SK284910B6 - Azolový derivát obsahujúci ester aminokyseliny, spôsob a medziprodukty na jeho prípravu, jeho použitie, farmaceutický prostriedok na jeho báze a spôsob jeho prípravy - Google Patents

Abstract

Azolový derivát obsahujúci ester aminokyseliny všeobecného vzorca (I), kde -A-B- tvorí dvojväzný zvyšok vzorca -N=CH- (a), -CH=N- (b), -CH=CH- (c); L znamená acylovú časť aminokyseliny; D je azol obsahujúci derivát 1,3- alebo 1,4-dioxolanu, alebo jeho N-oxidová forma, farmaceuticky prijateľná adičná soľ alebo stereochemicky izomérna forma. Spôsob a medziprodukty na jeho prípravu, jeho použitie na výrobu liečiva na liečenie fungicídnych infekcií a farmaceutický prostriedok na jeho báze, ako aj spôsob jeho prípravy.

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka nových širokospektrálnych azolových fungicídov a ich prípravy, ďalej sa týka prostriedkov, ktoré ich obsahujú, takisto ako ich použitia ako liečiva.

Doterajší stav techniky

Systémové plesňové infekcie sú relatívne vzácne u ľudí v krajinách s miernym podnebím. Celý rad plesní, ktoré sa môžu stáť patogénnymi, žije normálne v symbióze s telom alebo sa nachádzajú bežne v okolitom prostredí. Ale posledných niekoľko desaťročí svedčí o zvyšovaní výskytu množstva život ohrozujúcich systémových plesňových chorôb na celom svete a tieto teraz predstavujú veľké nebezpečenstvo pre mnohých chúlostivých pacientov, obzvlášť pre tých, ktorí boli hospitalizovaní. Väčšinou je toto zhoršenie možné prisúdiť zvýšeniu prežívania pacientov, ktorí mali ohrozenú imunitu, a chronickému používaniu antimikrobiálnych látok. Ďalej sa taktiež mení flóra typická pre celý rad bežných plesňových infekcii, a to znamená nárast epidemiologických reakcí. Do najohrozenejšej skupiny patria pacienti, ktorí majú poškodené imunitné funkcie buď priamo ako následok imunosupresie z cytologických liečiv alebo HIV infekcie, alebo sekundárne z iných vysilujúcich ochorení ako je rakovina, akútna leukémia, invázne chirurgické postupy alebo predĺžená expozícia antimikrobiálnym látkam. Najbežnejšími systémovými plesňovými infekciami u ľudí sú kandidóza, aspergillóza, histoplazmóza, coccidioidomykóza, paracoccidioidomykóza, blastomykóza a cryptococcóza.

Fungicídy, akými sú ketaconazol, itraconazol a fluconazol, sú používané na liečenie a profylaxiu systémových plesňových infekcii u pacientov s ohrozenou imunitou. Odolnosť plesní proti niektorým z týchto látok, obzvlášť proti tým, ktoré majú veľmi úzke spektrum ako napr. fluconazol, však vzrastá. Ešte horšie, v lekárskej oblasti je známe, že asi 40 % ľudí trpiacich niektorou zo systémových plesňových infekcií, sú schopní ťažko alebo vôbec prehltnúť liečivo orálnou cestou. Táto neschopnosť je daná tým, že títo pacienti sú v kóme alebo trpia ťažkou gastroparézou. Preto je použitie nerozpustných alebo mierne rozpustných fungicídov, ako napr. itrakonazol, ktoré sa s obtiažou podávajú intravenózne, ťažko aplikovateľné uvedenej skupine pacientov.

Z tohto dôvodu sú potrebné nové fungicídne prostriedky, prednostne širokospektrálne fungicídy, proti ktorým nie je rezistencia, a ktoré môžu byť podávané intravenózne. Prednostne by taktiež mali byť fungicídy dostupné vo farmaceutických prostriedkoch vhodných na orálne podanie. To umožní lekárom pokračovať v liečení rovnakými liekmi, potom čo sa pacient dostane zo stavu, ktorý vyžaduje intravenózne podanie uvedeného liečiva.

US 4 267 179 opisuje heterocyklické deriváty (4-fenylpiperazin-1 -yl-aryloxymetyl-1,3-dioxolan-2-yl)-metyl-l H-imidazolov a 1//-1,2,4-triazolov vhodné ako fungicídne prostriedky. Uvedený patent zahŕňa intrakonazol, ktorý je teraz dostupný ako širokospektrálna fungicídna látka na svetovom základe.

US 4 916 134 uvádza 4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyľ)-2-(lžŕ-azolylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]-fenyl]triazolóny, ktoré majú zlepšené antimikrobiálne vlastnosti.

US 4 791 111 opisuje deriváty [[4-[4-(4-fenyl-1 -piperazynyl)fenoxymetyl]-l,3-dioxolan-2-yl]metyl]-177-imidazo lov a l//-l,2,4-triazolov štrukturálne príbuzných niektorým zlúčeninám podľa predloženého vynálezu, v súvislosti s ktorými sa uvádza, že majú vynikajúce antimikrobiálne vlastnosti.

Konkrétnou zlúčeninou, ktorá je tu opísaná, je cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(\H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]-metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-metylpropyl)-3//-l,2,4-triazol-3-ón. Uvedená zlúčenina je stereoizomémou zmesou všetkých možných enantiomérov a diastereomérov, ktoré majú cis konfiguráciu na 1,3-dioxolánovom kruhu.

WO 93/19061 opisuje [2R-[2a,4a,4(R*)]J, [2R-[2a,4tx,4(S*)]], [2S-[2ct,4a,4(S*)]] a [2S-[2a,4a,4(R*)J] stereošpecifické izoméry intrakonazolu, v súvislosti s ktorými sa uvádza, že majú väčšiu rozpustnosť vo vode ako ich diastereoméme zmesi.

WO 95/19983 opisuje deriváty [[4-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)fenoxymetyl]-l,3-dioxolan-2-yl]metyl]-l//-imidazolov a l//-l,2,4-triazolov štrukturálne príbuzných niektorým zlúčeninám podľa predloženého vynálezu, ktoré sa uvádzajú ako vo vode rozpustné antimikrobiálne látky.

WO 95/17407 opisuje tetrahydrofuránové fungicídy takisto ako WO 96/38443 a WO 97/00255. Posledné dve spomenuté uverejnené prihlášky opisujú tetrahydrofuránové fungicídy, v súvislosti s ktorými sa uvádza, že sú rozpustné a/alebo suspendovateľné vo vodnom prostredí vhodnom na IV a obsahujú substitučné skupiny, ktoré sa ľahko konvertujú in vivo na hydroxyskupiny.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je azolový derivát obsahujúci ester aminokyseliny všeobecného vzorca (I)

kde

-A-B- tvorí dvoj väzný zvyšok vzorca a, b alebo c

-N=CH- (a),

-CH=N- (b),

-CH=CH- (c), kde vo zvyškoch a a b môže byť jeden atóm vodíka nahradený C|.₍₎alkylom a vo zvyšku c môžu byť až dva atómy vodíka nahradené C, ^alkylmi;

L znamená zvyšok vzorca (i) (i), kde

R' znamená amino, mono- alebo diiC^alkylJamino alebo aminoC|.₆alkyl, kde amínový zvyšok je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z C^alkylu, C^alkoxykarbonylu, benzyloxykarbonylu a trifluórmetoxy-karbonylu; 1-pyrrolidinyl; 1 -piperidyl; 4-morfolinyl; 1-piperazinyl alebo 1-piperazinyl substituovaný C|.₆alkylom, hydroxyCi.jalkylom, aminoC_{] fl}alkylom alebo C^alkylaminoC|.₆alkylom;

R znamená vodík; CMalkyl; aryl; CMalkyl substituovaný arylom, C^alkyltioskupinou, indolylom, aminoskupinou,

SK 284910 Β6 hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, aminokarbonylom, karboxylom, guanidinylom alebo imidazolylom;

alebo

R' a R spoločne tvoria -CH₂-CH₂-CH₂-NH-; a aryl jc fenyl alebo fenyl substituovaný hydroxyskupinou alebo halogénom; D je zvyšok vzorca D] alebo D₂

kde X je N alebo CH; R¹ je halogén;

R² je vodík alebo halogén;

alebo jeho N-oxidová forma, farmaceutický prijateľná adičná soľ alebo stereochemicky izoméma forma.

V dosiaľ uvedených definíciách a v nasledujúcich definíciách definuje termín halogén fluór, chlór, bróm a jód; C|.₆alkyl je označením priameho aj vetveného reťazca uhľovodíkov s 1 až 6 atómami uhlíka, ako napríklad metyl etyl, propyl, butyl, pentyl alebo hexyl a ich možné izoméry.

V definícii L zahŕňa termín „aminokyselina“, ale neobmedzuje sa na 20 alfa-aminokyselín, ktoré sa bežne nachádzajú v proteínoch, ako je napríklad glycín, alanín, valín, leucín, izoleucín, metionín, prolín, fenylalanín, tryptofán, serín, treonín, cystein, tyrozín, asparagín, glutamín, kyselina aspartamová, kyselina glutámová, lyzín, arginín a histidín; a aminokyseliny s relatívne vzácnym výskytom, ktoré boli identifikované v zvláštnych typoch proteínov, ako napríklad 4-hydroxyprolín, hydroxylysín, desmozín a izodesmozín; a vyše 150 ďalších aminokyselín, ktoré sa biologicky vyskytujú vo voľnej alebo kombinovanej forme, ale nikdy v proteínoch, pokiaľ ide o α-, β-, γ- a δ-aminokyseliny alebo pokiaľ majú L- alebo D-konfiguráciu, ako napríklad β-alanin, homocysteín a homoserin, citrulín, omitín, γ-aminobutánová kyselina, D-glutámová kyselina a D-alanín; a syntetické analógie aminokyselín, ako napríklad fenylglycín, p-fluórfenylalanín, tionín, norleucín a podobné.

V definícii L znamená termín „aminokyselina“ taktiež, že zahŕňa tie kyseliny, v ktorých je amínová časť monoalebo disubstituovaná; v takých prípadoch L môže znamenať

-Ľ-NR_xR_y.

Príklady R_x a R_y zahŕňajú vodík, C_b6alkyl a zo stavu techniky známej chrániacej skupiny pre amínovú časť, ako terc.butyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, trifluórmetoxykarbonyl alebo chrániace skupiny uvedené v kapitole 7 publikácie „Protective Groups in Organic Synthesis“ od T. Greene a P. Wuyts (John Wiley & Sons, Inc. 1991). R_x a Ry môžu taktiež tvoriť spoločne s atómom dusíka amínovej časti kruh, ako napríklad pyrrolidín, piperidín, morfolín, piperazín alebo substituovaný piperazínový kruh; uvedeným piperazínom je piperazínový kruh substituovaný na 4-pozicii piperazínového kruhu, napríklad C^alkylom, hydroxyC^alkylom, aminoC|.₍₁alkylom, mono- alebo di(C,_₆alkyljaminoC j ₆alkylom

Napríklad, v prípade, že L je acylová časť Λ',Λ'-dietylglycínu, potom Ľ- predstavuje -C(=O)-CH₂- a -NR_xR_y predstavuje -N(CH₂CH₃)₂.

Mnohé aminokyseliny sú bežne dostupné a sú uvedené v zozname od Novabiochem 1997/1998 Catalog & Peptide Synthesis Handbook (Calbiochem - Novabiochem AG, Läufelfíngen, Switzerland). Taktiež tieto komerčne dostupné aminokyseliny sú zahrnuté v termíne „aminokyselina“, ktorý sa používa pri definovaní L.

Farmaceutický prijateľné adičné soli, ako sú spomenuté, zahŕňajú formy terapeuticky účinných netoxických kyslých adičných solí, ktoré sú schopné tvoriť zlúčeniny so vzorcom (1). Tieto môžu byť bežne získané spracovaním bázickej formy s takými vhodnými kyselinami, akými sú anorganické kyseliny, napríklad halogénvodíkové kyseliny (ako chlorovodíková, bromovodíkova a podobné), kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné; alebo organické kyseliny, napríklad octová, propánová, hydroxyoctová, 2-hydroxypropánová, 2-oxopropánová, oxalová, malónová, jantárová, maleínová, fumarová, jablčná, vínna, 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, 4-metylbenzénsulfónová, cyklohexánsulfámova, 2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Naopak môžu byť formy soli premenené spracovaním s alkáliou na formu voľnej bázy.

Zlúčeniny so vzorcom (I) obsahujúce protóny kyselín môžu byť konvertované na ich formy terapeuticky účinných netoxických kovových alebo amínových adičných solí spracovaním s vhodnými organickými alebo neorganickými bázami. Vhodné formy bázických solí zahŕňajú napríklad amónne soli, soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, akými sú soli lítne, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté a podobné, soli s organickými bázami, akými sú benzatín, N-metyl-D-glukamín, 2-amino-2-(hydroxymetyl)-1,3-propándiol, hydrabamínové soli a soli s aminokyselinami, akými sú napríklad arginín, lysín a podobné. Naopak môžu byť formy soli konvertované spracovaním s kyselinami na formu voľnej kyseliny.

Termín adičné soli taktiež zahŕňa hydráty a adičné formy v rozpúšťadle, ktoré sú schopné tvoriť zlúčeniny so vzorcom (I). Príklady týchto foriem sú napríklad hydráty, alkoholáty a podobné.

Vhodné soli z uvedených zlúčenín zahŕňajú formy solí kyseliny fumarovej, jantárovej, L-jablčnej, oxálovej, maleínovej, L-vínnej a kyseliny chlorovodíkovej rovnako ako hydratované formy.

Termín „stechiometricky izoméme formy“, ako je tu používaný, definuje všetky možné stereoizoméme formy, v ktorých môžu zlúčeniny so vzorcom (I) existovať, a teda zahŕňajú taktiež všetky enantioméry, enantiomérne zmesi a diastereoméme zmesi. Pokiaľ nie je uvedené alebo označené inak, chemický názov zlúčeniny označuje zmes všetkých možných stereochemicky izomémych foriem uvedenej zmesi obsahujúcej všetky diastereoméry a enantioméry na báze molekulárnej štruktúry. To isté platí pre medziprodukty, ktoré sú tu opísané, použité na prípravu konečných produktov so vzorcom (I).

Enantiomérne čisté formy zlúčenín a medziproduktov, ako sú tu spomenuté, sú definované ako enantioméry v podstate proste iných enantiomémych alebo diastereomérnych foriem rovnakej základnej molekulárnej štruktúry uvedených zlúčenín alebo medziproduktov.

Asymetrické centrá môžu mať R- alebo .S’-konfiguráciu Termíny cis a trans sú tu používané v súlade s nomenklatúrou Chemical Abstracts a označujú pozíciu substituentov v kruhu, konkrétne v dioxolánovom kruhu v zlúčeninách so vzorcom (I). V tomto druhom prípade, pokiaľ sa stanoví cis alebo trans konfigurácia, sa posudzuje substituent s najvyššou prioritou na atóme uhlíka v 2. pozícii dioxolánové3 ho kruhu a substituent s najvyššou prioritou na atóme uhlíka na 4. pozícii dioxolánového kruhu (priorita substituenta je stanovená podľa pravidiel radenia Cahn-Ingold-Prelog). Keď sú uvedené dva substituenty s najvyššou prioritou na rovnakom mieste kruhu, potom jc konfigurácia označená cis, pokiaľ nie, je konfigurácia označená trans.

Všetky zlúčeniny so vzorcom (I) obsahujú aspoň 4 asymetrické centrá. Stereochemické deskriptory, ktoré sa tu používajú, označujúce stereochemickú konfiguráciu každého zo 4 alebo viacerých asymetrických centier, sú taktiež podľa nomenklatúry Chemical Abstracts. Napríklad absolútna konfigurácia asymetrického atómu uhlíka zlúčeniny 23, ako je opísaná v príklade B.2 ďalej, teda [2S-[2a,4a[(R*,R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lŕ/-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]-metoxyfenylj-1-piperazinyl]fcnyl]-4,5-dihydro-5-oxo-1//-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy] fenyl]-1 -piperazinyl]-fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-l//-l,2,4-triazol-l-yl]-l-metylpropyl-l-fenylalanin, ako je to doložené. Dioxolánový kruh v tejto zlúčenine má cis konfiguráciu.

ktorý má buď [2S-[2a,4a[(R*,S*)]]J, alebo [2S-[2a,4a[(S*,R*)]]] konfiguráciu, a je jednoznačne definovaná optickou rotáciou [a]₂₀ ^D= -17,79° (c = 49,75 mg/5 ml Ä/V-dimetylformamidu).

N-Oxidové formy v predložených zlúčeninách znamenajú, že obsahujú zlúčeniny so vzorcom (I), kde jeden alebo niekoľko atómov dusíka sú oxidované na tzv. N-oxid.

Termín „zlúčenina so vzorcom (I)“, ako bude použitý ďalej znamená, že zahŕňa takisto svoje N-oxidové formy, farmaceutický prijateľné adičné soli a stereochemicky izomérne formy.

V rozsahu tohto vynálezu je -A-B- výhodne radikál so vzorcom (b). D je výhodne radikál so vzorcom (Dj). X je výhodne N.

R¹ a R² sú výhodne rovnaké, prednostne chlór alebo fluór. Výhodne sú R¹ aj R² fluór.

Zaujímavými skupinami zlúčenín podľa predloženého vynálezu sú tie zlúčeniny so vzorcom (I), kde L znamená radikál so vzorcom (a)

V súlade s nomenklatúrou Chemical Abstracts meno radikálu, za ktorým nasleduje meno aminokyseliny, označuje ester, kde je aminokyselina acylovou skupinou. Napríklad v zlúčenine 23 je L-fenylalanín estcrifikovaný uvedenou substituovanou 1-metylpropylskupinou.

Rovnaká nomenklatúra Chemical Abstracts sa používa na určenie enantiomémych zmesí. Napríklad deskriptor v medziprodukte 2i, teda [2a,4a(R*,R*)J znamená, že medziprodukt 2i je zmesou dvoch enantiomérov majúcich konkrétne stereochemické deskriptory [2S-[2a,4a(R*,R*)]J a [2R-[2a,4a(R*,R*)]J.

Číslovanie kruhu na kruhu dioxolánu je podľa nomenklatúry Chemical Abstracts dané pre radikály Dj a D₂ ďalej.

kde

R'je amino; mono- alebo di(C_l.₆alkyl)amino; aminoC_t.₆alkyl; C|.₆alkyloxykarbonylamino; benzyloxykarbonylamino; trífluór-metoxykarbonylamino; 1 -pyrrolidinyl; 1-piperidinyl; 4-morfolinyl; 1-piperazinyl alebo 1-piperazinyl substituovaný C^alkvlom, hydroxyC^^alkylom, aminoCi_₆alkylom alebo Ci^alkylammoC^alkylom;

R je vodík; C|_₆alkyl, aryl; C₁_₆alkyl substituovaný arylom, C|.₆alkyltio-, indonylom, amino-, hydroxy-, merkapto-, aminokarbonylom, karboxylom, guanidinylom, imidazolylom; alebo

R' a R spoločne tvoria -CH₂-CH₂-CH₂-NH-;

aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný hydroxy- alebo halogénom.

Zaujímavejšia skupina obsahuje tie zlúčeniny so vzorcom (I), kde L predstavuje acylovú časť jednej z nasledujúcich aminokyselín:

II HO—C—ΟΗ,-ΗΗ, glycín

O

II hO~C--CHj.-CHj—NH·, β-alam'rt

II I ^J

HO—c—CH—NH, ulan'i'.·

^cnylglycfn

Pri niektorých zlúčeninách so vzorcom (I) a medziproduktov použitých na ich prípravu nebola absolútna stereochemická konfigurácia experimentálne stanovená. V týchto prípadoch je stereochemicky izoméma forma, ktorá bola izolovaná prvá, označená ako „A“ a druhá ako „B“, bez ďalšieho odkazu na skutočnú stereochemickú konfiguráciu. Ale uvedené „A“ a „B“ izoméme formy môžu byť jasne charakterizované napríklad ich optickou rotáciou v prípade „A“, a „B“ má zodpovedajúci enantiomérny vzťah. Odborník z danej oblasti techniky je schopný stanoviť absolútnu konfiguráciu týchto zlúčenín s použitím postupov známych zo stavu techniky, ako je napríklad rôntgenová difrakcia.

Napríklad medziprodukt 2b majúci stereochemicky deskriptor [2S-[2a,4a[A-(R*,S*)]]] označuje enantiomér,

alebo tie ich deriváty, v ktorých je amino- časť mono- alebo disubstituovaná C'i^alkylom alebo monosubstituovaná terc.butyloxykarbonylom.

Obzvlášť zaujímavé acylové časti sú tie, ktoré vychádzajú z alanínu, β-alanínu, glycinu, leucínu, valínu, fenylglycínum fenylalanínu a ich -N-terc.butyloxykarbonylových derivátov a /V,/V-dictylglycínu a A'.A-dictyl-p-alanínu, obzvlášť glycinu, β-alanínu, L-alanínu, L-valinu, L-leucínu, L-fenylglycínu, L-fenylalanínu, D-fenylalanínu, N-((1,1 -dimetyletyl)oxykarbonyl)-P-alanínu, Λ'-//1, 1 -dimetyletyljoxykarbonylj-glycínu, _;V,A'-dictyIglycínu, /V.A'-dietyl^-alanínu, A-((l,l-dimetyletyl)oxykarbonyl)-l-alaní4

SK 284910 Β6 nu, Ύ-((1 ,l-dimetyletyl)oxykarbonyl)-l -leucínu, /V-((l,l-dimetyletyl)oxykarbonyl)-1-fenyl glycínu, , l -dimetyletyl)oxykarbonyl)-1 -valínu, N-(( 1,1 -dimetyletyl)oxykarbonyl)-1 -fenylalanínu, 7V-(( 1,1 -dimetyletyl)oxykarbonyl)-D-fenylalanínu.

Zvláštnymi zlúčeninami sú tie zlúčeniny so vzorcom (I), kde D je radikál so vzorcom (DO, kde X je N, a R¹ a R² sú fluór; a -A-B- je radikál so vzorcom (b); a L predstavuje acylovú časť leucínu, valinu, fenylglycínu, fenylalanínu a ich N-terc.butyloxykarbonylových derivátov; alebo L označuje acylovú časť Λ',Λ'-dietylglycínu.

Ďalšími zvláštnymi zlúčeninami sú tie zlúčeniny so vzorcom (I), kde nezáleží, či D je D_h alebo D₂ a má cis konfiguráciu.

Výhodnými zlúčeninami sú tie zlúčeniny, kde D je radikál so vzorcom (DJ, kde substituenty na dioxolánovom kruhu majú cis konfiguráciu a atóm uhlíka s číslom 2 dioxolánového kruhu má absolútnu S konfiguráciu, ako je znázornená ďalej.

Ďalšími výhodnými zlúčeninami sú tie zlúčeniny, kde 1 -metylpropylová časť má treo konfiguráciu, teda dva chirálne uhlíky 1 -metylpropylovej časti (obidva chirálne atómy uhlíka sú označené hviezdičkou na obrázku ďalej) majú identické absolútne konfigurácie, teda napríklad majú obidva R-konfiguráciu alebo majú obidva S-konfiguráciu.

N N—CH—CH—CH, \ / · · A—B

Výhodnejšími zlúčeninami sú zlúčeniny so vzorcom (I) v ich enantioméme čistých formách, obzvlášť tie zlúčeniny so vzorcom (I), v ktorých dva chirálne uhlíky 1-metylpropylovej časti majú obidva S konfiguráciu, a D je radikál so vzorcom (D,), kde substituenty na dioxolánovom kruhu majú cis konfiguráciu a atóm uhlíka s číslom 2 na dioxolánovom kruhu má absolútnu S konfiguráciu, ktorá zodpovedá tým zlúčeninám so vzorcom (f), v ktorých D je radikál so vzorcom (DO majúci konfiguráciu [2S-[2a,4a[(R*,R*)]]]·

Najvýhodnejšími zlúčeninami sú: [2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-4,5 -dihydro-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -yl] -1 -metylpropyl Λ',Λ'-dietylglycín; [2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-\H-1,2,4-triazol-1 -yl]-1 -metylpropyl L-fenylalanín; [2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(\H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy] fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-l/f-l,2,4-triazol-l-yl]-l-metylpropyl L-leucín; [2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetylj-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl] fenyl]-4,5 -dihydro-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -yl] -1 -metyl propyl L-valín;

[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( IH-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3 -di oxolan-4-y 1] metoxy] fenyl] -1 -piperazinyl] fenyl] -4,5 -dihydro-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -yl] -1 -metylpropyl L-fenylglycín;

ich N-oxidové formy, farmaceutický prijateľné adičné soli a stereochemicky izoméme formy, obzvlášť forma [2S-[2a,4a[(R*,R*)]]J.

Význam premenných, ktoré sa budú používať aj ďalej v nasledujúcich reakčných postupoch, je rovnaký, ako bol definovaný skôr, pokiaľ nebude uvedené inak.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené esterifikačnými postupmi známymi zo stavu techniky, ako sú napríklad opísané v „Principles of Peptide Synthesis“, M. Bodanszky, Springer-Verlag Berlín Heidelberg, 1984. Konkrétne reakčné postupy sú opísané ďalej.

Zlúčeniny so vzorcom (I) môžu byť vo všeobecnosti pripravené O-acyláciou medziproduktu alkoholu so vzorcom (Π) s acylačným činidlom so vzorcom (III), kde W¹ je reaktívna odstupujúca skupina, ako je napríklad halogén-, azido- alebo aktivovaná kyslá funkcia, napríklad halogénfenylester ako pentachlór- alebo pentafluórfenylester, a je naviazaná na acylovú časť L. Uvedená reakcia sa môže uskutočňovať zo stavu techniky známymi acylačnými postupmi, napríklad miešaním reaktantov v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v zmesi s bázou, ktorá zachytáva kyselinu, ktorá sa tvorí počas reakcie. Podobne sa O-acylácia vykonáva s použitím vhodného kuplovacieho činidla ako dicyklohexylkarbodiimid alebo jeho funkčné deriváty.

V tejto a nasledujúcich prípravách môžu byť reakčné produkty izolované od reakčného prostredia, a pokiaľ je to nevyhnutné, ďalej purifikované metódami všeobecne známymi zo stavu techniky, ako je napríklad extrakcia, kryštalizácia, triturácia a chromatografia.

Zlúčeniny so vzorcom (I) môžu byť taktiež pripravené O-alkyláciou fenolu so vzorcom (IV) s alkylačným činidlom so vzorcom (V), kde W² je reaktívna odstupujúca skupina ako halogén alebo sulfonyloxyskupina. Uvedená reakcia sa môže uskutočňovať miešaním reaktantov v reakčne inertnom rozpúšťadle, prípadne v zmesi s vhodnou bázou na zachytenie kyseliny, ktorá sa tvorí v priebehu reakcie. V spomenutých zlúčeninách a medziproduktoch sú substituenty definované tak, ako pred tým, pokiaľ nie je uvedené inak.

Príprava medziproduktu so vzorcom (V), kde D je radikál so vzorcom (DJ, bola opísaná v patente US 4 267 179.

Ako bolo definované skôr, rôzne L môžu takisto znamenať Ľ-NR_xR_y, z ktorého dve časti, napríklad Ľ- a -NR,.R_y, sú použité v nasledujúcich reakčných schémach.

_{+ W}'-L—W (VI)

„R,

NI\ (Vili) R,

---------i--------(!)

(VII)

Zobrazená reakčná schéma znázorňuje prípravu zlúčenín so vzorcom (I) O-acyláciou medziproduktu so vzorcom (II) s reakčnou zložkou so vzorcom (VI), kde W³ je reaktívna odstupujúca skupina ako halogén a W¹ je definovaný a je naviazaný na acylovú časť Ľ; a následnou reakciou takto získaného medziproduktu so vzorcom (VII) s amínom so vzorcom (VIII).

Zlúčeniny so vzorcom (I) môžu byť taktiež konvertované navzájom transformáciami známymi zo stavu techniky. Napríklad zlúčeniny so vzorcom (I), kde L obsahuje bránenú amino-časť, môžu byť konvertované na zlúčeniny so vzorcom (I), kde je spomenutá amino-časť nesubstituovaná, použitím zo stavu techniky známych postupov na odobranie ochrany, ako napríklad reakciou s kyselinou trifluóroctovou v príslušnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne.

Zlúčeniny so vzorcom (I) môžu byť taktiež konvertované na zodpovedajúce N-oxidové formy zo stavu techniky známymi postupmi konverzie trojväzného dusíka na jeho N-oxidovú formu. Uvedená N-oxidačná reakcia sa môže zvyčajne uskutočňovať reakciou východiskového materiálu so vzorcom (I) s príslušným organickým alebo anorganickým peroxidom. Vhodné anorganické peroxidy kovov zahŕňajú napríklad peroxid vodíka, peroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako peroxid sodný, peroxid draselný; vhodné organické peroxidy môžu zahŕňať peroxykyseliny, ako napríklad benzénkarboperoxykyselina alebo halogénom substituovaná benzénkarboperoxykyselina ako 3-chlórbenzénkarboperoxykyselina, peroxoalkánovc kyseliny ako kyselina peroxooctová, alkylhydroperoxidy ako terc.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad voda, nižšie alkanoly ako etanol a podobné, uhľovodíky ako toluén, ketóny ako 2-butanón, halogénované uhľovodíky ako dichlórmetán a zmesi týchto rozpúšťadiel.

Niektoré z medziproduktov a východiskových materiálov použitých v uvedených reakčných postupoch sú komerčne dostupné alebo môžu byť syntetizované postupmi opísanými kdekoľvek inde, ako napríklad v US 4 791 111, US 4 931 444 a US 4 267 179. Niektoré z postupov prípravy medziproduktov podľa predloženého vynálezu sú opísané ďalej.

Napríklad medziprodukty so vzorcom (II) môžu byť pripravené O-alkyláciou reakčnej látky so vzorcom (IX¹) s alkylačným činidlom so vzorcom (V) nasledujúcimi opísanými O-alkylačnými postupmi prípravy zlúčenín so vzorcom (I).

<^v> (IX!

Medziprodukty so vzorcom (II) môžu byť takisto pripravené O-alkyláciou látky so vzorcom (X) s alkylačnou reakčnou látkou so vzorcom (V) nasledujúcimi opísanými O-alkylačnými postupmi prípravy zlúčenín so vzorcom (I) a následne redukciou vytvoreného medziproduktu so vzorcom (XI). Uvedená redukcia sa môže vykonávať zmiešaním medziproduktu so vzorcom (XI) s redukčným činidlom, akým je napríklad tetrahydroboritán sodný, v reakčne inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad dichlórmetán, metanol alebo ich zmesi.

(XI!

Príprava medziproduktu so vzorcom (X) je opísaná v US4 931 444.

Medziprodukty so vzorcom (XI) môžu byť taktiež pripravené N-alkyláciou medziproduktu so vzorcom (XII) nasledujúcimi N-alkylačnými postupmi známymi zo stavu techniky s alkylačným činidlom so vzorcom (XIII), kde W⁴ je príslušná odstupujúca skupina, napríklad halogén.

ixo> txní)

Čisté stereochemicky izoméme formy zlúčenín a medziproduktov podľa tohto vynálezu môžu byť získané použitím postupov známych zo stavu techniky. Diastereoméry môžu byť oddelené fyzikálnymi separativnymi postupmi, ako je selektívna kryštalizácia a chromatografické postupy, napríklad kvapalinová chromatografia. Enantioméry môžu byť navzájom oddeľované selektívnou kryštalizáciou svojich diastereomémych solí s opticky aktívnymi kyselinami. Podobne môžu byť enantioméry separované chromatografickými postupmi použitím chirálnych stacionárnych fáz. Uvedené čisté stereochemicky izoméme formy môžu byť takisto odvodené od zodpovedajúcich čistých stereochemicky izomémych foriem z príslušných východiskových materiálov s tým, že reakcia prebieha stereo selektívne alebo stereošpecificky. Pokiaľ je prednostne požadovaný špecifický stereoizomér, je uvedená zlúčenina syntetizovaná stereoselektívnymi alebo stereošpecifickými metódami prípravy. Tieto metódy výhodne využívajú enantioméme čisté východiskové materiály. Stereochemicky izoméme formy zlúčenín so vzorcom (I) sú samozrejme považované za zahrnuté do rozsahu tohto vynálezu.

Ako bolo uvedené skôr, enantioméme čisté formy zlúčenín so vzorcom (I) tvoria preferovanú skupinu zlúčenín. Je to preto, že enantioméme čisté formy medziproduktov so vzorcom (II), ich N-oxidové formy a ich formy adičných solí sú obzvlášť vhodné na prípravu enantioméme čistých zlúčenín so vzorcom (I). Taktiež enantioméme zmesi a diastereomérne zmesi medziproduktov so vzorcom (II) sú vhodné na prípravu zlúčenín so vzorcom (1) so zodpovedajúcou konfiguráciou. Uvedené enantioméme čisté formy a taktiež enantioméme a diastereomérne zmesi medziproduktov so vzorcom (II) sú považované za nové.

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluórfenyl)-2-( 1/7-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(hydroxy-1 -metylpropyl)-3/7-1,2,4-triazol-3-όη a jeho [2S-[2a,4a[(R*,R*)]j] enantioméme čistá forma a zodpovedajúca 2,4-dichlórfenylová analógia sú obzvlášť výhodnými medziproduktmi so vzorcom (II).

Konkrétne [2S-[2a,4a[(R*,R*)]j] čistá enantioméma forma medziproduktov so vzorcom (II) môže byť pripravená reakciou zodpovedajúcej enantioméme čistej formy medziproduktu IX, teda [S-(R*,R*)j formy, reprezentovanej vzorcom (IX-a) so zodpovedajúcou enantioméme čistou formou medziproduktu V, teda [2S-(2a,4ct)] formou reprezentovanou (V-a) podľa reakčného postupu ako je opísaný skôr.

SK 284910 Β6

Stereoselektívne syntézy medziproduktu (IX-a) vychádzajúceho z medziproduktu X môžu prebiehať tak, ako to zobrazuje schéma 1.

Schéma 1

Λ ?

N N—CH—C-CHj (X)

A—S stereoselektívna redukcia v prospech treo formy

Výhodné podmienky stereoselektívnej redukcie zahŕňajú použitie K-selektrídy vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylacetamid alebo tetrahydrofurán; použitie tetrahydroboritánu sodného prípadne v kombinácii s CeCl₃.7H₂O, ZnCl₂ alebo CaCl₂.2H₂O vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylacetamid, dimetylformamid, metanol alebo tetrahydrofurán. Uvedené redukčné podmienky uprednostňujú treo formu 2-hydroxy-1-metylpropylovej časti, teda formu, kde dva asymetrické atómy uhlíka majú identickú absolútnu konfiguráciu. Rekryštalizácia získanej zmesi po stereoselektívnej redukcii môže dokonca ďalej zlepšiť pomer treo/erytro v prospech treo formy. Požadovaná [S-(R*,R*)j forma potom môže byť izolovaná chromatograficky použitím chirálnej stacionárnej fázy, ako je napríklad Chiralpak AD (amylóza-3,5-dimetylfenylkarbamát) kúpená od Daicel Chemical Industries, Ltd,v Japonsku.

Alkoxyfenylové deriváty medziproduktov so vzorcom (IX-a) môžu byť pripravené rovnakým reakčným postupom ako v schéme 1.

Alternatívna cesta prípravy medziproduktov so vzorcom (IX-a) alebo ich alkoxyfenylových analógií je zobrazená schémou 2.

Schéma 2

inverzie <xvn typ inverzie Mitsuncbu

Reakcia medziproduktu so vzorcom (XIV) s (4R-trans)-4,5-dimetyl-2,2-dioxid-l,3,2-dioxatiolánom sa môže vykonávať vo vhodnom rozpúšťadle, prednostne v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako jc napríklad dimetylacetamid alebo A.A'-dimetylformamid, a v prítomnosti bázy, ako je napríklad terc.butanolát draselný, hydroxid draselný alebo hydrid draselný. Následne môže byť pridaná do reakčnej zmesi kyselina, ako napríklad kyselina sírová, a získa sa medziprodukt so vzorcom (XV-b), takže 2-hydroxy- 1-metylpropylová časť má erytro formu. Potom je uhlíkový atóm nesúci alkoholovú funkciu uvedenej 2-hydroxy-1-metylpropylovej časti epimerizovaný, prednostne 100 % invertovaný, a takto sa získa medziprodukt (XV-a) a 2-hydroxy-1-metylpropylová časť má treo formu. Dve dráhy sú bežné.

Prvá dráha zahŕňa transformáciu alkoholovej funkcie na vhodnú odstupujúcu skupinu O-LG, napríklad derivatizáciou hydroxyskupiny s organickou kyselinou, ako je napríklad karboxylová kyselina, napríklad kyselina octová alebo 4-nitrobenzoová kyselina; alebo sulfónovú kyselina napríklad p-toluénsulfónová kyselina alebo metánsulfónová kyselina; takto sa získa medziprodukt so vzorcom (XVI). Uhlíkový atóm nesúci odstupujúcu skupinu na uvedenom medziprodukte (XVI) môže byť následne epimerizovaný, prednostne 100 % invertovaný, reakciou S_N2-typu s vhodnou nukleofilnou reakčnou látkou, ako je napríklad alkoholát, napr. benzyloxyskupina; hydroxy-soľ alkalického kovu ako hydroxid sodný alebo hydroxid draselný; acetát, napríklad acetát sodný. Uvedená reakcia prebieha vo vhodnom rozpúšťadle, prednostne v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylacetamid, N-metylpyrrolidinón, dimetylimidazolidinón alebo sulfolán. V prípade použitia alkoholátu alebo acetátu v S_N2-reakcii môže byť z takto získaného medziproduktu odstránená brániaca skupina postupmi známymi zo stavu techniky a získa sa medziprodukt alkohol so vzorcom (XV-a).

Alternatívnou cestou inverzie stereochémie uhlíkového atómu nesúceho alkoholovú funkciu je použitie Mitsunobu reakcie. Alkoholová funkcia medziproduktu so vzorcom (XV-b) je aktivovaná diizopropyl-azodikarboxylátom alebo jeho funkčným derivátom, ako je dietyl-azodikarboxylát, v prítomnosti trifenylfosfínu a v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylacetamid alebo dimetylformamid. Takto získaný aktivovaný alkohol postupne reaguje s karboxylovou kyselinou, ako je napríklad 4-nitrobenzoová kyselina, kyselina octová, kyselina monochlóroctová. Takto sa získa ester, pričom 2-hydroxy-1-metylpropylová časť transformovaná na treo formu môže byť následne hydrolyzovaná použitím postupov hydrolýz známych zo stavu techniky, a takto sa získa medziprodukt so vzorcom (XV-a).

Nakoniec, alkoxyfenylová časť medziproduktov so vzorcom (XV-a) môže byť transformovaná na fenolovú časť použitím, napríklad kyseliny bromičnej v kyseline octovej v prítomnosti tiosulfátu sodného, a takto sa získa medziprodukt so vzorcom (IX-a).

Vhodné alternatívy pre (4R-trans)-4,5-dimetyl-2,2-dioxid-l,3,2-dioxatiolán zahŕňajú nasledujúce enantiomérne čisté medziprodukty:

kde LG je odstupujúca skupina, ako je napríklad p-toluénsulfonyl.

SK 284910 Β6

Medziprodukty so vzorcom (IX-b), kde 2-hydroxy-l-mety]-propyl ová časť má [R-(R*,R*)j formu, môžu byť pripravené použitím rovnakej reakčnej cesty, ako ju zobrazuje schéma 2, ale náhradou (4R-trans)-4,5-dimetyl-2,2-dioxid-l,3,2-dioxatiolánu jeho enantiomérom (4S-trans)-4,5-dimetyl-2,2-dioxid-1,3,2-dioxatiolánom.

Alternatívne k reakčnej ceste na schéme 2 môže byť medziprodukt so vzorcom (XIV) priamo spojený s enantiomérne čistým medziproduktom, ako je [R-(R*,S*)]-3-bróm-2-butanol-4-nitrobenzoát alebo jeho funkčné deriváty, a bezprostredne sa získa medziprodukt so vzorcom (XV-a).

Je zaujímavé, že obzvlášť čisté enantioméme formy medziproduktov so vzorcom (IV) môžu byť syntetizované použitím Mitsunobu cesty v schéme 2, pričom karboxylová kyselina použitá v reakcii s aktivovaným alkoholom so vzorcom (XV-b) sa nahradí bránenou aminokyselinou. Výhodne môže byť z aminokyseliny odobratá chrániaca skupina použitím postupov známych zo stavu techniky.

Zlúčeniny so vzorcom (I), ich farmaceutický prijateľné adičné soli a stereochemicky izoméme formy sú vhodnými činidlami pre boj s plesňami in vivo. Navyše profil rozpustnosti vo vhodných roztokoch zapríčiňujú zlúčeniny so vzorcom (1) vhodné na intravenózne podanie. Bolo zistené, že predložené zlúčeniny sú účinné proti veľkému množstvu plesní, ako je Candida spp., napríklad Candida albicans, Candida glabrala, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tripicalis; Aspergillus spp., ako napríklad Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp., Epidermophyton floccoswn; Microsporum canis; Trichophyton spp.; Fusarium spp.; a veľa dermatických hypomycét.

Taktiež čisté enantioméry, enantioméme zmesi a diastercoméme zmesi medziproduktov so vzorcom (II) sú antimykotické a majú vynikajúci farmakologický profil s ohľadom na antifungálnu aktivitu a nepriaznivé účinky.

Bola stanovená chemická stabilita niektorých zlúčenín so vzorcom (I), ako bude doložené v prikladovej časti. Príklady dokazujú, že metabolická degradácia predložených zlúčenín na medziprodukty so vzorcom (II) je špecifická pre orgán a nenastáva ľahko. Ďalej in vivo experimenty dokazujú, že zlúčeniny so vzorcom (I) majú zlepšenú vnútornú inhibičnú kapacitu rastu plesne, napríklad Candida albicans, v porovnaní s medziproduktmi so vzorcom (II), ktorých antifungálna účinnosť je uvedená v US 4 791 111. Uvedené in vitro experimenty zahŕňajú stanovenie plesňovej precitlivenosti uvedených zlúčenín, ako je to opísané vo farmakologickom príklade. Ďalšie in vitro experimenty, rovnako ako stanovanie účinkov predložených zlúčenín na syntézu sterolov, napríklad v Candida albicans, demonštrujú ich antifungálnu potenciu. Taktiež in vitro experimenty na mnohých modeloch myší, morčiat a krýs ukazujú, že po obidvoch, orálnom aj intravenóznom podaní, sú predložené zlúčeniny potentnými antifungálnymi prostriedkami.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú taktiež dobrú orálnu dostupnosť.

Z hľadiska využiteľnosti zlúčenín so vzorcom (II) sa poskytuje spôsob ošetrenia teplokrvných živočíchov vrátane ľudí trpiacich fungálnymi infekciami. Uvedený postup zahŕňa systémové alebo topické podanie účinného množstva zlúčeniny so vzorcom (I), N-oxidovej formy, farmaceutický prijateľnej adičnej soli alebo jej možných stereoizomémych foriem teplokrvným živočíchom vrátane ľudí. Zlúčeniny so vzorcom (I) sú teda pri ich použití ako liečiv, obzvlášť pri použití zlúčeniny so vzorcom (I) na výrobu liečiva vhodného na liečenie fungálnych infekcií.

Predložený vynález rovnako poskytuje prostriedky na liečenie alebo prevenciu fungálnych infekcii obsahujúcich terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny so vzorcom (I) a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.

S ohľadom na vhodné farmakologické vlastnosti môžu byť zlúčeniny podľa tohto vynálezu formulované do rôznych farmaceutických foriem na účely podávania. Pri príprave farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu sa terapeuticky účinné množstvo konkrétnej zlúčeniny, vo forme bázy alebo adičnej soli ako účinnej zložky spojí v dokonale premiesenej zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom, pričom nosič môže byť v rôznych formách v závislosti od formy prípravku požadovanej pri podaní. Tieto farmaceutické prostriedky sú výhodne v jednotkovej dávkovacej forme vhodné prednostne na orálne, rektálne, topicky, perkutánne podanie alebo podanie parenterálnou injekciou. Napríklad pri príprave prostriedkov v orálnej dávkovacej forme môže byť použité akékoľvek farmaceutický vhodné prostredie, ako sú napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobné v prípade orálnych kvapalných prostriedkov ako suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo pevné nosiče, ako napríklad škroby, cukry, kaolín, krémy, spojivá, dezintegračné prostriedky a podobné v prípade práškov, piluliek, kapsúl a tabliet. Vzhľadom na ich jednoduché podávanie sú najvýhodnejšími orálnymi dávkovacími jednotkovými formami tablety a kapsuly, kde sa používajú bežné pevné farmaceutické nosiče. Ako príslušné kompozície pri topických aplikáciách môžu byť uvedené všetky kompozície zvyčajne používané na topické podávanie liečiv, ako sú napríklad krémy, gély, dresingy, šampóny, tinktúry, pasty, masti, hojivé masti, prášky a podobné. Pri parenterálnych prostriedkoch zvyčajne obsahujú nosiče sterilnú vodu (aspoň väčší podiel), pričom môžu byť zahrnuté ďalšie prísady, napríklad na zabezpečenie rozpustnosti ako sú cyklodextríny. Roztoky do injekcií môžu byť napríklad pripravené tak, že obsahujú fyziologické roztoky, roztok glukózy alebo zmes roztoku fyziologického a glukózy. Taktiež môžu byť pripravené injikované suspenzie a v tomto prípade môžu byť použité vhodné kvapalné nosiče, suspendačné činidlá a podobne. V prostriedkoch vhodných na perkutánne podanie obsahuje výhodne nosič činidlo na zvyšovanie penetrácie a/alebo vhodné zvlhčovacie činidlo, výhodne v kombinácii s vhodnými aditívami rôznej povahy v menších množstvách, pričom aditíva nesmú mať nežiaduce pôsobenie na kožu. Uvedené aditíva majú uľahčovať pri aplikácii na kožu a/alebo majú napomáhať pri príprave požadovaných prostriedkov. Tieto prostriedky je možné podávať rôznymi spôsobmi, ako je napríklad transdermálna náplasť ako „spot-on“, ako masť. Pri parenterálnom podaní obsahuje nosič zvyčajne sterilnú vodu (aspoň väčšinu). Injikovateľné roztoky môžu byť napríklad pripravené tak, že obsahujú fyziologické roztoky, roztok glukózy alebo zmes fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Môžu byť taktiež pripravené injikovateľné suspenzie, a v tom prípade môžu byť použité vhodné kvapalné nosiče, suspendačné činidlá a podobné. V parenterálnych prostriedkoch sa môžu nachádzať aj ďalšie prísady, napríklad také, ktoré pomáhajú pri rozpustnosti ako cyklodextríny. Vhodnými cyklodextrínmi sú -β-, -cyklodextríny alebo étery a zmesové étery, v ktorých jedna alebo viacero hydroxyskupin anhydroglukózových jednotiek cyklodextrínu sú substituované C_b6alkylom, najmä metylom, etylom alebo izopropylom, napríklad náhodne metylovaný β-CD; hydroxyCi_₆alkyl, najmä hydroxyetyl, hydroxypropyl alebo hydroxybutyl; karboxyCj^alkyl, najmä karboxymetyl alebo karboxyetyl;

SK 284910 Β6 kylkarbonyl, najmä acetyl. Najmä významné ako komplexačné činidlá a/alebo solubilizátory sú β-CD, náhodne metylovaný β-CD, 2,6-dimetyl-CD, 2-hyd-roxyetyl^-CD, 2-hydroxyetyl- -CD, 2-hydroxypropyl- -CD a (2-karboxymetoxy)propyl^-CD a obzvlášt 2-hydroxy-propyl^-CD (2-ΗΡ-β-ϋϋ).

Termín zmesové étery označuje deriváty cyklodextrinu, kde aspoň dve hydroxyskupiny cyklodextrinu sú éterifikované rôznymi skupinami, ako napríklad hydroxypropyl a hydroxyetyl.

Priemerná moláma substitúcia (M. S.) sa používa pri stanovení priemerného počtu molov alkoxy jednotiek na mól anhydroglukózy. Priemerný stupeň substitúcie (D. S.) označuje priemerný počet substituovaných hydroxylov na anhydroglukózovú jednotku. Hodnoty M. S. a D. S. môžu byť stanovené rôznymi analytickými postupmi, ako je napríklad nukleárna magnetická rezonancia (NMR), hmotová spektrometria (MS) a infračervená spektroskopia (IR). V závislosti od použitých technik sa získajú pre daný derivát cyklodextrinu mierne odlišné hodnoty. Prednostne sú hodnoty M. S. v rozmedzí od 0,125 do 10 a D. S. od 0,125 do 3, merané pomocou hmotovej spektrometrie.

Je obzvlášť výhodné formulovať spomenuté farmaceutické kompozície do jednotkovej dávkovej formy kvôli ľahkému podávaniu a jednotnosti dávok. Jednotková dávková forma, ako je použitá v opise a patentových nárokoch, označuje fyzikálne diskrétne jednotky vhodné na jednotkové dávkovanie, kedy každá jednotka obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej látky vypočítanej na poskytnutie požadovaného terapeutického účinku v spojení s požadovaným farmaceutickým nosičom. Príklady takýchto foriem dávkových jednotiek sú tablety (vrátane delených a poťahovaných tabliet), kapsuly, práškové balíčky, oplátky, injekčné roztoky a suspenzie, obsah čajovej lyžičky, obsah polievkovej lyžice a podobné, a ich oddelené násobky.

Odborník v danej oblasti liečenia teplokrvných živočíchov, ktoré trpia chorobami spôsobenými plesňami, vie ľahko stanoviť terapeuticky účinné denné množstvo z výsledkov uvedených testov. Vo všeobecnosti je možné predpokladať, že terapeuticky účinné denné množstvo by malo byť od 0,05 mg/kg do 20 mg/kg telesnej hmotnosti.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Ďalej je definované: „DMF“ je N,N-dimetylformamid, „MIK“je metylizobutylketón, „DIPE“ je diizopropyléter.

A. Príprava medziproduktov

Príklad A-l

Zmes (±)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1 -piperazinyl]-fenyl]-2-(l-metyl-2-oxopropyl)-3/7-l,2,4-triazol-3-ónu (0,06 molov) v DMF (500 ml) bola ochladená na -10 °C a potom miešaná pod prietokom dusíka. Po kvapkách bol pridaný tri-sek.butylbórhydrid draselný, IM roztok tetrahydrofuránu. Zmes bola nechaná pomaly sa ohriať na izbovú teplotu a potom naliata do vody. Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá CHjOH a kryštalizovala s CH₃OH. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Zvyšok bol purifikovaný HPLC nad CHIRALPAC AD (eluens: etanol). Dve čisté frakcie boli spojené a ich rozpúšťadlá odparené. Každý zvyšok bol triturovaný v CH₃OH. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená a bolo získaných 7,3 g [S-(R*,R*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-metylpropyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1 -piperazinyl]fenyl]-3/7-1,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt la).

[cc]₂₀ ^D = -10,81 ° (c = 50,43 mg/5 ml DMF) Podobným postupom boli pripravené: [A-(R*,S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-metylpropyl)-4-[4-[4-(4-hydroxy fcn yl)-1 -piperazinyl]fenyl] -3/7-1,2,4-triazol-3-ón (medziprodukt lb) [a]₂₀ ^D= -7,07° (c = 48,8 mg/5 ml DMF);

[B-(R*,S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-1 -metylpropyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-pipcrazinyl]fcnyl]-3//-l,2,4-triazol-3-ón (medziprodukt lc) [a]-₀ ^D = +6,86° (c = 49,58 mg/5 ml DMF); [R-(R*,R*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-1 -metylpropyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-377-l,2,4-triazol-3-ón (medziprodukt ld) [a]₂₀ ^D = +10,35° (c = 48,81 mg/5 ml DMF); (R*,S*)-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-metylpropyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1 -pi pcraz.i n yl] fcn y 1]-3/7-1,2,4-triazol-3-ón (medziprodukt le);

Podobným spôsobom boli takisto pripravené: (R*,R*)-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-1 -metylpropyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1 -piperazinyl]fenyl]-3/7-1,2,4-triazol-3-ón (medziprodukt 1 f);

[R-(R*,R*) + R-(R*,S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-metylpropyl)-4- [4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1 -piperazinyl] fenyl]-3//-l,2,4-triazol-3-ón (medziprodukt lg);

[R-(R*,R*) + S-(R*,S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-metylpropyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-377-1,2,4-triazol-3-ón (medziprodukt lh);

[S-(R*,R*) + R-(R*,S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-metylpropyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-pipcrazinyl]fcnyl]-3/7-l,2,4-triazol-3-ón(medziprodukt li);

[S-R*,R*) + S-(R*,S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-metylpropyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3//-1,2,4-triazol-3-ón (medziprodukt lj).

Príklad A-2

Zmes cis-(2S)-4-metylbenzénsulfonátu; 2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-1,2,4-triazol-l -ylmetyl)-l ,3-dioxolán-4-metanolu (ester) (0,0134 molov); medziproduktu la (0,0122 molov) a NaOH (0,013 molov) v 200 ml DMF bola miešaná pri teplote 60 °C pod prietokom N₂ počas noci. Zmes bola ochladená a naliata do vody. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Zvyšok bol purifikovaný kolónovou chromatografiou cez silikagél (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 94/6 až 0/100). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol triturovaný v MIK. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Získalo sa 4,7 g (56 %) [2S[2a,4a[(R*,R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(l/7-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3 -dioxolan-4-yl]metoxy] -fenyl]- l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-metylpropyl-3/7-1,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 2a). [a]₂₀ ^D= -20,14° (c = 49,49 mg/5 ml DMF);

Tabuľka 1 uvádza zoznam medziproduktov, ktoré boli k príkladu A.2. pripravené analogickým postupom. Asymetrické atómy uhlíka sú označované a. b. c. d., ich absolútna konfigurácia a optická rotácia sú taktiež uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1

Medz. č.	Deskriptor podlá Chemical Abstracts	Absolut.kenfiguľacA uWík. atemu a.b.c.d	optic-rotáciajcŕj“ (í? koncentrácia v DMF
2a 2b 2c 2d 2c 2Í 2ε 21·	[25-[2a.4tx(A*, /?*)]] [25-[2a.4a[A-(JC>·'))]] {2.S-(2a.4o[D-(R’,5·)]]) (2S-[2a.4o(5*,5*)]] r2R-(2a,4o(A~(R*,5':))D [2Α-[2α.4α(Α·, />·))) ί2Α-[2α.4α(5*.5·)]]	5.Α.Λ.5 or S.R.S.fi 5,R,5,Ror 5,R,A,5 5,R,R,R /UAS or R.5,5.R R.5.5.R or R,5,R,5 A,5,R7? Λ .5,5.5	-20.14’ @ 49.4J) mj/5inl -17.79’ © 49.75 -9.36° Φ 50.77 tup'Sml -7.71° ©48-61 mg/5ml +-9.22° O 51.52 + í 7.79’ & 49.76 iit^áiul + I9.49a © 51.81 +7.13’ © 49.77 ínf/5mi

Tabuľka 2 uvádza zoznam medziproduktov, ktoré boli pripravené analogicky k príkladu A.2.

Tabuľka 2

X

ledz. č.	X	Deskriptor podlá Chemical Abstracts
2i	F	[2α,4α(ί(·Λ··)]	S.R.S.S + R,5,R,R
4	F	[2a,40:(R’,S‘)J	SÄ’.W+W<.j
2k	ľ	(2α,4ο<5*,Α·)|	5,A,R,5 + A,5.5.R
21	Γ	|2α,4α(5·,5·)]	5.Α.Λ, A + A,5,5, S
2ni	l·	|25-|2ο.4ϋ(/?·,Α'*Μ + {25-I2a,4o4«‘,J'))J	5.R.S.S + S.R.S.R
2tt	F	(25·(Ια.4α(«·.Χ·)|) + (25.l2a.4XS·	5.RJ5 + S.R.R.S
2o	F	[25[2a,4a(A”.R’)|j + [25-]2a,4a(5V’)ll	5.R.5.5 + S.R.R.R
2p	F	[25·[2α,4α(/?-.Α’)ί1 + [2Λ-[2σ,4α(Α·.5·)[1	5.A.S.S + R.S.R.S
	F	[75-[2ο.4α(.\’· ,!(·)][ + [2R-(2c-.4a(5'.R*)ll	5XS.S+ R.S.S.R
2r	F	[75-(2o,4a(/í*.R’))J + [2Α-(2ο,4α(5·,5·))|	5,R.S,S-vR.5,S,S

1 Medz J c. 1	X	---- Γ Deskriptor | podía Chemical Abstracts	Absolút.konfigu ] ráčia uhlík.atómu gLubxCu.ä-*._______
2.s	F	(25-|2α.4ώ(5',5·))! + 125-·2α.4α(;<',5*)]]|	SXK.Ä’ + 5X5.A
2l	F	[25-|2a.4i(5* .5-))1+ [25-[2α,4α(5·,Α·)]|	5XR.R+5XR.5
2u	F	[25-(2a,4ci(S‘.5‘)}|+ [2R42a,4a(R’,5*)]J	5.R.R.R + R.5.K.5
2v	F	[25-{2α,4α(5*,$·ΒΙ + [2’χ’-[2ο.,Ία(5·.Α*)ΒΙ	S.R.RA-t R.S.S.R
2w	F	(25-[2ο.4α{5·.5*ΠΙ + (25?·(2α.4α(Α’·./?*)|1	5.R.R.A + R.S.R.R
2x	F	(2A-(2o.4O(A\Á”)]j + [25-(2σ..4σ.(Λ· J·)]]	R.5.R.R + 5.R.5.R
2y	F	(2R-[2c,4a(R’.R*)|) + [25-[2o,4a(5*.R*))l	R.S.R./; -r 5.R.R.5
2í	F	[2Χ·12α.4α(Κ·.Β·)!) + Ι2ί·12ο,4»;κ·.5'·>1Ι	R-S.K.R+fUW
2aa	í-	|2R í2c.,4a(R-.R’)H + [2R-[2o,4o;5*,R-)JJ	K.5,/<./-’ R,5,5,A
2;>1>	F	|2R.[2o,4o(R\R-)]]+[2Ä-í 2Q.4y(5· 5·))]	R.5.A.A + R,5.5,5
2ac	l-	12R-[2a,4a(S‘ ,5*)’) + [?5-[2α,4α(Α’ ,S*)!|	R,5,5.5-i 5,51,5,1(
2 ad	F	[2Α-(2α.4α($«.5 ·)]) + (25-(2α,4α(5· ,R*)H	A.5,5.5 - 5.R.R.5
2ac	F	(2Α·(2α.4α(5·,5’)ΐ) + [2Λ·Ι2α,4ο(Α·,5·)11	A.5.5.5 + K.S.A.5
2aí	F	(2R-í2Mtt(S* + [2R-[2o,4o(5* .5*)] J	R.S.5.S +· R5.5.5
2ag	F	(25- [2o,4 o(R* .5·)1[+ (25·ί2α.4α(5· ,R‘) [j	S,A.5,R + S,R.f<,5
2ah	F	[25·[2α.4α(Α-5’)1] + (25·[2α.4θ(5·,Α*)[Ι	5.R.5.R + A,5,5,R
Oji	p	[25·[2α.4α(5'.Α·)][+ [2R-[2o.4o(R-.5*)j|	5XR.5 + Α.5Λ5
4a	F Cl	12Χ-Ι2α.4α(Χ·,5·)|) + |2R-(2a,4cíS-,lf))l (25-[2α,4α(/?’1Α·)]|
4b	Cl	[25-[2ο,4ο(Α-,5-))]	5,W
4c	C)	(25-[2α.4α(5’.Α·)))	5.R.R.S
4d	Cl	[25·[2α,4α(5·^*Β]	5.A.R.R
4c	Cl	(ΖΑ-[2α.4α(Λ·.5*)]1	1 R.5.R.5
4f	Cl	[2Α-[2α,4α(5*,F*)]J	! R.5,5,K
4g	Cl	(2R-{2a,4o(R*,R·)])	1 A.5.R.R
4h	Ci	[2Α·[2σ.4α(5*.5·)]|	Λ.5.5.5
41	C)	l2a,4a(W)))	S,R.S.SŕK.W
ťi	Cl	[2a,4cdR',S*}]|	S.R,S,R + l{,5.R,S
4k	Cl	[2α.4α(5·.Α*)1!	S.R.R.S+R.S.S.R
4!	Cl	Í2tx,4a(5· .5·)|]	5.R.R.R + R.S.S5

Príklad A-3

Zmes medziproduktu 2a (0,01 molov) a chlóracetylchlondu (0,0115 molov) v CH₂C1₂ (200 ml) bola miešaná pri izbovej teplote. Bol pridaný pyridín (0,02 molov) a zmes bola miešaná počas dvoch hodín, premytá vodou, su šená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok kryštalizoval s MIK/DIPE. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Získalo sa 6,7 g (87 %) [2S-[2a,4a [(R*,R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]-fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-l/7-l,2,4-triazol-l-yl]-l-metylpropylchlóracetátu (medziprodukt 3).

Príklad A-4

a) 2,4-Dihydro-4-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]fcnyl-3//-l ,2,4-triazol-3-ón (0,15 molov) pripravený tak, ako je to opísané vo WO 94/18978, bol miešaný v dimetylacetamide (500 ml) pri teplote 60 °C. Bol pridaný tcrc.butanolát draselný (0,165 molov). Zmes bola miešaná pri 100 °C pod tokom N₂ počas 1 hodiny, a potom ochladená na 50 °C. Po kvapkách bol pridaný (4R-trans)-4,5-dimetyl-2,2-dioxid-l,3,2-dioxatiolán (0,165 molov). Zmes bola miešaná pri 50 °C až 60 °C počas 2 hodín. Po kvapkách bol pridaný koncentrovaný roztok H₂SO₄ (20 ml). Zmes bola miešaná pri 60 °C počas 20 hodín, ochladená, naliata do H₂O (1000 ml), alkalizovaná NaOH (50 %) a miešaná. Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá H₂O a sušená. Zvyšok bol rozpustený v CH₂C1₂/CH₃OH. Zmes bola filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol triturovaný v 2-propanole, filtrovaný a sušený. Zvyšok bol purifikovaný cez silikagél na sklenenom filtri (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 99/1). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol triturovaný v CH₂C1₂ (150 ml), filtrovaný a sušený pri 110 °C. Získalo sa 0,37 g [S-(R*,S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-1 -mctylpropyl)-4-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -píperazinyl]fenyl]-3//-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 5a). [cx]2o^D= -5,44° (c = 19,47 tng/2 ml DMF).

b) l-Metoxy-2-propanol (700 ml), voda (700 ml) a NaOH (50 %, 4,8 ml) boli pridané do 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3/7-l,2,4-triazol-3-ónu (0,0925 molov) pripraveného tak, ako je to opísané vo WO 94/18978. Získaná zmes bola ohriata na 45 °C a bol pridaný trans-2,3-dimetyl-oxirán (0,1387 molov) počas miešania pri 45 °C. Reakčná zmes bola miešaná počas 68 hodín pri 45 “C a počas 60 hodín pri 60 °C, potom bola ochladená na 20 °C. Bol pridaný ďalší NaOH (50 %, 4,8 ml). Reakčná zmes bola miešaná 64 hodín pri 50 °C, 18 hodín pri 100 °C, a potom bola ochladená v ľadovom kúpeli. Zmes bola sfiltrovaná. Získala sa zrazenina (1) a filtrát (2). Zrazenina (1) bola sušená a opätovne rozpustená v CH₂C1₂ (100 ml) a sfiltrovaná. Zodpovedajúci filtrát bol odparený a zvyšok bol sušený za vzniku 2,2 g (R*,S*)-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-1 -metylpropyl)-4-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 5b). Filtrát (2) bol odparený. Zvyšok bol miešaný v CH₂C1₂ (150 ml) a odfiltrovaný. Zodpovedajúci filtrát bol odparený a zvyšok bol sušený. Získalo sa 7,4 g (R*,S*)-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-metylpropyl)-4-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3//-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 5b). Obidve frakcie medziproduktu 5b boli spojené a ďalej purifikované s použitím aktívneho uhlia, chromatografiou na kolóne, rekryštalizáciou. Získalo sa 1,5 g (3,9 % celkového výťažku) (R*,S*)-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-1 -metylpropyl)-4-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]fenyl]-3//-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 5b).

Príklad A-5

Zmes produktu 5a (0,00327 mólov), trimetylfosfinu (0,00806 mólov) a p-nitrobenzoovej kyseliny (0,00717 mólov) v tetrahydrofuráne/dimetylacetamide 3/2 (50 ml) bola zahriata, až kým sa úplne rozpustila. Potom bol dietyl10 azodikarboxylát (0,00806 molov) pridaný po kvapkách. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 90 minút a pri teplote 50 °C 1 hodinu. Pri 50 °C bol pridaný NaOH roztok (IN, 10 ml). Zmes bola naliata do vody (100 ml) a NaOH (IN, 90 ml) a potom miešaná. Zrazenina bola odfdtrovaná a rekryštalizovaná z 2-propanolu (60 ml). Zmes bola miešaná 48 hodín. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Získalo sa 0,98 g (71 %) [S-(R*,R*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-1 -metylpropyl)-4-[4-[4-(4-mctoxyfenyl)-1 -piperazinyl] fenyl]-3//-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 5c).

Príklad A-6

a) N,N-Dimetyl-4-pyridínamín (0,01062 mólov) a medziprodukt 5a (0,00708 mólov) boli suspendované v CH₂C1₂ (50 ml). Roztok metánsulfonylchloridu (0,01062 mólov) v CH₂C1₂ (30 ml) bol pridávaný po kvapkách pri teplote miestnosti. Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti cez víkend. Opäť boli pridané N,N-dimetyl-4-pyridínamín (0,00352 mólov) a metánsulfonylchlorid (0,00358 mólov). Zmes bola miešaná cez noc, premytá vodou (2 x 100 ml), sušená, filtrovaná cez dekalit a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozpustený v MIK (150 ml). Bolo pridané aktivované uhlie (0,5 g). Zmes sa varila, za horúca sfiltrovala a bola miešaná počas 2 hodín. Zrazenina bola sfiltrovaná a sušená. Získalo sa 1,7 g (50 %) [S-(R*,S*)]-2,4-dihydro-2-(2-metán-sulfonyloxy-l-metylpropyl)-4-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 5d).

b) Podľa postupu opísaného v Nakamura a kol. (J. A. C. S. 1985, 107 str. 2138), bol medziprodukt 5d (0,001 mólov) pridaný do roztoku KOH (0,03 g) v CH₃OH (7 ml) a tetrahydrofuránu (3 ml). Zmes bola miešaná pri 100 °C počas 4 hodín a bol získaný [S-(R*,R*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-1 -metylpropyl)-4-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]fenyl]-3//-l,2,4-triazol-3-ón (medziprodukt 5c).

B. Príprava finálnych zlúčenín

Príklad B-l

Zmes A-[( 1,1 -dimetyletoxyjkarbonyl]-1 -fenylalanínu (0,023 mólov), medziproduktu 2a (0,01 mólov), dicyklohexyl-karbodiimidu (0,046 mólov) s <V,A'-dimetyl-4-pyridinamínom (0,046 mólov) v CH₂C1₂ (200 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti počas noci. Bola pridaná voda (200 ml) a zmes bola miešaná 1 hodinu a extrahovaná CH₂C1₂. Organická vrstva bola oddelená, premytá vodou, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH, 99/1). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Získalo sa 10,8 g (86,7 %) [2S-[2a,4a[(R*,R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(IH-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]mctoxy]fcnyl]-1 -piperazinyl] fenyl] -4,5-dihydro-5 -oxo-1 H-1,2,4-tri azol-l-yl]-1-metylpropyl /V-[(dimetyletoxy) (zlúčenina 22).

Príklad B-2

a) Zmes zlúčeniny 22 (0,0075 mólov) v kyseline trifluóroctovej (15 ml) a CH₂C1₂ (150 ml) bola miešaná počas noci. Zmes bola naliata do NaHCO₃ roztoku, miešaná 30 minút a extrahovaná CH₂C1₂. Organická vrstva bola oddelená, premytá, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný náhlou chromatografiou na kolóne cez silikagél (eluens: CH₂C1/CH₃OH, 96/4). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol triturovaný v DIPE. Zrazenina bola odfiltrovaná a sušená. Bolo získané 3,6 g [2S-[2a,4a[(R*,R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]-metoxy]fenyl]-l -piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-1//-1,2,4-triazol-l-yl]-I-metylpropyl L-fenylalanín (zlúčenina 23).

b) Zlúčenina 23 (0,00359 mólov) bola rozpustená v 2-propanóne (25 ml). Bol pridaný roztok (Z )-2-buténdiovej kyseliny (0,00359 mólov) v 2-propanóne (5 ml). Zmes bola miešaná 16 hodín. Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá 2-propanónom (2,5 ml) a sušená bolo získaných 3,12 g [2S-[2a,4a[(R*,R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(\H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-l/7-l,2,4-triazol-l-yl]-l-metylpropyl L-fenylalanín (Z)-2-buténdioátu (zlúčenina 25).

Príklad B-3

Zmes medziproduktu 3 (0,0081 mólov) a N,N-dietylamínu (0,027 mólov) v DMF (50 ml) bola miešaná pri teplote miestnosti 8 hodín. Zmes bola ponechaná stáť 5 dní, potom bola naliata do vody a extrahovaná CH₂C1₂. Organická vrstva bola oddelená, premytá vodou, sušená, filtrovaná a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný chromatografiou na kolóne cez silikagél (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2). Čisté frakcie boli spojené a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol rozpustený v CH₃CN (200 ml) a konvertovaný na soľ kyseliny (E)-2-buténdiovej. Zrazenina bola sfiltrovaná a sušená. Získalo sa 5 g (67 %) [2S-[2a,4a[(R*R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(1//-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-metoxy] -fenyl] -1 -piperazinyl] fenyl] -4,5 -dihydro-5 -oxo-1H-1,2,4-triazol-l-yl]-1 -metylpropyl Δζ/V-dietylglycín (E)-2-buténdioátu (zlúčenina 16).

Príklad B-4 [2S-[2«,4a[(R*,R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluórfenyl )-2-(1 //-1,2,4-triazol-l -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-l//-l,2,4-triazol-l-yl]-l-metylpropyl β-alanín (0,0028 mólov) bol rozpustený v teplom etanole (25 ml). Bola pridaná (-)-(S)-hydroxybutándiová kyselina (0,0061 mólov) a zmes bola zahrievaná takmer na var, kým sa úplne rozpustila. Získaný číry roztok sa nechal ochladiť na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol miešaný v 2-propanóne, odfiltrovaný, potom sušený a bolo získaných 1,53 g (53 %) [2S-[2a,4a[(R*,R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-d i fl u órfenyl )-2-( 1 //-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl] -metoxy] fenyl]-1 -piperazinyl] fenyl] -4,5-dihydro-5-oxo-l//-l,2,4-triazol-l-yl]-1-metylpropyl β-alam'n (S)-hydroxybutándioátu (1:2) monohydrátu (zlúčenina 12).

Tabuľka 3 uvádza zoznam zlúčenín so vzorcom (I), ktoré boli pripravené postupom podľa niektorého z uvedených príkladov označených v stĺpci „pr. č.“.

Tabuľka 3

ZbíS, č.	Pr. č.	- O - L	adičná sci
	B.l	W-((1,1-dimetyletyl)oxykarbonyl)-0-alanin ester
	B. 2a	0-alanín	fumarová k . (2 :3)
	B.l	N-((1,1-dlmetyletyl)oxykarbonyl)-clycín ester
	B. 2a	glycín ester	funarová k.(1:1)
5	B. 2a	0-alanín ester	jantárová k.{1:2}
6	B.2a	0-alanín ester	jantárová k.(1:1)
7	B.2a	glycín ester	jantárová k.(1:2)
8	B.l	V- ((1,1 -d imety Ifityl) oxykdrbonyl)-L-alanin ester
	B.l	V- ( (1,l-dímetyLetyl)oxykarbonyl) -L-leuaín ester
10	B.2a	L-alanín ester	jantárová k. (1:1) hydrát (1:1)
11	B. 2a	0-alanin ester	-
12	B.4	0-alanín ester	L-jablčná k.(1:2) hydrát (1:1)
13	B.4	8-alanín ester	oxálová k.(2:3) hydrát (1:2)

	Pr. č.	- 0 - L	adičná sol
14	B.l	//-((1,1-dímetyletyl Joxykarbcnyl)-L-fenyl glycín ester
15	B.l	/v, N-dietyl-p-alanín ester	fumarová k.(2:3) hydrát (1:1i
16	B.3	N, N-dtetyl-glycin ester	fumarová k.(1:11
17	B.l	N-((1,1-dimetyl etylJoxykarbonyl)-L-valín ester	-
13	B.2a	L-valín ester	-
19	B.4	0-alanin ester	malHÍnová k.(1:2)
20	B.4	p-alanín ester	L-tartar.k.(1:2 i
21	B.2a	T.-leucín ester	-
22	B.l	U- ((1, L-dimetyletyl loxykarbonyl)-1.-fenylalanín ester	-
23	B.2a	L-fenylalanín ester	-
24	B.2a	L-fenylglyc.ín ester	-
25	B.2b	L-fenylalanín ester	maleinovä k.(1:11
26	B. 2b	L-fenylalanín ester	HC1 (1:11
27	B.l	(1,l-dinetyletyl)oxykarbonyl)-D-fénylalanín ester
28	B.2a	D-fanylalanín ester	-
29	B . 3	//, X-dietyl-glycin ester

Tabuľka 4

	Pr. Č.	-O-L
30	3.1	N-((1,1-dinetyletylJoxykarbonyl)-L-fenylalanín ester
31	B.2a	L-fenylalanín ester

Tabuľka 5 uvádza experimentálne (stĺpec s označením „exp.'j a teoretické (stĺpec s označením „teor.“) hodnoty elementárnej analýzy pre uhlík , vodík a dusík zlúčenín pripravených v príkladovcj časti ďalej.

Tabuľka 5

C. Fyzikálno-chemické príklady

Príklad C-l

Rozpustnosť

Prebytok zlúčeniny bol pridaný do rozpúšťadla (typ rozpúšťadla je špecifikovaný v tabuľke 6). Zmes bola trepaná počas 1 dňa pri teplote miestnosti. Zrazenina bola odfiltrovaná. pH zvyšného rozpúšťadla bolo zmerané a je uvedené v tabuľke. Koncentrácia zlúčeniny bola meraná HPLC a je uvedená v stĺpci „rozpustnosť“.

Zlúč. č.	Rozpúšťadlo	pH	Rozpustnosť (mg/ml)
10	0 1M HCl	134	>6.20
	O.OOOIM HCl	4.40	2.84
12	0.1MUC1	1.34	>6.94
	O.OOOIM HCl	3.76	3.28
13	0.1 M HCl	1.29	>6.03
	0.0001M HCl	3.Π	2.95
15	0.1 M HCl	130	>632
	O.OOOIM IICI	3 59	5.50
16	0.1 M HCl	1.23	> 6.17
	O.OOOIM HCl	3.94	3.S5
18	0. IM HCl	1.26	>5.30
	0.000 IM HCl	629	0.05
21	0.IM HCl	1.35	>5.25
	O.OOOIM HCl	6.68	0.11
23	(j.IMI-ICI	1.37	> 5.56
	0.0001 M HCi	5.97	0.02
24	0.IM HCl	1.38	> 5.49
	O.OOOIM HCl	5.83	0.014
25	0.1MHC1	1.45	> 6.44
	O.OOOIM HCl	4.40	0.67
26	0.1 M HCl	1.50	>6.37
	O.OOOIM HCl	4.00	4.64
28	OJ M HCl	1.50	10.89
	0.0001M HCl	4.55	0.19
31	0.1 MHC!	1 55	>5.8d
	O.OOOIM HCl	4.90	0.069

Príklad C-2

Chemická stabilita mg testovanej zlúčeniny bolo vložených do otvorenej sklenenej nádoby pri 40 °C a 75 % relatívnej vlhkosti. Po jednom týždni bolo stanovené množstvo zvyšnej testovanej zlúčeniny.

Tabuľka 7

tMC. t.	Stabilita
10	31,0 %
12	96,1 %
13	98,3 %
15	90,4 %
16	100,3 %
18	101,7 %
21	100,3 %
23	99,7 %
24	101,2 %

Zlúč .	Uhl	k teor.	--- Vodík	Dus í k
exp.	teor.	exp.	teor.
!	59.85	60.06	5.92	5.9S	14 6	14.66
2	56.ó	56.59	5 3	5.29	13.54	3.5
3	59.65	59.64	6.05	5.84	15.17	14.9
4	56.89	57.14	532	5.26	1435	14.62
5	55.33	55.47	5 54	5 57	12.48	12.56
6	56.64	57.46	.5,73	5.63	13.68	1436
7	54.95	55.0-1	5.4?	5.44	12 65	12.84
8	59.95	60.06	5.97	5.98	14.62	14.66
9	61.01	61.25	631	6.37	1389	13.9S
10	56.43	56.3 J	5.6	5.74	14 09	14.07
1'1	62 25	62.53	5 87	5-79	13.33	13.67
15	57.28	57.19	5.6-4	5.9	12.37	12.51
17	61.87	60.87	6.S6	6.24	13.99	14.2
IS	60.66	60.98	5.S9	6.01	15.96	16
21	61.14	61.4!	6.14	6.16	15.66	15 72
22	6-1.02	62.68	6.98	5.92	13.18	13 4?
23	62.69	63.22	5.8	5.67	14.9	i S OS
24	, 67.«	67. 84	5.47	5.52	15.41	1534
26	60.79	60 58	5.64	5.55	14.39	14.45
28	62.56	63.22	5.49	5.(7	14.84	15,08
29	6I.35	61.41	6.15	6.16	15.82	15.72
3)	62.41	62.45	3.82	5.65	14.81	14.57

D. Farmakologické príklady Príklad D-l

Stanovenie fungicídnej precitlivenosti

Panel Candida izolátov a jednotlivých izolátov dermatofytov Microsporum canis, Trichophyton rubrum a T. mentagrophytes, Aspergillus fumigates a Cryplococcus neoformans boli použite na zhodnotenie aktivity testovaných zlúčenín in vitro. Inokulá boli pripravené ako kultivačné bujóny (kvasinky) alebo ako suspenzie finfálneho materiálu vyrobené zo sladkých agarových kultúr (foriem). Testované zlúčeniny boli pipetované z DMSO zásobného roztoku do vody so získaním množstva 10-násobných riedení. Fungicídne inokulá boli suspendované v rastovom médiu CYG (F. C. Odds, Joumal of Clinical Microbiology, 29, 2735 - 2740, 1991) na približne 50 000 kolón tvoriacich jednotku (CFU) na ml a pridané do vodných testovaných liečiv.

Kultúry boli vložené do 96 priehlbín plastikových mikronediacich dosiek a boli inkubované 2 dni pri teplote °C (ostatné plesne/huby). Rast v mikrokultúrach bol meraný ich optickou hustotou (OD), meraním pri vlnovej dĺžke 405 nm OD kultúr s testovanými zlúčeninami bolo vypočítané ako percentá kontrolnej vzorky, OD prostého liečiva. Inhibícia rastu 35 % z kontrolnej vzorky alebo menej bola zaznamenaná ako výrazne inhibičná.

Minimálna inhibičná koncentrácia (MICs; v 10'⁶) medziproduktu 2 ako väčšieho metabolitu a niektorých zo zlúčenín so vzorcom (I) pre Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida albicans, Candida kefyr, Candida tropicalis, Microsporum canis, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus sú uvedené v tabuľke 8.

Tabuľka 8

Tabuľka 9

č .	N	MST dni)	živ.	CFU/g pečeŕ		N	MST dni)	živ.	CFU/g pečeň	-------------------------------1 %ncg
placcbo	6	4.8	0	4.4	13	10	3.9	0	3.8	2
lf.	6	6.8	16.7	3.4	29	10	9.3	667		79
18		5.3	16.7	3.1	29	10	9.2	66.7		92
21		5 7	0	3 7	46	10	6.5	16.7	27	75
23		9.2	83.3	3.6	71	10	9.8	£3.3		79

Cnndidn albiecnv

2f(ÁČ. č.	Asnergillm /ηην,χαηι	(oráLožetr. )
N	MST (dni)	živ.	CFU/g pečeň	%1lCg
placcbo	10	4.3	0	4.0	5
16	10	6.5	40	3.1	48
18	ID	5.2		3.2	20
21	10	7.0	40	3.0	55
23	10	7.8	30	3.0	55

1 j MJC hodnoty v 10 M
Infekcia	Medzipr 2a	Ztóď.c
		16	18	2i	23
Candida glubrata Candida krntti	10 I	10 1	10 1	m 1	K) 1
Candida pgrapsilosb		<0.1	<0.1	0.1	<C.I
Candida albicans	10	<0.1	<0.1	0.1	<C.I
Candida kefyr	<0.1	<0.1	<0.1	o.:	<0.1
Caitdida tropicalis		<0.1	<0.1	0.1	<0.1
Microsporum canis			10		< 1
Trichophyton mhruni Trichophyton mentafrophy.es Cryptococcus neoformans AíiierjiiUij /wmúaiuá·	1 1	<o.; 1	10	<0.1 1 1	< í>. 1 !

E. Príklad zloženia

Príklad E.l Injekčný roztok

1,8 g metyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g hydroxydu sodného boli rozpustené v asi 0,5 1 vriacej vody na injekcie. Po ochladení na asi 50 °C boli počas miešania pridané 0,05 g propylénglykolu a 4 g účinnej látky. Roztok bol ochladený na teplotu miestnosti a doplnený vodou na injekcie q. s. do 1 litra za vzniku roztoku obsahujúceho 4 mg/ml účinnej látky. Roztok bol sterilizovaný filtráciou a naplnený do sterilných kontajnerov.

Príklad D-2

Rozšírenie nákaz asperqillosis a candidosis pri morčatách

Špecifické patogénom prosté (SPF) morčatá (vážiace 400 - 500 g) boli použité vo všetkých experimentoch. Do ľavej krčnej dutej žily zvierat bol umiestnený katéter, ktorý bol ošetrený intravenóznou infúziou, žila bola podviazaná a katéter bol napojený na mikroprocesorom riadenú infúznu pumpu. Zvieratá boli infikované Aspergillus fumigatus (4000 CFU/g telesnej hmotnosti) alebo Candida albicans (40 000 CFU/g telesnej hmotnosti), buď prostredníctvom laterámej žily penisu, alebo cez implantovaný katéter. Intravenózne ošetrenie (5 mg/kg/deň) začína 1 hodinu po infekcii. Testované zloženia boli podávané v nasledujúcich dňoch ako dve 1-hodinové infúzie denne, oddelene každých 5 hodín, celkovo 19 infúzií alebo 9,5 dňa. Orálne ošetrenie testovanými zlúčeninami (5 mg/kg/deň) začalo 1 hodinu po infikovaní a bolo opakované 2-krát denne do 10. dňa po infekcii (celkovo 19 ošetrení). Každá skupina testovaných zvierat (počet testovaných zvierat v skupine je uvedený v stĺpci „N“) a hlavný čas prežitia (MST) v dňoch bol zaznamenaný rovnako ako % prežitých (% živ.). Zvieratá v každej skupine, ktoré zahynuli počas experimentu, a tie, ktoré experiment prežili a boli usmrtené, boli skúmané na počet Aspergillus fumigatus a Candida albicans v hlbokom tkanive (pečeň, slezina, ľadvina, pľúca a mozog) post mortem. Boli zmerané zvyšné CFU/g v pečeniach pozitívnych na kultiváciu a vyjadrené v tabuľke 9 (po intravenóznom ošetreni) a v tabuľke 10 (po orálnom ošetrení) vyjadrené ako logioCFU/g. Stĺpce „% neg“ v tabuľkách 9 a 10 vyjadrujú celkovo v percentách hlboké tkanivo s negatívnou kultiváciou po ošetrení. Najúčinnejšie testované zlúčeniny majú teda vysokú hodnotu v stĺpcoch „MST“, „% živ.“ a „% neg.“ a nízke hodnoty v stĺpcoch „CFU/g“.

Claims (4)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Azolový derivát obsahujúci ester aminokyseliny všeobecného vzorca (I) kde

   -A-B- tvorí dvojväzný zvyšok vzorca (a), (b) alebo (c)

   -N=CH- (a),

   -CH=N- (b),

   -CH=CH- (c), kde vo zvyškoch a a b môže byť jeden atóm vodíka nahradený C|.₆alkylom a vo zvyšku c môžu byť až dva atómy vodíka nahradené C^alkylmi;

   L znamená zvyšok vzorca (i) —c-cH ^R‘ (i), kde

   R' znamená amino, mono- alebo di(C _₆alkyl)amino alebo aminoC^alkyl, kde amínový zvyšok je prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z C|.₆alkylu, Cj^alkoxykarbonylu, benzyloxykarbonylu a trifluórmetoxykarbonylu; 1-pyrrolidinyl; 1-piperidyl; 4-morfolinyl; 1-piperazinyl alebo 1-piperazinyl substituovaný C₁.₆alkylom, hydroxyC^alkylom, aminoC|.₆alkylom alebo C^alkylaminoCi^al kýlom;

   R znamená vodík; C^alkyl; azyl; Ci.₆alkyl substituovaný arylom, C|.₆alkyltioskupinou, indolylom, aminoskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, aminokarbonylom, karboxylom, guanidinylom alebo imidazolylom;

   alebo

   R' a R spoločne tvoria -CH₂-CH₂-CH₂-NH-; a aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný hydroxyskupinou alebo halogénom; D je zvyšok vzorca (D,) alebo (D₂) kde X je N alebo CH; R¹ je halogén; R² je vodík alebo halogén;

   alebo jeho N-oxidová forma, farmaceutický prijateľná adičná soľ alebo stereochemicky izoméma forma.
2. 2. Azolový derivát podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde L znamená zvyšok vzorca (i) kde (D,

   R' znamená amino; mono- alebo di(C|.₆alkyl)amino; aminoCj^alkyl; C_b6alkyloxykarbonylamino; benzyloxykarbonylamino; trifluórmetoxykarbonylamino; 1 -pyrrolidinyl; 1-piperidinyl; 4-morfolinyl; 1-piperazinyl alebo 1-pipcrazinyl substituovaný C^alkylom, hydroxyC_b6alkylom, aminoC|.₆alkylom alebo Ci.salkylaminoC^alkylom;

   R znamená vodík; C^alkyl; aryl; C]_₆alky1 substituovaný arylom, Cj.₆alkyltioskupinou, indolylom, aminoskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, aminokarbonylom, karboxylom, guanidinylom alebo imidazolylom;

   alebo

   5. Azolový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

   4, kde D je zvyšok vzorca (D|).

   6. Azolový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

   5, kde R¹ a R² sú fluór, X je N a -A-B- je zvyšok vzorca (b).

   7. Azolový derivát podľa niektorého z nárokov 1 až 4, kde dva chirálne uhlíky 1-metylpropylovej časti majú obidva S konfiguráciu, a D je zvyšok vzorca (D,), kde substituenty na dioxolanovom kruhu majú cis konfiguráciu a atóm uhlíka v polohe 2 dioxolanovcho kruhu má absolútnu S konfiguráciu.

   8. Azolový derivát podľa nároku 1, ktorým je 2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(l//-1,2,4-tri azol-1-ylmetyl)- 1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l -piperazinylj-fenylj-4,5-dihydro-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-l -yl]-1 -metylpropyl

   N, A-dietylglycín;

   2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-l -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo- \H-1,2,4-triazol-l-yl]-l -metylpropyl L-fenylalanin;

   2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-l H-l, 2,4- tri azol-l -yl]-1 -metylpropyl L-leucín;

   2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difl uórfenyl)-2-(l H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fcnyl]-4,5-dihydro-5-oxo-l//-l,2,4-triazol-l-yl]-l-metylpropyl L-valin;

   2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(l //-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fen yl]-4,5-dihydro-5-oxo-l Zf-1,2,4-tri azol-l-yl]-l-metylpropyl L-fenylglycín;

   jeho N-oxidová forma, farmaceutický prijateľná adičná soľ alebo stereochemicky izoméma forma.

   9. Enantioméme čistá forma medziproduktu všeobecného vzorca (II)

   R' a R spoločne tvoria -CH₂-CH₂-CH₂-NH-; a aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný hydroxyskupinou alebo halogénom.
3. 3. Azolový derivát podľa nároku 2 všeobecného vzorca (1), kde L znamená acylová časť niektorej z nasledujúcich aminokyselín

   HO—C—CHi-NH;

   glycín u ^{B 1}

   HO—C—CH—NH_S alarín •pienylaJanín _ZCH,

   O CH ho4-c/ '“NH, valín

   O I!

   Ho— c—CHí-CHj— β-aJaiun tyTOsín ftnylglycín jej N-oxidová forma alebo jej adičná soľ, kde D a -A-Bmajú význam uvedený v nároku 1.

   10. Medziprodukt všeobecného vzorca (Π) podľa nároku 9, ktorým je [2S-[2a,4a[(R*,R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(l//-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]-fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-metylpropyl)-3//-1,2,4-tri azol-3-ón alebo [2S-[2a,4a[(R*,R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-tri azol-1 -ylmetyl)- l,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]-fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-metylpropyl)-3/7-l,2,4-triazol-3-ón.

   11. Enantioméma zmes medziproduktov všeobecného vzorca (II) alebo ich derivátov, v ktorých je amínová časť monoalebo disubstituovaná C|.₆alkylom alebo monosubstituovaná terc-butyloxykarbonylom.
4. 4. Azolový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

   3, kde substituenty na dioxolanovom kruhu majú cis konfiguráciu.

   kde D a -A-B- majú význam uvedený v nároku 1 a ich N-oxidových foriem alebo adičných solí.

   12. Diastereoméma zmes medziproduktov všeobecného vzorca (II) kde D a -A-B- majú význam uvedený v nároku 1 a ich N-oxidových foriem alebo adičných solí.

   13. Enantioméma zmes podľa nároku 11, ktorou je [2a,4a[(R*,R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(17f-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]-fenyl]-l-piperazinyl]-fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-metylpropyl )-3 //-1,2,4-triazol-3 -ón.

   14. Azolový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 na použitie ako liečivo.

   15. Použitie azolového derivátu všeobecného vzorca (I) definovaného v nároku 1, na výrobu liečiva na liečenie fungicídnych infekcií.

   16. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj ú c i sa t ý m , že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič, a ako účinnú zložku terapeuticky účinné množstvo azolového derivátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8.

   17. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, v y značujúci sa tým, že má formu vhodnú na intravenózne podávanie.

   18. Spôsob prípravy prostriedku podľa nárokov 16 a 17, vyznačujúci sa tým, že sa farmaceutický prijateľný nosič dokonale premiesi s terapeuticky účinným množstvom zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8.

   19. Spôsob prípravy azolového derivátu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa

   a) O-acyluje intermediámy alkohol všeobecného vzorca (II) kde D a -A-B- majú význam uvedený v nároku 1, reakčným činidlom všeobecného vzorca (VI)

   W¹ - ĽW³ (VI), kde W¹ a W³ sú reaktívne odstupujúce skupiny a Ľ má rovnaký význam ako L v nároku 1 s výnimkou prípadne mono- alebo disubstituovaného amínovcho zvyšku, a takto získaný medziprodukt všeobecného vzorca (VII) (VII), kde všetky všeobecné symboly majú bezprostredne uvedený význam, sa nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca (VIII)

   NH.

   Λ R, (VIII), kde NR_xR_y je prípadne mono- alebo disubstituovaná amínová časť aminokyseliny definované ako L v nároku 1;

   a, pokiaľ je to žiaduce, prevedie sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) osebe známou transformáciou na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I); a ďalej, pokiaľ je to žiaduce, prevedie sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) na svoju terapeuticky účinnú netoxickú adičnú soľ spracovaním s kyselinou, alebo sa naopak adičná soľ s kyselinou prevedie na voľnú bázu spracovaním s alkáliou; a, pokiaľ je to žiaduce, pripravia sa jej stereochemicky izoméme formy alebo N-oxidové formy.

   kde D a -A-B- majú význam uvedený v nároku 1, acylačným činidlom všeobecného vzorca (III)

   W¹ - L (III),

   Koniec dokumentu kde W¹ je reaktívna odstupujúca skupina pripojená k acylovému zvyšku L, kde L má význam uvedený v nároku 1, miešaním reaktantov v rcakčnc inertnom rozpúšťadle, pripadne za pridania bázy na zachytávanie kyseliny, ktorá sa tvorí v priebehu reakcie; alebo sa

   b) O-alkyluje fenol všeobecného vzorca (IV) kde L a -A-B- majú význam uvedený v nároku 1, alkylačným činidlom všeobecného vzorca (V)

   W² - D (V), kde W² predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu a D, -A-B- a L majú význam uvedený v nároku 1, miešaním reaktantov v reakčne inertnom rozpúšťadle, prípadne za pridania vhodnej bázy na zachytávanie kyseliny, ktorá sa tvorí v priebehu reakcie; alebo sa