ES2200786T3 - Derivados de triazol con actividad antifungica. - Google Patents
Derivados de triazol con actividad antifungica.Info
- Publication number
- ES2200786T3 ES2200786T3 ES00307799T ES00307799T ES2200786T3 ES 2200786 T3 ES2200786 T3 ES 2200786T3 ES 00307799 T ES00307799 T ES 00307799T ES 00307799 T ES00307799 T ES 00307799T ES 2200786 T3 ES2200786 T3 ES 2200786T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- formula
- double
- doublet
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de la siguiente fórmula (I) o una sal o derivado éster del mismo farmacéuticamente aceptable: en donde Ar es un grupo fenilo que puede estar opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por átomos de halógeno y grupos trifluorometilo, en los que el derivado éster del grupo hidroxilo está protegido para proporcionar un derivado de tipo éster que sea capaz de ser hidrolizado en el cuerpo del animal vivo para dar el compuesto de referencia de fórmula (I) o una sal del mismo.
Description
Derivados de triazol que poseen actividad
antifúngica.
La presente invención hace referencia a derivados
de triazol que poseen una excelente actividad frente a una amplia
tipología de hongos, a algunos de dichos derivados en forma
cristalina, a una composición farmacéutica que contenga dichos
derivados, al uso de dichos derivados en el tratamiento y
prevención de infecciones fúngicas y a un intermedio útil en la
preparación de dichos derivados.
Los derivados de triazol antifúngicos que tienen
la siguiente fórmula general están descritos en la solicitud de
patente japonesa (Kokai) Hei 8-333350 y
EP-A-0841327:
en donde R^{a} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo, R^{b} representa un grupo alquilo,
Ar^{1} y Ar^{2} pueden representar cada uno de ellos un grupo
fenilo opcionalmente sustituido, q y r pueden representar cada uno
de ellos 1, y cada uno de los R^{c}, R^{d}, R^{e} y R^{f}
puede representar un átomo de hidrógeno. Compuestos similares, en
los que el átomo de azufre está sustituido por un grupo metileno se
encuentran descritos en la solicitud de patente japonesa (Kokai)
Hei 11-80135 y
WO-A-99/02524.
Estos compuestos del estado de la técnica
muestran buena actividad antifúngica. Sin embargo, existe una
necesidad de compuestos adicionales que presenten una actividad
antifúngica, estabilidad, farmacocinéticas y seguridad
mejoradas.
Por consiguiente, es un objeto de la presente
invención el proporcionar una serie de nuevos compuestos que tienen
actividad antifúngica.
Otros objetos y ventajas de la presente invención
se harán aparentes según progrese la descripción.
Los compuestos de la presente invención son
compuestos de la siguiente fórmula (I), y sales farmacéuticamente
aceptables y derivados de tipo éster de los mismos:
en donde Ar es un grupo fenilo que pueden estar
opcionalmente sustituidos por entre 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre el grupo constituido por átomos de halógeno y
grupos
trifluorometilo.
La presente invención también proporciona el
compuesto
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadien-1-il]-1,3-
dioxan-5-il]tio]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol
[fórmula (Ib) a continuación] en forma cristalina:
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un
compuesto farmacológicamente activo junto con un diluyente o
soporte farmacéuticamente aceptable, en donde dicho compuesto
farmacológicamente activo es un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable o derivado éster del mismo.
La presente invención también proporciona un
compuesto de fórmula (I) o una sal o derivado éster del mismo
farmacéuticamente aceptable para uso como un medicamento y el uso
de un compuesto de fórmula (I) o una sal o derivado éster del mismo
farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para
la profilaxis o tratamiento de infecciones fúngicas.
La Figura 1 muestra el registro de difracción de
rayos X de una primera forma cristalina del
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadien-1-il]-
1,3-dioxan-5-il]tio]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol,
por el método en polvo utilizando el rayo K_{\alpha} del cobre,
\lambda = 1,54 \ring{A}. El eje vertical del modelo de
difracción de rayos X indica la intensidad de difracción en unidades
de cuentas/segundo (cps), mientras que el eje hor izontal indica el
ángulo de difracción como el valor 2\theta.
La Figura 2 muestra el registro de difracción de
rayos X de una segunda forma cristalina del
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadien-1-il]-
1,3-dioxan-5-il]tio]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol,
por el método de polvo utilizando el rayo K\alpha de cobre,
\lambda = 1,54 \ring{A}. El eje vertical del registro de
difracción de rayos X de polvo indica la intensidad de difracción
en unidades de cuentas/segundo (cps), mientras que el eje horizontal
indica el ángulo de difracción con el valor 2\theta.
Ejemplos de los átomos de halógeno que son
sustituyentes opcionales en el grupo Ar incluyen átomos de flúor,
cloro y bromo. Son preferidos los átomos de flúor y cloro, y los
átomos de flúor son los más preferidos.
Ejemplos del sustituyente Ar incluyen los grupos
fenilo, diclorofenilo, difluorofenilo, dibromofenilo, clorofenilo,
fluorofenilo, bromofenilo, trifluorofenilo, triclorofenilo,
tribromofenilo, (trifluorometil)fenilo,
bis(trifluorometil)fenilo,
tris(trifluorometil)fenilo,
fluoro(trifluorometil)fenilo y
cloro(trifluorometil)fenilo. Preferiblemente, el
grupo Ar es un grupo fenilo que está sustituido por 1 ó 2
sustituyentes seleccionados entre átomos de flúor, átomos de cloro
y grupos trifluorometilo. Más preferiblemente, el sustituyente Ar es
un grupo fenilo que está sustituido con 1 ó 2 átomo(s) de
flúor. Todavía más preferiblemente, el sustituyente Ar es un grupo
2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo,
2,3-difluorofenilo,
2,4-difluorofenilo o
2,5-difluorofenilo, de forma particular un grupo
2-fluorofenilo o
2,4-difluorofenilo. Más preferiblemente, el
sustituyente Ar es un grupo 2,4-difluorofenilo.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente
invención pueden existir en la forma de estereoisómeros e isómeros
geométricos. Hay dos átomos de carbono asimétricos en los
compuestos de fórmula (I) y cada uno de dichos átomos de carbono
puede, por consiguiente, tener la configuración R o S.
Preferiblemente, los dos tienen la configuración R. Estos isómeros
ópticos pueden ser aislados por un método de resolución óptica
convencional. Cada uno de los cuatro posibles isómeros ópticos para
cualquier compuesto dado de fórmula (I) puede ser preparado por
síntesis asimétrica. Estos isómeros ópticos también pueden ser
aislados por técnicas convencionales tales como cristalización
fraccionada y cromatografía.
Los compuestos de fórmula (I) tienen un anillo de
1,3-dioxano 2,5-disustituido.
Consecuentemente, pueden existir como isómeros cis o trans con
respecto a las posiciones 2- y 5-. Los isómeros trans son los
preferidos. Estos isómeros cis y trans pueden ser aislados por las
técnicas convencionales tales como cristalización fraccionada y
cromatografía.
Los compuestos de fórmula (I) tienen dos dobles
enlaces. Consecuentemente, existen como isómeros geométricos en los
que cada doble enlace tienen tanto la configuración E como la Z.
Los isómeros geométricos preferidos son aquellos en los que ambos
dobles enlaces tienen la configuración E. Estos isómeros
geométricos pueden ser aislados por las técnicas convencionales
tales como cristalización fraccionada y cromatografía.
La presente invención incluye cada uno de los
isómeros individuales descritos anteriormente y mezclas de dos o
más de los mismos en cualquier proporción, incluyendo mezclas
racémicas.
De los posibles isómeros de los compuestos de
fórmula (I), el siguiente isómero de fórmula (Ia) es el más
preferido:
La presente invención abarca derivados de tipo
éster farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula
(I). Estos derivados de tipo éster farmacéuticamente aceptables
también llamados pro-drogas, en los que un grupo
funcional (el grupo hidroxi) en el compuesto de fórmula (I) está
protegido por un grupo que es capaz de ser eliminado por un
procedimiento químico o biológico (por ej. por hidrólisis) con la
administración del derivado al cuerpo del animal vivo para dar el
compuesto de referencia de fórmula (I) o una sal del mismo. El que
un derivado de un compuesto de fórmula (I) sea farmacéuticamente
aceptable puede ser fácilmente determinado. El derivado de tipo
éster bajo investigación es administrado de forma oral o
intravenosa a un animal de ensayo tal como una rata o ratón de modo
que los fluidos corporales del animal de ensayo son estudiados a
continuación. Si se detecta el compuesto de referencia o una sal
del mismo en los fluidos del cuerpo del animal de ensayo, el
derivado de tipo éster bajo investigación es juzgado como un
derivado de tipo éster del compuesto de fórmula (I)
farmacéuticamente aceptable.
En los compuestos de fórmula (I), el grupo que
puede ser modificado para dar un derivado del mismo de tipo éster
farmacéuticamente aceptable, es el grupo hidroxilo. De este modo,
los derivados de tipo éster de los compuestos de fórmula (I) son
aquellos en los que el grupo hidroxilo está protegido para dar un
derivado de tipo éster que sea capaz de ser hidrolizado en el cuerpo
del animal vivo para dar el compuesto de referencia de fórmula (I) o
una sal del mismo.
Ejemplos de derivados de tipo éster
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) son
aquellos en los que el grupo hidroxi está protegido por un grupo
acilo. Ejemplos de dichos grupos acilo incluyen grupos acilo
alifáticos, grupos acilo aromáticos, grupos alcoxicarbonilo, grupos
aralquiloxicarbonilo, grupos aminoacilo y grupos de ácido
fosfórico.
Los grupos acilo alifáticos tienen entre 1 y 20
átomos de carbono y pueden contener entre 1 y 3 dobles o triples
enlaces. Ejemplos de dichos grupos acilo alifáticos incluyen grupos
alquilcarbonilo que tienen entre 1 y 20 átomos de carbono, grupos
alquenilcarbonilo que tienen entre 3 y 20 átomos de carbono y
grupos alquinilcarbonilo que tienen entre 3 y 20 átomos de carbono,
de modo que dichos grupos estén opcionalmente sustituidos por al
menos un sustituyente tal como un grupo hidroxi, un grupo alcoxi,
un átomo de halógeno, un grupo alcanoiloxi, un grupo ácido
fosfórico, un grupo carboxi y un grupo alcoxicarbonilo.
Ejemplos de los grupos alquilcarbonilo que tienen
entre 1 y 20 átomos de carbono incluyen los grupos formilo,
acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, valerilo,
isovalerilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo,
3-metilnonanoilo,
8-metil-nonanoilo,
3-etiloctanoilo,
3,7-dimetiloctanoilo, undecanoilo, dodecanoilo,
tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo,
1-metilpentadecanoilo,
14-metilpentadecanoilo,
13,13-dimetiltetradecanoilo, heptadecanoilo,
15-metil-hexadecanoilo,
octadecanoilo, 1-metilheptadecanoilo,
nonadecanoilo, y eicosanoilo.
Ejemplos de los grupos alquenilcarbonilo que
tienen entre 3 y 20 átomos de carbono incluyen los grupos
acriloilo, metacriloilo, crotonoilo, isocrotonoilo y
(E)-2-metil-2-butenoilo.
Ejemplos de los grupos alquinilcarbonilo que
tienen entre 3 y 20 átomos de carbono incluyen los grupos
propioloilo.
Los grupos acilo aromáticos son grupos
arilcarbonilo que tienen entre 7 y 11 átomos de carbono tales como
los grupos benzoilo, \alpha-naftoilo y
\beta-naftoilo. El anillo de arilo de estos grupos
acilo aromáticos puede tener opcionalmente al menos un sustituyente
tal como un grupo alquilo de entre 1 y 4 átomos de carbono), un
átomo de halógeno, un grupo alcoxi que tiene entre 1 y 4 átomos de
carbono, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo
alcoxicarbonilo en donde la mitad alcoxi tiene entre 1 y 4 átomos de
carbono, un grupo hidroxialquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de
carbono, un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono
que está sustituido por un grupo ácido fosfórico, un grupo
alcanoiloxialquilo en el que la mitad alquilo tiene entre 1 y 4
átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos
de carbono que está sustituido por un grupo carboxi.
Los grupos alcoxicarbonilo comprenden un grupo
carbonilo que está sustituido por un grupo alcoxi que tiene entre 1
y 20 átomos de carbono, ejemplos de los cuales incluyen grupos
tales como los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
isobutoxicarbonilo y tert-butoxicarbonilo. La mitad
alcoxi de estos grupos alcoxicarbonilo puede tener de forma
opcional al menos un sustituyente tal como un grupo alquilo de entre
1 y 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi que
tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un grupo
alcanoiloxi, un grupo ácido fosfórico, un grupo carboxi, un grupo
alcoxicarbonilo en los que la mitad alcoxi tiene entre 1 y 4 átomos
de carbono, un grupo hidroxialquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de
carbono, un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono
que está sustituido por un grupo ácido fosfórico o un grupo alquilo
que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono que está sustituido por un
grupo carboxi.
Los grupos aralquiloxicarbonilo comprenden un
grupo carbonilo que está sustituido por un grupo aralquiloxi que
tiene entre 8 y 20 átomos de carbono, ejemplos de los cuales
incluyen un grupo benciloxicarbonilo. El anillo arilo de estos
grupos aralquiloxicarbonilo puede tener de forma opcional al menos
un sustituyente tal como un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4
átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi que tiene
entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un grupo de ácido
fosfórico, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo en el que la
mitad alcoxi tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo
hidroxialquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo
alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono que está sustituido
por un grupo de ácido fosfórico o un grupo alquilo que tiene entre 1
y 4 átomos de carbono que está sustituido por un grupo carboxi.
El grupo amino acilo es un grupo amino ácido tal
como los grupos glicilo, alanilo, leucilo, fenilalanilo, glutamilo
y asparaginilo o un grupo aminoalcanoilo que tiene entre 1 y 10
átomos de carbono tal como los grupos
\beta-alanilo, aminobutirilo y aminooctanoilo.
El grupo ácido fosfórico incluye un grupo de
ácido fosfórico; un grupo monoalquil-fosfonio en el
que la mitad alquilo tiene entre 1 y 20 átomos de carbono, ejemplos
del cual incluyen los grupos metilfosfonilo, etilfosfonilo,
propilfosfonilo, butilfosfonilo, decilfosfonilo y
octadecilfosfonilo; y un grupo dialquilfosfonilo en el que cada
mitad alquilo es igual o diferente y tiene entre 1 y 20 átomos de
carbono, ejemplos de las cuales incluyen los grupos dimetil
fosfonilo, dietilfosfonilo, dipropilfosfonilo, dibutilfosfonilo,
didecilfosfonilo y dioctadecilfosfonilo.
Una sal farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de fórmula (I) o un derivado de tipo éster
farmacéuticamente aceptable del mismo es una sal que tenga la misma
baja toxicidad que, o que no sea significativamente más tóxica que
el compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente
aceptable del mismo y que tenga la misma, o no significativamente
menor, actividad farmacológica.
Los compuestos de fórmula (I) y derivados de tipo
éster farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen un grupo
triazol básico y pueden tener, de forma opcional, grupos aminoacilo
y por consiguiente pueden formar sales de adición. Ejemplos de
dichas sales incluyen sales de ácidos inorgánicos, por ejemplo
clorhidratos, bromhidratos, sulfatos y nitratos; sales de ácidos
carboxílicos, por ejemplo acetatos, fumaratos, maleatos, oxalatos,
malonatos, succinatos, citratos y malatos; sulfonatos, por ejemplo
metano-sulfonatos, etanosulfonatos,
bencenosulfonatos y toluenosulfonatos; y sales de amino ácidos, por
ejemplo glutamatos y aspartatos. Las preferidas son las sales de
ácidos inorgánicos y las sales de ácidos carboxílicos, siendo las
más preferidas los clorhidratos, nitratos, fumaratos, maleatos y los
oxalatos.
Los derivados de tipo éster farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula (I) pueden contener un
grupo de ácido fosfórico o un grupo carboxi y, por consiguiente,
pueden formar sales con una base. Ejemplos de dichas sales incluyen
sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio, potasio y
litio; sales de metales alcalino térreos, por ejemplo sales de
calcio y magnesio; otras sales inorgánicas, por ejemplo sales de
amonio; sales de amina, por ejemplo t-octilamina,
dibencilamina, morfolina, glucosamina, ésteres de alquil
fenilglicina, etilendiamina, metilglucamina, guanidina, dietilamina,
trietilamina, diciclohexilamina,
N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaina,
procaina, dietanolamina, bencilfenetil-amina,
piperacina, sales de tetrametilamonio y de
tris(hidroximetil)aminometano.
Cuando se deja en reposo, abierto a la atmósfera,
un compuesto de fórmula (I) o un derivado de tipo éster o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, éste puede absorber agua
para formar un hidrato. Un compuesto de fórmula (I) o un derivado o
sal del mismo farmacéuticamente aceptable también puede absorber un
disolvente para dar un solvato. La presente invención también
incluye estos hidratos y solvatos.
El compuesto de fórmula (Ib) en forma cristalina
de la presente invención es un sólido que tiene una distribución
regular de átomos (grupos de átomos) en una estructura
tri-dimensional y repite la distribución. El cristal
es diferente de un sólido amorfo que no tiene la distribución
regular de átomos en una estructura
tri-dimensional.
Las diferentes formas cristalinas del compuesto
de fórmula (Ib) de la presente invención pueden ser producidas
dependiendo de las condiciones de cristalización utilizadas. Estas
diferentes formas cristalinas tienen distribuciones
tri-dimensionales de los átomos diferentes y tienen
diferentes propiedades fisicoquímicas.
La presente invención incluye estas diferentes
formas cristalinas y mezcla de dos o más de dichas formas
cristalinas.
Un ejemplo del compuesto de fórmula (Ib) en la
forma cristalina es una forma cristalina que tienen picos
principales a distancias reticulares de 3,14, 3,39, 3,71, 3,75,
4,21, 4,88, 5,28, 5,42, 5,89, 5,95, 6,79, 6,86, 8,03 y 8,41
\ring{A}; determinadas por difracción de rayos X por el método de
polvo utilizando el rayo K\alpha del cobre, \lambda = 1,54
\ring{A}. Un segundo ejemplo del compuesto de fórmula (Ib) en
forma cristalina es una forma cristalina que tiene picos
principales a distancias reticulares de 3,62, 3,96, 4,54, 4,59,
4,79, 4,91, 5,32, 5,48, 6,18, 7,99 y 15,93 \ring{A} determinado
por difracción de rayos X por el método del polvo utilizando el rayo
K\alpha del cobre, \lambda = 1,54 \ring{A}. Los picos
principales son aquellos que tienen una intensidad de difracción de
más de 2000 cuentas por segundo (cps).
Los compuestos preferidos de fórmula (I) y las
sales farmacéuticamente aceptables y los derivados de tipo éster de
los mismos incluyen:
(A) un compuesto de fórmula (I) o una sal o
derivado éster del mismo farmacéuticamente aceptable en donde Ar
representa un grupo 2,4-difluorofenilo o un grupo
2-fluorofenilo.
(B) un compuesto de fórmula (I) o una sal o
derivado éster del mismo farmacéuticamente aceptable en donde Ar es
un grupo 2,4-difluorofenilo.
(C) un compuesto de fórmula (Ia), representada a
continuación, o una sal o derivado éster del mismo
farmacéuticamente aceptable:
en donde Ar es un grupo fenilo o un grupo fenilo
sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre átomos
de halógeno y grupos
trifluorometilo.
(D)
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadien-1-
il]-1,3-dioxan-5-il]tio]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-
butanol (compuesto (Ib)) o una sal o derivado éster del mismo
farmacéuticamente aceptable.
Los siguientes compuestos de fórmula (I) y las
sales farmacéuticamente aceptables o los derivados de tipo éster de
los mismos son los más preferidos:
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadien-1-il]-
1,3-dioxan-5-il]tio]-2-(2-fluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol,
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadien-1-il]-
1,3-dioxan-5-il]tio]-2-(4-fluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol,
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadien-1-il]-
1,3-dioxan-5-il]tio]-2-(2,3-difluorofe-
nil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- butanol,
nil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- butanol,
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadien-1-il]-
1,3-dioxan-5-il]tio]-2-(2,4-difluorofe-
nil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- butanol,
nil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- butanol,
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadien-1-il]-
1,3-dioxan-5-il]tio]-2-(2,5-difluorofe-
nil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- butanol,
nil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- butanol,
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadien-1-il]-
1,3-dioxan-5-il]tio]-2-(4-clorofenil)-1-
(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol,
(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol,
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadien-1-il]-
1,3-dioxan-5-il]tio]-2-(2,4-dicloro-
fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- butanol, y
fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- butanol, y
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadien-1-il]-
1,3-dioxan-5-il]tio]-2-[4-(trifluorome-
til)fenil]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)- 2-butanol.
til)fenil]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)- 2-butanol.
Aún son más preferidos los siguientes compuestos
de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables y los
derivados de tipo éster de los mismos:
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadien-1-il]-
1,3-dioxan-5-il]tio]-2-(2-fluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol,
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadien-1-il]-
1,3-dioxan-5-il]tio]-2-(4-fluoro-
fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol,
fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol,
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadien-1-il]-
1,3-dioxan-5-il]tio]-2-(2,3-difluoro-
fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- butanol,
fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- butanol,
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadien-1-il]-
1,3-dioxan-5-il]tio]-2-(2,4-difluoro-
fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- butanol, y
fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- butanol, y
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadien-1-il]-
1,3-dioxan-5-il]tio]-2-(2,5-difluoro-
fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- butanol.
fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- butanol.
El compuesto más preferido de fórmula (I) es el
(2R,3R)-3-[[trans-2-
[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadien-1-il]-1,3-dioxan-5-il]tio]-2-
(2,4-difluoro-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser
preparados por el método A que se ilustra a continuación:
Método
A
En el esquema de reacción anterior, el
sustituyente Ar es tal como se ha definido anteriormente.
El método A comprende la reacción de un compuesto
de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (II) en presencia de un
reactivo de acetalización en un disolvente inerte, de modo que el
agua producida durante esta reacción sea eliminada de la mezcla de
reacción durante dicha reacción.
En el método A, puede utilizarse como producto de
partida el compuesto de fórmula (V) o el siguiente compuesto de
fórmula (Va), en lugar del compuesto de fórmula (V) como producto
de partida:
en donde Ar es tal como se ha definido
anteriormente, y R^{4} es un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6
átomos de carbono, un grupo arilo que tiene entre 6 y 10 átomos de
carbono o un grupo
indenilo.
En la definición del sustituyente R^{4}, el
grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono es un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos
de carbono, ejemplos de los cuales incluyen los grupos metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, tert-butilo, pentilo y
hexilo. Los preferidos son los grupos alquilo de cadena lineal o
ramificada que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono. En la
definición del sustituyente R^{4}, el grupo arilo que tiene entre
6 y 10 átomos de carbono es un grupo hidrocarbonado aromático que
tiene entre 6 y 10 átomos de carbono tal como un grupo fenilo o
naftilo, de los que los preferidos son los grupos fenilo. Los
compuestos de fórmula (Va) en los que R^{4} es un grupo fenilo son
los preferidos.
Los compuestos de fórmula (V) pueden ser
preparados de acuerdo con el método descrito en la solicitud de
patente japonesa (Kokai) Hei 8-333350, o por una
versión modificada del mismo. Los compuestos de fórmula (Va) pueden
ser obtenidos como intermedios en el procedimiento para la
preparación de los compuestos de fórmula (V) descritos en la
solicitud de patente japonesa (Kokai) Hei 8-333350.
Las sales de los compuestos de fórmula (V) pueden ser obtenidas por
la eliminación del grupo protector de acetal a partir de los
compuestos de fórmula (Va) utilizando un ácido.
En el método A, puede ser utilizado un derivado
acetal del compuesto de fórmula (II) como un producto de partida
alternativo al compuesto de fórmula (II). El compuesto de fórmula
(II) puede ser preparado por el Método B descrito a continuación,
mientras que el derivado acetal del compuesto de fórmula (II) puede
ser obtenido mediante la utilización como producto de partida en el
método B de un derivado acetal del compuesto de fórmula (IV).
En el método A, la cantidad del compuesto de
fórmula (II) o del derivado acetal del mismo que es utilizado está
comprendido entre 0,5 y 2 equivalentes molares del compuesto de
fórmula(V), y es preferiblemente entre 0,9 to 1,2
equivalentes molares.
En el método A, no hay limitación particular en
el disolvente utilizado siempre que éste no tenga un efecto adverso
en la reacción y que disuelva los productos de partida al menos en
alguna extensión. Los disolventes adecuados son disolventes
apróticos, por ejemplo hidrocarburos halogenados tales como
diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano;
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno;
éteres tales como éter dietílico o tetrahidrofurano; o una mezcla
de los mismos. Los preferidos son los hidrocarburos halogenados y
los éteres, y el diclorometano o el tetrahidrofurano son los
preferidos de forma particular.
En el método A, ejemplos de reactivos de
acetalización adecuados incluyen ácidos inorgánicos tales como
ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido nítrico; ácidos de Lewis
tales como trifluoruro de boro, cloruro de zinc, bromuro de
magnesio, tetracloruro de titanio o cloruro de aluminio; ácidos
sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico, ácido camforsulfónico o
ácido trifluorometanosulfónico; ácidos carboxílicos tales como
ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico
o ácido cítrico; y agentes de sililación tales como
clorotrimetilsilano o trifluorometanosulfonato de trimetilsililo.
Los reactivos de acetalización preferidos son los derivados de ácido
sulfónico, y el ácido p-toluenosulfónico es el
preferido de forma particular.
En el método A, la cantidad de reactivo de
acetalización utilizado está comprendida entre 0,5 y 3 equivalentes
molares de la cantidad del compuesto de fórmula (V) utilizado, y es
preferiblemente entre 1,0 y 1,4 equivalente molares.
El agua producida durante la reacción del Método
A puede ser eliminada por destilación azotrópica del disolvente de
la reacción, por evaporación a presión reducida o por utilización
de un reactivo de deshidratación tal como los tamices
moleculares.
La temperatura de reacción utilizada en el método
de reacción A depende de varios factores tales como el disolvente,
los productos de partida y el reactivo de acetalización utilizado.
Sin embargo, ésta está normalmente comprendida entre 0ºC y la
temperatura de ebullición del disolvente utilizado, y está
comprendida preferiblemente entre 5ºC y 40ºC.
El tiempo de reacción para la reacción del método
A depende de un número de factores tales como los productos de
partida, el reactivo de acetalización, el disolvente y la
temperatura de reacción. Sin embargo, está normalmente comprendida
entre 0,5 y 24 horas, y está preferiblemente comprendida entre 1 y 5
horas.
Después de que la reacción del método A sea
completa, se neutraliza la mezcla de reacción con una solución
acuosa de bicarbonato sódico o similar y a continuación se aísla el
compuesto deseado utilizando una técnica de aislamiento
convencional. Por ejemplo, la mezcla de reacción o el residuo de la
mezcla de reacción obtenido por evaporación del disolvente de la
mezcla de reacción es repartido entre un disolvente orgánico y
agua, lavado de la capa orgánica con agua y a continuación
eliminación del disolvente por destilación del disolvente para dar
el producto deseado de fórmula (I).
El producto así obtenido puede, en el caso en que
sea necesario, ser purificado de forma adicional utilizando una
técnica convencional tal como recristalización, reprecipitación o
cromatografía.
Un derivado éster farmacéuticamente aceptable de
un compuesto de fórmula (I) puede ser preparado de una forma
convencional conocida por los expertos en la materia (ver, por
ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W.
Greene y Peter G. M. Wuts, Segunda Edición, 1991, John Wiley &
Sons, Inc.). De estos derivados de tipo éster farmacéuticamente
aceptables, los derivados de acilo son preparados por acilación del
grupo hidroxi de acuerdo con los procedimientos bien conocidos en el
estado de la técnica.
El compuesto de fórmula (I) o un derivado de tipo
éster del mismo así obtenido puede ser convertido en una sal del
mismo por la adición de un ácido farmacéuticamente aceptable o una
base sobre una solución de dicho compuesto de fórmula (I) o un
derivado de tipo éster del mismo.
El disolvente utilizado en la preparación de una
sal de un compuesto de fórmula (I) o un derivado de tipo éster
farmacéuticamente aceptable del mismo no está limitado de forma
particular siempre que éste no tenga ningún efecto adverso en la
reacción y que disuelva los productos de partida al menos en alguna
extensión. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen hidrocarburos
aromáticos tales como benceno o tolueno; hidrocarburos halogenados
tales como diclorometano o cloroformo; éteres tales como éter
dietílico, tetrahidrofurano o dioxano; ésteres tales como acetato
de etilo; alcoholes tales como metanol o etanol; cetonas tales como
acetona; nitrilos tales como acetonitrilo; hidrocarburos tales como
hexano o ciclohexano; o una mezcla de los mismos.
El ácido para la preparación de la sal
farmacéuticamente aceptable puede ser un ácido farmacéuticamente
aceptable, por ejemplo ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido nítrico;
ácidos carboxílicos tales como ácido acético, ácido fumárico, ácido
maleico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
cítrico o ácido málico; ácidos sulfónicos tales como ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico o
ácido toluenosulfónico; y derivados de amino ácidos tales como
ácido glutámico o ácido aspártico. Los preferidos son los ácidos
inorgánicos y los ácidos carboxílicos, siendo los particularmente
preferidos el ácido clorhídrico, el ácido nítrico, el ácido
fuma'rico, el ácido maleico o el ácido oxálico.
\newpage
La base para la preparación de la sal
farmacéuticamente aceptable puede ser una base farmacéuticamente
aceptable, por ejemplo hidróxidos de metales alcalinos o hidróxidos
de metales alcalino térreos tales como hidróxido sódico, hidróxido
potásico, hidróxido de litio, hidróxido cálcico o hidróxido
magnésico; carbonatos de metales alcalinos o alcalino térreos tales
como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de litio,
carbonato de calcio o carbonato de magnesio; bicarbonatos de
metales alcalinos tales como bicarbonato de sodio, bicarbonato de
potasio o bicarbonato de litio; otras bases inorgánicas tales como
amoníaco; y sales de amina tales como t-octilamina,
dibencilamina, morfolina, glucosamina, ésteres de alquil
fenilglicina, etilenodiamina, metilglucamina, guanidina,
dietilamina, trietilamina, diciclohexilamina,
N,N'-dibenciletil-enediamina,
cloroprocaina, procaina, dietanolamina, bencilfenetilamina,
piperacina, tetrametilamonio y
tris(hidroximetil)aminometano.
La sal deseada del compuesto de fórmula (I) o un
derivado de tipo éster farmacéuticamente aceptable del mismo es
normalmente precipitado como cristales o un polvo de la solución de
reacción de dicho compuesto de fórmula (I) o un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo con un ácido o una base. La
sal deseada también puede ser obtenida como un precipitado por la
adición de un disolvente que disuelve ligeramente la sal a la
solución de dicha sal, o por eliminación del disolvente de la
solución que contenga la sal deseada.
El compuesto de fórmula (II) o un derivado acetal
del mismo es adecuado de forma particular para la síntesis de los
compuestos de fórmula (I) de la presente invención y por
consiguiente también forma parte de la presente invención. El
siguiente compuesto de fórmula (IIa) o un derivado acetal del mismo
es preferido de forma particular.
Un derivado de tipo acetal del compuesto de
fórmula (II) o del compuesto de fórmula (IIa) es un derivado en el
que el grupo aldehído de dicho compuesto de fórmula (II) o dicho
compuesto de fórmula (IIa) está protegido como un grupo de fórmula
CH(OR^{1})(OR^{2}) en donde R^{1} y R^{2} son iguales
o diferentes y cada uno de ellos está seleccionado de forma
independiente entre el grupo constituido por átomos de hidrógeno y
grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, o R^{1}
y R^{2} juntos forman un grupo alquileno que tiene entre 1 y 4
átomos de carbono.
En la definición de los sustituyentes R^{1} y
R^{2} los grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono
incluyen los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo y tert-butilo,
de los que los grupos metilo son los preferidos.
En la definición de los sustituyentes R^{1} y
R^{2}, los grupos alquileno que tienen entre 1 y 4 átomos de
carbono incluyen los grupos metileno, metilmetileno, etileno,
propileno, trimetileno, tetrametileno,
1-metiltrimetileno,
2-metiltrimetileno y
3-metiltrimetileno, de los que los preferidos son
los grupos etileno.
Los derivados de tipo acetal preferidos de los
compuestos de las fórmulas (II) y (IIa) son aquellos que tienen el
grupo acetal -CH(OR^{1})(OR^{2}) en los que cada uno de
los R^{1} y R^{2} son un grupo metilo.
El compuesto de fórmula (II) y los derivados de
tipo acetal de los mismos tienen dos dobles enlaces y por
consiguiente pueden existir como isómeros geométricos en los que
cada doble enlace tiene la configuración E o Z. La presente
invención incluye tanto los isómeros geométricos como las mezcla de
dos o más de los mismos. Entre estos isómeros, el preferido es el
compuesto de fórmula (IIa) y los derivados de tipo acetal del mismo
en el que ambos dobles enlaces tienen la configuración E.
Cuando el compuesto de fórmula (II) o un derivado
de tipo acetal del mismo se deja en reposos abierto a la atmósfera,
éste puede absorber agua para formar un hidrato. El compuesto de
fórmula (II) o un derivado de tipo acetal del mismo también puede
absorber un disolvente para obtener un solvato. La presente
invención también incluye estos hidratos y solvatos.
El producto de partida de fórmula (II) puede ser
preparado por el Método B de acuerdo con el esquema de reacción que
se muestra a continuación.
\newpage
Método
B
En el anterior esquema de reacción, X es un átomo
de halógeno (preferiblemente un átomo de cloro o de bromo) y
R^{3} es un grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono
que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un átomo de
flúor.
El método B implica la reacción de un
4-(halógenometil)-3-fluorobenzonitrilo
compuesto de fórmula (VI) [que puede, por ejemplo, ser preparado
de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Med. Chem., 40, 2064
(1997)] con un compuesto de fórmula (VII) para proporcionar un
compuesto de fórmula (III), seguido por la reacción de dicho
compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV) para dar
el compuesto deseado de fórmula (II).
En la definición del sustituyente R^{3}, el
grupo alquilo que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono que está
opcionalmente sustituido por al menos un átomo de flúor es, por
ejemplo, un grupo metilo, fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, etilo, 1- fluoroetilo,
2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo, propilo, isopropilo,
3-fluoropropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, tert-butilo,
4-fluorobutilo, pentilo o hexilo. De estos, los
grupos alquilo que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono que están
opcionalmente sustituidos por entre 1 y 3 átomos de flúor tales
como los grupos metilo, etilo, propilo, butilo o
2,2,2-trifluoroetilo son los preferidos, siendo más
preferidos los grupos alquilo no sustituidos que tienen entre 1 y 4
átomos de carbono y los grupos etilo son los más preferidos.
En la etapa B1 se prepara un compuesto de fórmula
(III) por calefacción de un
4-(halogeno-metil)-3-fluorobenzonitrilo
compuesto de fórmula (VI) [que puede ser preparado, por ejemplo, de
acuerdo con el procedimiento descrito en J. Med. Chem., 40, 2064
(1997)] con un compuesto de fórmula (VII) en presencia o ausencia
de un disolvente.
Ejemplos del compuesto de fórmula (IV) incluyen
el
4-(clorometil)-3-fluorobenzonitrilo
y el
4-(bromometil)-3-fluorobenzonitrilo,
de los que el preferido es el
4-(bromometil)-3-fluorobenzonitrilo.
Ejemplos del compuesto de fórmula (VII) incluyen
fosfitos de trialquilo, en los que cada grupo alquilo es igual o
diferente y es un grupo alquilo primario que tiene entre 1 y 4
átomos de carbono, tal como un trimetil fosfito, trietil fosfito,
tripropil fosfito o tributil fosfito; y tris(fluoroalquil)
fosfitos, en los que cada grupo fluoroalquilo es igual o diferente y
es un grupo alquilo primario que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono
que está sustituido por al menos un átomo de flúor tal como el
tris(2,2,2-trifluoroetil) fosfito. Los
compuestos preferidos de fórmula (VII) son los trialquil fosfitos,
de los que el más preferido es el trietil fosfito.
La cantidad del compuesto de fórmula (VII)
utilizada está comprendida entre 1 y 5 equivalentes molares de la
cantidad del compuesto de fórmula (VI) utilizada, y es
preferiblemente entre 1 y 1,5 equivalentes molares del compuesto de
fórmula (VI).
El disolvente utilizado en la etapa B1 no está
limitado de forma particular siempre que éste no tenga un efecto
adverso en la reacción y disuelva los productos de partida al menos
en alguna extensión. Disolventes adecuados son los disolventes
apróticos, por ejemplo hidrocarburos tales como hexano,
ciclohexano, heptano, octano, nonano, decano o decalina;
hidrocarburos aromáticos que pueden estar opcionalmente sustituidos
con al menos un grupo alquilo o un átomo de halógeno tales como
benceno, tolueno, xileno, mesitileno, etilbenceno o clorobenceno;
hidrocarburos halogenados tales como cloroformo o dicloroetano;
ésteres tales como acetato de etilo o acetato de butilo; éteres
tales como tetrahidrofurano, dimetoxietano o dioxano; nitrilos
tales como acetonitrilo; y derivados de amida tales como
dimetilformamida; o mezclas de los mismos. Preferiblemente la etapa
B1 se lleva a cabo en ausencia de un disolvente.
La temperatura de reacción utilizada en la etapa
B1 depende de varios factores tales como la naturaleza de los
productos de partida y, en el caso de que se utilice, del
disolvente, pero de forma típica se encuentra comprendida entre 80ºC
y 170ºC, y preferiblemente se sitúa entre 85ºC y 150ºC.
\newpage
El tiempo de reacción utilizado en la etapa B1
depende principalmente de la temperatura de reacción y del
disolvente, en el caso de que éste se utilice. Está normalmente
comprendido entre 0,5 y 24 horas, y preferiblemente entre 1 y 3
horas.
Después de que la reacción de la etapa B1 sea
completa, las sustancias volátiles tales como el exceso del
compuesto de fórmula (VII), los sub-productos de la
reacción y el disolvente se eliminan por evaporación para
proporcionar el producto deseado de fórmula (III), que puede ser
utilizado en la siguiente etapa B2 sin purificación adicional.
El producto de fórmula (III) puede, en el caso en
que sea necesario, ser purificado utilizando una técnica
convencional tal como la recristalización, reprecipitación o la
cromatografía.
En la etapa B2, se prepara un compuesto de
fórmula (II) o un derivado de tipo acetal del mismo por
condensación de un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de
fórmula (IV) o con un derivado de tipo acetal del mismo en
presencia de base en un disolvente, en el caso en que sea necesario,
seguido por la eliminación del grupo protector del acetal en el
caso en que se desee.
Un derivado de tipo acetal del compuesto de
fórmula (IV) es un compuesto en el que uno de los dos grupos
aldehído del compuesto de fórmula (IV) está protegido con un grupo
de fórmula CH(OR^{1})(OR^{2}) en donde R^{1} y R^{2}
son tal como se han definido anteriormente. Los derivados de tipo
acetal preferidos del compuesto de fórmula (IV) incluyen los
derivados dimetil acetal y etilen acetal, de los que el más
preferido es el derivado dimetil acetal del compuesto de fórmula
(IV).
El compuesto de fórmula (IV) o un derivado acetal
del mismo puede ser preparado de acuerdo con un procedimiento
descrito en la literatura [ver, por ejemplo, Chem. Ber., 45, 1748
(1912); Tetrahedron Lett., 38, 1121 (1997); Justus Liebigs Ann.
Chem., 638, 187 (1960); y J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1907
(1991)], o en una versión modificada de dichos procedimientos de la
literatura.
La cantidad del compuesto de fórmula (IV) o de un
derivado de tipo acetal del mismo utilizado en la etapa B2 está
normalmente comprendida entre 0,5 y 1,5 equivalentes molares
respecto a la cantidad del compuesto de fórmula (III) utilizado, y
preferiblemente está comprendida entre 0,9 y 1,2 equivalentes
molares.
El disolvente utilizado en esta reacción de
condensación no está limitado de forma particular siempre que éste
no tenga un efecto adverso en la reacción y disuelva los productos
de partida al menos en alguna extensión. Disolventes adecuados
incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano o
dimetoxietano; hidrocarburos tales como hexano, ciclohexano,
benceno o tolueno; sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido; o una
mezcla de los mismos. Los preferidos son los disolventes de tipo
éter, de los que el tetrahidrofurano es preferido de forma
particular.
La base utilizada en la etapa B2 no está limitada
de forma particular siempre que pueda abstraer un protón activo del
compuesto de fórmula (III). Bases adecuadas incluyen compuestos de
organolitio tales como metillitio, butillitio o fenillitio; hidruros
metálicos tales como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro
de potasio; alcóxidos tales como metóxido de sodio o
tert-butóxido de potasio; y sulfóxidos metálicos con
un metal alcalino tales como dimesil sodio. De estos, los
preferidos son los compuestos organolíticos, siendo particularmente
preferido el butillitio.
La cantidad de base utilizada está comprendida
entre 0,9 y 1,5 equivalentes molares respecto a la cantidad del
compuesto de fórmula (III), y preferiblemente está comprendida
entre 1 y 1,1 equivalentes molares.
La temperatura de la reacción de condensación
depende principalmente de la base utilizada. Normalmente se
encuentra comprendida entre -78ºC y la temperatura ambiente, y
preferiblemente está comprendida entre -20ºC y 10ºC.
El tiempo de reacción para la etapa B2 depende
principalmente de la temperatura de reacción y del disolvente
utilizado. Se encuentra normalmente comprendida entre 30 minutos to
24 horas, y preferiblemente está entre 1 y 3 horas.
Si se utiliza un grupo protector de acetal y el
compuesto objetivo es el aldehído libre de fórmula (II), se añade
un ácido a la mezcla de reacción después de que la reacción de
condensación sea completa, y a continuación se agita la mezcla de
reacción para eliminar el grupo protector del acetal de modo que se
proporcione el compuesto de fórmula (II).
El ácido utilizado para la eliminación del grupo
protector del acetal no está limitado de forma particular siempre
que éste no afecte a los demás sustituyentes y que sea uno de los
utilizados de forma habitual en los procedimientos sintéticos
orgánicos. Ejemplos adecuados del ácido que puede ser utilizado
incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico o ácido nítrico; ácidos sulfónicos tales como ácido
metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-tolueno-sulfónico, ácido
camforsulfónico o ácido trifluorometanosulfónico; y ácidos
carboxílicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido oxálico o ácido cítrico. De estos, los
preferidos son los ácidos inorgánicos, y el ácido clorhídrico es el
preferido de forma particular.
La cantidad de ácido utilizada en la reacción de
desprotección no está limitada de forma particular. De forma
preferible, la cantidad de ácido utilizada es tal de modo que el pH
resultante de la mezcla de reacción esté comprendido entre -1 y 3,
preferiblemente entre 0 y 1.
La temperatura utilizada en la reacción de
desprotección normalmente oscilará entre -10ºC y 40ºC, y está
preferiblemente comprendida entre 0ºC y la temperatura
ambiente.
El tiempo de reacción de la reacción de
desprotección depende principalmente del pH de la mezcla de
reacción y de la temperatura de reacción. Normalmente está
comprendido entre 0,2 y 3 horas, y está preferiblemente comprendido
entre 0,5 y 1,5 horas.
El producto de reacción de fórmula (II) o un
derivado de tipo acetal del mismo puede ser aislado utilizando una
técnica convencional, por ejemplo por reparto de la mezcla de
reacción entre un disolvente orgánico y agua, lavado de la capa
orgánica con agua, seguido por evaporación del disolvente,
El producto de fórmula (II) o un derivado de tipo
acetal del mismos obtenido anteriormente puede ser purificado de
forma adicional por un modo convencional tal como recristalización,
reprecipitación o cromatografía.
De forma alternativa, el compuesto de fórmula
(II) puede ser producido de acuerdo con el método descrito en la
solicitud de patente japonesa (Kokai) Hei 8-333350 o
por una versión modificada de dicho método.
El compuesto de fórmula (Ia), que es un isómero
del compuesto de fórmula (I), puede ser preparado de acuerdo con el
anterior Método A utilizando el compuesto de fórmula (Vb) que se
muestra a continuación y el compuesto de fórmula (IIa) anterior como
los productos de partida.
En este procedimiento se obtuvo una mezcla de los
isómeros cis y trans respecto a los sustituyentes de las posiciones
2- y 5- en el anillo de 1,3-dioxano. El isómero
trans de fórmula (Ia) puede ser aislado a partir de la mezcla de
isómeros cis y trans por cromatografía o recristalización. Cuando
se elimina el agua producida durante la reacción en el método A, a
presión reducida, se obtiene de forma predominante el isómero
trans.
El compuesto de fórmula (Vb) puede ser preparado
de acuerdo con el método descrito en la solicitud de patente
japonesa (Kokai) Hei 8-333350 o por una versión
modificada de dicho método. El compuesto de fórmula (IIa) puede ser
producido por el procedimiento del Método B utilizando
fumaraldehído mono-dimetil acetal como producto de
partida en la etapa B2.
Los cristales del compuesto de fórmula (Ib), o
una sal del mismo, pueden ser obtenidos a partir de una solución
sobresaturada del mismo. La solución sobresaturada puede ser
obtenida de un modo convencional tal como a través de una
concentración de una solución de dicho compuesto de fórmula (Ib) o
de una sal del mismo, mediante el enfriamiento de una solución de
dicho compuesto de fórmula (Ib) o de una sal del mismo o por adición
de un disolvente en que dicho compuesto de fórmula (Ib) o una sal
del mismo sea ligeramente soluble en una solución de dicho
compuesto de fórmula (Ib) o una sal del mismo en la que sea
fácilmente soluble. La precipitación de los cristales puede tener
lugar de un modo espontáneo en el vaso de reacción o puede ser
acelerada mediante la adición de unas semillas cristalinas a la
solución sobresaturada del compuesto de fórmula (Ib) o de una sal
del mismo, por estimulación mecánica tal como el uso de ondas
ultrasónicas o por rascado sobre el interior del vaso de
reacción.
Puede ser cristalizado un producto de fórmula
(Ib) aislado de acuerdo con el Método A o un producto crudo de
reacción conteniendo el compuesto de fórmula (Ib).
Cuando la solución sobrenadante del compuesto de
fórmula (Ib) o una solución del mismo sea obtenida por
concentración de una solución de la misma, esto puede ser llevado a
cabo utilizando un evaporador rotatorio o similar a presión
atmosférica o a presión reducida con calentamiento.
Cuando la solución sobrenadante del compuesto de
fórmula (Ib) o una sal del mismo vaya a ser obtenida por
enfriamiento de la propia solución, la temperatura utilizada para
enfriar la solución depende del disolvente utilizado y normalmente
oscila entre 0º y la temperatura ambiente.
Cuando la solución sobrenadante del compuesto de
fórmula (Ib) o una sal del mismo sea obtenida por adición de un
disolvente en el que dicho compuesto de fórmula (Ib) o una sal del
mismo sea entre escasamente soluble respecto a una solución de dicho
compuesto de fórmula (Ib) o una sal del mismo sea fácilmente
soluble, esta puede ser llevada a cabo por disolución en primer
lugar de dicho compuesto de fórmula (Ib) o una sal del mismo en un
disolvente en el que éste sea fácilmente soluble y a continuación
adición de un segundo disolvente en el que éste sea sólo
ligeramente soluble y, en el caso en que sea necesario, enfriamiento
de la solución para proporcionar cristales del compuesto de fórmula
(Ib).
Los disolventes en los que el compuesto de
fórmula (Ib) es fácilmente soluble incluyen acetatos tales como
acetato de etilo; cetonas tales como acetona o
2-butanono; alcoholes primarios tales como metanol,
etanol, propanol o butanol; éteres cíclicos tales como
tetrahidrofurano; amidas tales como dimetilformamida o
dimetilacetamida; sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido; nitrilos
tales como acetonitrilo; y hidrocarburos halogenados tales como
diclorometano o cloroformo. De estos, los preferidos son el acetato
de etilo, la acetona o el etanol.
Los disolventes en los que el compuesto de
fórmula (Ib) es escasamente soluble dependen de la naturaleza del
disolvente en el que el compuesto de fórmula (Ib) sea fácilmente
soluble. Disolventes adecuados incluyen hidrocarburos alifáticos
tales como éter de petróleo, pentano, hexano o heptano; éteres no
cíclicos tales como éter dietílico o diisopropil éter;
hidrocarburos aromáticos tales como benceno o tolueno; alcoholes
secundarios o terciarios tales como 2-propanol o
2-metil-2-propanol;
y agua. De estos, los preferidos hexano, heptano, diisopropil éter,
2-propanol o agua.
Las dos formas cristalinas del compuesto de
fórmula (Ib) de la presente invención preferidas son producidas de
forma preferible a través de la adición de hexano sobre una
solución del compuesto de fórmula (Ib) en acetato de etilo o por
disolución del compuesto de fórmula (Ib) en una mezcla calentada de
2-propanol y acetato de etilo seguido, en el caso en
que sea necesario, por enfriamiento de la solución.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales
farmacéuticamente aceptables y los derivados de tipo éster de los
mismos muestran una excelente actividad frente a muchos eumicetos.
Ejemplos de eumicetos incluyen especies de Candida, especies
de Aspergillus, especies de Cryptococcus, especies
de Mucor, especies de Histoplasma, especies de
Blastomyces, especies de Coccidioides, especies de
Paracoccidioides, especies de Trichophyton, especies
de Epidermophyton, especies de Microsporum, especies
de Malassezia, especies de Pseudallescheria, especies
de Sporothrix, especies de Rhinosporidio, especies de
Fonsecaea, especies de Wangiella, especies de
Phialophora, especies de Exophiala, especies de
Cladosporio, especies de Alternaria, especies de
Aureobasidio, especies de Chaetomio, especies de
Curvularia, especies de Drechslera, especies de
Mycocentrospora, especies de Phoma, especies de
Hendersonula, especies de Scytalidio, especies de
Corynespora, especies de Leptospheria, especies de
Madurella, especies de Neotestudina, especies de
Scedosporio, especies de Pyrenochaeta, especies de
Geotrichum, especies de Trichosporon, especies de
Chrysosporio, especies de Coprinus, especies de
Schizophillum, especies de Pneumocystis, especies de
Conidiobolus, especies de Basidiobolus, especies de
Paecilomyces, especies de Penicillio, especies de
Acremonio, especies de Fusario, especies de
Scopulariopsis, especies de Saccharomyces, especies de
Cephalosporio, especies de Loboa, especies de
Rhizopus, especies de Rhizomucor y especies de
Absidia.
Como resultado de esta excelente actividad
antifúngica, los compuestos de fórmula (I) y las sales
farmacéuticamente aceptables y los derivados de tipo éster de los
mismos pueden ser utilizados como un medicamento, preferiblemente
como un agente antifúngico.
El compuesto de fórmula (I) o una sal o derivado
éster del mismo farmacéuticamente aceptable puede ser administrado
por sí mismo o como una mezcla del compuesto de fórmula (I) o una
sal o derivado éster del mismo farmacéuticamente aceptable con un
excipiente(s) o diluyente(s) farmacéuticamente
aceptable. Las composiciones de acuerdo con la presente invención
pueden ser una forma de dosis unitaria tal como comprimidos,
cápsulas, gránulos, polvos o jarabes para la administración oral o
como formulaciones inyectables, tópicas, vaginales o percutáneas o
supositorios para la administración parenteral o formulaciones
adecuadas para la inhalación (de forma oral o intranasal).
Las composiciones farmacéuticas pueden ser
preparadas por un modo conocido utilizando aditivos tales como
excipientes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes,
estabilizantes, correctores, agentes de suspensión, diluyentes y
disolventes.
Ejemplos de excipientes adecuados incluyen
derivados de azúcar tales como lactosa, sacarosa, glucosa, manitol
o sorbitol; derivados de almidón tales como almidón de maíz,
almidón de patata, \alpha-almidón, dextrina o
carboximetilalmidón; derivados de celulosa tales como celulosa
cristalina, hidroxipropilcelulola de baja sustitución,
hidroxipropil- metilcelulosa, carboximetilcelulosa o
carboximetilcelulosa de sodio internamente reticulada; goma
arábica; dextrano; pululano; derivados de silicato tales como
anhídrido de ácido silícico ligero, silicato de aluminio sintético
o metasilicato aluminato de magnesio; derivados de fosfato tales
como fosfato cálcico; derivados de carbonato tales como carbonato de
calcio; derivados de sulfato tales como sulfato de calcio;
glicoles; y sílice coloidal.
Ejemplos de aglutinantes adecuados incluyen
derivados de almidón y derivados de celulosa tales como los
descritos anteriormente, gelatina, polivinilpirrolidona y
Macrogol.
Ejemplos de desintegrantes adecuados incluyen
derivados de almidón y derivados de celulosa tales como los
descritos anteriormente, un derivado de almidón o de celulosa
modificado químicamente tal como la cros-caramelosa
de sodio, el carboximetilalmidón de sodio y la polivinilpirrolidona
reticulada.
Ejemplos de lubricantes adecuados incluyen talco;
ácido esteárico; derivados de estearatos metálicos tales como
estearato de calcio o estearato de magnesio; ceras tales como cera
de abejas o esperma de ballena; glicoles; ácidos carboxílicos tales
como ácido fumárico; sulfatos tales como sulfato cálcico; leucina;
derivados de ácido silícico tales como anhídrido de ácido silícico
o hidrato de ácido silícico; y derivados de almidón tales como los
descritos anteriormente para los excipientes.
Ejemplos de estabilizantes incluyen derivados de
tipo éster del ácido para-hidroxibenzóico tales
como metilparaben o propilparaben; alcoholes tales como
clorobutanol, bencil alcohol o fenetil alcohol; cloruro de
benzalconio; derivados de fenol tales como fenol o cresol;
timerosal; anhídrido acético; ácido sórbico; ácido bórico; ácido
adípico; carboxilatos de sodio tales como benzoato sódico; sulfatos
de laurilo tales como lauril sulfato sódico o lauril sulfato
magnésico; antioxidantes tales como retinol, tocoferol o ascorbato
sódico; y hidrotalcita sintética.
Ejemplos de correctores incluyen, edulcorantes,
agentes acidificantes y agentes aromatizantes utilizados de forma
común para el objetivo.
Ejemplos de agentes de suspensión incluyen
polisorbato 80 y carboximetilcelulosa de sodio.
Ejemplos de disolventes adecuados para la
preparación de formulaciones para la administración parenteral
incluyen agua, etanol, glicerina, solución salina fisiológica,
solución de glucosa, agua conteniendo \alpha-, \beta- o
\gamma-ciclodextrina conteniendo entre 2 y 11
grupos hidroxipropilo por molécula de ciclodextrina, propilen
glicol, polietilen glicol 200 y polietilen glicol 400.
La dosis del compuesto de fórmula (I) o de una
sal o derivado de tipo éster farmacéuticamente aceptable del mismo
variará dependiendo de una variedad de factores tales como la edad
y los síntomas del paciente y la vía de administración. Un nivel de
dosis adecuado para la administración oral está comprendido entre 1
mg (preferiblemente 5 mg) por día como límite inferior y 2000 mg
(preferiblemente 1000 mg) por día como límite superior para un
adulto. Un nivel de dosis adecuado para la administración
intravenosa está comprendido entre 0,1 mg (preferiblemente 0,5 mg)
por día como límite inferior y 600 mg (preferiblemente 500 mg) por
día como límite superior para un adulto. El compuesto de fórmula (I)
o una sal o derivado éster del mismo farmacéuticamente aceptable
puede ser administrado tanto como una única unidad de dosis o, en
el caso en que se desee, la dosis puede ser dividida en convenientes
sub- unidades administradas entre una y seis veces a lo largo del
día dependiendo de los síntomas del paciente.
Los siguientes ejemplos, ejemplos de referencia,
ejemplos de ensayo y ejemplos de formulaciones pretenden ilustrar
de forma adicional la presente invención y no pretenden limitar de
ningún modo el alcance de la invención.
Una mezcla de 1,5 g (7,0 mmoles) de
4-(bromometil)-3-fluorobenzonitrilo
[ref. J. Med. Chem., 40, 2064 (1997)] y 1,4 g (8,4 mmoles) de
fosfito de trietilo fue calentada a 150ºC por espacio de 2 horas.
Al final de este período de tiempo, la mezcla de reacción fue
concentrada bajo presión reducida. Las sustancias volátiles
contenidas en el residuo así obtenido fueron retiradas a base de
calentar dicho residuo a 100ºC in vacuo por espacio de 1
hora, habiendo sido así obtenidos 1,97 g (producción cuantitativa)
del compuesto del título en forma de un aceite que se solidificó en
el congelador. Este producto oleaginoso fue usado en el paso
siguiente sin purificación adicional.
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 1.27 (6H, triplete, J = 7.1 Hz); |
| 3.24 (2H, doblete, J = 22.3 Hz); |
| 4.00-4.05 (4H, multiplete); |
| 7.37 (1H, doblete, J = 9.2 Hz); |
| 7.43 (1H, doblete, J = 7.9 Hz); |
| 7.51 (1H, triplete de dobletes, J_{t} = 9.2 Hz, J_{d} = 2.6 Hz). |
| espectro IR \nu_{max} (CHCl_{3}) cm^{-1}: 2237, 1262, 1054, 1029. |
| Espectro de masas m/z (EI): 271(M^{+}), 139, 109(100%), 93. |
0,5 ml (0,77 mmoles) de una solución de
butillitio 1,53N en hexano fueron añadidos gota a gota a -78ºC con
agitación a una solución de 209 mg (0,77 mmoles) de
4-ciano-2-fluorobencilfosfonato
de dietilo [que fue obtenido en el anterior Paso 1(I)] en 4
ml de tetrahidrdeurano anhidro. La mezcla fue agitada a -78ºC por
espacio de 30 minutos. Al final de este período de tiempo, fue
añadida a la mezcla una solución de 100 mg (0,77 mmoles) de
mono-dimetilacetal de fumaraldehído que está a la
venta en el mercado en 2 ml de tetrahidrdeurano anhidro, y la
mezcla resultante fue agitada a -78ºC por espacio de 2 horas. El
baño de enfriamiento fue entonces retirado, y la mezcla fue agitada
en un baño de hielo por espacio de otros 15 minutos. Fueron
añadidos a la mezcla de reacción 3,9 ml (0,39 mmoles) de ácido
clorhídrico 0,1N, y la mezcla fue entonces agitada por espacio de 30
minutos en el baño de hielo y a continuación por espacio de 1 hora
a temperatura ambiente. Al final de este período de tiempo, fue
añadida a la mezcla en un baño de hielo una solución acuosa saturada
de carbonato de hidrógeno y sodio. La mezcla resultante fue
repartida entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica fue
lavada con agua y con solución acuosa de cloruro sódico, secada con
sulfato magnésico anhidro y a continuación concentrada bajo presión
reducida. El residuo cristalino así obtenido fue recristalizado
desde una mezcla de acetato de etilo y hexano, habiendo sido así
obtenidos 127 mg (rendimiento 87%) del compuesto del título en forma
de cristales de color amarillo pálido.
pf : 174-177ºC
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 6.36 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 8 Hz); |
| 7.14 (1H, tipo de doblete, J = 3 Hz); |
| 7.16 (1H, doblete, J = 8 Hz); |
| 7.28 (1H, doble doblete de dobletes, J = 15, 8, 3 Hz); |
| 7.40 (1H, doblete de dobletes, J = 10, 1 Hz); |
| 7.47 (1H, doblete de dobletes, J = 8, 1 Hz); |
| 7.67 (1H, triplete, J = 8 Hz); |
| 9.68 (1H, doblete, J = 8 Hz). |
| Espectro IR\nu_{max} (KBr) cm^{-1}: 2230, 1681, 1672, 1621, 1421, 1159, 1124. |
| Espectro de masas m/z (EI): 201(M^{+}), 172(100%), 158, 145. |
| Anal. calculado para C_{12}H_{8}FNO : C, 71.64; H, 4.01; N, 6.96. |
| Hallado: C, 71.84; H, 4.27; N, 6.83. |
Se dejó en reposo a temperatura ambiente por
espacio de 30 minutos una mezcla de 4,63 g (23,0 mmoles) de
3-fluoro-4-[(1E,3E)-5-oxo-1,3-pentadienil]benzonitrilo
[producido como se ha descrito en el anterior Paso 1(II)],
8,73 g (24,3 mmoles) de
(2R,3R)-2-(2,4-difluordeenil)-3-[[1-(hidroximetil)-2-hidroxietil]tio]-1-(1H-
1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol
[producido como se describe en la Solicitud de Patente Japonesa
(sin examinar) Hei 8-333350], 5,07 g (26,7 mmoles)
de monohidrato de ácido p-toluensulfónico y 200 ml
de tetrahidrdeurano anhidro. Al final de este período de tiempo, la
mezcla de reacción fue concentrada usando un evaporador rotativo, y
fue secada in vacuo. El residuo resultante fue disuelto en
150 ml de tetrahidrdeurano anhidro, y la mezcla resultante fue
entonces evaporada hasta la sequedad in vacuo usando un
evaporador rotativo. Este procedimiento fue repetido dos veces más.
Una solución del residuo resultante en 150 ml de tetrahidrdeurano
anhidro fue vertida con agitación en una solución acuosa saturada
de carbonato de hidrógeno y sodio. El producto fue entonces sometido
a extracción con acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada
con solución acuosa de cloruro sódico, fue secada con sulfato
magnésico anhidro, y fue entonces concentrada bajo presión reducida.
El aceite residual fue purificado por cromatografía en una columna
de gel de sílice (500 g) usando como eluyente una mezcla 2:1 de
acetato de etilo y hexano, habiendo sido así obtenidos 9,35 g
(rendimiento 74%) del compuesto del título en forma de un sólido
amorfo amarillo.
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 1.19 (3H, doblete, J = 7 Hz); |
| 3.33 (1H, cuarteto, J = 7 Hz); |
| 3.40 (1H, triplete de tripletes, J = 11, 5 Hz); |
| 3.62 (1H, triplete, J = 11 Hz); |
| 3.64 (1H, triplete, J = 11 Hz); |
| 4.30 (1H, doble doblete de dobletes, J = 11, 5, 2 Hz); |
| 4.43 (1H, doble doblete de dobletes, J = 11, 5, 2 Hz); |
| 4.83 (1H, doblete, J = 14 Hz); |
| 5.01 (1H, s); |
| 5.03 (1H, doblete, J = 14 Hz); |
| 5.07 (1H, doblete, J = 4 Hz); |
| 5.90 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 4 Hz); |
| 6.62 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 11 Hz); |
| 6.7-6.8 (2H, multiplete); |
| 6.73 (1H, doblete, J = 16 Hz); |
| 6.95 (1H, doblete de dobletes, J = 16, 11 Hz); |
| 7.3-7.4 (1H, multiplete); |
| 7.34 (1H, doblete, J = 9 Hz); |
| 7.40 (1H, doblete, J = 8 Hz); |
| 7.58 (1H, triplete, J = 8 Hz); |
| 7.79 (2H, singulete). |
| Espectro IR\nu_{max} (KBr) cm^{-1}: 2232, 1616, 1499, 1418, 1140. |
| Espectro de masas m/z (FAB): 543(M^{+}+1). |
| Rotación específica: [\alpha]_{D}^{25} -76.6º (c = 1.00, CHCl_{3}). |
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluordeenil)-1,3-butadien-1-il]-
1,3-dioxan-5-il]tio]-2-(2,4-difluorde-
enil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- butanol, preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1, fue disuelto en una mezcla 9:1 caliente de 2-propanol y acetato de etilo. La solución resultante fue entonces irradiada con ondas ultrasónicas en un baño ultrasónico para obtener una forma pulverulenta del compuesto del título, que fue recogido por filtración.
enil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- butanol, preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1, fue disuelto en una mezcla 9:1 caliente de 2-propanol y acetato de etilo. La solución resultante fue entonces irradiada con ondas ultrasónicas en un baño ultrasónico para obtener una forma pulverulenta del compuesto del título, que fue recogido por filtración.
| Punto de fusión: 111-112ºC |
| Espectro IR\nu_{max} (KBr) cm^{-1}: 2232, 1616, 1499, 1419, 1141. |
Mediante irradiación del producto cristalino
usando la radiación K_{\alpha} del cobre fue obtenido un
diagrama de difracción de rayos X en polvo del producto cristalino
que está ilustrado en la Figura 1. El eje vertical del diagrama de
difracción de rayos X en polvo indica la intensidad de difracción en
ciclos/segundo (cps). El eje horizontal indica el ángulo de
difracción como el valor 2\theta. El espaciamiento de los planos
de la red cristalina d puede ser calculado usando la ecuación 2d
sen \theta = n\lambda, en la cual n es 1.
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluordeenil)-1,3-butadien-1-il]-
1,3-dioxan-5-il]tio]-2-(2,4-difluorde-
enil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- butanol, obtenido como se ha descrito en el Ejemplo 1, fue disuelto en acetato de etilo, y entonces la misma cantidad de hexano como la de acetato de etilo fue añadida a la solución para precipitar cristales del compuesto del título.
enil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- butanol, obtenido como se ha descrito en el Ejemplo 1, fue disuelto en acetato de etilo, y entonces la misma cantidad de hexano como la de acetato de etilo fue añadida a la solución para precipitar cristales del compuesto del título.
| Punto de fusión: 127–128ºC |
| Espectro IR\nu_{max} (KBr) cm^{-1}: 2232, 1616, 1499, 1419, 1140. |
Mediante irradiación del producto cristalino
usando la radiación K\alpha del cobre fue obtenido un diagrama de
difracción de rayos X en polvo del producto cristalino, que está
ilustrado en la Figura 2. El eje vertical del diagrama de
difracción de rayos X en polvo indica la intensidad de difracción en
ciclos/segundo (cps). El eje horizontal indica el ángulo de
difracción como el valor 2\theta. El espaciamiento de los planos
de la red cristalina d puede ser calculado usando la ecuación 2d
sen \theta = n\lambda, en la cual n es 1.
791 mg (4,16 mmoles) de monohidrato de ácido
p-toluensulfónico fueron añadidos a una solución de
760 mg (3,77 mmoles) de
3-fluoro-4-[(1E,3E)-5-oxo-1,3-pentadienil]benzonitrilo
[obtenido como se ha descrito en el anterior Ejemplo 1(II)] y
1,36 g (3,77 mmoles) de
(2R,3R)-2-(2,4-difluordeenil)-3-[[1-(hidroximetil)-2-hidroxietil]tio]-1-(1H-
1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol
[preparado como se describe en la Solicitud de Patente Japonesa (sin
examinar) Hei 8-333350] en 13 ml de diclorometano.
La mezcla resultante fue concentrada usando un evaporador rotativo.
13 ml de diclorometano y 13 g de tamices moleculares de 4 A fueron
añadidos al residuo resultante, y la mezcla fue entonces agitada a
temperatura ambiente durante la noche. Al final de este período de
tiempo, fue añadida a la mezcla de reacción una solución acuosa de
carbonato de hidrógeno y sodio. Los tamices moleculares fueron
retirados por filtración, y el filtrado fue repartido entre acetato
de etilo y agua. La capa orgánica fue secada y concentrada bajo
presión reducida. El residuo aceitoso resultante fue purificado por
cromatografía en una columna de gel de sílice (20 g) usando como
eluyente una mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexano, habiendo sido
así obtenidos 1,42 g (rendimiento 69%) del compuesto del título en
forma de un sólido amorfo. Los datos espectrales fueron idénticos a
los del compuesto del título del Ejemplo 1.
0,12 ml (0,59 mmoles) de una solución metanólica
4,9M de metóxido sódico fueron añadidos a una solución de 0,93 g
(4,0 mmoles) de
(2R,3S)-2-(2-fluordeenil)-3-metil-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]oxirano
[preparado como se describe en Chem. Pharm. Bull., 43,
441-449 (1995)] y 1,14 g (4,8 mmoles) de
trans-5-(acetiltio)-2-fenil-1,3-dioxano
[preparado como se describe en la Solicitud de Patente Japonesa
(sin examinar) Hei 8-333350] en 15 ml de etanol. La
mezcla resultante fue agitada a 87ºC por espacio de 13 horas. Tras
enfriamiento, la mezcla de reacción fue repartida entre acetato de
etilo y una solución acuosa de cloruro amónico. La solución
orgánica fue lavada con solución acuosa saturada de cloruro sódico y
fue entonces concentrada bajo presión reducida. El residuo aceitoso
resultante fue purificado por cromatografía en una columna de gel
de sílice (75 g) usando como eluyente una mezcla 3:2 de acetato de
etilo y hexano, habiendo sido así obtenidos 0,68 g (rendimiento
40%) del compuesto del título en forma de un sólido no
cristalino.
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 1.21 (3H, doblete, J = 7 Hz); |
| 3.42 (1H, cuarteto, J = 7 Hz); |
| 3.49 (1H, triplete de tripletes, J = 11, 5 Hz); |
| 3.75 (2H, triplete, J = 11 Hz); |
| 3.72 (2H, triplete, J = 11 Hz); |
| 4.41 (1H, doble doblete de dobletes, J = 11, 5, 2 Hz); |
| 4.52 (1H, doble doblete de dobletes, J = 11, 5, 2 Hz); |
| 4.89 (1H, doblete, J = 14 Hz); |
| 4.92 (1H, doblete, J = 1 Hz); |
| 5.07 (1H, doblete, J = 14 Hz); |
| 5.49 (1H, singulete); |
| 6.94-7.03 (2H, multiplete); |
| 7.17-7.23 (1H, multiplete); |
| 7.33-7.41 (3H, multiplete); |
| 7.49 (2H, doblete de dobletes, J = 7, 2 Hz); |
| 7.75 (1H, singulete); |
| 7.77 (1H, singulete). |
| Espectro IR\nu_{max} (CHCl_{3}) cm^{-1}: 3131, 1732, 1376, 1140. |
| Espectro de masas m/z (FAB): 430 (M^{+}+1). |
110 ml (110 mmoles) de ácido clorhídrico 1N
fueron añadidos a una solución de 13 g (30,3 mmoles) de
(2R,3R)-2-(2-fluordeenil)-3-[(trans-2-fenil-1,3-dioxan-5-il)tio]-1-(1H-1,2,4-
triazol-1-il)-2-butanol
[preparado como se ha descrito en el anterior Paso 5(I)] en
80 ml de tolueno. La mezcla resultante fue calentada a 50ºC por
espacio de 2,5 horas. Al final de este período de tiempo, la capa
de agua fue separada y la capa aceitosa fue sometida a extracción
dos veces con ácido clorhídrico diluido y a continuación con una
solución acuosa de cloruro sódico. Las capas acuosas fueron
combinadas, y fue añadido cuidadosamente a ello carbonato de
hidrógeno y sodio en pequeñas porciones hasta que dejaron de ser
detectadas burbujas de dióxido de carbono. La mezcla resultante fue
sometida a extracción con acetato de etilo, y el extracto fue
entonces concentrado bajo presión reducida, habiendo sido así
obtenido un residuo sólido. El residuo fue recogido por filtración
y fue entonces lavado con una pequeña cantidad de acetato de etilo,
habiendo sido así obtenidos 5,57 g (rendimiento 55%) del compuesto
del título en forma de un sólido de color pardo pálido.
Punto de fusión: 121-123ºC
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 1.21 (3H, doblete, J = 7 Hz); |
| 2.47 (1H, triplete, J = 6 Hz); |
| 2.78 (1H, triplete, J = 6 Hz); |
| 3.24 (1H, quinteto, J = 6 Hz); |
| 3.50 (1H, cuarteto, J = 7 Hz); |
| 3.7-4.0 (4H, multiplete); |
| 4.92 (1H, doblete, J = 14 Hz); |
| 5.14 (1H, doblete, J = 14 Hz); |
| 5.16 (1H, singulete); |
| 6.97 (1H, doble doblete de dobletes, J = 12, 8, 1 Hz); |
| 7.02 (1H, triplete de dobletes, J = 8, 1 Hz); |
| 7.22 (1H, triple doblete de dobletes, J = 8, 5, 2 Hz); |
| 7.39 (1H, triplete de dobletes, J = 8, 2 Hz); |
| 7.765 (1H, singulete); |
| 7.770 (1H, singulete). |
| Espectro IR\nu_{max} (KBr) cm-1: 1513, 1485, 1451, 1275, 1209, 1136, 1072, 1054. |
| Espectro de masas m/z (FAB): 342 (M^{+}+1). |
| Rotación específica: [\alpha]_{D}^{25} -78.2º (c = 1.16, CHCl_{3}). |
| Anal. calculado para C_{15}H_{20}F_{2}N_{4}O_{3}S: C, 52.77; H, 5.91; N, 12.31. |
| Hallado: C, 52.74; H, 5.95; N, 12.24. |
El compuesto bruto del título fue obtenido en
forma de un aceite de una manera similar a la descrita en el
anterior Ejemplo 1(III) usando 510,7 mg (1,50 mmoles) de
(2R,3R)-2-(2-fluordeenil)-3-[[1-(hidroximetil)-2-hidroxietil]tio]-2-butanol
[preparado como se ha descrito en el anterior Paso 5(II)],
300 mg (1,5 mmoles) de
3-fluoro-4-[(1E,3E)-5-oxo-1,3-pentadienil]benzonitrilo
[preparado como se ha descrito en el anterior Ejemplo
1(II)] y 283,1 mg (1,64 mmoles) de monohidrato de ácido
p-toluensulfónico. El aceite fue purificado por
cromatografía en una columna de gel de sílice (50 g) usando como
eluyente una mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexano, habiendo sido
así obtenidos 431 mg (rendimiento 55%) del compuesto del título en
forma de un sólido no cristalino incoloro.
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 1.19 (3H, doblete, J = 7 Hz); |
| 3.39 (1H, cuarteto, J = 7 Hz); |
| 3.38-3.45 (1H, multiplete); |
| 3.62 (1H, triplete, J = 11 Hz); |
| 3.65 (1H, triplete, J = 11 Hz); |
| 4.31 (1H, doble doblete de dobletes, J = 11, 5, 2 Hz); |
| 4.44 (1H, doble doblete de dobletes, J = 11, 5, 2 Hz); |
| 4.87 (1H, doblete, J = 14 Hz); |
| 4.92 (1H, singulete); |
| 5.04 (1H, doblete, J = 14 Hz); |
| 5.07 (1H, doblete, J = 4 Hz); |
| 5.90 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 4 Hz); |
| 6.62 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 11 Hz); |
| 6.75 (1H, doblete, J = 15 Hz); |
| 6.98 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 11 Hz); |
| 6.92-7.02 (2H, multiplete); |
| 7.18-7.23 (1H, multiplete); |
| 7.32-7.36 (2H, multiplete); |
| 7.41 (1H, doblete de dobletes, J = 8, 1 Hz); |
| 7.58 (1H, triplete, J = 8 Hz); |
| 7.75 (1H, singulete); |
| 7.77 (1H, singulete). |
| Espectro IR\nu_{max} (KBr) cm^{-1}: 3426, 2852, 2231, 1141. |
| Espectro de masas m/z (FAB): 525 (M^{+}+1). |
Una mezcla de 30 g (90 mmoles) de
trans-2-fenil-5-(p-toluensulfoniloxi)-1,3-dioxano
(preparado como se describe en Tetrahedron, 48,
5941-5950), 15,3 g (134 mmoles) de tioacetato
potásico, 240 ml de tolueno y 60 ml de
N,N-dimetilacetamida fue agitada a 100ºC por
espacio de 3 horas y a continuación a 110-120ºC por
espacio de 7 horas. Tras enfriamiento, la mezcla de reacción fue
repartida entre tolueno y agua. La capa orgánica fue entonces
lavada con agua, secada con sulfato magnésico anhidro y concentrada.
El residuo aceitoso resultante fue purificado por cromatografía en
una columna de gel de sílice (200 g) usando como eluyente una
mezcla 1:4 de acetato de etilo y hexano, habiendo sido así obtenido
el compuesto bruto del título en forma de un sólido. Este sólido
fue recristalizado a partir de una mezcla de acetato de etilo y
hexano, habiendo sido así obtenidos 10 g (rendimiento 47%) del
compuesto del título en forma de cristales aciculares de color
pardo.
Punto de fusión: 94-95ºC.
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 2.39 (3H, singulete); |
| 3.71 (1H, hacia fuera singulete); |
| 4.19 (2H, hacia fuera doblete, J = 12 Hz); |
| 4.38 (2H, hacia fuera doblete, J = 12 Hz); |
| 5.55 (1H, singulete); |
| 7.30-7.42 (3H, multiplete); |
| 7.42-7.55 (2H, multiplete). |
| Espectro IR\nu_{max} (KBr) cm^{-1}: 1676, 1402, 1130. |
| Espectro de masas m/z (EI): 238 (M^{+}), 237, 178, 107, 105, 43 (100%). |
1 ml (0,59 mmoles) de una solución metanólica
4,8M de metóxido sódico fue añadido a una solución de 2,33 g (10
mmoles) de
(2R,3R)-2-(4-fluordeenil)-3-metil-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]oxirano
[preparado como se describe en Chem. Pharm. Bull., 43, 441
- 449 (1995)] y 2,38 g (10 mmoles) de
cis-5-(acetiltio)-2-fenil-1,3-dioxano
[preparado como se ha descrito en el anterior Paso 6(I)] en
40 ml de etanol. La mezcla resultante fue agitada a 80ºC por
espacio de 5 horas. Tras enfriamiento, la mezcla de reacción fue
repartida entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue
separada y lavada con solución acuosa saturada de cloruro sódico,
secada con sulfato magnésico anhidro y a continuación concentrada
bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía
en una columna de gel de sílice (50 g) usando como eluyente una
mezcla 2:1 de acetato de etilo y hexano, habiendo sido así obtenidos
3,1 g (rendimiento 72%) del compuesto del título en forma de un
sólido esponjoso pardo.
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 1.29 (3H, doblete, J = 7 Hz); |
| 2.97 (1H, multiplete); |
| 3.50 (1H, cuarteto, J = 7 Hz); |
| 4.26 (1H, tipo de doblete, J = 12 Hz); |
| 4.36 (1H, doblete de dobletes, J = 12, 3 Hz); |
| 4.36 (1H, doblete de dobletes, J = 12, 2 Hz); |
| 4.42 (1H, doblete de dobletes, J = 12, 3 Hz); |
| 4.56 (1H, singulete); |
| 4.57 (1H, doblete, J = 14 Hz); |
| 5.10 (1H, doblete, J = 14 Hz); |
| 5.61 (1H, singulete); |
| 6.89 (2H, triplete, J = 9 Hz); |
| 7.16 (1H, doblete de dobletes, J = 9, 5 Hz); |
| 7.3-7.5 (3H, multiplete); |
| 7.4-7.6 (2H, multiplete); |
| 7.69 (1H, singulete); |
| 7.80 (1H, singulete). |
| Espectro IRímax (CHCl_{3}) cm^{-1}: 1732, 1605, 1509, 1278, 1135. |
| Espectro de masas m/z (FAB): 430 (M^{+}+1). |
| Rotación específica: [\alpha]_{D}^{25} -59.8º (c = 1.29, CHCl_{3}). |
1 ml (12 mmoles) de ácido clorhídrico 12N fue
añadido a una solución de 3,1 g (7,2 mmoles) de
(2R,3R)-2-(4-fluordeenil)-3-[(cis-2-fenil-1,3-dioxan-5-il)tio]-1-(1H-1,2,4-
triazol-1-il)-2-butanol
[preparado como se ha descrito en el anterior Paso 6(II)] en
39 ml de metanol. La mezcla resultante fue agitada a temperatura
ambiente por espacio de 16 horas. Al final de este período de
tiempo, una solución acuosa de carbonato de hidrógeno y sodio fue
añadida cuidadosamente a la mezcla de reacción hasta que la solución
devino débilmente alcalina. El metanol de la mezcla fue evaporado
en su mayor parte bajo presión reducida. El residuo resultante fue
entonces repartido entre acetato de etilo y solución acuosa de
cloruro sódico. La capa orgánica fue secada con sulfato magnésico
anhidro, y fue entonces concentrada bajo presión reducida. El
residuo resultante fue purificado por cromatografía en una columna
de gel de sílice (30 g) usando como eluyente una mezcla 1:9 de
metanol y acetato de etilo, habiendo sido así obtenidos 2,15 g
(rendimiento 87%) del compuesto del título en forma de un sólido
esponjoso higroscópico de color pardo pálido.
\newpage
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 1.26 (3H, doblete, J = 7 Hz); |
| 2.6-2.8 (2H, hacia fuera); |
| 3.16 (1H, quinteto, J = 6 Hz); |
| 3.27 (1H, cuarteto, J = 7 Hz); |
| 3.6-4.0 (4H, multiplete); |
| 4.66 (1H, doblete, J = 14 Hz); |
| 4.92 (1H, singulete); |
| 4.94 (1H, doblete, J = 14 Hz); |
| 6.99 (2H, triplete, J = 9 Hz); |
| 7.25 (2H, doblete de dobletes, J = 9, 5 Hz); |
| 7.75 (1H, singulete); |
| 7.84 (1H, singulete). |
| Espectro IR\nu_{max} (CHCl_{3}) cm^{-1}: 1605, 1510, 1277. |
| Espectro de masas m/z (FAB): 342 (M^{+}+1). |
| Rotación específica: [\alpha]_{D}^{25} -26.9º (c = 1.55, CHCl_{3}). |
El compuesto bruto del título fue obtenido en
forma de un aceite de una manera similar a la descrita en el
anterior Ejemplo 1(III) usando 510,7 mg (1,50 mmoles) de
(2R,3R)-2-(4-fluordeenil)-3-[[1-(hidroximetil)-2-hidroxietil]tio]-2-butanol
[preparado como se ha descrito en el anterior Paso 6(III)],
301 mg (1,5 mmoles) de
3-fluoro-4-[(1E,3E)-5-oxo-1,3-pentadienil]benzonitrilo
[preparado como se ha descrito en el anterior Ejemplo
1(II)] y 283 mg (1,64 mmoles) de monohidrato de ácido
p-toluensulfónico. El aceite fue purificado por
cromatografía en una columna de gel de sílice usando como eluyente
una mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexano, habiendo sido así
obtenidos 214 mg (rendimiento 27%) del compuesto del título en
forma de un sólido no cristalino e incoloro.
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 1.21 (3H, doblete, J = 7 Hz); |
| 3.13 (1H, cuarteto, J = 7 Hz); |
| 3.33 (1H, triplete de tripletes, J = 11, 5 Hz); |
| 3.58 (1H, triplete, J = 11 Hz); |
| 3.60 (1H, triplete, J = 11 Hz); |
| 4.26 (1H, doble doblete de dobletes, J = 11, 5, 2 Hz); |
| 4.37 (1H, doble doblete de dobletes, J = 11, 5, 2 Hz); |
| 4.52 (1H, doblete, J = 14 Hz); |
| 4.60 (1H, singulete); |
| 4.98 (1H, doblete, J = 14 Hz); |
| 5.04 (1H, doblete, J = 4 Hz); |
| 5.89 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 4 Hz); |
| 6.60 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 10 Hz); |
| 6.74 (1H, doblete, J = 16 Hz); |
| 6.94 (1H, doblete de dobletes, J = 16, 10 Hz); |
| 6.95-6.99 (2H, multiplete); |
| 7.21-7.24 (2H, multiplete); |
| 7.34 (1H, doblete de dobletes, J = 10, 1 Hz); |
| 7.40 (1H, doblete de dobletes, J = 8, 1 Hz); |
| 7.58 (1H, triplete, J = 8 Hz); |
| 7.71 (1H, singulete); |
| 7.83 (1H, singulete). |
| Espectro IR\nu_{max} (KBr) cm^{-1}: 3428, 2231, 1509, 1140. |
| Espectro de masas m/z (FAB): 525 (M^{+}+1). |
Una mezcla de 0,5 g (2,6 mmoles) de
1-bromo-2,3-difluorobenceno,
0,681 g (28 mmoles) de magnesio metálico y 40 ml de
tetrahidrdeurano fue calentada para iniciar la generación de un
reactivo de Grignard. Cuando hubo comenzado la reacción, la mezcla
fue enfriada hasta 0ºC. Una solución de 4,5 g (23 mmoles) de
1-bromo-2,3-difluorobenceno
en 30 ml de tetrahidrdeurano fue añadida a la mezcla a lo largo de
un período de tiempo de 0,5 horas. Al final de este período de
tiempo, la mezcla fue entonces agitada a temperatura ambiente por
espacio de 1,5 horas. La mezcla fue enfriada hasta -30ºC, y fue
añadida gota a gota a la mezcla a lo largo de un período de tiempo
de 20 minutos una solución de 4,87 g (20 mmoles) de
4-[(2R)-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propionil]morfolina
[preparada como se describe en Chem Pharm. Bull., 41,
1035-1042 (1993)] en 30 ml de tetrahidrdeurano. La
mezcla resultante fue entonces agitada a temperatura ambiente por
espacio de 2 horas, después de lo cual la reacción fue detenida
mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro
amónico. El producto de reacción fue extraído con acetato de etilo
y la capa orgánica fue lavada con solución acuosa de cloruro sódico
y fue entonces concentrada bajo presión reducida. El residuo
aceitoso así obtenido fue purificado por cromatografía en una
columna de gel de sílice (75 g) usando como eluyente una mezcla 1:9
de acetato de etilo y hexano, habiendo sido así obtenidos 4,80 g
(rendimiento 89%) de un aceite incoloro.
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 1.44 [(3/2)H, doblete de dobletes, J = 7, 1 Hz]; |
| 1.49 [(3/2)H, doblete de dobletes, J = 7, 1 Hz]; |
| 1.49-1.90 (6H, multiplete); |
| 3.33-3.38 [(1/2)H, multiplete]; |
| 3.50-3.55 [(1/2)H, multiplete]; |
| 3.68-3.74 [(1/2)H, multiplete]; |
| 3.87-3.93 [(1/2)H, multiplete]; |
| 4.66 [(1/2)H, triplete, J = 4 Hz]; |
| 4.75 [(1/2)H, triplete, J = 4 Hz]; |
| 4.85 [(1/2)H, cuarteto de dobletes, J = 7, 2 Hz]; |
| 5.10 [(1/2)H, cuarteto de dobletes, J = 7, 2 Hz]; |
| 7.14-7.21 (1H, multiplete); |
| 7.30-7.39 (1H, multiplete); |
| 7.54-7.58 (1H, multiplete). |
| Espectro IR\nu_{max} (CHCl_{3}) cm^{-1}: 1700, 1481, 1273. |
| Espectro de masas m/z (FAB): 271 (M^{+}+1). |
Cloruro de
(dimetilisopropoxisilil)metilmagnesio fue preparado a partir
de una solución de 5,74 g (34,4 mmoles) de
clorometildimetilisopropoxisilano en 40 ml de tetrahidrdeurano y
0,84 g (34,4 mmoles) de magnesio metálico. Una solución de 4,65 g
(17,2 mmoles) de
(2R)-2',3'-difluoro-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propideenona
[preparada como se ha descrito en el anterior Paso 7(I)] en
20 ml de tetrahidrdeurano fue añadida a la solución del reactivo de
Grignard a 0ºC con agitación. La mezcla resultante fue agitada a
tepeeratura ambiente por espacio de 30 minutos, después de lo cual
la reacción fue detenida mediante la adición de una solución acuosa
saturada de cloruro amónico a la mezcla de reacción. El producto de
reacción fue extraído con acetato de etilo. La capa orgánica fue
lavada con solución acuosa de cloruro sódico y fue concentrada,
habiendo sido así obtenidos 8,1 g de
(2S,3R)-2-(2,3-difluordeenil)-1-(isopropoxidimetilsilil)-3-(3,4,5,6-tetrahidro-
2H-piran-2-iloxi)-2-butanol
bruto en forma de un aceite.
1,4 g (17 mmoles) de carbonato de hidrógeno y
sodio y 16 ml de una solución acuosa al 31% de peróxido de
hidrógeno fueron añadidos a una solución del aceite bruto en una
mezcla de 40 ml de metanol y 40 ml de tetrahidrdeurano. La mezcla
resultante fue agitada a 80ºC por espacio de 40 minutos. Tras haber
sido enfriada la mezcla de reacción, el producto de reacción fue
extraído con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con
solución acuosa de cloruro sódico y fue concentrada, habiendo sido
así obtenidos 10 g de
(2R,3R)-2-(2,3-difluordeenil)-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-1,2-
butanodiol bruto en forma de un aceite.
0,20 g (1,05 mmoles) de monohidrato de ácido
p-toluensulfónico fueron añadidos a unasolución del
aceite en 40 ml metanol. La mezcla resultante fue agitada a
temperatura ambiente por espacio de 1 hora. Al final de este período
de tiempo, la mezcla de reacción fue concentrada bajo presión
reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en
una columna de gel de sílice (125 g) usando una mezcla 1:1 de
acetato de etilo y hexano, habiendo sido así obtenidos 3,74 g
(producción cuantitativa) del compuesto del título en forma de un
aceite.
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 0.96 (3H, doblete, J = 6 Hz); |
| 3.80 (1H, doblete, J = 12 Hz); |
| 3.94 (1H, singulete); |
| 4.32 (1H, doblete de dobletes, J = 12, 2 Hz); |
| 4.53 (1H, cuarteto de dobletes, J = 6, 3 Hz); |
| 7.09-7.13 (2H, multiplete); |
| 7.46-7.50 (1H, multiplete). |
| Espectro IR\nu_{max} (KBr) cm^{-1}: 3402, 3174, 1481, 1272, 1104. |
| Espectro de masas m/z (FAB): 219 (M^{+}+1). |
5,71 g (50 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo
fueron añadidos a una solución de 3,51 g (16,1 mmoles) de
(2R,3R)-2-(2,3-difluordeenil)-1,2,3-butanotriol
[obtenido como se ha descrito en el anterior Paso 7(II)] en
18 ml de piridina a 0ºC. Tras haber agitado la mezcla resultante
por espacio de 0,5 horas, fue añadida a la mezcla de reacción
solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno y sodio, y el
producto fue extraído con acetato de etilo. La capa orgánica fue
lavada con ácido clorhídrico diluido y fue entonces lavada con
solución acuosa de cloruro sódico y fue entonces concentrada bajo
presión reducida. El residuo resultante fue purificado por
cromatografía en una columna de gel de sílice (100 g) usando como
eluyente una mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexano, habiendo sido
así obtenidos 5,04 g (rendimiento 84%) del compuesto del título en
forma de un aceite incoloro.
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 1.28 (3H, doblete, J = 7 Hz); |
| 2.99 (3H, singulete); |
| 3.10 (3H, singulete); |
| 3.41 (1H, singulete); |
| 4.75 (2H, doblete, J = 1 Hz); |
| 5.31 (1H, cuarteto, J = 7 Hz); |
| 7.16-7.23 (2H, multiplete); |
| 7.46-7.50 (1H, multiplete). |
| Espectro IR\nu_{max} (KBr) cm^{-1}: 3486, 1485, 1350, 1344, 1171. |
| Espectro de masas m/z (FAB): 375 (M^{+}+1). |
3,32 g (48,1 mmoles) de
1H-1,2,4-triazol fueron añadidos a
una suspensión de 1,84 g (41,1 mmoles) de una dispersión al 55% de
hidruro sódico en aceite en 30 ml de N,N- dimetilformamida a 0ºC con
agitación. Tras haber cesado el desprendimiento de gas hidrógeno,
fue añadida a la mezcla de reacción anteriormente indicada una
solución de 4,50 g (12 mmoles) de
(2R,3R)-2-(2,3-difluordeenil)-1,3-bis(metanosulfoniloxi)-2-butanol
[preparado como se ha descrito en el anterior Paso 7(III)]
en 13 ml de N,N-dimetilformamida. Esta mezcla
resultante fue agitada a 70ºC por espacio de 1,5 horas. Tras el
enfriamiento, fue añadida a la mezcla de reacción una solución
acuosa saturada de cloruro amónico. El producto de reacción fue
extraído con acetato de etilo y la capa orgánica fue lavada con
agua tres veces y con solución acuosa de cloruro sódico una vez, y
fue entonces concentrada bajo presión reducida. El residuo
resultante fue purificado por cromatografía en una columna de gel
de sílice (100 g) usando como eluyente una mezcla 1:1 de acetato de
etilo y hexano, habiendo sido así obtenidos 1,80 g (rendimiento 59%)
del compuesto del título en forma de un aceite.
\newpage
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 1.66 (3H, doblete, J = 6 Hz); |
| 3.23 (1H, cuarteto, J = 6 Hz); |
| 4.46 (1H, doblete, J = 15 Hz); |
| 4.91 (1H, doblete, J = 15 Hz); |
| 6.79 (1H, doble doblete de dobletes, J = 8, 6, 1 Hz); |
| 6.93 (1H, triple doblete de dobletes, J = 8, 6, 1 Hz); |
| 7.08 (1H, cuarteto de dobletes, J = 8, 1 Hz); |
| 7.82 (1H, singulete); |
| 7.98 (1H, singulete). |
| Espectro IR\nu_{max} (KBr) cm^{-1}: 3111, 1486, 1273, 1136. |
| Espectro de masas m/z (EI): 251 (M^{+}), 236, 188, 153, 141, 96 (100%) |
0,29 ml (1,4 mmoles) de una solución 4,9M de
metóxido sódico en metanol fueron añadidos a una solución de 1,77 g
(7,1 mmoles) de
(2R,3S)-2-(2,3-difluordeenil)-3-metil-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]oxirano
[preparado como se ha descrito en el anterior Paso 7 (IV)] y 2,20
g (9,2 mmoles) de
trans-5-(acetiltio)-2-fenil-1,3-dioxano
[preparado como se describe en la Solicitud de Patente Japonesa
(sin examinar) Hei 8-333350] en 20 ml de etanol. La
mezcla resultante fue entonces calentada bajo reflujo por espacio de
7 horas. Tras haber enfriado la mezcla de reacción, la misma fue
repartida entre acetato de etilo y una solución acuosa de cloruro
amónico. La capa orgánica fue lavada con solución acuosa saturada de
cloruro sódico y concentrada bajo presión reducida, habiendo sido
así obtenidos 3,65 g del compuesto bruto del título. Una parte
alícuota (0,28 g) del residuo bruto fue purificada por
cromatografía en una columna de gel de sílice (15 g) usando como
eluyente una mezcla 2:5 de acetato de etilo y hexano, habiendo sido
así obtenidos 0,21 g del compuesto del título.
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 1.23 (3H, doblete, J = 7 Hz); |
| 3.39 (1H, cuarteto, J = 7 Hz); |
| 3.50 (1H, triplete de tripletes, J = 11, 5 Hz); |
| 3.75 (1H, triplete, J = 11 Hz); |
| 3.77 (1H, triplete, J = 11 Hz); |
| 4.40 (1H, doble doblete de dobletes, J = 11, 5, 2 Hz); |
| 4.52 (1H, doble doblete de dobletes, J = 11, 5, 2 Hz); |
| 4.87 (1H, doblete, J = 14, 6 Hz); |
| 5.08 (1H, doblete, J = 14 Hz); |
| 5.12 (1H, doblete, J = 1 Hz); |
| 5.49 (1H, singulete); |
| 6.92-6.98 (1H, multiplete); |
| 7.05 (1H, cuarteto de dobletes, J = 8, 1 Hz); |
| 7.11-7.16 (1H, multiplete); |
| 7.34-7.41 (3H, multiplete); |
| 7.49 (2H, doblete de dobletes, J = 7, 3 Hz); |
| 7.79 (1H, singulete); |
| 7.82 (1H, singulete). |
| Espectro IR\nu_{max} (KBr) cm^{-1}: 3405, 1480, 1275, 1140, 1075. |
| Espectro de masas m/z (FAB): 448 (M^{+}+1). |
30 ml (30 mmoles) de ácido clorhídrico 1N fueron
añadidos a una solución de 3,35 g de
(2R,3R)-2-(2,3-difluordeenil)-3-[(trans-2-fenil-1,3-dioxan-5-il)tio]-1-(1H-
1,2,4-triazol-1-il)2-butanol
bruto [preparado como se ha descrito en el anterior Paso 7 (V)] en
45 ml de tolueno. La mezcla resultante fue calentada a 50ºC por
espacio de 6 horas. Al final de este período de tiempo, fue
separada la capa acuosa. La capa aceitosa fue entonces sometida a
extracción dos veces con una solución de ácido clorhídrico diluido.
Las capas acuosas fueron entonces combinadas y fue añadido
cuidadosamente carbonato de hidrógeno y sodio en pequeñas porciones
a la solución hasta haber cesado el desprendimiento de gas dióxido
de carbono. La mezcla de reacción fue entonces sometida a
extracción con acetato de etilo y el extracto fue concentrado bajo
presión reducida, habiendo sido así obtenido el compuesto del título
en forma de un sólido. El sólido fue lavado con una mezcla 2:1 de
acetato de etilo y hexano, y fueron recogidos por filtración 1,54 g
[rendimiento total del Paso 7(V) 61%] del compuesto del
título.
\newpage
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta ppm: |
| 1.06 (3H, doblete, J = 7 Hz); |
| 2.85 (1H, quinteto, J = 6 Hz); |
| 3.55-3.68 (5H, multiplete); |
| 4.80 (1H, doblete, J = 15 Hz); |
| 4.85 (1H, triplete, J = 5 Hz); |
| 5.04 (1H, triplete, J = 5 Hz); |
| 5.10 (1H, doblete, J = 15 Hz); |
| 6.01 (1H, singulete); |
| 6.97-7.01 (2H, multiplete); |
| 7.23-7.30 (1H, multiplete); |
| 7.62 (1H, singulete); |
| 8.31 (1H, singulete). |
| Espectro IR\nu_{max} (KBr) cm^{-1}: 3238, 1480, 1272, 1206, 1138. |
| Espectro de masas m/z (FAB): 360 (M^{+}+1). |
El compuesto bruto del título fue obtenido en
forma de un aceite de una manera similar a la descrita en el
anterior Ejemplo 1(III) usando 643,3 mg (1,80 mmoles) de
(2R,3R)-2-(2,3-difluordeenil)-3-[[1-(hidroximetil)-2-hidroxietil]tio]-1-(1H-
1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol
[preparado como se ha descrito en el anterior Paso 7(VI)],
361,8 mg (1,80 mmoles) de
3-fluoro-4-[(1E,3E)-5-oxo-1,3-pentadienil]-benzonitrilo
[preparado como se ha descrito en el anterior Ejemplo 1(II)]
y 376,3 mg (1,98 mmoles) de monohidrato de ácido
p-toluensulfónico. El aceite fue purificado por
cromatografía en una columna de gel de sílice (50 g) usando como
eluyente una mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexano, habiendo sido
así obtenidos 533,7 mg (rendimiento 55%) del compuesto del título
en forma de un sólido no cristalino incoloro.
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 1.21 (3H, doblete, J = 7 Hz); |
| 3.36 (1H, cuarteto, J = 7 Hz); |
| 3.43 (1H, triplete de tripletes, J = 11, 5 Hz); |
| 3.62 (1H, triplete, J = 11 Hz); |
| 3.64 (1H, triplete, J = 11 Hz); |
| 4.32 (1H, doble doblete de dobletes, J = 11, 5, 2 Hz); |
| 4.43 (1H, doble doblete de dobletes, J = 11, 5, 2 Hz); |
| 4.85 (1H, doblete, J = 14 Hz); |
| 5.06 (1H, doblete, J = 14 Hz); |
| 5.07 (1H, doblete, J = 4 Hz); |
| 5.12 (1H, singulete); |
| 5.90 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 4 Hz); |
| 6.62 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 10 Hz); |
| 6.75 (1H, doblete, J = 16 Hz); |
| 6.92-6.99 (2H, multiplete); |
| 7.01-7.08 (1H, multiplete); |
| 7.10-7.14 (1H, multiplete); |
| 7.34 (1H, doblete de dobletes, J = 10, 1 Hz); |
| 7.41 (1H, doblete de dobletes, J = 8, 1 Hz); |
| 7.58 (1H, triplete, J = 8 Hz); |
| 7.79 (1H, singulete); |
| 7.82 (1H, singulete). |
| Espectro IR\nu_{max} (KBr) cm^{-1}: 3406, 2231, 1480, 1275, 1140. |
| Espectro de masas m/z (FAB): 543 (M^{+}+1). |
6,50 g (rendimiento 98%) del compuesto del título
fueron obtenidos en forma de un aceite según la reacción y el
tratamiento que han sido descritos en el anterior Ejemplo
7(I) usando 7,04 g (36,5 mmoles) de
1-bromo-2,5-difluorobenceno
y 6,0 g (25 mmoles) de
4-[(2R)-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propionil]morfolina
[preparada según se describe en Chem. Pharm. Bull., 41,
1035-1042 (1993)].
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 1.43 [(3/2)H, doblete de dobletes, J = 6, 1 Hz]; |
| 1.48 [(3/2)H, doblete de dobletes, J = 7, 1 Hz]; |
| 1.50-1.89 (6H, multiplete); |
| 3.36 [(1/2)H, doblete de tripletes, J = 12, 4 Hz]; |
| 3.53 [(1/2)H, doblete de tripletes, J = 12, 4 Hz]; |
| 3.73 [(1/2)H, doblete de tripletes, J = 12, 4 Hz]; |
| 3.90 [(1/2)H, doblete de tripletes, J = 11, 4 Hz]; |
| 4.66 [(1/2)H, triplete, J = 4 Hz]; |
| 4.75 [(1/2)H, triplete, J = 4 Hz]; |
| 4.87 [(1/2)H, cuarteto de dobletes, J = 7, 1 Hz]; |
| 5.12 [(1/2)H, cuarteto de dobletes, J = 7, 2 Hz); |
| 7.08-7.15 (1H, multiplete); |
| 7.17-7.25 (1H, multiplete); |
| 7.50-7.54 (1H, multiplete). |
| Espectro IR\nu_{max} (CHCl_{3}) cm^{-1}: 1698, 1491, 1417, 1257. |
| Espectro de masas m/z (FAB); 271 (M^{+}+1). |
4,90 g (rendimiento 95%) del compuesto del título
fueron obtenidos en forma de un aceite según la reacción del
anterior Ejemplo 7(II) usando 6,40 g (23,7 mmoles) de
(2R)-2',5'-difluoro-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propideenona
[preparada como se ha descrito en el anterior Paso 8(I)] y
7,90 g (47,4 mmoles) de cloruro de
(dimetilisopropoxisilil)metilmagnesio en el primer paso de la
reacción, 22 ml de una solución al 31% de peróxido de hidrógeno y
1,8 g (21 mmoles) de carbonato de hidrógeno y sodio en el segundo
paso y 0,3 g (1,57 mmoles) de monohidrato de ácido
p-toluensulfónico en el tercer paso de la reacción,
siendo a continuación efectuada una purificación del producto de
reacción por cromatografía en una columna de gel de sílice (100 g)
usando como eluyente una mezcla de 1:2 a 1:0 de acetato de etilo y
hexano.
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 0.95 (3H, doblete, J = 6 Hz); |
| 3.77 (1H, doblete, J = 11 Hz); |
| 4.31 (1H, doblete de dobletes, J = 11, 2 Hz); |
| 4.52 (1H, cuarteto de dobletes, J = 6, 3 Hz); |
| 6.94-7.00 (2H, multiplete); |
| 7.44-7.48 (1H, multiplete). |
| Espectro IR\nu_{max} (KBr) cm^{-1}: 3422, 1487, 1142, 1065. |
| Espectro de masas m/z (FAB): 219 (M^{+}+1). |
De la misma manera como se ha descrito en el
anterior Ejemplo 7(III), se hizo que 4,80 g (10,1 mmoles) de
(2R,3R)-2-(2,5-difluordeenil)-1,2,3-butanotriol
[preparado como se ha descrito en el anterior Paso 8(II)]
reaccionasen con 7,75 g (67,8 mmoles) de cloruro de
metanosulfonilo, y el producto resultante fue purificado por
cromatografía en una columna de gel de sílice (110 g) usando como
eluyente una mezcla de 1:2 a 1:1 de acetato de etilo y hexano,
habiendo sido así obtenidos 7,56 g (rendimiento 92%) del compuesto
del título en forma de un aceite incoloro.
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 1.27 (3H, doblete, J = 6 Hz); |
| 2.99 (3H, singulete); |
| 3.11 (3H, singulete); |
| 3.36 (1H, singulete); |
| 4.73 (2H, singulete); |
| 5.32 (1H, cuarteto, J = 7 Hz); |
| 7.03-7.26 (2H, multiplete); |
| 7.43-7.47 (1H, multiplete). |
| Espectro IR\nu_{max} (KBr) cm^{-1}: 3484, 1492, 1346, 1169. |
| Espectro de masas m/z (FAB): 375 (M^{+}+1). |
De la misma manera que se ha descrito en el
anterior Ejemplo 7(V), se hizo que 7,00 g (18,7 mmoles) de
(2R,3R)-2-(2,5-difluordeenil)-1,3-bis(metanosulfonil)-2-butanol
[preparado como se ha descrito en el anterior Paso 8(III)]
reaccionasen con 1H-1,2,4-triazol,
y el producto de reacción fue purificado por cromatografía en una
columna de gel de sílice (100 g) usando como eluyente una mezcla de
1:1 a 3:2 de acetato de etilo y hexano, habiendo sido así obtenidos
2,65 g (rendimiento 56%) del compuesto del título en forma de un
aceite.
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 1.64 (3H, doblete, J = 6 Hz); |
| 3.20 (1H, cuarteto, J = 6 Hz); |
| 4.42 (1H, doblete, J = 15 Hz); |
| 4.97 (1H, doblete, J = 15 Hz); |
| 6.76-6.81 (1H, multiplete); |
| 6.89-6.96 (1H, multiplete); |
| 6.99 (1H, doblete de tripletes, J = 9, 4 Hz); |
| 7.83 (1H, singulete); |
| 7.99 (1H, singulete). |
| Espectro IR\nu_{max} (KBr) cm^{-1}: 3110, 1500, 1490, 1184, 1135. |
| Espectro de masas m/z (EI): 251 (M^{+}). |
De la misma manera que se ha descrito en el
anterior Ejemplo 7(V), se hizo que 2,59 g (10,3 mmoles) de
(2R,3S)-2-(2,5-difluordeenil)-3-metil-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-
il)metil]oxirano [preparado como se ha descrito en el
anterior Paso 8(IV)] reaccionasen con 3,19 g (13,4 mmoles)
de
trans-5-(acetiltio)-2-fenil-1,3-dioxano
[preparado como se describe en la Solicitud de Patente Japonesa
(sin examinar) Hei 8-333350], habiendo sido así
obtenidos 5,36 g del compuesto bruto del título. 0,27 g del
compuesto purificado del título fueron obtenidos en forma de un
sólido no cristalino por cromatografía de 0,36 g del producto bruto
en una columna de gel de sílice (20 g) usando como eluyente una
mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexano.
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 1.22 (3H, doblete, J = 7 Hz); |
| 3.38 (1H, cuarteto, J = 7 Hz); |
| 3.49 (1H, triplete de tripletes, J = 12, 5 Hz); |
| 3.75 (1H, triplete, J = 12 Hz); |
| 3.77 (1H, triplete, J = 12 Hz); |
| 4.41 (1H, doble doblete de dobletes, J = 12, 5, 2 Hz); |
| 4.52 (1H, doble doblete de dobletes, J = 12, 5, 2 Hz); |
| 4.88 (1H, doblete, J = 14 Hz); |
| 5.06 (1H, doblete, J = 14 Hz); |
| 5.08 (1H, doblete, J = 1 Hz); |
| 5.49 (1H, singulete); |
| 6.85-6.91 (1H, multiplete); |
| 6.95 (1H, doblete de tripletes, J = 9, 4 Hz); |
| 7.08-7.13 (3H, multiplete); |
| 7.36-7.41 (2H, multiplete); |
| 7.49 (1H, doblete de dobletes, J = 7, 2 Hz); |
| 7.80 (1H, singulete); |
| 7.82 (1H, singulete). |
| Espectro IR\nu_{max} (KBr) cm^{-1}: 3405, 1487, 1140, 1074. |
| Espectro de masas m/z (FAB): 448 (M^{+}+1). |
De la misma manera que se ha descrito en el
anterior Ejemplo 7(VI), 5,0 g de
(2R,3R)-2-(2,5-difluordeenil)-3-[(trans-2-fenil-1,3-dioxan-5-il)tio]-1-(1H-
1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol
bruto [preparado como se ha descrito en el anterior Paso
8(V)] fueron tratados con ácido clorhídrico, y el producto
obtenido fue purificado por cromatografía en una columna de gel de
sílice (50 g) usando como eluyente una mezcla 3:100 de metanol y
acetato de etilo, habiendo sido así obtenidos 3,17 g (rendimiento
total del Paso 8(V) 83%) del compuesto del título en forma
de un aceite.
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 1.22 (3H, doblete, J = 7 Hz); |
| 3.27 (1H, quinteto, J = 6 Hz); |
| 3.50 (1H, cuarteto, J = 7 Hz); |
| 3.75 (1H, doblete de dobletes, J = 11, 6 Hz); |
| 3.78-3.86 (2H, multiplete); |
| 3.96 (1H, doblete de dobletes, J = 11, 6 Hz); |
| 4.89 (1H, doblete, J = 14 Hz); |
| 5.19 (1H, doblete, J = 14 Hz); |
| 5.56 (1H, singulete); |
| 6.87-7.00 (2H, multiplete); |
| 7.16-7.11 (1H, multiplete); |
| 7.78 (1H, singulete); |
| 7.88 (1H, singulete). |
| Espectro IR\nu_{max} (KBr) cm^{-1}: 3302, 1488, 1047. |
| Espectro de masas m/z (FAB): 360 (M^{+}+1). |
De la misma manera que se ha descrito en el
anterior Ejemplo 1(III), fue llevada a cabo una reacción
usando 1,02 g (2,84 mmoles) de
(2R,3R)-2-(2,5-difluordeenil)-3-[[1-(hidroximetil)-2-hidroxietil]tio]-1-(1H-
1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol
[producido como se ha descrito en el anterior Paso 8(VI)],
571,6 mg (2,84 mmoles) de
3-fluoro-4-[(1E,3E)-5-oxo-1,3-pentadienil]benzonitrilo
y 594,5 mg (3,13 mmoles) de monohidrato de ácido
p-toluensulfónico, y el producto de reacción fue
purificado por cromatografía en una columna de gel de sílice (75 g)
usando como eluyente una mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexano,
habiendo sido así obtenidos 1,03 g (rendimiento 66%) del compuesto
del título en forma de un sólido no cristalino incoloro.
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 1.20 (3H, doblete, J = 7 Hz); |
| 3.35 (1H, cuarteto, J = 7 Hz); |
| 3.41 (1H, triplete de tripletes, J=11, 5 Hz); |
| 3.62 (1H, triplete, J = 11 Hz); |
| 3.64 (1H, triplete, J = 11 Hz); |
| 4.31 (1H, doble doblete de dobletes, J = 11, 5, 2 Hz); |
| 4.43 (1H, doble doblete de dobletes, J = 11, 5, 2 Hz); |
| 4.86 (1H, doblete, J = 14 Hz); |
| 5.03 (1H, doblete, J = 14 Hz); |
| 5.06-5.08 (2H, multiplete); |
| 5.90 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 4 Hz); |
| 6.62 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 10 Hz); |
| 6.75 (1H, doblete, J = 16 Hz); |
| 6.95 (1H, doblete de dobletes, J = 16, 10 Hz); |
| 6.85-6.98 (2H, multiplete); |
| 7.07-7.12 (1H, multiplete); |
| 7.34 (1H, doblete, J = 10 Hz); |
| 7.40 (1H, doblete, J = 8 Hz); |
| 7.58 (1H, triplete, J = 8 Hz); |
| 7.79 (1H, singulete); |
| 7.81 (1H, singulete). |
| Espectro IR\nu_{max} (KBr) cm^{-1}: 3416, 2231, 1487, 1141. |
| Espectro de masas m/z (FAB): 543 (M^{+}+1). |
543 mg (1,00 mmol) de
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluordeenil)-1,3-butadien-1-il]-1,3-
dioxan-5-il]tio]-2-(2,4-difluordeenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol
(preparado como se ha descrito en los anteriores Ejemplos 1 o 4)
fueron añadidos a una suspensión de 48 mg (1,10 mmoles) de una
dispersión al 55% de hidruro sódico (que había sido prelavado con
hexano) en 5 ml de N,N-dimetilformamida a
temperatura ambiente con agitación. Tras haber cesado el
desprendimiento de gas hidrógeno, la mezcla fue enfriada hasta 0ºC,
y entonces fueron añadidos a la mezcla de reacción 117,8 mg (1,50
mmoles) de cloruro de acetilo. Esta mezcla resultante fue agitada a
70ºC por espacio de 28 horas. Tras enfriamiento hasta la
temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue repartida entre
acetato de etilo y solución acuosa saturada de cloruro amónico. La
capa orgánica fue lavada con agua y solución acuosa de cloruro
sódico y fue entonces concentrada bajo presión reducida. El residuo
aceitoso así obtenido fue purificado por cromatografía en una
columna de gel de sílice (50 g) usando como eluyente una mezcla 1:2
a 2:1 de acetato de etilo y hexano, habiendo sido así obtenidos
226,2 mg de un aceite que contenía una mezcla del compuesto del
título y del material de partida en una relación de 7:3. El aceite
fue purificado adicionalmente por cromatografía en 18 reciclajes en
HPLC (HPLC = Cromatografía de líquidos de gran precisión) de
reciclaje [fueron combinados en serie el JAIGEL-1H
(d.i. 20 mm x 600 mm) y el JAIGEL-2H (d.i. 20 mm x
600 mm), que son productos de la Japan Analytical Industry, Co.
Ltd.] usando clordeormo como eluyente, habiendo sido así obtenidos
120 mg (rendimiento 21%) del compuesto del título en forma de un
sólido no cristalino.
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 1.35 (3H, doblete de dobletes, J = 7, 2 Hz); |
| 2.11 (3H, singulete); |
| 3.08 (1H, triplete de tripletes, J = 11, 5 Hz); |
| 3.52 (2H, triplete, J = 11 Hz); |
| 3.92 (1H, cuarteto, J = 7 Hz); |
| 4.15-4.23 (2H, multiplete); |
| 5.00 (1H, doblete, J = 4 Hz); |
| 5.32 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 3 Hz); |
| 5.38 (1H, doblete, J = 15 Hz); |
| 5.85 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 4 Hz); |
| 6.58 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 12 Hz); |
| 6.74 (1H, doblete, J = 15 Hz); |
| 6.85-6.98 (3H, multiplete); |
| 7.28-7.36 (3H, multiplete); |
| 7.57 (1H, doblete de tripletes, J = 8, 4 Hz); |
| 7.94 (1H, singulete); |
| 7.95 (1H, singulete). |
| Espectro IR\nu_{max} (KBr) cm^{-1}: 2231, 1746, 1504, 1141. |
| Espectro de masas m/z (FAB): 585 (M^{+}+1). |
[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Ciano-2-fluordeenil)-1,3-butadien-1-il]-1,3-
dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluordeenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-
il)metil]propil]benzoato
543 mg (1,00 mmol) de
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluordeenil)-1,3-butadien-1-il]-1,3-
dioxan-5-il]tio]-2-(2,4-difluordeenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol
(preparado como se ha descrito en los anteriores Ejemplos 1 o 4)
fueron añadidos a una suspensión de 48 mg (1,10 mmoles) de una
dispersión al 55% de hidruro sódico en aceite (que había sido
prelavado con hexano) en 3 ml de
N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente con
agitación. Tras haber cesado el desprendimiento de gas hidrógeno,
fueron añadidos a la mezcla 210,9 mg (1,50 mmoles) de cloruro de
benzoilo. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente
por espacio de 6 horas. Al final de este período de tiempo, la
mezcla de reacción fue repartida entre acetato de etilo y una
solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno y sodio. La capa
orgánica fue lavada con agua y una solución acuosa de cloruro sódico
y fue entonces concentrada bajo presión reducida. El residuo
aceitoso así obtenido fue purificado por cromatografía en una
columna de gel de sílice (40 g) usando como eluyente una mezcla 1:1
de acetato de etilo y hexano, habiendo sido así obtenidos 234,2 mg
(rendimiento 36%) del compuesto del título en forma de un sólido no
cristalino incoloro.
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 1.47 (3H, doblete de dobletes, J = 7, 2 Hz); |
| 3.08 (1H, multiplete); |
| 3.53 (1H, triplete, J = 11 Hz); |
| 3.54 (1H, triplete, J = 11 Hz); |
| 4.03 (1H, cuarteto, J = 7 Hz); |
| 4.18-4.22 (2H, multiplete); |
| 5.01 (1H, doblete, J = 4 Hz); |
| 5.50 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 3 Hz); |
| 5.55 (1H, doblete, J = 15 Hz); |
| 5.86 (1H, doblete de dobletes, J=15, 4 Hz); |
| 6.59 (1H, doblete, J = 15, 10 Hz); |
| 6.74 (1H, doblete, J = 16 Hz); |
| 6.88-6.97 (3H, multiplete); |
| 7.34 (1H, doblete, J = 10 Hz); |
| 7.40-7.50 (4H, multiplete); |
| 7.56-7.64 (2H, multiplete); |
| 7.86 (1H, singulete); |
| 7.89 (1H, singulete); |
| 7.94 (2H, doblete, J = 8 Hz). |
| Espectro IR\nu_{max} (KBr) cm^{-1}: 2231, 1724, 1504, 1276. |
| Espectro de masas m/z (FAB): 647 (M^{+}+1). |
543 mg (1,00 mmol) de
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluordeenil)-
1,3-butadien-1-il]-1,3-dioxan-5-il]tio]-2-(2,4-difluordeenil)-1-(1H-1,2,4-
triazol-1-il)-2-butanol
(preparado como se ha descrito en los anteriores Ejemplos 1 ó 4)
fueron añadidos a una suspensión de 48 mg (1,10 mmoles) de una
dispersión al 55% de hidruro sódico en aceite (que había sido
prelavado con hexano) en 3 ml de
N,N-dimetilformamida a 0ºC con agitación, y la
mezcla resultante fue entonces agitada a temperatura ambiente. Tras
haber cesado el desprendimiento de gas hidrógeno, la mezcla de
reacción fue enfriada hasta 0ºC, y entonces fueron añadidos a la
mezcla 204,9 mg (1,50 mmoles) de clordeormiato de isobutilo. La
mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente por espacio de
2 horas. Al final de este período de tiempo, la mezcla de reacción
fue repartida entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada
de cloruro amónico. La capa orgánica fue lavada con agua y una
solución acuosa de cloruro sódico y fue entonces concentrada bajo
presión reducida. El residuo aceitoso resultante fue purificado por
cromatografía en una columna de gel de sílice (25 g) usando como
eluyente una mezcla 1:2 de acetato de etilo y hexano, habiendo sido
así obtenidos 192,3 mg (rendimiento 30%) del compuesto del título
en forma de un sólido no cristalino incoloro.
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 0.95 (3H, doblete, J = 7 Hz); |
| 0.97 (3H, doblete, J = 7 Hz); |
| 1.34 (3H, doblete de dobletes, J = 7, 2 Hz); |
| 3.05 (1H, triplete de tripletes, J = 12, 5 Hz); |
| 3.49 (1H, triplete, J = 12 Hz); |
| 3.50 (1H, triplete, J = 12 Hz); |
| 3.89-3.99 (3H, multiplete); |
| 4.19 (1H, doble doblete de dobletes, J = 12, 5, 2 Hz); |
| 4.34 (1H, doble doblete de dobletes, J = 12, 5, 2 Hz); |
| 4.97 (1H, doblete, J = 4 Hz); |
| 5.34 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 4 Hz); |
| 5.43 (1H, doblete, J = 15 Hz); |
| 5.86 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 4 Hz); |
| 6.58 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 10 Hz); |
| 6.73 (1H, doblete, J = 15 Hz); |
| 6.92 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 10 Hz); |
| 6.85-6.96 (2H, multiplete); |
| 7.33 (1H, doblete, J = 10 Hz); |
| 7.40 (1H, doblete, J = 7 Hz); |
| 7.45 (1H, doblete de tripletes, J = 8, 2 Hz); |
| 7.57 (1H, triplete, J = 8 Hz); |
| 7.95 (1H, singulete); |
| 7.97 (1H, singulete). |
| Espectro IR\nu_{max} (KBr) cm^{-1}: 2231, 1749, 1504, 1141. |
| Espectro de masas m/z (FAB): 643 (M^{+}+1). |
280 mg (2,2 mmoles) de cloruro de oxalilo y 15
\mul de N,N-dimetilformamida fueron añadidos a
una suspensión de 410 mg (2,0 mmoles) de
N-ftaloilglicina en 10 ml de diclorometanoa 0ºC con
agitación. Tras haber agitado esta mezcla a temperatura ambiente
por espacio de 3 horas, fue retirado disolvente de la mezcla de
reacción por evaporación bajo presión reducida, y entonces la mezcla
fue evaporada hasta la sequedad in vacuo, habiendo sido así
obtenido el cloruro de ácido bruto en forma de un sólido.
542 mg (1,00 mmol) de
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluordeenil)-1,3-butadien-1-il]-1,3-
dioxan-5-il]tio]-2-(2,4-difluordeenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol
(preparado como se ha descrito en los Ejemplos 1 ó 4) fueron
añadidos a una suspensión de 87 mg (2,00 mmoles) de una dispersión
al 55% de hidruro sódico en aceite (que había sido prelavado
conhexano) en 5 ml de N,N-dimetilformamida a 0ºC
con agitación, y la mezcla fue entonces agitada a temperatura
ambiente por espacio de 40 minutos. Tras haber sido la mezcla de
reacción enfriadahasta 0ºC, fue añadida a la mezcla una solución del
cloruro de ácido bruto anteriormente obtenido en 4 ml de
tetrahidrdeurano. La mezcla resultante fue agitada a temperatura
ambiente por espacio de 1 hora. Al final de este período de tiempo,
la mezcla de reacción fue repartida entre acetato de etilo y agua.
La capa orgánica fue lavada consecutivamente con una solución
acuosa saturada de carbonato de hidrógeno y sodio, una solución
acuosa al 10% de cloruro sódico y una solución acuosa saturada de
cloruro sódico, y fue entonces concentrada bajo presión reducida.
El residuo aceitoso así obtenido fue purificado por cromatografía
en una columna de gel de sílice (10 g) usando como eluyente una
mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexano, habiendo sido así
obtenidos 187 mg (rendimiento 26%) del compuesto del título en forma
de un aceite.
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 1.37 (3H, doblete de dobletes, J = 7, 2 Hz); |
| 2.99 (1H, triplete de tripletes, J = 11, 5 Hz); |
| 3.47 (1H, triplete, J = 11 Hz); |
| 3.48 (1H, triplete, J = 11 Hz); |
| 3.82 (1H, cuarteto, J = 7 Hz); |
| 4.1-4.2 (2H, multiplete); |
| 4.45 (1H, doblete, J = 17 Hz); |
| 4.57 (1H, doblete, J = 17 Hz); |
| 4.97 (1H, doblete, J = 4 Hz); |
| 5.33 (1H, doblete, J = 15 Hz); |
| 5.37 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 2 Hz); |
| 5.84 (1H, doblete, J = 15, 4 Hz); |
| 6.58 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 11 Hz); |
| 6.74 (1H, doblete, J = 16 Hz); |
| 6.8-7.0 (2H, multiplete); |
| 6.92 (1H, doblete de dobletes, J = 16, 11 Hz); |
| 7.33 (1H, doblete de dobletes, J = 10, 2 Hz); |
| 7.35-7.45 (2H, multiplete); |
| 7.57 (1H, triplete, J = 8 Hz); |
| 7.77 (2H, doblete de dobletes, J = 6, 3 Hz); |
| 7.91 (2H, doblete de dobletes, J = 6,3 Hz); |
| 7.99 (1H, singulete); |
| 8.12 (1H, singulete). |
| Espectro IR\nu_{max} (KBr) cm^{-1}: 2233, 1726, 1504, 1417. |
| Espectro de masas m/z (FAB): 730 (M^{+}+1). |
| Rotación específica: [\alpha]_{D}^{25} +5.5º (c = 1.02, CHCl_{3}). |
104 mg (2,22 mmoles) de metilhidrazina fueron
añadidos a una solución de 180 mg (0,25 mmoles) de
[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluordeenil)-1,3-butadien-
1-il]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluordeenil)-1-[(1H-1,2,
4-triazol-1- il)metil]propil](1,3-dioxo-1,3-dihidro-2-isoindolil)acetato [preparado como se ha descrito en el anterior Paso 12(I)] en 5 ml de diclorometano en un baño de hielo. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 5 horas. Al final de este período de tiempo, la mezcla de reacción fue concentrada y evaporada hasta la sequedad in vacuo. Fue añadido diclorometano al residuo resultante, y el diclorometano fue entonces evaporado bajo presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en diclorometano, y la solución fue dejada en reposo a temperatura ambiente por espacio de 12 horas y fue entonces concentrada. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en una columna de gel de sílice (5 g) usando como eluyente una mezcla 9:1 de acetato de etilo y etanol, habiendo sido así obtenidos 126 mg (rendimiento 85%) del compuesto del título en forma de un sólido no cristalino de color amarillo pálido.
4-triazol-1- il)metil]propil](1,3-dioxo-1,3-dihidro-2-isoindolil)acetato [preparado como se ha descrito en el anterior Paso 12(I)] en 5 ml de diclorometano en un baño de hielo. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 5 horas. Al final de este período de tiempo, la mezcla de reacción fue concentrada y evaporada hasta la sequedad in vacuo. Fue añadido diclorometano al residuo resultante, y el diclorometano fue entonces evaporado bajo presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en diclorometano, y la solución fue dejada en reposo a temperatura ambiente por espacio de 12 horas y fue entonces concentrada. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en una columna de gel de sílice (5 g) usando como eluyente una mezcla 9:1 de acetato de etilo y etanol, habiendo sido así obtenidos 126 mg (rendimiento 85%) del compuesto del título en forma de un sólido no cristalino de color amarillo pálido.
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 1.35 (3H, doblete de dobletes, J = 7, 2 Hz); |
| 3.04 (1H, triplete de tripletes, J = 11, 5 Hz); |
| 3.4-3.5 (4H, multiplete); |
| 3.90 (1H, cuarteto, J = 7 Hz); |
| 4.1-4.3 (2H, multiplete); |
| 5.00 (1H, doblete, J = 4 Hz); |
| 5.36 (1H, doblete, J = 15 Hz); |
| 5.38 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 2 Hz); |
| 5.85 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 4 Hz); |
| 6.59 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 10 Hz); |
| 6.74 (1H, doblete, J = 16 Hz); |
| 6.80-6.95 (3H, multiplete); |
| 7.3-7.4 (2H, multiplete); |
| 7.40 (1H, doblete de dobletes, J = 8, 1 Hz); |
| 7.57 (1H, triplete, J = 8 Hz); |
| 7.91 (1H, singulete); |
| 7.92 (1H, singulete). |
| Espectro IR\nu_{max} (CHCl_{3}) cm^{-1}: 2233, 1748, 1615, 1504, 1276, 1140. |
| Espectro de masas m/z (FAB): 600 (M^{+}+1). |
| Rotación específica: [\alpha]_{D}^{25} +14.6º (c = 0.52, CHCl_{3}). |
280 mg (2,2 mmoles) de cloruro de oxalilo y 15
\mul de N,N- dimetilformamida fueron añadidos a una suspensión de
438,4 mg (2,0 mmoles) de
N-ftaloil-\beta- alanina
[preparada como se describe en J. Agric. Food Chem., 47,
1276-1284 (1999)] en 3 ml de diclorometano con
agitación. Tras haber agitado esta mezcla a temperatura ambiente por
espacio de 40 minutos, el disolvente fue retirado de la mezcla de
reacción por evaporación bajo presión reducida, y se efectuó
entonces evaporación hasta la sequedad in vacuo, habiendo
sido así obtenido el cloruro de ácido bruto en forma de un
sólido.
543 mg (1,00 mmol) de
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluordeenil)-1,3-butadien-1-il]-1,3-
dioxan-5-il]tio]-2-(2,4-difluordeenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol
(preparado como se ha descrito en los Ejemplos 1 ó 4) fueron
añadidos a una suspensión de 48 mg (1,10 mmoles) de una dispersión
al 55% de hidruro sódico en aceite (que había sido prelavado con
hexano) en 5 ml de N,N-dimetilformamida a 0ºC con
agitación, y la mezcla resultante fue entonces agitada a
temperatura ambiente por espacio de 20 minutos. Tras haber sido la
mezcla de reacción enfriada hasta 0ºC, fue añadida a la mezcla de
reacción una solución del cloruro de ácido bruto obtenido
anteriormente en 4 ml de tetrahidrdeurano. La mezcla resultante fue
agitada a temperatura ambiente por espacio de 1 hora. Al final de
este período de tiempo, la mezcla de reacción fue repartida entre
acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro amónico.
La capa orgánica fue lavada con agua, y a continuación con una
solución acuosa saturada de cloruro sódico, y fue entonces
concentrada bajo presión reducida. El residuo aceitoso resultante
fue purificado por cromatografía en una columna de gel de sílice (40
g) usando como eluyente una mezcla 1:1 de acetato de etilo y
hexano, habiendo sido así obtenidos 100 mg (rendimiento 13%) del
compuesto del título en forma de un aceite.
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 1.33 (3H, doblete de dobletes, J = 7, 2 Hz); |
| 2.82 (1H, triplete de dobletes, J = 7, 1 Hz); |
| 2.92 (1H, triplete, J = 7 Hz); |
| 2.95-3.03 (1H, multiplete); |
| 3.47 (1H, triplete, J = 11 Hz); |
| 3.49 (1H, triplete, J = 11 Hz); |
| 3.85 (1H, cuarteto, J = 7 Hz); |
| 3.94-4.00 (2H, multiplete); |
| 4.05-4.11 (2H, multiplete); |
| 4.97 (1H, doblete, J = 4 Hz); |
| 5.31 (1H, doblete, J = 15 Hz); |
| 5.35 (1H, doblete, J = 15 Hz); |
| 5.84 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 4 Hz); |
| 6.57 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 10 Hz); |
| 6.73 (1H, doblete, J = 16 Hz); |
| 6.77-6.85 (2H, multiplete); |
| 6.92 (1H, doblete de dobletes, J = 16, 10 Hz); |
| 7.29-7.35 (2H, multiplete); |
| 7.40 (1H, doblete de dobletes, J = 8, 1 Hz); |
| 7.57 (1H, triplete, J = 8 Hz); |
| 7.71-7.75 (2H, multiplete); |
| 7.83-7.89 (2H, multiplete); |
| 7.86 (1H, singulete); |
| 7.97 (1H, singulete). |
222,7 mg (4,38 mmoles) de metilhidrazina fueron
añadidos a una solución de 100 mg (0,13 mmoles) de
[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluordeenil)-1,3-butadien-
1-il]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluordeenil)-1-[(1H-1,2,
4-triazol-1- il)metil]propil]3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2-isoindolil)propionato [preparado como se ha descrito en el anterior Paso 13(I)] en 2 ml de diclorometano en un baño de hielo. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 20 horas. Al final de este período de tiempo, la mezcla de reacción fue concentrada y fue entonces evaporada hasta la sequedad in vacuo. Fue añadido diclorometano al residuo resultante, y el diclorometano fue entonces evaporado bajo presión reducida. El residuo resultante fue entonces disuelto en diclorometano, y la solución fue dejada en reposo a temperatura ambiente por espacio de 12 horas y fue entonces concentrada. El residuo así obtenido fue purificado por cromatografía en una columna de gel de sílice (15 g) usando una mezcla 9:1 de acetato de etilo y metanol, habiendo sido así obtenidos 41,5 mg (rendimiento 50%) del compuesto del título en forma de un sólido no cristalino de color amarillo pálido.
4-triazol-1- il)metil]propil]3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2-isoindolil)propionato [preparado como se ha descrito en el anterior Paso 13(I)] en 2 ml de diclorometano en un baño de hielo. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 20 horas. Al final de este período de tiempo, la mezcla de reacción fue concentrada y fue entonces evaporada hasta la sequedad in vacuo. Fue añadido diclorometano al residuo resultante, y el diclorometano fue entonces evaporado bajo presión reducida. El residuo resultante fue entonces disuelto en diclorometano, y la solución fue dejada en reposo a temperatura ambiente por espacio de 12 horas y fue entonces concentrada. El residuo así obtenido fue purificado por cromatografía en una columna de gel de sílice (15 g) usando una mezcla 9:1 de acetato de etilo y metanol, habiendo sido así obtenidos 41,5 mg (rendimiento 50%) del compuesto del título en forma de un sólido no cristalino de color amarillo pálido.
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 1.35 (3H, doblete de dobletes, J = 7, 2 Hz); |
| 2.52-2.65 (2H, multiplete); |
| 3.01-3.08 (3H, multiplete); |
| 3.51 (2H, triplete, J = 11 Hz); |
| 3.87 (1H, cuarteto, J = 7 Hz); |
| 4.16-4.23 (2H, multiplete); |
| 4.99 (1H, doblete, J = 4 Hz); |
| 5.37 (2H, singulete); |
| 5.85 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 4 Hz); |
| 6.58 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 11 Hz); |
| 6.74 (1H, doblete, J = 16 Hz); |
| 6.85-6.92 (2H, multiplete); |
| 6.92 (1H, doblete de dobletes, J = 16, 11 Hz); |
| 7.33 (1H, doblete de dobletes, J = 10, 1 Hz); |
| 7.35-7.41 (2H, multiplete); |
| 7.57 (1H, triplete, J = 8 Hz); |
| 7.93 (1H, singulete); |
| 8.11 (1H, singulete). |
| Espectro IR\nu_{max} (KBr) cm^{-1}: 2232, 1504, 1141, 1050. |
| Espectro de masas m/z (FAB): 614 (M^{+}+1). |
490 mg (2,00 mmoles) de
bis(aliloxi)(dioxipropilamino)fosfina [preparada como
se describe en Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989)] fueron
añadidos a una suspensión de 570 mg (1,00 mmol) de
[(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluordeenil)-1,3-butadien-1-
il]-1,3-dioxan-5-il]tio]-2-(2,4-difluordeenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-
butanol (preparado como se ha descrito en los anteriores Ejemplos 1
ó 4) y 350 mg (5,00 mmoles) de tetrazol en 4 ml de una mezcla 1:1
de acetonitrilo y diclorometano. La mezcla resultante fue agitada a
temperatura ambiente por espacio de 15 horas. Al final de este
período de tiempo, la mezcla de reacción fue concentrada y el
residuo resultante fue disuelto en acetato de etilo. La solución así
obtenida fue lavada con una solución acuosa saturada de carbonato
de hidrógeno y sodio y con una solución acuosa saturada de cloruro
sódico, fue secada con sulfato magnésico anhidro, y fue entonces
concentrada bajo presión reducida. El residuo aceitoso resultante
fue purificado por cromatografía en una columna de gel de sílice
(15 g) usando como eluyente una mezcla 1:1 de acetato de etilo y
hexano, habiendo sido así obtenidos 609 mg (rendimiento 89%) del
compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 1.29 (3H, doblete, J = 7 Hz); |
| 3.25 (1H, triplete de tripletes, J = 11, 5 Hz); |
| 3.60-3.70 (3H, multiplete); |
| 4.30-4.60 (6H, multiplete); |
| 4.95 (1H, doblete, J = 15 Hz); |
| 5.08 (1H, doblete, J = 4 Hz); |
| 5.20-5.30 (2H, multiplete); |
| 5.30-5.40 (3H, multiplete); |
| 5.89 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 4 Hz); |
| 5.90-6.10 (2H, multiplete); |
| 6.62 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 10 Hz); |
| 6.70-6.85 (2H, multiplete); |
| 6.75 (1H, doblete, J = 16 Hz); |
| 6.95 (1H, doblete de dobletes, J = 16, 10 Hz); |
| 7.30-7.45 (3H, multiplete); |
| 7.58 (1H, triplete, J = 8 Hz); |
| 7.64 (1H, singulete); |
| 8.19 (1H, singulete). |
| Espectro IR\nu_{max} (CHCl_{3}) cm^{-1}: 2233, 1732, 1616, 1501. |
| Espectro de masas m/z (FAB): 687 (M^{+}+1). |
0,42 ml de una solución en nonano aproximadamente
5M de hidroperóxido de terbutilo fueron añadidos a una solución de
530 mg (0,772 mmoles) de
[(1R,2R)-2-[[trans-2-
[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluordeenil)-1,3-butadien-1-il]-1,3-dioxan-5-il]tio]-1-
(2,4-difluordeenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]propil]fosfito
de dialilo [preparado como se ha descrito en el anterior Paso
14(I)] en 3 ml de diclorometano a 0ºC. La mezcla resultante
fue agitada a 0ºC por espacio de 1 hora. Al final de este período
de tiempo, fueron añadidos a la mezcla de reacción 5 ml de una
solución acuosa saturada de tiosulfato sódico, y esta mezcla fue
agitada a temperatura ambiente por espacio de 1 hora. El producto
de reacción fue entonces extraído con acetato de etilo. La capa
orgánica fue lavada con una solución acuosa saturada de cloruro
sódico, fue secada con sulfato magnésico anhidro, y fue entonces
concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue
purificado por cromatografía en una columna de gel de sílice (15 g)
usando como eluyente una mezcla 2:1 a 4:1 de acetato de etilo y
hexano, habiendo sido así obtenidos 447 mg (rendimiento 82%) del
compuesto del título en forma de un sólido incoloro viscoso.
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 1.29 (3H, doblete, J = 7 Hz); |
| 3.18 (1H, triplete de tripletes, J = 11, 5 Hz); |
| 3.63 (2H, triplete de dobletes, J = 11, 2Hz); |
| 3.79 (1H, cuarteto, J = 7 Hz); |
| 4.28 (1H, doble doblete de dobletes, J = 11, 5, 2 Hz); |
| 4.38 (1H, doble doblete de dobletes, J = 11, 5, 2 Hz); |
| 4.45-4.60 (2H, multiplete); |
| 4.66 (2H, multiplete); |
| 5.05 (1H, doblete, J = 4 Hz); |
| 5.08 (1H, doblete, J = 15 Hz); |
| 5.27 (1H, hacia fuera doblete, J = 10 Hz); |
| 5.31 (1H, hacia fuera doblete, J = 10 Hz); |
| 5.34 (1H, hacia fuera doblete, J = 17 Hz); |
| 5.43 (1H, hacia fuera doblete, J = 17 Hz); |
| 5.72 (1H, doblete, J = 15 Hz); |
| 5.88 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 4 Hz); |
| 5.85-6.05 (2H, multiplete); |
| 6.61 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 11 Hz); |
| 6.75 (1H, doblete, J = 16 Hz); |
| 6.80-6.90 (2H, multiplete); |
| 6.94 (1H, doblete de dobletes, J = 16, 11 Hz); |
| 7.30-7.40 (3H, multiplete); |
| 7.57 (1H, triplete, J = 8 Hz); |
| 7.69 (1H, singulete); |
| 8.40 (1H, singulete). |
| Espectro IR\nu_{max} (KBr) cm^{-1}: 2231, 1616, 1504, 1420. |
| Espectro de masas m/z (FAB): 703 (M^{+}+1). |
Fue agitada a temperatura ambiente por espacio de
10 minutos una suspensión de 860 mg (1,52 mmoles) de
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluordeenil)-1,3-
butadien-1-il]-1,3-dioxan-5-il]tio]-2-(2,4-difluordeenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-
il)-2-butanol (preparado como se ha
descrito en los anteriores Ejemplos 1 o 4) y 40 mg (1,67 mmoles) de
hidruro sódico en 5 ml de dimetilformamida. 300 mg (1,53 mmoles) de
cloruro de dialilfosforilo [preparado como se describe en
Tetrahedron Lett., 28, 2259 (1987)] fueron añadidos a la
mezcla de reacción de color pardo, y la mezcla resultante fue
entonces agitada a temperatura ambiente por espacio de 2 horas. Al
final de este período de tiempo, la mezcla de reacción fue diluida
con acetato de etilo, y la solución en acetato de etilo fue lavada
con una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno y sodio
y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, fue secada con
sulfato magnésico anhidro, y fue entonces concentrada bajo presión
reducida. El residuo resultante fue purificado de la misma manera
como se ha descrito en el anterior Paso 14(II), habiendo sido
así obtenidos 204 mg (rendimiento 19%) del compuesto del título en
forma de un sólido incoloro viscoso. Los datos espectrales del
espectro de resonancia magnética nuclear, del espectro de
infrarrojos y del espectro de masas fueron idénticos a los del
compuesto preparado en el anterior Paso 14(II).
1 mg de
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) y 192 mg (0,66
mmoles) de hidruro de tributilestaño fueron añadidos a una solución
de 185 mg (0,263 mmoles) de
[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluordeenil)-1,3-butadien-1-il]-1,3-
dioxan-5-il]tio]-1-(2,4-difluordeenil)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-
il)metil]propil]fosfato de dialilo [preparado
como se ha descrito en los anteriores Pasos 14(II) o
14(I)] en 1,5 ml de diclorometano. La mezcla resultante fue
agitada a temperatura ambiente por espacio de 15 minutos. Al final
de este período de tiempo, fue añadido hexano a la mezcla de
reacción haciendo que se precipitase el material insoluble, y la
solución supernatante de esta mezcla fue retirada cuidadosamente por
decantación. 3 ml de una solución acuosa saturada de carbonato de
hidrógeno y sodio fueron añadidos a una solución del residuo en 5
ml de metanol, y la mezcla resultante fue agitada a temperatura
ambiente por espacio de 15 horas. Al final de este período de
tiempo, la mezcla de reacción fue concentrada bajo presión
reducida, fue añadido metanol al residuo, y el material insoluble
fue entonces retirado por filtración. El filtrado fue concentrado
bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por
cromatografía de fase invertida sobre Cosmosil
75C_{18}-PREP (20 ml, producto de la Nacalai
Tesque, Inc.) usando como eluyente una mezcla 3:2 de metanol y agua.
La fracción recogida, que contenía el producto deseado, fue
concentrada y lideilizada, habiendo sido así obtenidos 76 ml
(rendimiento 45%) del compuesto del título en forma de un sólido
incoloro.
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, D_{2}O) \delta ppm: |
| 1.18 (3H, doblete, J = 7 Hz); |
| 2.89 (1H, multiplete); |
| 3.40-3.60 (2H, m); |
| 3.74 (1H, cuarteto, J = 7 Hz); |
| 3.97 (1H, multiplete); |
| 4.14 (1H, multiplete); |
| 5.05 (1H, doblete, J = 6 Hz); |
| 5.09 (1H, doblete, J = 15 Hz); |
| 5.39 (1H, doblete, J = 15Hz); |
| 5.73 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 5 Hz); |
| 6.52 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 10 Hz); |
| 6.70-6.80 (2H, multiplete); |
| 6.74 (1H, doblete de dobletes, J = 16 Hz); |
| 6.95 (1H, doblete de dobletes, J = 16, 11 Hz); |
| 7.35-7.45 (2H, multiplete); |
| 7.55-7.70 (2H, multiplete); |
| 7.65 (1H, singulete); |
| 8.69 (1H, singulete). |
| Espectro de masas \nu_{max} (KBr) cm^{-1}: 3417, 2232, 1616, 1498, 1418. |
| Espectro de masas m/z (FAB): 645 (M^{+}+1). |
\newpage
Ejemplo de referencia
1
(Compuesto comparativo
A)
Fue agitada a temperatura ambiente durante la
noche una solución de 13,1 g (99 mmoles) de
4-formilbenzonitrilo (que está a la venta en el
mercado) y 40 g (120 mmoles) de
(trifenilfosforanilideno)crotonaldehído [preparado como se
describe en Tetrahedron Lett., 493 (1971)] en 200 ml de
diclorometano. Al final de este período de tiempo, la mezcla de
reacción fue concentrada hasta la sequedad in vacuo. El
residuo resultante fue purificado por cromatografía en una columna
de gel de sílice (250 g) usando como eluyente acetato de etilo,
habiendo sido así obtenida una mezcla del compuesto deseado y un
isómero geométrico del mismo. Una solución de la mezcla de los dos
isómeros en 150 ml de tolueno fue calentada en reflujo bajo
irradiación con una lámpara de tungsteno (de 300 W) por espacio de
12 horas. La mezcla de reacción fue entonces concentrada in
vacuo. El residuo resultante fue purificado por cromatografía
en una columna de gel de sílice (1,2 kg) usando como eluyente una
mezcla 1:9 de acetato de etilo y tolueno, habiendo sido así
obtenidos 3,46 g (rendimiento 19%) del compuesto del título en forma
de cristales aciculares de color pardo pálido que fueron recogidos
por filtración.
Punto de fusión: 147-150ºC
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 6.36 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 8 Hz); |
| 7.00 (1H, doblete, J = 16 Hz); |
| 7.09 (1H, doblete de dobletes, J = 16, 10 Hz); |
| 7.27 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 10 Hz); |
| 7.59 (2H, doblete, J = 8 Hz); |
| 7.67 (2H, doblete, J = 8 Hz); |
| 9.67 (1H, doblete, J = 8 Hz). |
| Espectro IRímax (KBr) cm^{-1}: 2226, 1683, 1670, 1626. |
| Espectro de masas m/z (EI): 183 (M^{+}, 100%), 154, 140, 127, 115. |
| Anal. calculado para C_{12}H_{9}NO: C, 78.67; H, 4.95; N,7.65. |
| Hallado: C, 78.56; H, 5.05; N, 7.62. |
Fue agitada a temperatura ambiente durante la
noche una mezcla de 240 mg (1,31 mmoles) de
4[(1E,3E)-5-oxo-1,3-pentadienil]benzonitrilo
[preparado como se ha descrito en el anterior Paso 1(I)],
392 mg (1,09 mmoles) de
(2R,3R)-2-(2,4-difluordeenil)-3-[[1-
(hidroximetil)-2-hidroxietil]-tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol
[preparado como se describe en la Solicitud de Patente Japonesa
(sin examinar) Hei 8-333350)], 249 mg (1,31 mmoles)
de monohidrato de ácido p-toluensulfónico, 16 ml de
diclorometano y 3,9 g de tamices moleculares 4A. Fue entonces
añadido a la mezcla de reacción carbonato de hidrógeno y sodio
acuoso, y el material insoluble fue retirado por filtración. El
filtrado resultante fue sometido a extracción con acetato de etilo,
y la capa orgánica fue secada y fue a continuación concentrada. El
residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de
gel de sílice (15 g) usando como eluyente una mezcla 1:1 de acetato
de etilo y hexano, habiendo sido así obtenidos 465 mg (rendimiento
81%) del compuesto del título en forma de un sólido. Este sólido
fue recristalizado a partir de una mezcla de acetato de etilo y
hexano, habiendo sido así obtenidos cristales.
Punto de fusión: 147-149ºC
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 1.19 (3H, doblete, J = 7 Hz); |
| 3.33 (1H, cuarteto, J = 7 Hz); |
| 3.40 (1H, triplete de tripletes, J = 11, 5 Hz); |
| 3.62 (1H, triplete, J = 11 Hz); |
| 3,64 (1H, triplete, J = 11 Hz); |
| 4.31 (1H, doble doblete de dobletes, J = 11, 5, 2 Hz); |
| 4.43 (1H, doble doblete de dobletes, J = 11, 5, 2 Hz); |
| 4.83 (1H, doblete, J = 14 Hz); |
| 5.00 (1H, singulete); |
| 5.03 (1H, doblete, J = 14 Hz); |
| 5.06 (1H, doblete, J = 4 Hz); |
| 5.87 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 4 Hz); |
| 6.59 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 10 Hz); |
| 6.61 (1H, doblete, J = 15 Hz); |
| 6.7-6.8 (2H, multiplete); |
| 6.87 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 10 Hz); |
| 7.35 (1H, triplete de dobletes, J = 8, 7 Hz); |
| 7.48 (2H, doblete, J = 8 Hz); |
| 7.60 (2H, doblete, J = 8 Hz); |
| 7.79 (2H, singulete). |
| Espectro IR\nu_{max} (KBr) cm^{-1}: 2225, 1617, 1603, 1500, 1140 (KBr). |
| Espectro de masas m/z (FAB): 525 (M^{+}+1). |
| Rotación específica: [\alpha]_{D}^{25} -73.4º (c = 1.30, CHCl_{3}). |
| Anal. calculado para C_{27}H_{26}F_{2}N_{4}O_{3}S: C, 61.82; H, 5.00; N,10.68 |
| Hallado: C, 62.00; H, 5.01; N, 10.56. |
Ejemplo de referencia
2
(Compuesto comparativo
C)
Utilizando el procedimiento que ha sido descrito
en el anterior Ejemplo 1(III), fue llevada a cabo una
reacción usando 708 mg (3,51 mmoles) de
3-fluoro-4-[(1E,3E)-5-oxo-
1,3-pentadienil]-benzonitrilo
[preparado como se ha descrito en el anterior Ejemplo 1(II)]
y 1000 mg (2,93 mmoles) de
(4S,5R)-5-(2,4-difluordeenil)-2-(hidroximetil)-4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-1-
il)-1,5-hexanodiol [preparado como
se describe en la Solicitud de Patente Japonesa (sin examinar) Hei
11-80135]. El extracto bruto fue purificado por
cromatografía en una columna de gel de sílice (20 g) usando como
eluyente una mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexano, habiendo sido
así obtenidos 1,18 g (rendimiento 77%) del compuesto del título en
forma de un sólido no cristalino pálido.
| Espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: |
| 0.83 (3H, doblete, J = 7 Hz); |
| 1.09 (1H, multiplete); |
| 1.43 (1H, multiplete); |
| 1.95-2.20 (2H, multiplete); |
| 3.45 (1H, triplete, J = 11 Hz); |
| 3.47 (1H, triplete, J = 11 Hz); |
| 4.11 (1H, doble doblete de dobletes, J = 11, 5, 2 Hz); |
| 4.23 (1H, doble doblete de dobletes, J = 11, 5, 2 Hz); |
| 4.48 (1H, doblete, J = 14 Hz); |
| 4.86 (1H, singulete); |
| 4.94 (1H, doblete, J = 14 Hz); |
| 5.03 (1H, doblete, J = 4 Hz); |
| 5.91 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 4 Hz); |
| 6.61 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 10 Hz); |
| 6.65-6.80 (3H, multiplete); |
| 6.95 (1H, doblete de dobletes, J = 15, 10 Hz); |
| 7.33 (1H, doblete de dobletes, J = 10, 1 Hz); |
| 7.35-7.45 (1H, multiplete); |
| 7.39 (1H, doblete de dobletes, J = 8, 1 Hz); |
| 7.57 (1H, triplete, J = 8 Hz); |
| 7.77 (1H, singulete); |
| 7.87 (1H, singulete). |
| Espectro IRímax (KBr) cm^{-1}: 2231, 1615, 1499, 1141. |
| Espectro de masas m/z (EI): 524 (M+, 100%), 368, 224. |
| Rotación específica: [\alpha]_{D}^{25} -66º (c = 0.5, CHCl_{3}). |
Ejemplos de
Formulación
Ejemplo de Formulación
1
Los componentes que se indican a continuación
fueron mezclados en las cantidades que se indican a continuación
para obtener la composición que se indica a continuación, que fue
entonces usada para llenar una cápsula de gelatina dura de dos
componentes estándar, después de lo cual la cápsula fue lavada y
secada, habiendo sido así obtenida la cápsula dura deseada.
| Compuesto en polvo (Ib) | 100 mg |
| Lactosa | 150 mg |
| Celulosa | 50 mg |
| Estearato magnésico | 6 mg |
| 306 mg |
Ejemplo de Formulación
2
Se prepara una mezcla de compuesto (Ib) en un
aceite digestible tal como aceite de soja, aceite de semilla de
algodón o aceite de oliva, y se la inyecta en gelatina para obtener
una cápsula blanda que contiene 100 mg del ingrediente activo y es
entonces lavada y secada, siendo así obtenida la deseada cápsula
blanda
Ejemplo de Formulación
3
Son producidas según un método convencional
tabletas que tienen la composición que se indica a
continuación.
| Compuesto (Ib) | 100 mg |
| Dióxido de silicio coloidal | 0,2 mg |
| Estearato de magnesio | 5 mg |
| Celulosa microcristalina | 275 mg |
| Almidón | 11 mg |
| Lactosa | 98,8 mg |
| 490 mg |
Si se desea, las tabletas pueden ser recubiertas
con un adecuado recubrimiento de preparación.
Ejemplos de
Ensayo
Ejemplo de Ensayo
1
Las actividades antifúngicas de los compuestos de
ensayo fueron evaluadas según sus concentraciones inhibitorias
mínimas (MICs), que fueron medidas por los métodos que se describen
a continuación.
Fue utilizada una versión modificada del
procedimiento descrito en el Japanese Journal de Medical Mycology,
36, 62 (1995), siendo las MICs determinadas por el método de
microdilución en caldo. Cada compuesto de ensayo fue disuelto en
sulfóxido de dimetilo (DMSO). Fueron preparadas con DMSO diluciones
dobles en serie de cada compuesto, y entonces fueron preparadas
diluciones finales con medio RPMI1640 (producto de la Dainippon
Pharmaceutical Co., Ltd.) que fue tamponado a pH 7,0 con ácido
3-(morfolino)propanosulfónico (MOPS) 0,165M. La concentración
final de DMSO no era de más de un 1%. Colonias de los hongos de
ensayo fueron puestas en suspensión en salina fisiológica,
efectuándose a continuación un ajuste a 5,0 x 10^{2} a 2,5 x
10^{3} células/ml con medio RPMI1640 que fue tamponado a pH 7,0
con MOPS 0,165M. 100 \mul de la suspensión fungal fueron añadidos
a cada una de las cavidades de placas de cultivo de
microtitulación, y entonces 100 \mul de cada compuesto de ensayo
diluido fueron añadidos a una de dichas cavidades y fueron
mezclados con la suspensión fungal en la misma, antes de efectuar
incubación a 35ºC por espacio de 24-72 horas. Cuando
fue observado un crecimiento obvio en las cavidades de control
exentas de
\hbox{compuesto}, fueron determinadas las
MICs para cada compuesto de ensayo. Las MICs estaban definidas como
las más bajas concentraciones de compuesto que ocasionan al menos
una inhibición del crecimiento de un 80% en comparación con el
control.
Fue usada una versión modificada del Análisis de
la Susceptibilidad Antifúngica de la Levadura por Dilución en
Caldo; Norma Homologada M27-A (Vol. 17, Nº 9, junio
1997, NCCLS); siendo las MICs determinadas por el método de
microdilución en caldo. Cada compuesto de ensayo fue disuelto en
DMSO. Fueron preparadas con DMSO diluciones dobles seriales de cada
compuesto, y las diluciones finales fueron preparadas con medio
básico de levadura y nitrógeno (producto de Difco Laboratories)
tamponado a pH 7,0 con MOPS 0,165M. La concentración final de DMSO
no era superior al 1%. Colonias de los hongos de ensayo fueron
puestas en suspensión en salina fisiológica, efectuándose a
continuación un ajuste a 5,0 x 103 a 2,5 x 10^{4} células/ml con
medio básico de levadura y nitrógeno tamponado a pH 7,0 con MOPS
0,165M. 100 \mul de la suspensión fungal fueron añadidos a cada
una de las cavidades de placas de cultivo de microtitulación, y
entonces 100 \mul de cada compuesto de ensayo diluido fueron
añadidos a una de dichas cavidades y mezclados con la suspensión
fungal en la misma, antes de efectuar incubación a 35ºC por espacio
de 48-72 horas. Cuando fue observado un crecimiento
obvio en las cavidades de control exentas de compuesto, fueron
determinadas para cada compuesto de ensayo las MICs. Las MICs
estaban definidas como las más bajas concentraciones de compuesto
que ocasionan al menos una inhibición del crecimiento de un 50% en
comparación con el control según medición efectuada mediante la
absorbancia de la luz a 485 nm.
Fue usada una versión modificada del protocolo de
Antimicrob. Agents Chemother., 39, 314 (1995), siendo las
MICs determinadas por el método de microdilución en caldo. Los
compuestos de ensayo fueron disueltos en sulfóxido de dimetilo
(DMSO). Fueron preparadas con DMSO diluciones dobles seriales de
cada compuesto, y las soluciones finales fueron entonces preparadas
con RPMI1640 (producto de la Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.)
tamponado a pH 7,0 con MOPS 0,165M. La concentración final de DMSO
no era superior al 1%. Colonias de los hongos de ensayo fueron
puestas en suspensión en salina fisiológica, efectuándose a
continuación un ajuste a aproximadamente 1,0 x 10^{4} células/ml
con medio RPMI1640 tamponado a pH 7,0 con MOPS 0,165M. 100 \mul
de la suspensión fungal fueron añadidos a cada una de las cavidades
de placas de cultivo de microtitulación, y 100 \mul de cada
compuesto de ensayo diluido fueron entonces añadidos a una de las
cavidades y fueron mezclados con la suspensión fungal en la misma,
antes de efectuar incubación a 30ºC por espacio de
24-72 horas. Cuando fue observado un crecimiento
obvio en las cavidades de control exentas de compuesto, fueron
determinadas las MICs para cada compuesto de ensayo. Las MICs
estaban definidas como las más bajas concentraciones de compuesto
que ocasionan al menos una inhibición del crecimiento de un 80% en
comparación con el control.
El compuesto de fórmula (Ib) de la presente
invención fue sometido a ensayo para determinar su actividad in
vitro utilizando los ensayos anteriormente descritos, y su
actividad fue comparada con la del Ejemplo Comparativo A (preparado
como se ha descrito en el anterior Ejemplo de Referencia 1) y con
la del Ejemplo Comparativo B (preparado según el Ejemplo 27 de la
Solicitud de Patente Japonesa (sin examinar) Hei
8-333350), cuyas estructuras están ilustradas a
continuación. Los Compuestos Comparativos A y B son compuestos que
están descritos en la Solicitud de Patente Japonesa (sin examinar)
Nº Hei 8-333350 y en la EP-A-
0841327. Los resultados fueron los indicados en la Tabla 1.
Los Compuestos Comparativos A y B están
representados por las fórmulas siguientes:
Compuesto
A
\newpage
Compuesto
B
| Valor de la MIC (\mu/ml) | |||||
| Compuesto | C.a. (1)^{b)} | C.a. (2)^{c)} | C.a. (3)^{d)} | C.n. ^{e)} | A.f. ^{f)} |
| Compuesto (Ib) | 0.25 | \leq0.008 | 0.063 | \leq0.008 | 0.031 |
| Comparativo | 0.5 a 1 | 0.016 | 0.125 a 0.25 | 0.016 | 0.031 |
| Compuesto (A) | |||||
| Comparativo | 0.5 | 0.031 to | 0.125 a 0.25 | \leq0.008 | 0.125 |
| Compuesto (B) | 0.063 |
Los microorganismos de ensayo de b) a f) son los
que se indican a continuación.
- b) C.a. (1): Candida albicans ATCC 64550.
- c) C.a. (2): Candida albicans TIMM 3164.
- d) C.a. (3): Candida albicans TIMM 3165.
- e) C.n.: Cryptococcus nedeormans TIMM 0362.
- f) A.f.: Aspergillus fumigatus SANK 10569.
Como puede verse por la Tabla 1, el compuesto de
fórmula (Ib) de la presente invención demostró in vitro una
actividad antifúngica que era igual a o mejor que la de los
Compuestos Comparativos A y B que están descritos en la Solicitud
de Patente Japonesa (sin examinar) Nº Hei 8-333350 y
en la EP-A-0841327.
Ejemplo de Ensayo
2
La estabilidad de los compuestos de la presente
invención en presencia de ácido fue evaluada según su vida media
(t_{1/2}) en una solución ácida según medición efectuada por el
método que se describe a continuación.
700 \mul de ácido clorhídrico 0,01N (pH 2,0)
fueron añadidos a una solución de un compuesto de ensayo (la
concentración del compuesto de ensayo era de 167 \mug/ml) en 300
\mul de acetonitrilo, siendo así obtenida una mezcla en la cual la
concentración inicial del compuesto de ensayo era de 50 \mug/ml y
el contenido de acetonitrilo era de un 30%, siendo a continuación
efectuada incubación de la mezcla a 37ºC. Una pequeña cantidad de la
solución fue sacada de la solución de reacción a intervalos de
tiempo predeterminados, y la reacción fue detenida en estas
muestras efectuando una neutralización con una solución acuosa de
hidróxido sódico. La determinación cuantitativa del porcentaje
residual del compuesto de ensayo en la solución fue efectuada por
cromatografía de líquidos de alta resolución.
La vida media (t_{1/2}) del compuesto de ensayo
en HCl 0,01N fue determinada según la ecuación siguiente usando la
constante de velocidad de degradación K_{deg}, que fue
determinada mediante análisis de regresión semilogarítmica del
porcentaje residual en la solución.
t_{1/2} =
(ln2)/k_{deg}
Cuanto mayor sea el valor t_{1/2} del
compuesto, tanto más alta es su estabilidad al ácido.
Están indicados en la siguiente Tabla 2 los
resultados obtenidos para el compuesto de fórmula (Ib) de la
presente invención y los obtenidos para el Compuesto Comparativo A,
el Compuesto Comparativo B y el Compuesto Comparativo C (que está
descrito en la Solicitud de Patente Japonesa (sin examinar) Hei
11-80135 y en la
WO-A-99/02524 y es preparado como
se ha descrito en el anterior Ejemplo de Referencia 2).
Compuesto
C
| Compuesto | t_{1/2} (min) |
| Compuesto (Ib) | 6.40 |
| Compuesto comparativo (A) | 3.12 |
| Compuesto comparativo (B) | 1.54 |
| Compuesto comparativo (C) | 2.42 |
El compuesto de fórmula (Ib) de la presente
invención demostró una estabilidad en presencia de ácido que era
superior a la de los Compuestos Comparativos A, B y C.
Ejemplo de Ensayo
3
La velocidad de absorción oral de los compuestos
de la presente invención fue evaluada según la biodisponibilidad
(BA) de dichos compuestos según medición efectuada por el método
que se describe a continuación.
Un compuesto de ensayo en polietilenglicol 400
(PEG 400) fue administrado oralmente (4 animales) o por vía
intravenosa en la vena caudal (3 animales) de ratas SD (de 7
semanas de edad) que habían ayunado durante la noche. La dosis oral
del compuesto de ensayo fue de 20 mg por kg de peso corporal de las
ratas. La dosis intravenosa del compuesto de ensayo que fue
inyectado en la vena caudal fue de 2 mg por kg de peso corporal de
las ratas. La cantidad de PEG 400 usada fue de 1 ml por kg de peso
corporal de las ratas tanto para la administración oral como para
la administración intravenosa. Los valores de biodisponibilidad (BA)
fueron calculados según la ecuación siguiente usando los valores
integrados de la concentración en sangre del compuesto de ensayo
hasta 48 horas después de la administración oral
[AUC_{po}(0-48h)] y los valores
integrados de la concentración en sangre extrapolada desde un tiempo
cero hasta un tiempo infinito tras administración intravenosa en la
vena caudal [AUC_{iv}(0-\infty)].
BA(%) = \{[AUC_{po}
(0-48h))/(dosis_{po})]/[AUC_{iv}(0-
\infty))/dosis_{iv})]\} x
100
Cuanto mayor es el valor de BA, tanto más alta es
la velocidad de absorción oral. En la Tabla 3 se indican los
resultados para el compuesto de fórmula (Ib) de la presente
invención y los resultados para los Compuestos Comparativos A, B y
C.
| Compuesto | BA (%) |
| Compuesto (Ib) | 123 |
| Compuesto comparativo (A) | 50.7 |
| Compuesto comparativo (B) | 6.24 |
| Compuesto comparativo (C) | 57.8 |
El compuesto de fórmula (Ib) de la presente
invención demostró una velocidad de absorción oral que era superior
a la de los Compuestos Comparativos A, B y C.
Los anteriores resultados ponen de manifiesto que
los compuestos de fórmula (I) y las sales y los derivados estéricos
farmacéuticamente aceptables de los mismos de la presente invención
demuestran una superior actividad antifúngica, estabilidad a los
ácidos y velocidad de absorción oral in vitro e in
vivo en comparación con los compuestos que están descritos en
la Solicitud de Patente Japonesa (sin examinar) Hei
8-333350 y en la Solicitud de Patente Japonesa (sin
examinar) Hei 1180135. Los compuestos de la presente invención
presentan también una toxicidad más baja. En consecuencia, los
compuestos de fórmula (I) y las sales y los derivados estéricos
farmacéuticamente aceptables de los mismos de la presente invención
son particularmente útiles como agentes antifúngicos contra los de
una extensa gama de eumicetos.
Claims (14)
1. Un compuesto de la siguiente fórmula (I) o una
sal o derivado éster del mismo farmacéuticamente aceptable:
en donde Ar es un grupo fenilo que puede estar
opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes
seleccionados entre el grupo constituido por átomos de halógeno y
grupos trifluorometilo, en los que el derivado éster del grupo
hidroxilo está protegido para proporcionar un derivado de tipo
éster que sea capaz de ser hidrolizado en el cuerpo del animal vivo
para dar el compuesto de referencia de fórmula (I) o una sal del
mismo.
2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la
reivindicación 1 o una sal o derivado éster del mismo
farmacéuticamente aceptable en donde Ar es un grupo
2,4-difluorofenilo o un grupo
2-fluorofenilo.
3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la
reivindicación 1 o una sal o derivado éster del mismo
farmacéuticamente aceptable en donde Ar es un grupo
2,4-difluorofenilo.
4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la
reivindicación 1 o una sal o derivado éster del mismo
farmacéuticamente aceptable, en donde dicho compuesto de fórmula (I)
es un compuesto de la siguiente fórmula (Ia):
en donde Ar es un grupo fenilo que puede estar
opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes
seleccionados entre el grupo constituido por átomos de halógeno y
grupos
trifluorometilo.
5.
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadien-1-il]-
1,3-dioxan-5-il]tio]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol
o una sal o derivado éster del mismo farmacéuticamente
aceptable.
6.
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadien-1-il]-
1,3-dioxan-5-il]tio]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol
en forma cristalina.
7.
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadien-1-il]-
1,3-dioxan-5-il]tio]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol
en forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 6 teniendo
picos principales a distancias reticulares de 3,14, 3,39, 3,71,
3,75, 4,21, 4,88, 5,28, 5,42, 5,89, 5,95, 6,79, 6,86, 8,03 y 8,41
\ring{A} determinadas por difracción de rayos X por el método
del polvo utilizando el rayo K_{\alpha} del cobre.
8.
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadien-1-il]-
1,3-dioxan-5-il]tio]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol
en forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 6 teniendo
picos principales a distancias reticulares de 3,62, 3,96, 4,54,
4,59, 4,79, 4,91, 5,32, 5,48, 6,18, 7,99, y 15,93 \ring{A}
determinadas por difracción de rayos X por el método del polvo
utilizando el rayo K_{\alpha} del cobre.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto farmacológicamente activo junto con un soporte o
diluyente farmacológicamente aceptable, de modo que dicho compuesto
farmacológicamente activo sea un compuesto de fórmula (I) o una sal
o derivado éster del mismo farmacéuticamente aceptable de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
10. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o
derivado éster del mismo farmacéuticamente aceptable de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso como un
medicamento.
11. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o
derivado éster del mismo farmacéuticamente aceptable de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso como un agente
antifúngico.
12. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una
sal o derivado éster del mismo farmacéuticamente aceptable de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la
fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de
infecciones fúngicas.
13. Un compuesto de la siguiente fórmula (II) o
un derivado de tipo acetal del mismo:
14. Un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con
la reivindicación 13, que tenga la siguiente fórmula (IIa):
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25570299 | 1999-09-09 | ||
| JP25570299 | 1999-09-09 | ||
| JP2000103826 | 2000-04-05 | ||
| JP2000103826 | 2000-04-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2200786T3 true ES2200786T3 (es) | 2004-03-16 |
Family
ID=26542380
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00307799T Expired - Lifetime ES2200786T3 (es) | 1999-09-09 | 2000-09-08 | Derivados de triazol con actividad antifungica. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6391903B1 (es) |
| EP (1) | EP1083175B1 (es) |
| KR (1) | KR100592201B1 (es) |
| CN (1) | CN1167700C (es) |
| AR (1) | AR025610A1 (es) |
| AT (1) | ATE244238T1 (es) |
| AU (1) | AU778073B2 (es) |
| BR (1) | BR0004066A (es) |
| CA (1) | CA2317691C (es) |
| DE (1) | DE60003618T2 (es) |
| DK (1) | DK1083175T3 (es) |
| ES (1) | ES2200786T3 (es) |
| HK (1) | HK1034259A1 (es) |
| HU (1) | HU224699B1 (es) |
| ID (1) | ID27234A (es) |
| IL (1) | IL138329A0 (es) |
| NO (1) | NO318352B1 (es) |
| NZ (1) | NZ506818A (es) |
| PT (1) | PT1083175E (es) |
| RU (1) | RU2203280C2 (es) |
| SA (1) | SA00210602B1 (es) |
| TR (1) | TR200002610A3 (es) |
| TW (1) | TW530057B (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI334866B (en) | 2002-05-29 | 2010-12-21 | Mercian Corp | Novel physiologically active substances |
| BRPI0411043A (pt) * | 2003-06-06 | 2006-07-11 | Sankyo Co | composição medicinal |
| WO2007062542A2 (en) | 2005-12-01 | 2007-06-07 | Basilea Pharmaceutica Ag | Process for the manufacture of epoxybutanol intermediates |
| EP2116542A4 (en) | 2007-01-29 | 2011-05-04 | Eisai R&D Man Co Ltd | SOLID OF A MAKROLIDE COMPOUND, METHOD OF MANUFACTURING THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREWITH |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8322983D0 (en) * | 1983-08-26 | 1983-09-28 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| US4483863A (en) * | 1984-01-20 | 1984-11-20 | Pfizer Inc. | Triazole antifungal agents |
| GB9002375D0 (en) * | 1990-02-02 | 1990-04-04 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| TW198027B (es) * | 1990-08-26 | 1993-01-11 | Sankyo Co | |
| JP2902345B2 (ja) | 1995-04-06 | 1999-06-07 | 三共株式会社 | トリアゾール抗真菌剤 |
| RU2146250C1 (ru) | 1995-04-06 | 2000-03-10 | Санкио Компани Лимитед | Триазоловые соединения или их фармакологически приемлемые соли и противогрибковая композиция |
| EP0780380B1 (en) * | 1995-12-22 | 2001-06-13 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Triazole derivatives with antimycotic action and intermediates |
| JP3622882B2 (ja) | 1996-10-04 | 2005-02-23 | 三共株式会社 | トリアゾール誘導体を含有する医薬 |
| AU5779598A (en) | 1997-02-04 | 1998-08-25 | Sankyo Company Limited | Triazole derivatives |
| JPH1180135A (ja) | 1997-07-08 | 1999-03-26 | Sankyo Co Ltd | 抗真菌トリアゾール化合物 |
| AU7937998A (en) | 1997-07-08 | 1999-02-08 | Sankyo Company Limited | Antifungal triazole compounds |
| WO1999002534A1 (fr) | 1997-07-08 | 1999-01-21 | Kaneka Corporation | Procede d'hydrosilylation et polymeres produits par ce procede |
-
2000
- 2000-09-06 US US09/656,154 patent/US6391903B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-07 TW TW089118332A patent/TW530057B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-07 NZ NZ506818A patent/NZ506818A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-07 CA CA002317691A patent/CA2317691C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-07 IL IL13832900A patent/IL138329A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 EP EP00307799A patent/EP1083175B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 HU HU0003555A patent/HU224699B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 PT PT00307799T patent/PT1083175E/pt unknown
- 2000-09-08 TR TR2000/02610A patent/TR200002610A3/tr unknown
- 2000-09-08 KR KR1020000053581A patent/KR100592201B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 AU AU56575/00A patent/AU778073B2/en not_active Ceased
- 2000-09-08 AR ARP000104723A patent/AR025610A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-08 NO NO20004511A patent/NO318352B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 RU RU2000123391/14A patent/RU2203280C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 ID IDP20000767D patent/ID27234A/id unknown
- 2000-09-08 ES ES00307799T patent/ES2200786T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 DE DE60003618T patent/DE60003618T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 BR BR0004066-5A patent/BR0004066A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-08 AT AT00307799T patent/ATE244238T1/de active
- 2000-09-08 DK DK00307799T patent/DK1083175T3/da active
- 2000-09-09 CN CNB001331442A patent/CN1167700C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-11 SA SA00210602A patent/SA00210602B1/ar unknown
-
2001
- 2001-06-01 US US09/872,744 patent/US6337403B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-17 HK HK01104993A patent/HK1034259A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 US US09/907,857 patent/US6392082B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2199291T3 (es) | Antifungicos de tetrahidrofurano. | |
| ES2366668T3 (es) | Inhibidores de renina. | |
| EP1280795B1 (en) | N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives | |
| US20070027322A1 (en) | N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives | |
| RU2131417C1 (ru) | Производные азола, способы их получения и антигрибковое средство | |
| ES2200786T3 (es) | Derivados de triazol con actividad antifungica. | |
| US6265584B1 (en) | Water soluble prodrugs of azole compounds | |
| BRPI0610423A2 (pt) | sais de mono-lisina de compostos de azol | |
| EP0958289B1 (en) | Amino acid ester containing azole antifungals | |
| JP3240129B1 (ja) | トリアゾール抗真菌剤 | |
| JP3473952B2 (ja) | トリアゾール抗真菌剤 | |
| MXPA02009673A (es) | Compuestos de triazol que tienen enlace tipo amida. | |
| JP3989703B2 (ja) | トリアゾール抗真菌剤 | |
| PL197873B1 (pl) | Pochodna triazolu, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie pochodnej triazolu i związek pośredni | |
| MXPA00008853A (es) | Derivados de triazol que tienen actividad antifungal | |
| AU2778500A (en) | Tetrahydrofuran antifungals |