CN1236366A - 含氨基酸酯之唑类抗真菌剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的作为广谱抗真菌剂的下列式Ⅰ化合物其N－氧化物形式,可药用的加成盐类在及其立体化学异构体形式,其中－A－B－形成式－N=CH－(a),－CH=N－(b),－CH=CH－(c)的二价基团,L代表氨基酸之酰基部分;D为含有1,3－或1,4－二氧杂环戊烷衍生物之唑类;并涉及其制备,含有它们的组合物及其作为医药品之用途。

Description

含氨基酸酯之唑类抗真菌剂
本发明涉及新的广谱唑类抗真菌剂及其制备；本发明进一步涉及含有它们的组合物，以及其作为医药品之用途。
在温带国家中人类的全身性真菌感染相当罕见，且许多可成为致病之真菌往往共生于身体中或常见于环境中。然而，在过去几十年中已发现全世界许多威协生命之全身性真菌感染的机会增加，且此等现已代表易受感染患者之主要威协，特别是已经入院治疗者。这种增加大部分可归因于增进了免疫妥协的患者之存活以及抗微生物剂之长期使用。此外，代表许多寻常真菌感染之菌群亦在改变中，因而呈现出日益重要之流行病学问题。具最高危险之患者包括那些免疫功能受损者，其或者直接是细胞毒性药物或HIV感染而导致免疫抑制结果，或是继发于其他致虚弱之疾病，例如癌症、急性白血病、侵入性外科技术或长期使用抗微生物剂。于人类中，最寻常之全身性真菌感染为念珠菌病、曲霉病、组织胞浆菌病、球孢子菌病、类球孢子菌病、芽生菌病以及隐球菌病。
抗真菌剂，例如酮康唑、伊曲康唑及氟康唑系用来治疗及预防免疫妥协患者之全身性真菌感染。然而，对于一些这类药剂之真菌抗性的考虑则逐渐增加，特别是那些具有较窄抗菌谱者，例如氟康唑。还有更糟的是，已了解到在医疗世界中，大约40％遭受到严重全身性真菌感染的人，几乎不能够或一点也不能够接受经由以口投予药物之医疗。如此无能为力是归因于这些患者呈现出昏迷或遭受严重胃轻瘫的事实。因此，使用不溶或微溶之抗真菌剂，例如难以经静脉投药之伊曲康唑，系严重地阻碍该患者群。
所以，有需求于新的抗真菌剂，较佳为广谱抗真菌剂，其不存有抗性，并且可经静脉投药。较佳之真菌剂亦应为适合于口服的药物组合物。如此一来使得医师在患者自需要以经静脉投予该药之病症中恢复后，能持续以相同之药物对之治疗。
US-4,267,179揭示(4-苯基哌嗪-1-基-芳氧甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-甲基-1H-咪唑类化合物与1H-1,2,4-三唑类化合物之杂环衍生物可用作抗真菌剂。该专利包含伊曲康唑，其现已是全世界范围内可获得的广谱抗真菌剂。
US-4,916,134教导4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-唑基甲基)-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)]甲氧基]苯基-1-哌嗪基]苯基]三唑酮类化合物具有改良之抗微生物性质。
US-4,791,111揭示[[4-[4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯氧甲基]-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)]甲基]-1H-咪唑类化合物与1H-1,2,4-三唑类化合物的衍生物，其结构上相关于本发明之一些化合物，其已公开了具有良好的抗微生物性质。在此所揭示之特别化合物系顺-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)]-甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(2-羟基-1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮，该化合物为一种于1,3-二氧杂环戊烷环上具有顺式构型之所有可能对映异构体与非对映异构体之立体异构混合物。
WO93/19061揭示[2R-[2α,4α,4(R*)]],[2R-[2α,4α,4(S*)]],[2S-[2α,4α,4(S*)]]以及[2S-[2α,4α,4(R*)]]为伊曲康唑之立体专一异构体，其已教导较其代表性之非对映异构混合物具有更大之水溶解度。
WO95/19983揭示[[4-[4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯氧甲基]-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)]甲基]-1H-咪唑类化合物与1H-1,2,4-三唑类化合物，其结构上相关于本发明之一些化合物，其已教导为水溶性之抗微生物剂。
WO95/17407以及WO96/38443与WO97/00255揭示四氢呋喃抗真菌剂。后二出版物揭示四氢呋喃抗真菌剂，其已教导为可溶和/或悬浮于适合于静注之水性介质，包含有体内易转化成羟基之取代基。
本发明涉及新的下式Ⅰ化合物
Figure A9880113500091
其N-氧化物形式，可药用的加成盐类以及其立体化学异构体形式，其中-A-B-形成下式之一种二价基团：
           -N=CH-           (a)
           -CH=N-           (b)
           -CH=CH-          (c)
其中位于基团(a)与(b)之氢原子可被C1-6烷基-基团所取
代，且位于基团(c)之至多二个氢原子可被C1-6烷基-基团所取
代；L代表氨基酸之酰基部分，因此-O-L代表氨基酸酯基；D为具下式之基团
Figure A9880113500101
其中X为N或CH；
R1为卤素；
R2为氢或卤素。
在上文及下文之定义中，术语卤素系定义为氟、氯、溴及碘；C1- 6烷基一般为具有1至6个碳原子之直或支链烃类，例如，诸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基以及其可能之具分支异构体。
在L之定义中，术语“氨基酸”意指包括，但非限定于，-蛋白质中常见的20种α-氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、
亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、
苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷
氨酸、赖氨酸、精氨酸与组氨酸；及，-较少出现之氨基酸，其系于特定之蛋白质形式中经鉴定得者，例如4
-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素与异锁链素；及，-超过150种之其他氨基酸，它们无论是否为α-,β-,γ-及δ-氨
基酸或是否具有L-或D-构型，系生物上以游离或组合形式出
现，而绝非以蛋白质者，例如，诸如β-丙氨酸、高半胱氨酸与高
丝氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、γ-氨基丙酸、D-谷氨酸与D-丙氨
酸；以及-人工合成氨基酸类似物，例如，诸如苯甘氨酸、对氟苯丙氨酸、硫堇、
去甲亮氨酸等。
在L之定义中，术语“氨基酸”亦意指包括那些其中氨基部分系经一或二次取代之氨基酸；在那些例子中，L可被-L’-NRxRy代表之。Rx与Ry的实例包括氢、C1-6烷基以及本领域所知用于氨基部分之保护基，例如叔-丁氧羰基、苄氧羰基、三氟甲氧羰基或那些在T.格林奈(Greene)与P.伍茨(Wuyts)，“有机合成中之保护基”(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)(约翰威利父子公司(John Wiley &Sons,Inc.),1991)第7章中所述及之保护基。Rx与Ry亦可与氨基酸之氨基部分上氮原子一起形成环，例如吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪或经取代之哌嗪环，该经取代之哌嗪系一种于哌嗪环第4-位置上被，例如C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基所取代之哌嗪环。
例如，假若L为N,N-二乙甘氨酸之酰基部分，则L’-代表-C(=O)-CH2-且-NRxRy代表-N(CH2CH3)2。
许多的氨基酸系商业上可获得，且列表于诺瓦生化(Novabiochem’s)1997/1998目录和肽合成手册(Catalog & PeptideSynthesis Handbook)卡尔生化-诺瓦生化AG(Calbiochem-Novabiochem AG)，劳非芬根(Laufelfingen)，瑞典(Switzerland)。此等商业上可获得之氨基酸系意指包含于经使用于L定义中之术语“氨基酸”中。
如上所述，可药用的加成盐意指包含治疗有活性之非毒性加成盐形式，其系可经由式(Ⅰ)化合物形成。而后者系可方便地经由将其碱形式以该等作为无机酸的适当酸，例如氢卤酸，即盐酸、氢溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸，例如，乙酸、丙酸、羟乙酸、2-羟丙酸、2-氧丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、羟基丁二酸、酒石酸、2-羟基-1,2,3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、环己磺酸、2-羟苯甲酸、4-氨基-2-羟苯甲酸等酸处理而获得。反之，该盐可被碱处理而转换成游离碱形式。
含酸性质子之式(Ⅰ)化合物可被适当之有机或无机碱处理而转换成其治疗上具活性之非毒性金属或胺加成盐形式。适当之碱盐形式包含，例如铵盐、碱金属与碱土金属盐类，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，含有机碱之盐类，例如二苄基乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇、海巴明盐类，以及含有氨基酸之盐类，例如精氨酸、赖氨酸等。反之，该盐可被酸处理而转换成游离酸形式。
术语加成盐亦包含该式(Ⅰ)化合物所可形成之水合物及溶剂加成形式。该等形式之实例为，例如水合物、醇化物等。
形成本化合物之适当盐包括反丁烯二酸-、丁二酸-、L-羟基丁二酸-、乙二酸、顺丁烯二酸-、L-酒石酸以及盐酸盐形式与及水合之形式。
如上所使用之术语“立体化学异构体形式”系定义为式(Ⅰ)化合物可存在之所有可能之异构形式，因此，亦包括所有对映异构体，对映异构体混合物与非对映异构体混合物。除非另行叙述或指示，化合物之化学表示方法系代表所有可能之立体化学异构体形式之混合物，该混合物包含所有具基本分子结构之非对映异构体及对映异构体。相同情形适用于本文所述之中间体，其用于制备式(Ⅰ)之终产物。
如述于此之化合物与中间体纯对映异构形式，系定义成基本上无该化合物或中间体相同基本分子结构之其他对映异构或非对映异构形式之对映异构体。
不对称中心可具有R-或S-构型。在此所使用之术语顺式及反式系根据化学文摘(Chemical Abstracts)命名法，并且意指取代基位于式(Ⅰ)化合物中环的部分，特别更是指位于二氧杂环戊烷上之位置。于后者之例子中，在建立顺式或反式构型时，须虑及位于二氧杂环戊烷环上第2-位置之碳原子上具有最高优先次序之取代基，以及位于二氧杂环戊烷环上第4-位置之碳原子上具最高优先次序之取代基(取代基之先后次序系根据凯恩-茵葛德-普雷洛葛(Cahn-Ingold-Prelog)次序规则而决定)。当此具有最高优先次序之二取代基位于该环之同一侧时，其构型定为顺式，若非如此，则其构型定为反式。
式(Ⅰ)化合物系皆包括至少4个不对称中心。在此所采用代表此4个或更多个不对称中心之各立体化学构型之立体化学上之叙述符号，亦系根据化学文摘命名法。例如，于之后实施例B.2中所述化合物23之不对称碳原子的绝对构型，即，[2S-[2α,4α[(R*,R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]-苯基]-4,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基L-苯丙氨酸系经描绘如下。而此化合物中之二氧杂环戊烷具有顺式构型。
Figure A9880113500131
另根据化学文摘命名法，氨基酸名称前之基团名称意指一种酯类，其中该氨基酸为一种酰基。例如，于化合物23中，L-苯丙氨酸系经与该经1-甲基丙基所取代之基团进行酯化。
同样的化学文摘命名法亦经使用于指定对映异构混合物。例如中间体2i，即，[2α,4α(R*,R*)]]之叙述符号，意指该中间体2i各具有立体化学所描述为[2S-[2α,4α(R*,R*)]]与[2R-[2α,4α(R*,R*]]之二对映异构体之混合物。
根据化学文摘命名法，二氧杂环戊烷用于基团D1与D2之环编号系指定如下。
Figure A9880113500132
关于一些用于其制备之式(Ⅰ)化合物与中间体，该绝对立体化学上之构型并非经由实验所测定。于该等例子中，无需另行参照实际立体化学构型，将最初经分离而得具有立体化学异构体形式者指定为“A”构型，而后续者则定为“B”。然而，若“A”与“B”间存有对映异构关系时，该“A”与“B”异构形式无疑地可具有，例如旋光度之特征。本领域技术人员能使用熟知方法，例如X射线衍射以测定该化合物之绝对构型。
例如，具有立体化学上所述符号为[2S-[2α,4α[A-(R*,S*)]]]之中间体2b，系代表具有[2S-[2α,4α[(R*,S*)]]]或[2S-[2α,4α[(S*,R*)]]]构型之对映异构体，且无疑地具有旋光度为[α]20 D=-17.79°(c=49.75毫克/5毫升N,N-二甲基甲酰胺)之特征。
本化合物之N-氧化物形式，意指包含其中一个或数个氮原子经氧化成所谓的N-氧化物之式(Ⅰ)化合物。
此后在经使用时，术语“式(Ⅰ)化合物”亦可意指包括其N-氧化物，其可药用的加成盐类，以及其立体化学异构形式。
于本发明之范围内，-A-B-适宜地为式(b)基团。
D适宜地为式D1基团。
X适宜地为N。R1与R2适宜地为相同，较佳为氯或氟。特别地，R1与R2皆为氟。
本发明的一组感兴趣之化合物系该等其中L代表式(a)基团之式(Ⅰ)化合物
Figure A9880113500141
其中R′代表氨基；一或二(C1-6烷基)氨基；氨基C1-6烷基；C1-6烷氧基羰氨基；苄氧基羰氨基；三氟甲氧基羰氨基；1-吡咯烷基；1-哌啶基；4-吗啉基；1-哌嗪基或被C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或C1-6烷氨基C1-6烷基取代之1-哌嗪基；R″代表氢；C1-6烷基；芳基；被芳基、C1-6烷硫基、吲哚基、氨基、羟基、巯基、氨基羰基、羧基、胍基、咪唑基取代之C1-6烷基；或R′与R″一起形成-CH2-CH2-CH2-NH-；芳基为苯基或被羟基或卤素取代之苯基。
更感兴趣的一组系包括该等其中L代表以下一种氨基酸中酰基部分之式(Ⅰ)化合物；
Figure A9880113500151
甘氨酸β-丙氨酸
Figure A9880113500153
丙氨酸
Figure A9880113500154
缬氨酸
Figure A9880113500155
亮氨酸苯丙氨酸
Figure A9880113500157
苯丙氨酸酪氨酸或其中氨基部分被C1-6烷基一或二次取代或者被叔-丁氧羰基-取代之该等衍生物。
特别感兴趣之酰基部分系该等源自于丙氨酸、β-丙氨酸、甘氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苯甘氨酸、苯丙氨酸和其N-叔-丁氧基-羰基衍生物，以及N,N-二乙基甘氨酸与N,N-二乙基-β-丙氨基；尤其是甘氨酸、β-丙氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-苯甘氨酸、L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、N-((1,1-二甲基乙基)氧羰基)-β-丙氨酸、N-((1,1-二甲基乙基)氧基-碳基)-甘氨酸、N,N-二乙基-甘氨酸、N,N-二乙基-β-丙氨酸、N-((1,1-二甲基乙基)氧基-羰基)-L-丙氨酸、N-((1,1-二甲基乙基)氧基-羰基)-L-亮氨酸、N-((1,1-二甲基乙基)氧羰基)-L-苯基-甘氨酸、N-((1,1-二甲基乙基)氧羰基)-L-缬氨酸、N-((1,1-二甲基乙基)氧基-羰基)-L-苯基-丙氨酸、N-((1,1-二甲基乙基)氧基-羰基)-D-苯基-丙氨酸。
特别之化合物系该等式(Ⅰ)化合物，其中D系其中X为N且R与R2皆为氟之式D1基团；并且-A-B系式(b)基团；并且L代表亮氨酸、缬氨酸、苯甘氨酸、苯丙氨酸和其N-叔-丁氧基-羰基衍生物之酰基部分；或L代表N,N-二乙基甘氨酸之酰基部分。
其他特别之化合物系该等其中D无论为D1或D2，皆具有顺式构型之式(Ⅰ)化合物。
较佳化合物系该等其中D为式D1基团，其中位于二氧杂环戊环上之取代基具有顺式构型，且二氧杂环戊烷环上编号为2之碳原子具有如以下所描绘之S构型。
Figure A9880113500161
其他较佳化合物系该等化合物，其中1-甲基丙基部分具有苏型(threo)构型，即，1-甲基丙基部分(以下图示中，两个手性碳原子皆以星号标记)之二个手性碳具有相同的绝对构型，例如彼等皆具有R构型或彼等皆具有S构型。
Figure A9880113500162
更佳化合物系以对映异构上纯的形式呈现之式(Ⅰ)化合物，特别是该等式(Ⅰ)化合物，其中1-甲基丙基部分之二个手性碳皆具有S构型，且D为式D1基团，其中位于二氧杂环戊烷环上之取代基具有顺式构型，且二氧杂环戊烷环上编号为2之碳原子具有绝对S构型，其对应至该等其中D为具有[2S-[2α,4α[(R*,R*)]]]构型之式D1基团之式(Ⅰ)化合物。
最佳化合物为以下之化合物；
2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基N,N-二乙基甘氨酸；
2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基L-苯丙氨酸；
2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基L-亮氨酸；
2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基L-缬氨酸；
2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基L-苯甘氨酸；N-氧化物形式，其可药用的加成盐类以及其立体化学异构体形式，尤其是该等之[2S-[2α,4α[(R*,R*)]]]形式。
于下文反应步骤中所使用变数之意义，除非另有陈述，系如上所定义。
本发明之化合物可使用公知的酯化方法，例如该等述于“肽合成原理”，M.柏丹斯基(Bodanszky)，跃进出版社(Springer-Verlag)柏林海德堡(Berlin Heidelberg),1984而制备得。特别的反应步骤系如下文所述。
一般式(Ⅰ)化合物可经由一种具式(Ⅱ)之醇类中间体与式(Ⅲ)酰化剂进行O-酰化作用并将其连接至L之酰基部分而制备，其中W1为具有反应性之离去基团，例如卤素、叠氮基或具有经活化之酸官能基，譬如一种卤苯基酯类，如五氯-或六氟苯基酯。该反应可根据公知之酰化作用步骤而进行，例如经由于反应惰性之溶剂中搅拌该反应物，视需要掺入碱，以捕获反应期间所形成之酸。可供选择地，经由使用适当之偶合剂，例如二环己基碳化二亚胺或其官能基衍生物以完成O-酰化作用。
于此及以下之制备中，反应产物可自反应介质中分离得，且若需要，可根据本领域一般公知方法学，例如，诸如萃取、结晶、研磨以及层析术作进一步纯化。
式(Ⅰ)化合物亦可以其中W2为具有反应性之离去基团，例如卤素或磺酰氧基之式(Ⅴ)烷化剂，经由O-烷化式(Ⅳ)之酚而制备得。该反应可经由于反应惰性之溶剂中搅拌该反应物，视需要掺入适当碱，以捕获反应期间所形成之酸。在后文中提及之化合物与中间体中，除非另有所指，其取代基系如上所述。
Figure A9880113500182
其中D为式D1基团之式(Ⅴ)中间体之制备业已经揭示于美国专利4,267,179。
如上所定义，变数L亦可以L′-NRxRy作代表，而其二部分，即，
L′-与-NRxRy系经使用于下文之反应流程中。上面的反应流程叙述经由以其中W3为具有反应性之离去基团，例如卤素，且W1系如上所定义之式(Ⅵ)试剂与式(Ⅱ)中间体进行O-酰化作用并将其连接至L′之酰基部分；并随后将所获得之式(Ⅶ)中间体与具式(Ⅷ)之胺类反应，以制备式(Ⅰ)化合物。
式(Ⅰ)化合物亦可根据公知转换而互相转换。例如，使用公知去质子作用之步骤，譬如藉由于适当溶剂，如二氯甲烷中与三氟乙酸反应，可将其中L包含一种经保护之氨基部分之式(Ⅰ)化合物转换成其中该氨基部分为未经取代之式(Ⅰ)化合物。
根据公知用于将三价氮转换成其N-氧化物形式之步骤，亦可将式(Ⅰ)化合物转换成对应之N-氧化物形式。该N-氧化反应一般可藉由将具式(Ⅰ)之起始物质与适当之有机或无机过氧化物反应而完成。适当之无机过氧化物包含，例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，如过氧化钠、过氧化钾；适宜之有机过氧化物可包含过氧酸，例如，诸如过氧苯甲酸或经卤素取代之过氧苯甲酸，如3-氯过氧苯甲酸，过氧烷酸，如过氧乙酸，烷基氢过氧化物，如叔-丁基氢过氧化物。适宜之溶剂为，例如水，低烷醇，如乙醇等，烃类，如甲苯，酮类，如2-丁酮，卤化烃类，如二氯甲烷，以及该等溶剂之混合物。
使用于上述反应步骤中之某些中间体与起始物质系商业上可得，或可根据别处所述之步骤，例如US-4,791,111,US-4,931,444及US-4,267,179合成而得。制备本发明中间体之某些方法如述于下。
例如，式(Ⅱ)中间体可根据如述于上用于制备式(Ⅰ)化合物之烷化作用步骤，藉由具式(Ⅴ)之烷化剂对式(Ⅸ)试剂进行O-烷化作用。
式(Ⅱ)中间体亦可根据如述于上用于制备式(Ⅰ)化合物之烷化作用步骤，藉由具式(Ⅴ)之烷化剂对式(Ⅹ)试剂进行O-烷化作用，并于随后还原如此形成之式(Ⅺ)中间体。该还原作用可藉由将具有式(Ⅺ)之中间体与还原剂，例如，诸如硼氢化钠，于反应惰性之溶剂，譬如，例如二氯甲烷、甲醇或其混合物中搅拌而完成。
Figure A9880113500201
式(Ⅹ)中间体之制备系揭示于US-4,931,444。
式(Ⅺ)中间体亦可根据公知N-烷化作用步骤，以其中W4为适宜之离去基团，例如卤素之式(Ⅲ)烷化剂对具式(Ⅻ)之中间体进行N-烷化而制备得。
本发明化合物与中间体之纯立体化学异构体形式可经由公知步骤之应用而获得。非对映异构体可经由物理分离方法，例如选择性结晶与层析技术，如液相层析术分离得。对映异构体可从彼此间，将其非对映异构盐类与光学上活性之酸类经由选择性结晶分离而得。另供选择地，对映异构体可使用不对称静止相，经由层析技术分离得。倘若以立体选择性或立体特异性方式进行反应时，该纯立体化学异构体形式亦可自对应之纯立体化学上适宜之起始物质衍生得。较佳地，若需要特异性之立体异构体时，则该化合物将经由立体选择性或立体特异性之制备方法合成而得。此等方法使用对映异构上纯的起始物质时将为有利。式(Ⅰ)化合物之立体化学异构体形式明显地确定为包含于本发明之范围内。
如上所述，式(Ⅰ)化合物之对映异构上纯的形式形成一种较佳之化合物。因此，式(Ⅱ)中间体之对映异构上纯的形式，其N-氧化物形式以及其加成盐形式系特别有用于制备式(Ⅰ)化合物之对映异构上纯的化合物。同样，式(Ⅱ)中间体之对映异构混合物与非对映异构混合物亦有用于制备具对应构型之式(Ⅰ)化合物。式(Ⅱ)中间体之该对映异构上纯的形式以及对映异构与非对映异构混合物系视为新颖的。
[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(2-羟基-1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮以其[2S-[2α,4α[(R*,R*)]]]对映异构上纯的形式及对应之2,4-二氯苯基类似物系特别较佳之式(Ⅱ)中间体。
特别地，式(Ⅱ)中间体之[2S-[2α,4α[(R*,R*)]]]对映异构形式，可根据如上所述之反应步骤，经由将以式(Ⅸ-a)表示之中间体(Ⅸ)所对应的对映异构上纯的形式，即，[S-(R*,R*)]形式与以(Ⅴ-a)表示之中间体(Ⅴ)所对应的对映异构上纯的形式，即，[2S-(2α,4α)]形式反应而制备得。
以起始于中间体(Ⅹ)而立体选择性地合成中间体(Ⅸ-a)系可如流程1中所述而完成。
流程1
Figure A9880113500211
适宜之立体选择性还原条件包括于适当溶剂，例如，诸如二甲基乙酰胺或四氢呋喃中使用K-多用选择性电极；于适当溶剂，例如，诸如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、甲醇或四氢呋喃中使用硼氢化钠，视需要与CeCl3·7H2O、ZnCl2或CaCl2·2H2O组合。该还原条件促成2-羟基-1-甲基丙基部分为苏式，即，其中二不对称碳原子具有相同绝对构型之形式。待经立体选择性还原后，将所获得之混合物再结晶甚至进一步将苏(threo)/赤式(erythro)比例改良至有利于苏式。然后，希望之[S-(R*,R*)]形式，可使用手性固定相，例如诸如购自位于日本(Japan)之戴希尔化学工业公司(Daicel ChemicalIndustries,Ltd)之手性载体AD(Chiralpak AD)(直链淀粉3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)经由层析术而分离得。
式(Ⅸ-a)中间体之烷氧苯基衍生物根据如述于流程1之相同反应步骤而制备得。
一种制备式(Ⅸ-a)中间体，或其烷氧苯基类似物之替代方法系如流程2中所叙述。
流程2
Figure A9880113500231
将式(Ⅺ)中间体与(4R-反)-4,5-二甲基-2,2-二氧化物-1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷于适当之溶剂，较佳为极性非质子性溶剂，例如，诸如二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺中以及碱，例如，诸如叔-丁醇钾、氢氧化钾或氢化钾之存在下进行反应。随后，将酸，例如硫酸加至该反应混合物中，因此获得式(ⅩⅤ-b)中间体，其中2-羟基-1-甲基丙基部分具有赤式。然后将该2-羟基-1-甲基丙基部分中带有醇官能基之碳原子进行差向异构，较佳为100％转化，由此获得中间体(ⅩⅤ-a)，其中2-羟基-1-甲丙基部分具有苏式。有二途径适宜。
第一个途径涉及经由，例如以有机酸，譬如，诸如羧酸，如乙酸或4-硝基苯甲酸；或磺酸，如对-甲苯磺酸或甲磺酸以衍生羟基，而将醇官能基转换成适宜之离去基团O-LG；因此获得式(ⅩⅥ)中间体。于该中间体(ⅩⅥ)中，带有离去基团之碳原子随后可藉由与适当之亲核剂，例如，诸如醇化物，如苄氧基；碱金属羟基盐，如氢氧化钠或氢氧化钾；乙酸盐，如乙酸钠，以SN2-型反应进行差向异构，较佳为100％转化。该反应于适当之溶剂，较佳为极性非质子性溶剂，例如，诸如二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基咪唑烷酮或二氧噻吩烷中进行。若于SN2-型反应中使用醇化物或乙酸盐，则可经由使用公知去保护基技术，将所获得之中间体去保护，从而获得具式(ⅩⅤ-a)之醇中间体。
另一种用于转化带有醇官能基碳原子立体化学之途径系使用Mitsunobu反应。式(ⅩⅤ-b)中间体之醇官能基被偶氮二甲酸二异丙酯或其官能基衍生物，例如偶氮二甲酸二乙酯，于三苯膦；以及极性非质子性溶剂，例如，诸如二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺之存在下经活化。于是将所获得经活化之醇随后与羧酸，例如，诸如4-硝基苯甲酸、乙酸、单氯乙酸反应。由此所获得的其中2-羟基-1-甲基丙基部分已经置换成苏式之酯，随后可使用公知水解技术进行水解，因而获得具式(ⅩⅤ-a)之中间体。
最后，式(ⅩⅤ-a)中间体之烷氧丙基部分可使用，例如溶于乙酸之溴酸，于硫代硫酸钠存在下，经转化而成酚部分，因而获得式(Ⅸ-a)中间体。
用于(4R-反)-4,5-二甲基-2,2-二氧化物-1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷之适宜替代物包括以下对映异构上纯的中间体：
Figure A9880113500241
其中LG为离去基团，例如，诸如对-甲苯磺酰基。
其中2-羟基-1-甲丙基部分具有[R-(R*,R*)]形式之式(IX-b)中间体，可使用如述于流程2之相同反应途径制备得，但将(4R-反)-4,5-二甲基-2,2-二氧化物-1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷改为其对映体(4S-反)-4,5-二甲基-2,2-二氧化物-1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷。
可供替代于流程2中之反应途径，系可将式(ⅪⅤ)中间体与对映异构上纯的中间体，例如[R-(R*,S*)]-3-溴-2-丁醇4-硝基苯甲酸酯或其官能基衍生物直接偶合，因而立即可获得式(ⅩⅤ-a)中间体。
感兴趣地特别是式(Ⅳ)中间体之纯对映异构形式，可采用流程2中Mitsunobu途径，因而将与式(ⅩⅤ-b)经活化之醇反应中所使用的羧酸，以经保护之氨基酸取代而合成得。视需要，可使用公知之技术将该氨基酸去保护。
式(Ⅰ)化合物，可药用的加成盐类以及其立体化学上之异构形式系用于防治活体内真菌之有用药剂。此外，水溶液中之式(Ⅰ)化合物的溶解度曲线可确保其适合于静脉投药。本化合物经发现可有效对抗各种的真菌，例如假丝酵母菌属，如白假丝酵母、团假丝酵母、克鲁斯假丝酵母、近平滑假丝酵母、乳酒假丝酵母、热带假丝酵母；曲霉属，如烟曲霉、黑曲霉、黄曲霉；新型隐球酵母；须发癣菌；絮状表皮癣菌；狗小孢霉、发癣菌属；镰孢菌属；以及数种皮肤真菌。
又，式(Ⅱ)中间体之纯对映异构体及非对映异构体混合物，于抗真菌活性及有害影响方面，亦为具有较佳药学作用范围之抗真菌剂。
某些式(Ⅰ)化合物业已测得其化学稳定性，系列示于下文之实验部分中。实验显示，本发明化合物转化成式(Ⅱ)中间体之代谢分解作用，具器官特异性且不容易发生。又，体外实验指出，式(Ⅰ)化合物与式(Ⅱ)中间体(其抗真菌活性经教示于美国专利US-4,791,111中)相比较，具有经改善之对例如白假丝酵母等真菌生长的显著抑制性能。该体外实验包括，测定本发明化合物之真菌敏感性，如下文之实验部分中所述。其他体外实验，诸如测定本发明对例如白假丝酵母之固醇类合成作用的影响，证实其具有抗真菌功效。于数种小鼠、天竺鼠及大鼠模式中进行之体内实验亦显示，经口服及静脉内投药后，本发明化合物为有效之抗真菌剂。
本发明之化合物也具有良好之口服可利用性。
就式(Ⅰ)化合物之用途而言，提供一种用以治疗患真菌感染之温血动物，包括人类的方法。该方法包含以全身或局部对温血动物，包括人类，投药有效量之式(Ⅰ)化合物，其N-氧化物形式，其可药用的加成盐类或其立体化学异构体形式。因此，式(Ⅰ)化合物系供使用做为一种医药品，尤其，提供式(Ⅰ)化合物用于制造可用于治疗真菌感染之药物方面的用途。
本发明亦提供用于治疗或预防真菌感染之组合物，其包含治疗上有效量之式(Ⅰ)化合物，以及可药用的载体或稀释剂。
鉴于其有用之药学性质，该标题化合物可调配成各种供投药目的之医药形式。为制备本发明之药物组合物，将治疗上有效量做为活性成分之特定化合物(呈碱或加成盐形式)，与可药用的载体于紧密混合物中组合。该载体可视所希望投药之制剂，而采用各种不同形式。可希望此等药物组合物系以较佳用于口服、直肠、局部、透皮、或经由非经肠道注射投药之单一剂量形式为适宜。例如，在制备呈口服剂量形式之组合物方面，可使用任何有用之医药介质，例如，在诸如悬浮剂、糖浆、酏剂与溶剂等口服液体制剂的情况下，可使用水、二醇类、油类、醇类等；在粉剂、丸剂、胶囊及片剂的情况下，可使用固体载体如淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、粘着剂、崩解剂等类。因为其容易投药，故在明显欲使用固体医药制剂的情况下，片剂与胶囊系最有利之口服剂量形式。可引用所有通常用于局部投药药剂之组合物，做为适当供局部施用之组合物，例如，霜剂凝胶剂、绷带、香波、酊剂、膏剂、软膏、贴剂、粉末等类。对于非经肠道组合物，载体通常包含无菌水(至少为大部分)，亦可有其他成分，亦可包括(例如)环糊精以帮助溶解。例如，可制备得其中该载体包含食盐水溶液、葡萄糖溶液或食盐水与葡萄糖溶液混合物之可注射溶液。亦可制备得其中系使用适当液体载体、悬浮剂等类之可注射悬浮液。于适合透皮投药之组合物中，该载体视需要包含穿透增进剂及/或适宜之湿润剂，视需要与较小部分之任何性质添加剂组合，该添加剂不会对皮肤产生显著的有害作用。该等添加剂可帮助投药予皮肤，且/或可有助于制备所希望之组合物。此等组合物可以各种方式，例如呈透皮贴剂、呈点贴、呈软膏投药。对于非经肠道组合物，载体通常包含无菌水(至少为大部分)。例如，可制备得其中该载体包含食盐水溶液、葡萄糖溶液或食盐水与葡萄糖溶液混合物之可注射溶液。亦可制备得其中系使用适当液体载体、悬浮剂等类之可注射悬浮液。对于非经肠道组合物，亦可有其他成分，亦可包括(例如)环糊精以帮助溶解。适当之环糊精为α-、β-、γ-、环糊精或醚类，及其经混合之醚类，其中环糊精中脱水葡萄糖单位之一或多个羟基，系经C1-6烷基，尤其是甲基、乙基或异丙基，例如经随机甲基化之β-CD；经羟基C1-6烷基，尤其是羟乙基、羟丙基或羟丁基；经羧基C1-6烷基，尤其是羧甲基或羧乙基；经羟基C1-6烷羰基，尤其是乙酰基取代。特别值得注意之复合剂及/或增溶剂为，β-CD、经随机甲基化之β-CD、2,6-二甲基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-γ-CD、2-羟丙基-γ-CD与(2-羧甲氧基)丙基-β-CD，及尤其是2-羟丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
术语经混合之醚类意指其中至少两个环糊精羟基系经诸如，例如，羟丙基与羟乙基之不同基团醚化。
平均摩尔取代(M.S.)系用于测量每摩尔脱水葡萄糖所含烷氧基单元之平均摩尔数。平均取代程度(D.S.)系意指每脱水葡萄糖单位所含经取代羟基之平均数目。M.S.与D.S.值可藉由各种分析技术，例如核磁共振(NMR)、质谱(MS)与红外线光谱(IR)测定得。视所使用之技术而定，一给定环糊精衍生物，可能获得具某些差异之值。较佳地，当以质谱测量时，该M.S.范围从0.125至10，而该D.S.范围从0.125至3。
特别有利地，系将前述药物组合物调配成，容易用于投药及均一量剂之剂量单位形式。用于本说明书及权利要求书之剂量单位形式意指适合成为单一剂量之物理上分离的单位，各单位含有预定量，经计算与所需要医药载体结合，以产生所希望治疗功效之活性成分。此等剂量单位形式之实例为片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉末包装、糯米纸药包、可注射溶液或悬浮液、茶匙容量装、汤匙容量装等类，以及其多数分离组装。
对于治疗患因真菌所造成疾病之温血动物的技术人员来说，其可从本文所给定之试验结果，容易地决定出治疗上有效之每日总量。一般地，预期治疗上有效之每日总量为0.05毫克/公斤至20毫克/公斤体重。
实验部分
下文中，“DMF”系定义为N,N-二甲基甲酰胺，“MIK”系定义为甲基异丁基酮，“DIPE”系定义为二异丙基醚。
A．中间体之制备
实施例A-1
将(±)-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-(1-甲基-2-氧代丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.06摩尔)在DMF(500)中的混合物，冷却至-10℃，然后于N2流下搅拌。将三-仲丁基硼氢化钾，1M溶于四氢呋喃之溶液(150毫升)逐滴加入。令混合物缓慢地温热至室温，然后倒入水中。将沉淀滤出，以CH3OH清洗并自CH3OH结晶。将沉淀滤出并干燥。将残余物以通过CHIRALPAC AD(洗脱剂：乙醇)之HPLC纯化。将两纯级份收集，并将其溶剂蒸发。将各残余物以CH3OH研制。将沉淀滤出并干燥，产生7.3克[S-(R*,R*)]-2,4-二氢-2-(2-羟基-1-甲基丙基)-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体1a)[α]20 D=-10.81°(c=50.43毫克/5毫升DMF)。
以相似方法制备得：[A-(R*,S*)]-2,4-二氢-2-(2-羟基-1-甲基丙基)-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体1b)[α]20 D=-7.07°(c=48.8毫克/5毫升DMF)；[B-(R*,S*)]-2,4-二氢-2-(2-羟基-1-甲基丙基)-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体1c)[α]20 D=+6.86°(c=49.58毫克/5毫升DMF)；[R-(R*,R*)]-2,4-二氢-2-(2-羟基-1-甲基丙基)-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体1d)[α]20 D=+10.35°(c=48.81毫克/5毫升DMF)；(R*,S*)-2,4-二氢-2-(2-羟基-1-甲基丙基)-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体1e)；
以相似方法制备得：(R*,R*)-2,4-二氢-2-(2-羟基-1-甲基丙基)-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体1f)；[R-(R*,R*)+R-(R*,S*)-2,4-二氢-2-(2羟基-1-甲基丙基)-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体1g)；[R-(R*,R*)+S-(R*,S*)-2,4-二氢-2-(2-羟基-1-甲基丙基)-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体1h)；[S-(R*,R*)+R-(R*,S*)-2,4-二氢-2-(2-羟基-1-甲基丙基)-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体1i)；[S-(R*,R*)+S-(R*,S*)-2,4-二氢-2-(2-羟基-1-甲基丙基)-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体1j)；
实施例A-2
将顺-(2S)4-甲基苯磺酸酯2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧杂环戊烷-4-甲醇(酯)(0.0134摩尔)、中间体(1a)(0.0122摩尔)及NaOH(0.013摩尔)于DMF(200)之混合物，于60℃于N2流下搅拌过夜。将混合物冷却并倒入水中。将沉淀滤出并干燥。将残余物以通过硅胶(洗脱剂：CH2Cl3/CH3OH94/6至0/100)之柱层析术纯化。将纯的级份收集，并将其溶剂蒸发。将残余物研磨于MIK中。将沉淀滤出并干燥，产生4.7克(56％)[2S-[2α,4α[(R*,R*)]]]-[4-[4-[4-(4-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(2-羟基-1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体2a)[α]20 D=-20.14°(c=49.49毫克/5毫升DMF)；
表1列示以类似于实施例A.2之方法所制备得的中间体。不对称碳原子中心系以a、b、c及d标记，其绝对构型与旋光性亦列示于表1中。表1
Figure A9880113500291
中间体编号 化学文摘叙述 碳原子a,b,c,d的绝对构型 旋光度表示为[α]D 20@在DMF中的浓度
 2a2b2c2d2e2f2g2h [2S-[2α,4α(R*,R*)]][2S-[2α,4α[A-(R*,S*)]]][2S-[2α,4α[B-(R*,S*)]]][2S[2α,4α(S*,S*)]][2R-[2α,4α[A-(R*,S*)]]][2R-[2α,4α[B-(R*,S*)]]][2R-[2α,4α(R*,R*)]][2R-[2α,4α(S*,S*)]] S,R,S,SS,R,R,S or S,R,S,RS,R,S,R or S,R,R,SS,R,R,RR,S,R,S or R,S,S,RR,S,S,R or R,S,R,SR,S,R,RR,S,S,S -20.14°@49.49mg/5ml-17.79°@49.75mg/5ml-9.36°@50.77mg/5ml-7.71°@48.61mg/5ml+9.22°@51.52mg/5ml+17.79°@49.76mg/5ml+19.49°@51.81mg/5ml+7.13°@49.77mg/5ml
表2列出以类似于实施例A.2之方法所制备得的中间体。表2
中间体编号  X     化学文摘叙述     碳原子a,h,c,d的绝对构型
 2i2j2k2l2m2n2o2p2q2r2s2t2u2v  FFFFFFFFFFFFFF [2α,4α(R*,R*)][2α,4α(R*,S*)][2α,4α(S*,R*)][2α,4α(S*,S*)][2S-[2α,4α(R*,R*)]]+[2S-[2α,4α(R*,S*)]][2S-[2α,4α(R*,R*)]]+[2S-[2α,4α(S*,R*)]][2S-[2α,4α(R*,R*)]]+[2S-[2α,4α(S*,S*)]][2S-[2α,4α(R*,R*)]]+[2R-[2α,4α(R*,S*)]][2S-[2α,4α(R*,R*)]]+[2R-[2α,4α(S*,R*)]][2S-[2α,4α(R*,R*)]]+[2R-[2α,4α(S*,S*)]][2S-[2α,4α(S*,S*)]]+[2S-[2α,4α(R*,S*)]]][2S-[2α,4α(S*,S*)]]+[2S-[2α,4α(S*,R*)]][2S-[2α,4α(S*,S*)]]+[2R-[2α,4α(R*,S*)]][2S-[2α,4α(S*,S*)]]+[2R-[2α,4α(S*,R*)]]]     S,R,S,S+R,S,R,RS,R,S,R+R,S,R,SS,R,R,S+R,S,S,RS,R,R,R+R,S,S,SS,R,S,S+S,R,S,RS,R,S,S+S,R,R,SS,R,S,S+S,R,R,RS,R,S,S+R,S,R,SS,R,S,S+R,S,S,RS,R,S,S+R,S,S,SS,R,R,R+S,R,S,RS,R,R,R+S,R,R,SS,R,R,R+R,S,R,SS,R,R,R+R,S,S,R
中间体编号  X                              化学文摘叙述 碳原子a,b,c,d的绝对构型
 2w2x2y2z2aa2ab2ac2ad2ae2af2ag2ah2si2aj4a4b4c4d4e4f4g4h4I4j4k4l  FFFFFFFFFFFFFFClClClClClClClClClClClCl [2S-[2α,4α(S*,S*)]]+[2R-[2α,4α(R*,R*)]][2R-[2α,4α(R*,R*)]]+[2S-[2α,4α(R*,S*)]][2R-[2α,4α(R*,R*)]]+[2S-[2α,4α(S*,R*)]][2R-[2α,4α(R*,R*)]]+[2R-[2α,4α(R*,S*)]][2R-[2α,4α(R*,R*)]]+[2R-[2α,4α(S*,R*)]][2R-[2α,4α(R*,R*)]]+[2R-[2α,4α(S*,S*)]][2R-[2α,4α(S*,S*)]]+[2S-[2α,4α(R*,S*)]][2R-[2α,4α(S*,S*)]]+[2S-[2α,4α(S*,R*)]][2R-[2α,4α(S*,S*)]]+[2R-[2α,4α(R*,S*)]][2R-[2α,4α(S*,S*)]]+[2R-[2α,4α(S*,S*)]][2S-[2α,4α(R*,S*)]]+[2S-[2α,4α(S*,R*)]][2S-[2α,4α(R*,S*)]]+[2R-[2α,4α(S*,R*)]][2S-[2α,4α(S*,R*)]]+[2R-[2α,4α(R*,S*)]][2R-[2α,4α(R*,S*)]]+[2R-[2α,4α(S*,R*)]][2S-[2α,4α(R*,R*)]][2S-[2α,4α(R*,S*)]][2S-[2α,4α(S*,R*)]][2S-[2α,4α(S*,S*)]][2R-[2α,4α(R*,S*)]][2R-[2α,4α(S*,R*)]][2R-[2α,4α(R*,R*)]][2R-[2α,4α(S*,S*)]][2α,4α(R*,R*)]][2α,4α(R*,S*)]][2α,4α(S*,R*)]][2α,4α(S*,S*)]] S,R,R,R+R,S,R,RR,S,R,R+S,R,S,RR,S,R,R+S,R,R,SR,S,R,R+R,S,R,SR,S,R,R+R,S,S,RR,S,R,R+R,S,S,SR,S,S,S+S,R,S,RR,S,S,S+S,R,R,SR,S,S,S+R,S,R,SR,S,S,S+R,S,S,SS,R,S,R+S,R,R,SS,R,S,R+R,S,S,RS,R,R,S+R,S,R,SR,S,R,S+R,S,S,RS,R,S,SS,R,S,RS,R,R,SS,R,R,RR,S,R,SR,S,S,RR,S,R,RR,S,S,SS,R,S,S+R,S,R,RS,R,S,R+R,S,R,SS,R,R,S+R,S,S,RS,R,R,R+R,S,S,S
实施例A-3
将中间体2a(0.01摩尔)及氯乙酰氯(0.0115摩尔)于CH2Cl2(200毫升)之混合物，于室温下搅拌。将吡啶(0.02摩尔)加入，并将搅拌2小时，以水洗，干燥，过滤并将其溶剂蒸发。将残余物自MIK/DIPE结晶。将沉淀滤出并干燥，产生6.7克(87％)[2S-[2α,4α[(R*,R*)]]]-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基氯乙酸酯。(中间体3)
实施例A.4
a)将2,4-二氢-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.15摩尔)，如WO94/18978中所述制备得，置于二甲基乙酰胺(500毫升)中，于60℃下搅拌。将叔丁醇钾(0.165摩尔)加入。将混合物于100℃下，于N2流下搅拌1小时，然后冷却至50℃。(4R-反)-4,5-二甲基-2,2二氧化-1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷(0.165摩尔)逐滴加入。将混合物于50℃-60℃下搅拌2小时，将浓H2SO4溶液(20毫升)逐滴加入。将混合物于60℃下搅拌2小时。加H2O(20毫升)。混合物在60℃下搅拌20小时，冷却，倒出至H2O(1000毫升)中，以NaOH 50％碱化并加以搅拌。将沉淀滤出，以H2O清洗并干燥。将残余物溶于CH2Cl2/CH3OH中。将混合物过滤并将其溶剂蒸发。将残余物研制于2-丙醇中，滤出并干燥。将残余物通过置于玻璃滤器上的硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 99/1)纯化。将纯的级份收集，并将其溶剂蒸发。将各残余物研制于CH2Cl2(150毫升)中，过滤出并于110℃下干燥，产生0.37克[S-(R*,S*)-2,4-二氢-2-(2-羟基-1-甲基丙基)-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体5a)[α]20 D=-5.44°(c=19.47毫克/2毫升DMF)
b)将1-甲氧基-2-丙醇(700毫升)、水(700毫升)以及NaOH(50％；4.8毫升)，加至2,4-二氢-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.0925摩尔)，如WO94/18978中所述制备得。将所成之混合物加热至45℃，并将反-2,3-二甲基-环氧乙烷(0.1378摩尔)加入，同时于45℃下搅拌。将反应混合物于45℃下搅拌68小时，并于60℃下搅拌60小时，然后冷却至20℃。将另外NaOH(50％；4.8毫升)加入。将反应混合物于50℃下搅拌64小时，并于100℃下搅拌18小时，然后置于冰浴上冷却。将混合物过滤，而得沉淀物(1)与滤液(2)。将沉淀物(1)干燥，并再溶解于CH2C12(100毫升)中，过滤出。将相对应之滤液蒸发并将残余物干燥，产生2.2克(R*,S*)-2,4-二氢-2-(2-羟基-1-甲基丙基)-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体5b)。将滤液(2)蒸发。将残余物置于CH2Cl2(150毫升)中搅拌，并过滤出。将相对应之滤液蒸发并将残余物干燥，产生7.4克(R*,S*)-2,4-二氢-2-(2-羟基-1-甲基丙基)-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体5b)。将该二部分中间体5b组合，并进一步使用活性碳柱层析术及再结晶作用纯化，产生1.5克(3.9％总产率)之(R*,S*)-2,4-二氢-2-(2-羟基-1-甲基丙基)-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体5b)。
实施例A-5
将中间体5a(0.00327摩尔)、三苯基膦(0.00806摩尔)及对-硝基苯甲酸(0.00717摩尔)于四氢呋喃/二甲基乙酰胺3/2(50毫升)之混合物，加热直到完全溶解。然后将叠氮二羧酸二乙酯(0.00806摩尔)逐滴加入。将混合物于室温下搅拌90分钟，并于50℃下搅拌1小时。于50℃下将NaOH溶液(1N；10毫升)加入。将混合物倒出至水(100毫升)及NaOH(1N；90毫升)中，然后加以搅拌。将沉淀滤出，并自2-丙醇(60毫升)再结晶。将混合物搅拌48小时。将沉淀过滤出并干燥，产生0.98克(71％)[S-(R*,R*)-2,4-二氢-2-(2-羟基-1-甲基丙基)-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体5c)。
实施例A-6
a)将N,N-二甲基-4-吡啶胺(0.01062摩尔)及中间体5a(0.00708摩尔)悬浮于CH2Cl2(50毫升)中。将甲磺酰氯(0.01062摩尔)溶于CH2Cl2(30毫升)之溶液逐滴于室温下加入。将混合物于室温下搅拌达整个周末。再次将N,N-二甲基-4-吡啶胺(0.00352摩尔)及甲磺酰氟(0.00358摩尔)加入。将混合物搅拌过夜，以水(2×100毫升)洗，干燥，通过硅藻土过滤并将其溶剂蒸发。将残余物溶解于MIK(150毫升)中。将活性碳(0.5克)加入。将混合物煮沸，温热过滤并搅拌2小时。将沉淀过滤出并干燥，产生1.7克(50％)[S-(R*,S*)-2,4-二氢-2-(2-甲磺酰氧基-1-甲基丙基)-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体5d)。
b)根据Nakamura等人(JA.C.S.1985,107 p2138)所述之方法，将中间体5d(0.001摩尔)加至KOH(0.03克)溶于CH3OH(7毫升)及四氢呋喃(3毫升)之溶液中。将混合物于100℃下搅拌4小时，产生[S-(R*,R*)-2,4-二氢-2-(2-羟基-1-甲基丙基)-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间体5c)。
B．最终化合物之制备
实施例B-1
将N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-苯丙氨酸(0.023摩尔)、中间体(2a)(0.01摩尔)、二环己基碳化二亚胺(0.046摩尔)及N,N-二甲基-4-吡啶胺(0.046摩尔)于CH2Cl2(200毫升)之混合物，于室温下搅拌过夜。将水(200毫升)加入，将混合物搅拌1小时，并以CH2Cl2萃取。将有机层分离，以水洗，干燥，过滤并将其溶剂蒸发。将残余物通过硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 99/1)之柱层析术纯化。将纯的级份收集，并将其溶剂蒸发。产生10.8克(86.7％)[2S-[2α,4α[(R*,R*)]]]-[4-[4-[4-[4-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基N-[(1,1-二甲基乙氧基)(化合物22)。
实施例B-2
a)将化合物22(0.0075摩尔)于三氟乙酸(15毫升)及CH2Cl2(150毫升)之混合物搅拌过夜。将混合物倒出至NaHCO3溶液中，搅拌30分钟，并以CH2Cl2萃取。将有机层分离，萃洗，干燥，过滤并将其溶剂蒸发。将残余物以通过硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 96/4)之柱层析术纯化。将纯的级份收集，并将其溶剂蒸发。将残余物研制于DIPE中。将沉淀滤出并干燥，产生3.6克[2S-[2α,4α[(R*,R*)]]]-2-[4-[4-[4-(4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-氧-1H-1,2,4-三唑-1基]-1-甲基丙基L-苯丙氨酸(化合物23)。
b)将化合物23(0.00359摩尔)溶解于2-丙酮(25毫升)中。将(Z)-2-丁烯二酸(0.00359摩尔)溶解于2-丙酮(5毫升)之溶液加入。将混合物搅拌16小时。将沉淀过滤出，以2-丙酮(2.5毫升)清洗并干燥，产生3.12克[2S-[2α,4α[(R*,R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基1-1-甲基丙基L-苯丙氨酸(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(化合物25)。
实施例B-3
将中间体(3)(0.0091摩尔)及N,N-二乙胺(0.027摩尔)于DMF(50毫升)之混合物，于室温下搅拌8小时。令混合物静置5天，然后倒出至水中，并以CH2Cl2萃取。将有机层分离，以水洗，干燥，过滤并将其溶剂蒸发。将残余物通过硅胶(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH98/2)之柱层析术纯化。将纯的级份收集，并将其溶剂蒸发。将残余物溶解于CH3CN(200毫升)中，并转化成为(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。将沉淀滤出并干燥，产生5克(67％)[2S-[2α,4α[(R*,R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1基]-1-甲基丙基N,N-二乙基甘氨酸(E)-2-丁烯二酸盐(化合物16)。
实施例B-4
将[2S-[2α,4α[(R*,R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1基]-1-甲基丙基β-丙氨酸(0.0028摩尔)溶解于温乙醇(25毫升)中。将(-)-(S)-羟基丁二酸(0.0061摩尔)加入，并将混合物充分煮沸直到完全溶解。令所成之澄清溶液冷却至室温，并将其溶剂蒸发。将残余物于2-丙醇中搅拌，滤出后干燥，产生1.53克(53％)[2S-[2α,4α[(R*,R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基β-丙氨酸(S)-羟基丁二酸盐(1∶2)单水合物(化合物12)。
表3列出“实施例编号”栏中所引用之实施例之方法而制备的式(Ⅰ)化合物。表3
化合物编号 实施例编号                    -O-L     加成盐
1234567891011121314151617 B.1B.2aB.1B.2aB.2aB.2aB.2aB.1B.1B.2aB.2aB.4B.4B.1B.1B.3B.1  N-((1,1-二甲基乙基)氧羰基)-β-丙氨酸酯β-丙氨酸酯N-((1,1-二甲基乙基)氧碳基)-甘氨酸酯甘氨酸酯β-丙氨酸酯β-丙氨酸酯甘氨酸酯N-((1,1-二甲基乙基)氧羰基)-L-丙氨酸酯N-((1,1-二甲基乙基)氧羰基)-L-亮氨酸酯L-丙氨酸酯β-丙氨酸酯β-丙氨酸酯β-丙氨酸酯N-((1,1-二甲基乙基)氧羰基)-L-苯甘氨酸酯N,N-二乙基-β-丙氨酸酯N,N-二乙基-甘氨酸酯N-((1,1-二甲基乙基)氧羰基)-L-缬氨酸酯 -富马酸(2∶3)-富马酸(1∶1)琥珀酸(1∶2)琥珀酸(1∶1)琥珀酸(1∶2)--琥珀酸(1∶1)水合物(1∶1)-L-苹果酸(1∶2)水合物(1∶1)草酸(2∶3)水合物(1∶2)-富马酸(2∶3)水合物(1∶1)富马酸(1∶1)-
化合物编号 实施例编号                  -O-L     加成盐
181920212223242526272829 B.2aB.4B.4B.2aB.1B.2aB.2aB.2bB.2bB.1B.2aB.3 L-缬氨酸酯β-丙氨酸酯β-丙氨酸酯L-亮氨酸酯N-((1,1-二甲基乙基)氧羰基)-L-苯丙氨酸酯L-苯丙氨酸酯L-苯甘氨酸酯L-苯丙氨酸酯L-苯丙氨酸酯N-((1,1-二甲基乙基)氧羰基)-L-苯丙氨酸酯D-苯丙氨酸酯N,N-二乙基-甘氨酸酯 -马来酸(1∶2)L-酒石酸(1∶2)----马来酸(1∶1)HCl(1∶1)---
表4
Figure A9880113500371
化合物编号 实施例编号                    -O-L
3031 B.1B.2a N-((1,1-二甲基乙基)氧羰基)-L-苯丙氨酸酯L-苯丙氨酸酯
表5列出上述实验部分中所制备得化合物之碳、氢及氮的实验(标题为“实验值”之栏)，及理论(标题为“理论值”之栏)元素分析值。表5
化合物编号          碳实验值      理论值             氢实验值        理论值           氮实验值         理论值
 12345678910141517182122232426282931  59.8556.659.6656.8955.3356.6454.9559.9561.0156.4362.2557.2861.8760.6661.1464.0262.6962.4360.7962.5661.3562.41  60.0656.5959.6457.1455.4757.4655.0460.0661.2556.3162.5357.1960.8760.9861.4162.8863.2262.8460.5863.2261 4162.45     5.925.36.055.325.545.735.435.976.315.65.875.646.865.896.146.985.85.475.645.496.155.82     5.985.295.845.265.575.635.445.986.375.745.795.96.246.016.165.925.675.525.555.676.165.65  14.613.5415.1714.3512.4813.6812.6514.6213.8914.0913.3312.3713.9915.9615.6613.1814.915.4114.3914.8415.8214.81     14.6613.514.914.6312.6614.3612.8414.6613.9814.0713.6712.5114.21615.7213.4715.0815.3414.4515.0815.7214.57
C．理化实施例
实施例C-1：溶解度
将过量化合物加至溶剂中(溶剂类型指定于表6中)。将混合物于室温下摇晃1天。将沉淀滤除。测量剩余溶剂之pH值，并列示于表中。藉由HPLC测量化合物之浓度，并列示于“溶解度”栏中。表6
化合物编号     溶剂     pH 溶解度(mg/ml)
    10121315161821232425262831  0.1M HCl0.0001M HCl0.1M HCl0.0001M HCl0.1M HCl0.0001M HCl0.1M HCl0.0001M HCl0.1M HCl0.0001M HCl0.1M HCl0.0001M HCl0.1M HCl0.0001M HCl0.1M HCl0.0001M HCl0.1M HCl0.0001M HCl0.1M HCl0.0001M HCl0.1M HCl0.0001M HCl0.1M HCl0.0001M HCl0.1M HCl0.0001M HCl     1.344.401.343.761.293.171.303.591.233.941.266.291.356.681.375.971.385.831.454.401.504.001.504.551.554.90   ＞6.202.84＞6.943.28＞6.082.95＞6.325.50＞6.173.85＞5.300.05＞5.250.11＞5.560.02＞5.490.014＞6.440.67＞6.374.6410.890.19＞5.840.069
实施例C-2：化学稳定性
将50毫克试验化合物置于设定在40℃及75％相对湿度下之开放式玻璃广口瓶中。于一星期后，测定试验化合物所残余之量。表7
 化合物编号   稳定性
   101213   31.0％96.1％98.3％
  化合物编号  稳定性
    151618  90.4％100.3％101.7％
  化合物编号 稳定性
    212324  100.3％99.7％101.2％
D．药理学实施例
实施例D-1：真菌敏感性之测定
使用一系列假丝酵母菌分离物加上皮肤真菌，狗小孢霉、红色发癣菌与须发癣菌；烟曲霉，及新型隐球酵母之单一分离物，以体外评估试验化合物之活性。接种物制备成肉汤培养物(酵母菌类)，或呈由琼脂斜面培养物制得之真菌物质悬浮液(霉菌类)。将试验化合物以定量滴管，自DMSO储存溶液吸取至水中，以提供一系列10-倍稀释液。将真菌接种物以每毫升大约50,000菌落-形成单位(CFU)之浓度，悬浮于生长培养基CYG(F.C.欧德斯(Odds)，临床微生物学期刊，29,2735-2740,1991)中，并加至该水性试验药剂中。
将培养物建立于96孔塑胶微滴定平板中，并将其于37℃下培育2天(菌假丝酵母菌属)，或于30℃下培育5天(其他真菌)。藉由其于波长405nm下所测得之光学密度(OD)，测量于微量培养中的生长情形。计算含有试验化合物培养物之OD值，对应对照组(不含药剂OD值)之百分率。抑制生长至对照组35％或更少，即记录为显著抑制。
于表8中列出，作为主要代谢物之中间体2，以及某些式(Ⅰ)化合物对团假丝酵母、克鲁斯假丝酵母、近平滑假丝酵母、白假丝酵母、乳酒假丝酵母、热带假丝酵母、狗小孢霉、红色发癣菌、须发癣菌、新型隐球酵母、烟曲霉的最低抑制浓度(MICs；单位10-6M)。表8
感染                      MIC值(10-6M)
中间体2a                  化合物编号
    16     18     21     23
团假丝酵母克鲁斯假丝酵母近平滑假丝酵母白假丝酵母乳酒假丝酵母热带假丝酵母狗小孢霉红色发癣菌须发癣菌新型隐球酵母烟曲霉     101110＜0.1111111     101＜0.1＜0.1＜0.1＜0.11＜0.1111     101＜0.1＜0.1＜0.1＜0.11010111     1010.10.10.10.11＜0.1111     101＜0.1＜0.1＜0.1＜0.1＜1＜0.1111
实施例D-2：天竺鼠中之弥漫性曲霉病及假丝酵母病
于所有实验中皆使用不含特定病原之(SPF)天竺鼠(体重为400-500克)。将导管置入有待接受静脉灌注处理之动物的左颈静脉中，将静脉接合，并将导管连接至微量控制灌注泵上。将动物经由阴茎之侧静脉，或经由所植入之导管，以烟曲霉(4,000CFU/克体重)，或以白假丝酵母(4,000CFU/克体重)感染。于感染后1小时开始，进行静脉内治疗(5毫克/公斤/天)。然后将试验配剂于后续数天内，以每日两次1小时灌注，分成为期5小时，总共进行19次灌注或9.5天投药。于感染后1小时开始，进行试验化合物之口服治疗(5毫克/公斤/天)，并每天重复两次，直到感染后第十天为止(总共进行19次处理)。对于每组试验动物(每组试验动物数目列示于“N”栏中)，记录于各天数内之平均存活时间(MST)，以及存活百分率(％surv)。对各组于实验期间死亡之动物，以及于实验中存活但后来被杀死之动物，研究计数其深层组织(肝、脾、肾、肺与脑)中，烟曲霉及白假丝酵母数量。测量于培养物阳性肝脏中残余之CFU/克，并列示于表9(静脉内处理后)及表10(口服处理后)，以平均log10CFU/克表示。表9及表10中之“％neg”表示，于处理后呈培养物-阴性之深层组织百分率。因此，较有效之试验化合物于“MST”、“％surv”及“％neg”各栏中具有高的值，而于“CFU/克”栏中具有低的值。表9
化合物编号            烟曲霉(静脉内处理)              白假丝酵母(静脉内处理)
N   MST(天)   ％surv  CFU/g(肝脏)  ％neg     N  MST(天)  ％surv  CFU/g(肝脏) ％neg
 安慰剂16182123  66666  4.86.85.35.79.2  016.716.7083.3   4.43.43.13.73.6     1329294671     1010101010  3.99.39.26.59.8  066.766.716.783.3     3.8002.70     279927579
表10
化合物编号     烟曲霉(静脉内处理)             白假丝酵母(静脉内处理)
 N  MST(天)  ％surv  CFU/g(肝脏)  ％neg  N  MST(天)  ％surv    CFU/g(肝脏)  ％neg
安慰剂16182123  1010101010  4.36.55.27.07 8  04004030   4.03.13.23.03.0    548205555  1010101010  4.29.6109.610  09010090100     3.20000     873688373
E．组合物实施例
实施例E.1：可注射溶液
将1.8克4-羟基苯甲酸甲酯与0.2克氢氧化钠，溶解于约0.5升供注射用沸水中。待冷却至约50℃之后，伴随搅拌将0.05克丙二醇及4克活性成分加入。将溶液冷却至室温，并补充以注射用水，以使体积达1升，而得包含4毫克/毫升活性成分之溶液。将溶液藉由过滤灭菌，并充填于无菌容器内。

Claims (19)

1、一种式(Ⅰ)化合物，其N-氧化物形式，可药用的加成盐类以及其立体化学异构体形式，其中
-A-B-形成一种具下式之二价基团：
          -N=CH-             (a)
          -CH=N-             (b)
          -CH=CH-            (c)其中基团(a)与(b)之一个氢原子可被C1-6烷基基团所取代，且基团(c)之至多二个氢原子可被C1-6烷基基团所取代；L代表氨基酸之酰基部分；D为具下式之基团其中X为N或CH；R1为卤素；R2为氢或卤素。
2、根据权利要求1的化合物，其中L代表式(a)基团其中R′代表氨基；一或二(C1-6烷基)氨基；氨基C1-6烷基；C1-6烷氧基羰氨基；苄氧基羰氨基；三氟甲氧基羰氨基；1-吡咯烷基；1-哌啶基；4-吗啉基；1-哌嗪基或被C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或C1-6烷氨基C1-6烷基取代之1-哌嗪基；
R″代表氢；C1-6烷基；芳基；被芳基、C1-6烷基、吲哚基、氨基、羟基、巯基、氨碳基、羧基、胍基、咪唑基取代之C1-6烷基；
或
R′与R″一起形成-CH2-CH2-CH2-NH-；
芳基为苯基或被羟基或卤索取代之苯基。
3、根据权利要求2的化合物，其中L代表以下一种氨基酸中酰基部分：
Figure A9880113500031
甘氨酸β-丙氨酸
Figure A9880113500033
丙氨酸
Figure A9880113500034
缬氨酸亮氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸
或其氨基部分被C1-6烷基一或二次取代或者被叔丁氧羰基一取代之衍生物。
4、根据权利要求1至3中任一项之化合物，其中于所述二氧杂环戊烷环上的取代基具有顺式构型。
5、根据权利要求1至4中任一项之化合物，其中D为具式D1之基团。
6、根据权利要求1至5中任一项之化合物，其中且R1与R2皆为氟，X为N，且-A-B-为式(b)基团。
7、根据权利要求1至4中任一项之化合物，其中1-甲基丙基部分之二个手性碳皆具有S构型，且D为式D1基团，其中位于二氧杂环戊烷环上之取代基具有顺式构型，且二氧杂环戊烷环上编号为2之碳原子具有绝对S构型。
8、根据权利要求1之化合物，其中该化合物为
2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基N,N-二乙基甘氨酸；
2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1基]-1-甲基丙基L-苯丙氨酸；
2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基L-亮氨酸；
2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基L-缬氨酸；
2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基L-苯甘氨酸；N-氧化物形式，其可药用的加成盐类以及其立体化学异构体形式。
9、一种对映体纯形式的式(Ⅱ)中间体
Figure A9880113500041
其N-氧化物形式或其加成盐类，其中D与-A-B-如权利要求1所定义。
10、根据权利要求9之式(Ⅱ)中间体，其中该中间体为
[2S-[2α,4α[(R*,R*)]]]-[4-[4-[4-(4-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(2-羟基-1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮或[2S-[2α,4α[(R*,R*)]]]-[4-[4-[4-(4-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(2-羟基-1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
11、一种式(Ⅱ)中间体之对映体混合物，
Figure A9880113500051
其N-氧化物形式或其加成盐类，其中D与-A-B-如1中所定义。
12、一种式(Ⅱ)中间体之非对映异构体混合物，
其N-氧化物形式或其加成盐类，其中D与-A-B-如权利要求1中所定义。
13、根据权利要求12之非对映异构体混合物，其中该非对映异构体混合物为[2α,4α[(R*,R*)]]-[4-[4-[4-(4-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(2-羟基-1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
14、根据权利要求1至8中任一项之化合物，其系用作为医药品。
15、权利要求1的式(Ⅰ)化合物在制备用于治疗真菌感染的药物中的应用。
16、一种药物组合物，其包含可药用的载体，及治疗上有效量作为活性成分之权利要求1至8中任一项之化合物。
17、根据权利要求16之药物组合物，其适合静脉内投药。
18、一种制备根据权利要求16或17之药物组合物的方法，其特征在于，将可药用的载体与治疗上有效量作为活性成分之权利要求1至8中任一项之化合物紧密混合。
19、一种制备权利要求1之化合物的方法，其特征在于
a)将一种式(Ⅱ)之中间体醇与式(Ⅲ)酰化剂进行O-酰化作用，
Figure A9880113500061
其中W1为连接至L之酰基部分之具反应性离去基团，且L、D与-A-B-如权利要求1中所定义；该方法包括于反应惰性之溶剂中搅拌该反应物，视需要掺入碱，以吸收反应期间所形成之酸；
b)将式(Ⅳ)之酚与式(Ⅴ)烷化剂进行O-烷化作用，
其中W2为具反应性之离去基团，且L、D与-A-B-如权利要求1中所定义；该方法包括于反应惰性之溶剂中搅拌该反应物，视需要掺入碱，以吸收反应期间所形成之酸；
c)将一种具式(Ⅱ)之中间体与式(Ⅵ)之试剂进行O-酰化作用，并接着将如此所获得之式(Ⅶ)中间体与具式(Ⅶ)之胺类反应，
Figure A9880113500071
其中W3为具反应性之离去基团，D与-A-B-如权利要求1中所定义，NRxRy如权利要求1中对L所定义之氨基酸的视需要经一或二取代的氨基酸部分，L’与如权利要求1中所定义之L相同，但其中视需要经一或二取代之氨基酸部分除外；
并且，若需要，根据本领域公知之转化作用，将式(Ⅰ)化合物互相转换；并进一步，若需要，通过以酸处理，而将式(Ⅰ)化合物转化成治疗上具活性之无毒酸加成盐，或相反地，通过以碱处理，而将酸加成盐形式转化成游离碱；以及，若需要，制备其立体化学异构体形式或其N-氧化物形式。
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ZA (1) ZA981079B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111138421A (zh) * 2019-12-26 2020-05-12 上海英诺富成生物科技有限公司 抗真菌水溶性化合物及其制备方法与应用

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957101A1 (en) * 1998-05-14 1999-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals
WO2000030655A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
BR0010279A (pt) * 1999-05-04 2002-05-14 Janssen Phamaceutica N V éteres antifúngicos
WO2003052117A2 (en) * 2001-09-19 2003-06-26 Massachusetts Institute Of Technology Methods and products related to non-viral transfection
ITMI20032020A1 (it) * 2003-10-17 2005-04-18 Italfarmaco Spa Nuovi agenti antifungini azolici con diminuita interazione con i citocromi metabolici
MX342850B (es) * 2010-05-19 2016-10-14 Sandoz Ag Proceso para la preparacion de triazolonas quirales.
BR102019004480B1 (pt) * 2018-03-08 2023-03-28 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas como fungicidas

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4218458A (en) 1978-06-23 1980-08-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4791111A (en) * 1985-12-23 1988-12-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties
US4916134A (en) 1987-03-25 1990-04-10 Janssen Pharmacuetica N.V. 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones
CA1331757C (en) 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
NZ249494A (en) 1992-03-18 1996-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Itraconazole and saperconazole stereoisomers; pharmaceutical compositions
CZ294823B6 (cs) * 1993-12-21 2005-03-16 Schering Corporation Fungicidní tetrahydrofurany
SI0741737T1 (en) * 1994-01-24 2000-02-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Watersoluble azole antifungals
AR002751A1 (es) 1995-06-02 1998-04-29 Schering Corp Antifungicos de tetrahidrofurano, composiciones farmaceuticas que los contienen y el uso de los compuestos para preparar composiciones farmaceuticas utiles para el tratamiento de infecciones fungicas
WO1997000255A1 (en) * 1995-06-19 1997-01-03 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111138421A (zh) * 2019-12-26 2020-05-12 上海英诺富成生物科技有限公司 抗真菌水溶性化合物及其制备方法与应用
CN112521378A (zh) * 2019-12-26 2021-03-19 上海英诺富成生物科技有限公司 抗真菌水溶性前药及其制备方法
WO2021129723A1 (zh) * 2019-12-26 2021-07-01 上海英诺富成生物科技有限公司 抗真菌水溶性前药及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL128513A0 (en) 2000-01-31
CZ297197B6 (cs) 2006-09-13
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AU725302B2 (en) 2000-10-12
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ID21755A (id) 1999-07-22
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WO1998034934A1 (en) 1998-08-13
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PL191152B1 (pl) 2006-03-31
IL149285A0 (en) 2002-11-10
US6262052B1 (en) 2001-07-17
DK0958289T3 (da) 2004-11-01
US20010039281A1 (en) 2001-11-08
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JP2001508080A (ja) 2001-06-19
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AU725302C (en) 2001-08-23
EP0958289A1 (en) 1999-11-24
IL128513A (en) 2002-11-10
SK105999A3 (en) 2000-06-12
JP4347911B2 (ja) 2009-10-21
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ZA981079B (en) 1999-08-10
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DE69824834D1 (de) 2004-08-05
ATE270290T1 (de) 2004-07-15
CZ283599A3 (cs) 2000-02-16
BR9809744A (pt) 2000-06-20
CN1238353C (zh) 2006-01-25
CA2262791A1 (en) 1998-08-13
ES2224364T3 (es) 2005-03-01
SI0958289T1 (en) 2004-12-31
US20030158210A1 (en) 2003-08-21
PL332008A1 (en) 1999-08-16
NZ334477A (en) 2001-05-25
UA61919C2 (uk) 2003-12-15
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TR199900584T2 (xx) 1999-10-21
KR100509171B1 (ko) 2005-08-22
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