DE60003618T2

DE60003618T2 - Triazolderivate mit antifungaler Wirkung

Info

Publication number: DE60003618T2
Application number: DE60003618T
Authority: DE
Inventors: Toshiyuki Shinagawa-ku Konosu; Sadao Shinagawa-ku Oida; Makoto Shinagawa-ku Mori; Takuya Shinagawa-ku Uchida; Satoshi Shinagawa-ku Ohya; Akihiko Shinagawa-ku Nakagawa
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1999-09-09
Filing date: 2000-09-08
Publication date: 2004-04-15
Anticipated expiration: 2020-09-09
Also published as: IL138329A0; RU2203280C2; NO20004511D0; ID27234A; NZ506818A; CN1291610A; US6392082B1; HUP0003555A2; KR20010067169A; DK1083175T3; HK1034259A1; TR200002610A2; KR100592201B1; NO318352B1; HU224699B1; AU778073B2; BR0004066A; CA2317691C; US6391903B1; EP1083175A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Triazolderivate mit einer ausgezeichneten Wirksamkeit gegen eine Vielzahl von Pilzen, einige der Derivate in kristalliner Form, eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche die Derivate enthält, die Verwendung der Derivate beim Behandeln und Vorbeugen von Pilzinfektionen und eine Zwischenstufe, welche bei der Herstellung der Derivate verwendbar ist.
Antipilztriazolderivate mit der folgenden allgemeinen Formel sind in der Japanischen Patentanmeldung (Kokai) Hei 8-333350 und EP-A-0841327 offenbart:
worin R^a ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt, R^b eine Alkylgruppe darstellt, Ar¹ und Ar² gegebenenfalls jeweils eine Phenylgruppe darstellen können, q und r jeweils 1 sein können und jeweils R^c, R^d, R^e und R^f ein Wasserstoffatom darstellen können. Ähnliche Verbindungen, worin das Schwefelatom durch eine Methylengruppe ersetzt ist, sind in der Japanischen Patentanmeldung (Kokai) Hei 11-80135 und WO-A-99/02524 offenbart.
Diese bekannten Verbindungen weisen eine gute Antipilzwirkung auf. Jedoch besteht ein Bedarf an weiteren Verbindungen mit verbesserter Antipilzwirkung, Stabilität, Pharmakokinetik und Sicherheit.
Daher ist eine erfindungsgemäße Aufgabe die Bereitstellung einer Serie von neuen Verbindungen mit Antipilzwirkung.
Weitere erfindungsgemäße Aufgaben und Vorteile werden im Laufe der Beschreibung deutlich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der folgenden Formel (I) sowie pharmazeutisch verträgliche Salze und Esterderivate davon:
worin Ar eine Phenylgruppe ist, welche gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, welche aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogenatomen und Trifluormethylgruppen besteht.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenso die Verbindung (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol [untenstehende Formel (Ib)] in kristalliner Form bereit:
Die vorliegende Erfindung stellt ebenso eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, welche eine wirksame Menge einer pharmakologisch wirksamen Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger dafür umfaßt, worin die pharmakologisch wirksame Verbindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder ein Esterderivat davon ist.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenso eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein Esterderivat davon zur Verwendung als Medikament und die Verwendung der Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein Esterderivat davon zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung von Pilzinfektionen bereit.
1 zeigt das Röntgenstreumuster einer ersten kristallinen Form von (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol, aufgenommen mit Hilfe des Pulververfahrens unter Verwendung von Kupfer-K_α-Strahlen, λ = 1,54 Å. Die vertikale Achse des Pulverröntgenstreumusters zeigt die Streuintensität in der Einheit Zähler/Sekunde (cps) auf, während die horizontale Achse den Streuwinkel als Wert 2θ darstellt.
2 zeigt das Röntgenstreumuster einer zweiten kristallinen Form von (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol, aufgenommen mit Hilfe des Pulververfahrens unter Verwendung von Kupfer-K_α Strahlen, λ = 1,54 Å. Die vertikale Achse des Pulverröntgenstreumusters zeigt die Streuintensität in der Einheit Zähler/Sekunde (cps) auf, während die horizontale Achse den Streuwinkel als Wert 2θ darstellt.
Beispiele der Halogenatome, welche gegebenenfalls Substituenten der Ar-Gruppe sind, umfassen Fluor-, Chlor- und Bromatome. Fluor- und Chloratome sind bevorzugt, Fluoratome am stärksten bevorzugt.
Beispiele des Substituenten Ar umfassen Phenyl, Dichlorphenyl, Difluorphenyl, Dibromphenyl, Chlorphenyl, Fluorphenyl, Bromphenyl, Trifluorphenyl, Trichlorphenyl, Tribromphenyl, (Trifluormethyl)phenyl, Bis(trifluormethyl)phenyl, Tris(trifluormethyl)phenyl, Fluor(trifluormethyl)phenyl und Chlor(trifluormethyl)phenylgruppen. Vorzugsweise ist die Ar-Gruppe eine Phenylgruppe, welche mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die unter Fluoratomen, Chloratomen und Trifluormethylgruppen ausgewählt sind. Stärker bevorzugt ist der Substituenten Ar eine Phenylgruppe, welche mit 1 bis 2 Fluoratomen substituiert ist. Noch stärker bevorzugt ist der Substituent Ar eine 2-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 2,3-Difluorphenyl-, 2,4-Difluorphenyl- oder 2,5-Difluorphenylgruppe, speziell eine 2-Fluorphenyl- oder 2,4-Difluorphenylgruppe. Am stärksten bevorzugt ist der Substituent Ar eine 2,4-Difluorphenylgruppe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können in der Form von Stereoisomeren und geometrischen Isomeren vorliegen. Die Verbindungen der Formel (I) haben zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und jedes der Kohlenstoffatome kann daher die R- oder S-Konfiguration annehmen. Vorzugsweise liegen beide in der R-Konfiguration vor. Diese optischen Isomere können durch ein gewöhnliches optisches Auflösungsverfahren isoliert werden. Jedes der vier möglichen optischen Isomere für jede gegebene Verbindung der Formel (I) kann durch asymmetrische Synthese hergestellt werden. Diese optischen Isomere können ebenso durch gewöhnliche Techniken, wie fraktionierte Kristallisation und Chromatographie, isoliert werden.
Die Verbindungen der Formel (I) weisen einen 2,5-disubstituierten-l,3-Dioxanring auf. Dementsprechend können sie bezüglich der 2- und 5-Positionen als cis- oder trans-Isomere vorliegen, wobei die trans-Isomeren bevorzugt sind. Diese cisund trans-Isomere können durch herkömmliche Techniken, wie fraktionierte Kristallisation und Chromatographie, isoliert werden.
Die Verbindungen der Formel (I) weisen zwei Doppelbindungen auf. Dementsprechend können sie als geometrische Isomere, worin jede Doppelbindung entweder die E- oder Z-Konfiguration aufweist, vorliegen. Die bevorzugten geometrischen Isomere sind die, worin beide der Doppelbindungen die E-Konfiguration aufweisen. Diese geometrischen Isomere können durch herkömmliche Techniken, wie fraktionierte Kristallisation und Chromatographie, isoliert werden.
Die vorliegende Erfindung umfaßt jeweils die einzelnen oben beschriebenen Isomere und Gemische aus zwei oder mehreren davon in jeglichem Verhältnis, wobei razemische Gemische umfaßt werden.
Unter den möglichen Isomeren der Verbindungen der Formel (I) ist das folgende Isomer der Formel (Ia) am stärksten bevorzugt:
Die vorliegende Erfindung umfaßt pharmazeutisch geeignete Esterderivate der Verbindungen der Formel (I). Diese pharmazeutisch geeigneten Esterderivate sind sogenannte Roharzneimittel, worin eine funktionelle Gruppe (Hydroxygruppe) in der Verbindung der Formel (I) durch eine Gruppe geschützt ist, welche durch ein chemisches oder biologisches Verfahren (z. B. durch Hydrolyse) gespalten werden kann, wenn sie einem lebenden Tier verabreicht werden, wobei sich die Hauptverbindung der Formel (I) oder ein Salz davon ergibt. Ob ein Derivat der Verbindung der Formel (I) pharmazeutisch geeignet ist, kann einfach bestimmt werden. Das untersuchte Esterderivat wird oral oder intravenös einem Testtier, wie einer Maus oder einer Ratte, verabreicht und anschließend werden die Körperflüssigkeiten der Testtiere untersucht. Wird die Hauptverbindung der Formel (I) oder ein Salz davon in den Körperflüssigkeiten der Testtiere detektiert, wird das untersuchte Esterderivat als pharmazeutisch geeignetes Esterderivat der Verbindung der Formel (I) beurteilt.
Die Gruppe in den Verbindungen der Formel (I), welche modifiziert werden kann, wobei sich ein pharmazeutisch geeignetes Esterderivat davon ergibt, ist die Hydroxylgruppe. Somit sind die pharmazeutisch geeigneten Esterderivate der Verbindungen der Formel (I) solche, worin die Hydroxylgruppe geschützt ist, wobei sich ein Esterderivat ergibt, welches im Körper eines lebenden Tieres gespalten werden kann, wobei sich die Hauptverbindung der Formel (I) oder ein Salz davon ergibt.
Beispiele der pharmazeutisch geeigneten Esterderivate der Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin die Hydroxygruppe durch eine Acylgruppe geschützt ist. Beispiele der Acylgruppen umfassen aliphatische Acylgruppen, aromatische Acylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Aralkyloxycarbonylgruppen, Aminoacylgruppen und Phosphorsäuregruppen.
Die aliphatischen Gruppen haben 1 bis 20 Kohlenstoffatome und können 1 bis 3 Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten. Beispiele solcher aliphatischen Acylgruppen umfassen Alkylcarbonylgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Alkenylcarbonylgruppen mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen und Alkynylcarbonylgruppen mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei die Gruppen gegebenenfalls durch mindestens einen Substituenten, wie eine Hydroxygruppe, eine Alkoxyqruppe, ein Halogenatom, eine Alkanoyloxygruppe, eine Phosphorsäuregruppe, eine Carboxygruppe und eine Alkoxycarbonylgruppe, substituiert sein können.
Beispiele der Alkylcarbonylgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen umfassen Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pivaloyl, Valeryl, Isovaleryl, Octanoyl, Nonanoyl, Decanoyl, 3-Methylnonanoyl, 8-Methylnonanoyl, 3-Ethyloctanoyl, 3,7-Dimethyloctanoyl, Undecanoyl, Dodecanoyl, Tridecanoyl, Tetradecanoyl, Pentadecanoyl,-Hexadecanoyl, 1-Methylpentadecanoyl, 14-Methylpentadecanoyl, 13,13-Dimethyltetradecanoyl, Heptadecanoyl, 15-Methylhexadecanoyl, Octadecanoyl, 1-Methylheptadecanoyl, Nonadecanoyl, und Eicosanoylgruppen.
Beispiele der Alkenylcarbonylgruppen mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen umfassen Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl, Isocrotonoyl und (E)-2-Methyl-2-butenoylgruppen.
Beispiele der Alkynylcarbonylgruppen mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen umfassen Propioloylgruppen.
Die aromatischen Acylgruppen sind Arylcarbonylgruppen mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, wie Benzoyl, α-Naphthoyl und β-Naphthoylgruppen. Die Arylringe dieser aromatischen Acylgruppen können gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten, wie eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine aromatische Acylgruppe (welche gegebenenfalls mindestens einen Substituenten tragen kann, wie eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, worin die Alkoxyeinheiten 1 bis 4 Kohlenstoffatome haben, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche durch eine Phosphorsäuregruppe substituiert ist, eine Alkanoyloxyalkylgruppe, worin die Alkyleinheit 1 bis 4 Kohlenstoffatome oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche durch eine Carboxygruppe substituiert ist, substituiert sein.
Die Alkoxycarbonylgruppen umfassen eine Carbonylgruppe, welche durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei Beispiele davon Gruppen umfassen, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonylgruppen. Die Alkoxyeinheit dieser Alkoxycarbonylgruppen kann gegebenenfalls mindestens einen Substituenten haben, wie eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, eine Hydroxygruppe, eine Alkanoyloxygruppe, eine Phosphorsäuregruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, wohin die Alkoxyeinheit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen hat, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche durch eine Phosphorsäuregruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, die wiederum durch eine Carboxygruppe substituiert ist.
Die Aralkyloxycarbonylgruppen umfassen eine Carbonylgruppe, welche durch eine Aralkyloxygruppe mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei Beispiele davon eine Benzyloxycarbonylgruppe umfassen. Der Arylring dieser Aralkyloxycarbonylgruppen kann gegebenenfalls mindestens einen Substituenten haben, wie eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe, eine Phosphorsäuregruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, worin die Alkoxyeinheit 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche durch eine Phosphorsäuregruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, die wiederum durch eine Carboxygruppe substituiert ist.
Die Aminoacylgruppe ist eine Aminosäuregruppe, wie Glycyl, Alanyl, Leucyl, Phenylalanyl, Glutamyl und Asparaginyl oder eine Aminoalkanoylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie β-Alanyl, Aminobutyryl und Aminooctanoyl.
Die Phosphorsäuregruppe umfaßt eine Phosphorsäuregruppe, eine Monoalkylphosphonylgruppe, worin die Alkyleinheit 1 bis 20 Kohlenstoffatome hat, wobei Beispiele davon Methylphosphonyl, Ethylphosphonyl, Propylphosphonyl, Butylphosphonyl, Decylphosphonyl und Octadecylphosphonyl umfassen, und eine Dialkylphosphonylgruppe, worin jede Alkyleinheit gleich oder unterschiedlich ist und 1 bis 20 Kohlenstoffatome hat, wobei Beispiele davon Dimethylphosphonyl, Diethylphosphonyl, Dipropylphosphonyl, Dibutylphosphonyl, Didecylphosphonyl und Dioctadecylphosphonyl umfassen.
Ein pharmazeutisch geeignetes Salz einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Esterderivat davon ist ein Salz, welches die gleiche geringe Toxizität hat oder nur geringfügig toxischer als die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Derivat davon ist und welches die gleiche oder eine geringfügig schwächere pharmakologische Wirksamkeit aufweist.
Die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch geeignete Esterderivate davon haben eine basische Triazolgruppe und können gegebenenfalls Aminoacylgruppen haben und daher saure Additionssalze bilden. Beispiele solcher Salze umfassen anorganische Säuresalze, zum Beispiel Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Nitrate, Carbonsäuresalze, zum Beispiel Acetate, Fumarate, Maleate, Oxalate, Malonate, Succinate, Citrate und Malate, Sulfonate, zum Beispiel Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate und Toluolsulfonate, und Aminosäuresalze, zum Beispiel Glutamate und Aspartate. Anorganische Säuresalze und Carbonsäuresalze sind bevorzugt und Hydrochloride, Nitrate, Fumarate, Maleate, Oxalate am stärksten bevorzugt.
Die pharmazeutisch geeigneten Esterderivate der Verbindungen der Formel (I) können eine Phosphorsäuregruppe oder eine Carboxygruppe enthalten und können daher mit einer Base Salze bilden. Beispiele solcher Salze umfassen Alkalimetallsalze, zum Beispiel Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze, Erdalkalimetallsalze, zum Beispiel Calcium- und Magnesiumsalze, andere anorganische Salze, zum Beispiel Ammoniumsalze, Aminsalze, zum Beispiel t-Octylamin, Dibenzylamin, Morpholin, Glucosamin, Phenylglycinalkylester, Ethylendiamin, Methylglucamin, Guanidin, Diethylamin, Triethylamin, Dicyclohexylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Procain, Diethanolamin, Benzylphenethylamin, Piperazin, Tetramethylammonium und Tris(hydroxymethyl)aminomethansalze.
Wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Esterderivat oder ein Salz davon stehengelassen, so daß es der Atmosphäre ausgesetzt ist, kann es Wasser absorbieren, wobei ein Hydrat gebildet wird. Eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Derivat oder ein Salz davon kann ebenso ein Lösungsmittel absorbieren, wobei sich ein Solvat ergibt. Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenso diese Hydrate und Solvate.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (Ib) in kristalliner Form ist ein Feststoff, der eine regelmäßige Anordnung von Atomen (Atomgruppen) in einer dreidimensionalen Struktur aufweist, wobei sich diese Anordnung wiederholt. Der Kristall unterscheidet sich von einem amorphen Feststoff da er keine regelmäßige Anordnung von Atomen in einer dreidimensionalen Struktur aufweist.
Verschiedene Kristallformen der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (Ib) können in Abhängigkeit der verwendeten Kristallisationsbedingungen hergestellt werden. Diese unterschiedlichen Kristallformen weisen unterschiedliche dreidimensionale Anordnungen der Atome und unterschiedliche physicochemische Eigenschaften auf.
Die vorliegende Erfindung umfaßt diese unterschiedlichen Kristallformen und Gemische aus zwei oder mehreren der Kristallformen.
Ein Beispiel der Verbindung der Formel (Ib) in kristalliner Form ist eine kristalline Form, welche Hauptsignale bei Gitterabständen von 3,14, 3,39; 3,71, 3,75, 4,21, 4,88, 5,28, 5,42, 5,89, 5,95, 6,79, 6,86, 8,03 und 8,41 Å aufweist, welche mit Hilfe des Pulververfahrens unter Verwendung von Kupfer-K_α-Strahlen, λ = 1,54 Å durch Röntgenstrahlbeugung bestimmt wurden. Ein zweites Beispiel der Verbindung der Formel (Ib) in kristalliner Form ist eine kristalline Form, welche Hauptsignale bei Gitterabständen von 3,62, 3,96, 4,54, 4,59, 4,79, 4,91, 5,32, 5,48, 6,18, 7,99 und 15,93 Å aufweist, welche mit Hilfe des Pulververfahrens unter Verwendung von Kupfer-K_α-Strahlen, λ = 1,54 Å durch Röntgenstrahlbeugung bestimmt wurden. Die Hauptsignale sind solche mit einer Beugungsintensität von mehr als 2000 Zählern/Sekunde (cpsj.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch geeignete Salze und Esterderivate davon umfassen:

(A) Eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz und Esterderivat davon, worin Ar eine 2,4-Difluorphenylgruppe oder eine 2-Fluorphenylgruppe ist.
(B) Eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Esterderivat davon, worin Ar eine 2,4-Difluorphenylgruppe ist.
(C) Eine Verbindung der untenstehenden Formel (Ia) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Esterderivat davon:
worin Ar eine Phenylgruppe ist, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der aus Halogenatomen und Trifluormethylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
(D) (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (Verbindung (Ib)) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Esterderivat davon.

Am stärksten bevorzugt sind die folgenden Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch geeignete Salze oder Esterderivate davon:
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2-fluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol,
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(4-fluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol,
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,3-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol,
(2R,3R)-3-[(trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol,
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,5-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol,
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(4-chlorphenyl)-1-(1H-1,2,4- triazol-l-yl)-2-butanol,
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol, und
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol.
Noch stärker bevorzugt sind die folgenden Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch geeignete Salze oder Esterderivate davon:
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2-fluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol,
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(4-fluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol,
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,3-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol,
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol, und
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,5-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol.
Die am stärksten bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol.
Verbindungen der Formel (I) können durch das nachfolgend beschriebene Verfahren A hergestellt werden.
Verfahren A
In dem obigen Reaktionsschema ist der Substituent Ar wie zuvor definiert.
Das Verfahren A umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (II) in Gegenwart eines Acetalisierungmittels in einem inerten Lösungsmittel, wobei das sich während der Umsetzung bildende Wasser während der Reaktion aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird.
In Verfahren A kann ein Salz der Verbindung der Formel (V) oder die folgenden Verbindung der Formel (Va) anstelle der Verbindung der Formel (V) als Ausgangsmaterial verwendet werden:
worin Ar wie oben definiert ist und R⁴ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Indenylgruppe ist.
In der Definition des Substituenten R⁴ ist die Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei Beispiele davon Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl umfassen. Geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt. In der Definition der Substituenten R⁴ ist die Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Phenyl- oder Naphtyl, worunter Phenylgruppen bevorzugt sind. Verbindungen der Formel (Va), worin R⁴ eine Phenylgruppe ist, sind bevorzugt.
Verbindungen der Formel (V) können gemäß dem in der Japanischen Patentanmeldung (Kokai) Hei 8-333350 beschriebenen Verfahren oder durch eine modifizierte Version davon hergestellt werden. Verbindungen der Formel (Va) können als eine Zwi schenverbindung in dem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (V), welche in der Japanischen Patentanmeldung (Kokai) Hei 8-333350 beschrieben sind, erhalten werden. Salze der Verbindungen der Formel (V) können durch Entfernen der Acetalschutzgruppe aus den Verbindungen der Formel (Va) unter Verwendung einer Säure erhalten werden.
In Verfahren A kann ein Acetalderivat der Verbindung der Formel (II) als alternative Ausgangsverbindung für die Verbindung der Formel (II) verwendet werden. Die Verbindung der Formel (II) kann durch das nachfolgend beschriebene Verfahren B hergestellt werden, während das Acetalderivat der Verbindung der Formel (II) durch Verwendung eines Acetalderivates der Verbindung der Formel (IV) als Ausgangsverbindung in Verfahren B erhalten werden kann.
Die Menge der in Verfahren A verwendeten Verbindung der Formel (II) oder deren Acetalderivat beträgt zwischen 0,5 und 2 Moläquivalente der Verbindung der Formel (V), vorzugsweise zwischen 0,9 und 1,2 Moläquivalente.
In Verfahren A gibt es keine spezielle Beschränkung hinsichtlich des verwendeten Lösungsmittels, unter der Voraussetzung, daß es keinen nachteiligen Effekt auf die Umsetzung hat und die Ausgangsmaterialien zu einem gewissen Teil löst. Geeignete Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel, zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform oder 1,2-Dichlorethan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, oder ein Gemisch davon. Halogenierte Kohlenwasserstoffe und Ether sind bevorzugt, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran sind speziell bevorzugt.
Beispiele geeigneter Acetalisierungsmittel in Verfahren A umfassen anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure oder Salpetersäure, Lewis-Säuren, wie Bortrifluorid, Zinkchlorid, Magnesiumbromid, Titantetrachlorid oder Aluminiumchlorid, Schwefelsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure, Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure oder Citronensäure, und Silylierungsmittel, wie Chlortrimethylsilan oder Trimethylsilyltrifluormethansulfonat. Bevorzugte Acetylierungsmittel sind Sulfonsäurederivate, wobei p-Toluolsulfonsäure speziell bevorzugt ist.
Die Menge des in Verfahren A verwendeten Acetalisierungsmittels beträgt 0,5 bis 3 Moläquivalente der Menge der verwendeten Verbindung der Formel (V), wobei 1,0 bis 1,4 Moläquivalente bevorzugt sind.
Das während der Umsetzung nach Verfahren A gebildete Wasser kann durch azeotrope Destillation des Reaktionslösungsmittels, durch Entfernen unter reduziertem Druck oder durch Verwendung eines Entwässerungsmittels, wie Molekularsiebe, entfernt werden.
Die bei der Umsetzung nach Verfahren A angewendete Reaktionstemperatur hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie dem Lösungsmittel, den Ausgangsmaterialien und dem verwendeten Acetylierungsmittel. Jedoch beträgt sie gewöhnlich zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 5°C und 40°C.
Die Reaktionsdauer für die Umsetzung nach Verfahren A hängt von einer Reihe von Faktoren ab, wie den Ausgangsmaterialien, dem Acetylierungsmittel, dem Lösungsmittel und der Reaktions temperatur. Jedoch beträgt sie gewöhnlich zwischen 0,5 und 24 Stunden, vorzugsweise zwischen 1 und 5 Stunden.
Nachdem die Umsetzung nach Verfahren A beendet ist, wird das Reaktionsgemisch mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung oder dergleichen neutralisiert, und die gewünschte Verbindung wird unter Verwendung herkömmlicher Isoliertechniken isoliert. Zum Beispiel verteilt sich das Reaktionsgemisch oder der Rückstand des Reaktionsgemisches, welcher durch Entfernen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch erhalten wird, zwischen einem organischen Lösungsmittel und Wasser, wobei die organische Phase mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert wird und sich die gewünschte Verbindung der Formel (I) ergibt.
Das so erhaltene Produkt kann, falls notwendig, weiter mit Hilfe herkömmlicher Techniken, wie Umkristallisation, Umfällung oder Chromatographie, gereinigt werden.
Ein pharmazeutisch geeignetes Esterderivat einer Verbindung der Formel (I) kann in einer herkömmlichen Weise, welche dem Fachmann bekannt ist, hergestellt werden (siehe zum Beispiel "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Second Edition, 1991, John Wiley & Sons, Inc.). Von diesen pharmazeutisch geeigneten Esterderivaten werden Acylderivate durch Acylieren der Hydroxygruppe nach bekannten Verfahren hergestellt.
Die so erhaltene Verbindung der Formel (I) oder eine Esterderivat davon kann durch Zugabe einer pharmazeutisch geeigneten Säure oder Base zu einer Lösung der Verbindung der Formel (I) oder eines Esterderivats davon in ihr Salz umgewandelt werden.
Das beim Herstellen eines Salzes oder eines pharmazeutisch geeigneten Esterderivats der Verbindung der Formel (I) verwendete Lösungsmittel ist nicht speziell beschränkt, solange es keine nachteilige Wirkung auf die Umsetzung hat und die Ausgangsmaterialien zu einem gewissen Teil löst. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Chloroform, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ester, wie Ethylacetat, Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, Ketone, wie Aceton, Nitrile, wie Acetonitril, Kohlenwasserstoffe, wie Hexan oder Cyclohexan, oder ein Gemisch davon.
Die Säure zum Herstellen des pharmazeutisch geeigneten Salzes kann eine pharmazeutisch geeignete Säure sein, zum Beispiel anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, Carbonsäuren, wie Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure oder Malinsäure, Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure, und Aminosäurederivate, wie Glutaminsäure oder Asparaginsäure. Anorganische Säuren und Carbonsäuren sind bevorzugt und Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Oxalsäure sind speziell bevorzugt.
Die Base zum Herstellen des pharmazeutisch geeigneten Salzes kann eine pharmazeutisch geeignete Base sein, zum Beispiel Alkalimetallhydroxide oder Erdalkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Calciumhydroxid oder Magnesiumhydroxid, Alkalimetallcarbonate oder Erdalkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat, Calciumcarbonat oder Magnesiumcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Lithiumhydrogencarbonat, andere anorganische Basen, wie Ammoniak, und Aminsalze, wie t-Octylamin, Dibenzylamin, Morpholin, Glucosamin, Phenylglycinalkylester, Ethylendiamin, Methylglucamin, Guanidin, Diethylamin, Triethylamin, Dicyclohexylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Procain, Diethanolamin, Benzylphenethylamin, Piperazin, Tetramethylammonium und Tris(hydroxymethyl)aminomethan.
Das gewünschte Salz oder ein pharmazeutisch geeignetes Esterderivat der Verbindung der Formel (I) fällt gewöhnlicherweise in Form von Kristallen oder in Pulverform aus der Reaktionslösung der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch geeigneten Derivats davon mit einer Säure oder Base aus. Das gewünschte Salz kann ebenso als Niederschlag durch Zugabe eines Lösungsmittels, welches das Salz wenig löst, zu der Lösung dieses Salzes oder durch Entfernen des Lösungsmittels aus der Lösung, welche das gewünschte Salz enthält, erhalten werden.
Die Verbindung der Formel (II) oder ein Acetalderivat davon ist speziell für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) geeignet und bildet daher ebenso einen Teil der vorliegenden Erfindung. Die folgende Verbindung der Formel (IIa) oder ein Acetalderivat davon ist speziell bevorzugt.
Ein Acetalderivat der Verbindung der Formel (II) oder der Verbindung dem Formel (IIa) ist ein Derivat, worin die Aldehydgruppe der Verbindung der Formel (II) oder der Verbindung der Formel (IIa) als eine Gruppe der Formel CH(OR¹)(OR²) geschützt ist, worin R¹ und R² jeweils gleich oder unterschiedlich sind und jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, welche aus Wasserstoffatomen und Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besteht, oder R¹ und R² zusammen eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bilden.
Die Definition der Substituenten R¹ und R² der Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfaßt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butylgruppen, wobei Methylgruppen bevorzugt sind.
Die Definition der Substituenten R¹ und R² der Alkylengruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfaßt Methylen, Methylmethylen, Ethylen, Propylen, Trimethylen, Tetramethylen, 1-Methyltrimethylen, 2-Methyltrimethylen und 3-Methyltrimethylengruppen, worunter Ethylengruppen bevorzugt sind.
Die bevorzugten Acetalderivate der Verbindungen der Formeln (II) und (IIa) sind solche mit der Acetalgruppe – CH(OR¹)(OR²) , worin jeweils R¹ und R² eine Methylgruppe ist.
Die Verbindung der Formel (II) und Acetalderivate davon haben zwei Doppelbindungen und können daher als geometrische Isomere vorkommen, worin jede Doppelbindung E- oder Z- Konfiguration haben kann. Die vorliegende Erfindung umfaßt beide individuellen geometrischen Isomere und Gemische aus zwei oder mehreren davon. Unter diesen Isomeren ist die Verbindung der Formel (IIa) und Acetalderivate davon, worin beide Doppelbindungen die E-Konfiguration aufweisen, bevorzugt.
Wird die Verbindung der Formel (II) oder ein Acetalderivat davon an Luft stehengelassen, kann sie unter Bildung eines Hydrats Wasser absorbieren. Die Verbindung der Formel (II) oder ein Acetalderivat davon kann ebenso unter Bildung eines Solvats ein Lösungsmittel absorbieren. Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenso diese Hydrate und Solvate.
Das Ausgangsmaterial der Formel (II) kann durch Verfahren B, welches in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt ist, hergestellt werden.
Verfahren B
In obigem Reaktionsschema ist X ein Halogenatom (vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom) und R³eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls mit mindestens einem Fluoratom substituiert sein kann.
Das Verfahren B umfaßt die Umsetzung einer 4-(Halogenmethyl)-3-fluorbenzonitrilverbindung der Formel (VI) (welche zum Beispiel gemäß dem Verfahren, welches in J. Med. Chem., 40, 2064 (1997) offenbart ist, hergestellt werden kann] mit einer Ver bindung der Formel (VII), um eine Verbindung der Formel (III) zu erhalten, anschließendes Umsetzen der Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV), um die gewünschte Verbindung der Formel (II) zu erhalten.
In der Definition des Substituenten R³ ist die Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls mit mindestens einem Fluoratom substituiert ist, zum Beispiel eine Methyl-, Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Ethyl-, 1-Fluorethyl-, 2-Fluorethyl-, 2,2-Difluorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-,Propyl-, Isopropyl-,3-Fluorpropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, 4-Fluorbutyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe. Darunter sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sind, bevorzugt, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder 2,2,2-Trifluorethylgruppen, stärker bevorzugt unsubstituierte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und am stärksten bevorzugt Etylgruppen.
In Stufe B1 wird eine Verbindung der Formel (III) durch Erhitzen einer 4-(Halogenmethyl)-3-fluorbenzonitrilverbindung der Formel (VI) [welche zum Beispiel gemäß dem Verfahren, welches in J. Med. Chem., 40, 2064 (1997) beschrieben ist, hergestellt werden kann] mit einer Verbindung der Formel (VII) in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels hergestellt.
Beispiele der Verbindung der Formel (IV) umfassen 4-(Chlormethyl)-3-fluorbenzonitril und 4-(Brommethyl)-3-fluorbenzonitril, wobei 4-(Brommethyl)-3-fluorbenzonitril bevorzugt ist.
Beispiele der Verbindung der Formel (VII) umfassen Trialkylphosphite, worin jede Alkylgruppe gleich oder unterschied lich und eine primäre Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wie Trimethylphosphit, Triethylphosphit, Tripropylphosphit oder Tributylphosphit, und Tris(fluoralkyl)phosphite, worin jede Fluoralkylgruppe gleich oder unterschiedlich und eine primäre Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, welche mit mindestens einem Fluoratom substituiert ist, wie Tris(2,2,2-trifluorethyl)phosphit. Die bevorzugten Verbindungen der Formel (VII) sind die Trialkylphosphite, wobei Triethylphosphit am stärksten bevorzugt ist.
Die eingesetzte Menge der Verbindung der Formel (VII) beträgt 1 bis 5 Moläquivalente der Menge der verwendeten Verbindung der Formel (VI), vorzugsweise 1 bis 1,5 Moläquivalente der Verbindung der Formel (VI).
Das in Stufe B1 eingesetzte Lösungsmittel ist nicht speziell beschränkt, solange es keine nachteilige Wirkung auf die Umsetzung hat und die Ausgangsmaterialien zu einem gewissen Teil löst. Geeignete Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel, zum Beispiel Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan, Heptan, Octan, Nonan, Decan oder Decalin, aromatische Kohlenwasserstoffe, welche gegebenenfalls mit mindestens einer Alkylgruppe oder einem Halogenatom substituiert sein können, wie Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Ethylbenzol oder Chlorbenzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Dichlorethan, Ester, wie Ethylacetat oder Butylacetat, Ether, wie Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder Dioxan, Nitrile, wie Acetonitril, und Amidderivate, wie Dimethylformamid, oder Gemische davon. Vorzugsweise wird die Stufe B1 in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur, welche in Stufe B1 angewendet wird, hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie der Natur der Aus gangsmaterialien und, falls verwendet, dem Lösungsmittel, liegt aber typischerweise zwischen 80°C und 170°C und vorzugsweise zwischen 85°C und 150°C.
Die Reaktionsdauer, welche in Stufe B1 angewendet wird, hängt hauptsächlich von der Reaktionstemperatur und dem Lösungsmittel, falls eines verwendet wird, ab. Gewöhnlich beträgt sie zwischen 0,5 und 24 Stunden und vorzugsweise zwischen 1 und 3 Stunden.
Nachdem die Umsetzung der Stufe B1 beendet ist, werden flüchtige Substanzen, wie ein Überschuß an Verbindung der Formel (VII), Nebenprodukte der Umsetzung und Lösungsmittel abgezogen, um die gewünschte Verbindung der Formel (III), welche ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe B2 verwendet werden kann, zu erhalten.
Das Produkt der Formel (III) kann, falls notwendig, unter Verwendung herkömmlicher Techniken, wie Umkristallisation, Umfällung oder Chromatographie, gereinigt werden.
In Stufe B2 kann eine Verbindung der Formel (II) oder ein Acetalderivat davon durch Kondensation einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV) oder ein Acetalderivat davon in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel, falls notwendig, und anschließend durch Entfernen der Acetalschutzgruppe, falls notwendig, hergestellt werden.
Ein Acetalderivat der Verbindung der Formel (IV) ist eine Verbindung, worin eine oder zwei Aldehydgruppen der Verbindung der Formel (IV) mit Gruppen der Formel CH(OR¹)(OR²), worin R¹ und R² wie oben definiert sind, geschützt sind. Bevorzugte Acetalderivate der Verbindung der Formel (IV) umfassen die Dimethylacetal- und Ethylenacetalderivate, wobei das Dimethylacetalderivat der Verbindung der Formel (IV) am stärksten bevorzugt ist.
Die Verbindung der Formel (IV) oder ein Acetalderivat davon kann gemäß einem Verfahren, welches in der Literatur beschrieben ist [siehe zum Beispiel Chem. Ber., 45, 1748 (1912); Tetrahedron Lett., 38, 1121 (1997); Justus Liebigs Ann. Chem , 638, 187 (1960); und J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1907 (1991)], oder in einer modifizierten Version solcher Literaturverfahren hergestellt werden.
Die Menge der in Stufe B2 eingesetzten Verbindung der Formel (IV) oder ein Acetalderivat davon beträgt gewöhnlich 0,5 bis 1,5 Moläquivalente der Menge der verwendeten Verbindung der Formel (III), vorzugsweise 0,9 bis 1,2 Moläquivalente.
Das bei dieser Kondensationsreaktion eingesetzte Lösungsmittel ist nicht speziell beschränkt, solange es keine nachteilige Wirkung auf die Umsetzung hat und die Ausgangsmaterialien zu einem gewissen Teil löst. Geeignete Lösungsmittel umfassen Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder To1uo1, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, oder ein Gemisch davon. Etherlösungsmittel sind bevorzugt, wobei Tetrahydrofuran besonders bevorzugt ist.
Die in der Stufe B2 verwendete Base ist nicht speziell beschränkt, unter der Voraussetzung, daß es ein aktives Proton von der Verbindung der Formel (III) abspalten kann. Geeignete Basen umfassen Organolithiumverbindungen, wie Methyllithium, Butyllithium oder Phenyllithium, Metallhydride, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, Alkoxide, wie Natriummethoxid oder Kalium-tert-butoxid, und Sulfoxide, welche mit einem Alkalimetall metallisiert sind, wie Dimesylnatrium.
Darunter sind die Organolithiumverbindungen bevorzugt und Butyllithium besonders bevorzugt.
Die Menge der verwendeten Base beträgt 0,9 bis 1,5 Moläquivalente der Menge der Verbindung der Formel (III), vorzugsweise 1 bis 1,1 Moläquivalente.
Die Temperatur der Kondensationsreaktion hängt hauptsächlich von der eingesetzten Base ab. Sie beträgt gewöhnlich –78°C bis Umgebungstemperatur, vorzugsweise –20°C bis 10°C.
Die Reaktionsdauer für die Stufe B2 hängt hauptsächlich von der Reaktionstemperatur und dem eingesetzten Lösungsmittel ab. Sie beträgt gewöhnlich 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 3 Stunden.
Wird eine Acetalschutzgruppe eingesetzt und ist die Zielverbindung der freie Aldehyd der Formel (II), wird dem Reaktionsgemisch nach beendeter Kondensationsreaktion Säure zugegeben und das Reaktionsgemisch zum Entfernen der Acetalschutzgruppe gerührt, wobei die Verbindung der Formel (II) gebildet wird.
Die zum Entfernen der Acetalschutzgruppe verwendete Säure ist nicht speziell beschränkt, unter der Voraussetzung, daß sie keinen der anderen Substituenten beeinträchtigt, wobei sie eine solche ist, die gewöhnlicherweise in organischen Syntheseverfahren verwendet wird. Entsprechende Beispiele der Säure, welche eingesetzt werden kann, umfassen anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure, und Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure oder Citronensäure. Dar unter sind anorganische Säuren bevorzugt und die Chlorwasserstoffsäure ist besonders bevorzugt.
Die Menge der Säure, welche bei der Abspaltungsreaktion der Schutzgruppe verwendet wird, ist nicht speziell beschränkt. Vorzugsweise wird die Menge der Säure so gewählt, daß der resultierende pH-Wert des Reaktionsgemisches zwischen –1 und 3 liegt, vorzugsweise zwischen 0 und 1.
Die bei der Abspaltreaktion der Schutzgruppe verwendete Temperatur beträgt gewöhnlich –10°C bis 40°C, vorzugsweise 0°C bis Umgebungstemperatur.
Die Reaktionsdauer der Abspaltreaktion der Schutzgruppe hängt hauptsächlich vom pH-Wert des Reaktionsgemisches und der Reaktionstemperatur ab. Sie beträgt gewöhnlich 0,2 bis 3 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 1,5 Stunden.
Das Reaktionsprodukt der Formel (II) oder ein Acetalderivat davon kann unter Verwendung einer herkömmlichen Technik isoliert werden, zum Beispiel durch Aufteilen des Reaktionsgemisches zwischen einem organischen Lösungsmittel und Wasser, Waschen der organischen Phase mit Wasser und anschließend Entfernen des Lösungsmittels.
Das oben erhaltene Produkt der Formel (II) oder ein Acetalderivat davon kann mittels einer herkömmlichen Weise, wie Umkristallisation, Umfällung oder Chromatographie, weitergereinigt werden.
Alternativ kann die Verbindung der Formel (II) gemäß dem in der Japanischen Patentanmeldung (Kokai) Hei 8-333350 beschriebenen Verfahren oder durch eine modifizierte Version davon hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (Ia), welche ein Isomer der Verbindung der Formel (I) ist, kann gemäß obigem Verfahren A unter Verwendung der Verbindung der Formel (Vb) und der Verbindung der Formel (IIa) als Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
In diesem Verfahren wird ein Gemisch der cis- und trans-Isomere bezüglich der Substituenten in 2- und 5-Position des 1,3-Dioxanrings erhalten. Das trans-Isomer der Formel (Ia) kann durch Chromatographie oder Umkristallisation aus dem Gemisch der cis- und trans-Isomere isoliert werden. Wird das während der Umsetzung in Verfahren A gebildete Wasser unter reduziertem Druck entfernt, wird hauptsächlich das trans-Isomer erhalten.
Die Verbindung der Formel (Vb) kann gemäß dem in der Japanischen Patentanmeldung (Kokai) Hei 8-333350 beschriebenen Verfahren oder durch eine modifizierte Version davon hergestellt werden. Die Verbindung der Formel (IIa) kann durch das Verfahren B unter Verwendung von Fumaraldehyd-monodimethylacetal als Ausgangsverbindung in Stufe B2 hergestellt werden.
Kristalle der Verbindung der Formel (Ib) oder ein Salz davon können aus einer übersättigten Lösung davon erhalten werden. Die übersättigte Lösung kann in einer herkömmlichen Weise erhalten werden, wie durch Auf konzentrieren einer Lösung der Verbindung der Formel (Ib) oder eines Salzes davon, durch Abkühlen einer Lösung der Verbindung der Formel (Ib) oder eines Salzes davon oder durch Zugabe eines Lösungsmittels, worin die Verbindung der Formel (Ib) oder ein Salz davon schwer löslich ist, zu einer Lösung der Verbindung der Formel (Ib) oder eines Salzes davon, worin diese vollständig löslich sind. Das Abscheiden der Kristalle kann in dem Reaktionsgefäß spontan erfolgen oder kann durch Zugabe eines Kristallisationskeims zu der übersättigten Lösung der Verbindung der Formel (Ib) oder eines Salzes davon, durch mechanische Stimulation, wie durch die Verwendung von Ultraschallwellen oder durch Kratzen an der Innenwand des Reaktionsgefäßes, beschleunigt werden.
Ein gemäß dem Verfahren A isoliertes Produkt der Formel (Ib) oder ein Rohprodukt, welches die Verbindung der Formel (Ib) enthält, kann kristallisiert werden.
Wird die übersättigte Lösung der Verbindung der Formel (Ib) oder eines Salzes davon durch Auf konzentrieren einer Lösung davon erhalten, kann dies unter Verwendung eines Rotationsverdampfers oder dergleichen bei atmosphärischem oder unter reduziertem Druck unter Erwärmen durchgeführt werden.
Wird die übersättigte Lösung der Verbindung der Formel (Ib) oder eines Salzes davon durch Abkühlen einer Lösung davon erhalten, hängt die Temperatur, welche zum Abkühlen eingesetzt wird, von dem eingesetzten Lösungsmittel ab, und liegt gewöhnlicherweise im Bereich zwischen 0°C und Umgebungstemperatur. Wird die übersättigte Lösung der Verbindung der Formel (Ib) oder eines Salzes davon durch Zugabe eines Lösungsmittels, worin die Verbindung der Formel (Ib) oder eines Salzes davon schwer löslich ist, zu einer Lösung der Verbindung der Formel (Ib) oder eines Salzes davon, worin diese vollständig löslich sind, erhalten, kann dies zuerst durch Lösen der Verbindung der Formel (Ib) oder eines Salzes davon in einem Lösungsmittel, worin diese vollständig löslich sind, und anschließend durch Zugabe des zweiten Lösungsmittels, worin diese nur schwach löslich sind, und falls notwendig, Abkühlen der Lösung, durchgeführt werden, wobei Kristalle der Verbindung der Formel (Ib) gebildet werden.
Lösungsmittel, worin die Verbindung der Formel (Ib) vollständig löslich ist, umfassen Acetate, wie Ethylacetat, Ketone, wie Aceton oder 2-Butanon, primäre Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Butanol, cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran, Amide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Nitrile, wie Acetonitril, und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Chloroform. Darunter sind Ethylacetat, Aceton oder Ethanol bevorzugt.
Die Lösungsmittel, worin die Verbindung der Formel (Ib) schwach löslich ist, hängen von der Natur des Lösungsmittels, worin die Verbindung der Formel (Ib) vollständig löslich ist, ab. Entsprechende Lösungsmittel umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Petroleumether, Pentan, Hexan oder Heptan, nicht-cyclische Ether, wie Diethylether oder Diisopropylether, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, sekundäre oder tertiäre Alkohole, wie 2-Propanol oder 2-Methyl-2-propanol und Wasser. Darunter sind Hexan, Heptan, Diisopropylether, 2-Propanol oder Wasser bevorzugt.
Die zwei bevorzugten kristallinen Formen der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (Ib) werden durch die Zugabe von Hexan zu einer Lösung der Verbindung der Formel (Ib) in Ethylacetat oder durch Lösen der Verbindung der Formel (Ib) in einem erwärmten Gemisch aus 2-Propanol und Ethylacetat und anschließend, falls notwendig, durch Abkühlen der Lösung hergestellt.
Die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch geeignete Salze und Esterderivate davon entwickeln eine ausgezeichnete Wirksamkeit gegen viele Pilze. Beispiele der Pilze umfassen Candida species, Aspergillus species, Cryptococcus species, Mucor species, Histoplasma species, Blastomyces species, Coccidioides species, Paracoccidioides species, Trichophyton species, Epidermophyton species, Microsporum species, Malassezia species, Pseudallescheria species, Sporothrix species, Rhinosporidium species, Fonsecaea species, Wangiella species, Phialophora species, Exophiala species, Cladosporium species, Alternaria species, Aureobasidium species, Chaetomium species, Curvularia species, Drechslera species, Mycocentrospora species, Phoma species, Hendersonula species, Scytalidium species, Corynespora species, Leptospheria species, Madurella species, Neotestudina species, Scedosporium species, Pyrenochaeta species, Geotrichum species, Trichosporon species, Chrysosporium species, Coprinus species, Schizophyllum species, Pneumocystis species, Conidiobolus species, Basidiobolus species, Paecilomyces species, Penicillium species, Acremonium species, Fusarium species, Scopulariopsis species, Saccharomyces species, Cephalosporium species, Loboa species, Rhizopus species, Rhizomucor species und Absidia species.
Als Ergebnis dieser ausgezeichneten antimykotischen Wirksamkeit können Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch geeignete Salze und Esterderivate davon als ein Medikament verwendet werden, vorzugsweise als Antimykotikum.
Die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Esterderivat davon kann direkt oder als Gemisch der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes oder Esterderivates davon mit einem pharmazeutisch geeigneten Arzneimittelträger oder Verdünnungsmittel verabreicht werden. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können in einheitlicher Dosierungsform, wie Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver oder Sirupe zur oralen Verabreichung oder als injizierbare, äußerliche, vaginale oder perkutane Formulierungen oder Zäpfchen für die parenterale Verabreichung oder Formulierungen, welche zur Inhalation (oral oder intranasal) geeignet sind, vorliegen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einer bekannten Weise unter Verwendung von Additiven, wie Arzneimittelträger, Bindemittel, Aufschlußmittel, Gleitmittel, Stabilisatoren, Korrigenten, Suspendiermittel, Verdünnungsmittel und Lösungsmittel, hergestellt werden.
Beispiele geeigneter Arzneimittelträger umfassen Zuckerderivate, wie Lactose, Saccharose, Glucose, Mannitol oder Sorbitol, Stärkederivate, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, α-Stärke, Dextrin oder Carboxymethylstärke, Cellulosederivate, wie kristalline Cellulose, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose oder intern vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, Gummi arabicum, Dextran, Pullulan, Silicatderivate, wie leichtes Kieselsäureanhydrid, synthetisches Aluminiumsilicat oder Magnesiumaluminatmetasilicat, Phosphatderivate, wie Calciumphosphat, Carbonatderivate, wie Calciumcarbonat, Sulfatderivate, wie Calciumsulfat, Glykole und kolloidales Kieselgel.
Beispiele geeigneter Bindemittel umfassen Stärkederivate und Cellulosederivate, wie solche, die oben beschrieben sind, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon und Macrogol.
Beispiele geeigneter Aufschlußmittel umfassen Stärkederivate und Cellulosederivate, wie diese, die oben beschrieben sind, ein chemisch modifiziertes Stärke- oder Cellulosederivat, wie Natrium-vernetzte Carmelose, Natriumcarboxymethylstärke und vernetztes Polyvinylpyrrolidon.
Beispiele geeigneter Gleitmittel umfassen Talk, Stearinsäure, Metallstearatderivate, wie Calciumstearat oder Magnesiumstearat, Wachse, wie Bienenwachs oder Spermazeti, Glykole, Carbonsäuren, wie Fumarsäure, Sulfate, wie Calciumsulfat, Leucin, Kieselsäurederivate, wie Kieselsäureanhydrid oder Kieselsäurehydrat, und Stärkederivate, wie solche, die oben für die Arzneimittelträger beschrieben sind.
Beispiele der Stabilisatoren umfassen para-Hydroxybenzoesäureesterderivate, wie Methylparaben oder Propylparaben, Alkohole, wie Chlorbutanol, Benzylalkohol oder Phenethylalkohol, Benzalkoniumchlorid, Phenolderivate, wie Phenol oder Cresol, Thimerosal, Essigsäureanhydrid, Sorbinsäure, Borsäure, Adipinsäure, Natriumcarboxylate, wie Natriumbenzoat, Laurylsulfate, wie Natriumlaurylsulfat oder Magnesiumlaurylsulfat, Antioxidationsmittel, wie Retinol, Tocoferol oder Natriumascorbat, und synthetische Hydrotalcite.
Beispiele der Geschmacksstoffe umfassen Süßstoffe, Säuerungsmittel und Aromastoffe, welche gewöhnlicherweise für diesen Zweck verwendet werden. Beispiele der Suspendiermittel umfassen Polysorbat 80 und Natriumcarboxymethylcellulose.
Beispiele geeigneter Lösungsmittel für die Herstellung von Formulierungen für die parenterale Verabreichung umfassen Wasser, Ethanol, Glycerin, physiologische Kochsalzlösung, Glucoselösung, Wasser enthaltendes α-, β- oder γ-Cyclodextrin mit 2 bis 11 Hydroxypropylgruppen pro Molekül Cyclodextrin, Propylenglykol, Polyethylenglykol 200 und Polyethylenglykol 400.
Die Dosierung der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes oder Esterderivates davon wird in Abhängigkeit von einer Vielzahl von Faktoren, wie dem Alter und den Symptomen des Patienten und dem Verabreichungsweg, variieren. Eine geeignete Dosierung für die orale Verabreichung liegt zwischen 1 mg (vorzugsweise 5 mg) pro Tag als untere Grenze und 2000 mg (vorzugsweise 1000 mg) pro Tag als obere Grenze für einen Erwachsenen. Eine geeignete Dosierung für die intravenöse Verabreichung liegt zwischen 0,1 mg (vorzugsweise 0,5 mg) pro Tag als untere Grenze und 600 mg (vorzugsweise 500 mg) pro Tag als obere Grenze für einen Erwachsenen. Die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Esterderivat davon können entweder als einfache Dosierungseinheit oder, falls gewünscht, in in Abhängigkeit von den Symptomen des Patienten in günstigen Untereinheiten zwischen ein- und sechsmal über den Tag verteilt verabreicht werden,.
Die folgenden Beispiele, Vergleichsbeispiele, Testbeispiele und Formulierungsbeispiele sollen die vorliegende Erfindung näher beschreiben, aber den Bereich der Erfindung in keiner Weise beschränken.
Beispiel 1 (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
1(i) Diethyl-4-cyano-2-fluorbenzylphosphonat
Ein Gemisch aus 1, 5 g (7, 0 mmol) 4- (Brommethyl)-3-fluorbenzonitril [J. Med. Chem., 40, 2064 (1997)] und 1,4 g (8,4 mmol) Triethylphosphit wurde für 2 Stunden bei 150°C erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck auf konzentriert. Die flüchtigen Materialien in dem so erhaltenen Rückstand wurden durch Erhitzen des Rückstands für 1 Stunde bei 100°C unter Vakuum entfernt, wobei 1,97 g (quantitative Ausbeute) der Titelverbindung als Öl, welches sich im Gefrierschrank verfestigte, erhalten wurden. Dieses ölige Produkt wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
¹H-Kernresonanzspektrum (270 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,27 (6H, Triplett, J = 7,1 Hz);
3,24 (2H, Dublett, J = 22,3 Hz);
4,00–4,05 (4H, Multiplett);
7, 37 (1H, Dublett, J = 9,2 Hz);
7,43 (1H, Dublett, J = 7,9 Hz);
7, 51 (1H, Triplett von Dubletts, Jt = 9,2 Hz, Jd = 2,6 Hz).
IR-Spektrum v_max (CHCl₃) cm ^–1: 2237, 1262, 1054, 1029.
Massenspektrum m/z (EI) : 271 (M⁺) , 139, 109 (100%), 93.
1(ii) 3-Fluor-4-[(1E,3E)-5-oxo-l,3-pentadienyl]benzonitril
0,5 ml (0,77 mmol) einer 1,53 N-Butyllithium-Hexanlösung wurden einer Lösung aus 209 mg (0,77 mmol) Diethyl-4-cyano-2-fluorbenzylphosphonat [welches in obiger Stufe 1(i) erhalten wurde] in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei –78°C unter Rühren zugetropft. Das Gemisch wurde für 30 Minuten bei –78°C gerührt. Danach wurde eine Lösung aus 100 mg (0,77 mmol) kommerziell erhältlichen Fumaraldeyd-mono-dimethylacetals in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran dem Gemisch zugegeben und das resultierende Gemisch bei –78°C für 2 Stunden gerührt. Dann wurde das Kühlbad entfernt und das Gemisch für weitere 15 Minuten in einem Eisbad gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 3,9 ml (0,39 mmol) 0,1 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben, dann wurde das Gemisch für 30 Minuten in dem Eisbad und dann für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung dem Gemisch in einem Eisbad zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde zwischen Acetylacetat und Wasser aufgeteilt, die organische Phase mit Wasser und mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der so erhaltene kristalline Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wobei 127 mg (Ausbeute 87%) der Titelverbindung als schwachgelbe Kristalle erhalten wurden.
Smp: 174–177°C
¹H Kernresonanzspektrum (270 MHz,CDCl₃) δ ppm:
6,36 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 8 Hz);
7,14 (1H, Dublett-ähnlich, J = 3 Hz);
7,16 (1H, Dublett, J = 8 Hz);
7,28 (1H, Doppeldublett von Dubletts, J = 15, 8, 3 Hz);
7,40 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10, 1 Hz);
7,47 (1H, Dublett von Dubletts, J = 8, 1 Hz);
7,67 (1H, Triplett, J = 8 Hz);
9, 68 (1H, Dublett, J = 8 Hz).
IR-Spektrum v_max(KBr) cm^–1: 2230, 1681, 1672, 1621, 1421, 1159, 1124.
Massenspektrum m/z (EI): 201(M⁺), 172(100%), 158, 145.
Elementaranalyse
berechnet für C₁₂H₈FNO: C, 71, 64; H, 4, 01; N, 6, 96.
gefunden: C, 71,84; H, 4,27; N, 6,83.
1 (iii) (2R, 3R)-3-[[trans-2-[(1E, 3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
Ein Gemisch aus 4,63 g (23,0 mmol) 3-Fluor-4-[(1E,3E)-5-oxo-1,3-pentadienyl]benzonitril [hergestellt, wie oben in Stufe 1(ii) beschrieben], 8,73 g (24,3 mmol) (2R,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-[[1-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl]thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol [hergestellt, wie in der Japanischen Patentanmeldung (Kokai) Hei 8-333350 beschrieben], 5,07 g (26,7 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter Verwendung eines Rotationsverdampfers aufkonzent riert und im Vakuum getrocknet. Der resultierende Rückstand wurde in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und das resultierende Gemisch dann unter Vakuum unter Verwendung eines Rotationsverdampfers zur Trockne eingedampft. Die Vorgehensweise wurde zweimal wiederholt. Eine Lösung des resultierenden Rückstands in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren in eine gesättigte wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttet. Dann wurde das Produkt mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Das verbliebene Öl wurde durch Chromatographie auf einer Kieselgel(500 g)-Säule unter Verwendung eines 2 : 1-Gemisches aus Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 9,35 g (Ausbeute 74%) der Titelverbindung als gelber, amorpher Feststoff erhalten wurden.
¹H Kernresonanzspektrum (400 MHz,CDCl₃) δ ppm:
1,19 (3H, Dublett, J = 7 Hz);
3,33 (1H, Quartett, J = 7 Hz);
3,40 (1H, Triplett von Tripletts, J = 11, 5 Hz);
3,62 (1H, Triplett, J = 11 Hz);
3,64 (1H, Triplett, J = 11 Hz);
4,30 (1H, Doppeldublett von Dubletts, J = 11, 5,2 Hz);
4,43 (1H, Doppeldublett von Dubletts, J = 11, 5, 2 Hz);
4,83 (1H, Dublett, J = 14 Hz);
5,01 (1H, s);
5,03 (1H, Dublett, J = 14 Hz);
5,07 (1H, Dublett, J = 4 Hz);
5,90 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 4 Hz);
6,62 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 11 Hz);
6,7–6,8 (2H, Multiplett);
6,73 (1H, Dublett, J = 16 Hz);
6,95 (1H, Dublett von Dubletts, J = 16, 11 Hz);
7,3–7,4 (1H, Multiplett);
7,34 (1H, Dublett, J = 9 Hz)
7,40 (1H, Dublett, J = 8 Hz);
7,58 (1H, Triplett, J = 8 Hz);
7,79 (2H, Singulett).
IR-Spektrum v_max (KBr) cm^–1: 2232, 1616, 1499, 1418, 1140.
Massenspektrum m/z (FAB): 543(M⁺ + 1).
Spezifische Drehung: [α] _D ²⁵ –76,6° (c = 1,00 , CHCl₃) .
Beispiel 2
Kristallines (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol, hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde in einem heißen 9 : 1-Gemisch aus 2-Propanol und Ethylacetat gelöst. Die resultierende Lösung wurde in einem Ultraschallbad mit Ultraschallwellen bestrahlt, wobei die Titelverbindung in pulvriger Form erhalten wurde, welche durch Filtration gesammelt wurde.
Schmelzpunkt: 111–112°C IR-Spektrum v_max(KBr) cm^–1: 2232, 1616, 1499, 1419, 1141.
Ein Röntgenstrahlpulverstreuungsmuster des kristallinen Produkts, welches in 1 wiedergegeben ist, wurde durch Bestrahlen des kristallinen Produkts unter Verwendung von Kup fer-K_α-Strahlen erhalten. Die vertikale Achse des Röntgenstrahlpulverstreuungsmusters zeigt die Streuintensität in Einheiten von Zählern/Sekunde (cps). Die horizontale Achse zeigt den Streuwinkel als den Wert 2θ. Der Abstand der Gitterebenen d kann unter Verwendung der Gleichung 2d sin θ = nλ berechnet werden, worin n 1 ist.
Beispiel 3
Kristallines (2R, 3R) -3- [ [trans-2- [ (1E, 3E) -4- (4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol, erhalten wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde in Ethylacetat gelöst und dann dieselbe Menge Hexan zum Ausfällen der Kristalle der Titelverbindung zugegeben.
Schmelzpunkt: 127–128°C
IR-Spektrum v_max (KBr) cm^–1: 2232, 1616, 1499, 1419, 1140.
Ein Röntgenstrahlpulverstreuungsmuster des kristallinen Produkts, welches in 2 wiedergegeben ist, wurde durch Bestrahlen des kristallinen Produkts unter Verwendung der Kupfer-K_α-Strahlen erhalten. Die vertikale Achse des Röntgenstrahlpulverstreuungsmusters zeigt die Streuintensität in Einheiten von Zählern/Sekunde (cps). Die horizontale Achse zeigt den Streuwinkel als den Wert 2θ. Der Abstand der Gitterebenen d kann unter Verwendung der Gleichung 2d sin θ = nλ berechnet werden, worin n 1 ist.
Beispiel 4 (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (Synthese durch Entwässerung unter Verwendung von Molekularsieben)
791 mg (4,16 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden zu einer Lösung aus 760 mg (3,77 mmol) 3-Fluor-4-[(1E,3E)-5-oxo-1,3-pentadienyl]-benzonitril [erhalten, wie in obigem Beispiel 1(ii) beschrieben] und 1,36 g (3,77 mmol) (2R,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-[[1-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl]thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol [hergestellt, wie in der Japanischen Patentanmeldung (Kokai) Hei 8-333350 beschrieben] in 13 ml Dichlormethan gegeben. Das resultierende Gemisch wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers auf konzentriert. 13 ml Dichlormethan und 13 g 4Å Molekularsieb wurde dem resultierenden Rückstand zugegeben und dann das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde eine wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die Molekularsiebe wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der re sultierende ölige Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Kieselgel (20 g)-Säule unter Verwendung eines 1 : 1-Gemisches aus Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 1,42 g (Ausbeute 69%) der Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten wurden. Die spektralen Daten waren mit denen der Titelverbindung aus Beispiel 1 identisch.
Beispiel 5 (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2-fluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
5(i) (2R,3R)-2-(2-Fluorphenyl)-3-[(trans-2-phenyl-l,3-dioxan-5-yl)thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
0,12 ml (0,59 mmol) einer 4,9 M methanolischen Lösung aus Natriummethoxid wurden zu einer Lösung aus 0,93 g (4,0 mmol) (2R,3S)-2-(2-Fluorphenyl)-3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-lyl)methyl]oxiran [hergestellt, wie in Chem. Pharm. Bull., 43, 441–449 (1995) beschrieben] und 1,14 g (4,8 mmol)trans-5-(Acetylthio)-2-phenyl-l,3-dioxan [hergestellt, wie in der Japanischen Patentanmeldung (Kokai) Hei 8-333350 beschrieben] in 15 ml Ethanol zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 13 Stunden bei 87°C gerührt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und einer wässerigen Am moniumchloridlösung aufgeteilt. Die organische Lösung wurde mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der resultierende ölige Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Kieselgel(75 g)-Säule unter Verwendung eines 3:2-Gemisches aus Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 0,68 g (Ausbeute 40%) der Titelverbindung als nichtkristalliner Feststoff erhalten wurden.
¹H-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,21 (3H, Dublett, J = 7 Hz);
3,42 (1H, Quartett, J = 7 Hz);
3,49 (1H, Triplett von Tripletts, J = 11, 5 Hz);
3,75 (2H, Triplett, J = 11 Hz);
3,72 (2H, Triplett, J = 11 Hz);
4,41 (1H, Doppeldublett von Dubletts, J = 11, 5, 2 Hz);
4,52 (1H, Doppeldublett von Dubletts, J = 11, 5, 2 Hz);
4,89 (1H, Dublett, J = 14 Hz);
4, 92 (1H, Dublett, J = 1 Hz);
5,07 (1H, Dublett, J = 14 Hz);
5,49 (1H, Singulett);
6,94–7,03 (2H, Multiplett);
7,17–7,23 (1H, Multiplett);
7,33–7,41 (3H, Multiplett);
7,49 (2H, Dublett von Dubletts, J = 7, 2 Hz);
7,75 (1H, Singulett);
7,77 (1H, Singulett).
IR-Spektrum v_max(CHCl₃) cm^–1: 3131, 1732, 1376, 1140.
Massenspektrum m/z (FAB): 430 (M⁺ + 1).
5(ii) (2R,3R)-2-(2-Fluorphenyl)-3-[[1-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl]thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
110 ml (110 mmol) einer 1 N Chlorwasserstoffsäure wurden zu einer Lösung aus 13 g (30,3 mmol) (2R,3R)-2-(2-Fluorphenyl)-3-[(trans-2-phenyl-1,3-dioxan-5-yl)thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol [hergestellt, wie in obiger Stufe 5(i) beschrieben] in 80 ml To1uo1 gegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 2,5 Stunden bei 50°C erhitzt. Danach wurde die Wasserphase abgetrennt, die ölige Phase zweimal mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit einer wässerigen Natriumchloridlösung extrahiert. Die wässerigen Phasen wurden vereinigt und dazu vorsichtig Natriumhydrogencarbonat in kleinen Portionen gegeben, bis keine Kohlendioxidblasen mehr beobachtet wurden. Das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert, wobei ein fester Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Filtration gesammelt und dann mit einer kleinen Menge Ethylacetat gewaschen, wobei 5,57 g (Ausbeute 55%) der Titelverbindung als schwachbrauner Feststoff erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 121–123°C
¹H Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,21 (3H, Dublett, J = 7 Hz);
2,47 (1H, Triplett, J = 6 Hz);
2,78 (1H, Triplett, J = 6 Hz);
3,24 (1H, Quintett, J = 6 Hz);
3, 50 (1H, Quartett, J = 7 Hz);
3,7–4,0 (4H, Multiplett);
4,92 (1H, Dublett, J = 14 Hz);
5,14 (1H, Dublett, J = 14 Hz);
5,16 (1H, Singulett);
6,97 (1H, Doppeldublett von Dubletts, J = 12, 8, 1 Hz);
7,02 (1H, Triplett von Dubletts, J = 8, 1 Hz);
7,22 (1H, Dreifachdublett von Dubletts, J = 8, 5, 2 Hz);
7,39 (1H, Triplett von Dubletts, J = 8, 2 Hz);
7,765 (1H, Singulett);
7,770 (1H, Singulett).
IR-Spektrum v_max (KBr) cm^–1: 1513, 1485, 1451, 1275, 1209, 1136, 1072, 1054.
Massenspektrum m/z (FAB) : 342 (M⁺ + 1).
Spezifische Drehung: [α] _D ²⁵ –78, 2° (c = 1, 16, CHCl₃).
Elementaranalyse
berechnet für C₁₅H₂₀F₂N₄O₃S: C, 52, 77; H, 5, 91; N, 12, 31.
gefunden: C, 52,74; H, 5,95; N, 12,24.
5(iii) (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2-fluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
Die rohe Titelverbindung wurde als Öl in einer gleichen Weise, wie in obigem Beispiel 1(iii) beschrieben, unter Verwendung von 510, 7 mg (1, 50 mmo1) (2R, 3R) -2- (2-Fluorphenyl) -3-[[1-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl]thio]-2-butanol [hergestellt, wie in obiger Stufe 5(ii) beschrieben], 300 mg (1,5 mmol) 3-Fluor-4-[(1E,3E)-5-oxo-l,3-pentadienyl]benzonitril [hergestellt, wie in obigem Beispiel 1(ii) beschrieben] und 283,1 mg (1,64 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat erhalten. Das Öl wurde durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (50 g) unter Verwendung eines 1 : 1-Gemisches aus Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 431 mg (Ausbeute 55%) der Titelverbindung als ein farbloser, nichtkristalliner Feststoff erhalten wurden.
¹H Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1, 19 ( 3H, Dublett, J = 7 Hz );
3,39 (1H, Quartett, J = 7 Hz);
3,38–3,45 (1H, Multiplett);
3, 62 (1H, Triplett, J = 11 Hz );
3, 65 (1H, Triplett, J = 11 Hz );
4,31 (1H, Doppeldublett von Dubletts, J = 11, 5, 2 Hz);
4,44 (1H, Doppeldublett von Dubletts, J = 11, 5, 2 Hz);
4,87 (1H, Dublett, J = 14 Hz);
4,92 (1H, Singulett);
5, 04 (1H, Dublett, J = 14 Hz);
5, 07 (1H, Dublett, J = 4 Hz);
5,90 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 4 Hz);
6,62 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 11 Hz);
6,75 (1H, Dublett, J = 15 Hz);
6,98 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 11 Hz);
6,92–7,02 (2H, Multiplett);
7,18–7,23 (1H, Multiplett);
7,32–,7,36 (2H, Multiplett);
7,41 (1H, Dublett von Dubletts, J = 8, 1 Hz);
7,58 (1H, Triplett, J = 8 Hz);
7,75 (1H, Singulett);
7,77 (1H, Singulett).
IR-Spektrum v_max(KBr) cm ^–1: 3426, 2852, 2231, 1141.
Massenspektrum m/z (FAB): 525 (M⁺ + 1).
Beispiel 6 (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(4-fluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
6(i) cis-5-(Acetylthio)-2-phenyl-l,3-dioxan
Ein Gemisch aus 30 g (90 mmo1) trans-2-Phenyl-5-(ptoluolsulfonyloxy)-1,3-dioxan (hergestellt, wie in Tetrahedron, 48, 5941 – 5950 beschrieben), 15,3 g (134 mmol) Kaliumthioacetat, 240 ml To1uo1 und 60 ml N,N-Dimethylacetamid wurde für 3 Stunden bei 100°C und dann für 7 Stunden bei 110 – 120°C gerührt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch zwischen To1uo1 und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und auf konzentriert. Der resultierende ölige Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Kieselgel (200 g)-Säule unter Verwendung eines 1 : 4-Gemisches aus Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wobei die rohe Titelverbindung als Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wobei 10 g (Ausbeute 47%) der Titelverbindung als braune, nadelähnliche Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 94–95°C.
¹H Kernresonanzspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
2,39 (3H, Singulett);
3,71 (1H, breites Singulett);
4,19 (2H, breites Dublett, J = 12 Hz);
4,38 (2H, breites Dublett, J = 12 Hz);
5,55 (1H, Singulett);
7,30–7,42 (3H, Multiplett);
7,42–7,55 (2H, Multiplett).
IR-Spektrum v_max(KBr) cm ^–1: 1676, 1402, 1130.
Massenspektrum m/z (EI): 238 (M⁺), 237, 178, 107, 105, 43 (100%).
6(ii) (2R,3R)-2-(4-Fluorphenyl)-3-[(cis-2-phenyl-l,3-dioxan-5-yl)thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
1 ml (0,59 mmol) einer 4,8 M methanolischen Lösung aus Natriummethoxid wurde zu einer Lösung aus 2,33 g (10 mmol) (2R,3S)-2-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-lyl)methyl]oxiran [hergestellt, wie in Chem. Pharm. Bull. 43, 441–449 (1995) beschrieben] und 2,38 g (10 mmol) cis-5-(Acetylthio)-2-phenyl-l,3-dioxan [hergestellt, wie in obiger Stufe 6(i) beschrieben] in 40 ml Ethanol gegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 5 Stunden bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Kieselgel(50 g)-Säule unter Verwendung eines 2 : 1-Gemisches aus Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 3,1 g (Ausbeute 72%) der Titelverbindung als brauner, schaumiger Feststoff erhalten wurden.
¹H Kernresonanzspektrum (270 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,29 (3H, Dublett, J = 7 Hz);
2,97 (1H, Multiplett);
3,50 (1H, Quartett, J = 7 Hz);
4,26 (1H, Dublett-ähnlich, J = 12 Hz);
4,36 (1H, Dublett von Dubletts, J = 12, 3 Hz);
4,36 (1H, Dublett von Dubletts, J = 12, 2 Hz);
4,42 (1H, Dublett von Dubletts, J = 12, 3 Hz);
4,56 (1H, Singulett);
4,57 (1H, Dublett, J = 14 Hz);
5,10 (1H, Dublett, J = 14 Hz);
5,61 (1H, Singulett);
6,89 (2H, Triplett, J = 9 Hz);
7,16 (1H, Dublett von Dubletts, J = 9, 5 Hz);
7,3–7,5 (3H, Multiplett);
7,4–7,6 (2H, Multiplett);
7,69 (1H, Singulett);
7,80 (1H, Singulett).
IR-Spektrum v_max (CHCl₃) cm^–1: 1732, 1605, 1509, 1278, 1135.
Massenspektrum m/z (FAB): 430 (M⁺ + 1).
Spezifische Drehung: [α] _D ²⁵ –59,8° (c = 1, 29, CHCl₃).
6(iii) (2R,3R)-2-(4-Fluorphenyl)-3-[[1-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl]thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
1 ml (12 mmo1.) 12 N Chlorwasserstoffsäure wurden zu einer Lösung aus 3, 1 g (7, 2 mmo1) (2R, 3R)-2-(4-Fluorphenyl)-3-[(cis-2-phenyl-1,3-dioxan-5-yl)thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol [hergestellt, wie in obiger Stufe 6(ii) beschrieben] in 39 ml Methanol gegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde dem Reaktionsgemisch vorsichtig eine wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, bis die Lösung schwach alkalisch wurde. Der größte Teil des Methanols wurde von dem Gemisch unter reduziertem Druck abgezogen. Der resultierende Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und wässeriger Natriumchloridlösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Kieselgel(30 g)-Säule unter Verwendung eines 1 : 9-Gemisches aus Methanol und Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 2,15 g (Ausbeute 87%) der Titelverbindung als hygroskopischer schwachbrauner, schaumiger Feststoff erhalten wurden.
¹H Kernresonanzspektrum (270 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,26 (3H, Dublett, J = 7 Hz);
2,6–2,8 (2H, breites Singulett);
3,16 (1H, Quintett, J = 6 Hz);
3,27 (1H, Quartett, J = 7 Hz);
3,6–4,0 (4H, Multiplett);
4,66 (1H, Dublett, J = 14 Hz);
4,92 (1H, Singulett);
4,94 (1H, Dublett, J = 14 Hz);
6,99 (2H, Triplett, J = 9 Hz);
7,25 (2H, Dublett von Dubletts, J = 9, 5 Hz);
7,75 (1H, Singulett);
7,84 (1H, Singulett).
IR-Spektrum v_max (CHCl₃) cm^–1: 1605, 1510, 1277.
Massenspektrum m/z (FAB): 342 (M⁺ + 1).
Spezifische Drehung: [α] _D ²⁵ –26,9° (c = 1, 55, CHCl₃).
6(iv) (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(4-fluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
Die rohe Titelverbindung wurde als Öl in derselben Weise, wie in obigem Beispiel 1(iii) beschrieben, unter Verwendung von 510, 7 mg (1,50 mmol) (2R, 3R)-2-(4-Fluorphenyl)-3-[[1-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl]thio]-2-butanol [hergestellt, wie in obiger Stufe 6(iii) beschrieben], 301 mg (1,5 mmol) 3-Fluor-4-[(1E,3E)-5-oxo-l,3-pentadienyl]benzonitril [hergestellt, wie in obigem Beispiel 1(ii) beschrieben] und 283 mg (1,64 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat erhalten. Das Ö1 wurde durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung eines 1 : 1-Gemisches aus Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 214 mg (Ausbeute 27%) der Titelverbindung als farbloser, nicht-kristalliner Feststoff erhalten wurden.
¹H Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,21 (3H, Dublett, J = 7 Hz);
3,13 (1H, Quartett, J = 7 Hz);
3,33 (1H, Triplett von Tripletts, J = 11, 5 Hz);
3,58 (1H, Triplett, J = 11 Hz);
3,60 (1H, Triplett, J = 11 Hz);
4,26 (1H, Doppeldublett von Dubletts, J = 11, 5, 2 Hz);
4,37 (1H, Doppeldublett von Dubletts, J = 11, 5, 2 Hz);
4,52 (1H, Dublett, J = 14 Hz);
4,60 (1H, Singulett);
4,98 (1H, Dublett, J = 14 Hz);
5,04 (1H, Dublett, J = 4 Hz);
5,89 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 4 Hz);
6,60 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 10 Hz);
6, 74 (1H, Dublett, J = 16 Hz);
6,94 (1H, Dublett von Dubletts, J = 16, 10 Hz);
6,95–6,99 (2H, Multiplett);
7,21–7,24 (2H, Multiplett);
7,34 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10, 1 Hz);
7,40 (1H, Dublett von Dubletts, J = 8, 1 Hz);
7,58 (1H, Triplett, J = 8 Hz);
7,71 (1H, Singulett);
7,83 (1H, Singulett).
IR-Spektrum v_max(KBr) cm ^–1: 3428, 2231, 1509, 1140.
Massenspektrum m/z (FAB) : 525 (M⁺ + 1).
Beispiel 7 (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,3-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
7(i) (2R)-2',3'-Difluor-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propiophenon
Ein Gemisch aus 0,5 g (2,6 mmol) 1-Brom-2,3-difluorbenzol, 0,681 g (28 mmol) metallischem Magnesium und 40 ml Tetrahydrofuran wurde zur Bildung eines Grignard-Reagenzes erhitzt. Nach Beginn der Reaktion wurde das Gemisch auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung aus 4,5 g (23 mmol) 1-Brom-2,3- difluorbenzol in 30 ml Tetrahydrofuran wurde dem Gemisch über eine Dauer von 0,5 Stunden zugegeben. Danach wurde das Gemisch für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf –30°C abgekühlt und eine Lösung aus 4,87 g (20 mmol) 4-[(2R)-2-(3, 4, 5, 6-Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propionyl]morpholin [hergestellt, wie in Chem. Pharm. Bull., 41, 1035–1042 (1993) beschrieben] in 30 ml Tetrahydrofuran wurde dem Gemisch über eine Dauer von 20 Minuten zugetropft. Nachdem die Umsetzung durch Zugabe einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung gestoppt wurde, wurde das resultierende Gemisch dann für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit einer wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde durch Chromatographie über eine Kieselgel(75 g)-Säule unter Verwendung eines 1 : 9-Gemisches aus Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 4,80 g (Ausbeute 89%) als farbloses öl erhalten wurden.
¹H Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,44 [(3/2)H, Dublett von Dubletts, J = 7, 1 Hz];
1,49 [(3/2)H, Dublett von Dubletts, J = 7, 1 Hz];
1,49–1,90 (6H, Multiplett);
3,33–3,38 [(1/2)H, Multiplett];
3,50–3,55 [(1/2)H, Multiplett];
3,68–3,74 [(112)H, Multiplett];
3,87–3,93 [(1/2)H, Multiplett];
4,66 [(1/2)H, Triplett, J = 4 Hz];
4,75 [(1/2)H, Triplett, J = 4 Hz];
4,85 [(1/2)H, Quartett von Dubletts, J = 7, 2 Hz];
5,10 [(1/2)H, Quartett von Dubletts, J = 7, 2 Hz];
7,14–7,21 (1H, Multiplett);
7,30–7,39 (1H, Multiplett);
7,54–7,58 (1H, Multiplett).
IR-Spektrum v_max (CHCl₃) cm^–1: 1700, 1481, 1273.
Massenspektrum m/z (FAB): 271 (M⁺ + 1).
7(ii) (2R,3R)-2-(2,3-Difluorphenyl)-1,2,3-butantriol
(Dimethylisopropoxysilyl)methylmagnesiumchlorid wurde aus einer Lösung aus 5,74 g (34,4 mmol) Chlormethyldimethylisopropoxysilan in 40 ml Tetrahydrofuran und 0,84 g (34,4 mmol) metallischem Magnesium hergestellt. Eine Lösung aus 4,65 g (17,2 mmol) (2R)-2',3'-Difluor-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propiophenon [hergestellt, wie in obiger Stufe 7(i) beschrieben] in 20 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren der Lösung des Grignard-Reagenzes zugegeben. Nachdem die Umsetzung durch Zugabe einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung zu dem Reaktionsgemisch gestoppt wurde, wurde das resultierende Gemisch für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wurde mit einer wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und auf konzentriert, wobei 8,1 g rohes (2S,3R)-2-(2,3-Difluorphenyh)-1-(isopropoxydimethylsilyl)-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-butanol als Öl erhalten wurden.
1,4 g (17 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 16 ml einer 31%igen wässerigen Wasserstoffperoxidlösung wurden zu einer Lösung aus dem rohen Öl in einem Gemisch aus 40 ml Methanol und 40 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 40 Minuten bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen des Reakti onsgemisches wurde das Reaktionsprodukt mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und auf konzentriert, wobei 10 g des rohen (2R,3R)-2-(2,3-Difluorphenyl)-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-1,2-butandiol als Öl erhalten wurden.
0,20 g (1,05 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden zu einer Lösung aus dem Öl in 40 ml Methanol gegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Kieselgel(125 g)-Säule unter Verwendung eines 1 : 1-Gemisches aus Ethylacetat und Hexan gereinigt, wobei 3,74 g (quantitative Ausbeute) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
¹H Kernresonanzspektrum (400 MHz CDCl₃) δ ppm:
0,96 (3H, Dublett, J = 6 Hz);
3,80 (1H, Dublett, J = 12 Hz);
3,94 (1H, Singulett);
4,32 (1H, Dublett von Dubletts, J = 12, 2 Hz);
4,53 (1H, Quartett von Dubletts, J = 6, 3 Hz);
7,09–7,13 (2H, Multiplett);
7,46–7,50 (1H, Multiplett).
IR-Spektrum v_max(KBr) cm^–1: 3402, 3174, 1481, 1272, 1104.
Massenspektrum m/z (FAB): 219 (M⁺ + 1).
7(iii) (2R,3R)-2-(2,3-Difluorphenyl)-1,3-bis(methansulfony-1oxy)-2-butanol
5,71g (50 mmo1) Methansulfonylchlorid wurden zu einer Lösung aus 3, 51 g (16,1 mmol) (2R, 3R)-2-(2, 3-Difluorphenyl)-1, 2, 3- butantriol [erhalten, wie in obiger Stufe 7(ii) beschrieben] in 18 ml Pyridin bei 0°C zugegeben. Nach Rühren des resultierenden Gemisches für 0,5 Stunden wurde dem Reaktionsgemisch eine gesättigte wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Kieselgel(100 g)-Säule unter Verwendung eines 1 : 1-Gemisches aus Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 5,04 g (Ausbeute 84%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
¹H Kernresonanzspektrum (400 MHz CDCl₃) δ ppm:
1,28 (3H, Dublett, J = 7 Hz);
2,99 (3H, Singulett);
3,10 (3H, Singulett);
3,41 (1H, Singulett);
4,75 (2H, Dublett, J = 1 Hz);
5,31 (1H, Quartett, J = 7 Hz);
7,16–7,23 (2H, Multiplett);
7,46–7,50 (1H, Multiplett).
IR-Spektrum v_max(KBr) cm^–1: 3486, 1485, 1350, 1344, 1171.
Massenspektrum m/z (FAB): 375 (M⁺ + 1).
7(iv) (2R,3S)-2-(2,3-Difluorphenyl)-3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]oxiran
3,32 g (48,1 mmol) 1H-1,2,4-Triazol wurden zu einer Suspension aus 1,84g (41,1 mmol) einer 55%-igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl in 30 ml N,N-Dimethylformamid unter Rühren bei 0°C zugegeben. Nachdem die Wasserstoffentwicklung begonnen hatte, wurde dem obigen Reaktionsgemisch eine Lösung aus 4,50 g (12 mmol) (2R,3R)-2-(2,3-Difluorphenyl)-1,3-bis(methansulfcnyloxy)-2-butanol hergestellt, wie in obiger Stufe 7 (iii) keschrieben] in 13 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 1,5 Stunden bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen wurde dem Reaktionsgemisch eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung zugegeben. Das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase drexmal mit Wasser und einmal mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Kieselgel(100 g)-Säule unter Verwendung eines 1 : 1-Gemisches aus Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 1,80 g (Ausbeute 59%) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
¹H Kernresonanzspektrum (400 MHz spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,66 (3H, Dublett, J = 6 Hz);
3,23 (1H, Quartett, J = 6 Hz);
4,46 (1H, Dublett, J = 15 Hz);
4,91 (1H, Dublett, J = 15 Hz);
6,79 (1H, Doppeldublett von Dubletts, J = 8, 6, 1 Hz);
6,93 (1H, Dreifachdublett von Dubletts, J = 8, 6, 1 Hz);
7,08 (1H, Quartett von Dubletts, J = 8, 1 Hz);
7,82 (1H, Sinculett);
7,98 (1H, Sinculett).
IR-Spektrum v_max(KBr) cm^–1: 3111, 1486, 1273, 1136.
Massenspektrum m/z (EI): 251 (M⁺), 236, 188, 153, 141, 96 (100%).
7 (v) (2R, 3R)-2-(2, 3-Difluorphenyl)-3-[(trans-2-phenyl-1,3-dioxan-5-yl)thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
0,29 ml (1,4 mmol) einer 4,9 M Lösung aus Natriummethoxid in Methanol wurden zu einer Lösung aus 1,77 g (7,1 mmol) (2R,3S)-2-(2,3-Difluorphenyl)-3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]oxiran [hergestellt, wie in obiger Stufe 7(iv) beschrieben] und 2,20 g (9,2 mmol) trans-5-(Acetylthio)-2-phenyl-l,3-dioxan [hergestellt, wie in der Japanischen Patentanmeldung (Kokai) Hei 8-333350 beschrieben] in 20 ml Ethanol zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde dann für 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und wässeriger Ammoniumchloridlösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und unter reduziertem Druck auf konzentriert, wobei 3,65 g der rohen Titelverbindung erhalten wurden. Ein Aliquot (0,28 g) des rohen Rückstands wurde durch Chromatographie auf einer Kieselgel(15 g)-Säule unter Verwendung eines 2 : 5-Gemisches aus Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 0,21 g der Titelverbindung erhalten wurden.
¹H Kernresonanzspektrum (400 MHz CDCl₃) δ ppm:
1,23 (3H, Dublett, J = 7 Hz);
3,39 (1H, Quartett, J = 7 Hz);
3,50 (1H, Triplett von Tripletts, J = 11, 5 Hz);
3,75 (1H, Triplett, J = 11 Hz);
3,77 (1H, Triplett, J = 11 Hz);
4,40 (1H, Doppeldublett von Dubletts, J = 11, 5, 2 Hz);
4,52 (1H, Doppeldublett von Dubletts, J = 11, 5, 2 Hz);
4,87 (1H, Dublett, J = 14, 6 Hz);
5,08 (1H, Dublett, J = 14 Hz);
5,12 (1H, Dublett, J = 1 Hz);
5,49 (1H, Singulett);
6,92–6,98 (1H, Multiplett);
7,05 (1H, Quartett von Dubletts, J = 8, 1 Hz);
7,11–7,16 (1H, Multiplett);
7,34–7,41 (3H, Multiplett);
7,49 (2H, Dublett von Dubletts, J = 7, 3 Hz);
7,79 (1H, Singulett);
7,82 (1H, Singulett).
IR-Spektrum v_max (KBr) cm^–1: 3405, 1480, 1275, 1140, 1075.
Massenspektrum m/z (FAB): 448 (M⁺ + 1).
7(vi) (2R,3R)-2-(2,3-Difluorphenyl)-3-([1-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl]thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
30 ml (30 mmol) 1 N Chlorwasserstoffsäure wurden zu einer Lösung aus 3,35 g rohem (2R,3R)-2-(2,3-Difluorphenyl)-3-[(trans-2-phenyl-l,3-dioxan-5-yl)thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-lyl)-2-butanol [hergestellt, wie in obiger Stufe 7(v) beschrieben] in 45 ml To1uo1 gegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 6 Stunden bei 50°C erhitzt. Danach wurde die wässerige Phase abgetrennt. Dann wurde die ölige Phase zweimal mit einer verdünnten Chlorwasserstofflösung extrahiert. Die wässerigen Phasen wurden vereinigt und Natriumhydrogencarbonat vorsichtig in kleinen Portionen der Lösung zugegeben, bis die Entwicklung von Kohlendioxidbeendet war. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt unter reduziertem Druck auf konzentriert, wobei die Titelverbindung als Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde mit einem 2 : 1-Gemisch aus Ethylacetat und Hexan gewaschen und 1,54 g [Gesamtausbeute aus Stufe 7(v): 61%] der Titelverbindung wurden durch Filtration gesammelt.
¹H Kernresonanzspektrum (400 MHz, DMSO) δ ppm:
1,06 (3H, Dublett, J = 7 Hz);
2,85 (1H, Quintett, J = 6 Hz);
3,55–3,68 (5H, Multiplett);
4,80 (1H, Dublett, J = 15 Hz);
4,85 (1H, Triplett, J = 5 Hz);
5,04 (1H, Triplett, J = 5 Hz);
5,10 (1H, Dublett, J = 15 Hz);
6,01 (1H, Singulett);
6,97–7,01 (2H, Multiplett);
7,23–7,30 (1H, Multiplett);
7,62 (1H, Singulett);
8,31 (1H, Singulett).
IR-Spektrum v_max (KBr) cm^–1: 3238, 1480, 1272, 1206, 1138.
Massenspektrum m/z (FAB): 360 (M⁺+ 1).
7(vii) (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,3-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
Die rohe Titelverbindung wurde als Öl in einer gleichen Weise, wie in obigem Beispiel 1(iii) beschrieben, unter Verwendung von 643,3 mg (1,80 mmol) (2R,3R)-2-(2,3-Difluorphenyl)-3-[[1-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl]thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol [hergestellt, wie in obiger Stufe 7(vi) beschrieben], 361,8mg (1,80 mmol) 3-Fluor-4-[(1E,3E)-5-oxo-l,3-pentadienyl]-benzonitril [hergestellt, wie in obigem Beispiel 1(ii) beschrieben] und 376,3 mg (1,98 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat erhalten. Das Öl wurde durch Chromatographie auf einer Kieselgel(50 g)-Säule unter Verwendung eines 1 : 1-Gemisches aus Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 533,7 mg (Ausbeute 55%) der Ti telverbindung als farbloser, nicht-kristalliner Feststoff erhalten wurden.
¹H Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1, 21 (3H, Dublett, J = 7 Hz);
3,36 (1H, Quartett, J = 7 Hz);
3,43 (1H, Triplett von Tripletts, J = 11, 5 Hz);
3, 62 (1H, Triplett, J = 11 Hz);
3,64 (1H, Triplett, J = 11 Hz);
4,32 (1H, Doppeldublett von Dubletts, J = 11, 5, 2 Hz);
4,43 (1H, Doppeldublett von Dubletts, J = 11, 5, 2 Hz);
4,85 (1H, Dublett, J=14 Hz);
5,06 (1H, Dublett, J = 14 Hz);
5,07 (1H, Dublett, J = 4 Hz);
5,12 (1H, Singulett);
5,90 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 4 Hz);
6,62 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 10 Hz);
6,75 (1H, Dublett, J = 16 Hz);
6,92–6,99 (2H, Multiplett);
7,01–7,08 (1H, Multiplett);
7,10–7,14 (1H, Multiplett);
7,34 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10, 1 Hz);
7,41 (1H, Dublett von Dubletts, J = 8, 1 Hz);
7,58 (1H, Triplett, J = 8 Hz);
7,79 (1H, Singulett);
7,82 (1H, Singulett).
IR-Spektrum v_max (KBr) cm^–1: 3406, 2231, 1480, 1275, 1140.
Massenspektrum m/z (FAB): 543 (M⁺ + 1).
Beispiel 8 (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,5-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
8(i) (2R)-2',5'-Difluor-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propiophenon
6,50 g (Ausbeute 98%) der Titelverbindung wurden gemäß der in obigem Beispiel 7(i) beschriebenen Umsetzung und Aufarbeitung unter Verwendung von 7,04 g (36,5 mmol) 1-Brom-2,5-difluorbenzol und 6, 0 g (25 mmol) 4-[(2R)-2-(3, 4, 5, 6-Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propionyl]morpholin [hergestellt, wie in Chem. Pharm. Bull., 41, 1035-1042 (1993) beschrieben] als Öl erhalten.
¹H Kernresonanzspektrum (400 MHz CDCl₃) δ ppm:
1,43 [(3/2)H, Dublett von Dubletts, J = 6, 1 Hz];
1,48 [(3/2)H, Dublett von Dubletts, J = 7, 1 Hz];
1,50–1,89 (6H, Multiplett);
3,36 [(1/2)H, Dublett von Tripletts, J = 12, 4 Hz];
3,53 [(1/2)H, Dublett von Tripletts, J = 12, 4 Hz];
3,73 [(1/2)H, Dublett von Tripletts, J = 12, 4 Hz];
3,90 [(1/2)H, Dublett von Tripletts, J = 11, 4 Hz];
4, 66 [(1/2) H, Triplett, J = 4 Hz];
4,75 [(1/2)H, Triplett, J = 4 Hz];
4,87 [(1/2)H, Quartett von Dubletts, J = 7, 1 Hz];
5,12 [(1/2)H, Quartett von Dubletts, J = 7, 2 Hz);
7,08–7,15 (1H, Multiplett);
7,17–7,25 (1H, Multiplett);
7,50–7,54 (1H, Multiplett).
IR-Spektrum v_max (CHCl₃) cm^–1: 1698, 1491, 1417, 1257.
Massenspektrum m/z (FAB); 271 (M⁺ + 1).
8 (ii) (2R, 3R) -2- (2,5-Difluorphenyl) -1, 2, 3-butantriol
4,90 g (Ausbeute 95%) der Titelverbindung wurden gemäß der Umsetzung nach obigem Beispiel 7(ii) unter Verwendung von 6,40 g (23,7 mmol) (2R)-2',5'-Difluor-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propiophenon [hergestellt, wie in obiger Stufe 8(i) beschrieben] und 7,90 g (47,4 mmol) (Dimethylisopropoxysilyl)methylmagnesiumchlorid in der ersten Stufe der Umsetzung und 1,8 g (21 mmol) Natriumhydrogencarbonat in der zweiten Stufe und 0,3 g (1,57 mmo1) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in der dritten Stufe der Umsetzung, anschließendem Reinigen des Reaktionsprodukts durch Chromatographie auf einer Kieselgel(100 g)-Säule unter Verwendung eines 1 : 2- bis 1 : 0-Gemisches aus Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel als Öl erhalten.
¹H Kernresonanzspektrum (400 MHz CDCl₃) δ ppm:
0, 95 (3H, Dublett, J = 6 Hz);
3,77 (1H, Dublett, J = 11 Hz);
4,31 (1H, Dublett von Dubletts, J = 11, 2 Hz);
4,52 (1H, Quartett von Dubletts, J = 6, 3 Hz);
6,94–7,00 (2H, Multiplett);
7,44–7,48 (1H, Multiplett).
IR-Spektrum v_max (KBr) cm^–1: 3422, 1487, 1142, 1065.
Massenspektrum m/z (FAB): 219 (M⁺ + 1).
8(iii) (2R,3R)-2-(2,5-Difluorphenyl)-1,3-bis(methansulfonyl)-2-butanol
In derselben Weise, wie in obigem Beispiel 7(iii) beschrieben, wurden 4,80 g (10,1 mmol) (2R,3R)-2-(2,5-Difluorphenyl)-1,2,3-butantriol [hergestellt, wie in obiger Stufe 8(ii) beschrieben] mit 7,75 g (67,8 mmo1) Methansulfonylchlorid umgesetzt und das resultierende Produkt durch Chromatographie über eine Kieselgel(110 g)-Säule unter Verwendung eines 1 : 2-bis 1 : 1-Gemisches aus Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 7,56 g (Ausbeute 92%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
¹H-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,27 (3H, Dublett, J = 6 Hz);
2,99 (3H, Singulett);
3,11 (3H, Singulett);
3,36 (1H, Singulett);
4,73 (2H, Singulett);
5,32 (1H, Quartett, J = 7 Hz);
7,03–7,26 (2H, Multiplett);
7,43–7,47 (1H, Multiplett).
IR-Spektrum v_max (KBr) cm^–1: 3484, 1492, 1346, 1169.
Massenspektrum m/z (FAB): 375 (M⁺ + 1).
8(iv) (2R,3S)-2-(2,5-Difluorphenyl)-3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]oxiran
In der gleichen Weise, wie in obigem Beispiel 7(iv) beschrieben, wurden 7,00g (18, 7 mmol) (2R, 3R)-2-(2,5-Difluorphenyl) – 1,3-bis(methansulfonyl)-2-butanol [hergestellt, wie in obiger Stufe 8(iii) beschrieben] mit 1H-1,2,4-Triazol umgesetzt und das Reaktionsprodukt durch Chromatographie auf einer Kieselgel (100 g)-Säule unter Verwendung eines 1 : 1- bis 3 : 2-Gemisches aus Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 2,65 g (Ausbeute 56%) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
¹H Kernresonanzspektrum (400 MHz CDCl₃) δ ppm:
1,64 (3H, Dublett, J = 6 Hz);
3,20 (1H, Quartett, J = 6 Hz);
4,42 (1H, Dublett, J = 15 Hz);
4,97 (1H, Dublett, J = 15 Hz);
6,76–6,81 (1H, Multiplett);
6,89–6,96 (1H, Multiplett);
6,99 (1H, Dublett von Tripletts, J = 9, 4 Hz);
7,83 (1H, Singulett);
7,99 (1H, Singulett).
IR-Spektrum v_max(KBr) cm^–1: 3110, 1500, 1490, 1184, 1135.
Massenspektrum m/z (EI) : 251 (M⁺).
8(v) (2R,3R)-2-(2,5-Difluorphenyl)-3-[(trans-2-phenyl-l,3-dioxan-5-yl)thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
In derselben Weise, wie in obigem Beispiel 7(v) beschrieben, wurden 2,59 g (10,3 mmol) (2R,3S)-2-(2,5-Difluorphenyl)-3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]oxiran [hergestellt, wie in obiger Stufe 8(iv) beschrieben] mit 3,19 g (13,4 mmol) trans-5-(Acetylthio)-2-phenyl-l,3-dioxan [hergestellt, wie in der Japanischen Patentanmeldung (Kokai) Hei 8-333350 beschrieben] umgesetzt, wobei 5,36 g der rohen Titelverbindung erhalten wurden. 0,27 g der gereinigten Titelverbindung wurden als nicht-kristalliner Feststoff durch Chromatographie aus 0,36 g des Rohprodukts über eine Kieselgel(20 g)-Säule unter Verwendung eines 1 : 1-Gemisches aus Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel erhalten.
¹H Kernresonanzspektrum (400 MHzCDCl₃) δ ppm:
1,22 (3H, Dublett, J = 7 Hz);
3,38 (1H, Quartett, J = 7 Hz);
3,49 (1H, Triplett von Tripletts, J = 12, 5 Hz);
3,75 (1H, Triplett, J = 12 Hz);
3,77 (1H, Triplett, J = 12 Hz);
4,41 (1H, Doppeldublett von Dubletts, J = 12, 5, 2 Hz);
4,52 (1H, Doppeldublett von Dubletts, J = 12, 5, 2 Hz);
4,88 (1H, Dublett, J = 14 Hz);
5,06 (1H, Dublett, J = 14 Hz);
5,08 (1H, Dublett, J = 1 Hz);
5,49 (1H, Singulett);
6,85–6,91 (1H, Multiplett);
6,95 (1H, Dublett von Tripletts, J = 9, 4 Hz);
7,08–7,13 (3H, Multiplett);
7,36–7,41 (2H, Multiplett);
7,49 (1H, Dublett von Dubletts, J = 7, 2 Hz);
7,80 (1H, Singulett);
7,82 (1H, Singulett).
IR-Spektrum v_max(KBr) cm^–1: 3405, 1487, 1140, 1074.
Massenspektrum m/z (FAB): 448 (M⁺ + 1).
8(vi) (2R,3R)-2-(2,5-Difluorphenyl)-3-([1-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl]thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
In derselben Weise, wie in obigem Beispiel 7(vi) beschrieben, wurden 5,0 g rohes (2R,3R)-2-(2,5-Difluorphenyl)-3-[(trans-2-phenyl-l,3-dioxan-5-yl)thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol [hergestellt, wie in obiger Stufe 8(v) beschrieben] mit Chlorwasserstoffsäure behandelt und das erhaltene Produkt durch Chromatographie über eine Kieselgel(50 g)-Säule unter Verwendung eines 3 : 100-Gemisches aus Methanol und Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 3,17 g [Gesamtausbeute aus Stufe 8(v) 83%] der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
¹H Kernresonanzspektrum (400 MHz CDCl₃) δ ppm:
1,22 (3H, Dublett, J = 7 Hz);
3,27 (1H, Quintett, J = 6 Hz);
3, 50 (1H, Quartett, J = 7 Hz);
3,75 (1H, Dublett von Dubletts, J = 11, 6 Hz);
3,78–3,86 (2H, Multiplett);
3,96 (1H, Dublett von Dubletts, J = 11, 6 Hz);
4,89 (1H, Dublett, J = 14 Hz);
5,19 (1H, Dublett, J = 14 Hz);
5,56 (1H, Singulett);
6,87–7,00 (2H, Multiplett);
7,16–7,11 (1H, Multiplett);
7,78 (1H, Singulett);
7,88 (1H, Singulett).
IR-Spektrum v_max(KBr) cm^–1: 3302, 1488, 104?.
Massenspektrum m/z (FAB): 360 (M⁺ + 1).
8(vii) (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,5-difluorphenyl)-1-(1H-1, 2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
In derselben Weise, wie in obigem Beispiel 1(iii) beschrieben, wurde eine Umsetzung unter Verwendung von 1,02 g (2,84 mmol) (2R,3R)-2-(2,5-Difluorphenyl)-3-[[1-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl]thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol [hergestellt, wie in obiger Stufe 8(vi) beschrieben], 571,6 mg (2,84 mmol) 3-Fluor-4-[(1E,3E)-5-oxo-l,3-pentadienyl]benzonitril und 594,5 mg (3,13 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat durchgeführt und das Reaktionsprodukt durch Chromatographie über eine Kieselgel(75 g)-Säule unter Verwendung eines 1 : 1-Gemisches aus Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 1,03 g (Ausbeute 66%) der Titelverbindung als farbloser, nicht-kristalliner Feststoff erhalten wurden.
¹H-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,20 (3H, Dublett, J = 7 Hz);
3,35 (1H, Quartett, J = 7 Hz);
3,41 (1H, Triplett von Tripletts, J = 11, 5 Hz);
3,62 (1H, Triplett, J = 11 Hz);
3,64 (1H, Triplett, J = 11 Hz);
4,31 (1H, Doppeldublett von Dubletts, J = 11, 5, 2 Hz);
4,43 (1H, Doppeldublett von Dubletts, J = 11, 5, 2 Hz);
4,86 (1H, Dublett, J = 14 Hz);
5,03 (1H, Dublett, J = 14 Hz);
5,06–5,08 (2H, Multiplett);
5, 90 (1H, Dublett von Dubletts, J= 15, 4 Hz);
6,62 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 10 Hz);
6,75 (1H, Dublett, J = 16 Hz);
6,95 (1H, Dublett von Dubletts, J = 16, 10 Hz);
6,85–6,98 (2H, Multiplett);
7,07–7,12 (1H, Multiplett);
7, 34 (1H, Dublett, J = 10 Hz );
7,40 (1H, Dublett, J = 8 Hz);
7,58 (1H, Triplett, J = 8 Hz);
7,79 (1H, Singulett);
7,81 (1H, Singulett).
IR-Spektrum v_max (KBr) cm^–1: 3416, 2231, 1487, 1141.
Massenspektrurn m/z (FAB) : 543 (M⁺ + 1).
Beispiel 9 [(1R,2R)-2-([trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorphenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl]acetat
543 mg (1,00 mmol) (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol [hergestellt, wie in obigem Beispiel 1 oder 4 beschrieben] wurden zu einer Suspension aus 48 mg (1,10 mmo1) einer 55%-igen Dispersion aus Natriumhydrid (welche mit Hexan vorgewaschen wurde) in 5 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur unter Rühren zugegeben. Nachdem die Entwicklung von Wasserstoff aufgehört hatte, wurde das Gemisch auf 0°C abgekühlt und wurden 117,8 mg (1,50 mmol) Acetylchlorid dem Reaktionsgemisch zugegeben. Dieses resultierende Gemisch wurde für 28 Stunden bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde durch Chromatographie über eine Kieselgel(50 g)-Säule unter Verwendung eines 1 : 2- bis 2 : 1-Gemi ches aus Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 226,2 mg eines Öls als Gemisch aus der Titelverbindung und des Ausgangsmaterials in einem Verhältnis von 7 : 3 erhalten wurden. Das Öl wurde weiter durch Chromatographie in einem 18-fachen Zyklus in einer Umlauf-HPLC [JAIGEL-1H (20 mm × 600 mm) und JAIGEL-2H (20 mm × 600 mm), Produkte der Japan Analytical Industry, Co. Ltd., in Serie geschaltet] unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 120 mg (Ausbeute 21%) der Titelverbindung als nicht-kristalliner Feststoff erhalten wurden.
¹H Kernresonanzspektrum 400 MHz CDCl₃) δ ppm:
1,35 (3H, Dublett von Dubletts, J = 7, 2 Hz);
2,11 (3H, Singulett);
3,08 (1H, Triplett von Tripletts, J = 11, 5 Hz);
3,52 (2H, Triplett, J = 11 Hz);
3,92 (1H, Quartett, J = 7 Hz);
4,15–4,23 (2H, Multiplett);
5,00 (1H, Dublett, J = 4 Hz);
5,32 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 3 Hz);
5,38 (1H, Dublett, J = 15 Hz);
5,85 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 4 Hz);
6,58 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 12 Hz);
6,74 (1H, Dublett, J = 15 Hz);
6,85–6,98 (3H, Multiplett);
7,28–7,36 (3H, Multiplett);
7,57 (1H, Dublett von Tripletts, J = 8, 4 Hz);
7,94 (1H, Singulett);
7,95 (1H, Singulett).
IR-Spektrum v_max (KBr) cm^–1: 2231, 1746, 1504, 1141.
Massenspektrum m/z (FAB): 585 (M⁺ + 1).
Beispiel 10 [(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl]benzoat
543 mg (1, 00 mmol) (2R, 3R) -3- [ [trans-2- [ (1E, 3E) -4- (4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (hergestellt, wie in obigem Beispiel 1 oder 4 beschrieben) wurden zu einer Suspension aus 48 mg (1,10 mmol) einer 55%igen Natriumhydriddispersion in Öl (welche mit Hexan vorgewaschen wurde) in 3 ml N,N-Dimethylformamid unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Nachdem die Wasserstoffentwicklung beendet war, wurden dem Gemisch 210,9 mg (1,50 mmol) Benzoylchlorid zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann unter redμziertem Druck auf konzentriert. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Kieselgel(40 g)-Säule unter Verwendung eines 1 : 1-Gemisches aus Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 234,2 mg (Ausbeute 36%) der Titelverbindung als farbloser, nicht-kristalliner Feststoff erhalten wurden.
¹H Kernresonanzspektrum (400 MHzCDCl₃) δ ppm:
1,47 (3H, Dublett von Dubletts, J = 7, 2 Hz);
3,08 (1H, Multiplett);
3,53 (1H, Triplett, J = 11 Hz);
3,54 (1H, Triplett, J = 11 Hz);
4,03 (1H, Quartett, J = 7 Hz);
4,18–4,22 (2H, Multiplett);
5, 01 (1H, Dublett, J = 4 Hz);
5,50 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 3 Hz);
5,55 (1H, Dublett, J = 15 Hz);
5,86 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 4 Hz);
6,59 (1H, Dublett, J = 15, 10 Hz);
6,74 (1H, Dublett, J = 16 Hz);
6,88–6,97 (3H, Multiplett);
7,34 (1H, Dublett, J = 10 Hz);
7,40–7,50 (4H, Multiplett);
7,56–7,64 (2H, Multiplett);
7,86 (1H, Singulett);
7,89 (1H, Singulett);
7, 94 (2H, Dublett, J = 8 Hz).
IR-Spektrum v_max (KBr) cm^–1: 2231, 1724, 1504, 1276.
Massenspektrum m/z (FAB): 647 (M⁺ + 1).
Beispiel 11 [(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl]isobutylcarbonat
543 mg (1, 00 mmol) (2R, 3R) -3- [ [trans-2- [ (1E, 3E) -4- (4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (hergestellt, wie in obigem Beispiel 1 oder 4 beschrieben) wurden zu einer Suspension aus 48 mg (1,10 mmo1) einer 55%-igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl (welche mit Hexan vorgewaschen wurde) in 3 ml N,N-Dimethylformamid unter Rühren bei 0°C gegeben und dann das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Entwicklung von Wasserstoff beendet war, wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt und dann 204,9 mg (1,50 mmol) Isobutylchlorformat dem Gemisch zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der resultierende ölige Rückstand wurde durch Chromatographie über eine Kieselgel(25 g)-Säule unter Verwendung eines 1 : 2-Gemisches aus Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 192,3 mg (Ausbeute 30%) der Titelverbindung als farbloser nicht-kristalliner Feststoff erhalten wurden.
¹H Kernresonanzspektrum (400 MHzCDCl₃) δ ppm:
0,95 (3H, Dublett, J = 7 Hz);
0,97 (3H, Dublett, J = 7 Hz);
1,34 (3H, Dublett von Dubletts, J = 7, 2 Hz);
3,05 (1H, Triplett von Tripletts, J = 12, 5 Hz);
3,49 (1H, Triplett, J = 12 Hz);
3,50 (1H, Triplett, J = 12 Hz);
3,89–3,99 (3H, Multiplett);
4,19 (1H, Doppeldublett von Dubletts, J = 12, 5, 2 Hz);
4,34 (1H, Doppeldublett von Dubletts, J = 12, 5, 2 Hz);
4,97 (1H, Dublett, J = 4 Hz);
5,34 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 4 Hz);
5,43 (1H, Dublett, J = 15 Hz);
5,86 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 4 Hz);
6,58 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 10 Hz);
6,73 (1H, Dublett, J = 15 Hz);
6,92 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 10 Hz);
6,85–6,96 (2H, Multiplett);
7,33 (1H, Dublett, J = 10 Hz);
7,40 (1H, Dublett, J = 7 Hz);
7,45 (1H, Dublett von Tripletts, J = 8, 2 Hz);
7,57 (1H, Triplett, J = 8 Hz);
7,95 (1H, Singulett);
7,97 (1H, Singulett).
IR-Spektrum v_max(KBr) cm^–1: 2231, 1749, 1504, 1141.
Massenspektrum m/z (FAB): 643 (M⁺ + 1).
Beispiel 12 [(1R,2R)-2-[ftrans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorphenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl]aminoacetat
12 (i) [(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorphenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl.)methyl]propyl](1,3-dioxo-l,3-dihydro-2-isoindolyl)acetat
280 mg (2,2 mmol) Oxalylchlorid und 15 μl N,N-Dimethylformamid wurden zu eier Suspension aus 410 mg (2,0 mmol) N-Phthaloylglycin in 10 ml Dichlormethan unter Rühren bei 0°C gegeben. Nach Rühren dieses Gemisches bei Raumtemperatur für 3 Stunden wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch durch Abziehen unter reduziertem Druck entfernt und das Gemisch im Vakuum zur Trocknung abgezogen, wobei das rohe Säurechlorid als Feststoff erhalten wurde.
542 mg (1,00 mmol) (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (hergestellt, wie in obigem Beispiel 1 oder 4 beschrieben) wurden zu einer Suspension aus 87 mg (2,00 mmol) einer 55%igen Dispersion aus Natriumhydrid in Öl (welche mit Hexan vorgewaschen wurde) in 5 ml N,N-Dimethylformamid unter Rühren bei 0°C gegeben und dann das Gemisch bei Raumtemperatur für 40 Minuten gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt war, wurde eine Lösung des oben erhaltenen rohen Säurechlorids in 4 ml Tetrahydrofuran dem Gemisch zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde nach und nach mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung, einer 10%igen wässerigen Natriumchloridlösung und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde durch Chromatographie über eine Kieselgel(10 g)-Säule unter Verwendung eines 1 : 1-Gemisches aus Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 187 mg (Ausbeute 26%) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
¹H-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,37 (3H, Dublett von Dubletts, J = 7, 2 Hz);
2,99 (1H, Triplett von Tripletts, J = 11, 5 Hz);
3,47 (1H, Triplett, J = 11 Hz);
3,48 (1H, Triplett, J = 11 Hz);
3,82 (1H, Quartett, J = 7 Hz);
4,1–4,2 (2H, Multiplett);
4,45 (1H, Dublett, J = 17 Hz);
4,57 (1H, Dublett, J = 17 Hz );
4,97 (1H, Dublett, J = 4 Hz );
5,33 (1H, Dublett, J = 15 Hz );
5,37 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 2 Hz);
5,84 (1H, Dublett, J = 15, 4 Hz);
6,58 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 11 Hz);
6,74 (1H, Dublett, J = 16 Hz);
6,8–7,0 (2H, Multiplett);
6,92 (1H, Dublett von Dubletts, J = 16, 11 Hz);
7,33 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10, 2 Hz);
7,35–7,45 (2H, Multiplett);
7,57 (1H, Triplett, J = 8 Hz);
7,77 (2H, Dublett von Dubletts, J = 6, 3 Hz);
7,91 (2H, Dublett von Dubletts, J = 6,3 Hz);
7,99 (1H, Singulett);
8,12 (1H, Singulett).
IR-Spektrum v_max(KBr) cm^–1: 2233, 1726, 1504, 1417.
Massenspektrum m/z (FAB): 730 (M⁺+ 1).
Spezifische Drehung: [α] _D ²⁵ +5,5° (c = 1, 02, CHCl₃).
12 (ii) [(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorphenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-lyl)methyl]propyl]aminoacetat
104 mg (2,22 mmol) Methylhydrazin wurden zu einer Lösung aus 180 mg (0,25 mmol) [(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorphenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-lyl)methyl]propyl](1,3-dioxo-l,3-dihydro-2-isoindolyl)acetat [hergestellt, wie in obiger Stufe 12(i) beschrieben] in 5 ml Dichlormethan in einem Eisbad gegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf konzentriert und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Dem resultierenden Rückstand wurde Dichlormethan zugegeben und dann das Dichlormethan unter reduziertem Druck abgezogen. Der resultierende Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, die Lösung für 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Chromatographie über eine Kieselgel(5 g)-Säule unter Verwendung eines 9 : 1-Gemisches aus Ethylacetat und Ethanol als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 126 mg (Ausbeute 85%) der Titelverbindung als schwachgelber, nicht-kristalliner Feststoff erhalten wurden.
¹H-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,35 (3H, Dublett von Dubletts, J = 7, 2 Hz);
3,04 (1H, Triplett von Tripletts, J = 11, 5 Hz);
3,4–3,5 (4H, Multiplett);
3,90 (1H, Quartett, J = 7 Hz);
4,1–4,3 (2H, Multiplett);
5,00 (1H, Dublett, J = 4 Hz);
5,36 (1H, Dublett, J = 15 Hz);
5,38 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 2 Hz);
5,85 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 4 Hz);
6,59 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 10 Hz);
6,74 (1H, Dublett, J = 16 Hz);
6,80–6,95 (3H, Multiplett);
7,3–7,4 (2H, Multiplett);
7,40 (1H, Dublett von Dubletts, J = 8, 1 Hz);
7,57 (1H, Triplett, J = 8 Hz);
7,91 (1H, Singulett);
7,92 (1H, Singulett).
IR-Spektrum v_max(CHC1₃) cm^–1: 2233, 1748, 1615, 1504, 1276, 1140.
Massenspektrum m/z (FAS): 600 (M⁺ + 1).
Spezifische Drehung: [α]_D ²⁵ +14,6° (c = 0,52, CHCl₃).
Beispiel 13 [(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorphenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl]3-aminopropionat
13(i) [(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorphenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl]3-(1,3-dioxo-l,3-dihydro-2-isoindolyl)propionat
280 mg (2,2 mmol) Oxalylchlorid und 15 μl N,N-Dimethylformamid wurden zu einer Suspension aus 438,4 mg (2,0 mmol) N-Phthaloyl-β-alanin [hergestellt, wie in J. Agric. Food Chem., 47, 1276–1284 (1999) beschrieben] in 3 ml Dichlormethan unter Rühren gegeben. Nachdem das Gemisch bei Raumtemperatur für 40 Minuten gerührt wurde, wurde das Lösungsmittel von dem Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck entfernt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei das rohe Säurechlorid als Feststoff erhalten wurde.
543 mg (1,00 mmol) (2R, 3R)-3-[[trans-2-[(1E, 3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (hergestellt, wie in obigem Beispiel 1 oder 4 beschrieben) wurden zu einer Suspension aus 48 mg (1,10 mmol) einer 55%-igen Dispersion aus Natriumhydrid in Öl (welche mit Hexan vorgewaschen wurde) in 5 ml N,N-Dimethylformamid unter Rühren bei 0°C gegeben und dann das resultierende Gemisch für 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt war, wurde eine Lösung des oben erhaltenen rohen Säurechlorids in 4 ml Tetrahydrofuran dem Reaktionsgemisch zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser, dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der resultierende ölige Rückstand wurde durch Chromatographie über eine Kieselgel(40 g)-Säule unter Verwendung eines 1 : 1-Gemisches aus Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 100 mg (Ausbeute 13%) der Titelverbindung als öl erhalten wurden:
¹H Kernresonanzspektrum (400CDCl₃) δ ppm:
1,33 (3H, Dublett von Dubletts, J = 7, 2 Hz);
2,82 (1H, Triplett von Dubletts, J = 7, 1 Hz);
2,92 (1H, Triplett, J = 7 Hz);
2,95–3,03 (1H, Multiplett);
3,47 (1H, Triplett, J = 11 Hz);
3,49 (1H, Triplett, J = 11 Hz);
3,85 (1H, Quartett, J = 7 Hz);
3,94–4,00 (2H, Multiplett);
4,05–4,11 (2H, Multiplett);
4,97 (1H, Dublett, J = 4 Hz);
5,31 (1H, Dublett, J = 15 Hz);
5,35 (1H, Dublett, J = 15 Hz);
5,84 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 4 Hz);
6,57 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 10 Hz);
6,73 (1H, Dublett, J = 16 Hz);
6,77–6,85 (2H, Multiplett);
6,92 (1H, Dublett von Dubletts, J = 16, 10 Hz);
7,29–7,35 (2H, Multiplett);
7,40 (1H, Dublett von Dubletts, J = 8, 1 Hz);
7,57 (1H, Triplett, J = 8 Hz);
7,71–7,75 (2H, Multiplett);
7,83–7,89 (2H, Multiplett);
7,86 (1H, Singulett);
7,97 (1H, Singulett).
13(ii) [(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorphenyl)-1-[(1H- 1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl]3-aminopropionat
222,7 mg (4,38 mmol) Methylhydrazin wurden zu einer Lösung aus 100 mg (0,13 mmol) [(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorphenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl]3-(1,3-dioxo-l,3-dihydro-2-isoindolyl)propionat [hergestellt, wie in obiger Stufe 13(i) beschrieben] in 2 ml Dichlormethan in einem Eisbad gegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch aufkonzentriert und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Dem resultierenden Gemisch wurde Dichlormethan zugegeben und dieses dann unter reduziertem Druck abgezogen. Der resultierende Rückstand wurde dann in Dichlormethan gelöst, die Lösung für 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie über eine Kieselgel(15 g)-Säule unter Verwendung eines 9 : 1-Gemisches aus Ethylacetat und Methanol gereinigt, wobei 41,5 mg (Ausbeute 50%) der Titelverbindung als schwachgelber, nichtkristalliner Feststoff erhalten wurden.
¹H Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,35 (3H, Dublett von Dubletts, J = 7, 2 Hz);
2,52–2,65 (2H, Multiplett);
3,01–3,08 (3H, Multiplett);
3,51 (2H, Triplett, J = 11 Hz);
3,87 (1H, Quartett, J = 7 Hz);
4,16–4,23 (2H, Multiplett);
4,99 (1H, Dublett, J = 4 Hz);
5,37 (2H, Singulett);
5,85 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 4 Hz);
6,58 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 11 Hz);
6,74 (1H, Dublett, J = 16 Hz);
6,85–6,92 (2H, Multiplett);
6,92 (1H, Dublett von Dubletts; J = 16, 11 Hz);
7,33 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10, 1 Hz);
7,35–7,41 (2H, Multiplett);
7,57 (1H, Triplett, J = 8 Hz);
7,93 (1H, Singulett);
8,11 (1H, Singulett).
IR-Spektrum v_max (KBr) cm^–1: 2232, 1504, 1141, 1050.
Massenspektrum m/z (FAB): 614 (M⁺ + 1).
Beispiel 14 Natriumhydrogen[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorphenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-lyl)methyl]propyl]phosphat
14 (i) Diallyl[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorphenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-lyl)methyl]propyl]phosphit
490 mg (2,00 mmol) Bis(allyloxy)(diisopropylamino)phosphin [hergestellt, wie in Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989) beschrieben] wurden zu einer Suspension aus 570 mg (1,00 mmol) (2R, 3R)-3-[[trans-2-[(1E, 3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (hergestellt, wie in obigem Beispiel 1 oder 4 beschriebene und 350 mg (5,00 mmol) Tetrazol in 4 ml eines 1 : 1-Gemisches aus Acetonitril und Dichlormethan gegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf konzentriert und der resultierende Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der resultierende ölige Rückstand wurde durch Chromatographie über eine Kieselgel(15 g)-Säule unter Verwendung eines 1 : 1-Gemisches aus Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 609 mg (Ausbeute 89%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
¹H Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,29 (3H, Dublett, J = 7 Hz);
3,25 (1H, Triplett von Tripletts, J = 11, 5 Hz;
3,60–3,70 (3H, Multiplett);
4,30–4,60 (6H, Multiplett);
4,95 (1H, Dublett, J = 15 Hz);
5,08 (1H, Dublett, J = 4 Hz);
5,20–5,30 (2H, Multiplett);
5,30–5,40 (3H, Multiplett);
5,89 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 4 Hz);
5,90–6,10 (2H, Multiplett);
6,62 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 10 Hz);
6,70–6,85 (2H, Multiplett);
6,75 (1H, Dublett, J = 16 Hz);
6,95 (1H, Dublett von Dubletts, J = 16, 10 Hz);
7,30–7,45 (3H, Multiplett);
7,58 (1H, Triplett, J = 8 Hz);
7,64 (1H, Singulett);
8,19 (1H, Singulett).
IR-Spektrum v_max (CHCl₃) cm^–1: 2233, 1732, 1616, 1501.
Massenspektrum m/z (FAB): 687 (M⁺ + 1).
14 (ii) Diallyl[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorphenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-lyl)methyl]propyl]phosphat
0,42 ml einer etwa 5 M tert-Butylhydroperoxid-Nonanlösung wurden zu einer Lösung aus 530 mg (0,772 mmol) Diallyl[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorphenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl]phosphit [hergestellt, wie in obiger Stufe 14(i) beschrieben] in 3 ml Dichlormethan bei 0°C gegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 1 Stunde bei 0°C gerührt. Danach wurden 5 ml einer gesättigten wässerigen Natriumthiosulfatlösung dem Reaktionsgemisch zugegeben und das Gemisch für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Chromatographie über eine Kieselgel(15 g)-Säule unter Verwendung eines 2 : 1- bis 4 : 1-Gemisches aus Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 447 mg (Ausbeute 82%) der Titelverbindung als viskoser, farbloser Feststoff erhalten wurden.
¹H Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,29 (3H, Dublett, J = 7 Hz);
3,18 (1H, Triplett von Tripletts, J = 11, 5 Hz);
3,63 (2H, Triplett von Dubletts, J = 11, 2Hz);
3,79 (1H, Quartett, J = 7 Hz);
4,28 (1H, Doppeldublett von Dubletts, J = 11, 5, 2 Hz);
4,38 (1H, Doppeldublett von Dubletts, J = 11, 5, 2 Hz);
4,45–4,60 (2H, Multiplett);
4,66 (2H, Multiplett);
5,05 (1H, Dublett, J = 4 Hz);
5,08 (1H, Dublett, J = 15 Hz);
5,27 (1H, breites Dublett, J = 10 Hz);
5,31 (1H, breites Dublett, J = 10 Hz);
5,34 (1H, breites Dublett, J = 17 Hz);
5,43 (1H, breites Dublett, J = 17 Hz);
5,72 (1H, Dublett, J = 15 Hz);
5,88 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 4 Hz);
5,85–6,05 (2H, Multiplett);
6,61 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 11 Hz);
6,75 (1H, Dublett, J = 16 Hz);
6,80–6,90 (2H, Multiplett);
6,94 (1H, Dublett von Dubletts, J = 16, 11 Hz);
7,30–7,40 (3H, Multiplett);
7,57 (1H, Triplett, J = 8 Hz);
7,69 (1H, Singulett);
8,40 (1H, Singulett).
IR-Spektrum v_max(KBr) cm^–l: 2231, 1616, 1504, 1420.
Massenspektrum mfz (FAB): 703 (M⁺ + 1).
14 (iii) Diallyl [(1R, 2R)-2-[[trans-2-[(1E, 3E)-4-(4-cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorphenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-lyl)methyl]propyl]phosphat [Alternativ zu den Stufen 14(i) und 14 (ii)]
Eine Suspension aus 860 mg (1,52 mmol) (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (hergestellt, wie in obigem Beispiel 1 oder 4 beschrieben) und 40 mg (1,67 mmol) Natriumhydrid in 5 ml Dimethylformamid wurde für 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dem braunen Reaktionsgemisch wurden 300 mg (1,53 mmo1) Diallylphosphorylchlorid [hergestellt, wie in Tetrahedron Lett., 28, 2259 (1987) beschrieben] zugegeben und das resultierende Gemisch für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und die Ethylacetatlösung mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in derselben Weise, wie in obiger Stufe 14(ii) beschrieben, gereinigt, wobei 204 mg (Ausbeute 19%) der Titelverbindung als viskoser, farbloser Feststoff erhalten wurden. Die NMR-, IR- und massenspektroskopischen Daten waren mit den Daten der in obiger Stufe 14(ii) hergestellten Verbindung identisch.
14(iv) Natriumhydrogen[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorphenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-lyl)methyl]propyl]phosphat
1 mg Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium (II) und 192 mg (0,66 mmol) Tributylzinnhydrid wurden zu einer Lösung aus 185 mg (0,263 mmol) Diallyl[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-y1]thio]-1-(2,4-difluorphenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-lyl)methyl]propyl]phosphat [hergestellt, wie in obigen Stufen 14(ii) oder 14(iii) beschrieben] in 1,5 ml Dichlormethan gegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde Hexan dem Reaktionsgemisch zugegeben, um das unlösliche Material auszufällen und die überstehende Lösung dieses Gemisches wurde vorsichtig durch Dekantieren entfernt. 3 ml einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung wurden der Lösung des Rückstands in 5 ml Methanol zugegeben und das resultierende Gemisch für 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck auf konzentriert, Methanol dem Rückstand zugegeben und das unlösliche Material durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Umkehrphasenchromatographie auf Cosmosil 75C₁₈-PREP (20 ml, Produkt der Nacalai Tesque, Inc.) unter Verwendung eines 3:2-Gemisches aus Methanol und Wasser als Eluierungsmittel gereinigt. Die gesammelte Fraktion, welche das gewünschte Produkt enthielt, wurde auf konzentriert und lyophilisiert, wobei 76 ml (Ausbeute 45%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurden.
¹H-Kernresonanzspektrum (400 MHz, D₂O) δ ppm:
1,18 (3H, Dublett, J = 7 Hz);
2,89 (1H, Multiplett);
3,40–3,60 (2H, m);
3,74 (1H, Quartett, J = 7 Hz);
3,97 (1H, Multiplett);
4,14 (1H, Multiplett);
5,05 (1H, Dublett, J = 6 Hz);
5,09 (1H, Dublett, J = 15 Hz);
5,39 (1H, Dublett, J = 15Hz);
5,73 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 5 Hz);
6,52 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 10 Hz);
6,70–6,80 (2H, Multiplett);
6,74 (1H, Dublett von Dubletts, J = 16 Hz);
6,95 (1H, Dublett von Dubletts, J = 16, 11 Hz);
7,35–7,45 (2H, Multiplett);
7,55–7,70 (2H, Multiplett);
7,65 (1H, Singulett);
8,69 (1H, Singulett).
Massenspektrum v_max (KBr) cm^–1: 3417, 2232, 1616, 1498, 1418.
Massenspektrum m/z (FAB): 645 (M⁺ + 1).
Vergleichsbeispiel 1
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyanophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (Vergleichsverbindung A)
1(i) 4-[(1E,3E)-5-oxo-1,3-Pentadienyl]benzonitril
Eine Lösung aus 13,1 g (99 mmol) 4-Formylbenzonitril (kommerziell erhältlich) und 40 g (120 mmo1) (Triphenylphosphoranyliden)crotonaldehyd [hergestellt, wie in Tetrahedron Lett., 493 (1971) beschrieben] in 200 ml Dichlormethan wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum bis zur Trocknung eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde durch Chromatographie über einer Kieselgel(250 g)-Säule unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt, wobei ein Gemisch aus der gewünschten Verbindung und ein geometrisches Isomer davon erhalten wurden. Eine Lösung des Gemisches aus den beiden Isomeren in 150 ml Toluol wurde unter Bestrahlen mit einer Wolframlampe (300 W) für 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum auf konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Chromatographie über eine Kieselgel(1,2 kg)-Säule unter Verwendung eines 1 : 9-Gemisches aus Ethylacetat und To1uo1 als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 3,46 g (Ausbeute 19%) der Titelverbindung als schwachbraune, nadelähnliche Kristalle erhalten wurden, welche durch Filtration gesammelt wurden.
Schmelzpunkt: 147–150°C
¹H Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
6,36 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 8 Hz);
7,00 (1H, Dublett, J = 16 Hz);
7,09 (1H, Dublett von Dubletts, J = 16, 10 Hz);
7,27 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 10 Hz);
7,59 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
7,67 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
9,67 (1H, Dublett, J = 8 Hz).
IR-Spektrum v_max (KBr) cm^–1: 2226, 1683,1670, 1626.
Massenspektrum m/z (EI): 183 (M⁺, 100%), 154, 140, 127, 115.
Elementaranalyse
berechnet für C₁₂H₉N0: C, 78, 67; H, 4, 95; N, 7, 65.
gefunden: C, 78, 56; H, 5, 05; N, 7, 62.
1(ii) (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyanophenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
Ein Gemisch aus 240 mg (1,31 mmo1) 4-[(1E,3E)-5-oxo-1,3-Pentadienyl]benzonitril [hergestellt, wie in obiger Stufe 1(i) beschrieben], 392 mg (1,09 mmo1) (2R,3R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-[[1-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl]-thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol [hergestellt, wie in der Japanischen Patentanmeldung (Kokai) Hei 8-333350) beschrieben], 249 mg (1,31 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, 16 ml Dichlormethan und 3,9 g Molekularsieb 4Å wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde dem Reaktionsgemisch wässeriges Natriumhydrogencarbonat zugegeben und das Unlösliche durch Filtration entfernt. Das resultierende Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase getrocknet und dann auf konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Chromatographie über eine Kieselgel(15 g)-Säule unter Verwendung eines 1 : 1-Gemisches aus Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 465 mg (Ausbeute 81%) der Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden. Der Feststoff wurde aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan zur Bildung von Kristallen umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 147–149°C
¹H-Kernresonanzspektrum (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:
1,19 (3H, Dublett, J = 7 Hz);
3,33 (1H, Quartett, J = 7 Hz);
3,40 (1H, Triplett von Tripletts, J = 11, 5 Hz);
3,62 (1H, Triplett, J = 11 Hz);
3,64 (1H, Triplett, J = 11 Hz);
4,31 (1H, Doppeldublett von Dubletts, J = 11, 5, 2 Hz);
4,43 (1H, Doppeldublett von Dubletts, J = 11, 5, 2 Hz);
4,83 (1H, Dublett, J = 14 Hz);
5,00 (1H, Singulett);
5,03 (1H, Dublett, J = 14 Hz);
5,06 (1H, Dublett, J = 4 Hz);
5,87 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 4 Hz);
6,59 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 10 Hz);
6,61 (1H, Dublett, J = 15 Hz);
6,7–6,8 (2H, Multiplett);
6,87 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 10 Hz);
7,35 (1H, Triplett von Dubletts, J = 8,7 Hz);
7, 48 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
7,60 (2H, Dublett, J = 8 Hz);
7,79 (2H, Singulett).
IR-Spektrum v_max(KBr) cm^–1: 2225, 1617, 1603, 1500, 1140 (KBr).
Massenspektrum m/z (FAB): 525 (M⁺ + 1).
Spezifische Drehung: [α]_D ²⁵ –73, 4° (c = 1, 30, CHCl₃).
Elementaranalyse berechnet für C₂₇H₂₆F₂N₄O₃S: C, 61, 82; H, 5,00; N, 10, 68
Gefunden: C, 62, 00; H, 5, 01; N, 10, 56.
Vergleichsbeispiel 2
(2R,3R)-4-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]-2-(2,4-difluorphenyl)-3-methyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (Vergleichsverbindung C)
Unter Verwendung der Vorgehensweise, wie in obigem Beispiel 1(iii) beschrieben, wurde eine Umsetzung unter Verwendung von 708 mg (3,51 mmo1) 3-Fluor-4-[(1E,3E)-5-oxo-l,3-pentadienyl]benzonitril [hergestellt, wie in obigem Beispiel 1(ii) beschrieben] und 1000 mg (2, 93 mmol) (4S, 5R) -5- (2, 4-Difluorphenyl)-2-(hydroxymethyl)-4-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-1,5-hexandiol [hergestellt, wie in der Japanischen Patentanmeldung (Kokai) Hei 11-80135 beschrieben] durchgeführt. Der Rohextrakt wurde durch Chromatographie über eine Kieselgel (20 g)-Säule unter Verwendung eines 1 : 1-Gemisches aus Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 1,18 g (Ausbeute 77%) der Titelverbindung als nicht-kristalliner Feststoff erhalten wurden.
¹H-Kernresonanzspektrum (270 MHz, CDCl₃) δ ppm:
0,83 (3H, Dublett, J = 7 Hz);
1,09 (1H, Multiplett);
1,43 (1H, Multiplett);
1,95–2,20 (2H, Multiplett);
3,45 (1H, Triplett, J = 11 Hz);
3,47 (1H, Triplett, J = 11 Hz);
4,11 (1H, Doppeldublett von Dubletts, J = 11, 5, 2 Hz);
4,23 (1H, Doppeldublett von Dubletts, J = 11, 5, 2 Hz);
4,48 (1H, Dublett, J = 14 Hz);
4,86 (1H, Singulett);
4,94 (1H, Dublett, J = 14 Hz );
5,03 (1H, Dublett, J = 4 Hz);
5,91 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 4 Hz);
6,61 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 10 Hz);
6,65–6,80 (3H, Multiplett);
6,95 (1H, Dublett von Dubletts, J = 15, 10 Hz);
7,33 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10, 1 Hz);
7,35–7,45 (1H, Multiplett);
7,39 (1H, Dublett von Dubletts, J = 8, 1 Hz);
7,57 (1H, Triplett, J = 8 Hz );
7,77 (1H, Singulett);
7,87 (1H, Singulett).
IR-Spektrum _Vmax(KBr) cm¹: 2231, 1615, 1499, 1141.
Massenspektrum m/z (EI): 524 (M⁺, 100%), 368, 224.
Spezifische Drehung: [α] _D ²⁵ –66° (c = 0, 5, CHCl₃).
Formulierungsbeispiele
Formulierungsbeispiel 1
Harte Kapseln
Die unten gezeigten Komponenten wurden in den unten angegebenen Mengen gemischt, wobei sich die unten gezeigte Zusammensetzung ergab, welche dann zum Füllen einer Standard-Zweikomponenten-Hartgelatinekapsel verwendet wurde. Danach wurde die Kapsel gewaschen und getrocknet, wobei die gewünschte harte Kapsel erhalten wurde.

Pulverförmige Verbindung (Ib) 100 mg

Lactose 150 mg

Cellulose 50 mg

Magnesiumstearat 6 mg

306 mg
Formulierungsbeispiel 2
Weiche Kapseln
Ein Gemisch aus der Verbindung (Ib) in einem eßbaren Öl, wie Sojaöl, Baumwollsamenöl oder Olivenöl, wurde hergestellt und in Gelatine injiziert, welche-100 mg der Wirksubstanz enthielt, wobei eine weiche Kapsel erhalten wurde, welche dann gewaschen und getrocknet wurde, wobei die gewünschte weiche Kapsel erhalten wurde.
Formulierungsbeispiel 3
Tabletten
Tabletten mit der unten gezeigten Zusammensetzung wurden gemäß einem herkömmlichen Verfahren hergestellt.

Verbindung (Ib) 100 mg

Kolloidales Siliciumdioxid 0,2 mg

Magnesiumstearat 5 mg

Mikrokristalline Cellulose 275 mg

Stärke 11 mg

Lactose 98,8 mg

490 mg
Falls gewünscht, können die Tabletten mit einem geeigneten Überzug versehen werden.
Testbeispiele
Testbeispiel 1
Antipilzwirksamkeit in vitro
Die Antipilzwirkung der Testverbindungen wurde gemäß deren Minimum-Hemmkonzentrationen (MICs) bestimmt, welche durch die unten beschriebenen Verfahren gemessen wurde.
1(i) Meßverfahren für Candida species
Eine modifizierte Version des in Japanese Journal of Medical Mycology, 36, 62 (1995) beschriebenen Verfahrens wurde verwendet und dis MICs durch die Brühe-Mikroverdünnungsmethode bestimmt. Jede Testverbindung wurde in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst. Serielle Zweifachverdünnungen jeder Verbindung wurden mit DMSO hergestellt und dann mit einem RPMI1640-Medium (Produkt der Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) letzte Verdünnungen hergestellt, welche mit 0,165 M 3-(Morpholin)propansulfonsäure (MOPS) auf einen pH-Wert von 7,0 gepuffert wurden. Die Endkonzentration des DMSO war nicht größer als 1%. Kollonien der Testpilze wurden in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert und anschließend auf 5,0 × 10² bis 2,5 × 10³ Zellen/ml mit einem RPMI1640-Medium, welches mit 0,165 M MOPS auf einen pH-Wert von 7,0 gepuffert war, eingestellt. 100 μl der Pilzsuspension wurde jeder der Mikrotiterplatten zugegeben, dann 100 μl jeder verdünnten Testverbindung zu einer dieser Platten gegeben und darin mit der Pilzsuspension gemischt, bevor bei 35°C für 24–72 Stunden inkubiert wurde. Konnte offensichtliches Wachstum in den verbindungsfreien Kontrollplatten beobachtet werden, wurden die MICs für jede Testverbindung bestimmt. Die MICs wurden als die geringsten Verbindungskonzentrationen, welche mindestens 80% Wachstumshemmung verursachten, verglichen mit der Kontrolle, definiert.
1(ii) Meßmethode für Cryptococcus neoformans
Eine modifizierte Version des Antipilz-Suszeptibilitätstests der verdünnten Brühe aus Hefe wurde angewandt, wobei der bewährte Standard M27-A (Vol. 17, Nr. 9, Juni 1997, NCCLS) verwendet wurde und die MICs durch die Brühe-Mikroverdünnungsmethode bestimmt wurde. Jede Testverbindung wurde in DMSO gelöst. Serielle Zweifachverdünnungen jeder Verbindung wurden mit DMSO hergestellt und dann mit einem Hefestickstoff-basierenden Medium (Produkt der Difco Laboratories) letzte Verdünnungen hergestellt, welche mit 0,165 M MOPS auf einen pH-Wert von 7,0 gepuffert wurden. Die Endkonzentration des DMSO war nicht größer als 1%. Kollonien der Testpilze wurden in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert und anschließend auf 5,0 × 10³ bis 2,5 × 10⁴ Zellen/ml mit einem Hefestickstoff-basierenden Medium, welches mit 0,165 M MOPS auf einen pH-Wert von 7,0 gepuffert war, eingestellt. 100 μl der Pilzsuspension wurde jeder der Mikrotiterplatten zugegeben, dann 100 μl jeder verdünnten Testverbindung zu einer dieser Platten gegeben und darin mit der Pilzsuspension gemischt, bevor bei 35°C für 48–72 Stunden inkubiert wurde. Konnte offensichtliches Wachstum in den verbindungsfreien Kontrollplatten beobachtet werden, wurden die MICs für jede Testverbindung bestimmt. Die MICs wurden als die geringsten Verbindungskonzentrationen, welche mindestens 50% Wachstumshemmung verursachten, verglichen mit der Kontrolle, durch Lichtabsorption bei 485 nm gemessen.
1(iii) Meßmethode für Aspergillus species
Eine modifizierte Version des Protokolls in Antimicrob. Agents Chemother., 39, 314 (1995) wurde verwendet und die MICs durch die Brühe-Mikroverdünnungsmethode bestimmt. Jede Testverbindung wurde in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst. Serielle Zweifachverdünnungen jeder Verbindung wurden mit DMSO hergestellt und dann mit einem RPMI1640-Medium (Produkt der Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) letzte Verdünnungen hergestellt, welche mit 0,165 M MOPS auf einen pH-Wert von 7,0 gepuffert wurden. Die Endkonzentration des DMSO war nicht größer als 1%. Kollonien der Testpilze wurden in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert und anschließend auf etwa 1,0 × 10⁴ Zellen/ml mit einem RPMI1640-Medium, welches mit 0,165 M MOPS auf einen pH-Wert von 7,0 gepuffert war, eingestellt. 100 μl der Pilzsuspension wurde jeder der Mikrotiterplatten zugegeben, dann 100 μl jeder verdünnten Testverbindung zu ei ner dieser Platten gegeben und darin mit der Pilzsuspension gemischt, bevor bei 30°C für 24–72 Stunden inkubiert wurde. Konnte offensichtliches Wachstum in den verbindungsfreien Kontrollplatten beobachtet werden, wurden die MICs für jede Testverbindung bestimmt. Die MICs wurden als die geringsten Verbindungskonzentrationen, welche mindestens 80% Wachstumshemmung verursachen, verglichen mit der Kontrolle, definiert.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (Ib) wurde unter Verwendung der obigen Tests auf die Wirksamkeit im lebenden Körper getestet und ihre Wirksamkeit mit der von Vergleichsverbindung A (hergestellt, wie in obigem Referenzbeispiel 1 beschrieben) und Vergleichsverbindung B (hergestellt gemäß Beispiel 27 der Japanischen Patentanmeldung (Kokai) Hei 8-333350), deren Strukturen wie unten gezeigt sind, verglichen. Vergleichsverbindungen A und B sind Verbindungen, welche in der Japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. Hei 8-333350 und EP-A-0841327 offenbart sind. Die Ergebnisse sind wie in Tabelle 1 gezeigt.

Vergleichsverbindungen A und B werden durch die folgenden Formeln dargestellt: Verbindung A

Verbindung B

Tabelle 1 Antipilzwirksamkeit im lebenden Körper

Verbindung	MIC-Wert (μg/ml) C.a.(1)^b) C.a.(2)^c) C.a.(3)^d) C.n.^e) A.f^f).
Verbindung (Ib)	0,25 ≤0,008 0,063 ≤0,008 0,031
Vergleichs-verbindung (A)	0,5 bis 1 0,016 0,125 bis 0,016 0,031
Vergleichs-verbindung (B)	0,5 0,031 bis 0,125 bis ≤0,008 0,125 0,063 0,25

Die Testmikroorganismen aus b) bis f) sind wie unten gezeigt.

b) C.a.(1): Canadida albicans ATCC 64550.
c) C.a.(2): Canadida albicans TIMM 3164.
d) C.a.(3): Canadida albicans TIMM 3165.
e) C.n.: Cryptococcus neoformans TIMM 0362.
f) A.f.: Aspergillus fumigatus SANK 10569.

Wie aus Tabelle 1 ersichtlich wird, zeigt die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (Ib) eine Antipilzwirksamkeit im lebenden Körper, welche gleich oder besser der Wirksamkeit von Vergleichsverbindungen A und B war, welche in der Japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. Hei 8-333350 und EP-A-0841327 beschrieben sind.
Testbeispiel 2
Säurestabilitätstest
Die Stabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen in Gegenwart einer Säure wurde gemäß deren Halbwertszeit (t1/2) in einer sauren Lösung durch das unten beschriebene Verfahren gemessen.
700 μl 0,01 N (pH-Wert 2,0) Chlorwasserstoffsäure wurde zu einer Lösung einer Testverbindung (die Konzentration der Testverbindung betrug 167 μg/ml) in 300 μl Acetonitril gegeben, wobei ein Gemisch erhalten wurde, worin die Ausgangskonzentration der Testverbindung 50 μg/ml und der Acetonitrilgehalt 30% betrugen, anschließend wurde das Gemisch bei 37°C inkubiert. Eine kleine Menge der Lösung wurde aus der Reaktionslösung nach einer vorbestimmten Dauer entnommen und die Reaktion in diesen Beispielen durch Neutralisieren mit einer wässerigen Natriumhydroxidlösung gestoppt. Die quantitative Analyse des verbliebenen Anteils der Testverbindung in der Lösung wurde durch HPLC bestimmt.
Die Halbwertszeit (t₁/₂) der Testverbindung in 0,01 N HCl wurde gemäß der folgenden Gleichung unter Verwendung der Zerfallskonstante k_deg, welche durch halblogarithmische Regressionsanalyse des verbliebenen Anteils in der Lösung ermittelt wurde, bestimmt. t1/2 = (ln2 )/kdeg Je größer der t_1/2-Wert der Verbindung ist, desto größer ist die Säurestabilität.
Die für die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (Ib) erhaltenen Ergebnisse und die Ergebnisse für Vergleichsverbindung A, Vergleichsverbindung B und Vergleichsverbindung C (welche in der Japanischen Patentanmeldung (Kokai) Hei 11-80135 und WO-A-99/02524 offenbart sind und, wie in obigem Referenzbeispiel 2 beschrieben, hergestellt sind) sind in folgender Tabelle 2 gezeigt. Verbindung C
Tabelle 2 Stabilität in saurer Lösung

Verbindung t1/2 (min)

Verbindung (Ib) 6,40

Vergleichsverbindung (A) 3,12

Vergleichsverbindung (B) 1,54

Vergleichsverbindung (C) 2,42
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (Ib) zeigte eine deutlich verbesserte Stabilität in Gegenwart von Säuren, verglichen mit den Vergleichsverbindungen A, B und C.
Testbeispiel 3
Orale Absorptionsrate
Die orale Absorptionsrate der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde gemäß der Bioerhältlichkeit (BA) der Verbindungen bestimmt, die durch das nachfolgend beschriebene Verfahren gemessen wurde.
Eine Testverbindung in Polyethylenglykol 400 (PEG 400) wurde entweder oral (4 Tiere) oder intravenös in die Schwanzvene (3 Tiere) von SD-Ratten (Alter 7 Wochen), welche über Nacht gefastet hatten, verabreicht. Die intravenöse Dosis der Testverbindung, welche in die Schwanzvene injiziert wurde, betrug 2 mg pro kg des Körpergewichtes der Ratten. Die verwendete Menge an PEG 400 betrug 1 ml pro kg Körpergewicht der Ratten, sowohl bei oraler als auch bei intravenöser Verabreichung. Die Bioerhältlichkeitswerte (BA) wurden gemäß der folgenden Gleichung unter Verwendung des integrierten Wertes der Konzentration im Blut der Testverbindung bis zu 48 Stunden nach der oralen Verabreichung [AUCpo(0–48 Stunden)] berechnet und die integrierten Werte der Blutkonzentration von 0 Minuten bis unendliche Dauer nach der intravenösen Verabreichung in die Schwanzvene [AUC_iv(0–∞)] extrapoliert.
BA (%) = {[(AUC_po (0–48))/(Dosis_po)]/[(AUC_iv(0-∞))/(Dosisi_iv)]}× 100
Je größer der Wert BA ist, desto höher ist die orale Absorptionsrate. Die Ergebnisse der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (Ib) und die für die Vergleichsverbindungen A, B und C sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Bioerhältlichkeit

Verbindung BA(%)

Verbindung (Ib) 123

Vergleichsverbindung (A) 50,7

Vergleichsverbindung (B) 6,24

Vergleichsverbindung (C) 57,8
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (Ib) zeigte eine bessere orale Absorptionsrate, verglichen mit den Vergleichsverbindungen A, B und C.
Die obigen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch geeignete Salze und Esterderivate davon eine ausgezeichnete in vitro und in vivo Antipilzwirkung, Säurestabilität und orale Absorptionsrate aufweisen, verglichen mit den Verbindungen, die in der Japanischen Patentanmeldung (Kokai) Hei 8-333350 und der Japanischen Patentanmeldung (Kokai) Hei 11-80135 beschrieben sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch weniger toxisch. Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch geeignete Salze und Esterderivate davon insbesondere als Antipilzmittel gegen eine große Anzahl von Pilzen verwendbar.

Claims

Verbindung der folgenden Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Esterderivat davon:
worin Ar eine Phenylgruppe ist, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogenatomen und Trifluormethylgruppen besteht, in dem Esterderivat die Hydroxygruppe unter Bildung eines Esterderivats geschützt ist, das im Körper eines lebenden Säugers unter Bildung der Ausgangsverbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon gespalten werden kann.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Esterderivat davon, worin Ar eine 2,4-Difluorphenylgruppe oder 2-Fluorphenylgruppe ist.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Esterderivat davon, worin Ar eine 2,4-Difluorphenylgruppe ist.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Esterderivat davon, worin die Verbindung der Formel (I) eine Verbindung der folgenden Formel (Ia) ist:
worin Ar eine Phenylgruppe ist, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der aus Halogenatomen und Trifluormethylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Esterderivat davon.
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol in kristalliner Form.
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol in kristalliner Form nach Anspruch 6 mit Hauptpeaks bei Gitterabständen von 3,14, 3, 39, 3, 71, 3, 75, 4, 21, 4, 88, 5, 28, 5, 42, 5, 89, 5, 95, 6,79, 6,86, 8,03 und 8,41 Å, bestimmt durch Röntgenbeugung nach dem Pulververfahren unter Einsatz von Kupfer-K_α-Strahlen.
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorphenyl)-1,3-butadien-l-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol in kristalliner Form nach Anspruch 6 mit Hauptpeaks bei Gitterabständen von 3, 62, 3, 96, 4, 54, 4, 59, 4, 79, 4, 91, 5, 32, 5, 48; 6, 18, 7, 99 und 15,93 Å, bestimmt durch Röntgenbeugung nach dem Pulververfahren unter Einsatz von Kupfer-K_α-Strahlen.
Arzneimittelzusammensetzung, die eine wirksame Menge einer pharmakologisch aktiven Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel dafür umfaßt, worin die pharmakologisch aktive Verbindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Esterderivat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 ist.
Verbindung der Formel (I) oder pharmazeutisch geeignetes Salz oder Esterderivat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 für die Verwendung als Arzneimittel.
Verbindung der Formel (I) oder pharmazeutisch geeignetes Salz oder Esterderivat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 für die Verwendung als Antipilzmittel.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes oder Esterderivats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8 bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Prophylaxe oder Behandlung von Pilzinfektionen.
Verbindung der Formel (II) oder ein Acetalderivat davon:
Verbindung der Formel (II) nach Anspruch 13 der folgenden Formel (IIa):