří preferovanou skupinu sloučenin. Je to proto, že enantiomemě čisté formy meziproduktů vzorce II, jejich TV-oxidové formy a jejich formy adičních solí jsou zejména vhodné při přípravě enantiomemě čistých sloučenin vzorce I. Také enantiomemí směsi a diastereomerní směsi meziproduktů vzorce II jsou vhodné pro přípravu sloučenin vzorce I s odpovídající konfigurací. Uvedené enantiomemě čisté formy a také enantiomemí a diastereomerní směsi meziproduktů vzorce II jsou považovány za nové.
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 177-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]methoxy] feny 1 ]—1 -piperaziny 1] fenyl]-2,4-dihydro-2-(hydroxy-1 -methy lpropy 1)-377-1,2,4-triazol-3-on a jeho [2S-[2a,4a[(R*,R*)]]j enantiomemě čistá forma a odpovídající 2,4-dichlorfenylový analog jsou zejména výhodnými meziprodukty vzorce II.
Konkrétně, [2S-[2a,4a[(R*,R*)J]] čistá enantiomemí forma meziproduktů vzorce II může být připravena reakcí odpovídající enantiomemě čisté formy meziproduktu IX, tedy [S-(R*,R*)] formy, reprezentované vzorcem IX-a, s odpovídající enantiomemě čistou formou meziproduktu V, tedy [2S-[2a,4a)j formou, reprezentovanou V-a, podle reakčního postupu, jak je popsán výše.
Stereoselektivní syntézy meziproduktu IX-a vycházející z meziproduktu X mohou probíhat tak, jak je zobrazeno ve schématu 1.
-12CZ 297197 B6
Schéma 1
O
stereose1ekt. redukce formy ve prospěch threo
V
chromatografie (IX)
(IX-b)
Výhodné podmínky stereoselektivní redukce zahrnují použití K-selektridy ve vhodném rozpouštědle, jako je například dimethylacetamid nebo tetrahydrofuran; použití tetrahydroboritanu sodného popřípadě v kombinaci s CeCl3.7H2O, ZnCl2 nebo CaCl2.2H2O ve vhodném rozpouštědle, jako je například dimethylacetamid, dimethylformamid, methanol nebo tetrahydrofuran. Uvedené redukční podmínky upřednostňují threo formu 2-hydroxy-l-methylpropylové části, tedy formu, kde dva asymetrické atomy uhlíku mají identickou absolutní konfiguraci. Rekrystalizace získané směsi po stereoselektivní redukci může dokonce dále zlepšit poměr threo/erythro ve prospěch threo formy. Požadovaná [S-(R*,R*)] forma potom může být izolována chromatografícky použitím chirální stacionární fáze, jako je například Chiralpak AD (amylóza-3,5-dimethylfenyl-karbamát) zakoupená od Daicel Chemical Industries, Ltd., v Japonsku.
Alkoxyfenylové deriváty meziproduktů vzorce IX-a mohou být připraveny stejným reakčním postupem, jako je ve schématu 1.
Alternativní cesta přípravy meziproduktů vzorce IX-a, nebo jejich alkoxyfenylových analogů, je zobrazena ve schématu 2.
-13 CZ 297197 B6
Schéma 2
Reakce meziproduktu vzorce XIV s (4R-/rans)-4,5-dimethyl--2,2-dioxid-l,3,2-dioxathiolanem se může provádět ve vhodném rozpouštědle, přednostně polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylacetamid nebo Λζ/V-dimethylformamid a za přítomnosti báze, jako je například fórc-butanolát draselný, hydroxid draselný nebo hydrid draselný. Následně může být přidána do reakční směsi kyselina, jako např. kyselina sírová, a získá se meziprodukt vzorce XV-b, takže 2-hydroxy-l-methylpropylová část má erythro formu. Potom je uhlíkový atom nesoucí alkoholovou funkci uvedené 2-hydroxy-l-methylpropylové části epimerizován, přednostně 100% invertován, a takto se získá meziprodukt XV-a), a 2-hydroxy-l-methylpropylová část má threo formu. Dvě dráhy jsou běžné.
První dráha zahrnuje transformaci alkoholové funkce na vhodnou odstupující skupinu O-LG, například derivatizací hydroxyskupiny s organickou kyselinou jako je například karboxylová kyselina, např. kyselina octová nebo 4-nitrobenzoová kyselina; nebo sulfonová kyselina, např. /2-toluensulfonová kyselina nebo methansulfonová kyselina; takto se získá meziprodukt vzorce XVI. Uhlíkový atom nesoucí odstupující skupinu na uvedeném meziproduktu XVI může být následně epimerizován, přednostně 100% invertován, reakcí S^-typu s vhodnou nukleofilní reakční látkou, jako je např. alkoholát, např. benzyloxyskupina; hydroxy-sůl alkalického kovu,
- 14CZ 297197 B6 jako hydroxid sodný nebo hydroxid draselný; acetát, např. acetát sodný. Uvedená reakce probíhá ve vhodném rozpouštědle, přednostně polárním aprotickém rozpouštědle, jako je např. dimethylacetamid, 7V-methylpyrrolidinon, dimethylimidazolidinon nebo sulfolan. V případě použití alkoholátu nebo acetátu v SN2-reakci, může být z takto získaného meziproduktu odstraněna bránící skupina postupy známými ze stavu techniky, a získá se meziprodukt alkohol vzorce XV-a.
Alternativní cestou pro inverzi stereochemie uhlíkového atomu nesoucího alkoholovou funkci je použití Mitsunobu reakce. Alkoholová funkce meziproduktu vzorce XV-b je aktivována diizopropyl-azodikarboxylátem nebo jeho funkčním derivátem, jako je diethyl-azodikarboxylát, za přítomnosti trifenylfosfmu a v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylacetamid nebo dimethylformamid. Takto získaný aktivovaný alkohol postupně reaguje s karboxylovou kyselinou jako je například 4-nitrobenzoová kyselina, kyselina octová, kyselina monochloroctová. Takto se získá ester, přičemž 2-hydroxy-l-methylpropylová část transformovaná na threo formu může být následně hydrolyzovaná použitím postupů hydrolýz, známých ze stavu techniky, a takto se získá meziprodukt vzorce XV-a.
Konečně alkoxyfenylová část meziproduktů vzorce XV-a může být transformována na fenolovou část použitím například kyseliny bromičné v kyselině octové za přítomnosti thiosulfátu sodného, a takto se získá meziprodukt vzorce IX-a.
Výhodně alternativy pro (4A-/ra«.y)-4,5-dimethyl-2,2-dioxid-l,3,2-dioxathiolan zahrnují následující enantiomemě čisté meziprodukty:
kde LG je odstupující skupina, jako je například p-toluensulfonyl.
Meziprodukty vzorce IX-b, kde 2-hydroxy-l-methylpropylová část má [R-(R*,R*)] formu, mohou být připraveny použitím stejné reakční cesty, jako je zobrazena ve schématu 2, ale náhradou (4R-íraw.s)-4,5-dimethyl-2,2-dioxid-l,3,2-dioxathio]anu jeho enantiomerem (4S-trans)~ 4,5-dimethyl-2,2-dioxid-l,3,2-dioxathiolanem.
Alternativně k reakční cestě ve schématu 2 může být meziprodukt vzorce XIV přímo spojen s enantiomemě čistým meziproduktem, jako je [R-(R*,S*)]-3-brom-2-butanol-4-nitrobenzoát nebo jeho funkční deriváty, a bezprostředně se získá meziprodukt vzorce XV-a.
Je zajímavé, že zejména čisté enantiomemí formy meziproduktů vzorce IV mohou být syntetizovány použitím Mitsunobu cesty ve schématu 2, přičemž karboxylová kyselina, použitá v reakci s aktivovaným alkoholem vzorce XV-b, se nahradí bráněnou aminokyselinou. Výhodně může být z aminokyseliny odebrána chránící skupina použitím ze stavu techniky známých postupů.
Sloučeniny vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli a stereochemicky izomemí formy jsou vhodnými činidly pro boj s plísněmi in vivo. Navíc profil rozpustnosti ve vodných roztocích činí sloučeniny vzorce I vhodnými pro intravenózní podání. Bylo zjištěno, že předložené sloučeniny jsou účinné proti široké řadě plísní, jako je Candida spp., např. Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tripicalis; Aspergillus spp., jako Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp., Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp.; Fusarium spp.; a mnoho dermatických hyphomycet.
-15CZ 297197 B6
Také čisté enantiomery, enantiomemí směsi a diastereomemí směsi meziproduktů vzorce II jsou antimykotické a mají vynikající farmakologický profil s ohledem na antifungální aktivitu a nepříznivé účinky.
Byla stanovena chemická stabilita některých sloučenin vzorce I, jak bude doloženo v příkladové části dále. Příklady dokazují, že metabolická degradace předložených sloučenin na meziprodukty vzorce II je specifická pro orgán a nenastává snadno. Dále in vivo experimenty dokazují, že sloučeniny vzorce I mají zlepšenou vnitřní inhibiční kapacitu na růst plísně, například Candida albicans, ve srovnání s meziprodukty vzorce II, jejichž antifungální účinnost je uvedena v US 4 791 111. Uvedené in vitro experimenty zahrnují stanovení plísňové přecitlivělosti uvedených sloučenin, jak je popsáno ve farmakologickém příkladu dále. Další in vitro experimenty, stejně jako stanovení účinků předložených sloučenin na syntézu sterolů v například, Candida albicans, demonstrují jejich antifungální potenci. Také in vivo experimenty u řady modelů myší, morčat a krys ukazují, že po obou, orálním i intravenózním podání, jsou předložené sloučeniny potentními antifungálními prostředky.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají také dobrou orální dostupnost.
Z hlediska využitelnost sloučenin vzorce II se poskytuje způsob ošetření teplokrevných živočichů, včetně lidí, trpících fungálními infekcemi. Uvedený postup zahrnuje systémové nebo topické podávání účinného množství sloučeniny vzorce I, 7V-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné adiční soli nebo jejich možných stereoizomemích forem, teplokrevným živočichům, včetně lidí. Sloučeniny vzorce I jsou tedy pro použití jako léčiva, zejména pro použití sloučeniny vzorce I pro výrobu léčiva vhodného pro léčení fungálních infekcí.
Předložený vynález rovněž poskytuje prostředky pro léčení nebo prevenci fungálních infekcí obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I a farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla.
S ohledem na vhodné farmakologické vlastnosti mohou být předmětné sloučeniny formulovány do různých farmaceutických forem pro účely podávání. Při přípravě farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu se terapeuticky účinné množství konkrétní sloučeniny, ve formě báze nebo adiční soli, jako účinné složky, spojí v dokonale promísené směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, přičemž nosič může nabývat různých forem v závislosti na formě přípravku požadované pro podání. Tyto farmaceutické prostředky jsou výhodně v jednotkové dávkové formě vhodné přednostně pro podání orálně, rektálně, topicky, perkutánně, nebo parenterální injekcí. Například při přípravě prostředků v orální dávkové formě může být použito jakékoliv farmaceuticky vhodné prostředí, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobné v případě orálních kapalných přípravků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, dezintegrační prostředky a podobné v případě prášků, pilulí, kapslí a tablet. Vzhledem ke svému snadnému podávání jsou nej výhodnějšími orálními dávkovými jednotkovými formami tablety a kapsle, kdy se používají běžné pevné farmaceutické nosiče. Jako příslušné kompozice pro topické aplikace mohou být uvedeny všechny kompozice obvykle používané pro topické podávání léčiv, jako jsou krémy, gely, dresinky, šampony, tinktury, pasty, masti, hojivé masti, prášky a podobné. Pro parenterální prostředky obvykle obsahují nosiče sterilní vodu, alespoň větší podíl, přičemž mohou být zahrnuty další přísady, například k zabezpečení rozpustnosti, jako jsou cyklodextriny. Roztoky pro injekce mohou být například připraveny tak, že obsahují fyziologické roztoky, roztok glukózy nebo směs roztoku fyziologického a glukózy. Injikovatelné suspenze mohou být připraveny také, a v tomto případě mohou být použity vhodné kapalné nosiče, suspendační činidla a podobné. V prostředcích vhodných pro perkutánní podání obsahuje výhodně nosič činidlo pro zvyšování penetrace a/nebo vhodné zvlhčovači činidlo, výhodně v kombinaci s vhodnými aditivy různé povahy v menších množstvích, přičemž aditiva nesmí vykazovat nežádoucí působení na kůži. Uvedená aditiva mají usnadňovat aplikaci na kůži a/nebo mají napomáhat přípravě požadovaných prostředků. Tyto prostředky lze
-16CZ 297197 B6 podávat různými cestami, jako je transdermální náplast, jako je „spot-on“, jako mast. Pro parenterální podávání obsahuje nosič obvykle sterilní vodu, přinejmenším většinu. Injikovatelné roztoky mohou být například připraveny tak, že obsahují fyziologické roztoky, roztok glukózy nebo směs roztoku fyziologického a glukózy. Mohou být také připraveny injikovatelné suspenze, a v tomto případě mohou být použity vhodné kapalné nosiče, suspendační činidla a podobné. V parenterálních prostředcích mohou být obsaženy i další přísady, například napomáhající rozpustnosti, jako cyklodextriny. Vhodnými cyklodextriny jsou α-, β-, γ-cyklodextriny nebo ethery a směsné ethery, kde jedna nebo více hydroxyskupin anhydroglukózových jednotek cyklodextrinu je substituována C]_6alkylem, zejména methylem, ethylem nebo izopropylem, např. nahodile methylovaný β-CD; hydroxyC16alkyl, zejména hydroxyethyl, hydroxypropyl nebo hydroxybutyl; karboxyCi^alky 1, zejména karboxymethyl nebo karboxyethyl; C|^alkylkarbonyl, zejména acetyl. Zejména významné jako komplexační činidla a/nebo solubilizátory jsou β-CD, nahodile methylovaný β-CD, 2,6-dimethyl^-CD, 2-hydroxyethyl^-CD, 2-hydroxyethyl-yCD, 2-hydroxy-y-CD a (2-karboxymethoxy)propyl^-CD, a zejména 2-hydroxypropyF^-CD (2-HP—β-CD).
Termín směsné ethery označuje deriváty cyklodextrinu, kde alespoň dvě hydroxyskupiny cyklodextrinu jsou etherifikovány různými skupinami, jako je například hydroxypropyl a hydroxyethyl.
Průměrná molární substituce (M.S.) se používá při stanovení průměrného počtu molů alkoxy-jednotek na mol anhydroglukózy. Průměrný stupeň substituce (D.S.) označuje průměrný počet substituovaných hydroxylů na anhydroglukózovu jednotku. Hodnoty M.S: a D.S. mohou být stanoveny různými analytickými postupy, jako je nukleární magnetická rezonance (NMR), hmotová spektrometrie (MS) a infračervená spektroskopie (IR). V závislosti na použitých technikách se získají pro daný derivát cyklodextrinu mírně odlišné hodnoty, přednostně jsou hodnoty M.S. v rozmezí od 0,125 do 10 a D.S. od 0,125 do 3, měřeno hmotovou spektrometrií.
Je zejména výhodné formulovat výše zmíněné farmaceutické kompozice do jednotkové dávkové formy pro snadné podávání a jednotnost dávek. Jednotková dávková forma, jak se používá v popisu a patentových nárocích, označuje fyzikálně diskrétní jednotky vhodné pro jednotné dávkování, kdy každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky vypočtené pro poskytnutí požadovaného terapeutického účinku ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových forem dávkových jednotek jsou tablety (včetně dělených a potahovaných tablet), kapsle, pilule, práškové balíčky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, obsah čajové lžičky, obsah polévkové lžíce a podobné, ajejich oddělené násobky.
Odborník v dané oblasti léčení teplokrevných živočichů, kteří trpí chorobami způsobenými plísněmi, umí snadno stanovit terapeuticky účinné denní množství z výsledků testů, uvedených dále. Obecně lze předpokládat, že terapeuticky účinné denní množství by mělo být od 0,05 mg/kg do 20 mg/kg tělesné hmotnosti.
Příklady provedení vynálezu:
Dále je definováno:
„DMF“ je A/ÝV-dimethylformamid, „MIK“ je methylizobutylketon, „DIPE“ je diizopropylether.
- 17CZ 297197 B6
A. Příprava meziproduktů
Příklad A-l
Směs (±)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-(l-methyl-2-oxopropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-onu (0,06 mol) v DMF (500 ml) byla ochlazena -10 °C a potom míchána pod průtokem dusíku. Po kapkách byl přidán tri-se£-butylborhydrid draselný, 1M roztok v tetrahydrofuranu. Směs byla ponechána pomalu ohřát na teplotu místnosti a potom nalita do vody. Sraženina byla odfiltrována, promyta CH3OH, a krystalizovala z CH3OH. Sraženina byla odfiltrována a sušena. Zbytek byl purifikován HPLC nad CHIRALPAC AD (eluent: ethanol). Dvě čisté frakce byly spojeny a jejich rozpouštědla odpařena. Každý zbytek byl triturován v CH3OH. Sraženina byla odfiltrována a sušena a bylo získáno 7,3 g [S-(R*,R*)]-2,4-dihydro2-(2-hydroxy-l-methylpropyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4triazol-3-onu (meziprodukt la).
[a]20 D = -10,81° (c = 50,43 mg / 5 ml DMF).
Podobným postupem byly připraveny:
[A-(R*,S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-methylpropyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on (meziprodukt lb) [a]20 D = -7,07° (c = 48,8 mg / 5 ml DMF);
[B-(R*,S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-methylpropyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on (meziprodukt lc) [a]20 D = + 6,86° (c = 49,58 mg / 5 ml DMF).
[R-(R* ,R* )]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l -methy lpropyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1 -piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on (meziprodukt ld) [a]20 D = +10,35° (c = 48,81 mg / 5 ml DMF).
(R* ,S * )]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-1 -methylpropyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1 -piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on (meziprodukt le).
Obdobným způsobem byly rovněž připraveny:
(R*,R*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-methylpropyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on (meziprodukt 1 f).
[R-(R* ,R*)] + R-(R*, S * )]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l -methy lpropyl)-4—[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on (meziprodukt lg).
[R-(R*,R*)] + S-(R*,S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-methylpropyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on (meziprodukt lh).
[S-(R* ,R*)] + R-(R*, S *)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-1 -methy Ipropy l)-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on (meziprodukt 1 i);
[S-(R*,R*)] + S-(R*,S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-methylpropyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on (meziprodukt lj).
-18CZ 297197 B6
Příklad A-2
Směs cz5-(2S)-4-methylbenzensulfonátu 2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-1-yl5 methyl)-l,3-dioxolan-4-methanolu (ester) (0,0134 mol), meziproduktu (la) (0,0122 mol) aNaOH (0,013 mol) v DMF (200 ml) byla míchána při 60 °C pod průtokem N2 přes noc. Směs byla ochlazena a nalita do vody. Sraženina byla odfiltrována a sušena. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH 94/6 až 0/100). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl triturován v MIK. Sraženina byla odfilío trována a sušena, získalo se 4,7 g (56 %) [2S-[2a,4a[(R*,R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-ylmethyl)- l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]-fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-lmethylpropyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 2a).
[α]2ο° = -20,14° (c = 49,49 mg / 5 ml DMF).
Tabulka 1 uvádí seznam meziproduktů, které byly připraveny analogickým postupem k příkladu A.2. Asymetrické atomy uhlíku jsou označeny a,b,c,d, jejich absolutní konfigurace 20 a optická rotace jsou také uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Mez. č. | Deskriptor dle Chemicals Abstracs | Absolut. konfigurace uhlík, atomu a,b,c,d | optic. rotace [a]20 D @ koncentrace v DMF |
2a | [2S42a,4a(7ř*,/?*)]] | S,R,S,S | -20,14° @ 49,49 mg/5ml |
2b | [2S-[2a,4a[A-(7?*,S*)]]] | S,R,R,S or S,R,S,R | -17,79° @ 49,75 mg/5ml |
2c | [25-[2α,4α[Β-<2?*^*)]]] | S,R,S,R or S,R,R,S | -9,36° @ 50,77 mg/5ml |
2d | [25-[2α, 4a(S'*,S'*)]] | S,R,R,R | -7,71° @ 48,61 mg/5ml |
2e | [2Λ-[2α,4α[Α-(Λ*,£*)]]] | R, S, R, S or R,S,S,R | +9,22° @ 51,52 mg/5ml |
2f | [27?-[2α,4α[Β-(7?*,5*)]]] | R, S, S, R or R,S,R,S | +17,79° @49,76 mg/5ml |
2g | [27?-[2α,4α(7?*,Λ*)]] | R,S,R,R | +19,49° @51,81 mg/5ml |
2h | [2Λ-[2α,4α(Λ*,7?*)]1 | R,S,S,S | +7,13° @49,77 mg/5ml |
Tabulka 2 uvádí seznam meziproduktů, které byly připraveny analogicky k příkladu A.2.
-19CZ 297197 B6
Tabulka 2
X
Mezipr. č. | X | Chemical Abstracts deskriptor | absolut. configurace uhlík, atomu a,b,c,d |
2i | F | [2α,4α(7?*,7?*)] | S,R,S,S + R,S,R,R |
2j | F | [2a,4a(fl*,S*)] | S,R,S,R + R,S,R,S |
2k | F | [2α,4α(5*,7?*)] | S,R,R,S + R, S, S, 7? |
21 | F | [2α,4α(5*,5*)] | S,R,R,R + R,S,S,S |
2m | F | [25-[2α,4α(7?*,7?*)]] + [25^[2α,4α(7?*,5*)]] | S,R,S,S + S,R,S,R |
2n | F | [2542α,4α(7?*,7?*)]] + [25-[2α,4α(5*,7?*)]] | S,R,S,S + S,R,R,S |
2o | F | [25-[2α,4α(7?*,7?*)]] + [25-[2α, 4a(5*,5*)]] | S,R,S,S + S,R,R,R |
2p | F | [25-[2α,4α(7?*,7?*)]] + [27?-[2α,4α(7?*^*)]] | S,R,S,S + R,S,R,S |
2q | F | [25-[2α,4α(7?*,7?*)]] + [27?-[2a,4a(S*,7?*)]] | S,R,S,S + R,S,S,R |
2r | F | [25-[2α,4α(7?*,7?*)]] + [27?-[2α,4α(7?*,5*)]] | S,R,S,S + R,S,S,S |
2s | F | [25-[2α,4α(5*,5*)]] + [25-[2α, 4α(7?*,5*)]] | S,R,R,R + R,S,S,R |
2t | F | [25-[2α,4α(5*,5*)]] + [25-[2a,4cc(5*,7?*)]] | S,R,R,R + S,R,R,S |
2u | F | [25-[2oc,4a(5*,5*)]] + [27?-[2α,4α(/?*,5*)]] | S,R,R,R + R,S,R,S |
2v | F | [25-[2α,4α(5*,5*)]] + [27?-[2α,4α(5*,7?*)]] | S,R,R,R + R,S,S,R |
2w | F | [25-[2α,4α(5*,5*)]] + [27?-[2α,4α(7?*,7?*)]] | S,R,R,R + R,S,R,R |
2x | F | [2/?-[2α,4α(/?*, 7?*)]] + [25-[2α,4α(7?*,5*)]] | R,S,R,R + S,R,S,R |
2y | F | [27?-[2α,4α(7?*,7?*)]] + [25-[2α,4α(5*,7?*)]] | R,S,R,R + S,R,R,S |
2z | F | [27?-[2α,4α(7?*,7?*)]] + [27?-[2α,4α(7?*Λ*)]] | R,S,R,R + R,S,R,S |
2aa | F | [27?-[2α,4α(7?*,7?*)]] + [2R-[2a,4a(S*, /?*)]] | R,S,R,R + R,S,S,R |
2ab | F | [27?-[2α,4α(7?*,7?*)]] + [27?-[2α,4α(5*,5*)]] | R,S,R,R + R,S,S,S |
2ac | F | [27?-[2α,4α(5*,5*)]] + [25-[2α,4α(7?*,5*)]] | R,S,S,S + S,R,S,R |
2ad | F | [27?-[2α,4α(5*,5*)]] + [2S^[2a,4a(5*,7?*)]] | R,S,S,S + S,R,R,S |
2ae | F | [2R-[2a, 4α(5*,5*)]] + [27?-[2α,4α(7?*,5*)]] | R,S,S,S + R, S, R, S |
2af | F | [27?-[2α,4α(5*,5*)]] + [27?-[2α,4α(5*,5*)]] | R,S,S,S + R,S,S,S |
2ag | F | [25-[2α,4α(7?*,5*)]] + [25-[2oc,4oc(5*,7?*)]] | S,R,S,R + S,R,R,S |
2ah | F | [25-[2α,4α(7?*,5*)]] + [27?-[2α,4α(5*,7?*)]] | S,R,S,R + 7?,5R7? |
2ai | F | [25-[2α,4α(5*,7?*)]] + [27?-[2α, 4α(7?»,5*)]] | S,R,R,S + R,S,R,S |
2aj | F | [27?- [2α,4α(7?*,5*)]] + [27?-[2α,4α(5*,7?*)]] | R,S,R,S + R,S,S,R |
4a | Cl | [25-[2α,4α(7?*,7?*)]] | S,R,S,S |
4b | Cl | [25-[2α,4α(7?*,5*)]] | S,R,S,R |
4c | Cl | [25-[2α,4α(5*,7?*)]] | S,R,R,S |
4d | Cl | [25-[2α,4α(5*,5*)]] | S,R,R,R |
4e | Cl | [27?-[2α,4α(7?*,5*)]] | R,S,R,S |
4f | Cl | [27?-[2α,4α(5*,7?*)]] | R,S,S,R |
4g | Cl | [27?-[2α,4α(7?*,7?*)]] | R,S,R,R |
4h | Cl | [27?-[2α,4α(5*,5*)]] | R,S,S,S |
4i | Cl | [2α,4α(7?*,7?*)]] | S,R,S,S + R,S,R,R |
4j | Cl | [2α,4α(7?*,5*)]] | S,R,S,R + R,S,R,S |
4k | Cl | [2α,4α(5*,7?*)]] | S,R,R,S + R,S,S,R |
41 | Cl | [2α,4α(5*,5*)]] | S,R,R,R + 7?,5,5,5 |
-20CZ 297197 B6
Příklad A-3
Směs meziproduktu 2a (0,01 mol) a chloracetylchloridu (0,0115 mol) v CH2CI2 (200 ml) byla míchána při teplotě místnosti. Byl přidán pyridin (0,02 mol) a směs byla míchána po 2 hodiny, promyta vodou, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek krystalizoval z MIK/DIPE. Sraženina byla odfiltrována a sušena, získalo se 6,7 g (87 %) [2S-[2a,4a[(R*,R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3dioxolan-4-yl]methoxy]-fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-lyl]-l-methylpropyl-chloracetátu (meziprodukt 3).
Příklad A-4
a) 2,4-dihydro^l-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on (0,15 mol), připravený, jak je popsáno ve WO 94/18978, byl míchán v dimethylacetamidu (500 ml) při 60 °C. Byl přidán /erc-butanolát draselný (0,165 mol). Směs byla míchána při 100 °C po tokem N2 po 1 hodinu a potom ochlazena na 50 °C. Po kapkách byl přidán (4R-/raws)-4,5-dimethyl-2,2-dioxid-í,3,2-dioxathiolan (0,165 mol). Směs byla míchána při 50 °C až 60 °C po 2 hodiny. Po kapkách byl přidán koncentrovaný roztok H2SO4 (20 ml). Směs byla míchána při 60 °C po 2 hodiny. Bylo přidáno 20 ml H2O. Směs byla míchána při 60 °C po 20 hodin, ochlazena, nalita do H2O (1000 ml), alkalizována NaOH (50%) a míchána. Sraženina byla odfiltrována, promyta H2O a sušena. Zbytek byl rozpuštěn v CH2C12/CH3OH. Směs byla filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl triturován ve 2-propanolu, zfiltrován a sušen. Zbytek byl purifikován přes silikagel na skleněném filtru (eluent: CH2C12/CH3OH 99/1). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl triturován v CH2C12 (150 ml), zfiltrován a sušen při 110 °C, získalo se 0,37 g [S-(R*,S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-1 -methy lpropy I )-4-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-1 -piperaziny l]fenyl]-3 Η-1,2,4-triazol-3onu (meziprodukt 5a).
[a]20 D = -5,44° (c = 19,47 mg / 2 ml DMF).
b) l-Methoxy-2-propanol (700 ml), voda (700 ml) a NaOH (50%, 4,8 ml) byly přidány do
2.4- dihydro-4-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu (0,0925 mol), připraveného, jak je popsáno ve WO 94/18978. Získaná směs byla ohřátá na 45 °C a byl přidán /raras-2,3-dimethyl-oxiran (0,1387 mol) za míchání při 45 °C. Reakční směs byla míchána po 68 hodin při 45 °C a po 60 hodin při 60 °C, potom byla ochlazena na 20 °C. Byl přidán další NaOH (50%, 4,8 ml). Reakční směs byla míchána po 64 hodiny při 50 °C, po 18 hodin při 100 °C, a potom byla ochlazena v ledové lázni. Směs byla zfiltrována, získala se sraženina (1) a filtrát (2). Sraženina (1) byla sušena a opětovně rozpuštěna vCH2Cl2 (100 ml), zfiltrována. Odpovídající filtrát byl odpařen a zbytek byl sušen, za vzniku 2,2 g (R*,S*)-2,4-dihydro-2-(2hydroxy-l-methylpropyl)-4-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol3-onu (meziprodukt 5b). Filtrát (2) byl odpařen. Zbytek byl míchán v CH2C12 (150 ml) a odfiltrován. Odpovídající filtrát byl odpařen a zbytek byl sušen, získalo se 7,4 g (R*,S*)-2,4dihydro-2-(2-hydroxy-1 -methy lpropy l)-4-[4-[4-(4-methoxy fenyl)-1 -piperaziny 1] feny 1J-3 H-
1.2.4- triazol-3-onu (meziprodukt 5b). Obě frakce meziproduktu 5b byly spojeny a dále purifikovány použitím aktivního uhlí, chromatografií na koloně, rekrystalizací, získalo se 1,5 g (3,9 % celkového výtěžku) (R*, S *)-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-1 -methy lpropyl)-4-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 5b).
-21 CZ 297197 B6
Příklad A-5
Směs meziproduktu 5a 0,00327 mol), trimethylfosfínu (0,00806 mol) a/j-nitrobenzoové kyseliny (0,00717 mol) v tetrahydrofuranu/dimethylacetamidu 3/2 (50 ml) byla zahřáta až do úplného rozpuštění. Potom byl diethylazodikarboxylát (0,00806 mol) přidán po kapkách. Směs byla míchána při teplotě místnosti po 90 minut a při 50 °C po 1 hodinu. Při 50 °C byl přidán NaOH roztok (IN, 10 ml). Směs byla nalita do vody (100 ml) a NaOH (IN, 90 ml) a potom míchána. Sraženina byla odfiltrována a rekrystalizována z 2-propanolu (60 ml). Směs byla míchána po 48 hodin. Sraženina byla odfiltrována a sušena, získalo se 0,98 g (71 %) [S-(R*,R*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-methylpropyl)-4-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,-
2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 5c).
Příklad A-6
a) /V,7V-dimethyl-4-pyridinamin (0,01062 mol) a meziprodukt 5a (0,00708 mol) byly suspendovány v CH2C12 (50 ml). Roztok methansulfonylchloridu (0,01062 mol) v CH2C12 (30 ml) byl přidáván po kapkách při teplotě místnosti. Směs byla míchána při teplotě místnosti přes víkend. Opět byly přidány A(A-dimethyl-4-pyridinamin (0,00352 mol) a methansulfonylchlorid (0,00358 mol). Směs byla míchána přes noc, promyta vodou (2 x 100 ml), sušena, filtrována přes dekalit a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn v MIK (150 ml). Aktivované uhlí (0,5 g) bylo přidáno. Směs se vařila, za horka zfiltrovala a byla míchána po 2 hodiny. Sraženina byla zfiltrována a sušena, získalo se 1,7 g (50 %) [S-(R*,S*)]-2,4-dihydro-2-(2-methansulfonyloxy-l-methylpropyl)-4-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 5d).
b) Podle postupu popsaného v Nakamura a kol. (J.A.C.S. 1985, 107 str. 2138), byl meziprodukt 5d (0,001 mol) přidán do roztoku KOH (0,03 g) v CH3OH (7 ml) a tetrahydrofuranu (3 ml). Směs byla míchána při 100 °C po 4 hodiny, a byl získán [S-(R*,R*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-lmethylpropyl)-4-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 5c).
B. Příprava finálních sloučenin
Příklad B-1
Směs A-[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]-L-fenylalaninu (0,023 mol), meziproduktu 2a (0,01 mol), dicyklohexylkarbodiimidu (0,046 mol) s 7V,/V-dimethyl-4-pyridinaminem (0,046 mol) v CH2C12 (200 ml) byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Byla přidána voda (200 ml) a směs byla míchána po 1 hodinu a extrahována CH2C12. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován chromatografíí na koloně přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH 99/1). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno, získalo se 10,8 g (86,7 %) [2S-[2a,4a[(R*,R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(l//-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-lpiperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-l//-l,2,4-triazol-l-yl]-l-methylpropyl /V-[(dimethylethoxy) (sloučenina 22).
Příklad B-2
a) Směs sloučeniny 22 (0,0075 mol) v kyselině trifluoroctové (15 ml) a CH2C12 (150 ml) byla míchána přes noc. Směs byla nalita do NaHCO3 roztoku, míchána po 30 minut a extrahována CH2C12. Organická vrstva byla oddělena, promyta, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpa
-22CZ 297197 B6 řeno. Zbytek byl purifíkován mžikovou chromatografií na koloně přes silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 96/4). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl triturován v DIPE. Sraženina byla odfiltrována a sušena, bylo získáno 3,6 g [2S-[2a,4a[(R*,R*)]]]2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1//-I,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-y I]methoxy] fenyl]-1-piperazinyl] fenyl]—4,5-dihydro-5-oxo-177-l,2,4-triazol-l-yl]-l-methylpropyl L-fenylalanin (sloučenina 23);
b) Sloučenina 23 (0,00359 mol) byla rozpuštěna ve 2-propanonu (25 ml). Roztok (Z)-2-butendiové kyseliny (0,00359 mol) ve 2-propanonu (5 ml) byl přidán. Směs byla míchána po 16 hodin. Sraženina byla odfiltrována, promyta 2-propanonem (2,5 ml) a sušena, bylo získáno 3,12 g [2S[2a,4a[(R* ,R*)]] ]—2—[4—[4—[4—[4—[ [2-(2,4-difluorfeny 1)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-17/-l,2,4-triazoll-yl]-l-methylpropyl L-fenylalanin (Z)-2-butendioátu (1:1) (sloučenina 25).
Příklad B-3
Směs meziproduktu (3) (0,0081 mol) a A/TV-diethylaminu (0,027 mol) v DMF (50 ml) byla míchána při teplotě místnosti po 8 hodin. Směs byla ponechána stát po 5 dní, potom byla nalita do vody a extrahována CH2C12. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, sušena, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifíkován chromatografií na koloně přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH 98/2). Čisté frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn v CH3CN (200 ml) a konvertován na sůl kyseliny (E)-2-butendiové. Sraženina byla zfiltrována a sušena, získalo se 5 g (67 %) [2S-[2a,4a[(R*,R*)]]]-2-[4-[4—[4-[4-[[2-(2,4difluorfenyl)-2-(l//-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-17Z-l,2,4-triazol-l-yl]-l-methylpropyl A/TV-diethylglycin (E)-2-butendioátu (sloučenina 16).
Příklad B-4 [2S-[2a,4a[(R*,R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(l/7-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy] fenyl]-1 -piperaziny 1] feny l]-4,5-dihydro-5-oxo-ΪΗ- l,2,4-triazol-l-yl]-l-methylpropyl β-alanin (0,0028 mol) byl rozpuštěn v teplém ethanolu (25 ml). Byla přidána (-)-(S)-hydroxybutandiová kyselina (0,0061 mol) a směs byla zahřívána téměř k varu do úplného rozpuštění. Získaný čilý roztok byl ponechán ochladit na teplotu místnosti a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl míchán ve 2-propanonu, odfiltrován, potom sušen, a bylo získáno 1,53 g (53 %) [2S-[2a,4oc[(R*,R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfeny 1)-2-(\H-\,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan—4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-l//-l ,2,4-triazol-l-yl]-l-methylpropyl β-alanin (S)-hydroxybutandioátu (1:2) monohydrátu (sloučenina 12).
Tabulka 3 uvádí seznam sloučenin vzorce I, které byly připraveny postupem podle některého z výše uvedených příkladů, označených ve sloupci „Př. č.“
-23 CZ 297197 B6
Tabulka 3
Sl. č. | Př. č. | -O-L | adiční sůl |
1 | B.l | N-(( 1,1 -dimethylethyl)oxykarbonyl)-3-alanin ester | - |
2 | B.2a | β-alanin ester | fumarová k. (2:3) |
3 | B.l | N-(( 1, 1-dimethy lethyl)oxy-karbonyl)-glycin ester | - |
4 | B.2a | glycin ester | fumarová k. (1:1) |
5 | B.2a | β-alanin ester | jantarová k. (1:2) |
6 | B.2a | β-alanin ester | jantarová k. (1:1) |
7 | B.2a | glycin ester | jantarová k. (1:2) |
8 | B.l | N-(( 1, l-dimethylethyl)oxy-karbonyl)-L-alanin ester | |
9 | B.l | N-(( 1,1 -dimethy lethyl)oxy-karbonyl)-L-leucin ester | - |
10 | B.2a | L-alanin ester | jantarová k. (1:1). hydrát (1:1) |
11 | B.2a | β-alanin ester | - |
12 | B.4 | β-alanin ester | L-jablečná k. (1:2). hydrát (1:1) |
13 | B.4 | β-alanin ester | oxalová k. (2:3). hydrát (1:2) |
14 | B.l | 7V-(( 1,1-dimethy lethyl)oxykarbonyl)-L-fenylglycin ester | — |
15 | B.l | A/TV-diethyl^-alanin ester | fumarová k. (2:3) hydrát (1:1) |
16 | B.3 | Λζ/V-diethyl-glycin ester | fumar. kys. (1:1) |
17 | B.l | N-(( 1,1 -dimethy lethyl)oxykarbonyl)-L-valin ester | - |
18 | B.2a | L-valin ester | - |
19 | B.4 | β-alanin ester | maleinová k (1:2) |
20 | B.4 | β-alanin ester | L-tartar. kys. (1:2) |
21 | B.2a | L-leucin ester | — |
22 | B.l | N-(( 1,1 -dimethy lethy l)oxy-karbony l)-L-fenylalanin ester | — |
23 | B.2a | L-fenylanin ester | - |
24 | B.2a | L-fenylglycin ester | - |
25 | B.2b | L-fenylalanin ester | maleinová (1:1) |
26 | B.2b | L-fenylalanin ester | HC1 (1:1) |
27 | B.l | N-{( 1, l-dimethylethyl)oxy-karbonyl)-D-fenylalanin ester | — |
28 | B.2a | D-fenylalanin ester | - |
29 | B.3 | Λζ/V-diethyl-glycin ester | - |
-24CZ 297197 B6
Tabulka 4
Sl. č. | Př. č. | -O-L |
30 | B.l | N-(( 1, l-dimethylethyl)oxykarbonyl)-L-fenylalanin ester |
31 | B.2a | L-fenylalanin ester |
Tabulka 5 uvádí experimentální (sloupec s označením „exp.“) a teoretické (sloupec s označením „teor“) hodnoty elementární analýzy pro uhlík, vodík a dusík sloučenin, připravených v příkladové části dále.
Tabulka 5
Slouč. č. | Uhlík | Vodík | Dusík | |||
exp. | teor. | exp. | teor. | exp. | teor. | |
1 | 59,85 | 60,06 | 5,92 | 5,98 | 14,60 | 14,66 |
2 | 56,60 | 56,59 | 5,30 | 5,29 | 13,54 | 13,50 |
3 | 59,66 | 59,64 | 6,05 | 5,84 | 15,17 | 14,90 |
4 | 56,89 | 57,14 | 5,32 | 5,26 | 14,35 | 14,63 |
5 | 55,33 | 55,47 | 5,54 | 5,57 | 12,48 | 12,66 |
6 | 56,64 | 57,46 | 5,73 | 5,63 | 13,68 | 14,36 |
7 | 54,95 | 55,04 | 5,43 | 5,44 | 12,65 | 12,84 |
8 | 59,95 | 60,06 | 5,97 | 5,98 | 14,62 | 14,66 |
9 | 61,01 | 61,25 | 6,31 | 6,37 | 13,89 | 13,98 |
10 | 56,43 | 56,31 | 5,60 | 5,74 | 14,09 | 14,07 |
14 | 62,25 | 62,53 | 5,87 | 5,79 | 13,33 | 13,67 |
15 | 57,28 | 57,19 | 5,64 | 5,90 | 12,37 | 12,51 |
17 | 61,87 | 60,87 | 6,86 | 6,24 | 13,99 | 14,2 |
18 | 60,66 | 60,98 | 5,89 | 6,01 | 15,96 | 16,00 |
21 | 61,14 | 61,41 | 6,14 | 6,16 | 15,6 | 15,72 |
2 | 64,02 | 62,88 | 6,98 | 5,92 | 13,18 | 13,47 |
23 | 62,69 | 63,22 | 5,80 | 5,67 | 14,90 | 15,08 |
24 | 62,43 | 62,84 | 5,47 | 5,52 | 15,41 | 15,34 |
26 | 60,79 | 60,58 | 5,64 | 5,55 | 14,39 | 14,45 |
28 | 62,56 | 63,22 | 5,49 | 5,67 | 14,84 | 15,08 |
29 | 61,35 | 61,41 | 6,15 | 6,16 | 15,82 | 15,72 |
31 | 62,41 | 62,45 | 5,82 | 5,65 | 14,81 | 14,57 |
-25 CZ 297197 B6
C: Fyzikálně-chemické příklady
Příklad C-l: Rozpustnost
Přebytek sloučeniny byl přidán do rozpouštědla (typ rozpouštědla je specifikován v tabulce 6). Směs byla třepána po dobu 1 dne při teplotě místnosti. Sraženina byla odfiltrována. pH zbývajícího rozpouštědla bylo změřeno a je uvedeno v tabulce. Koncentrace sloučeniny byla měřena HPLC a je uvedena ve sloupci „rozpustnost“.
Slouč. č. | Rozpouštědlo | PH | Rozpustnost (mg/ml) |
10 | O,1MHC1 0,0001MHCl | 1,34 4,40 | >6,20 2,84 |
12 | O,1MHC1 0,0001MHCl | 1,34 3,76 | >6,94 3,28 |
13 | O,1MHC1 0,0001MHCl | 1,29 3,17 | >6,08 2,95 |
15 | O,1MHC1 0,0001MHCl | 1,30 3,59 | >6,32 5,50 |
16 | O,1MHC1 0,0001MHCl | 1,23 3,94 | >6,17 3,85 |
18 | O,1MHC1 0,0001MHCl | 1,26 6,29 | >5,30 0,05 |
21 | O,1MHC1 Ο,ΟΟΟΙΜΗΟ | 1,35 6,68 | >5,25 0,11 |
23 | 0,1 MHC1 Ο,ΟΟΟΙΜΗΟ | 1,37 5,97 | >5,56 0,02 |
24 | 0,1 MHC1 Ο,ΟΟΟΙΜΗΟ | 1,38 5,83 | >5,49 0,014 |
25 | 0.1MHC1 0,0001MHC1 | 1,45 4,40 | >6,44 0,67 |
26 | 0,1 MHC1 Ο,ΟΟΟΙΜΗΟ | 1,50 4,00 | >6,37 4,64 |
28 | Ο,ΙΜΗΟ Ο,ΟΟΟΙΜΗΟ | 1,50 4,55 | 10,89 0,19 |
31 | 0,1 MHC1 Ο,ΟΟΟΙΜΗΟ | 1,55 4,90 | >5,84 0,069 |
-26CZ 297197 B6
Příklad C-2: Chemická stabilita mg testované sloučeniny bylo vloženo do otevřené skleněné nádoby při 40 °C a 75% relativní vlhkosti. Po jednom týdnu bylo stanoveno množství zbývající testované sloučeniny.
Tabulka 7
Sl. č. | Stabilita | Sl. č. | Stabilita | Sl. č. | Stabilita |
10 | 31,0% | 15 | 90,4 % | 21 | 100,3 % |
12 | 96,1 % | 16 | 100,3 % | 23 | 99,7 % |
13 | 98,3 % | 18 | 101,7% | 24 | 101,2 % |
D. Farmakologické příklady
Příklad D-l: Stanovení fungální přecitlivělosti
Panel Candida izolátů plus jednotlivých izolátů dermatofytů Microsporum canis, Trichophyton rubrum a T metnagrophytes; Aspergillus fumigates, a Cryptococcus neoformans byly použity pro zhodnocení aktivity testovaných sloučenin in vitro. Inokula byla připravena jako kultivační bujóny (kvasinky) nebo jako suspenze fungálního materiálu vyrobené ze sladkých agarových kultur (forem). Testované sloučeniny byly pipetovány z DMSO zásobního roztoku do vody za získání řady 10-násobných ředění. Fungální inokula byla suspendována v růstovém médiu CYG (F. C. Odds, Journal of Clinical Microbiology, 29, (2735-2740, 1991) na přibližně 50 000 kolonu tvořících jednotek (CFU) na ml a přidána do vodných testovaných léčiv.
Kultury byly vloženy do 96 prohlubní plastikových mikroředicích desek a byly inkubovány po 2 dny při 37 °C (Candida spp.) nebo 5 dní při 30 °C (ostatní plísně/houby). Růst v mikrokulturách byl měřen jejich optickou hustotou (OD), měřením při vlnové délce 405 nm. OD kultur s testovanými sloučeninami bylo vypočteno jako procenta kontrolního vzorku, OD prostého léčiva. Inhibice růstu 35 % z kontrolního vzorku, nebo méně, byla zaznamenána jako výrazně inhibiční.
Minimální inhibiční koncentrace (MICs; v 10 6) meziproduktu 2 jako většího metabolitu a některých ze sloučenin vzorce (I) pro Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida albicans, Candida kefyr, Candida tropicalis, Microsporum canis, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus jsou uvedeny v tabulce 8.
-27CZ 297197 B6
Tabulka 8
infekce | MIC hodnoty v 10’6M | ||||
Mezipr. 2a | Sl. č. | ||||
16 | 18 | 21 | 23 | ||
Candida glabrata | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
Candida krusei | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
Candida parapsilosis | 1 | <0,1 | <0,1 | 0,1 | <0,1 |
Candida albicans | 10 | <0,1 | <0,1 | 0,1 | <0,1 |
Candida kefyr | <0,1 | <0,1 | <0,1 | 0,1 | <0,1 |
Candida tropicalis | 1 | <0,1 | <0,1 | 0,1 | <0,1 |
Microsporum canis | 1 | 1 | 10 | 1 | < 1 |
Trichophyton rubrum | 1 | <0,1 | 10 | <0,1 | <0,1 |
Trichophyton | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
mentagrophytes | |||||
Cryptococcus neoformans | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
Aspergillus fumigatus | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
Příklad D-2: Rozšíření aspergillosy a candidosy u morčat
Specifická patogenů prostá (SPF) morčata (vážící 400-500 g) byla použita ve všech experimentech. Do levé krční duté žíly zvířat byl umístěn katétr, který byl ošetřen intravenózní infuzí, žíla byla podvázána a katétr byl napojen na mikroprocesorem řízenou infuzní pumpu. Zvířata byla infikována Aspergillus fumigatus (4000 CFU / g tělesné hmotnosti nebo Candida albicans (40 000 CFU/g tělesné hmotnosti), buď prostřednictvím laterální žíly penisu nebo přes implantovaný katétr. Intravenózní ošetření (5 mg/kg/den) začíná 1 hodinu po infekci. Testovaná složení byla podávána v následujících dnech jako dvě lhodinové infuze denně, odděleně v období 5 hodin, celkově 19 infúzí nebo 9,5 dne. Orální ošetření testovanými sloučeninami (5 mg/kg/den) začalo 1 hodinu po infikování a bylo opakováno dvakrát denně do 10. dne po infekci (celkově 19 ošetření). Každá skupina testovaných zvířat (počet testovaných zvířat ve skupině je uveden ve sloupci „N“), a hlavní doba přežití (MST) ve dnech byla zaznamenána stejně jako % přeživších (% živ.). Zvířata v každé skupině, která zahynula během experimentu, a ta, která přežila experiment a byla usmrcena, byla zkoumána na počet Aspergillus fumigatus a Candida albicans v hluboké tkáni (játra, slezina, ledvina, plíce a mozek) post mortem. Byly změřeny zbývající CFU/g v játrech pozitivních na kultivaci, a vyjádřeny v tabulce 9 (po intravenózním ošetření) a tabulce 10 (po orálním ošetření), vyjádřených jako logi0CFU/g. Sloupce „% neg“ v tabulkách 9 a 10 vyjadřují celkově v procentech hlubokou tkáň s negativní kultivací po ošetření. Nejúčinnější testované sloučeniny mají tedy vysokou hodnotu ve sloupcích „MTS“, % živ.“ a „0 neg.“, a nízké hodnoty ve sloupcích „CFU/g“.
Tabulka 9
Sl.č. | Aspergillus funigatus (l.v. ošetření) | Candida albicans (i.v. ošetření) | ||||||||
N | MST (dny) | % živ. | CFU/g játra | % neg | N | MST (dny) | % živ. | CFU/g játra | % neg | |
placebo | 6 | 4,8 | 0 | 4,4 | 13 | 10 | 3,9 | 0 | 3,8 | 2 |
16 | 6 | 6,8 | 16,7 | 3,4 | 29 | 10 | 9,3 | 66,7 | 0 | 79 |
18 | 6 | 5,3 | 16,7 | 3,1 | 29 | 10 | 9,2 | 66,7 | 0 | 92 |
21 | 6 | 5,7 | 0 | 3,7 | 46 | 10 | 6,5 | 16,7 | 2,7 | 75 |
23 | 6 | 9,2 | 83,3 | 3,6 | 71 | 10 | 9,8 | 83,3 | 0 | 79 |
-28CZ 297197 B6
Tabulka 10
Sl. č. | Aspergillus funigatus (orál. ošetř.) | Candida albicans (orál. ošetř.) | ||||||||
N | MST dny | % živ. | CFU/g játra | % neg | N | MST dny | % živ. | CFU/g játra | % neg | |
placebo | 10 | 4,3 | 0 | 4,0 | 5 | 10 | 4,2 | 0 | 3,2 | 8 |
16 | 10 | 6,5 | 40 | 3,1 | 48 | 10 | 9,6 | 90 | 0 | 73 |
18 | 10 | 5,2 | 0 | 3,2 | 20 | 10 | 10 | 100 | 0 | 68 |
21 | 10 | 7,0 | 40 | 3,0 | 55 | 10 | 9,6 | 90 | 0 | 83 |
23 | 10 | 7,8 | 30 | 3,0 | 55 | 10 | 10 | 100 | 0 | 73 |
E. Příklad složení
Příklad E.l: Injekční roztok
1,8 gramu methyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 gramu hydroxidu sodného bylo rozpuštěno vaši 0,5 1 vroucí vody pro injekce.
Po ochlazení na asi 50 °C bylo přidáno za míchání 0,05 gramu propylenglykolu a 4 gramy účinné látky. Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a doplněn vodou pro injekce q.s. do 1 litru, za vzniku roztoku obsahujícího 4 mg/ml účinné látky. Roztok byl sterilizován filtrací a naplněn do sterilních kontejnerů.
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Azolový derivát obsahující ester aminokyseliny obecného vzorce I kde-A-B- tvoří dvoj vazný zbytek vzorce a, b nebo c-N=CH-(a),-CH=N-(b),-CH=CH-(c), kde ve zbytcích a a b může být jeden atom vodíku nahrazen C^alkylem a ve zbytku c mohou být až dva atomy vodíku nahrazeny C |_6aikyly;-29CZ 297197 B6L znamená zbytek vzorce i kdeR' znamená amino, mono- nebo di(Ci-6alkyl)amino nebo aminoC|.6alkyl, kde aminový zbytek je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z Ci_6alkylu, Ci_6alkoxykarbonylu, benzyloxykarbonylu a trifluormethoxykarbonylu; 1-pyrrolidinyl; 1—piperidyl; 4-morfolinyl; 1-piperazinyl nebo 1-piperazinyl substituovaný Ci_6alkylem, hydroxyC|_6alkylem, aminoC|6alkylem nebo Ci_6alkylaminoCi_6alkylem;R znamená vodík; Ci_6alkyl; aryl; Ci_6alkyl substituovaný arylem, Ci_6alkylthioskupinou, indolylem, aminoskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, aminokarbonylem, karboxylem, guanidinylem nebo imidazolylem;neboR' a R společně tvoří -CH2-CH2-CH2-NH-; a aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný hydroxyskupinou nebo halogenem;D je zbytek vzorce Di nebo D2 (Dl) kde X je N nebo CH;R1 je halogen;R2 je vodík nebo halogen;nebo jeho A-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo stereochemicky izomemí forma.
- 2. Azolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde L znamená zbytek vzorce i-30CZ 297197 B6 kdeR' znamená amino; mono- nebo di(C1_6alkyl)amino; aminoC]_6alkyl; Ci_6alkyloxykarbonylamino; benzyloxykarbonylamino; trifluormethoxykarbonylamino; 1-pyrrolidinyl; 1-piperidinyl; 4-morfolinyl; 1-piperazinyl nebo 1-piperazinyl substituovaný Ci_6alkylem, hydroxyCi 6alkylem, aminoC|_6alkylem nebo Ci6alkylaminoC|6alkylem;R znamená vodík; Ci_6alkyl; aryl; Ci_6alkyl substituovaný arylem, Ci_6alkylthioskupinou, indolylem, aminoskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, aminokarbonylem, karboxylem, guanidinylem nebo imidazolylem;neboR' a R společně tvoří -CH2-CH2-CH2-NH-; a aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný hydroxyskupinou nebo halogenem.
- 3. Azolový derivát podle nároku 2 obecného vzorce I, kde L znamená acylovou část některé z následujících aminokyselin glycin.{SenylalaninOIIHO—C—CH2-CH2—NH2O CH, II IHO—C—CH—NH2
β-alanin alanin Z\ 0 Λη2~ II Z HO—C—CH NH2 /CH, CH ch. oM H 1 HO—C—CH—NH2 leucin -OH fenylglycin 0 II 1 HO—C—CH—NH2 l| tyrosin nebo jejich derivátů, v nichž je aminová část mono- nebo disubstituována Ci_6alkylem nebo monosubstituována terc-butoxykarbonylem. - 4. Azolový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde substituenty na dioxolanovém kruhu mají cis konfiguraci.
- 5. Azolový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde D je zbytek vzorce Dj.
- 6. Azolový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R1 a R2 jsou fluor, X je N a -A-B-je zbytek vzorce b.
- 7. Azolový derivát podle některého z nároků 1 až 4, kde dva chirální uhlíky 1-methy lpropylové části mají oba S konfiguraci, a D je zbytek vzorce Db kde substituenty na dioxolanovém kruhu mají cis konfiguraci a atom uhlíku v poloze 2 dioxolanového kruhu má absolutní S konfiguraci.
- 8. Azolový derivát podle nároku 1, kterým je2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1/7-1 ,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyI]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-l//-l,2,4-triazol-l-yl]-l-methylpropyl AA-diethylglycin;2-[4-[4-[4-[4-[ [2-(2,4-difluorfeny 1)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-l -ylmethy 1)-1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] feny 1]- 1-piperazinyl] fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-l Η-1,2,4-triazol-1 —yl]—1 -methy 1propyl L-fenylalanin;2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 177-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]methoxy] feny 1]-1 -piperaziny 1] fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-l Η-1,2,4-triazol-1 —y 1]—1 -methy 1propyl L-leucin;2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1//-1,2,4-triazol-l -ylmethyl)-! ,3-dioxolan-4-yl]methoxy] feny 1]—1 -piperazinyl] feny l]-4,5-dihydro-5-oxo-1 Η-1,2,4-triazol-1 -y 1]-1 -methy 1propyl L-valin;2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(17/-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-!,3-dioxolan-4-yl]methoxy] feny 1]-1 -piperazinyl] feny 1]—4,5-dihydro-5-oxo-1 Η-1,2,4-triazol-1 -y 1]-1 -methylpropyl L-fenylglycin;jeho /V-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo stereochemicky izomemí forma.
- 9. Enantiomemě čistá forma meziproduktu obecného vzorce II kde D a -A-B- mají význam uvedený v nároku 1 a její -N-oxidová forma nebo její adiční sůl.
- 10. Meziprodukt vzorce II podle nároku 9, kterým je [2S-[2a,4a[(R*,R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2(2,4-difluorfeny 1)-2-( 177—1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-lpiperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-methylpropyl)-37/-l,2,4-triazol-3-on nebo [2 S-[2a,4a[(R*,R*)] ] ]—4—[4—[4—[4—[ [2-(2,4-dichlorfeny 1)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-l -ylmethy l)~ l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-methylpropyl)-377-l ,2,4-triazol-3-on.
- 11. Enantiomerní směs meziproduktů obecného vzorce II-32CZ 297197 B6 kde D a -A-B- mají význam uvedený v nároku 1 a jejich N-oxidových forem nebo adičních solí.
- 12. Diastereomerní směs meziproduktů obecného vzorce II (II)5 kde D a -A-B- mají význam uvedený v nároku 1 a jejich N-oxidových forem nebo adičních solí.
- 13. Enantiomemí směs podle nároku 11, kterou je [2a,4a[(R*,R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfeny 1)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol- 1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy] feny 1]- 1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-methylpropyl)-377-l,2,4-triazol-3-on.
- 14. Azolový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 pro použití jako léčivo.
- 15. Použití azolového derivátu obecného vzorce I definovaného v nároku 1, pro výrobu léčiva pro léčení fungálních infekcí.
- 16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič, a jako účinnou složku terapeuticky účinné množství azolového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8.20
- 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že má formu vhodnou pro intravenózní podávání.
- 18. Způsob přípravy azolového derivátu obecného vzorce 1 podle nároku 1, vyznačující se tí m , že sea) O-acyluje intermediámí alkohol obecného vzorce II kde D a -A-B- mají význam uvedený v nároku 1, acylačním činidlem obecného vzorce IIIW’-L (ΠΙ), kde W'je reaktivní odstupující skupina připojená k acylovému zbytku I, kde L má význam uvedený v nároku 1, mícháním reaktantů v reakčně inertním rozpouštědle, popřípadě za přidání báze pro zachycování kyseliny, která se tvoří v průběhu reakce; nebo seb) O-alkyluje fenol obecného vzorce IV
q Λ h—o-e }-N N— Λ ϊΗ> ? 4 z —N N—CH—CH— CH \ / (IV),-33CZ 297197 B6 kde L a-A-B- mají význam uvedený v nároku 1, alkylačním činidlem obecného vzorce VW2-D (V), kde W2 představuje reaktivní odstupující skupinu a D, -A-B- a L mají význam uvedený v nároku 1, mícháním reaktantů vreakčně inertním rozpouštědle, popřípadě za přidání vhodné báze pro zachycování kyseliny, která se tvoří v průběhu reakce; nebo sec) O-acyluje meziprodukt obecného vzorce II (II), kde D a -A-B- mají význam uvedený v nároku 1, reakčním činidlem obecného vzorce VIW-L'-W3 (VI), kde W1 a W3 jsou reaktivní odstupující skupiny a L' má stejný význam jako L v nároku 1 s výjimkou popřípadě mono- nebo disubstituovaného aminového zbytku, a takto získaný meziprodukt obecného vzorce VII (VII), kde všechny obecné symboly mají bezprostředně výše uvedený význam, se nechá reagovat s aminem obecného vzorce VIIINH^ Rx *y (VIII), kde NRxRy je popřípadě mono- nebo disubstituovaná aminová část aminokyseliny definované jako L v nároku 1;a, pokud je to žádoucí, převede se získaná sloučenina obecného vzorce I o sobě známou transformací na jinou sloučeninu obecného vzorce I; a dále, pokud je to žádoucí, převede se sloučenina obecného vzorce I na svou terapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl s kyselinou zpracováním s kyselinou, nebo se naopak adiční sůl s kyselinou převede na volnou bázi zpracováním s alkálií; a, pokud je to žádoucí, připraví se její stereochemicky izomemí formy nebo N-oxidové formy.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP97200374 | 1997-02-11 | ||
EP97203228 | 1997-10-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ283599A3 CZ283599A3 (cs) | 2000-02-16 |
CZ297197B6 true CZ297197B6 (cs) | 2006-09-13 |
Family
ID=26146124
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0283599A CZ297197B6 (cs) | 1997-02-11 | 1998-02-03 | Azolový derivát obsahující ester aminokyseliny, zpusob a meziprodukty pro jeho prípravu, jeho pouzití a farmaceutický prostredek na jeho bázi |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6262052B1 (cs) |
EP (1) | EP0958289B1 (cs) |
JP (1) | JP4347911B2 (cs) |
KR (1) | KR100509171B1 (cs) |
CN (1) | CN1238353C (cs) |
AT (1) | ATE270290T1 (cs) |
AU (1) | AU725302C (cs) |
BG (1) | BG63872B1 (cs) |
BR (1) | BR9809744A (cs) |
CA (1) | CA2262791C (cs) |
CZ (1) | CZ297197B6 (cs) |
DE (1) | DE69824834T2 (cs) |
DK (1) | DK0958289T3 (cs) |
EE (1) | EE03876B1 (cs) |
ES (1) | ES2224364T3 (cs) |
HU (1) | HU227744B1 (cs) |
ID (1) | ID21755A (cs) |
IL (2) | IL128513A (cs) |
MY (1) | MY129537A (cs) |
NO (1) | NO316668B1 (cs) |
NZ (1) | NZ334477A (cs) |
PL (1) | PL191152B1 (cs) |
PT (1) | PT958289E (cs) |
RU (1) | RU2197489C2 (cs) |
SI (1) | SI0958289T1 (cs) |
SK (1) | SK284910B6 (cs) |
TR (1) | TR199900584T2 (cs) |
TW (1) | TW495508B (cs) |
UA (1) | UA61919C2 (cs) |
WO (1) | WO1998034934A1 (cs) |
ZA (1) | ZA981079B (cs) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0957101A1 (en) * | 1998-05-14 | 1999-11-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals |
WO2000030655A1 (en) | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
SK15772001A3 (sk) | 1999-05-04 | 2002-12-03 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Antifungálne étery |
WO2003052117A2 (en) * | 2001-09-19 | 2003-06-26 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and products related to non-viral transfection |
ITMI20032020A1 (it) | 2003-10-17 | 2005-04-18 | Italfarmaco Spa | Nuovi agenti antifungini azolici con diminuita interazione con i citocromi metabolici |
CN102906087B (zh) * | 2010-05-19 | 2016-03-23 | 桑多斯股份公司 | 制备手性三唑酮的方法 |
BR102019004480B1 (pt) * | 2018-03-08 | 2023-03-28 | Dow Agrosciences Llc | Picolinamidas como fungicidas |
CN111138421A (zh) * | 2019-12-26 | 2020-05-12 | 上海英诺富成生物科技有限公司 | 抗真菌水溶性化合物及其制备方法与应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995017407A1 (en) * | 1993-12-21 | 1995-06-29 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
WO1995019983A1 (en) * | 1994-01-24 | 1995-07-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Watersoluble azole antifungals |
WO1996038443A1 (en) * | 1995-06-02 | 1996-12-05 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
WO1997000255A1 (en) * | 1995-06-19 | 1997-01-03 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4267179A (en) | 1978-06-23 | 1981-05-12 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
US4791111A (en) * | 1985-12-23 | 1988-12-13 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties |
US4916134A (en) | 1987-03-25 | 1990-04-10 | Janssen Pharmacuetica N.V. | 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones |
CA1331757C (en) | 1988-02-29 | 1994-08-30 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols |
DK0631578T3 (da) | 1992-03-18 | 2001-08-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Itraconazol- og saperconazol-stereoisomerer |
-
1998
- 1998-02-03 PT PT98908064T patent/PT958289E/pt unknown
- 1998-02-03 KR KR10-1999-7001983A patent/KR100509171B1/ko active IP Right Grant
- 1998-02-03 SK SK1059-99A patent/SK284910B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-03 ES ES98908064T patent/ES2224364T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-03 EP EP98908064A patent/EP0958289B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-03 RU RU99106585/04A patent/RU2197489C2/ru active
- 1998-02-03 HU HU0001050A patent/HU227744B1/hu unknown
- 1998-02-03 EE EEP199900100A patent/EE03876B1/xx unknown
- 1998-02-03 NZ NZ334477A patent/NZ334477A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-03 CZ CZ0283599A patent/CZ297197B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-03 PL PL332008A patent/PL191152B1/pl unknown
- 1998-02-03 TR TR1999/00584T patent/TR199900584T2/xx unknown
- 1998-02-03 DK DK98908064T patent/DK0958289T3/da active
- 1998-02-03 WO PCT/EP1998/000646 patent/WO1998034934A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-03 BR BR9809744-0A patent/BR9809744A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-03 IL IL12851398A patent/IL128513A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-03 JP JP53376398A patent/JP4347911B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-03 US US09/355,369 patent/US6262052B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-03 CN CNB988011352A patent/CN1238353C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-03 AT AT98908064T patent/ATE270290T1/de active
- 1998-02-03 ID IDW990505A patent/ID21755A/id unknown
- 1998-02-03 SI SI9830687T patent/SI0958289T1/xx unknown
- 1998-02-03 AU AU66207/98A patent/AU725302C/en not_active Expired
- 1998-02-03 DE DE69824834T patent/DE69824834T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-03 CA CA002262791A patent/CA2262791C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-09 MY MYPI98000513A patent/MY129537A/en unknown
- 1998-02-09 TW TW087101662A patent/TW495508B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-02-10 ZA ZA9801079A patent/ZA981079B/xx unknown
- 1998-03-02 UA UA99020835A patent/UA61919C2/uk unknown
-
1999
- 1999-02-02 NO NO19990484A patent/NO316668B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-11 BG BG103171A patent/BG63872B1/bg unknown
-
2001
- 2001-05-04 US US09/848,989 patent/US6512116B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-04-23 IL IL149285A patent/IL149285A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-15 US US10/298,038 patent/US6703506B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995017407A1 (en) * | 1993-12-21 | 1995-06-29 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
WO1995019983A1 (en) * | 1994-01-24 | 1995-07-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Watersoluble azole antifungals |
WO1996038443A1 (en) * | 1995-06-02 | 1996-12-05 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
WO1997000255A1 (en) * | 1995-06-19 | 1997-01-03 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2199291T3 (es) | Antifungicos de tetrahidrofurano. | |
CZ195696A3 (en) | Azoles, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon | |
US6384030B1 (en) | Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals | |
CZ297197B6 (cs) | Azolový derivát obsahující ester aminokyseliny, zpusob a meziprodukty pro jeho prípravu, jeho pouzití a farmaceutický prostredek na jeho bázi | |
CZ328897A3 (cs) | Nové triazolony jako inhibitory syntézy apolipoproteinu-B | |
CZ20032028A3 (cs) | Sloučeniny azolu jako fungicidní činidla | |
MXPA99002021A (en) | Amino acid ester containing azole antifungals | |
CZ316997A3 (cs) | Azolové sloučeniny a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
MXPA04010066A (es) | Derivados de tetrahidrofurano 2,2,4-trisubstituido como agentes antifungicos. | |
MXPA00011152A (en) | Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180203 |