HU224699B1 - Triazole derivatives having antifugal activity, pharmaceutical compositions containing them and their use for producing medicaments - Google Patents

Triazole derivatives having antifugal activity, pharmaceutical compositions containing them and their use for producing medicaments Download PDF

Info

Publication number
HU224699B1
HU224699B1 HU0003555A HUP0003555A HU224699B1 HU 224699 B1 HU224699 B1 HU 224699B1 HU 0003555 A HU0003555 A HU 0003555A HU P0003555 A HUP0003555 A HU P0003555A HU 224699 B1 HU224699 B1 HU 224699B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
doublet
compound
formula
doublets
difluorophenyl
Prior art date
Application number
HU0003555A
Other languages
English (en)
Inventor
Toshiyuki Konosu
Sadao Oida
Makoto Mori
Takuya Uchida
Satoshi Ohya
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of HU0003555D0 publication Critical patent/HU0003555D0/hu
Publication of HUP0003555A2 publication Critical patent/HUP0003555A2/hu
Publication of HU224699B1 publication Critical patent/HU224699B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(57) Kivonat (I) általános képletű vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy észterszármazéka, ahol a képletben
Ar jelentése fenilcsoport, mely adott esetben 1-3 szubsztituenssel helyettesített a halogénatomok és a trifluor-metil-csoportok közül választva, továbbá ahol az észterszármazékban a hidroxilcsoport olyan észtercsoporttal védett, amely egy élőlény szervezetében képes lehasadni, és ezzel az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját szolgáltatni.
A találmány tárgyát képezi továbbá a származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények, és a származékok alkalmazása gyógyszerek előállítására.
HU 224 699 Β1
(I)
A leírás terjedelme 36 oldal (ezen belül 8 lap ábra)
HU 224 699 Β1
A találmány tárgyát kiváló gombaellenes hatású triazolszármazékok képezik, továbbá ezen származékok bizonyos kristályos formái, az előzőkben említett származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények, az előzőkben említett származékok gombaeredetű fertőzések kezelésében alkalmazható gyógyszerek előállításában és megelőzésében való alkalmazása, és a találmányhoz tartozik továbbá az előzőkben említett származékok előállítása során használható intermedierek is.
Az (A) általános képletű gombaellenes hatású triazolszármazékokat ismertetik a helyi Hei 8-333350 (Kokai) számon publikált japán szabadalmi bejelentésben és az EP-A-0841327 számon publikált európai szabadalmi bejelentésben - a képletben
Ra jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,
Rb jelentése egy alkilcsoport,
Ar1 és Ar2 jelentése egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált fenilcsoport, q és r jelentése 1,
Rc, Rd, Re és Rf jelentése hidrogénatom.
Olyan hasonló vegyületeket, melyekben a kénatom egy metiléncsoporttal helyettesített, ismertetnek a Hei 11-80135 (Kokai) számon publikált japán szabadalmi bejelentésben és a WO-A-99/02524 számon publikált nemzetközi szabadalmi bejelentésben.
A fenti bejelentésekben ismertetett vegyületek jó gombaellenes (antifungicid) aktivitással bírnak. Azonban fennáll az igény olyan vegyületek iránt, melyek még jobb gombaellenes aktivitással, stabilitással, farmakokinetikával és biztonsággal rendelkeznek.
Ennek megfelelően a jelen találmány tárgya gombaellenes aktivitású vegyületek újabb sorozatának szolgáltatása.
A jelen találmány egyéb tárgyai és előnyei világossá válnak az alábbi leírásból.
A jelen találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik képezik - a képletben
Ar jelentése fenilcsoport, mely adott esetben
1-3 szubsztituenssel helyettesített a halogénatomok és a trifluor-metil-csoportok közül választva.
A jelen találmány tárgya továbbá az (Ib) képletű (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluor-fenil)1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol kristályos formája.
A találmány tárgyát képezik továbbá olyan gyógyászati készítmények, melyek egy gyógyászatilag aktív vegyületet tartalmaznak egy gyógyászatilag elfogadható hígítószerrel vagy hordozószerrel együtt, ahol az említett gyógyászatilag aktív vegyület egy (I) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója vagy észtere.
A találmány tárgyát képezik továbbá az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik alkalmazása gombaeredetű fertőzések megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására.
Az 1. ábra mutatja be a (2R,3R)-3-[[transz-2[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3butadién-1 -il]-1,3-dioxá n-5-il]-tio]-2(2,4-difluor-feni I)-1 -(1 H-1,2,4-triazol1-il)-2-butanol kristályos formájának por-röntgendiffrakciós mintázatát, ahol a mérési eljárásban K„ sugárzását alkalmaztuk (λ=1,54 Á). A por-röntgendiffrakciós mintázat függőleges tengelye (Y tengely) mutatja a diffrakció intenzitását beütésszám/másodperc mértékegységben, míg a vízszintes tengely (X tengely) mutatja a 2Θ diffrakciós szögeket.
A 2. ábra mutatja a (2R,3R)-3-[[transz-2[(1 E,3E)-4-(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3butadién-1 -il]-1,3-d ioxá n-5-i l]-tí o]-2(2,4-difluor-fenil)-1 -(1 H-1,2,4-triazol1-il)-2-butanol kristályos formájának por-röntgendiffrakciós mintázatát, ahol a port vizsgáló eljárásban Ka sugárzását alkalmaztuk (λ=1,54 Á). A porröntgendiffrakciós mintázat függőleges tengelye (Y tengely) mutatja a diffrakció intenzitását beütésszám/másodperc mértékegységben, míg a vízszintes tengely (X tengely) mutatja a 2Θ diffrakciós szögeket.
Az Ar jelentésénél adott esetben szereplő halogénatomok jelentése fluor-, klór- és brómatom. A fluor- és klóratomok előnyösek, és legelőnyösebbek a fluoratomok.
Az Ar szubsztituens jelentésére a példák a következők: fenil-, diklór-fenil-, difluor-fenil-, dibróm-fenil-, klórfenil-, fluor-fenil-, bróm-fenil-, trifluor-fenil-, triklór-fenil-, tribróm-fenil-, (trifluor-metil)-fenit-, bisz(trifluor-metil)-fenil-, trisz(trifluor-metil)-fenil-, fluor-(trifluor-metil)-fenilés klór-(trifluor-metil)-fenil-csoportok. Előnyösen az Ar-csoport jelentése egy fenilcsoport, amely egy vagy két szubsztituenssel helyettesített a fluoratomok, klóratomok és a trifluor-metil-csoportok közül választva. Legelőnyösebben az Ar szubsztituens jelentése egy fenilcsoport, mely egy vagy két fluoratom szubsztituenst hordoz. Még előnyösebben az Ar jelentése a következő: 2-fluor-fenil-, 4-fluor-fenil-, 2,3-difluor-fenil-, 2,4-difluor-fenil- vagy 2,5-difluor-fenil-csoport, előnyösen a 2-fluor-fenil- vagy 2,4-difluor-fenil-csoport. Legelőnyösebben Árjelentése 2,4-difluor-fenil-csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sztereoizomerek és geometriai izomerek formájában is létezhetnek. Az (I) általános képletű vegyületekben két aszimmetrikus szénatom található, melyek mindegyike felveheti az R- vagy S-konfigurációt. Előnyösen mindkét szénatom R-konfigurációjú. Ezen optikai izomereket sokásos optikai rezolválási módszerekkel választhatjuk el. Az (I) általános képletű vegyületek négy lehetséges optikai izomerje közül valamennyi előállítható aszimmetrikus szintézissel. Az említett optikai izomereket elválaszthatjuk továbbá szokásos módszerekkel, mint például frakcionális kristályosítással és kromatográfiával.
Az (I) általános képletű vegyületek egy 2,5-diszubsztituált-1,3-dioxán-gyűrűvel rendelkeznek. Ennek
HU 224 699 Β1 megfelelően ezek a vegyületek cisz- vagy transz-izomerként létezhetnek a 2-es és 5-ös pozíciókra nézve. Előnyösek a transz-izomerek. A cisz- és transz-izomereket szokásos technikákkal választhatjuk el, mint például frakcionális kristályosítással és kromatográfiával.
Az (I) általános képletű vegyületek két kettős kötéssel rendelkeznek. Ennek megfelelően ezek a vegyületek geometriai izomerek formájában léteznek, melyekben a kettős kötések vagy E- vagy Z-konfigurációjúak. Előnyös geometriai izomerekben mindkét kettős kötés E-konfigurációjú. Az említett geometriai izomereket szokásos technikákkal választhatjuk el, mint például frakcionális kristályosítással és kromatográfiával.
A találmány tárgyához tartoznak a fentiekben említett izomerek és azok közül kettő vagy több bármilyen arányú keveréke, ideértve a racém keverékeket is.
Az (I) általános képletű vegyületek lehetséges izomerjei közül előnyösként említjük az (la) képletű vegyületet.
A jelen találmány felöleli az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható észterszármazékait is. Ezek a gyógyászatilag elfogadható észterszármazékok úgynevezett elővegyületek (prodrugok), melyekben az (I) általános képletű vegyület funkciós csoportja (a hidroroxilcsoport) védett, mely védett csoport kémiai vagy biológiai eljárással (például hidrolízissel) képes hasadni, amennyiben ezt a származékot egy élő szervezetnek adagoljuk, és így az átalakul az (I) általános képletű vegyületté vagy sójává. Az, hogy az (I) általános képletű vegyület származéka gyógyászatilag elfogadható-e, egyszerű módon meghatározható. Ilyen vizsgálat során az észterszármazékot orálisan vagy intravénásán adagoljuk egy tesztállatnak, mint például egérnek vagy patkánynak, és a kezelt állat testfolyadékait vizsgáljuk ezt követően. Amennyiben az (I) általános képletű alapvegyület vagy sója detektálható a tesztállat testfolyadékaiban, akkor a vizsgált származékot az (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható észterszármazékának ítélhetjük.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a hidroxilcsoport az a csoportja, melynek módosításával megkaphatjuk a gyógyászatilag elfogadható észterszármazékokat, így az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható észterszármazékai azok a vegyületek, melyekben a hidroxilcsoport védett, és a kapott észterszármazék úgy alakul át egy élő szervezetben, hogy az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját kapjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható észterszármazékaira példák azok a vegyületek, melyekben a hidroxilcsoport egy acilcsoporttal védett. A megfelelő acilcsoportokra példák a következők: alifás acilcsoportok, aromás acilcsoportok, alkoxi-karbonil-csoportok, aralkil-oxi-karbonil-csoportok, amino-acil-csoportok és foszforsavcsoportok.
Az alifás acilcsoportok 1-20 szénatommal rendelkeznek és 1-3 kettős vagy hármas kötést tartalmaznak. Az ilyen alifás csoportokra a példák a következők: 1-20 szénatomos alkil-karbonil-csoportok, 3-20 szénatomos alkenil-karbonil-csoportok és 3-20 szénatomos alkinil-karbonil-csoportok, mely csoportok adott esetben legalább egy szubsztituenst hordoznak, mely lehet hidroxilcsoport, alkoxicsoport, halogénatom, alkanoil-oxi-csoport, foszforsavcsoport, karboxilcsoport és alkoxi-karbonil-csoport.
Az 1-20 szénatomos alkil-karbonil-csoportokra példák a következők: formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril, pivaloil-, valeril-, izovaleril-, oktanoil-, nonanoil-, dekanoil-, 3-metil-nonanoil-, 8-metil-nonanoil-, 3etil-oktanoil-, 3,7-dimetil-oktanoil-, undekanoil-, dodekanoil-, tridekanoil-, tetradekanoil-, pentadekanoil-, hexadekanoil-, 1-metil-pentadekanoil-, 14-metil-pentadekanoil-, 13,13-dimetil-tetradekanoil-, heptadekanoil-, 15-metil-hexadekanoil-, oktadekanoil-, 1-metil-heptadekanoil-, nonadekanoil- és eikozanoilcsoport.
A 3-20 szénatomos alkenil-karbonil-csoportokra példák a következők: akriloil-, metakriloil-, krotonoil-, izokrotonoil- és (E)-2-metil-2-butenoil-csoportok.
A 3-20 szénatomos alkinil-karbonil-csoportokra példaként említjük a propioloilcsoportokat.
Az aromás acilcsoportok 7-11 szénatomos aril-karbonil-csoportok, mint a benzoil-, a-naftoil- β-naftoilcsoportok. Ezen aromás acilcsoportok arilgyűrűje adott esetben legalább egy szubsztituenst hordoz, amely lehet egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy aromás acilcsoport (mely adott esetben legalább egy szubsztituenst hordoz, amely lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport), halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport (ahol az alkoxicsoport 1-4 szénatomos), 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, mely foszforsavcsoporttal szubsztituált, alkanoil-oxi-alkil-csoport (ahol az alkilcsoport 1-4 szénatomos) vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, mely karboxilcsoporttal szubsztituált.
Az alkoxi-karbonil-csoportok olyan karbonilcsoportot tartalmaznak, mely egy 1-20 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált; ilyen csoportokra a példák a következők: metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil- és terc-butoxi-karbonil-csoportok.
Ezen alkoxi-karbonil-csoportok alkoxirésze adott esetben legalább egy szubsztituenssel helyettesített, amely lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, alkanoil-oxi-csoport, foszforsavcsoport, karboxilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport, melyben az alkoxirész 1-4 szénatomos, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, mely foszforsavcsoporttal szubsztituált, vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely karboxilcsoporttal szubsztituált.
Az aralkil-oxi-karbonil-csoportok egy olyan karbonilcsoportot tartalmaznak, mely egy 8-20 szénatomos aralkil-oxi-csoporttal szubsztituált; ilyen csoportra példa a benzil-oxi-karbonil-csoport. Ezen aralkil-oxi-karbonil-csoportok arilgyűrűje adott esetben legalább egy szubsztituenssel helyettesített, amely lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, alkanoil-oxi-csoport, foszforsavcsoport, karboxilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport, mely az alkoxirészben 1-4 szénatomos, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, mely foszfor3
HU 224 699 Β1 savcsoporttal szubsztituált, vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, mely karboxilcsoporttal szubsztituált.
Az amino-acil-csoport egy aminosavból származó csoport, mint a glicil-, alanil-, leucil-, fenil-alanil-, glutamil- és aszparagilcsoportok vagy egy 1-10 szénatomos amino-alkanoil-csoport, mint a β-alanil-, amino-butiril-, amino-oktanoil-csoportok.
A foszforsavcsoport egy foszforsavból származó csoport, például egy monoalkil-foszfonsav-csoport, amelyben az alkilcsoprt 1-20 szénatomos; ilyen csoportokra példák a következők: metil-foszfát-, etil-foszfát-, propil-foszfát-, butil-foszfát-, decil-foszfát- és oktadecil-foszfát-csoportok; továbbá ilyenek a dialkil-foszfonsav-csoportok, melyekben az alkilrészek megegyezőek vagy különbözőek és mindegyik 1-20 szénatomos lehet; ilyen csoportokra példák a következők: dimetil-foszfát-, dietil-foszfát-, diizopropil-foszfát-, dibutil-foszfát-, didecil-foszfát- és dioktadecil-foszfát-csoportok.
Az (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható észterszármazékának gyógyászatilag elfogadható sója egy olyan só, amely kis toxicitással bír, vagy szignifikánsan nem toxikusabb, mint az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható származéka, miközben ugyanolyan vagy nem szignifikánsan gyengébb farmakológiai aktivitással rendelkezik.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható észterszármazékaik egy bázikus triazolcsoporttal rendelkeznek, amely adott esetben egy amino-acil-csoportot tartalmazhat, és ennélfogva savaddíciós só formájában létezhet. Ilyen sókra példák a következők: szervetlen savak sói, például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok és nitrátok; karbonsavak sói, például acetátok, fumarátok, maleátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, citrátok és malátok; szulfonátok, mint például metánszulfonátok, etánszulfonátok, benzolszulfonátok és toluolszulfonátok; aminosavak sói, mint például glutamátok és aszpartátok. Előnyösek a szervetlen savak sói és a karbonsavak sói, legelőnyösebbek a hidrokloridok, nitrátok, fumarátok, maleátok és oxalátok.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható észterszármazékaik tartalmazhatnak foszforsavcsoportot vagy karboxilcsoportot, és emiatt bázissal sókat képezhetnek. Ezek a sók lehetnek alkálifémsók, mint például nátrium, kálium és lítiumsók; alkáliföldfémsók, mint például kalcium- és magnéziumsók; egyéb szervetlen sók, mint például ammóniumsók; aminsók, például terc-oktil-amin-, dibenzil-amin-, morfolin-, glükózamin-, fenil-glicin-alkil-észterek-, etilén-diamin-, metil-glukamin-, guanidin-, dietil-amin-, trietil-amin-, diciklohexil-amin-, N,N’-dibenzil-etilén-diamin-, klór-prokain-, prokain-, dietanol-amin-, benzil-fenetil-amin-, piperazin-, tetrametil-ammónium- és trisz(hidroxi-metil)-amino-metánsók.
Amennyiben az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható észterszármazékaik vagy sóik szabad környezetben állnak, vizet abszorbeálhatnak, és így hidráttá alakulhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható származékaik vagy sóik abszorbeálhatnak egy oldószert is, és így szolvátot formálhatnak. A jelen találmány felöleli ezeket a hidrátokat és szolvátokat is.
A találmány szerinti (lb) képletű kristályos vegyület egy olyan szilárd anyag, melyben az atomok (atomcsoportok) egy szabályos háromdimenziós szerkezetben vannak elrendezve, ahol az elrendeződés ismétlődik. Ez a kristályos szerkezet különbözik egy amorf szilárd anyagra jellemző szerkezettől, melyben az atomok nem rendeződnek szabályos háromdimenziós szerkezetbe.
A találmány szerinti (lb) képletű vegyület különböző kristályos formái előállíthatók különféle kristályosítási körülmények alkalmazása mellett. Ezek a különféle kristályos formák eltérő háromdimenziós atomelrendeződést mutatnak, ennélfogva fizikai-kémiai tulajdonságaik is eltérőek.
A jelen találmány felöleli ezeket a különféle kristályos formákat, továbbá ezen kristályos formákból kettőnek vagy többnek a keverékeit is.
Az (lb) képletű vegyület kristályos formáinak egyik példájában a fő csúcsok a következő rácsállandóknál jelentkeznek: 3,14, 3,39, 3,71, 3,75, 4,21, 4,88, 5,28, 5,42, 5,89, 5,95, 6,79, 6,86, 8,03 és 8,41 A, melyeket por-röntgendiffrakciós módszerrel határoztunk meg réz-Ka-sugárzást alkalmazva (λ=1,54 Á).
Az (lb) képletű vegyületek kristályos formáinak egy másik példájánál a fő csúcsok a következő rácsállandóknál jelentkeznek: 3,62, 3,96, 4,54, 4,59, 4,79, 4,91, 5,32, 5,48, 6,18, 7,99 és 15,93 A, melyeket por-röntgendiffrakciós módszerrel határoztunk meg réz-Ka-sugárzást alkalmazva (λ=1,54 A). Azokat a csúcsokat nevezzük fő csúcsoknak, melyeknél a diffrakciós intenzitás nagyobb, mint 2000 beütés/perc.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és észterszármazékaik előnyös példái a következők:
A) (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik vagy észterszármazékaik, ahol Ar jelentése 2,4-difluor-fenil- vagy 2-fluor-fenil-csoport.
Β) (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik vagy észterszármazékaik, ahol Ar jelentése 2,4-difluor-fenil-csoport.
C) Az (la) képletű vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy észterszármazéka, ahol Ar jelentése fenilcsoport vagy a halogénatomok és trifluormetil-csoportok közül választott 1-3 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport.
D) (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1 E,3E)-4-(4-Ciano-2fluor-fenil )-1,3-butadién-1 -il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2(2,4-difluor-fenil)-1 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-2-butanol [(lb) képletű vegyület] vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy észterszármazéka.
Legelőnyösebbek a következő (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sóik és észterszármazékaik:
(2R,3R)-3-[[transz-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-(2-fluorfeni l)-1 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-2-butanol, (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluor-fen i I)-1,3-butadién-1 -il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-(4-fluorfenil)-1 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -il )-2-butanol,
HU 224 699 Β1 (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadién-1 -il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-(2,3-difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol, (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadién-1 -il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol, (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadíén-1 -il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-(2,5-difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol, (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadién-1 -il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-(4-klór-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol, (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5-il]-tioJ-2-(2,4-diklór-fenil)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol és (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadién-1-ilj-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-[4-(trifluor-metil)-fenil]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-íl)-2-butanol.
Még előnyösebbek a következő (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sóik és észterszármazékaik:
(2R,3R)-3-[[transz-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-(2-fluorfenil)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol, (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadién-1 -il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-(4-fluorfenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol, (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluor-fen i I)-1,3-butadién-1 -il]-1,3-dioxá η-5-i l]-tio]-2-(2,3-d ifluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol, (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadién-1-ilj-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol és (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-(2,5-difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-tiazol-1-il)-2-butanol.
A legelőnyösebb (I) általános képletű vegyület a következő:
(2R,3R)-3-[[transz-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadién-1 -ilJ-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az A) reakcióvázlatban megadott módon. A reakcióvázlatban Ar jelentése a fentiekben megadottal megegyező.
Az A) reakcióvázlatban ismertetett A) módszer szerint egy (V) általános képletű vegyületet egy (II) képletű vegyülettel reagáltatunk acetálozószer jelenlétében, inért oldószerben, és a reakció során képződő vizet eltávolítjuk a reakciókeverékből a reakció lezajlódása alatt.
Az A) módszerben az (V) általános képletű vegyületet vagy sóját vagy az (Va) általános képletű vegyületet vagy sóját alkalmazhatjuk - a képletben Ar jelentése a fentiekben megadott és R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6-10 szénatomos arilcsoport vagy egy indenilcsoport.
Az R4 jelentésében szereplő 1-6 szénatomos alkilcsoport egy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil- és hexilcsoportok. Előnyösek az 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok.
Az R4 jelentésében szereplő 6-10 szénatomos arilcsoport egy 6-10 szénatomot tartalmazó aromás szénhidrogéncsoport, mint például fenil- vagy naftilcsoport; ezek közül a fenilcsoportok az előnyösek.
Előnyösek az olyan (Va) általános képletű vegyületek, melyekben R4 jelentése fenilcsoport.
Az (V) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a Hei 8-333350 (Kokai) számú japán szabadalmi bejelentésben leírtak szerint vagy annak egy módosított verziója alapján. Az (Va) általános képletű vegyületeket megkaphatjuk az (V) általános képletű vegyületek előállítása során intermedierként, lásd a fent említett Hei 8-333350 számú japán szabadalmi bejelentést. Az (V) általános képletű vegyületek sóit előállíthatjuk az (Va) általános képletű vegyületekből az acetál-védőcsoportnak savval történő eltávolításával.
Az A) módszerben a (II) képletű vegyület acetálszármazékát is alkalmazhatjuk alternatív kiindulási anyagként a (II) képletű vegyület helyett. A (II) képletű vegyületet előállíthatjuk az alább tárgyalandó B) módszer szerint, míg a (li) képletű vegyület acetálszármazékát úgy kaphatjuk meg, hogy a B) módszerben a (IV) képletű vegyület acetálszármazékából indulunk ki.
Az A) módszerben a (II) képletű vegyületet vagy acetálszármazékát 0,5-2 mólekvivalensnyi mennyiségben alkalmazzuk az (V) általános képletű vegyületre számolva, előnyösen 0,9-1,2 mólekvivalensnyi mennyiségben.
Az A) módszerben nincs különösebb megkötés az oldószerre nézve, feltételezve, hogy az nem befolyásolja hátrányosan a reakciót, és a kiindulási anyagot legalább részlegesen oldja. Megfelelő oldószerek az aprotikus oldószerek, például a halogénezett szénhidrogének, mint például a diklór-metán; kloroform; 1,2-diklór-metán; aromás szénhidrogének, mint például a benzol, toluol vagy xilol; éterek, mint például dietil-éter vagy tetrahidrofurán; továbbá a fentiek keveréke.
Előnyösek a halogénezett szénhidrogének és éterek, különösen előnyös a diklór-metán és a tetrahidrofurán.
Az A) módszerben említett megfelelő acetálozóreagensekre a példák a következők: szervetlen savak, mint például hidrogén-klorid, kénsav vagy salétromsav; Lewis-savak, mint például bór-trifluorid, cink-klorid, magnézium-bromid, titán-tetraklorid vagy alumínium-klorid; szulfonsavak, mint például metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, kámforszulfonsav vagy trifluor-metánszulfonsav; karbonsavak, mint például hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, oxálsav vagy citromsav; szililezőszerek, mint például klór-trimetil-szilán vagy trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonát. Előnyös acetálozószerek a szulfonsavszármazékok, különösen előnyös a p-toluolszulfonsav.
Az A) módszerben az acetálószert 0,5-3 mólekvivalensnyi mennyiségben alkalmazzuk az (V) általános képletű vegyületre számolva, előnyösen 1,0-1,4 mólekvivalensnyi mennyiségben. Az A) módszer szerinti reakcióban képződő vizet eltávolíthatjuk az oldószer
HU 224 699 Β1 azeotrop desztillálásával, csökkentett nyomáson végzett bepárlással vagy dehidratálóreagensek alkalmazásával, mint például molekulaszűrőkkel.
Az A) módszerben alkalmazott reakció-hőmérséklet számos faktortól függ, mint például az oldószertől, a kiindulási anyagoktól és az alkalmazott acetálozószerektől. Azonban általában 0 °C-tól az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, előnyösen 5-40 °C hőmérsékleten dolgozunk.
Az A) módszer szerinti reakció reakcióideje számos faktortól függ, mint például a kiindulási anyagoktól, az acetálozóreagenstől, az oldószertől és a reakció-hőmérséklettől. Azonban általában 0,5-24 óra, előnyösen
1-5 óra a reakcióidő.
Az A) módszer szerinti reakció teljessé válását követően a reakciókeveréket vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal vagy hasonlóval semlegesítjük, és a kívánt vegyületet szokásos izolálási technikákkal elválasztjuk. Például a reakciókeveréket vagy a reakciókeverékről az oldószer lepárlásával kapott maradékot megoszlási egyensúlyba visszük egy szerves oldószer és víz között, a szerves réteget vízzel mossuk, majd az oldószert lepároljuk, és így állítjuk elő a kívánt (I) általános képletű vegyületet. Az így kapott terméket szükség esetén tovább tisztítjuk a szokásos technikák alkalmazásával, mint például újrakristályosítással, újrakicsapatással vagy kromatográfiás módszerrel.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható észterszármazékai szakember számára ismert szokásos módszerekkel állíthatók elő (lásd például „Protective Groups in Organic Syntesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, 2. kiadás, 1991, John Wiley & Sons, Inc.). Ezen gyógyászatilag elfogadható észterszármazékok közül az acilszármazékokat a hidroxilcsoportnak szakirodalomban jól ismert módon végzett acilezésével állítjuk elő.
Az így kapott (I) általános képletű vegyületeket vagy észterszármazékaikat sóvá alakíthatjuk úgy, hogy gyógyászatilag elfogadható savat vagy bázist adagolunk az (I) általános képletű vegyület vagy észterszármazékának oldatához.
Az (I) általános képletű vagy gyógyászatilag elfogadható észterszármazéka sójának előállítása során alkalmazott oldószer nincs különösképpen meghatározva, feltéve, hogy az nem befolyásolja hátrányosan a reakciót, és a kiindulási anyagokat legalább részlegesen oldja. Ilyen megfelelő oldószerekre példák a következők: szénhidrogének, mint például benzol vagy toluol; halogénezett szénhidrogének, mint például diklór-metán, vagy kloroform, éterek, mint például dietil-éter, tetrahidrofurán, vagy dioxán; észterek, mint például etil-acetát; alkoholok, mint például metanol vagy etanol; ketonok, mint például aceton; nitrilek, mint például acetonitril; szénhidrogének, mint például hexán, vagy ciklohexán; vagy a fentiek keverékei.
A gyógyászatilag elfogadható sók előállítása során alkalmazott sav egy gyógyászatilag elfogadható sav lehet, mint például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav vagy salétromsav; karbonsav, mint például ecetsav, fumársav, maleinsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, citromsav, malinsav; szulfonsavak, mint például metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav vagy toluolszulfonsav; aminosavszármazékok, mint például glutaminsav vagy aszparaginsav. Előnyösek a szervetlen savak és a karbonsavak, és különösen előnyös a hidrogén-klorid, salétromsav, fumársav, maleinsav és az oxálsav.
A gyógyászatilag elfogadható sók előállítása során alkalmazott bázisok lehetnek gyógyászatilag elfogadható bázisok, például alkálifém-hidroxidok, alkáliföldfémhidroxidok, mint például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, lítium-hidroxid, kalcium-hidroxid vagy magnézium-hidroxid; alkálifém-karbonátok, vagy alkáliföldfém-karbonátok, mint például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, lítium-karbonát, kalcium-karbonát vagy magnézium-karbonát; alkálifém-hidrogén-karbonátok, mint például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát vagy lítium-hidrogén-karbonát; más szervetlen bázisok, mint például ammónia; aminsók, mint például terc-oktil-amin, dibenzil-amin, morfolin, glükózamin, fenil-glicin-alkil-észterek, etilén-diamin, metil-glukamin, guanidin, dietil-amin, trietil-amin, diciklohexil-amin, Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diamin, klór-prokain, prokain, dietanol-amin, benzil-fenetil-amin, piperazin, tetrametil-ammónium és trisz(hidroxi-metil)-amino-metán.
Az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható észterszármazéka kívánt sóját általában kristályos vagy por formában csapatjuk ki az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható származékának oldatából egy sav vagy bázis segítségével. A kívánt sót megkaphatjuk csapadékként olyan oldószer adagolásával, mely lényegében nem oldódik a kívánt só oldatával, vagy eltávolíthatjuk az oldószert a kívánt sót tartalmazó oldatból.
A (II) képletű vegyület vagy acetálszármazéka különösen megfelelő a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, ennélfogva ez a vegyület szintén a jelen találmány tárgyát képezi.
Különösen előnyös a (Ila) képletű vegyület vagy annak acetálszármazéka.
A (II) vagy (Ha) képletű vegyület acetálszármazékában a megfelelő vegyület aldehidcsoportja egy CH(OR1)(OR2)-csoporttal védett, ahol R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző és mindegyik jelentése a következők közül választható: hidrogénatomok és 1-4 szénatomos alkilcsoportok, továbbá R1 és R2 együttesen egy 1-4 szénatomos alkiléncsoportot alkothat.
Az R1 és R2 jelentésében szereplő 1-4 szénatomos alkilcsoportok példái a következők: metil-, etil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoportok, melyek közül a metilcsoportok előnyösek.
Az R1 és R2 jelentésében szereplő 1-4 szénatomos alkiléncsoport példái a következők: metilén-, metil-metilén, etilén, propilén, trimetilén, tetrametilén, 1-metiltrimetilén, 2-metil-trimetilén és 3-metil-trimetilén-csoport, melyek közül az etiléncsoportok előnyösek.
A (II) és (Ha) képletű vegyületek előnyös acetálszármazékai azok a vegyületek, melyekben a -CH(OR1)(OR2) acetálcsoportban R1 és R2 jelentése metilcsoport.
HU 224 699 Β1
A (II) képletű vegyületben és acetálszármazékában két kettős kötés található, így ezek a vegyületek geometriai izomerek formájában léteznek, melyekben a kettős kötések E- vagy Z-konfigurációt vehetnek fel. A jelen találmány felöleli az összes egyedi geometriai izomert, továbbá azok közül kettő vagy több keverékét. Ezen izomerek közül előnyösek a (lla) képletű vegyület és acetálszármazékaik közül azok, melyekben mindkét kettős kötés E-konfigurációjú.
Amennyiben a (II) képletű vegyületet vagy acetálszármazékát szabadon állni hagyjuk, akkor az vizet abszorbeálva hidráttá alakulhat. A (II) képletű vegyület vagy acetálszármazéka egy oldószert abszorbeálva szolváttá alakulhat. A jelen találmány felöleli ezeket a hidrátokat és szolvátokat is.
A (II) képletű kiindulási anyagot előállíthatjuk a B) reakcióvázlatban ismertetett B) módszer szerint. A reakcióvázlatban X jelentése halogénatom (előnyösen klór- vagy brómatom) és R3 jelentése egy
1-6 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben legalább egy fluoratommal szubsztituált.
A B) módszer szerint egy (VI) általános képletű 4-(halogén-metil)-3-fluor-benzonitril-vegyületet [melyet például előállíthatunk a következő műben leírtak szerint: J. Med. Chem., 40, 2064 (1997)] egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatva kapjuk a (III) általános képletű vegyületet, melyet a (IV) képletű vegyülettel reagáltatva kapjuk a kívánt (II) képletű vegyületet.
Az R3 jelentésében szereplő adott esetben legalább egy fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet például metil-, fluor-metil-, difluormetil-, trifluor-metil-, etil-, 1-fluor-etil-, 2-fluor-etil-,
2.2- difluor-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, propil-, izopropil-,
3- fluor-propil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-,
4- fluor-butil-, pentil- vagy hexilcsoport. Ezek közül előnyösek az adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportok, mint például a metil-, etil-, propil-, butil- vagy 2,2,2-trifluor-etil-csoportok, különösen előnyösek az 1-4 szénatomos alkilcsoportok és legelőnyösebbek az etilcsoportok.
A B1) lépésben a (III) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (VI) általános képletű 4-(halogén-metil)-fluor-benzonitril-vegyületet [melyet előállíthatunk például a következő irodalmi helyen ismertettek szerint: J. Med. Chem., 40, 2064 (1997)] egy (VII) általános képletű vegyülettel hevítünk oldószer jelenlétében vagy hiányában. A (VI) általános képletű vegyületre példa a 4-(klór-metil)-3-fluor-benzonitril és 4-(bróm-metil)-3-fluor-benzonitril.
Az R3 jelentésében szereplő adott esetben legalább egy fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet például metil-, fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, etil-, 1-fluor-etil-, 2-fluor-etil-, 2,2-difluor-etil-,
2.2.2- trifluor-etil-, propil-, izopropil-, 3-fluor-propil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, 4-fluor-butil-, pentil- vagy hexilcsoport.
Ezek közül előnyösek az adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportok, mint például a metil-, etil-, propil-, butil- vagy 2,2-trifluor-etil-csoportok, különösen előnyösek az 1-4 szénatomos alkilcsoportok, és legelőnyösebbek az etilcsoportok.
A B1) lépésben a (III) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (VI) általános képletű 4-(halogén-metil)-3-fluor-benzonitril-vegyületet [melyet előállíthatunk például a következő irodalmi helyen ismertettek szerint: J. Med. Chem., 40, 2064 (1997)] egy (VII) általános képletű vegyülettel hevítünk oldószer jelenlétében vagy hiányában.
A (VI) általános képletű vegyületre példa a 4-(klórmetil)-3-fluor-benzonitril és a 4-(bróm-metil)-3-fluorbenzonitril, melyek közül előnyös a 4-(bróm-metil)-3-fluor-benzonitril.
A (VII) általános képletű vegyületekre példák a következők: trialkil-foszfitek, melyekben az alkilcsoportok azonosan vagy eltérően 1-4 szénatomos primer alkilcsoportok, mint például trimetil-foszfit, trietil-foszfit, tripropil-foszfit vagy tributil-foszfit; trisz(fluor-alkil)-foszfitek, melyekben a fluor-alkil-csoportok azonosan vagy különbözően 1-4 szénatomos primer alkilcsoportok, melyek legalább egy fluoratommal szubsztituáltak, mint például a trisz(2,2,2-trifluor-etil)-foszfit.
Előnyös (VII) általános képletű vegyületek a trialkil-foszfitek, melyek külön legelőnyösebb a trietil-foszfit.
A (VII) általános képletű vegyületet 1-5 mólekvivalensnyi mennyiségben alkalmazzuk a (VI) általános képletű vegyületre számítva, előnyösen 1-1,5 mólekvivalensnyi mennyiségben.
A B1) módszerben nincs különösebb megkötés az oldószerre nézve, feltételezve, hogy az nem befolyásolja hátrányosan a reakciót, és a kiindulási anyagot legalább részlegesen oldja. Megfelelő oldószerek az aprotikus oldószerek, mint a szénhidrogének, mint a hexán, ciklohexán, heptán, oktán, nonán, dekán vagy dekalin; aromás szénhidrogének, melyek adott esetben legalább egy alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituáltak, mint a benzol, xilol, mezitilén, etil-benzol vagy klórbenzol; halogénezett szénhidrogének, mint például a kloroform vagy diklór-etán; észterek, mint például etil-acetát vagy butil-acetát; éterek, mint például tetrahidrofurán, dimetoxi-etán vagy dioxán; nitrilek, mint például acetonitril; és amidszármazékok, mint például dimetil-formamid; vagy a fentiek keverékei. Előnyösen a B1) lépést oldószer alkalmazása nélkül hajtjuk végre.
A B1) lépésben alkalmazott reakció-hőmérséklet számos faktortól függ, mint például a kiindulási anyagok természete, illetve az oldószertől, amennyiben egyáltalán alkalmazzuk. A reakciót jellemzően 80 és 170 °C-on, előnyösen 85 és 150 °C-on hajtjuk végre.
A B1) lépésben alkalmazott reakcióidő alapvetően a reakció-hőmérséklettől és az esetlegesen alkalmazott oldószertől függ. A reakcióidő általában 0,5-24 óra, előnyösen 1-3 óra.
A B1) lépés teljessé válását követően az illékony anyagokat - mint például a (VII) általános képletű vegyület feleslegét a reakcióban keletkezett melléktermékeket és az oldószert - lepárlással eltávolítjuk, és így kapjuk a (III) általános képletű kívánt terméket, melyet további tisztítás nélkül is felhasználhatunk a következő B2) lépésben.
HU 224 699 Β1
A (III) általános képletű vegyületet szükség esetén szokásos módszerekkel - mint például újrakristályosítás, újrakicsapatás vagy kromatográfiás módszer tisztíthatjuk.
A B2) lépésben a (II) képletű vegyületet vagy acetálszármazékát előállíthatjuk a (Ili) általános képletű vegyületnek egy (IV) általános képletű vegyülettel vagy acetálszármazékával végrehajtott kondenzációjával, melyet szükség esetén oldószerben egy bázis jelenlétében végzünk, majd kívánt esetben az acetál-védőcsoportot eltávolítjuk.
A (IV) képletű vegyületek acetálszármazékai azok a vegyületek, melyekben a (IV) képletű vegyület egy vagy két aldehidcsoportja CH(OR1)(OR2) csoporttal védett, ahol R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott. A (IV) képletű vegyületek előnyös acetálszármazékai a dimetil-acetál és az etilén-acetál-származékok, és legelőnyösebb a (IV) képletű vegyület dimetil-acetál-származéka.
A (IV) képletű vegyületek vagy acetálszármazékaik irodalomból ismert eljárással állíthatók elő [lásd például Chem. Bér., 45, 1748 (1912); Tetrahedron Lett., 38, 1121 (1997); Justus Liebigs Ann. Chem., 638, 187 (1960); és J. Chem. Soc., Perkin Transz. 1, 1907 (1991)], illetve ezen eljárások módosított változata szerint is eljárhatunk.
A B2) lépésben alkalmazott (IV) képletű vegyületet vagy acetálszármazékát 0,5-1,5 mólekvivalensnyi mennyiségben alkalmazzuk a (III) általános képletű vegyületre számolva, előnyösen 0,9-1,2 mólekvivalensnyi mennyiségben.
Itt a kondenzációs reakcióban nincs különösebb megkötés az oldószerre nézve, feltételezve, hogy az nem befolyásolja hátrányosan a reakciót, és a kiindulási anyagot legalább részlegesen oldja. Előnyös oldószerekre példaként említjük a következőket: éterek, mint például tetrahidrofurán, dioxán vagy dimetoxi-etán; szénhidrogének, mint például hexán, ciklohexán, benzol vagy toluol; szulfoxidok, mint például dimetil-szulfoxid; vagy a fentiek keverékei. Előnyösek az éter jellegű oldószerek, melyek közül különösen előnyös a tetrahidrofurán.
A B2) lépésben alkalmazott bázisra nézve nincs különösebb megkötés, feltételezve, hogy ez képes aktív protont elvonni a (III) általános képletű vegyületből. A megfelelő bázisokra példák a következők: szerves lítiumvegyületek, mint például metil-lítium, butil-lítium vagy fenil-lítium, fém-hidridek, mint például lítium-hidrid, nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid; alkoxidok, mint például nátrium-metoxid vagy kálium-t-butoxid; és alkálifémmel metálozott szulfoxidok, mint például dimetil-nátrium. Ezek közül előnyösek a szerves lítiumvegyületek, és különösen előnyös a butil-lítium.
A bázist 0,9-1,5 mólekvivalensnyi mennyiségben alkalmazzuk a (III) általános képletű vegyületre számolva, előnyösen 1-1,5 mólekvivalensnyi mennyiségben.
A kondenzációs reakcióban alkalmazott hőmérséklet alapvetően a felhasznált bázistól függ. Általában -78 °C és a környezet hőmérséklete közötti hőmérsékleten dolgozunk, előnyösen -20 és +10 °C között.
A B2) lépés reakcióideje alapvetően a reakció-hőmérséklettől és az alkalmazott oldószertől függ. A reakcióidő általában 30 perc és 24 óra közötti, előnyösen 1-3 óra.
Amennyiben acetál-védőcsoportot alkalmazunk és a célvegyület a szabad aldehid formájú (II) képletű vegyület, akkor egy savat adagolunk a reakciókeverékhez a kondenzációs reakció teljessé válását követően, majd a reakciókeveréket az acetál-védőcsoport eltávolítása végett keverjük, és így kapjuk a kívánt (II) képletű vegyületet.
Az acetál-védőcsoport eltávolítására alkalmazott savra nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy nem befolyásolja az egyéb szubsztituenseket, továbbá azt, hogy a szerves szintetikus eljárásokban szokásosan alkalmazott savról van szó. Ilyen savakra példák a következők: szervetlen savak, mint például a hidrogén-klorid, kénsav vagy salétromsav; szulfonsavak, mint például metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, kámforszulfonsav vagy trifluor-metánszulfonsav; karbonsavak, mint például hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, oxálsav vagy citromsav. Ezek közül előnyösek a szervetlen savak, és különösen előnyös a hidrogén-klorid.
A védőcsoport-mentesítési reakcióban alkalmazott sav mennyiségére nincs különösebb megkötés, előnyösen az alkalmazott sav a reakciókeverék pH-értékét -1 és +3 közötti, előnyösen 0-1 értékre állítja be.
A védőcsoport-mentesítési reakcióban alkalmazott hőmérséklet általában -10 és +40 °C közötti, előnyösen 0 °C és a környezet hőmérséklete közötti.
A védőcsoport-mentesítési reakció ideje alapvetően a reakciókeverék pH-értékétől és a reakció hőmérséklettől függ. A reakció általában 0,2-3 óra, előnyösen 0,5-1,5 óra.
A (II) képletű reakciótermék vagy acetálszármazéka szokásos technikákkal izolálható, például a reakciókeveréket megoszlási egyensúlyba visszük szerves oldószer és víz között, majd a szerves réteget vízzel mossuk, és végül az oldószert lepároljuk.
A fentiek szerint kapott (II) képletű terméket vagy acetálszármazékát szokásos módon tovább tisztíthatjuk például átkristályosítással, újrakícsapatással vagy kromatográfiás módszerrel.
Alternatív módon a (II) képletű vegyületet előállíthatjuk a Hei 8-333350 (Kokai) számú japán szabadalmi bejelentésben ismertetett módszerrel vagy annak egy módosított változatával.
Az (la) általános képletű vegyületeket - melyek az (I) általános képletű vegyületek izomer formái - előállíthatjuk az A) módszer szerint az (Vb) általános képletű vegyületek és a (Ha) általános képletű vegyületek alkalmazásával.
Ezzel az eljárással az 1,3-dioxángyűrű 2-es és 5-ös pozíciójában található szubsztituensekre nézve ciszés transz-izomerek keverékét kapjuk. Az (la) általános képletű transz-izomert a cisz- és transz-izomerek keverékéből kromatográfiás módszerrel vagy átkristályosítással izolálhatjuk. Amennyiben az A) módszer szerinti reakcióban keletkező vizet csökkentett nyomáson eltávolítjuk, akkor a transz-izomert kapjuk.
HU 224 699 Β1
Az (Vb) általános képletű vegyületek előállíthatók a Hei Hei 8-333350 (Kokai) számú japán szabadalmi leírásban ismertetett módszer vagy annak egy módosított változata szerint. A (lla) képletű vegyületet előállíthatjuk a B2) lépés szerint B) módszer szerinti eljárással formaldehid-mono(dimetil-acetál) kiindulási anyag alkalmazásával.
Az (lb) képletű vegyületet vagy sójának kristályait előállíthatjuk egy túltelített oldatból. A túltelített oldatot a szokásos módszerrel állíthatjuk elő, például az (lb) képletű vegyület vagy sója oldatának töményítésével, vagy az (lb) képletű vegyület vagy sója oldatának hűtésével vagy az (lb) képletű vegyülethez vagy sójához olyan oldószer adagolásával, mely alig oldódik az (lb) képletű vegyület vagy sója oldatával, amelyben amúgy az (lb) képletű vegyület vagy sója jól oldódik.
A kristályok kiválása spontán módon is lejátszódhat a reakcióedényben, vagy ezt elősegíthetjük kristálymagnak az (lb) képletű vegyület vagy sója túltelített oldatához történő adagolásával, vagy mechanikus stimulálással, mint például ultrahanghullámokkal vagy a reakcióedény belső falának kaparásával.
Az A) módszer szerint izolált (lb) képletű terméket vagy az (lb) képletű vegyületet tartalmazó nyers reakcióterméket kristályosíthatjuk.
Amennyiben az (lb) képletű vegyület vagy sója túltelített oldatát az oldat töményítésével állítjuk elő, akkor ezt a műveletet egy forgóbepárlóban vagy hasonló berendezésben végezhetjük atmoszferikus nyomáson vagy csökkentett nyomáson, melegítés mellett.
Amennyiben az (lb) képletű vegyület vagy sója túltelített oldatát az oldat hűtésével kapjuk, akkor végső hűtési hőmérséklet függ az alkalmazott oldószertől, azonban általában 0 °C és a környezet hőmérséklete közötti hőmérsékletet alkalmazunk.
Amennyiben az (lb) képletű vegyület vagy sója túltelített oldatát olyan oldószer adagolásával kapjuk, mely oldószerben az (lb) képletű vegyület vagy sója alig oldódik, és az adagolást az (lb) képletű vegyület vagy sójának olyan oldatához történik, melyben az (lb) képletű vegyület vagy sója jól oldódik, ezt végrehajthatjuk úgy, hogy először az (lb) képletű vegyületet vagy sóját egy olyan oldószerben oldjuk, melyben az jól oldódik, majd ezt követően adagoljuk azt a második oldószert, melyben a vegyület alig oldódik, és kívánt esetben az oldatot hűtjük, és így kapjuk az (lb) képletű vegyület kristályait.
Azon oldószerekre, melyekben jól oldódik az (lb) képletű vegyület, példák a következők: acetátok, mint például etil-acetát; ketonok, mint például aceton vagy
2-butanon; primer alkoholok, mint például metanol, etanol, propanol vagy butanol; ciklusos éterek, mint például tetrahidrofurán; amidok, mint például dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid; szulfoxidok, mint például dimetil-szulfoxid; nitrilek, mint például acetonitril; és halogénezett szénhidrogének, mint például diklór-metán vagy kloroform. Ezek közül előnyös az etil-acetát, aceton vagy etanol.
Azon oldószerekre példák, melyekben az (lb) képletű vegyület alig oldódik, függ az alkalmazott (lb) képletű vegyületet jól oldó oldószer természetétől. Megfelelő oldószerekre a példák a következők: szénhidrogének, mint például petroléter, pentán, hexán vagy heptán; nem ciklusos éterek, mint például dietil-éter vagy diizopropil-éter; aromás szénhidrogének, mint például benzol vagy toluol; szekunder vagy tercier alkoholok, mint például 2-propán vagy 2-metil-2-propanol; és víz. Ezek közül előnyös a hexán, heptán, diizopropil-éter, 2-propanol vagy víz.
A találmány szerinti (lb) képletű vegyület két előnyös kristályos formáját célszerűen úgy állítjuk elő, hogy hexánt adagolunk az (lb) képletű vegyület etil-acetátban készült oldatához, vagy az (lb) képletű vegyületet oldjuk 2-propanol és etil-acetát felmelegített keverékében, és amennyiben az szükséges, az oldatot hűtjük.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és észterszármazékaik kiváló hatást mutatnak számos valódi gomba (eumycetes) ellen. Ilyen valódi gombákra a példák a következők: Candida faj, Aspergillus faj, Cryptococcus faj, Mucor faj, Histoplasma faj, Blastomyces faj, Coccidioides faj, Paracoccidioides faj, Trikofyton faj, Epidermofyton faj, Microsporum faj, Malassezia faj, Pseudalleskeria faj, Sporotrix faj, Rhinosporidium faj, Fonsecaea faj, Wangiella faj, Phialofora faj, Exofiala faj, Cladosporium faj, Alternaria faj, Aureobasidium faj, Chaetomium faj, Curvularia faj, Drekslera faj, Mycocentrospora faj, Phoma faj, Hendersonula faj, Scytalidium faj, Corynespora faj, Leptosferia faj, Madurella faj, Neotestudina faj, Scedosporium faj, Pyrenokaeta faj, Geotríkum faj, Trikosporon faj, Chrysosporium faj, Coprinus faj, Skizofillum faj, Pneumocystis faj, Conidiobolus faj, Basidiobolus faj, Paecilomyces faj, Penicillium faj, Acremonium faj, Fusarium faj, Scopulariopsis faj, Sackaromyces faj, Cefalosporium faj, /.oboa faj, Rhizopus faj, Rhizomucor faj és Absidia faj.
Ezen kiváló gombaellenes aktivitás következtében az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és észterszármazékaik gyógyszerekként alkalmazhatóak, előnyösen gombaellenes szerekként.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik vagy észterszármazékaik adagolhatok önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható hordozó(k) vagy hígítószer(ek) jelenlétében. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények lehetnek különféle dózis formában, mint például tabletták, kapszulák, granulátumok, porok vagy szirupok, melyek orálisan adagolhatok, továbbá lehetnek injektálható, topikális vaginális vagy perkután készítményként, avagy parenterális adagolásra alkalmas kúpokként vagy inhalálásra megfelelő formában (orális vagy intranazális inhalálást is ideértve) kiszerelve.
A találmány szerinti készítmények ismert módon állíthatók elő segédanyagok alkalmazása mellett, melyekre példák a következők: hordozók, kötőanyagok, dezintegrálószerek, kenőanyagok, stabilizálószerek, korrigálószerek, szuszpendálószerek, hígítószerek és oldószerek.
HU 224 699 Β1
A megfelelő hordozóanyagokra (kötőanyagokra) a példák a következők: cukorszármazékok, mint például laktóz, szukróz, glükóz, mannit vagy szorbit; keményítőszármazékok, mint például kukoricakeményítő, burgonyakeményítő, α-keményítő, dextrén vagy karboximetil-keményítő; cellulózszármazékok, mint például kristályos cellulóz, kevéssé szubsztituált hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz vagy keresztkötött nátrium-karboxi-metil-cellulóz; gumiarábikum, dextrán, pullulán; szilikátszármazékok, mint könnyű kovasavanhidrid, szintetikus alumínium-szilikát vagy magnézium-aluminát, metaszilikát; foszfátszármazékok, mint például kalcium-foszfát, karbonátszármazékok, mint például kalcium-karbonát; szulfátszármazékok, mint például kalcium-szulfát; glikolok; és kolloidális szilícium-dioxid.
A megfelelő kötőanyagokra a példák a következők: a fentiekben megadott keményítőszármazékok és cellulózszármazékok, zselatin, poli(vinil-pirrolidon) és Macrogol.
A megfelelő dezintegrálószerekre a példák a következők: a fentiekben megadott keményítőszármazékok és cellulózszármazékok, kémiailag módosított keményítő- vagy cellulózszármazékok, mint például nátrium-kroszkarmellóz, nátrium-karboxi-metil-keményítő és keresztkötött poli(vinil-pirrolidon).
A megfelelő kenőanyagokra a példák a következők: talkum; sztearinsav; fém-sztearát-származékok, mint például kalcium-sztearát vagy magnézium-sztearát; viaszok, mint például méhviasz vagy cetvelőolaj (spermaceti); glikolok; karbonsavak, mint például fumársav; szulfátok, mint például kalcium-szulfát, leucin; kovasavszármazékok, mint például kovasavanhidrid vagy kovasavhidrát; és keményítőszármazékok, mint a fentiekben a hordozóanyagoknál megadottak.
A stabilizálószerekre a példák a következők: para-hidroxi-benzoesav-észter-származékok, mint például metil-parabén vagy propil-parabén; alkoholok, mint például klór-butanol, benzil-alkohol vagy fenetil-alkohol; benzalkónium-klorid; fenolszármazékok, mint például fenol vagy krezol; timerozal; ecetsavanhidrid; szorbinsav, bórsav; adipinsav; nátrium-karboxilátok, mint például nátrium-benzoát; lauril-szulfátok, mint például nátrium-lauril-szulfát vagy magnézium-lauril-szulfát; antioxidánsok, mint például retinol, tokoferol vagy nátrium-aszkorbát; és szintetikus hidrotalkit.
A korrigálószerekre a példák a következők: édesítőszerek, savanyítószerek és ízesítőszerek, melyeket ismert módon ilyen célra alkalmaznak.
A szuszpendálószerekre példaként említjük a poliszorbát 80-at és a nátrium-karboxi-metil-cellulózt.
A parenterális adagolásra készült formulációkban alkalmazott megfelelő oldószerekre a példák a következők: víz, etanol, glicerin, fiziológiás NaCI-oldat, glükózoldat, ciklodextrinmolekulánként 2-11 hidroxi-propil-csoportot tartalmazó α-, β- vagy γ-ciklodextrintartalmú víz, propilénglikol, polietilénglikol 200 és polietilén 400.
Az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának vagy észterének dózisa számos faktortól függ, mint például a beteg kora, a szimptómák milyensége és az adagolás módozata. Orális adagolás esetén a megfelelő dózis 1 mg/nap (előnyösen 5 mg/nap) alsó értéktől 2000 mg/nap (előnyösen 1000 mg/nap) felső értékig terjed felnőttek esetén. A megfelelő dózis intravénás adagolás esetén 0,1 mg/nap (előnyösen 0,5 mg/nap) alsó értéktől 600 mg/nap (előnyösen 500 mg/nap) felső értékig terjed felnőtt esetében.
Az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterszármazékát adagolhatjuk egy dózisegység formájában, vagy kívánt esetben a dózist megfelelő kisebb adagokra oszthatjuk, melyeket napi 1-6 alkalom során adagolunk a betegnek szimptómájától függően.
A következő példákat, referenciapéldákat, tesztpéldákat és kiszerelési példákat a találmány további ismertetése céljából közöljük, és nem szándékozzuk velük oltalmi igényünket korlátozni.
1. példa (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1E,3E)-4-(4-Ciano-2-fluorfenil)-1,3-butadién-1 -il]-1,3-dioxán-5il]-tio]-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1 H-1,2,4triazol-1-il)-2-butanol [(lb) képletű vegyület] (i) Dietil-(4-ciano-2-fluor-benzil-foszfonát)
1,5 g (7,0 mmol) 4-(bróm-metil)-3-fluor-benzonitril [lásd J. Med. Chem., 40, 2064 (1997)] és 1,4 g (8,4 mmol) trietíl-foszfit keverékét 150 °C-on 2 órán át hevítjük. Ezen idő eltelte után a reakciókeveréket csökkentett nyomáson töményítjük. Az így kapott maradék illóanyagait a maradék 100 °C-on vákuumban végzett órás hevítésével távolítjuk el. így 1,97 g (kvantitatív kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában, melyet egy hűtőszekrényben megszilárdítunk. Ezt az olajos terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
1H-NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:
1,27 (6H, triplett, J=7,1 Hz); '
3,24 (2H, dublett, J=22,3 Hz);
4,00-4,05 (4H, multiplett);
7,37 (1H, dublett, >9,2 Hz);
7,43 (1H, dublett, >7,9 Hz);
7,51 (1H, dublettek triplettje, Jt=9,2 Hz, Jd=2,6 Hz). IR-spektrum vmax. (CHCI3) cm-1: 2237, 1262, 1054,
1029.
Tömegspektrum m/z (El): 271 (M+), 139, 109 (100%),
93.
(ii) 3-Fluor-4-[(1E,3E)-5-oxo-1,3-pentadienil]benzonitril
0,5 ml (0,77 mmol) 1,53 N-hexánban készült butil-lítium-oldatot csepegtetünk 209 mg (0,77 mmol) dietil-(4-ciano-2-fluor-benzil-foszfonát) [a fenti 1(i) lépés szerinti vegyület] 4 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához, -78 °C-on keverés közben. A reakciókeveréket -78 °C-on 30 percen át keverjük. Ezen idő eltelte után 100 mg (0,77 mmol) kereskedelemből beszerezhető FUMÁRALDEHID monodimetil-acetál ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk a keverékhez, majd kapott keveréket -78 °C-on 2 órán át keverjük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk ezt követően, és a keveréket további 15 percen át keverjük.
HU 224 699 Β1
3,9 ml (0,39 mmol) 0,1 N hidrogén-klorid-oldatot adagolunk a reakciókeverékhez, majd azt 30 percen át jeges fürdőben keverjük, majd további 1 órán át keverjük a környezet hőmérsékletén. Ezen idő eltelte után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk a keverékhez jeges fürdő alkalmazása mellett. A kapott keveréket megoszlási egyensúlyba visszük etil-acetát és víz között, majd a szerves réteget vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük. Az így kapott kristályos maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 127 mg (87%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk sápadtsága kristályok formájában.
Olvadáspont; 174-177 °C.
1H-NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:
6,36 (1H, dublettek dublettje, J=15, 8 Hz);
7,14 (1H, dublettszerű, J=3 Hz);
7,16 (1H, dublett, J=8 Hz);
7,28 (1H, dublettek dupla dublettje, J=15, 8, 3 Hz);
7,40 (1H, dublettek dublettje, J=10, 1 Hz);
7,47 (1H, dublettek dublettje, J-8, 1 Hz);
7.67 (1H, triplett, J=8 Hz);
9.68 (1H, dublett, J=8 Hz).
IR-spektrum vmax (KBr) cm-1: 2230, 1681,1672, 1621,
1421, 1159, 1124.
Tömegspektrum m/z (El): 201 (M+), 172 (100%), 158,
145.
Elemanalízis a C12H8FNO összegképlet alapján: számított: C% 71,64; H% 4,01; N% 6,96; talált: 71,84; 4,27; 6,83.
(iii) (2R,3R)-3-[[transz-2-[( 1 E,3E)-4-(4-Ciano-2fluor-fenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5-il]-tioj2-(2,4-difluor-fenil)-1 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -il )-2-butanol
4,63 g (23,0 mmol) 3-fluor-4-[(1E,3E)-5-oxo-1,3pentadienilj-benzonitril [a fenti 1 (ii) lépés szerinti termék], 8,73 g (24,3 mmol) (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-[[1 -(hidroxi-metil)-2-hidroxi-etil]-tio]-1-(1 H-1,2,4triazol-1-il)-2-butanol [a Hei 8-333350 (Kokai) japán szabadalmi bejelentés szerint előállítva], 5,07 g (26,7 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrát és 200 ml vízmentes tetrahidrofurán keverékét 30 percen át hagyjuk a környezet hőmérsékletén állni. Ezen idő eltelte után a reakciókeveréket forgóbepárlóban töményítjük és vákuumban szárítjuk. A kapott maradékot 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, majd a kapott keveréket vákuum alatt lévő forgóbepárlóban szárazra pároljuk. Ezt az eljárást kétszer megismételjük. A kapott maradék 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatára öntjük keverés közben. A terméket ezt követően etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves réteget vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson töményítjük. A kapott olajat kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon (500 g) etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyét alkalmazva eluensként. így 9,35 g (74%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk sárga amorf szilárd anyag formájában.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
1,19 (3H, dublett, J=7 Hz);
3.33 (1H, kvartett, J=7 Hz);
3.40 (1H, triplettek triplettje, J=11, 5 Hz);
3.62 (1H, triplett, J=11 Hz);
3,64 (1H, triplett, J=11 Hz);
4,30 (1H, dublettek dupla dublettje, J=11,5, 2 Hz);
4,43 (1H, dublettek dupla dublettje, J=11, 5, 2 Hz);
4,83 (1H, dublett, J=14Hz);
5,01 (1H,s);
5,03 (1H, dublett, J=14 Hz);
5,07 (1H, dublett, J=4 Hz);
5,90 (1H, dublettek dublettje, J=15, 4 Hz);
6.62 (1H, dublettek dublettje, J=15, 11 Hz);
6,7-6,8 (2H, multiplett);
6,73 (1H, dublett, J=16 Hz);
6,95 (1H, dublettek dublettje, J=16, 11 Hz);
7,3-7,4 (1H, multiplett);
7.34 (1H, dublett, J=9 Hz);
7.40 (1H, dublett, J=8 Hz);
7,58 (1H, triplett, J=8 Hz);
7,79 (2H, szinglett).
IR-spektrum vmax (KBr) cm-1: 2232, 1616, 1499,1418,
1140.
Tömegspektrum m/z (FAB): 543 (M++1).
Fajlagos forgatóképesség: [a]^5= -76,6° (c=1,00,
CHCI3).
2. példa
Kristályos (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1 E,3E)-4-(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadién-1 -il]-1,3-dioxán5-il]-tio]-2-(2,4-difIuor-fenil)-1 -(1 H-1,2,4triazol-1 -i I )-2-b uta n ol
Az 1. példa szerint előállított (2R,3R)-3-[[transz-2[(1 E,3E)-4-(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadién-1il]-1,3-dioxán-5-i l]-tio]-2-(2,4-d ifluor-fenil )-1 -(1 H-1,2,4triazol-1 -il)-2-butanolt 2-propanol és etil-acetát 9:1 arányú forró elegyében oldjuk. A kapott oldatot ultrahangsugárzásnak tesszük ki egy ultrahangfürdőben, és így kapjuk a cím szerinti vegyületet por formájában, melyet szűréssel gyűjtünk össze.
Olvadáspont: 111-112 °C.
IR-spektrum vmax (KBr) cm-1: 2232, 1616, 1499,1419,
1141.
A kristályos termék por-röntgendiffrakciós mintázatát az 1. ábrán adjuk meg, melyet a kristályos terméknek réz-Ka-sugárral végzett besugárzásával kapunk. A por-röntgendiffrakciós mintázat függőleges tengelyén a diffrakciós intenzitást adjuk meg beütés/perc egységben. A vízszintes tengelyen adjuk meg a 2Θ diffrakciós szöget. A d rácsállandókat a 2d sin θ=ηλ képlet alapján számoljuk, ahol n=1.
3. példa
Kristályos (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1 E,3E)-4-(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán5-il]-tio]-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1 H-1,2,4triazol-1 -il)-2-butanol
Az 1. példa szerint előállított (2R,3R)-3-[[transz-2[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadién-1-il]11
HU 224 699 Β1
1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-(2,4-difluor-fenil)-1 -(1 H-1,2,4triazol-1-il)-2-butanolt etil-acetátban oldjuk, majd az etil-acetát mennyiséggel megegyező mennyiségű hexánt adagolunk az oldathoz a cím szerinti vegyületet kicsapatása céljából.
Olvadáspont: 127-128 °C.
IR-spektrum vmax. (KBr) cm-1: 2232,1616,1499, 1419,
1140.
A kristályos termék por-röntgendiffrakciós mintázatát az 2. ábrán adjuk meg, melyet a kristályos terméknek réz-K„-sugárral végzett besugárzásával kapunk. A por-röntgendiffrakciós mintázat függőleges tengelyén a diffrakciós intenzitást adjuk meg beütés/perc egységben. A vízszintes tengelyen adjuk meg a 2Θ diffrakciós szöget. A d rácsállandókat a 2d sin θ=ηλ képlet alapján számoljuk, ahol n=1.
4. példa (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1E,3E)-4-(4-Ciano-2-fluorfenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]2-(2,4-difluor-fenil)-1 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-2-butanol (molekulaszűrővel végzett dehidratálásos szintézis) [(Ib) képletű vegyület)]
791 mg (4,16 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrátot adagolunk 760 mg (3,77 mmol) 3-fluor-4-[(1E,3E)5-oxo-1,3-pentadienil]-benzonitril [fenti 1(ii) példa szerint előállítva] és 1,36 g (3,77 mmol) (2R,3R)-2(2,4-difluor-fenil)-3-[[1-(hidroxi-metil)-2-hidroxi-etil]tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol [a Hei 8-333350 (Kokai) japán szabadalmi bejelentés szerint előállítva] 13 ml diklór-metánban készült oldatához. A kapott keveréket forgóbepárlóban töményítjük. 13 ml diklór-metánt és 13 g 4 A molekulaszűrőt adagolunk a kapott maradékhoz, majd a keveréket a környezet hőmérsékletén egész éjen át keverjük. Ezen idő eltelte után vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk a reakciókeverékhez. A molekulaszűrőt szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet megoszlási egyensúlyba visszük etil-acetát és víz között. A szerves réteget szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük. A kapott olajos maradékot szilikagél oszlopon (20 g) kromatográfiásan tisztítjuk eluensként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva. így 1,42 g (69%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag formájában. A spektrális adatok megegyeztek az 1. példa cím szerinti vegyületének megfelelő adataival.
5. példa (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1E,3E)-4-(4-Ciano-2-fluorfenil)-1,3-butadién-1 -il]-1,3-dioxán-5il]-tio]-2-(2-fluor-fenil)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol [(PLD5) képletű vegyület]
5(i) (2R,3R)-2-(2-Fluor-fenil)-3-[(transz-2-fenil-1,3dioxán-5-il)-tio]-1 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-2-butanol 0,12 ml (0,59 mmol) 4,9 M metanolban készült nátrium-metoxid-oldatot adagolunk 0,93 g (4,0 mmol) (2R,3S)-2-(2-fluor-fenil)-3-metil-2-[(1 H-1,2,4triazol-1-il)-metil]-oxirán [melyet a következő helyen leírtak szerint állítunk elő: Chem., Pharm., Bull., 43, 441-449 (1995)] és 1,14 g (4,8 mmol) transz-5-(acetil-tio)-2-fenil-1,3-dioxán [a Hei 8-333350 (Kokai) számú japán szabadalmi bejelentésben leírtak szerint előállítva] 15 ml etanolban készült oldatához. A kapott keveréket 87 °C-on 13 órán át keverjük. Hűtést követően a reakciókeveréket megoszlási egyensúlyba hozzuk etil-acetát és vizes ammónium-klorid-oldat között. A szerves oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson töményítjük. A kapott olajos maradékot szilikagél oszlopon (75 g) kromatográfiásan tisztítjuk eluensként etil-acetát és 3:2 arányú elegyét alkalmazva, így 0,68 g (40%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk nem kristályos szilárd anyag formájában. 1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
1,21 (3H, dublett, J=7 Hz);
3,42 (1H, kvartett, J=7 Hz);
3.49 (1H, triplettek triplettje, J=11, 5 Hz);
3.75 (2H, triplett, J=11 Hz);
3,72 (2H, triplett, J=11 Hz);
4,41 (1H, dublettek dupla dublettje, J=11, 5, 2 Hz);
4,52 (1H, dublettek dupla dublettje, J=11,5, 2 Hz);
4,89 (1H, dublett, J=14 Hz);
4,92 (1H, dublett, J=1 Hz);
5,07 (1H, dublett, J=14 Hz);
5.49 (1H, szinglett);
6,94-7,03 (2H, multiplett);
7,17-7,23 (1H, multiplett);
7,33-7,41 (3H, multiplett);
7.49 (2H, dublettek dublettje, J=7, 2 Hz);
7.75 (1H, szinglett);
7.77 (1H, szinglett).
IR-spektrum vmax (CHCI3) cm-1: 3131, 1732, 1376,
1140.
Tömegspektrum m/z (FAB): 430 (M++1).
5(ii) (2R,3R)-2-(2-Fluor-fenil)-3-[[1-(hidroximetil)-2-hidroxi-etil]-tio]-1-(1 H-1,2,4triazol-1 -il)-2-butanol
110 ml (110 mmol) 1 N hidrogén-klorid-oldatot adagolunk 13 g (30,3 mmol) (2R,3R)-2-(2-fluor-fenil)-3[(transz-2-fenil-1,3-dioxán-5-il )-tio]-1 -(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol [a fenti 5(i) lépés szerint előállítva] 80 ml toluolban készült oldatához. A kapott keveréket 50 °C-on 2,5 órán át hevítjük. Ezen idő eltelte után a vizes réteget elválasztjuk, és az olajos réteget kétszer extraháljuk hígított hidrogén-kloriddal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal. A vizes rétegeket egyesítjük, és óvatosan nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk kis adagokban addig, amíg a szén-dioxid-buborékok képződése már nem észlelhető. A kapott keveréket etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot csökkentett nyomáson töményítjük. így egy szilárd maradékot kapunk, melyet szűréssel összegyűjtünk és kis mennyiségű etil-acetáttal mosunk. így 5,57 g (55%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk sápadtbama szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 121-123 °C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
1,21 (3H, dublett, J=7 Hz);
2,47 (1H, triplett, J=6 Hz);
2.78 (1H, triplett, J=6 Hz);
3,24 (1H, kvintett, J=6 Hz);
3.50 (1H, kvartett, J=7 Hz);
HU 224 699 Β1
3,7-4,0 (4H, multiplett);
4,92(1 H, dublett, J=14 Hz);
5,14 (1H, dublett, >14 Hz);
5,16 (1H, szinglett);
6.97 (1H, dublettek dupla dublettje, >12, 8,1 Hz);
7,02 (1H, dublettek triplettje, J=8, 1 Hz);
7,22 (1H, dublettek tripla dublettje, >8, 5, 2 Hz);
7.39 (1H, dublettek triplettje, J=8, 2 Hz);
7,765 (1H, szinglett);
7,770 (1H, szinglett).
IR-spektrum vmax (KBr) cm-1:1513,1485,1451,1275,
1209, 1136, 1072, 1054.
Tömegspektrum m/z (FAB): 342 (M++1).
Fajlagos forgatóképesség: [a]^5=-78,2° (c=1,16,
CHCI3).
Elemanalízis a C15H20F2N4O3S összegképlet alapján: számított: C% 52,77; H% 5,91; N% 12,31;
talált: 52,74; 5,95; 12,24.
5(iii) (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1 E,3E)-4-(4-Ciano-2fluor-fenil)-1,3-butadién-1 -il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-(2-fluor-fenil)-1 -(1 H-1,2,4triazol-1-il)-2-butanol
A nyers cím szerinti vegyületet olaj formájában kapjuk a fenti 1(iii) példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, de 510,7 mg (1,50 mmol) (2R,3R)-2-(2-fluorfenil)-3-[[1-(hidroxi-metil)-2-hidroxi-etil]-tio]-2-butanolt [a fenti 5(ii) lépés szerint előállítva], 300 mg (1,5 mmol)
3-fluor-4-[( 1 E,3E)-5-oxo-1,3-pentadienilj-benzonitrilt [a fenti 1(ii) példa szerint előállítva] és 283,1 mg (1,64 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrátot alkalmazva. Az olajat szilikagél oszlopon (50 g) kromatográfiásan tisztítjuk eluensként etil-acetát és hexán 1:1 arányú keverékét alkalmazva. így 431 mg (55%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen nem kristályos anyag formájában.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
1,19 (3H, dublett, J=7 Hz);
3.39 (1H, kvartett, J=7 Hz);
3,38-3,45 (1H, multiplett);
3.62 (1H, triplett, >11 Hz);
3,65 (1H, triplett, >11 Hz);
4,31 (1H, dublettek dupla dublettje, >11, 5, 2 Hz);
4,44 (1H, dublettek dupla dublettje, >11,5, 2 Hz);
4,87 (1H, dublett, >14 Hz);
4,92 (1H, szinglett);
5,04 (1H, dublett, >14 Hz);
5,07 (1H, dublett, >4 Hz);
5,90 (1H, dublettek dublettje, >15, 4 Hz);
6.62 (1H, dublettek dublettje, >15, 11 Hz);
6.75 (1H, dublett, >15 Hz);
6.98 (1H, dublettek dublettje, >15, 11 Hz);
6,92-7,02 (2H, multiplett);
7,18-7,23 (1H, multiplett);
7,32-7,36 (2H, multiplett);
7,41 (1H, dublettek dublettje, >8, 1 Hz);
7,58 (1H, triplett, >8 Hz);
7.75 (1H, szinglett);
7,77 (1H, szinglett).
IR-spektrum vmax (KBr) cm-1: 3426, 2852,2231,1141. Tömegspektrum m/z (FAB): 525 (M++1).
6. példa (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1E,3E)-4-(4-Ciano-2-fluorfenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5il]-tio]-2-(4-fluor-fenil)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol [(PLD6) képletű vegyület]
6(i) cisz-5-(Acetil-tio)-2-fenil-1,3-dioxán g (90 mmol) transz-2-fenil-5-(p-toluolszulfonil-oxi)-1,3-dioxán (a következő helyen leírtak szerint előállítva: Tetrahedron, 48, 5941-5950), 15,3 g (134 mmol) kálium-tioacetát, 240 ml toluol és 60 ml Ν,Ν-dimetil-acetamid keverékét 100 °C-on 3 órán át, majd 110-120 °C-on 7 órán át keverjük. Hűtést követően a reakciókeveréket megoszlási egyensúlyba visszük toluol és víz között. A szerves réteget vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és töményítjük. A kapott olajos maradékot szilikagélen (200 g) kromatográfiásan tisztítjuk eluensként etil-acetát és hexán 1:4 arányú keverékét alkalmazva. így kapjuk a cím szerinti nyersterméket szilárd anyag formájában. Ezt a szilárd anyagot etil-acetát és hexán keverékéből átkristályosítva 10 g (47%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk barna tűszerű kristályok formájában.
Olvadáspont: 94-95 °C.
1H-NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:
2,39 (3H, szinglett);
3,71 (1H, széles szinglett);
4,19 (2H, széles dublett, >12 Hz);
4,38 (2H, széles dublett, >12 Hz);
5,55 (1H, szinglett);
7,30-7,42 (3H, multiplett);
7,42-7,55 (2H, multiplett).
IR-spektrum vmax (KBr) cm-1: 1676, 1402, 1130. Tömegspektrum m/z (El): 238 (M+), 237, 178, 107,
105,43(100%).
6(ii) (2R,3R)-2-(4-Fluor-fenil)-3-[(cisz-2fenil-1,3-dioxán-5-il)-tio]-1-(1 H-1,2,4triazol-1 -il)-2-butanol ml (0,59 mmol) 4,8 M metanolban készült nátrium-metoxid-oldatot adagolunk 2,33 g (10 mmol) (2R,3S)-2-(4-fluor-fenil)-3-metil-2-[(1 H-1,2,4triazol-1 -il)-metil]-oxirán [előállítva a következő helyen leírtak szerint: Chem., Pharm. Bull., 43, 441-449 (1995)] és 2,38 g (10 mmol) cisz-5-(acetil-tio)-2-fenil-1,3-dioxán [a fenti 6(i) lépés szerint előállítva] 40 ml etanolban készült oldatához. A kapott keveréket 80 °C-on 5 órán át keverjük. Hűtést követően a reakciókeveréket megoszlási egyensúlyba visszük etilacetát és víz között. A szerves réteget elválasztjuk és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson töményítjük. A maradékot szilikagélen (50 g) kromatográfiásan tisztítjuk eluensként etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyét alkalmazva. így 3,4 g (72%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk barna habos szilárd anyag formájában.
1H-NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:
1,29 (3H, dublett, >7 Hz);
2,97 (1H, multiplett);
HU 224 699 Β1
3,50(1 H, kvartett, J=7 Hz);
4.26 (1H, dublettszerű, J=12 Hz);
4,36 (1H, dublettek dublettje, J=12, 3 Hz);
4,36 (1H, dublettek dublettje, J=12, 2 Hz);
4,42 (1H, dublettek dublettje, J=12, 3 Hz);
4.56 (1H, szinglett);
4.57 (1H, dublett, J=14 Hz);
5,10 (1H, dublett, J=14 Hz);
5,61 (1H, szinglett);
6,89 (2H, triplett, J=9 Hz);
7.16 (1H, dublettek dublettje, J=9, 5 Hz);
7.3- 7,5 (3H, multiplett);
7.4- 7,6 (2H, multiplett);
7,69 (1H, szinglett);
7,80 (1H, szinglett).
IR-spektrum vmax. (CHCI3) cm-1: 1732, 1605, 1509,
1278, 1135.
Tömegspektrum m/z (FAB); 430 (M++1).
Fajlagos forgatóképesség: [a]^5=-59,8° (c=1,29,
CHCI3).
6(iii) (2R,3R)-2-(4-Fluor-fenil)-3-[[1-(hidroximetil)-2-hidroxi-etil]-tio]-1 -(1 H-1,2,4triazol-1 -il)-2-butanol ml (12 mmol) 12 N hidrogén-klorid-oldatot adagolunk 3,1 g (7,2 mmol) (2R,3R)-2-(4-fluor-fenil)-3[(cisz-2-fenil-1,3-dioxán-5-il)-tio]-1-(1 H-1,2,4triazol-1-il)-2-butanol [a fenti 6(ii) lépés szerint előállítva] 39 ml metanolban készült oldatához. A kapott keveréket a környezet hőmérsékletén 16 órán át keverjük. Ezen idő eltelte után bizonyos nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk óvatosan a reakciókeverékhez, míg az enyhén lúgossá nem válik. A metanol legnagyobb részét lepároljuk a keverékről csökkentett nyomáson. A kapott maradékot megoszlási egyensúlyba visszük etil-acetát és vizes nátrium-klorid-oldat között. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson töményítjük. A kapott maradékot szilikagél oszlopon (30 g) kromatográfiásan tisztítjuk eluensként metanol és etil-acetát 1:9 arányú elegyét alkalmazva. így
2,15 g (87%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk higroszkópos sápadtbarna habos szilárd anyag formájában.
1H-NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:
1.26 (3H, dublett, J=7 Hz);
2.6- 2,8 (2H, széles);
3.16 (1H, kvintett, J=6 Hz);
3.27 (1H, kvartett, J=7 Hz);
3.6- 4,0 (4H, multiplett);
4,66 (1H, dublett, J=14 Hz);
4,92 (1H, szinglett);
4,94 (1H, dublett, J=14 Hz);
6,99 (2H, triplett, J=9 Hz);
7,25 (2H, dublettek dublettje, J=9, 5 Hz);
7,75 (1H, szinglett);
7,84 (1H, szinglett).
IR-spektrum vmax (CHCI3)cm-1: 1605, 1510, 1277. Tömegspektrum m/z (FAB): 342 (M++1).
Fajlagos forgatóképesség: [a]^5= -26,9° (c=1,55,
CHCIg).
6(iv) (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1 E,3E)-4-(4-Ciano-2fluor-fenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán5-il]-tio]-2-(4-fluor-fenil)-1-(1 H-1,2,4triazol-1-il)-2-butanol
A nyers cím szerinti vegyületet olaj formájában kapjuk az 1 (iii) példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, de 510,7 mg (1,50 mmol) (2R,3R)-2-(4-fluor-fenil)-3[[1-(hidroxi-metil)-2-hidroxi-etil]-tio]-2-butanolt [a fenti 6(iii) lépés szerint előállítva], 301 mg (1,5 mmol)
3- fluor-4-[(1 E,3E)-5-oxo-1,3-pentadienil]-benzonitrilt [a fenti 1(ii) példa szerint előállítva] és 283 mg (1,64 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrátot alkalmazva. Az olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluensként etil-acetát és hexán 1:1 arányú keverékét alkalmazva. így 214 mg (27%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen nem kristályos szilárd anyag formájában.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
1,21 (3H, dublett, J=7 Hz);
3,13 (1H, kvartett, J=7 Hz);
3.33 (1H, triplettek triplettje, J=11, 5 Hz);
3.58 (1H, triplett, J=11 Hz);
3.60 (1H, triplett, J=11 Hz);
4,26 (1H, dublettek dupla dublettje, J=11, 5, 2 Hz);
4,37 (1H, dublettek dupla dublettje, J=11, 5, 2 Hz);
4,52 (1H, dublett, J=14Hz);
4.60 (1H, szinglett);
4,98 (1H, dublett, J=14Hz);
5,04 (1H, dublett, J=4 Hz);
5,89 (1H, dublettek dublettje, J=15, 4 Hz);
6.60 (1H, dublettek dublettje, J=15,10 Hz);
6,74 (1H, dublett, J=16 Hz);
6,94 (1H, dublettek dublettje, J=16, 10 Hz);
6,95-6,99 (2H, multiplett);
7,21-7,24 (2H, multiplett);
7.34 (1H, dublettek dublettje, J=10, 1 Hz);
7,40 (1H, dublettek dublettje, J=8, 1 Hz);
7.58 (1H, triplett, J=8 Hz);
7,71 (1H, szinglett);
7,83 (1H, szinglett).
IR-spektrum vmax (KBr) cm-1: 3428, 2231,1509,1140. Tömegspektrum m/z (FAB): 525 (M++1).
7. példa (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1E,3E)-4-(4-Ciano-2-fluorfenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5il]-tio]-2-(2,3-difluor-fenil)-1-(1 H-1,2,4triazol-1 -il)-2-butanol [(PLD7) képletű vegyület]
7(i) (2R)-2',3’-Difluor-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-il-oxi)-propiofenon
0,5 g (2,6 mmol) 1-bróm-2,3-difluor-benzol, 0,681 g (28 mmol) fémmagnézium és 40 ml tetrahidrofurán keverékét hevítjük a Grignard-reagens keletkezésének megindításához. Amikor a reakció megindult, a keveréket 0 °C-ra hűtjük. 4,5 g (23 mmol) 1-bróm-2,3-difluorbenzol 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk a keverékhez 0,5 óra alatt. Ezen idő eltelte után a keveréket a környezet hőmérsékletén 1,5 órán át keverjük. A keveréket -30 °C-ra hűtjük és 4,87 g (20 mmol)
4- [(2R)-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-il-oxi)-propio14
HU 224 699 Β1 nil]-morfolin [melyet a következő helyen leírtak szerint állítunk elő: Chem. Pharm. Bull., 41,1035-1042 (1993)] 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük a keverékhez 20 perc alatt. A kapott keveréket ezt követően a környezet hőmérsékletén 2 órán át keverjük, majd a reakciót telített vizes nátrium-ammónium-klorid-oldat adagolásával leállítjuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves réteget vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson töményítjük. Az így kapott olajos maradékot szilikagél oszlopon (75 g) kromatográfiásan tisztítjuk és eluensként etil-acetát és hexán 1:9 arányú keverékét alkalmazva. így
4,80 g (89%-os kitermelés) terméket kapunk színtelen olaj formájában.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
1,44 [(3/2)H, dublettek dublettje, >7, 1 Hz];
1,49 [(3/2)H, dublettek dublettje, >7, 1 Hz];
1.49- 1,90 (6H, multiplett);
3,33-3,38 [(1/2)H, multiplett];
3.50- 3,55 [(1/2)H, multiplett];
3,68-3,74 [(1/2)H, multiplett];
3,87-3,93 [(1/2)H, multiplett];
4,66 [(1/2)H, triplett, J=4 Hz];
4,75 [(1/2)H, triplett, J=4 Hz];
4,85 [(1/2)H, dublettek kvartettje, >7, 2 Hz];
5,10 [(1/2)H, dublettek kvartettje, >7, 2 Hz];
7,14-7,21 (1H, multiplett);
7,30-7,39 (1H, multiplett);
7,54-7,58 (1H, multiplett).
IR-spektrum vmax (CHCI3) cm-1: 1700, 1481, 1273. Tömegspektrum m/z (FAB): 271 (M++1).
7(ii) (2R,3R)-2-(2,3-Difluor-fenil)-1,2,3-butántriol (Dimetil-izopropoxi-szilil)-metil-magnézium-kloridot állítunk elő 5,74 g (34,4 mmol) klór-metil-dimetilizopropoxi-szilán 40 ml tetrahidrofuránban készült oldatából és 0,84 g (34,4 mmol) fémmagnéziumból.
4,65 g (17,2 mmol) (2R)-2’,3’-difluor-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-il-oxi)-propiofenon [a fenti 7(i) lépés szerint előállítva] 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk a Grignard-reagens oldatához 0 °C-on, keverés közben. A kapott keveréket a környezet hőmérsékletén 30 percen át keverjük, majd a reakciót telített vizes ammónium-klorid adagolásával leállítjuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és töményítjük, így 8,1 g nyers (2S,3R)-2-(2,3-difluor-fenil)-1-(izopropoxi-di metil-szilil )-3-(3,4,5,6-tetra hidro-2 H-pirán2-il-oxi)-2-butanolt kapunk olaj formájában.
1,4 g (17 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot és ml 31 %-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot adagolunk a nyers olajnak 40 ml metanol és 40 ml tetrahidrofurán keverékével készült oldatához. A kapott keveréket 0 °C-on 40 percen át keverjük. A reakciókeverék hűtését követően a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és töményítjük, és így 10 g nyers (2R,3R)-2-(2,3-difluor-fenil)-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-il-oxi)1,2-butándiolt kapunk olaj formájában.
0,20 g (1,05 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrátot adagolunk az olajnak 40 ml metanolban készült oldatához. A kapott keveréket a környezet hőmérsékletén 1 órán át keverjük. Ezen idő eltelte után a reakciókeveréket csökkentett nyomáson töményítjük. A kapott keveréket szilikagél oszlopon (125 g) kromatográfiásan tisztítjuk eluensként etil-acetát és hexán 1:1 arányú keverékét alkalmazva. így 3,74 g (kvantitatív kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. 1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
0,96 (3H, dublett, J=6 Hz);
3,80 (1H, dublett, >12 Hz);
3,94 (1H, szinglett);
4,32 (1H, dublettek dublettje, >12, 2 Hz);
4,53 (1H, dublettek kvartettje, >6, 3 Hz);
7,09-7,13 (2H, multiplett);
7,46-7,50 (1H, multiplett).
IR-spektrum vmax (KBr) cm'1: 3402, 3174, 1481,1272, 1104.
Tömegspektrum m/z (FAB): 219 (M++1).
7(iii) (2R,3R)-2-(2,3-Difluor-fenil)-1,3-bisz(metánszulfonil-oxi)-2-butanol
5,71 g (50 mmol) metánszulfonil-kloridot adagolunk
3,51 g (16,1 mmol) (2R,3R)-2-(2,3-difluor-fenil)-1,2,3butántriol [a fenti 7(ii) lépés szerint előállítva] 18 ml piridinben készült oldatához 0 °C hőmérsékleten. A keveréket 0,5 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk a reakciókeverékhez, végül a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget hígított hidrogén-klorid-oldattal mossuk, majd ezt követően vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és végül csökkentett nyomáson töményítjük. A kapott maradékot szilikagél oszlopon (100 g) kromatográfiásan tisztítjuk eluensként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva. így 5,04 g (84%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
1,28 (3H, dublett, >7 Hz);
2,99 (3H, szinglett);
3,10 (3H, szinglett);
3,41 (1H, szinglett);
4,75 (2H, dublett, J=1 Hz);
5.31 (1H, kvartett, >7 Hz);
7,16-7,23 (2H, multiplett);
7,46-7,50 (1H, multiplett).
IR-spektrum vmax (KBr) cm'1: 3486, 1485,1350,1344, 1171.
Tömegspektrum m/z (FAB): 375 (M++1).
7(iv) (2R,3S)-2-(2,3-Difluor-fenil)-3-metil-2[(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-metil]-oxirán
3.32 g (48,1 mmol) 1 H-1,2,4-triazolt adagolunk
1,84 g (41,1 mmol) 55%-os nátrium-hidrid olajos diszperziónak 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült szuszpenziójához 0 °C, keverés közben. A hidrogéngáz fejlődésének megszűnését követően 4,50 g (12 mmol) (2R,3R)-2-(2,3-difluor-fenil)-1,3-bisz(metánszulfonil-oxi)-2-butanol [a fenti 7(iii) lépés szerint előállítva] 13 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült oldatát adjuk a reakciókeverékhez. A kapott keveréket 70 °C-on 1,5 órán át keverjük. Hűtést követően telített vizes ammónium-klorid-oldatot adagolunk a reakciókeverékhez.
HU 224 699 Β1
A terméket etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves réteget háromszor vízzel és egyszer vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson töményítjük. A kapott maradékot szilikagél oszlopon (100 g) kromatográfiásan tisztítjuk eluensként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva. így 1,80 g (59%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. 1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
1,66 (3H, dublett, J=6 Hz);
3.23 (1H, kvartett, J=6 Hz);
4,46 (1H, dublett, J=15Hz);
4,91 (1H, dublett, J=15 Hz);
6.79 (1H, dublettek dupla dublettje, J=8, 6, 1 Hz);
6,93 (1H, tripla dublettek dublettje, J=8, 6, 1 Hz);
7,08 (1H, dublettek kvartettje, J=8, 1 Hz);
7,82 (1H, szinglett);
7,98 (1H, szinglett).
IR-spektrum vmax (KBr) cm*1: 3111,1486,1273,1136. Tömegspektrum m/z (El): 251 (M+), 236, 188, 153,
141,96(100%).
7(v) (2R,3R)-2-(2,3-Difluor-fenil)-3-[(transz-2fenil-1,3-dioxán-5-il)-tio]-1-(1 H-1,2,4tríazol-1 -i I )-2-buta nol
0,29 ml (1,4 mmol) 4,9 M metanolos nátrium-metoxid-oldatot adagolunk 1,77 g (7,1 mmol) (2R,3S)-2(2,3-difluor-fenil)-3-metil-2-[(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-metilj-oxirán [a fenti 7(iv) lépés szerint előállítva] és 2,20 g (9,2 mmol) transz-5-(acetil-tio)-2-fenil-1,3-dioxán [a Hei 8-333350 (Kokai) számú japán szabadalmi bejelentésben leírtak szerint előállítva] 20 ml etanolban készült oldatához. A kapott keveréket ezt követően 7 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeverék hűtését követően az elegyet megoszlási egyensúlyba visszük etil-acetát és vizes ammónium-klorid-oldat között. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson töményítjük. így
3,65 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk. A nyerstermék egy kisebb mennyiségét (0,28 g) szilikagél oszlopon (15 g) kromatográfiásan tisztítjuk eluensként etil-acetát és hexán 2:5 arányú elegyét alkalmazva, és így 0,21 g cím szerinti vegyületet kapunk. 1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
1.23 (3H, dublett, J=7 Hz);
3.39 (1H, kvartett, J=7 Hz);
3,50 (1H, triplettek triplettje, J=11,5 Hz);
3,75 (1H, triplett, J=11 Hz);
3,77 (1H, triplett, J=11 Hz);
4.40 (1H, dublettek dupla dublettje, J=11, 5, 2 Hz);
4,52 (1H, dublettek dupla dublettje, J=11,5, 2 Hz);
4,87 (1H, dublett, J=14, 6 Hz);
5,08 (1H, dublett, J=14 Hz);
5,12 (1H, dublett, J=1 Hz);
5.49 (1H, szinglett);
6,92-6,98 (1H, multiplett);
7,05 (1H, dublettek kvartettje, J=8, 1 Hz);
7,11-7,16 (1H, multiplett);
34-7 41 (3H, multiplett);
7.49 (2H, dublettek dublettje, J=7, 3 Hz);
7.79 (1H, szinglett);
7,82 (1H, szinglett).
IR-spektrum vmax (KBr) cm-1: 3405, 1480,1275,1140,
1075.
Tömegspektrum m/z (FAB): 448 (M++1).
7(vi) (2R,3R)-2-(2,3-Difluor-fenil)-3-[[1-(hidroximetil)-2-hidroxi-etil]-tio]-1-(1 H-1,2,4triazol-1 -il)-2-butanol ml (30 mmol) 1 N hidrogén-klorid-oldatot adagolunk 3,35 g nyers (2R,3R)-2-(2,3-difluor-fenil)-3[(transz-2-fenil-1,3-dioxán-5-il)-tio]-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol [a fenti 7(v) lépés szerint előállítva] 45 ml toluolban készült oldatához. A kapott keveréket 50 °C-on 6 órán át hevítjük. Ezen idő eltelte után a vizes réteget elválasztjuk. Az olajos réteget kétszer extraháljuk hígított hidrogén-klorid-oldattal. A vizes rétegeket egyesítjük, és óvatosan nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk kis adagokban addig, míg meg nem szűnik a szén-dioxid-gáz fejlődése. Ezt követően a reakciókeveréket etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot csökkentett nyomáson töményítjük. így kapjuk a cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában. A kapott szilárd anyagot etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegével mossuk, majd a cím szerinti vegyületet szűréssel összegyűjtjük. így 1,54 g [a 7(v) lépésre számolt össztermelés 61%-os] cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO) δ ppm:
1,06 (3H, dublett, J=7 Hz);
2.85 (1H, kvintett, J=6 Hz);
3,55-3,68 (5H, multiplett);
4,80 (1H, dublett, J=15 Hz);
4.85 (1H, triplett, J=5 Hz);
5,04 (1H, triplett, J=5 Hz);
5,10 (1H, dublett, J=15 Hz);
6,01 (1H, szinglett);
6,97-7,01 (2H, multiplett);
7,23-7,30 (1H, multiplett);
7,62 (1H, szinglett);
8,31 (1H, szinglett).
IR-spektrum vmax (KBr) cm-1: 3238, 1480, 1272,1206,
1138.
Tömegspektrum m/z (FAB): 360 (M++1).
7(vii) (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1 E,3E)-4-(4-Ciano-2fluor-fenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5-il]tio]-2-(2,3-difluor-fenil)-1-(1 H-1,2,4triazol-1 -il)-2-butanol
A cím szerinti nyersterméket olajként kapjuk meg az 1(iii) példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, de 643,3 mg (1,80 mmol) (2R,3R)-2-(2,3-difluor-fenil)-3[[1 -(hidroxi-metil)-2-hidroxi-etil]-tio]-1 -(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanolt [a fenti 7(vi) lépés szerint előállítva], 361,8 mg (1,80 mmol) 3-fluor-4-[(1E,3E)-5-oxo-1,3pentadienilj-benzonitrilt [az 1 (ii) lépés szerint előállítva] és 376,3 mg (1,98 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrátot alkalmazva. Az olajat szilikagél oszlopon (50 g) kromatográfiásan tisztítjuk eluensként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva. így 533,7 mg (55%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk nem kristályos szilárd anyag formájában. 1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
1,21 (3H, dublett, J=7 Hz);
HU 224 699 Β1
3,36 (1H, kvartett, J=7 Hz);
3.43 (1H, triplettek triplettje, J=11, 5 Hz);
3.62 (1H, triplett, J=11 Hz);
3,64 (1H, triplett, >11 Hz);
4,32 (1H, dublettek dupla dublettje, >11, 5, 2 Hz);
4.43 (1H, dublettek dupla dublettje, >11,5, 2 Hz);
4,85 (1H, dublett, >14 Hz);
5,06 (1H, dublett, >14 Hz);
5,07 (1H, dublett, >4 Hz);
5,12 (1H, szinglett);
5.90 (1H, dublettek dublettje, >15, 4 Hz);
6.62 (1H, dublettek dublettje, >15,10 Hz);
6.75 (1H, dublett, >16 Hz);
6,92-6,99 (2H, multiplett);
7,01-7,08 (1H, multiplett);
7,10-7,14 (1H, multiplett);
7,34 (1H, dublettek dublettje, >10, 1 Hz);
7,41 (1H, dublettek dublettje, >8, 1 Hz);
7,58 (1H, triplett, >8 Hz);
7,79 (1H, szinglett);
7,82 (1H, szinglett).
IR-spektrum vmax. (KBr) cm-1: 3406, 2231, 1480,1275,
1140.
Tömegspektrum m/z (FAB): 543 (M++1).
8. példa (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1E,3E)-4-(4-Ciano-2-fluorfenil)-1,3-butadién-1 -ilj-1,3-dioxán-5il]-tio]-2-(2,5-difluor-fenil)-1-(1 H-1,2,4triazol-1 -il)-2-butanol [(PLD8) képletű vegyület]
8(i) (2R)-2',5'-Difluor-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirá η-2-il-oxi )-propiofenon
6,50 g (98%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában a 7(i) példában leírt reakció és kezelés szerint eljárva, de 7,04 g (36,5 mmol) 1-bróm2,5-difluor-benzolt és 6,0 g (25 mmol) 4-[(2R)-2(3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-il-oxi)-propionil]-morfolint [melyet a következők szerint állítunk elő: Chem. Pharm. Bull., 41, 1035-1042 (1993)] alkalmazva. 1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
1.43 [(3/2)H, dublettek dublettje, >6, 1 Hz];
1,48 [(3/2)H, dublettek dublettje, >7, 1 Hz];
1.50- 1,89 (6H, multiplett);
3,36 [(1/2)H, triplettek dublettje, >12, 4 Hz];
3,53 [(1/2)H, triplettek dublettje, >12, 4 Hz];
3,73 [(1/2)H, triplettek dublettje, >12, 4 Hz];
3.90 [(1 /2)H, triplettek dublettje, >11,4 Hz];
4,66 [(1/2)H, triplett, >4 Hz];
4.75 [(1Z2)H, triplett, >4 Hz];
4,87 [(1/2)H, dublettek kvartettje, >7,1 Hz];
5,12 [(1/2)H, dublettek kvartettje, >7, 2 Hz);
7,08-7,15 (1H, multiplett);
7,17-7,25 (1H, multiplett);
7.50- 7,54 (1H, multiplett).
IR-spektrum vmax (CHCI3) cm-1: 1698, 1491, 1417,
1257.
Tömegspektrum m/z (FAB); 271 (M++1).
8(ii) (2R,3R)-2-(2,5-Difluor-fenil)-1,2,3-butántriol
4.90 g (95%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában a fenti 7(ii) példa szerint eljárva, de 6,40 g (23,7 mmol) (2R)-2’,5'-difluor-2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-il-oxi)-propiofenont [a fenti 8(i) lépés szerint előállítva] és 7,90 g (47,4 mmol) (dimetil-izopropoxi-szilil)-metil-magnézium-kloridot alkalmazva a reakció 1. lépésében, majd 22 ml 31 %-os hidrogén-peroxid-oldatot és 1,8 g (21 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot alkalmazva a 2. lépésben, majd 0,3 g (1,57 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrátot alkalmazva a 3. lépésben, ezt követően a terméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluensként etil-acetát és hexán 1:1-1:0 arányú elegyét alkalmazva.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
0,95 (3H, dublett, >6 Hz);
3,77 (1H, dublett, >11 Hz);
4.31 (1H, dublettek dublettje, >11,2 Hz);
4,52 (1H, dublettek kvartettje, >6, 3 Hz);
6,94-7,00 (2H, multiplett);
7,44-7,48 (1H, multiplett).
IR-spektrum vmax (KBr) cm-1: 3422,1487,1142,1065. Tömegspektrum m/z (FAB): 219 (M++1).
8(iii) (2R,3R)-2-(2,5-Difluor-fenil)-1,3-bisz(metánszulfonil)-2-butanol
A fenti 7(iii) példában leírtakhoz hasonló módon járunk el, de 4,80 g (10,1 mmol) (2R,3R)-2-(2,5-difluor-fenil)-1,2,3-butántriolt [a fenti 8(ii) lépés szerint előállítva] reagáltatunk 7,75 g (67,8 mmol) metánszulfonil-kloriddal, majd a kapott terméket szilikagél oszlopon (110 g) kromatográfiásan tisztítjuk eluensként etil-acetát és hexán 1:2-1:1 elegyét alkalmazva. így
7,56 g (92%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
1,27 (3H, dublett, >6 Hz);
2,99 (3H, szinglett);
3,11 (3H, szinglett);
3,36 (1H, szinglett);
4,73 (2H, szinglett);
5.32 (1H, kvartett, >7 Hz);
7,03-7,26 (2H, multiplett);
7,43-7,47 (1H, multiplett).
IR-spektrum vmax (KBr) cm-1: 3484,1492,1346,1169. Tömegspektrum m/z (FAB): 375 (M++1).
8(iv) (2R,3S)-2-(2,5-Difluor-fenil)-3-metil-2[(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-metil]-oxirán
A fenti 7(iv) példában leírtakhoz hasonló módon járunk el, de 7,00 g (18,7 mmol) (2R,3R)-2-(2,5-difluor-fenil)-1,3-bisz(metánszulfonil)-2-butanolt [a fenti 8(iii) lépés szerint előállítva] 1 H-1,2,4-triazollal reagáltatunk, majd a kapott terméket szilikagél oszlopon (110 g) kromatográfiásan tisztítjuk eluensként etil-acetát és hexán 1:1-3:2 arányú elegyét alkalmazva. így
2,65 g (56%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
1,64 (3H, dublett, >6 Hz);
3,20 (1H, kvartett, >6 Hz);
4,42 (1H, dublett, >15 Hz);
4,97 (1H, dublett, >15 Hz);
6,76-6,81 (1H, multiplett);
6,89-6,96 (1H, multiplett);
HU 224 699 Β1
6.99 (1H, triplettek dublettje, >9, 4 Hz);
7,83 (1H, szinglett);
7.99 (1H, szinglett).
IR-spektrum vmax (KBr) cm-1: 3110,1500,1490,1184,
1135.
Tömegspektrum m/z (El): 251 (M+).
8(v) (2R,3R)-2-(2,5-Difluor-fenil)-3-[(transz-2fenil-1,3-dioxán-5-il)-tio]-1-(1 H-1,2,4triazol-1-il)-2-butanol
A fenti 7(v) példában leírtakhoz hasonló módon járunk el, de 2,59 g (10,3 mmol) (2R,3S)-2-(2,5-difluor-fenil)-3-metil-2-[(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-oxiránt [a fenti 8(iv) lépés szerint előállítva] 3,19 g (13,4 mmol) transz-5-(acetil-tio)-2-fenil-1,3-dioxán [a Hei 8-333350 (Kokai) számú japán szabadalmi bejelentésben leírtak szerint előállítva] reagáltatunk, és így 5,36 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk. 0,36 nyersterméket szilikagél oszlopon (20 g) kromatográfiásan tisztítunk etil-acetát és hexán 1:1 elegyét alkalmazva eluensként, és így 0,27 g tisztított cím szerinti vegyületet kapunk nem kristályos szilárd anyag formájában.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
1,22 (3H, dublett, J=7 Hz);
3,38 (1H, kvartett, J=7 Hz);
3.49 (1H, triplettek triplettje, >12, 5 Hz);
3,75 (1H, triplett, J=12Hz);
3,77 (1H, triplett, >12 Hz);
4,41 (1H, dublettek dupla dublettje, >12, 5, 2 Hz);
4,52 (1H, dublettek dupla dublettje, >12, 5, 2 Hz);
4,88 (1H, dublett, >14 Hz);
5,06 (1H, dublett, >14 Hz);
5,08 (1H, dublett, >1 Hz);
5.49 (1H, szinglett);
6,85-6,91 (1H, multiplett);
6,95 (1H, triplettek dublettje, J=9, 4 Hz);
7,08-7,13 (3H, multiplett);
7,36-7,41 (2H, multiplett);
7.49 (1H, dublettek dublettje, >7, 2 Hz);
7,80 (1H, szinglett);
7,82 (1H, szinglett).
IR-spektrum vmax (KBr) cm-1: 3405,1487,1140, 1074. Tömegspektrum m/z (FAB): 448 (M++1).
8(vi) (2R,3R)-2-(2,5-Difluor-fenil)-3-[[1-(hidroximetil)-2-hidroxi-etil]-tio]-1-(1H-1,2,4triazol-1-il)-2-butanol
A fenti 7(vi) példában leírtakhoz hasonló módon járunk el, de 5,0 g nyers (2R,3R)-2-(2,5-difluor-fenil)-3[(transz-2-fenil-1,3-dioxán-5-il)-tio]-1-(1 H-1,2,4triazol-1 -il)-2-butanolt [a fenti 8(v) lépés szerint előállítva] kezelünk hidrogén-kloriddal, majd a kapott terméket szilikagél oszlopon (50 g) kromatográfiásan tisztítjuk eluensként metanol és etil-acetát 3:100 arányú elegyét alkalmazva. így 3,17 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. [A 8(v) lépéstől számított teljes kitermelés 83%-os.] 1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
1,22 (3H, dublett, >7 Hz);
3,27 (1H, kvintett, >6 Hz);
3.50 (1H, kvartett, >7 Hz);
3,75 (1H, dublettek dublettje, >11, 6 Hz);
3,78-3,86 (2H, multiplett);
3,96 (1H, dublettek dublettje, >11,6 Hz);
4.89 (1H, dublett, >14 Hz);
5.19 (1H, dublett, >14 Hz);
5,56 (1H, szinglett);
6,87-7,00 (2H, multiplett);
7,16-7,11 (1H, multiplett);
7.78 (1H, szinglett);
7,88 (1H, szinglett).
IR-spektrum vmax (KBr) cm-1: 3302, 1488,1047. Tömegspektrum m/z (FAB): 360 (M++1).
8(vii) (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1 E,3E)-4-(4-Ciano-2fluor-fenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5-il]tio]-2-(2,5-difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)2-butanol
A fenti 1 (iii) példában leírtakhoz hasonló módon járunk el, de 1,02 g (2,84 mmol) (2R,3R)-2-(2,5-difluorfenil)-3-[[1-(hidroxi-metíl)-2-hidroxi-etil]-tio]-1-(1H-1,2,4triazol-1-il)-2-butanolt [a fenti 8(vi) lépés szerint előállítva], 571,6 mg (2,84 mmol) 3-fluor-4-[(1 E,3E)-5oxo-1,3-pentadienil]-benzonitrilt és 594,5 mg (3,13 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrátot alkalmazunk, majd a kapott terméket szilikagél oszlopon (75 g) kromatográfiásan tisztítjuk eluensként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva. így 1,03 g (66%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen nem kristályos szilárd anyag formájában.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
1.20 (3H, dublett, >7 Hz);
3,35 (1H, kvartett, >7 Hz);
3,41 (1H, triplettek triplettje, >11, 5 Hz);
3.62 (1H, triplett, >11 Hz);
3,64 (1H, triplett, >11 Hz);
4,31 (1H, dublettek dupla dublettje, >11,5, 2 Hz);
4,43 (1H, dublettek dupla dublettje, >11,5, 2 Hz);
4,86 (1H, dublett, >14 Hz);
5,03 (1H, dublett, >14 Hz);
5,06-5,08 (2H, multiplett);
5.90 (1H, dublettek dublettje, >15, 4 Hz);
6.62 (1H, dublettek dublettje, >15, 10 Hz);
6,75 (1H, dublett, >16 Hz);
6,95 (1H, dublettek dublettje, >16, 10 Hz);
6,85-6,98 (2H, multiplett);
7,07-7,12 (1H, multiplett);
7,34 (1H, dublett, >10 Hz);
7,40 (1H, dublett, >8 Hz);
7,58 (1H, triplett, >8 Hz);
7.79 (1H, szinglett);
7,81 (1H, szinglett).
IR-spektrum vmax (KBr) cm-1: 3416, 2231,1487, 1141. Tömegspektrum m/z (FAB): 543 (M++1).
9. példa [(1 R,2R)-2-[[transz-2-[(1 E,3E)-4-(4-Ciano-2-fluorfenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-1(2,4-difluor-fe nil )-1 -[(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-propil]-acetát [(PLD9) képletű vegyület]
543 mg (1,00 mmol) (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1E,3E)4-(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-tri18
HU 224 699 Β1 azol-1-il)-2-butanolt (a fenti 1. vagy 4. példa szerint előállítva) adagolunk 48 mg (1,10 mmol) 55%-os nátrium-hidrid-diszperzió (melyet előzetesen hexánnal mosunk), 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült szuszpenziójához a környezet hőmérsékletén keverés mellett. A hidrogéngáz fejlődésének megszűntét követően a keveréket 0 °C-ra hűtjük, majd 117,8 mg (1,50 mmol) acetil-kloridot adagolunk a reakciókeverékhez. Ezt a kapott keveréket 28 órán át 70 °C-on keverjük. A környezet hőmérsékletére történő hűtést követően a reakciókeveréket megoszlási egyensúlyba visszük etil-acetát és telített vizes ammónium-klorid-oldat között. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson töményítjük. Az így kapott olajos maradékot szilikagél oszlopon (50 g) kromatográfiásan tisztítjuk eluensként etil-acetát és hexán 1:2-2:1 arányú elegyét alkalmazva. így 226,2 mg olajat kapunk, amely a cím szerinti vegyületet és a kiindulási anyagot tartalmazza 7:3 arányban. Az olajat kromatográfiásan tovább tisztítjuk 18-szor cirkuláltatva egy HPLC-oszlopon [JAIGEL-1H (20 mm i.d.*600 mm) és JAIGEL-2H (20 mm i.d.x600 mm), melyek a Japan Analitical Industry, Co. Ltd. termékei, amelyeket sorba kapcsoltunk], ahol eluensként kloroformot alkalmaztunk. így 120 mg (21 %-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk nem kristályos szilárd anyag formájában.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
1,35 (3H, dublettek dublettje, J=7, 2 Hz);
2,11 (3H, szinglett);
3,08 (1H, triplettek triplettje, J=11, 5 Hz);
3,52 (2H, triplett, J=11 Hz);
3,92 (1H, kvartett, J=7 Hz);
4,15—4,23 (2H, multiplett);
5,00 (1H, dublett, J=4 Hz);
5,32 (1H, dublettek dublettje, J=15, 3 Hz);
5,38 (1H, dublett, J=15 Hz);
5,85 (1H, dublettek dublettje, J=15, 4 Hz);
6,58 (1H, dublettek dublettje, J=15,12 Hz);
6,74 (1H, dublett, J=15 Hz);
6,85-6,98 (3H, multiplett);
7,28-7,36 (3H, multiplett);
7,57 (1H, triplettek dublettje, J=8, 4 Hz);
7.94 (1H, szinglett);
7.95 (1H, szinglett).
IR-spektrum vmax (KBr)cm-1: 2231, 1746,1504, 1141. Tömegspektrum m/z (FAB): 585 (M++1).
10. példa [(1 R,2R)-2-[[transz-2-[(1E,3E)-4-(4-Ciano-2-fluorfenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5il]-tio]-1-(2,4-difluor-fenil)-1-[(1H-1,2,4triazol-1-il)-metil]-propil]-benzoát [(PLD10 képletű vegyület]
543 mg (1,00 mmol) (2R,3R)-3-[[transz-2[(1 E,3E)-4-(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadién-1il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1H1,2,4-triazol-1-il)-2-butanolt (a fenti 1. vagy 4. példa szerint előállítva) adagolunk 48 mg (1,10 mmol) 55%-os olajban készült nátrium-hidrid (melyet előzetesen hexánnal mosunk) 3 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült szuszpenziójához a környezet hőmérsékletén, keverés közben. Miután a hidrogéngáz fejlődése megszűnik, 210,9 mg (1,50 mmol) benzoil-kloridot adagolunk a keverékhez. A kapott keveréket a környezet hőmérsékletén 6 órán át keverjük. Ezen idő eltelte után a reakciókeveréket megoszlási egyensúlyba visszük etil-acetát és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves réteget vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson töményítjük. Az így kapott olajos maradékot szilikagél oszlopon (40 g) kromatográfiásan tisztítjuk eluensként etil-acetát és hexán keverékét alkalmazva, így 234,2 mg (36%-os kitermelés) színtelen, nem kristályos anyag formájában.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
I, 47 (3H, dublettek dublettje, J=7, 2 Hz);
3,08 (1H, multiplett);
3.53 (1H, triplett, J=11 Hz);
3.54 (1H, triplett, J=11 Hz);
4,03 (1H, kvartett, J=7 Hz);
4,18-4,22 (2H, multiplett);
5,01 (1H, dublett, J=4 Hz);
5,50 (1H, dublettek dublettje, J=15, 3 Hz);
5.55 (1H, dublett, J=15Hz);
5.86 (1H, dublettek dublettje, J=15, 4 Hz);
6,59 (1H, dublett, J=15, 10 Hz);
6,74 (1H, dublett, J=16Hz);
6,88-6,97 (3H, multiplett);
7,34 (1H, dublett, J=10Hz);
7,40-7,50 (4H, multiplett);
7,56-7,64 (2H, multiplett);
7.86 (1H, szinglett);
7,89 (1H, szinglett);
7,94 (2H, dublett, J=8 Hz).
IR-spektrum vmax (KBr) cm-1: 2231, 1724,1504,1276. Tömegspektrum m/z (FAB): 647 (M++1).
II. példa [(1 R,2R)-2-[[transz-2-[(1 E,3E)-4-(4-Ciano-2-fluorfenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-1-(2,4difluor-fenil)-1-[(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-metil]-propilj-izobutil-karbonát [(PLD^ képletű vegyület]
543 mg (1,00 mmol) (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1E,3E)4-(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadién-1 -il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-(2,4-difluor-fenil )-1 -(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanolt (a fenti 1. vagy 4. példa szerint előállítva) adagolunk 48 mg (1,10 mmol) 55%-os nátrium-hidrid-diszperzió (melyet előzetesen hexánnal mosunk) 3 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült szuszpenziójához 0 °C-on, keverés közben, majd a kapott keveréket a környezet hőmérsékletén keverjük. Miután a hidrogéngáz fejlődése megszűnik, a reakciókeveréket 0 °C-ra hűtjük, és 204,9 mg (1,50 mmol) izobutil-klór-formiátot adagolunk a keverékhez. A kapott keveréket a környezet hőmérsékletén 2 órán át keverjük. Ezen idő eltelte után a reakciókeveréket megoszlási egyensúlyba visszük etil-acetát és telített vizes ammónium-klorid-oldat között. A szerves réteget vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd csökkentett
HU 224 699 Β1 nyomáson töményítjük. A kapott olajos maradékot szilikagél oszlopon (25 g) kromatográfiásan tisztítjuk eluensként etil-acetát és hexán 1:2 arányú elegyét alkalmazva. így 192,3 mg (30%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, nem kristályos szilárd anyag formájában.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
0,95 (3H, dublett, J=7 Hz);
0,97 (3H, dublett, J=7 Hz);
1.34 (3H, dublettek dublettje, J=7, 2 Hz);
3,05 (1H, triplettek triplettje, J=12, 5 Hz);
3.49 (1H, triplett, J=12 Hz);
3.50 (1H, triplett, J=12Hz);
3,89-3,99 (3H, multiplett);
4,19 (1H, dublettek dupla dublettje, J=12, 5, 2 Hz);
4.34 (1H, dublettek dupla dublettje, J=12, 5, 2 Hz);
4.97 (1H, dublett, J=4 Hz);
5.34 (1H, dublettek dublettje, J=15, 4 Hz);
5,43 (1H, dublett, J=15 Hz);
5,86 (1H, dublettek dublettje, J=15, 4 Hz);
6,58 (1H, dublettek dublettje, J=15, 10 Hz);
6,73 (1H, dublett, J=15Hz);
6,92 (1H, dublettek dublettje, J=15, 10 Hz);
6,85-6,96 (2H, multiplett);
7,33 (1H, dublett, J=10 Hz);
7,40 (1H, dublett, J=7 Hz);
7,45 (1H, triplettek dublettje, J=8, 2 Hz);
7,57 (1H, triplett, J=8 Hz);
7,95 (1H, szinglett);
7.97 (1H, szinglett).
IR-spektrum vmax (KBr) cm-1: 2231,1749,1504, 1141. Tömegspektrum m/z (FAB): 643 (M++1).
12. példa [(1 R,2R)-2-[[transz-2-[(1 E,3E)-4-(4-Ciano-2-fluorfenil)-1,3-butadién-1-ii]-1,3-dioxán-5il]-tio]-1-(2,4-difluor-fenil)-1 -[(1 H-1,2,4triazol-1-il)-metil]-propil]-amino-acetát [(PLDi2) képletű vegyület]
12(i)[(1R,2R)-2-[[transz-2-[(1E,3E)-4-(4-Ciano-2fluor-fenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5il]-tio]-1-(2,4-difluor-fenil)-1-[(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-metil]-propil]-(1,3-dioxo-1,3dihidro-2-izoindolil)-acetát
280 mg (2,2 mmol) oxalil-kloridot és 15 μΙ Ν,Ν-dimetil-formamidot adagolunk 410 mg (2,0 mmol) N-ftaloil-glicin 10 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához 0 °C-on, keverés közben. Miután a keveréket a környezet hőmérsékletén 3 órán át keverjük, az oldószert csökkentett nyomásón lepárlással eltávolítjuk a reakciókeverékből, majd a kapott keveréket vákuumban szárazra pároljuk. így kapjuk a nyers savkloridot szilárd anyag formájában.
542 mg (1,00 mmol) (2R,3R)-3-[[transz-2[(1 E,3E)-4-(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadién-1ilj-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-(2,4-difluor-fenil)-1 -(1 H-1,2,4triazol-1 -il)-2-butanolt (az 1. vagy 4. példa szerint előállítva) adagoljuk 87 mg (2,00 mmol) 55%-os olajban készült nátrium-hidrid-diszperzió (melyet előzetesen hexánban mosunk) 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült szuszpenziójában 0 °C-on, keverés közben, majd a kapott keveréket a környezet hőmérsékletén 40 percen át keverjük. A reakciókeverék 0 °C-ra történő hűtését követően a fentiekben kapott nyers savklorid 4 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk a keverékhez. A kapott keveréket a környezet hőmérsékletén 1 órán át keverjük. Ezen idő eltelte után a reakciókeveréket megoszlási egyensúlyba visszük etil-acetát és víz között. A szerves réteget egymást követőleg telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 10%-os vizes nátrium-klorid-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson töményítjük. Az így kapott olajos maradékot szilikagél oszlopon (10 g) kromatográfiásan tisztítjuk eluensként entil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva. így 187 mg (26%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
1.37 (3H, dublettek dublettje, J=7, 2 Hz);
2.99 (1H, triplettek triplettje, J=11, 5 Hz);
3.47 (1H, triplett, J=11 Hz);
3.48 (1H, triplett, J=11 Hz);
3,82 (1H, kvartett, J=7 Hz);
4,1-4,2 (2H, multiplett);
4,45 (1H, dublett, J=17Hz);
4.57 (1H, dublett, J=17Hz);
4,97 (1H, dublett, J=4 Hz);
5.33 (1H, dublett, J=15Hz);
5.37 (1H, dublettek dublettje, J=15, 2 Hz);
5,84 (1H, dublett, J=15, 4 Hz);
6.58 (1H, dublettek dublettje, J=15, 11 Hz);
6,74 (1H, dublett, J=16Hz);
6,8-7,0 (2H, multiplett);
6,92 (1H, dublettek dublettje, J=16, 11 Hz);
7.33 (1H, dublettek dublettje, J=10, 2 Hz);
7,35-7,45 (2H, multiplett);
7,57 (1H, triplett, J=8 Hz);
7,77 (2H, dublettek dublettje, J=6, 3 Hz);
7,91 (2H, dublettek dublettje, J=6,3 Hz);
7.99 (1H, szinglett);
8,12 (1H, szinglett).
IR-spektrum vmax (KBr) cm-1: 2233,1726,1504,1417. Tömegspektrum m/z (FAB): 730 (M++1).
Fajlagos forgatóképesség: [a]^=+5,5° (c=1,02,
CHCI3).
12(ii)[(1R,2R)-2-[[transz-2-[(1E,3E)-4-(4-Ciano-2fluor-fenil)-1,3-butadién-1 -il]-1,3dioxán-5-il]-tio]-1-(2,4-difluor-fenil)-1((1 H-1,2,4-triazol-1-il)-metil]-propil]-amino-acetát
104 mg (2,22 mmol) metil-hidrazint adagolunk
180 mg (0,25 mmol) [(1R,2R)-2-[[transz-2-[(1E,3E)-4(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-1-(2,4-difluor-fenil)-1-[(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-propil]-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2-izoindolil)-acetát [a fenti 12(i) lépés szerint előállítva] 5 ml diklór-metánban készült oldatához jeges fürdő alkalmazása mellett. A kapott keveréket 5 órán át a környezet hőmérsékletén keverjük. Ezen idő eltelte után a reakciókeveréket töményítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékhoz diklór-metánt adago20
HU 224 699 Β1 lünk, majd a diklór-metánt csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott maradékot diklór-metánban oldjuk, majd az oldószert 12 órán át állni hagyjuk a környezet hőmérsékletén és ezt követően töményítjük. A kapott maradékot szilikagél oszlopon (5 g) kromatográfiásan tisztítjuk eluensként etil-acetát és etanol 9:1 arányú elegyét alkalmazva. így 126 mg (85%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk sápadtsárga nem kristályos szilárd anyag formájában.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
1.35 (3H, dublettek dublettje, J=7, 2 Hz);
3,04 (1H, triplettek triplettje, J=11, 5 Hz);
3,4-3,5 (4H, multiplett);
3.90 (1H, kvartett, J=7 Hz);
4,1^4,3 (2H, multiplett);
5,00 (1H, dublett, J=4 Hz);
5.36 (1H, dublett, J=15 Hz);
5,38 (1H, dublettek dublettje, J=15, 2 Hz);
5,85 (1H, dublettek dublettje, J=15, 4 Hz);
6,59 (1H, dublettek dublettje, J=15, 10 Hz);
6,74 (1H, dublett, J=16 Hz);
6,80-6,95 (3H, multiplett);
7,3-7,4 (2H, multiplett);
7,40 (1H, dublettek dublettje, J=8, 1 Hz);
7,57 (1H, triplett, J=8 Hz);
7.91 (1H, szinglett);
7.92 (1H, szinglett).
IR-spektrum vmax (CHCI3) cm-1: 2233, 1748, 1615,
1504, 1276, 1140.
Tömegspektrum m/z (FAB): 600 (M++1).
Fajlagos forgatóképesség: [a]^,5= +14,6° (c=0,52,
CHCI3).
13. példa [(1 R,2R)-2-[[transz-2-[(1E,3E)-4-(4-Ciano-2-fluorfenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5il]-tioj-1 -(2,4-difluor-fenil)-1-[(1 H-1,2,4triazol-1-il)-metil]-propil]-(3-amino-propionát) [(PLD13) képletű vegyület]
13(i) [(1R,2R)-2-[[transz-2-[(1E,3E)-4-(4-Ciano-2fluor-fenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-1 -(2,4-difluor-fenil)-1-[(1 H-1,2,4triazoi-1 -il)-metil]-propiIJ-3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2-izoindolil)-propionát
280 mg (2,2 mmol) oxalil-kloridot és 15 μΙ N,N-dimetil-formamidot adagolunk 438,4 mg (2,0 mmol) N-ftaloil-p-alanin [melyet a következő helyen ismertettetek szerint állítunk elő: J. Agric. Food Chem., 47, 1276-1284 (1999)] 3 ml diklór-metánban készült oldatához keverés közben. A keveréket a környezet hőmérsékletén 40 percig keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk a reakciókeverékből csökkentett nyomáson végzett bepárlással, majd az anyagot vákuumban szárazra pároljuk. így kapjuk a nyers savkloridot szilárd anyag formájában.
543 mg (1,00 mmol) (2R,3R)-3-[[transz-2[(1 E,3E)-4-(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadién-1il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1 H1,2,4-triazol-1 -il)-2-butanolt (az 1. vagy 4. példa szerint előállítva) adagolunk 48 mg (1,10 mmol) 55%-os olajban készült nátrium-hidrid-diszperzió (melyet előzetesen hexánnal mosunk) 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült szuszpenziójában 0 °C-on, keverés közben, majd a kapott keveréket a környezet hőmérsékletén 20 percen át keverjük. Miután a reakciókeveréket 0 °C-ra hűtjük, a kapott nyers savklorid 4 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk a reakciókeverékhez. A kapott keveréket a környezet hőmérsékletén órán át keverjük. Ezen idő eltelte után a reakciókeveréket megoszlási egyensúlyba visszük etil-acetát és telített vizes ammónium-klorid-oldat között. A szerves réteget vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson töményítjük. Az így kapott olajos maradékot szilikagél oszlopon (40 g) kromatográfiásan tisztítjuk eluensként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva. így 100 mg (13%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
1,33 (3H, dublettek dublettje, J=7, 2 Hz);
2,82 (1H, dublettek triplettje, J=7, 1 Hz);
2.92 (1H, triplett, J=7 Hz);
2,95-3,03 (1H, multiplett);
3,47 (1H, triplett, J=11 Hz);
3,49 (1H, triplett, J=11 Hz);
3.85 (1H, kvartett, J=7 Hz);
3,94-4,00 (2H, multiplett);
4,05-4,11 (2H, multiplett);
4.97 (1H, dublett, J=4 Hz);
5,31 (1H, dublett, J=15 Hz);
5,35 (1H, dublett, J=15Hz);
5,84 (1H, dublettek dublettje, J=15, 4 Hz);
6.57 (1H, dublettek dublettje, J=15, 10 Hz);
6,73 (1H, dublett, J=16 Hz);
6,77-6,85 (2H, multiplett);
6.92 (1H, dublettek dublettje, J=16,10 Hz);
7,29-7,35 (2H, multiplett);
7,40 (1H, dublettek dublettje, J=8, 1 Hz);
7.57 (1H, triplett, J=8 Hz);
7,71-7,75 (2H, multiplett);
7,83-7,89 (2H, multiplett);
7.86 (1H, szinglett);
7.97 (1H, szinglett).
13(ii) [(1 R,2R)-2-[[transz-2-[(1 E,3E)-4-(4-Ciano-2fluor-fenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5-il]-tioj1-(2,4-difluor-fenil)-1-[(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-metil]-propil]-(3-amino-propionát)
222,7 mg (4,38 mmol) metil-hidrazint adagolunk
100 mg (0,13 mmol) [(1R,2R)-2-[[transz-2-[(1E,3E)-4(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-1-(2,4-difluor-fenil)-1-[(1 H-1,2,4-triazol-1 -i l)-metil]-propi l]-[3-( 1,3-dioxo-1,3-dihidro-2-izoindolil)-propionát] [a fenti 13(i) lépés szerint előállítva] ml diklór-metánban készült oldatához jeges fürdő alkalmazása mellett. A kapott keveréket 20 órán át keverjük a környezet hőmérsékletén. Ezen idő eltelte után a reakciókeveréket töményítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. Diklór-metánt adagolunk a kapott maradékhoz, majd a diklór-metánt csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott maradékot diklór-metánban
HU 224 699 Β1 oldjuk, majd az oldatot 12 órán át állni hagyjuk a környezet hőmérsékletén, majd töményítjük. Az így kapott maradékot szilikagél oszlopon (15 g) kromatográfiásan tisztítjuk eluensként etil-acetát és metanol 9:1 arányú elegyét alkalmazva. így 41,5 g (50%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk sápadtsárga nem kristályos szilárd anyag formájában.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
1,35 (3H, dublettek dublettje, >7, 2 Hz);
2,52-2,65 (2H, multiplett);
3,01-3,08 (3H, multiplett);
3,51 (2H, triplett, >11 Hz);
3,87 (1H, kvartett, J=7 Hz);
4,16-4,23 (2H, multiplett);
4,99 (1H, dublett, >4 Hz);
5,37 (2H, szinglett);
5,85 (1H, dublettek dublettje, >15, 4 Hz);
6,58 (1H, dublettek dublettje, J=15,11 Hz);
6,74 (1H, dublett, J=16 Hz);
6,85-6,92 (2H, multiplett);
6.92 (1H, dublettek dublettje, >16, 11 Hz);
7,33 (1H, dublettek dublettje, J=10, 1 Hz);
7,35-7,41 (2H, multiplett);
7,57 (1H, triplett, J=8 Hz);
7.93 (1H, szinglett);
8,11 (1H, szinglett).
IR-spektrum vmax (KBr) cm-1: 2232,1504,1141,1050. Tömegspektrum m/z (FAB): 614 (M++1).
14. példa
Nátrium-hidrogén-[(1R,2R)-2-[[transz-2[(1 E,3E)-4-(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-1-(2,4-difluorfenil)-1-[(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-metilj-propil]-foszfát [(PLD14) képletű vegyület]
14(i) Diallil-[(1R,2R)-2-[[transz-2-[(1E,3E)-4(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3dioxán-5-il]-tio]-1 -(2,4-difluorfenil)-1-[(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-propil]-foszfit 490 mg (2,00 mmol) bisz(allil-oxi)-(diizopropil-amino)-foszfint [melyet a következő helyen leírtak szerint állítunk elő: Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989)] adagolunk 570 mg (1,00 mmol) (2R,3R)-3-[[transz-2[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadién-1-il]1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol (a fenti 1. vagy 4. példa szerint előállítva) és 350 mg (5,00 mmol) tetrazol acetonitril és diklór-metán 1:1 arányú keverékének 4 ml-ében készült szuszpenziójához. A kapott keveréket a környezet hőmérsékletén 15 órán át keverjük. Ezen idő eltelte után a reakciókeveréket töményítjük, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az így kapott oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson töményítjük. A kapott olajos maradékot szilikagél oszlopon (15 g) kromatográfiásan tisztítjuk etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva. így 609 mg (89%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
1,29 (3H, dublett, J=7 Hz);
3,25 (1H, triplettek triplettje, >11,5 Hz);
3,60-3,70 (3H, multiplett);
4.30- 4,60 (6H, multiplett);
4.95 (1H, dublett, J=15Hz);
5,08 (1H, dublett, >4 Hz);
5,20-5,30 (2H, multiplett);
5.30- 5,40 (3H, multiplett);
5,89 (1H, dublettek dublettje, J=15, 4 Hz);
5,90-6,10 (2H, multiplett);
6.62 (1H, dublettek dublettje, >15, 10 Hz); 6,70-6,85 (2H, multiplett);
6,75 (1H, dublett, >16 Hz);
6.95 (1H, dublettek dublettje, J=16,10 Hz);
7.30- 7,45 (3H, multiplett);
7,58 (1H, triplett, J=8 Hz);
7,64 (1H, szinglett);
8,19 (1H, szinglett).
IR-spektrum vmax (CHCI3) cm-1: 2233, 1732, 1616, 1501.
Tömegspektrum m/z (FAB): 687 (M++1).
14(ii) Diallil-[(1 R,2R)-2-[[transz-2-[(1 E,3E)-4-(4ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3dioxán-5-il]-tio]-1-(2,4-difluor-fenil)-1[(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-metil]-propil]-foszfát
0,42 ml kb. 5 M nonánban készült t-butil-hidrogén-peroxid-oldatot adagolunk 530 mg (0,772 mmol) diallil-[( 1 R,2R)-2-[[transz-2-[(1 E,3E)4-(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-1 -(2,4-difluorfenil)-1-[(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-metil]-propil]-foszfit [a fenti 14(i) lépés szerint előállítva] 3 ml diklór-metánban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten. A kapott keveréket 1 órán át 0 °C-on keverjük. Ezen idő eltelte után 5 ml telített vizes nátrium-tioszulfát-oldatot adagolunk a reakciókeverékhez, majd azt a környezet hőmérsékletén 1 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezt követően etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson töményítjük. A kapott maradékot szilikagél oszlopon (15 g) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluensként etil-acetát és hexán 2:1-4:1 arányú elegyét alkalmazva, így 447 mg (82%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus színtelen szilárd anyag formájában. 1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
1,29 (3H, dublett, J=7 Hz);
3,18 (1H, triplettek triplettje, J=11, 5 Hz);
3.63 (2H, dublettek triplettje, J=11, 2 Hz);
3,79 (1H, kvartett, >7 Hz);
4,28 (1H, dublettek dupla dublettje, >11,5, 2 Hz);
4,38 (1H, dublettek dupla dublettje, >11,5, 2 Hz); 4,45-4,60 (2H, multiplett);
4,66 (2H, multiplett);
5,05 (1H, dublett, J=4 Hz);
5,08 (1H, dublett, >15 Hz);
5,27 (1H, széles dublett, >10 Hz);
5,31 (1H, széles dublett, >10 Hz);
5,34 (1H, széles dublett, >17 Hz);
5,43 (1H, széles dublett, >17 Hz);
HU 224 699 Β1
5,72 (1H, dublett, J=15 Hz);
5,88 (1H, dublettek dublettje, J=15, 4 Hz);
5,85-6,05 (2H, multiplett);
6,61 (1H, dublettek dublettje, J=15, 11 Hz);
6,75 (1H, dublett, J=16 Hz);
6,80-6,90 (2H, multiplett);
6,94 (1H, dublettek dublettje, J=16, 11 Hz);
7,30-7,40 (3H, multiplett);
7,57 (1H, triplett, J=8 Hz);
7,69 (1H, szinglett);
8,40 (1H, szinglett).
IR-spektrum vmax (KBr) cm-1: 2231, 1616,1504,1420. Tömegspektrum m/z (FAB): 703 (M++1).
14(iii) Díallil-[( 1 R,2R)-2-[[transz-2-[(1 E,3E)-4-(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3dioxán-5-il]-tio]-1 -(2,4-difluorfenil)-1-[(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-propil]-foszfát [alternatív előállítási út a 14(1) és 14(ii) lépésekre] 860 mg (1,52 mmol) (2R,3R)-3-[[transz-2[(1 E,3E)-4-(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadién1 -il]-1,3-dioxán-5-ii]-tio]-2-(2,4-difluor-fenil)-1 (1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-2-butanol (a fenti 1. vagy 4. példa szerint előállítva) és 40 mg (1,67 mmol) nátrium-hidrid 5 ml dimetil-formamidban készült szuszpenzióját 10 percen át keverjük a környezet hőmérsékletén. 300 mg (1,53 mmol) diallil-foszforil-kloridot [melyet a következő helyen leírtak szerint állítunk elő: Tetrahedron Lett., 28, 2259 (1987)] adagolunk a barna színű reakcióelegyhez, majd a kapott keveréket a környezet hőmérsékletén 2 órán át keverjük. Ezen idő eltelte után a reakciókeveréket etil-acetáttal hígítjuk, majd az etil-acetátos oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és végül csökkentett nyomáson töményítjük. A kapott maradékot a fenti 14(ii) lépésben leírt tisztításnak vetjük alá, és így 204 mg (19%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában. A kapott vegyület NMR-, IR- és tömegspektrumadatai megegyeznek a fenti 14(ii) lépésben előállított vegyület megfelelő adataival.
14(iv) Nátrium-hidrogén-[(1 R,2R)-2-[[transz-2[(1 E,3E)-4-(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-1 -(2,4-difluor-fenil)-1-[(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-propil]-foszfát 1 mg diklór-bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ll) és
192 mg (0,66 mmol) tributil-ón-hidridet adagolunk 185 g (0,263 mmol) diallil-[(1R,2R)-2-[[transz-2-[(1E,3E)-4(4-ciano-2-fluor-fenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5ilj-tioj-1 -{2,4-difl uor-fen il)-1 -[(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-metilj-propilj-foszfát [a fenti 14(ii) vagy 14(iii) lépés szerint előállítva] 1,5 ml diklór-metánban készült oldatához. A kapott keveréket a környezet hőmérsékletén 15 percen át keverjük. Ezen idő eltelte után hexánt adagolunk a reakciókeverékhez, és ezzel kicsapatjuk az oldhatatlan anyagokat, majd a keverék felülúszóját óvatosan eltávolítjuk dekantálással. 3 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk a maradéknak 5 ml metanolban készült oldatához, majd a kapott keveréket a környezet hőmérsékletén 15 órán át keverjük. Ezen idő eltelte után a reakciókeveréket csökkentett nyomáson töményítjük, metanolt adagolunk a keverékhez, majd az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson töményítjük. A kapott maradékot reverz fázisú kromatografálással tisztítjuk Cosmosil 75Ci8-PREP-oszlopon (20 ml, Nacalai Tesque, Inc. terméke) eluensként metanol és víz 3:1 arányú elegyét alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, töményítjük és liofilizáljuk. így 76 ml (45%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, D2O) δ ppm:
1,18 (3H, dublett, J=7 Hz);
2,89 (1H, multiplett);
3,40-3,60 (2H, m);
3,74 (1H, kvartett, J=7 Hz);
3,97 (1H, multiplett);
4,14 (1H, multiplett);
5,05 (1H, dublett, J=6 Hz);
5,09 (1H, dublett, J=15 Hz);
5,39 (1H, dublett, J=15Hz);
5.73 (1H, dublettek dublettje, J=15, 5 Hz);
6,52 (1H, dublettek dublettje, J=15,10 Hz); 6,70-6,80 (2H, multiplett);
6.74 (1H, dublettek dublettje, J=16 Hz);
6,95 (1H, dublettek dublettje, J=16,11 Hz);
7,35-7,45 (2H, multiplett);
7,55-7,70 (2H, multiplett);
7,65 (1H, szinglett);
8,69 (1H, szinglett).
IR-spektrum vmax (KBr) cm-1: 3417, 2232, 1616, 1498, 1418.
Tömegspektrum m/z (FAB): 645 (M++1).
1. referenciapélda (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1E,3E)-4-(4-Cianofenil)-1,3-butadién-1 -il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2(2,4-difluor-fenil)-1 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-2-butanol [(AA) képletű összehasonlító vegyület] (i) 4-[(1E,3E)-5-Oxo-1,3-pentadienil]-benzonitril 13,1 g (99 mmol) 4-formil-benzonitril (kereskedelmi forgalomból beszerezhető) és 40 g (120 mmol) (trifenil-foszfor-anilidén)-krotonaldehid [melyet a következő helyen leírtak szerint állítunk elő: Tetrahedron Lett., 493 (1971)] 200 ml diklór-metánban készült oldatát a környezet hőmérsékletén egész éjen át keverjük. Ezen idő eltelte után a reakciókeveréket vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon (250 g) kromatográfiásan tisztítjuk eluensként etil-acetátot alkalmazva. így kapjuk a kívánt vegyület és egy geometriai izomerjének keverékét. A két izomer keverékének 150 ml toluolban készült oldatát 12 órán át hevítjük refluxáltatás mellett, miközben Tungsram lámpával (300 W) sugározzuk be a keveréket. A reakciókeveréket ezt követően vákuumban töményítjük. A kapott maradékot szilikagél oszlopon (1,2 kg) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk etil-acetát és toluol 1:9 arányú elegyét alkalmazva. így 3,46 g (19%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk sápadtbarna tűszerű kristályos anyag formájában, melyet szűréssel gyűjtünk össze.
HU 224 699 Β1
Olvadáspont: 147-150 °C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
6,36 (1H, dublettek dublettje, J=15, 8 Hz);
7,00 (1H, dublett, J=16 Hz);
7,09 (1H, dublettek dublettje, J=16,10 Hz);
7,27 (1H, dublettek dublettje, J=15, 10 Hz);
7.59 (2H, dublett, J=8 Hz);
7.67 (2H, dublett, J=8 Hz);
9.67 (1H, dublett, J=8 Hz).
IR-spektrum vmax (KBr) cm-1: 2226,1683,1670,1626. Tömegspektrum m/z (El): 183 (M+, 100%), 154, 140,
127,115.
Elemanalízis a C12H9NO összegképlet alapján: számított: C% 78,67; H% 4,95; N% 7,65;
talált: 78,56; 5,05; 7,62.
(ii) (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1 E,3E)-4-(4-Cianofenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5il]-tio]-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1 H-1,2,4tríazol-1 -il)-2-butanol
240 mg (1,31 mmol)4-[(1E,3E)-5-oxo-1,3-pentadienilj-benzonitril [a fenti 1(i) lépés szerint előállítva], 392 mg (1,09 mmol) (2R,3R)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-[[1(hidroxi-metil)-2-hidroxi-etil]-tio]-1 -(1 H-1,2,4triazol-1-il)-2-butanol [a Hei 8-333350 (Kokai) számú japán szabadalmi leírásban leírtak szerint előállítva], 249 mg (1,31 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrát, 16 ml diklór-metán és 3,9 g 4 L molekulaszürő keverékét egész éjen át szobahőmérsékleten keverjük. Vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk a reakciókeverékhez, majd az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A kapott szűrletet etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves réteget szárítjuk, majd töményítjük. A kapott maradékot szilikagél oszlopon (15 g) kromatográfiásan tisztítjuk eluensként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva, (gy 465 mg (81 %-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában. Ezt a szilárd anyagot etil-acetát és hexán keverékéből átkristályosítva kristályos anyagot kapunk. Olvadáspont: 147-149 °C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm:
1,19 (3H, dublett, J=7 Hz);
3,33 (1H, kvartett, J=7 Hz);
3,40 (1H, triplettek triplettje, J=11,5 Hz);
3,62 (1H, triplett, J=11 Hz);
3,64 (1H, triplett, J=11 Hz);
4,31 (1H, dublettek dupla dublettje, J=11, 5, 2 Hz);
4,43 (1H, dublettek dupla dublettje, J=11, 5, 2 Hz);
4,83 (1H, dublett, J=14 Hz);
5,00 (1H, szinglett);
5,03 (1H, dublett, J=14 Hz);
5,06 (1H, dublett, J=4 Hz);
5.87 (1H, dublettek dublettje, J=15, 4 Hz);
6.59 (1H, dublettek dublettje, J=15, 10 Hz);
6,61 (1H, dublett, J=15 Hz);
6,7-6,8 (2H, multiplett);
6.87 (1H, dublettek dublettje, J=15, 10 Hz);
7,35 (1H, dublettek triplettje, J=8, 7 Hz);
7,48 (2H, dublett, J=8 Hz);
7.60 (2H, dublett, J=8 Hz);
7,79 (2H, szinglett).
IR-spektrum vmax (KBr) cm-1: 2225, 1617,1603, 1500,
1140 (KBr).
Tömegspektrum m/z (FAB): 525 (M++1).
Fajlagos forgatóképesség: [a]^5= -73,4° (c=1,30,
CHCI3).
Elemanalízis a C27H26F2N4O3S összegképlet alapján: számított: C% 61,82; H% 5,00; N% 10,68;
talált: 62,00; 5,01; 10,56.
2. referenciapélda (2R,3R)-4-[[transz-2-[(1E,3E)-4-(4-Ciano-2-fluorfenil)-1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5-il]-2-(2,4-difluor-fenil)-3-metil-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol [(CC) képletű összehasonlító vegyület]
A fenti 1(iii) példában leírtak szerint járunk el, de
708 mg (3,51 mmol) 3-fluor-4-[(1E,3E)-5-oxo-1,3-pentadienil]-benzonitrilt [fenti 1(ii) példa szerint előállítva] és 1000 mg (2,93 mmol) (4S,5R)-5-(2,4-difluor-fenil)-2-(hidroxi-metil)-4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)1,5-hexándiolt [a Hei 8-333350 (Kokai) számú japán szabadalmi leírásban leírtak szerint előállítva] alkalmazunk. A nyers extraktumot szilikagél oszlopon (20 g) kromatográfiásan tisztítjuk eluensként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva. így 1,18 g (77%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk sápadtszínű nem kristályos szilárd anyag formájában.
1H-NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm:
0,83 (3H, dublett, J=7 Hz);
1,09 (1H, multiplett);
1,43 (1H, multiplett);
1,95-2,20 (2H, multiplett);
3,45 (1H, triplett, J=11 Hz);
3.47 (1H, triplett, J=11 Hz);
4,11 (1H, dublettek dupla dublettje, J=11, 5, 2 Hz);
4,23 (1H, dublettek dupla dublettje, J=11, 5, 2 Hz);
4.48 (1H, dublett, J=14 Hz);
4.86 (1H, szinglett);
4.94 (1H, dublett, J=14 Hz);
5,03 (1H, dublett, J=4 Hz);
5,91 (1H, dublettek dublettje, J=15, 4 Hz);
6,61 (1H, dublettek dublettje, J=15,10 Hz);
6,65-6,80 (3H, multiplett);
6.95 (1H, dublettek dublettje, J=15,10 Hz);
7,33 (1H, dublettek dublettje, J=10,1 Hz);
7,35-7,45 (1H, multiplett);
7,39 (1H, dublettek dublettje, J=8, 1 Hz);
7,57 (1H, triplett, J=8 Hz);
7,77 (1H, szinglett);
7.87 (1H, szinglett).
IR-spektrum vmax (KBr) cm-1: 2231, 1615,1499,1141. Tömegspektrum m/z (El): 524 (M+, 100%), 368, 224. Fajlagos forgatóképesség: [a]^5= -66° (c=0,5, CHCI3).
Kiszerelési példák
1. kiszerelési példa
Kemény kapszulák
Az alábbi összetevőket az alábbi mennyiségekben összekeverve kapjuk az alábbi készítményt, melyet szokásos kétkomponensű keményzselatin-kapszulába
HU 224 699 Β1 töltünk, amit ezt követően mosunk és szárítunk, és így kapjuk a kívánt kemény kapszulát.
Porított (Ib) képletű vegyület 100 mg
Laktóz 150 mg
Cellulóz 50 mg
Magnézium-sztearát 6 mg
306 mg
2. kiszerelési példa
Lágy kapszula
Az (Ib) képletű vegyület és egy emészthető olaj például szójaolaj, gyapjúmagolaj vagy olívaolaj - keverékét állítjuk elő, majd azt zselatinba injektáljuk, és így állítunk elő olyan lágyzselatin-kapszulákat, melyek 100 mg aktív hatóanyagot tartalmaznak; ezt követően a kapszulát mossuk és szárítjuk, és így kapjuk a lágy kapszulát.
3. kiszerelési példa
Tabletták
Az alábbi összetételű tablettákat a szokásos előállítási módszerek szerint készítjük el.
(Ib) képletű vegyület 100 mg
Kolloidális szilícium-dioxid 0,2 mg
Magnézium-sztearát 5 mg
Mikrokristályos cellulóz 275 mg
Keményítő 11 mg
Laktóz 98,8 mg
490 mg
Kívánt esetben a tablettákat megfelelő bevonókészítménnyel bevonjuk.
Vizsgálati példák
1. vizsgálati példa
In vitro gombaellenes aktivitás
A vizsgált vegyületek gombaellenes aktivitását a minimális gátló koncentráció (angol rövidítésből kifejezve: MICs) meghatározásával jellemeztük. Az alkalmazott módszert az alábbiakban ismertetjük.
1(i) Candida faj esetére kidolgozott mérési módszer
A Japanese Journal Medical Mycology, 36, 62 (1995) irodalmi helyen leírt eljárás módosított változatát alkalmaztuk, ahol az MIC-értékeket tápközeg-mikrohígításos módszerrel határoztuk meg. Az összes vizsgált vegyületet dimetil-szulfoxidban (DMSO) oldottuk. Az összes vegyületre nézve kétszeres hígítássorozatot készítettünk DMSO-ban, majd a végső oldatokat RPMI1640 közeggel (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. terméke) készítettük el, melyet pH=7,0 értékre pufferoltunk 0,165 M 3-(morfolino)-propánszulfonsavval (MOPS). A DMSO végső koncentrációja nem haladta meg az 1%-ot. A vizsgált gombák kolóniáit fiziológiás NaCI-oldatba szuszpendáltuk, majd RPMI1640 közeggel (melyet pH=7,0 értékre pufferoltunk 0,165 M MOPS-sel) 5,0*102-2,5χ103 sejt/ml sejtszámot beállítva. 100 μΙ gombaszuszpenziót adagoltunk a mikrotitrálótányér minden egyes lyukába, majd az említett lyukakba a hígított vizsgálandó vegyületek 100 μΙ-jét adagoltuk, és azt összekevertük a gombaszuszpenzióval, majd ezt követően 24-72 órán át inkubálást végeztünk 35 °C-on. Amikor már jól látható növekedést tapasztalunk a vegyületmentes kontroli-lyukakban, meghatároztuk az MIC-értékeket minden egyes vizsgálati vegyületre. Az MIC-értékeket azon legkisebb vegyületkoncentrációként határoztuk meg, amely legalább 80%-os növekedésgátlást okozott a kontrolihoz képest.
1(ii) Cryptococcus neoformans esetére kidolgozott mérési módszer
Approved Standard M27A (17. kötet, 9. szám, 1997. június, NCCLS) helyen ismertetett „Élesztők gombaellenes hatásának vizsgálatára szolgáló tápközeg-hígításos módszer” módosított változatát alkalmaztuk, ahol az MIC-értékeket tápközeg-mikrohígításos módszerrel határoztuk meg. Az összes vizsgált vegyületet dimetil-szulfoxidban (DMSO) oldottuk. Az összes vegyületre nézve kétszeres hígítássorozatot készítettünk DMSOban, majd a végső oldatokat élesztő-nitrogén-alapú közeggel (Difco Laboratories terméke) készítettük el, melyet pH=7,0 értékre pufferoltunk 0,165 M MOPS-sel. A DMSO végső koncentrációja nem haladta meg az 1%-ot. A vizsgált gombák kolóniáit fiziológiás NaCI-oldatba szuszpendáltuk, majd élesztő-nitrogén-alapú közeggel (melyet pH=7,0 értékre pufferoltunk 0,165 M MOPS-sel) 5,0*103-2,5*104 sejt/ml sejtszámot beállítva. 100 μΙ gombaszuszpenziót adagoltunk a mikrotitrálótányér minden egyes lyukába, majd az említett lyukakba a hígított vizsgálandó vegyületek 100 μΙ-jét adagoltuk, és azt összekevertük a gombaszuszpenzióval, majd ezt követően 48-72 órán át inkubálást végeztünk 35 °C-on. Amikor már jól látható növekedést tapasztalunk a vegyületmentes kontroli-lyukakban, meghatároztuk az MIC-értékeket minden egyes vizsgálati vegyületre. Az MIC-értékeket azon legkisebb vegyületkoncentrációként határoztuk meg, amely legalább 50%-os növekedésgátlást okozott a kontrolihoz képest, amit 485 nm-en meghatározott fényabszorbanciával mérünk.
1(iii) Aspergillus faj esetére kidolgozott mérési módszer
Az Antimicrob. Agents Chemother., 39, 314 (1995) helyen ismertetett protokoll szerint leírt eljárás módosított változatát alkalmaztuk, ahol az MIC-értékeket tápközeg-mikrohígításos módszerrel határoztuk meg. Az összes vizsgált vegyületet dimetil-szulfoxidban (DMSO) oldottuk. Az összes vegyületre nézve kétszeres hígítássorozatot készítettünk DMSO-ban, majd a végső oldatokat RPMI1640 közeggel (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. terméke) készítettük el, melyet pH=7,0 értékre pufferoltunk 0,165 M 3-(morfolino)-propánszulfonsavval (MOPS). A DMSO végső koncentrációja nem haladta meg az 1%-ot. A vizsgált gombák kolóniáit fiziológiás NaCI-oldatba szuszpendáltuk, majd RPMI1640 közeggel (melyet pH=7,0 értékre pufferoltunk 0,165 M MOPS-sel) 1,0*104 sejt/ml sejtszámot beállítva. 100 μΙ gombaszuszpenziót adagoltunk a mikrotitrálótányér minden egyes lyukába, majd az említett lyukakba a hígított vizsgálandó vegyületek 100 μΙ-jét adagoltuk, és azt összekevertük a gombaszuszpenzió25
HU 224 699 Β1 val, majd ezt követően 24-72 órán át inkubálást végeztünk 30 °C-on. Amikor már jól látható növekedést tapasztalunk a vegyületmentes kontroli-lyukakban, meghatároztuk az MIC-értékeket minden egyes vizsgálati vegyületre. Az MIC-értékeket azon legkisebb vegyület- 5 koncentrációként határoztuk meg, amely legalább 80%-os növekedésgátlást okozott a kontrolihoz képest.
A találmány szerinti (lb) képletű vegyület in vitro aktivitását a fenti vizsgálati módszerekkel határoztuk meg és vetettük össze az (AA) összehasonlító vegyület (a fenti 1. referenciapélda szerint előállítva) és a (BB) összehasonlító vegyület [a Hei 8-333350 (Kokai) számú japán szabadalmi bejelentésben leírtak szerint előállítva] aktivitásával. A (AA) és (BB) összehasonlító vegyületeket a Hei 8-333350 (Kokai) japán szabadalmi bejelentésben és az EP-A-0841327 számú szabadalmi iratban ismertetik. Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
Gombaellenes aktivitás in vitro vizsgálata
Vegyület MIC-érték (gg/ml)
C. a. (1)b> C. a. (2)<=) C. a. (3)d> C. n. e> A. f.*)
(lb) képletű vegyület 0,25 <0,008 0,063 <0,008 0,031
(AA) képletű összehasonlító vegyület 0,5-1 0,016 0,125-0,25 0,016 0,031
(BB) képletű összehasonlító vegyület 0,5 0,031-0,063 0,125-0,25 <0,008 0,125
Rövidítések jelentése:
b) C. a. (1): Candida albicans ATCC 64 550.
c) C. a. (2): Candida albicans TIMM 3164.
d) C. a. (3): Candida albicans TIMM 3165.
e) C. n.: Cryptococcus neoformans TIMM 0362.
f) A. f.: Aspergillus fumigatus SANK 10 569.
Amint az az 1. táblázatból látható, a találmány szerinti (lb) képletű vegyület in vitro gombaellenes aktivitása megegyezik vagy jobb, mint a Hei 8-333350 (Kokai) számú japán szabadalmi iratban és az EP-A-0841327 szabadalmi iratban ismertetett (AA) és (BB) képletű összehasonlító vegyületek aktivitása.
2. vizsgálati példa
Savstabilitási vizsgálat
A találmány szerinti vegyületek sav jelenlétében mutatott stabilitását savas oldatban mutatott felezési idejükkel (t1/2) határoztuk meg az alábbi módszerek szerint.
700 μΙ 0,01 N (pH=2,0) hidrogén-kloridot adtunk a tesztvegyület (melynek koncentrációja 167 μg/ml volt) 300 ml acetonitrilben készült oldatához, és így egy olyan keveréket kaptunk, melyben a vizsgált vegyület kiindulási koncentrációja 50 pg/ml volt, míg az acetonitriltartalom 30%-os volt. Ezt követően a keveréket 37 °C-on inkubáltuk. Meghatározott időintervallumokként az oldat kis mennyiségét vettük ki a reakcióelegyből, majd ezekben a mintákban a reakciót leállítottuk vizes nátrium-hidroxid-oldattal végzett semlegesítéssel. A vizsgált vegyületnek az oldatban maradt mennyiségének kvantitatív meghatározását HPLC-módszerrel végeztük.
A vizsgált vegyület 0,01 N HCI-ban mért felezési idejét (t1/2) a következő egyenlettel határoztuk meg, melyben a kdeg degradációs arány konstanst alkalmaztuk, mely az oldatban mért maradékarány féllogaritmikus regressziós analízisével került meghatározásra:
t-|/2 (In2)/kdeg
A nagyobb t1/2 érték nagyobb savstabilitást jelez.
A 2. táblázatban mutatjuk be a találmány szerinti (lb) képletű vegyületre, továbbá az (AA), (BB) és (CC) képletű összehasonlító vegyületekre [melyek a Hei 11-80135 (Kokai) számú japán szabadalmi iratban, a WO-A-99/02524 szabadalmi iratban, illetve a fenti 2. referenciapéldában kerülnek ismertetésre] kapott eredményeket.
2. táblázat
Savas oldatban mutatott stabilitás
Vegyület ti/2 (min)
(lb) képletű vegyület 6,40
(AA) képletű összehasonlító vegyület 3,12
(BB) képletű összehasonlító vegyület 1,54
(CC) képletű összehasonlító vegyület 2,42
A találmány szerinti (lb) képletű vegyület sav jelenlétében mutatott stabilitása lényegesen jobb, mint az (AA), (BB) és (CC) képletű összehasonlító vegyületek hasonló adata.
3. vizsgálati példa
Orális abszorpciós arány meghatározása
A találmány szerinti vegyületek orális abszorpciós arányának meghatározása a fenti vegyületek biológiai
HU 224 699 Β1 elérhetőségének alábbiakban megadott módszer szerinti meghatározása szolgált.
A vizsgált vegyületet polietilénglikol 400-ban (PEG 400) adagoltuk orálisan (4 állat esetén) vagy intravénásán (3 állat esetén) a farokvénába, mely kísérletekben SD-patkányokat alkalmaztunk (7 hetesek), melyeket egész éjen át éheztettünk. A vizsgált vegyület orális dózisa 20 mg/(kg patkánytesttömeg) volt. A vizsgált vegyület farokvénába injektált intravénás dózisa 2 mg/(kg patkánytesttömeg). A PEG 400 mennyisége 1 ml/(kg patkánytesttömeg) mind az orális, mind az intravénás adagolás esetén. A biológiai hozzáférhetőség (a megfelelő angol kifejezésből - bioavailability - a rövidítés: BA) értékeket az alábbi egyenlet szerint határoztuk meg a vizsgált vegyület vérkoncentrációjának integrált értékeit felhasználva a 0-48 óra intervallumban, melyet az orális adagolástól számoltunk [AUCpo(0-48h)j, majd az integrált vérkoncentráció értékeket 0-» időre extrapoláltuk a farokvénába végrehajtott intravénás adagolást követően:
BA (%)={[(AUCpo(0—48))/(dózispo)]/ [(AUCiv(0-x))/(dózisiv)j}x 100
A nagyobb BA-érték nagyobb orális abszorpciós arányhoz tartozik. A találmány szerinti (lb) képletű vegyület továbbá az (ΑΑ), (BB) és (CC) képletű összehasonlító vegyületek eredményeit a 3. táblázatban adjuk meg.
3. táblázat Biológiai elérhetőség
Vegyület BA (%)
(lb) képletű vegyület 123
(AA) képletű összehasonlító vegyület 50,7
(BB) képletű összehasonlító vegyület 6,24
(CC) képletű összehasonlító vegyület 57,8
A találmány szerinti (lb) képletű vegyület orális abszorpciós aránya lényegesen meghaladta az (AA), (BB) és (CC) jelű összehasonlító vegyületek megfelelő értékeit.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, és gyógyászatilag elfogadható sóik és észterszármazékaik eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek kiváló in vitro és in vivő gombaellenes aktivitással, savstabilitással és orális abszorpciós aránnyal bírnak összevetve Hei 8-333350 és a Hei 11-80135 (Kokai) számú japán szabadalmi iratban ismertetett vegyületekhez képest. A találmány szerinti vegyületek továbbá alacsony toxicitást mutatnak. Ebből következőleg a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és észterszármazékaik különösen hasznos gombaellenes szerek számos valódi gombafaj (eumycetes) ellen.

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy észterszármazéka, ahol a képletben
    Ar jelentése fenilcsoport, mely adott esetben
    1-3 szubsztituenssel helyettesített a halogénatomok és a trifluor-metil-csoportok közül választva, továbbá ahol az észterszármazékban a hidroxilcsoport olyan észtercsoporttal védett, amely egy élőlény szervezetében képes lehasadni, és ezzel az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját szolgáltatni.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy észterszármazéka, ahol Árjelentése 2,4-difluor-fenil- vagy 2-fluor-fenil-csoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy észterszármazéka, ahol Ar jelentése 2,4-difluor-fenilcsoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy észterszármazéka, ahol az (I) általános képletű vegyület egy (la) általános képletű vegyület, ahol Ar jelentése fenilcsoport, mely adott esetben 1-3 szubsztituenssel helyettesített a halogénatomok és a trifluor-metil-csoportok közül választva.
  5. 5. (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1 E,3E)-4-(4-Ciano-2-fluorofenil)-1,3-butad ién-1 -il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2(2,4-difluor-fenil)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol, vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy észterszármazéka.
  6. 6. (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1 E,3E)-4-(4-Ciano-2fluor-fenil)-1,3-butadién-1 -il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2(2,4-difluor-fenil)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol kristályos formában.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti kristályos formájú (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-1,3-butadién-1 -il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-(2,4-difluor-fenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol, azzal jellemezve, hogy réz-Ka-sugárzás alkalmazásával végzett por-röntgendiffrakciós meghatározás során a fő csúcsok a következő rácsállandóknál jelentkeznek: 3,14, 3,39, 3,71, 3,75, 4,21, 4,88, 5,28, 5,42, 5,89,
    5.95, 6,79, 6,86, 8,03 és 8,41 A.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti kristályos formájú (2R,3R)-3-[[transz-2-[(1E,3E)-4-(4-ciano-2-fluorofenil)1,3-butadién-1-il]-1,3-dioxán-5-il]-tio]-2-(2,4-difluor-fenil)-1 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-2-butanol, azzal jellemezve, hogy réz-Ka-sugárzás alkalmazásával végzett por-röntgendiffrakciós meghatározás során a fő csúcsok a következő rácsállandóknál jelentkeznek: 3,62,
    3.96, 4,54, 4,59, 4,79, 4,91, 5,32, 5,48, 6,18, 7,99 és 15,93 A.
  9. 9. Gyógyászati készítmény, mely egy gyógyászatilag aktív vegyületet tartalmaz egy gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítószerrel, ahol a gyógyászatilag aktív vegyület, egy 1-8. igénypontok szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy észterszármazéka.
  10. 10. Az 1-8. igénypontok szerinti (I) általános képletű vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadható sójának vagy észterének alkalmazása gombaeredetű fertőzé27
    HU 224 699 Β1 sek megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállításában.
  11. 11. (II) képletű vegyület vagy aldehidcsoportján egy CH(OR1 )(OR2) csoporttal védett származéka, ahol R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatomok és 1-4 szénatomos alkilcsoportok közül választott, vagy R1 és R2 együttesen egy 1-4 szénatomos alkiléncsoportot alkot.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti (II) képletű vegyület 5 (Ha) képletű izomerje.
    HU 224 699 Β1
    Int. Cl.: C07D 405/12 (E) (E) (Ha)
    HU 224 699 Β1
    Int. Cl.: C07D 405/12 )_R<
    Ar2 (A)
    X (E)
    CN
    HU 224 699 Β1
    Int. Cl.: C07D 405/12
    HU 224 699 Β1
    Int. Cl.: C07D 405/12
HU0003555A 1999-09-09 2000-09-08 Triazole derivatives having antifugal activity, pharmaceutical compositions containing them and their use for producing medicaments HU224699B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP25570299 1999-09-09
JP2000103826 2000-04-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU0003555D0 HU0003555D0 (en) 2000-09-08
HUP0003555A2 HUP0003555A2 (hu) 2002-05-29
HU224699B1 true HU224699B1 (en) 2006-01-30

Family

ID=26542380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0003555A HU224699B1 (en) 1999-09-09 2000-09-08 Triazole derivatives having antifugal activity, pharmaceutical compositions containing them and their use for producing medicaments

Country Status (23)

Country Link
US (3) US6391903B1 (hu)
EP (1) EP1083175B1 (hu)
KR (1) KR100592201B1 (hu)
CN (1) CN1167700C (hu)
AR (1) AR025610A1 (hu)
AT (1) ATE244238T1 (hu)
AU (1) AU778073B2 (hu)
BR (1) BR0004066A (hu)
CA (1) CA2317691C (hu)
DE (1) DE60003618T2 (hu)
DK (1) DK1083175T3 (hu)
ES (1) ES2200786T3 (hu)
HK (1) HK1034259A1 (hu)
HU (1) HU224699B1 (hu)
ID (1) ID27234A (hu)
IL (1) IL138329A0 (hu)
NO (1) NO318352B1 (hu)
NZ (1) NZ506818A (hu)
PT (1) PT1083175E (hu)
RU (1) RU2203280C2 (hu)
SA (1) SA00210602B1 (hu)
TR (1) TR200002610A3 (hu)
TW (1) TW530057B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI334866B (en) 2002-05-29 2010-12-21 Mercian Corp Novel physiologically active substances
BRPI0411043A (pt) * 2003-06-06 2006-07-11 Sankyo Co composição medicinal
PL1954264T3 (pl) 2005-12-01 2010-02-26 Basilea Pharmaceutica Ag Sposób wytwarzania epoksybutanolowych związków pośrednich
CL2008000231A1 (es) 2007-01-29 2008-05-30 Eisai R&D Man Co Ltd Forma solida de (8e,12e,14e)-7-((4-cicloheptilpiperazin-1-il)carbonil)oxi-3,6,16,21-tetrahidroxi-6,10,12,16,20-pentametil-18,19-epoxitricosa-8,12,14-trien-il-olido; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento del cancer.

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8322983D0 (en) * 1983-08-26 1983-09-28 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US4483863A (en) * 1984-01-20 1984-11-20 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
TW198027B (hu) * 1990-08-26 1993-01-11 Sankyo Co
KR100367327B1 (ko) 1995-04-06 2003-03-03 상꾜 가부시키가이샤 트리아졸항진균제
JP2902345B2 (ja) 1995-04-06 1999-06-07 三共株式会社 トリアゾール抗真菌剤
EP0780380B1 (en) * 1995-12-22 2001-06-13 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Triazole derivatives with antimycotic action and intermediates
JP3622882B2 (ja) 1996-10-04 2005-02-23 三共株式会社 トリアゾール誘導体を含有する医薬
WO1998033778A1 (en) 1997-02-04 1998-08-06 Sankyo Company, Limited Triazole derivatives
AU7937998A (en) 1997-07-08 1999-02-08 Sankyo Company Limited Antifungal triazole compounds
JPH1180135A (ja) 1997-07-08 1999-03-26 Sankyo Co Ltd 抗真菌トリアゾール化合物
EP1000951B1 (en) 1997-07-08 2005-03-30 Kaneka Corporation Hydrosilylation process and polymers produced by the process

Also Published As

Publication number Publication date
IL138329A0 (en) 2001-10-31
RU2203280C2 (ru) 2003-04-27
NO20004511D0 (no) 2000-09-08
ID27234A (id) 2001-03-15
NZ506818A (en) 2001-07-27
CN1291610A (zh) 2001-04-18
US6392082B1 (en) 2002-05-21
HUP0003555A2 (hu) 2002-05-29
KR20010067169A (ko) 2001-07-12
DK1083175T3 (da) 2003-10-06
HK1034259A1 (en) 2001-10-19
TR200002610A2 (tr) 2001-06-21
KR100592201B1 (ko) 2006-06-23
NO318352B1 (no) 2005-03-07
DE60003618T2 (de) 2004-04-15
AU778073B2 (en) 2004-11-11
BR0004066A (pt) 2001-04-17
CA2317691C (en) 2009-02-17
US6391903B1 (en) 2002-05-21
EP1083175A3 (en) 2001-04-11
US6337403B1 (en) 2002-01-08
CA2317691A1 (en) 2001-03-09
CN1167700C (zh) 2004-09-22
SA00210602B1 (ar) 2006-06-04
TR200002610A3 (tr) 2001-06-21
PT1083175E (pt) 2003-09-30
ATE244238T1 (de) 2003-07-15
DE60003618D1 (de) 2003-08-07
EP1083175B1 (en) 2003-07-02
TW530057B (en) 2003-05-01
ES2200786T3 (es) 2004-03-16
AR025610A1 (es) 2002-12-04
NO20004511L (no) 2001-03-12
AU5657500A (en) 2001-03-15
HU0003555D0 (en) 2000-09-08
EP1083175A2 (en) 2001-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2199291T3 (es) Antifungicos de tetrahidrofurano.
JP2997947B2 (ja) トリアゾール化合物およびその用途
US20070027322A1 (en) N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
EP0973768B1 (en) Azole compounds, their production and their use
AU2835201A (en) N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
EP1654254A1 (en) Antifungal azole derivatives having a fluorovinyl moiety and process for the preparation thereof
Ichikawa et al. Optically active antifungal azoles. XII. Synthesis and antifungal activity of the water-soluble prodrugs of 1-[(1R, 2R)-2-(2, 4-difluorophenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1, 2, 4-triazol-1-yl) propyl]-3-[4-(1H-1-tetrazolyl) phenyl]-2-imidazolidinone
US6265584B1 (en) Water soluble prodrugs of azole compounds
HU224699B1 (en) Triazole derivatives having antifugal activity, pharmaceutical compositions containing them and their use for producing medicaments
JP3240129B1 (ja) トリアゾール抗真菌剤
JP3473952B2 (ja) トリアゾール抗真菌剤
JP3989703B2 (ja) トリアゾール抗真菌剤
MXPA00008853A (en) Triazole derivatives having antifungal activity
PL197873B1 (pl) Pochodna triazolu, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie pochodnej triazolu i związek pośredni
JPH09183769A (ja) アゾール化合物およびその用途
WO1997000248A1 (en) Hydroxyalkyl-substituted triazolones antifungals
CA2433259A1 (en) Azole compounds as anti-fungals agents
JPH1180135A (ja) 抗真菌トリアゾール化合物
JP2002212180A (ja) カルバモイル基を有するトリアゾール抗真菌剤
JP2003335777A (ja) カルバモイル基を有する抗真菌組成物

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20051123

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees