CN1167700C - 具有抗真菌活性的三唑衍生物 - Google Patents

具有抗真菌活性的三唑衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了下列式(I)的化合物和其药学上可接受的盐及其酯衍生物具有极好的抗真菌活性：其中Ar是可被1-3个取代基任意取代的苯基，该取代基选自由卤素原子和三氟甲基组成的组。

Description

具有抗真菌活性的三唑衍生物
技术领域
本申请涉及具有极好的广泛抗真菌活性的三唑衍生物，涉及上述衍生物的某些晶形，涉及含这些衍生物的药物组合物，还涉及这些衍生物用于预防和治疗真菌感染的用途，以及涉及用于制备这些衍生物的中间体。
背景技术
具有下列通式的抗真菌三唑衍生物公开在日本专利申请(Kokai)Hei 8-333350和EP-A-0841327中：
Figure C0013314400041
其中Ra代表氢原子或烷基，Rb代表烷基，Ar1和Ar2可分别代表任意取代的苯基，q和r可分别代表1，Rc、Rd、Re和Rf各自代表氢原子。其中硫原子被亚甲基代替的类似化合物公开在日本专利申请(Kokai)Hei 11-80135和WO-A-99/02524中。
这些现有技术中的化合物具有好的抗真菌活性。但是，还需要具有改进的抗真菌活性、稳定性、药物动力学和安全性的化合物。
发明概述
因此本发明的一个目的是提供具有抗真菌活性的一系列新化合物。
根据说明书所述，本发明的其它目的和优点是显而易见的。
本发明的化合物是具有下列式(I)的化合物和药学上可接受的盐及其酯衍生物：
Figure C0013314400042
其中Ar为苯基，它可以被1-3个取代基任意取代，该取代基选自由卤原子和三氟甲基组成的组。
本发明还提供了晶形化合物(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇[见下面式(1b)]：
Figure C0013314400051
本发明因此还提供了一种药物组合物，该组合物包括有效量的药理学上的活性化合物和药学上可接受的稀释剂或载体，其中所述的药理学上的活性化合物为式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其酯衍生物。
本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其酯衍生物作为药剂的应用，以及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其酯衍生物用于制备预防或治疗真菌感染的药剂的应用。
附图说明
图1表示通过用铜Kα射线，λ＝1.54的粉末法、第一种晶形(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的X射线衍射图。该粉末X射线衍射图的垂直轴表示单位为计数/秒(cps)的衍射强度，水平轴表示值为2θ的衍射角度。
图2表示通过用铜Kα射线，λ＝1.54的粉末法、第二种晶形(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的X射线衍射图。该粉末X射线衍射图的垂直轴表示单位为计数/秒(cps)的衍射强度，水平轴表示值为2θ的衍射角度。
发明详述
属于基团Ar上的任意取代基的卤原子的例子包括氟原子、氯原子和溴原子。优选氟原子和氯原子，氟原子为最佳优选。
取代基Ar的例子包括苯基、二氯苯基、二氟苯基、二溴苯基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、三氟苯基、三氯苯基、三溴苯基、(三氟甲基)苯基、双(三氟甲基)苯基、三(三氟甲基)苯基、氟代(三氟甲基)苯基和氯代(三氟甲基)苯基。Ar基团优选可被1个或2个选自氟原子、氯原子和三氟甲基的取代基取代的苯基。Ar的更好的优选是用1或2个氟原子取代的苯基。取代基Ar另外的更好优选是2-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基或2，5-二氟苯基，特别优选2-氟苯基或2，4-二氟苯基。取代基Ar的最佳优选是2，4-二氟苯基。
本发明的式(I)化合物可以立体异构体和几何异构体的形式存在。在式(I)化合物中有两个不对称碳原子、由此每个碳原子可以是R或S构型。优选两者均为R构型。可以通过常规的光学拆分法分离这些光学异构体。任何给出的式(I)化合物的四种可能的光学异构体中的每一种都可以通过不对称合成法制备。这些光学异构体也可以通过常规技术如分级结晶和色谱法来分离。
式(I)化合物具有2，5-双取代-1，3-二噁烷环。因此，它们可以以2-和5-位的顺式或反式异构体的形式存在。优选反式异构体。这些顺式和反式异构体可以通过常规技术如分级结晶和色谱法来分离。
式(I)化合物具有两个双键。因此，它们可以以其中每个双键具有E构型或Z构型的几何异构体的形式存在。优选的几何异构体是其中两个双键均为E构型者。这些几何异构体可以通过常规技术如分级结晶和色谱法来分离。
本发明包括上述每个个别异构体和任意比例的两种或更多种异构体的混合物，包括外消旋混合物。
在式(I)化合物的可能的异构体中，最佳优选是下列式(Ia)的异构体：
本发明包括式(I)化合物的药学上可接受的酯衍生物。这些药学上可接受的酯衍生物叫做所谓的前体药物，其中式(I)化合物中的功能基团(羟基)被一个基团保护，在将该衍生物给予活的动物体时，该基团能够通过化学方法或生物方法(如水解)而裂解，以便产生式(I)的母体化合物或其盐。可以很容易地确定式(I)化合物的衍生物是否是药学上可接受的。将所研究的这种酯衍生物对试验动物如小鼠或大鼠口服或静脉内给药、然后研究被试验动物的体液。如果在试验动物的体液中检测出式(I)的母体化合物或其盐，则可判断此被研究的酯衍生物是式(I)化合物的药学上可接受的酯衍生物。
可以被修饰而得到其药学上可接受的酯衍生物的式(I)化合物中的基团是羟基基团。因此，式(I)化合物的药学上可接受的酯衍生物是那些其中羟基基团被保护而形成一种酯衍生物者，该衍生物可在活的动物体内分解形成式(I)的母体化合物或其盐。
式(I)化合物的药学上可接受的酯衍生物的例子是那些其中羟基被酰基保护的酯衍生物。上述的酰基的例子包括脂族酰基、芳族酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基酰基和磷酸基。
脂族酰基带有1-20个碳原子、且可包括1-3个双键或三键。这些脂族酰基的例子包括：具有1-20个碳原子的烷基羰基、具有3-20个碳原子的链烯基羰基和具有3-20个碳原子的炔基羰基，上述基团可以被至少一个取代基如羟基、烷氧基、卤素原子、链烷酰氧基、磷酸基、羧基和烷氧羰基取代。
具有1-20个碳原子的烷基羰基的实例包括：甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3，7-二甲基辛酰基、十一酰基、十二酰基、十三酰基、十四酰基、十五酰基、十六酰基、1-甲基十五酰基、14-甲基-十五酰基、13，13-二甲基十四酰基、十七酰基、15-甲基十六酰基、十八酰基、1-甲基十七酰基、十九酰基和二十酰基。
具有3-20个碳原子的链烯基羰基的实例包括：丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基、和(E)-2-甲基-2-丁烯酰基。
具有3-20个碳原子的炔基羰基的实例包括丙炔酰基。
芳族酰基是具有7-11个碳原子的芳羰基，例如苯甲酰基、α-萘甲酰基和β-萘甲酰基。这些芳族酰基的芳环可以任意具有至少一个取代基，例如带有1-4个碳原子的烷基、芳族酰基(它可以任意具有至少一个取代基，例如带有1-4个碳原子的烷基)、卤素原子、具有1-4个碳原子的烷氧基、羟基、羧基、其中烷氧部分带有1-4个碳原子的烷氧基羰基、具有1-4个碳原子的羟基烷基、可被磷酸取代的具有1-4个碳原子的烷基、其烷基部分具有1-4个碳原子的烷酰基氧烷基或者可被羧基取代的具有1-4个碳原子的烷基。
烷氧基羰基包括被带有1-20个碳原子的烷氧基取代的羰基，其例子包括下列基团，例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。这些烷氧基羰基的烷氧部分可以任意具有至少一个取代基，例如带有1-4个碳原子的烷基、卤素原子、具有1-4个碳原子的烷氧基、羟基、链烷酰氧基、磷酸基、羧基、其中烷氧部分带有1-4个碳原子的烷氧基羰基、具有1-4个碳原子的羟基烷基、可被磷酸取代的具有1-4个碳原子的烷基或者可被羧基取代的具有1-4个碳原子的烷基。
芳烷氧基羰基包括被带有8-20个碳原子的芳烷氧基取代的羰基，其例子包括苄氧基羰基。这些芳烷氧基羰基的芳环可以任意具有至少一个取代基，例如带有1-4个碳原子的烷基、卤素原子、具有1-4个碳原子的烷氧基、羟基、磷酸基、羧基、其中烷氧部分带有1-4个碳原子的烷氧基羰基、具有1-4个碳原子的羟基烷基、可被磷酸取代的具有1-4个碳原子的烷基或者可被羧基取代的具有1-4个碳原子的烷基。
氨基酰基为氨基酸基团，例如甘氨酰基、丙氨酰基、亮氨酰基、苯基丙氨酰基、谷氨酰基和天门冬酰基或具有1-10个碳原子的氨基链烷酰基如β-丙氨酰基、氨基丁酰基和氨基辛酰基。
磷酸基团包括磷酸基；其中烷基部分带有1-20个碳原子的单烷基膦酸基，例如磷酸甲酯、磷酸乙酯、磷酸丙酯、磷酸丁酯、磷酸癸酯和磷酸十八醇酯基团；以及二烷基膦酸基，其中每个烷基部分相同或不同，且带有1-20个碳原子，例如包括磷酸二甲酯、磷酸二乙酯、磷酸二丙酯、磷酸二丁酯、磷酸二癸酯和磷酸双十八醇酯基团.
式(I)化合物的药学上可接受的盐或其药学上可接受的酯衍生物是一种盐，它具有与式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物相同的低毒性、或不明显高的毒性，并且它们具有相同的药理学活性或其药理学活性不明显低。
式(I)化合物和其药学上可接受的酯衍生物具有碱性三唑基，且可任意含有氨基酰基、因此可形成酸加成盐。这些盐的例子包括：无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和硝酸盐；羧酸盐，例如乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐和苹果酸盐；磺酸盐，例如甲磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐；以及氨基酸盐，例如谷氨酸盐和天冬氨酸盐。优选无机酸盐和羧酸盐，最佳优选是盐酸盐、硝酸盐、富马酸盐、马来酸盐和草酸盐。
式(I)化合物的药学上可接受的酯衍生物可包含磷酸基或羧基、因此可和碱形成盐。这些盐的实例包括：碱金属盐，如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；其它无机盐，例如铵盐；胺盐，例如t-辛胺、二苄胺、吗啉、葡糖胺、苯基甘氨酸烷基酯、1，2-乙二胺、甲基葡糖胺、胍、二乙胺、三乙胺、二环己胺、N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、普鲁卡因、二乙醇胺、苄基苯乙胺、哌嗪、四甲基铵和三(羟甲基)氨甲烷形成的盐。
当将式(I)化合物或药学上可接受的酯衍生物或其盐静置不动以便其暴露于空气时，它可吸收水分形成水合物。式(I)化合物或药学上可接受的酯衍生物或其盐也可吸收溶剂生成溶剂化物。本发明也包括这些水合物和溶剂化物。
本发明的晶形式(Ib)化合物是一种固体，其规则的原子(原子团)的排列呈三维结构、且重复这种排列。这种结晶不同于三维结构中没有规则原子排列的非晶形固体。
本发明的晶形式(Ib)化合物的不同晶形可以根据所用的结晶条件来制备。这些不同的晶形具有不同的三维原子排列，且具有不同的理化特性。
本发明包括这些不同的晶形和两种或更多种所述晶形的混合物。
晶形式(Ib)化合物的一个例子是下列一种晶形：通过采用铜Kα射线，λ＝1.54的粉末法进行X射线衍射测定、在点阵间距为3.14、3.39、3.71、3.75、4.21、4.88、5.28、5.42、5.89、5.95、6.97、6.86、8.03和8.41时该晶形具有主峰。晶形式(Ib)化合物的第二个例子是下列一种晶形：通过采用铜Kα射线，λ＝1.54的粉末法进行X射线衍射测定、在点阵间距为3.62、3.96、4.54、4.59、4.79、4.91、5.32、5.48、6.18、7.99和15.93时该晶形具有主峰。主峰是指衍射强度大于2000计数/秒(cps)者。
优选的式(I)化合物和药学上可接受的盐和其酯衍生物包括：
(A)其中Ar代表2，4-二氟苯基或2-氟苯基的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其酯衍生物。
(B)其中Ar为2，4-二氟苯基的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其酯衍生物。
(C)下面式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或其酯衍生物：
其中Ar为苯基或用1-3个取代基取代的苯基，该取代基选自卤素原子和三氟甲基。
(D)(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(化合物(Ib))或其药学上可接受的盐或其酯衍生物。
较好的优选是式(I)的下列化合物和药学上可接受的盐或其酯衍生物：(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2-氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(4-氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，3-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，5-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(4-氯苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氯苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇。
还更好的优选是式(I)的下列化合物和药学上可接受的盐和其酯衍生物：(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2-氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(4-氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，3-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，5-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇。
最优选的式(I)化合物是(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇。
式(I)化合物可通过下面列举的方法A来制备。方法A
在上面的反应式中，取代基Ar如前文所定义。
方法A包括在有缩醛试剂存在下、在惰性溶剂中式(V)化合物与式(II)化合物的反应，在上述反应过程中从反应混合物中去除该反应过程中产生的水。
在方法A中，可以用式(V)化合物或下列式(Va)化合物的盐代替式(V)化合物作为原料：
Figure C0013314400121
其中Ar如上面所定义，R4为带有1-6个碳原子的烷基、带有6-10个碳原子的芳基或茚基。
在取代基R4的定义中，带有1-6个碳原子的烷基为带有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。优选带有1-4个碳原子的直链或支链烷基。在取代基R4的定义中，带有6-10个碳原子的芳基为含6-10个碳原子的芳烃基，如苯基或萘基，其中优选苯基。优选其中R4为苯基的式(Va)化合物。
可以根据日本专利申请(Kokai)Hei 8-333350中所述的方法或其改进方式制备式(V)化合物。在日本专利申请(Kokai)Hei 8-333350中所述的制备式(V)化合物的过程中，可以得到作为中间体的式(Va)化合物。通过用酸去除式(Va)化合物中的缩醛保护基可得到式(V)化合物的盐。
在方法A中，式(II)化合物的缩醛衍生物可作为式(II)化合物的替代原料。通过下面所述的方法B可制备式(II)化合物，而式(II)化合物的缩醛衍生物可通过在方法B中将式(IV)化合物的缩醛衍生物作为原料而得到。
在方法A中，所用的式(II)化合物或其缩醛衍生物的数量为式(V)化合物的0.5-2摩尔当量，优选0.9-1.2摩尔当量。
在方法A中，如果所用的溶剂对反应没有副作用且至少能溶解一定量的原料，那么对该溶剂没有特殊的限定。适合的溶剂有非质子传递溶剂，例如卤代烃如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷；芳香烃如苯、甲苯或二甲苯；醚如二乙醚或四氢呋喃；或其混合物。优选卤代烃和醚，尤其优选二氯甲烷和四氢呋喃。
在方法A中，适合的缩醛化试剂的例子包括：无机酸，例如盐酸、硫酸或硝酸；路易斯酸，例如三氟化硼、氯化锌、溴化镁、四氯化钛或氯化铝；磺酸，例如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸或三氟甲磺酸；羧酸，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸或柠檬酸；以及甲硅烷基化试剂例如三甲基氯硅烷或三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate)。优选的缩醛化试剂为磺酸衍生物，特别优选对甲苯磺酸。在方法A中，所用的缩醛化试剂的数量为所用的式(V)化合物数量的0.5-3摩尔当量，优选1.0-1.4摩尔当量。
在方去A反应过程中所产生的水可以通过下列方法去除，即通过：反应溶剂的共沸蒸馏、在减压下蒸发或使用脱水剂如分子筛。
在方法A反应中的反应温度是根据各种因素如所使用的溶剂、原料和缩醛化试剂的不同来确定的。但是，通常是从0℃-所用溶剂的沸点，优选5℃-40℃。
方法A反应的反应时间根据许多因素如原料、缩醛化试剂、溶剂和反应温度来确定。但是，通常是从0.5-24小时，优选1-5小时。
方法A的反应结束后，用含水碳酸氢钠溶液或类似物中和该反应混合物，然后用常规分离技术分离所得到的化合物。例如，将通过蒸发反应混合物中的溶剂而得到的反应混合物或反应混合物残余物分配在有机溶剂与水之间，用水冲洗有机层，然后蒸馏去除溶剂得到所需的式(I)产品。
如需要，可采用常规技术如再结晶、再沉淀或色谱法对由此得到的产品进行纯化。
可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备式(I)化合物的药学上可接受的酯衍生物(参见，如“有机合成中的保护基团”，TheodoraW.Greene和Peter G.M.Wuts，第二版，1991，John Wiley和Sons，Inc.)。这些药学上可接受的酯衍生物中，酰基衍生物可通过本领域公知的方法使羟基酰基化来制备。
通过在上述式(I)化合物或其酯衍生物的溶液中加入药学上可接受的酸或碱、可以将由此得到的式(I)化合物或其酯衍生物转化成它的盐。
如果制备式(I)化合物的盐或其药学上可接受的酯衍生物中所用的溶剂对反应没有副作用且至少能溶解一定量的原料，那么对该溶剂没有特殊的限定。适合的溶剂的例子包括：芳香烃，如苯或甲苯；卤代烃，如二氯甲烷或氯仿；醚，如二乙醚、四氢呋喃或二噁烷；酯，如乙酸乙酯；醇，如甲醇或乙醇；酮，如丙酮；腈，乙腈；烃，如己烷或环己烷；或其混合物。
制备药学上可接受的盐的酸可以是药学上可接受的酸，例如：无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸或硝酸；羧酸，例如乙酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸或苹果酸；磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸；以及氨基酸衍生物，如谷氨酸或天冬氨酸。优选无机酸和羧酸，特别优选盐酸、硝酸、富马酸、马来酸或草酸。
制备药学上可接受的盐的碱可以是药学上可接受的碱，例如，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙或氢氧化镁；碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钙或碳酸镁；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢锂；其它无机碱，如氨；以及胺盐，例如t-辛胺、二苄胺、吗啉、葡糖胺、苯基甘氨酸烷基酯、1，2-乙二胺、甲基葡糖胺、胍、二乙胺、三乙胺、二环己胺、N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、普鲁卡因、二乙醇胺、苄基苯乙胺、哌嗪、四甲基铵和三(羟甲基)氨甲烷。
通常将所需的式(I)化合物的盐或其药学上可接受的酯衍生物从上述式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物的反应溶液中用酸或碱沉淀为晶体或粉末。也可通过往溶液中加入一种可使这种盐微溶的溶剂、或通过从含所需盐的溶液中去除溶剂，得到作为沉淀物的所需盐。
式(II)化合物或其缩醛衍生物尤其适用于合成本发明的式(I)化合物，因此它也是本发明的一部分。特别优选下列式(IIa)化合物或其缩醛衍生物。
式(II)化合物或式(IIa)化合物的一种缩醛衍生物是一种其中上述式(II)化合物或上述式(IIa)化合物的醛基被作为式CH(OR1)(OR2)的基团保护的衍生物，其中R1和R2为相同或不同、且各自分别选自由以下组成的组：氢原子和具有1-4个碳原子的烷基，或者R1和R2一同形成具有1-4个碳原子的亚烷基。
在取代基R1和R2的定义中，具有1-4个碳原子的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁和叔丁基，其中优选甲基。
在取代基R1和R2的定义中，具有1-4个碳原子的亚烷基包括亚甲基、甲基亚甲基、亚乙基、亚丙基、三亚甲基、四亚甲基、1-甲基1，3-亚丙基、2-甲基1，3-亚丙基、和3-甲基1，3-亚丙基，其中优选亚乙基。
优选的式(II)和式(IIa)化合物的缩醛衍生物是那些具有缩醛基-CH(OR1)(OR2)者，其中R1和R2分别为甲基。
式(II)化合物及其缩醛衍生物有两个双键，因此它们可以以几何异构体的形式存在，其中每个双键为E或Z构型。本发明包括这两种单个几何异构体和它们之中两种或多种的混合物。在这些异构体中，式(IIa)化合物及其缩醛衍生物中的两个双键优选具有E构型。
当将式(II)化合物或其缩醛衍生物静置不动以便其暴露于空气时，它可吸收水分形成水合物。式(II)化合物或缩醛衍生物也可吸收溶剂生成溶剂化物。本发明也包括这些水合物和溶剂化物。
通过以下所示的反应式中所述的方法B可以制备式(II)的原料。方法B
在上面的反应式中，X为卤素原子(优选氯原子或溴原子)，R3为具有1-6个碳原子的烷基，它可被至少一个氟原子任意取代。
方法B包括下列反应：式(VI)化合物4-(卤代甲基)-3-氟苄腈[例如可根据J.Med.Chem.， 40，2064(1997)中所公开的方法来制备]与式(VII)化合物反应得到式(III)化合物，接着将上述式(III)化合物与式(IV)化合物反应得到所需的式(II)化合物。
在取代基R3的定义中，带有1-6个碳原子的可被至少一个氟原子任意取代的烷基例如有：甲基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、1-氟代乙基、2-氟代乙基、2，2-二氟代乙基、2，2，2-三氟代乙基、丙基、异丙基、3-氟代丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、4-氟代丁基、戊基或己基。这些基团中，优选带有1-4个碳原子的可被1-3个氟原子任意取代的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基或2，2，2-三氟代乙基，更好的优选是具有1-4个碳原子未被取代的烷基，最佳优选为乙基。
在步骤B1中，可以通过在有或无溶剂存在下、将式(VI)化合物4-(卤代甲基)-3-氟苄腈[例如可根据J.Med.Chem.， 40，2064(1997)中所公开的方法来制备]与式(VII)化合物加热来制备式(III)化合物。
式(IV)化合物的例子包括4-(氯甲基)-3-氟苄腈和4-(溴甲基)-3-氟苄腈，其中优选4-(溴甲基)-3-氟苄腈。
式(VII)化合物的例子包括：亚磷酸三烷基酯，其中每个烷基为相同或不同、且是具有1-4个碳原子的伯烷基，例如亚磷酸三甲基酯、亚磷酸三乙基酯、亚磷酸三丙基酯或亚磷酸三丁基酯；亚磷酸三(氟代烷基)酯，其中每个氟代烷基为相同或不同、且是被至少一个氟原子取代的具有1-4个碳原子的伯烷基，例如亚磷酸三(2，2，2-三氟代乙基)酯。优选的式(VII)化合物是亚磷酸三烷基酯，其中最佳优选是亚磷酸三乙基酯。
所用的式(VII)化合物的数量为式(VI)化合物数量的1-5摩尔当量，优选式(VI)化合物的1-1.5摩尔当量。
如果在步骤B1中所用的溶剂对反应没有副作用，且至少能溶解一定量的原料，那么对该溶剂没有特殊的限定。适合的溶剂有非质子传递溶剂，例如烃，如己烷、环己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷或萘烷；芳香烃，它可任意用至少一个烷基或卤素原子任意取代，如苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、乙苯或氯苯；卤代烃，如氯仿或二氯乙烷；酯，如乙酸乙酯或乙酸丁酯；醚如四氢呋喃、二甲氧基乙烷或二噁烷；腈，如乙腈；和酰胺衍生物，如二甲基甲酰胺；或其混合物。步骤B1优选在没有溶剂的情况下进行。
在步骤B1中采用的反应温度是根据各种因素如原料的特性和(如果使用了溶剂)溶的不同来确定的，但是，典型的是从80℃-170℃，优选85℃-150℃。
步骤B1需要的反应时间主要根据反应温度和溶剂(如果使用了)来确定。通常是从0.5-24小时，优选1-3小时。
步骤B1的反应结束后，蒸发挥发性物质如剩余的式(VII)化合物、反应的副产物和溶剂得到所需的式(III)产品，在没有进行进一步纯化的情况下它可用于下面的步骤B2中。
如需要，可采用常规技术如再结晶、再沉淀或色谱法对式(III)产品进行纯化。
在步骤B2中，通过在含有碱的溶剂中将式(III)化合物与式(IV)化合物或其缩醛衍生物进行缩合、如需要再去除缩醛保护基，这样可制备式(II)化合物或其缩醛衍生物。
式(IV)化合物的缩醛衍生物是这样一种化合物，其中式(IV)化合物的一个或两个醛基被式CH(OR1)(OR2)的基团保护，其中R1和R2如上所定义。优选的式(IV)化合物的缩醛衍生物包括二甲基缩醛衍生物和亚乙基缩醛衍生物，其中最佳优选是式(IV)化合物的二甲基缩醛衍生物。
可以根据文献中所述的方法[参见例如Chem.Ber.，45，1748(1912)；TetrahedronLett.，38，1121(1997)；Justus Liebigs Ann.Chem.，638，187(1960)；和J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1907(1991)]或这些文献中所述方法的改进方式来制备式(IV)化合物或其缩醛衍生物。
步骤B2中所用的式(IV)化合物或其衍生物的数量通常为式(III)化合物数量的0.5-1.5摩尔当量，优选0.9-1.2摩尔当量。
如果在缩合反应中所用的溶剂对反应没有副作用且至少能溶解一定量的原料，那么对该溶剂没有特殊的限定。适合的溶剂包括：醚，如四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷；烃，如己烷、环己烷、苯或甲苯；亚砜，如二甲基亚砜；或其混合物。优选醚溶剂，其中特别优选四氢呋喃。
如果在步骤B2中所用的碱可从式(III)化合物中夺取活性质子，那么对这种碱没有特殊的限定。适合的碱包括：有机锂化合物，例如甲基锂、丁基锂或丙基锂；金属氢化物，例如氢化锂、氢化钠或氢化钾；醇盐，例如甲醇钠或叔丁醇钾；和已用碱金属金属化的亚砜，例如二甲磺酰基钠。其中优选有机锂化合物，特别优选丁基锂。
所用的碱的数量为式(III)化合物数量的0.9-1.5摩尔当量，优选1-1.1摩尔当量。
缩合反应的温度主要是根据所使用的碱来确定。通常为-78℃-室温，优选-20℃-10℃。
步骤B2的反应时间主要根据反应温度和所用的溶剂来确定。通常是从30分钟-24小时，优选1-3小时。
如果使用了缩醛保护基且靶子化合物是式(II)的游离的醛化合物，则在缩合反应结束后将一种酸加入反应溶液中，然后搅拌反应溶液以去除缩醛保护基，从而得到式(II)化合物。
如果所用的去除缩醛保护基的酸不影响任何其它取代基、且它通常用于有机合成过程中，那么对这种酸没有特殊的限定。可使用的适合的酸包括：无机酸，如盐酸、硫酸或硝酸；磺酸，如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸或三氟甲磺酸；和羧酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸和柠檬酸。其中，优选无机酸，特别优选盐酸。
用于去保护反应的酸的数量没有特别限定。所用的酸的数量优选可使反应混合物的最终pH为-1-3者，优选0-1。
用于去保护反应的温度通常为-10℃-40℃，优选0℃-室温。
去保护反应的反应时间主要根据反应混合物的pH和反应温度来确定。通常是从0.2-3小时，优选0.5-1.5小时。
也可使用常规技术分离式(II)反应产物或其缩醛衍生物，例如将反应混合物分配在有机溶剂和水之间、用水冲洗有机层、然后蒸发溶剂。
可采用常规方法如再结晶、再沉淀或色谱法对上面所得到的式(II)产物或其缩醛衍生物进行进一步纯化。
或者，可以根据日本专利申请(kokai)Hei 8-333350中所述的方法或这种方法的改进方式来制备式(II)化合物。
根据上述方法A、使用下列式(Vb)化合物和上述式(IIa)化合物作为原料可制备式(Ia)化合物，该化合物是式(I)化合物的异构体。
在这种方法中，得到顺式异构体和反式异构体的混合物，该异构体涉及在1，3-二噁烷环的2-位和5-位上的取代基。用色谱法或再结晶法可从顺式异构体和反式异构体的混合物中分离出式(Ia)的反式异构体。当在减压下去除了在方法A反应过程中产生的水时，主要得到的是反式异构体。
可以根据日本专利申请(kokai)Hei 8-333350中所述的方法或这种方法的改进方式来制备式(Vb)化合物。根据方法B、在步骤B2中使用富马醛单醛缩二甲醇作为原料可制备式(IIa)化合物。
从式(Ib)化合物或其盐的过饱和溶液中可获得其结晶。这种过饱和溶液可用常规方法获得，例如通过浓缩上述式(Ib)化合物或其盐的溶液、冷却式(Ib)化合物或其盐的溶液、或通过在上述式(Ib)化合物或其盐的溶液中加入一种溶剂，其中上述式(Ib)化合物或其盐微溶于该溶剂而其溶液易溶于该溶剂。在反应容器中可同时产生晶体的沉淀，或者可通过在上述式(Ib)化合物或其盐的过饱和溶液中加入晶种、通过机械刺激如使用超声波或在反应容器内侧刮擦来促进晶体的沉淀。
可以将根据方法A分离的式(Ib)产品或含式(Ib)化合物的反应粗制品进行结晶。
当要通过浓缩式(Ib)化合物或其盐的溶液的方法获得其过饱和溶液时，可在大气压或减压下使用旋转式蒸发器或类似物加热来实施该方法。
当要通过冷却式(Ib)化合物或其盐的溶液的方法获得其过饱和溶液时，用于冷却该溶液的温度根据所使用的溶剂而定，通常其范围是0℃-室温。
当要通过在上述式(Ib)化合物或其盐的溶液中加入一种溶剂，其中上述式(Ib)化合物或其盐微溶于该溶剂而其溶液易溶于该溶剂，从而获得其过饱和溶液时，可按如下实施该方法；首先将上述式(Ib)化合物或其盐溶解在其易于溶解的一种溶剂中、然后加入第二种仅有微溶性的溶剂，如需要，冷却该溶液得到式(Ib)化合物的结晶。
式(Ib)化合物易溶于其中的溶剂包括；乙酸酯，例如乙酸乙酯；酮，例如丙酮或2-丁酮；伯醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；环醚，例如四氢呋喃；酰胺，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；亚砜，例如二甲基亚砜；腈，例如乙腈；和卤代烃，例如二氯甲烷或氯仿。其中，优选乙酸乙酯、丙酮或乙醇。
式(Ib)化合物微溶于其中的溶剂是根据式(Ib)化合物易溶于其中的溶剂的特性来确定的。适合的溶剂包括：脂族烃，例如石油醚、戊烷、己烷或庚烷；非环状醚，例如二乙醚或二异丙醚；芳族烃，例如苯或甲苯；仲醇或叔醇，例如2-丙醇或2-甲基-2-丙醇；和水。其中，优选己烷、庚烷、二异丙醚、2-丙醇或水。
优选通过在式(Ib)化合物的乙酸乙酯溶液中加入己烷或者在已加热的2-丙醇和乙酸乙酯的混合物中溶解式(Ib)化合物、如需要则再冷却该溶液，可以制得本发明式(Ib)化合物的两种优选结晶形式。
式(I)化合物和药学上可接受的盐和其酯衍生物具有极好的抗许多真菌纲的活性。真菌纲的例子包括：念珠菌属种、曲霉属种、隐球酵母属种、毛霉菌属种、组织胞浆菌属种、芽生菌属种、球孢子菌属、副球孢子菌属、毛癣菌属、表皮癣菌属种、小孢子菌属种、鳞斑霉属种、Pseudallescheria种、Sporothrix种、鼻孢子菌属种、Fonsecaea种、瓶霉属种、瓶霉属种、瓶柄霉属种、枝孢属种、链格孢属种、短柄霉属种、毛壳霉属种、弯孢属种、Drechslera种、Mycocentrospora种、茎点霉属种、Hendersonula种、Scytalidium种、棒孢属种、钩端螺旋体属种，马杜拉分支菌属种、Neotestudina种、Scedosporium种、Pyrenochaeta种、地霉属种、丝孢酵母属种、金孢子菌属种、Coprinus种、裂褶菌属种、Pneumocystis种、耳霉属种、团担子菌属种、拟青霉属种、青霉属种、支顶孢属种、镰孢菌属种、帚霉属种、糖酵母属种、头孢霉属种、Loboa种、根霉属种、Rhizomucor种、和犁头霉属种。
由于这种极好的抗真菌活性，因此式(I)化合物和药学上可接受的盐和其酯衍生物可用作一种药剂，优选作为抗真菌剂。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其酯衍生物可以单独给药，或者以式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其酯衍生物与药学上可接受的赋形剂或稀释剂的混合物的形式给药。本发明的组合物可以是口服给药的单位剂量的形式例如片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂或糖浆，或者用作可注射的制剂、局部制剂、阴道制剂或经皮制剂，或者是用于肠道给药的栓剂，或者是适合吸入(经口或鼻内)的制剂。
根据已知的方法、使用添加剂例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、矫味剂、悬浮剂、稀释剂和溶剂可以制备这些药物组合物。
适合的赋形剂的例子包括：糖衍生物，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇或山梨糖醇；淀粉衍生物，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精或羧甲基淀粉；纤维素衍生物，例如结晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素或内交联羧甲基纤维素钠；阿拉伯树胶；葡聚糖；支链淀粉；硅酸盐衍生物，例如轻硅酸酐、合成的硅酸铝或铝硅酸镁；磷酸盐衍生物，例如磷酸钙；碳酸盐衍生物，例如碳酸钙；硫酸盐衍生物，例如硫酸钙；二元醇；和硅胶。
适合的粘合剂的例子包括：淀粉衍生物和纤维素衍生物，例如，上述的那些、明胶、聚乙烯吡咯烷酮和大粒凝胶(Macrogol)。
适合的崩解剂的例子包括：淀粉衍生物和纤维素衍生物，例如，上述的那些、化学修饰的淀粉或纤维素衍生物例如sodium cross-carmelose、羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮。
适合的润滑剂的例子包括：滑石；硬脂酸；金属硬脂酸盐衍生物，例如硬脂酸钙或硬脂酸镁；蜡，例如蜂蜡或鲸蜡：二元醇；羧酸，例如甲酸；硫酸盐，例如硫酸钙；亮氨酸；硅酸衍生物，例如硅酸酐或硅酸水合物；和淀粉衍生物，例如上面赋形剂中所述的那些。
稳定剂的例子包括：对羟基苯甲酸酯衍生物，例如羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯；醇，例如氯丁醇、苯甲醇或苯乙醇；洁尔灭；酚衍生物，例如苯酚或甲酚；乙基汞硫代水杨酸钠；乙酸酐；山梨酸；硼酸；己二酸；羧酸钠，例如苯甲酸钠；硫酸十二烷基酯，例如十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁；抗氧化剂，例如视黄醇、生育酚或抗坏血酸钠；和合成的氢化滑块石。
矫味剂的例子包括通常用于此目的的增甜剂、酸味剂和增香剂。
悬浮剂的例子包括多乙氧基醚80和羧甲基纤维素钠。
用于制备肠道给药制剂的适合的溶剂的例子包括：水、乙醇、甘油、生理盐水、葡萄糖溶液、含有每个环糊精分子带有2-11个羟丙基的α-，β-或γ-环糊精的水、丙二醇、聚乙二醇200和聚乙二醇400。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其酯衍生物的剂量将根据各种因素如年龄、患者的症状和给药途径的不同而改变。对于成人而言，适合的口服给药的剂量范围是从下限1mg(优选5mg)/天至上限2000mg(优选1000mg)/天。对于成人而言，适合的静脉内给药的剂量范围是从下限0.1mg(优选0.5mg)/天至上限600mg(优选500mg)/天。式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其酯衍生物可以按单一单位剂量给药，如需要，可以将该剂量分成方便的亚单位剂量、根据患者症状的不同一天给药1-6次。
具体实施方式
下面的实施例、参考例、实验例和制剂例是用于进一步说明本发明，而决非用于限制本发明的范围。
实施例1
(2R，3R)-3-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫 代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
Figure C0013314400221
1(i)二乙基4-氰基-2-氟苄基膦酸酯
在150℃下，将1.5g(7.0mmol)4-(溴甲基)-3-氟苯腈【ref.医药化学杂志(J.Med.Chem.)， 40，2064(1997)】和1.4g(8.4mmol)亚磷酸三乙酯的混合物加热2小时。在时间结束时，减压浓缩反应混合物。通过在100℃真空下加热所述残余物1小时，去掉所得残余物中的挥发性物质，得到1.97g(定量产量)在冷藏箱中固化的油状标题化合物。油状化合物在下一步骤中使用无需进一步纯化。1H-核磁共振谱(270MHz，CDCl3)δppm：1.27(6H，三峰，J＝7.1Hz)；3.24(2H，双峰，J＝22.3Hz)；4.00-4.05(4H，多峰)；7.37(1H，双峰，J＝9.2Hz)；7.43(1H，双峰，J＝7.9Hz)；7.51(1H，三重双峰，Jt＝9.2Hz，Jd＝2.6Hz).IR光谱νmax(CHCl3)cm-1：2237，1262，1054，1029.质谱m/z(EI)：271(M+)，139，109(100％)，93.
1(ii)3-氟-4-[(1E，3E)-5-氧-1，3-戊二烯基]苯腈
在-78℃下，边搅拌边将0.5ml(0.77mmol)1.53N丁基锂的己烷溶液滴入209mg(0.77mmol)二乙基4-氰基-2-氟苄基膦酸酯(从上述1(i)步骤中所得)的4ml无水四氢呋喃溶液中。混合物在-78℃下搅拌30分钟。在时间结束时，将100mg(0.77mmol)的市售富马醛单-二甲基乙缩醛的2ml无水四氢呋喃溶液加入混合物中，所得混合物在-78℃下搅拌2小时，然后去掉冷却浴，混合物在冰浴中再搅拌15分钟。将3.9ml(0.39mmol)0.1N盐酸加入反应混合物中，然后在冰浴中再搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。在时间结束时，将饱和碳酸氢钠水溶液加入冰浴中的混合物中。所得混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用水和氯化钠水溶液冲洗有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。如此获得的晶体残余物从乙酸乙酯和己烷的混合物中再结晶，得到127mg淡黄色结晶的标题化合物(收率87％)。mp：174-177℃1H-核磁共振谱(270MHz，CDCl3)δppm：6.36(1H，双重双峰，J＝15，8Hz)；7.14(1H，双峰样峰，J＝3Hz)；7.16(1H，双峰，J＝8Hz)；7.28(1H，双双重双峰，J＝15，8，3Hz)；7.40(1H，双重双峰，J＝10，1Hz)；7.47(1H，双重双峰，J＝8，1Hz)；7.67(1H，三峰，J＝8Hz)；9.68(1H，双峰，J＝8Hz).IR光谱νmax(KBr)cm-1：2230，1681，1672，1621，1421，1159，1124.质谱(EI)：201(M+)，172(100％)，158，145.元素分析计算值C12H8FNO：C，71.64；H，4.01；N，6.96.
                 测定值：C，71.84；H，4.27；N，6.83.1(iii)(2R，3R)-3-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁 烷-5- 基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
将4.63g(23.00mmol)3-氟-4-[(1E，3E)-5-氧-1，3-戊二烯基]苯腈(如上述步骤1(ii)所述制备)，8.73g(24.3mmol)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[1-(羟甲基)-2-羟乙基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇【如日本专利申请(Kokai)Hei 8-333350所述制备】，5.07g(26.7mmol)对-甲苯磺酸一水合物和200ml无水四氢呋喃的混合物在室温下放置30分钟。在时间结束时，用旋转蒸发器浓缩，并在真空下干燥。将反应残余物溶于150ml无水四氢呋喃中，然后在真空下用旋转蒸发器蒸发所得混合物至干燥。再重复此步骤两次。在搅拌的同时，将所得残余物的150ml无水四氢呋喃的溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。然后用乙酸乙酯提取产物，用氯化钠水溶液冲洗有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余油状物通过在(500g)硅胶柱上用2∶1乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂层析提纯，得到9.35g黄色非晶形固体的标题化合物(收率74％)。1H-核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.19(3H，双峰，J＝7Hz)；3.33(1H，四峰，J＝7Hz)；3.40(1H，三重三峰，J＝11，5Hz)；3.62(1H，三峰，J＝11Hz)；3.64(1H，三峰，J＝11Hz)；4.30(1H，双双重双峰，J＝11，5，2Hz)；4.43(1H，双双重双峰，J＝11，5，2Hz)；4.83(1H，双峰，J＝14Hz)；5.01(1H，s)；5.03(1H，双峰，J＝14Hz)；5.07(1H，双峰，J＝4Hz)；5.90(1H，双重双峰，J＝15，Hz)；6.62(1H， 双重双峰，J＝15，11Hz)6.7-6.8(H，多重峰)；6.73(1H，双峰，J＝16Hz)；6.95(1H，双重双峰，J＝16，11Hz)；7.3-7.4(1H，多重峰)；7.34(1H，双峰，J＝9Hz)；7.40(1H，双峰，J＝8Hz)；7.58(1H，三峰，J＝8Hz)；7.79(2H，单重峰).IR光谱νmax(KBr)cm-1：2232，1616，1499，1418，1140.质谱m/z(FAB)：543(M++1).旋光率：[α]D 25-76.6(c＝1.00，CHCl3).
实施例2
结晶的(2R，3R)-3-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁 烷-5- 基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
将如实施例1所述制备的(2R，3R)-3-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇溶于比例为9∶1的2-丙醇和乙酸乙酯的热混合液。然后在超声波浴中用超声波照射所得溶液，得到粉末状的标题化合物，标题化合物通过过滤收集。熔点：111-112℃红外光谱ν最大(KBr)cm-1：2232，1616，1499，1419，1141.
通过用铜Kα射线照射结晶产物得到附图1所示的结晶产物的粉末X线衍射图。粉末X线衍射图的垂直轴以计数/秒(cps)单位表示衍射强度。水平轴用数值2θ表示衍射角。通过等式2d sinθ＝nλ(其中n为1)可以计算出点阵面的间距d。
实施例3
结晶的(2R，3R)-3-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5- 基]硫代]2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
将如实施例1所述制备的(2R，3R)-3-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇溶于乙酸乙酯，然后将与乙酸乙酯相同数量的己烷加入溶液中，沉淀出标题化合物的结晶。熔点：127-128℃红外光谱ν最大(KBr)cm-1：2232，1616，1499，1419，1140.
通过用铜Kα射线照射结晶产物得到附图2所示的结晶产物的粉末X线衍射图。粉末X线衍射图的垂直轴以计数/秒(cps)单位表示衍射强度。水平轴用数值2θ表示衍射角。通过等式2d sinθ＝nλ(其中n为1)可以计算出点阵面的间距d。
实施例4
(2R，3R)-3-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫 代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇 (通过使用分子筛脱水合成)
Figure C0013314400261
将791mg(4.16mmol)对-甲苯磺酸一水合物加入到13ml含有760mg(3.77mmol)3-氟-4-[(1E，3E)-5-氧-1，3-戊二烯基]苯腈(如上述实施例1(ii)所述制备)和1.36g(3.77mmol)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[1-(羟甲基)-2-羟乙基]硫代]-1-(1H，1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇【如日本专利申请(Kokai)Hei 8-333350所述制备】的二氯甲烷溶液中，所得混合物用旋转蒸发器浓缩。将13ml二氯甲烷和13g 4A分子筛加入反应残余物中，然后在室温下搅拌过夜。在时间结束时，将碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中。通过过滤去除分子筛，滤液在乙酸乙酯和水之间分配。干燥有机层并减压浓缩。残余油状物通过在(20g)硅胶柱上用1∶1乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂层析提纯，得到1.42g黄色非晶形固体的标题化合物(收率69％)。其光谱数据与实施例1标题化合物的相同。
实施例5
(2R，3R)-3-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫 代]-2-(2-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
Figure C0013314400262
5(i)(2R，3R)-2-(2-氟苯基)-3-[(反-2-苯基-1，3-二噁烷-5-基)硫代]-1-(1H，-1，2，4-三唑-1- 基)-2-丁醇将4.9M甲醇钠的甲醇溶液0.12ml(0.59mmol)加入到15ml含有0.93g(4.0mmol)(2R，3S)-2-(2-氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷【如化学药学通报(Chem.Pharm.Bull.)， 43，441-449(1995)所述制备】和1.14g(4.8mmol)反-5-(乙酰硫代)-2-苯基-1，3-二噁烷【如日本专利申请(Kokai)Hei 8-333350所述制备】的乙醇溶液中，所得混合物在87℃下搅拌13小时。冷却后，反应混合物在乙酸乙酯和氯化铵水溶液之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液冲洗，然后减压浓缩。所得油状残余物通过在(75g)硅胶柱上用3：2的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂层析提纯，得到0.68g非晶形固体的标题化合物(收率40％)。1H-核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.21(3H，双峰，J＝7Hz)；3.42(1H，四峰J＝7Hz)；3.49(1H，三重三峰，J＝11，5Hz)；3.75(2H，三峰，J＝11Hz)；3.72(2H，三峰，J＝11Hz)；4.41(1H，双双重双峰，J＝11，5，2Hz)；4.52(1H，双双重双峰，J＝11，5，2Hz)；4.89(1H，双峰，J＝14Hz)；4.92(1H，双峰，J＝1Hz)；5.07(1H，双峰，J＝14Hz)；5.49(1H，单重峰)；6.94-7.03(2H，多重峰)；7.17-7.23(1H，多重峰)；7.33-7.41(3H，多重峰)；7.49(2H，双重双峰，J＝7，2Hz)；7.75(1H，单重峰)；7.77(1H，单重峰).IR光谱νmax(CHCl3)cm-1：3131，1732，1376，1140.质谱m/z(FAB)：430(M++1).5(ii)(2R，3R)-2-(2-氟苯基)-3-[[1-(羟甲基)-2-羟乙基]硫代]-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2- 丁醇
将110ml(110mmol)1N盐酸加入到80ml含有13g(30.3mmol)(2R，3R)-2-(2-氟苯基)-3-[(反-2-苯基-1，3-二噁烷-5-基)硫代]-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇【如上述步骤5(i)所述制备】的甲苯溶液中。所得混合物在50℃下加热2.5小时。在时间结束时，分离水层，油层用稀盐酸、然后用氯化钠水溶液提取两次。混合水层，并将碳酸氢钠以小部分仔细地加入其中直至不再有二氧化碳气泡出现。用乙酸乙酯提取反应混合物，然后减压浓缩提取物得到固体残余物。通过过滤收集残余物并用少量乙酸乙酯冲洗，得到5.57g淡褐色固体标题化合物(收率55％)。熔点：121-123℃1H-核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.21(3H，双峰，J＝7Hz)；2.47(1H，四峰J＝6Hz)；2.78(1H，三峰，J＝6Hz)；3.24(1H，五峰，J＝6Hz)；3.50(1H，四峰，J＝7Hz)；3.7-4.0(4H，多重峰)；4.92(1H，双峰，J＝14Hz)；5.14(1H，双峰，J＝14Hz)；5.16(1H，单峰)；6.97(1H，双双重双峰，J＝12，8，1Hz)；7.02(1H，三重双峰，J＝8，1Hz)；7.22(1H，三双重双峰，J＝8，5，2Hz)；7.39(1H，三重双峰，J＝8，2Hz)；7.765(1H，单重峰)；7.770(1H，单重峰).IR光谱νmax(KBr)cm-1：1513，1485，1451，1275，1209，1136，1072，1054.质谱m/z(FAB)：342(M++1).旋光率：[α]D 25-78.2°(c＝1.16，CHCl3).元素分析计算值C15H20F2N4O3S：C，52.77；H，5.91；N，12.31.
                         测定值：C，52.74；H，5.95；N，12.24.5(iii) (2R，3R)-3-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基] 硫代]-2-(2-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
用如上述实施例1(iii)中所述的类似方法，用5 10.7mg(1.50mmol)(2R，3R)-2-(2-氟苯基）-3-[[1-(羟甲基)-2-羟乙基]硫代]-2-丁醇【如上述步骤5(ii)所述制备】、300mg(1.5mmol)3-氟-4-[(1E，3E)-5-氧-1，3-戊二烯基]苯腈【如上述实施例1(ii)所述制备】和283.1mg(1.64mmol)对-甲苯磺酸一水合物制备呈油状的粗标题化合物。所得油通过在(50g)硅胶柱上用1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂层析提纯，得到431mg无色非晶形固体的标题化合物(收率55％)。1H-核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.19(＝3H，双峰，J＝7Hz)；3.39(1H，四峰J＝7Hz)；3.38-3.45(1H，多重峰)；3.62(1H，三峰，J＝11Hz)；3.65(1H，三峰，J＝11Hz)；4.31(1H，双双重双峰，J＝11，5，2Hz)；4.44(1H，双双重双峰，J＝11，5，2Hz)；4.87(1H，双峰，J＝14Hz)；4.92(1H，单峰)；5.04(1H，双峰，J＝14Hz)；5.07(1H，双峰，J＝4Hz)；5.90(1H，双重双峰，J＝15，4Hz)；6.62(1H，双重双峰，J＝15，11Hz)；6.75(1H，双峰，J＝15Hz)；6.98(1H，双重双峰，J＝15，11Hz)；6.92-7.02(2H，多重峰)；7.18-7.23(1H，多重峰)；7.32-7.36(2H，多重峰)；7.41(1H，双重双峰，J＝8，1Hz)；7.58(1H，三峰，J＝8Hz)；7.75(1H，单峰)；7.77(1H，单峰).IR光谱νmax(KBR)cm-1：3426，2852，2231，1141.质谱m/z(FAB)：525(M++1).实施例6 (2R，3R)-3-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫 代]-2-(4-氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
Figure C0013314400301
6(i)顺-5-(乙酰基硫代)-2-苯基-1，3-二噁烷
将30g(90mmol)反-2-苯基-(对-甲苯磺酰基氧基)-1，3-二噁烷(如Tetrahedron，48，5841-5950所述制备)、15.3g(134mmol)硫代乙酸钾、240ml甲苯和60mlN，N，-二甲基乙酰胺的混合物在100℃下搅拌3小时，然后在110-120℃下搅拌7小时。冷却后，反应混合物在甲苯和水之间分配，用水冲洗有机层，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余油状物通过在(200g)硅胶柱上用1∶4乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂层析提纯，得到固体的粗标题化合物。固体从乙酸乙酯和己烷的混合物中再结晶，得到10g褐色针样结晶的标题化合物(收率47％)。熔点：94-95℃1H-核磁共振谱(270MHz，CDCl3)δppm：2.39(3H，单峰)；3.71(1H，宽单峰)；4.19(2H，宽双峰，J＝12Hz)；4.38(2H，宽双峰，J＝12Hz)；5.55(1H，单峰)；7.30-7.42(3H，多重峰)；7.42-7.55(2H，多重峰).IR光谱νmax(KBr)cm-1：1676，1402，1130.质谱m/z(EI)：238(M+)，237，178，107，105，43(100％).6(ii)(2R，3R)-2-(4-氟苯基)-3-[(顺-2-苯基-1，3-二噁烷-5-基)硫代]-1-(1H，-1，2，4-三唑- 1-基)-2-丁醇
将1ml(0.59mmol)4.8M甲醇钠的甲醇溶液加入到40ml含有2.33g(10mmol)(2R，3S)-2-(4-氟苯基)-3-甲基-2-[(1H，-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷【如化学与药学通报(Chem.Pharm.Bull)， 43，441-449(1995)所述制备】和2.38g(10mmol)顺-5-(乙酰基硫代)-2-苯基-1，3-二噁烷【如上述步骤6(i)所述制备】的乙醇溶液。所得混合物在80℃下搅拌5小时。冷却后，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层并用饱和氯化钠水溶液冲洗有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过在(50g)硅胶柱上用2∶1乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂层析提纯，得到固体的粗标题化合物。固体从乙酸乙酯和己烷的混合物中再结晶，得到3.1g褐色泡沫固体的标题化合物(收率72％)。1H-核磁共振谱(270MHz，CDCl3)δppm：1.29(3H，双峰，J＝7Hz)；2.97(1H，多重峰)；3.50(1H，四峰，J＝7Hz)；4.26(1H，双峰样峰，J＝12Hz)；4.36(1H，双重双峰，J＝12Hz)；4.36(1H，双重双峰，J＝12，2Hz)；4.42(1H，双重双峰，J＝12，3Hz)；4.56(1H，单峰)；4.57(1H，双峰，J＝14Hz)；5.10(1H，双峰，J＝14Hz)；5.61(1H，单峰)；6.89(2H，三峰，J＝9Hz)；7.16(1H，双重双峰，J＝9，5Hz)；7.3-7.5(3H，多重峰)；7.4-7.6(2H，多重峰)；7.69(1H，单峰)；7.80(1H，单峰).IR光谱νmzx(CHCl3)cm-1：1732，1605，1509，1278，1135.质谱m/z(FAB)：430(M++1).旋光率：[α]D 25-59.8°(c＝1.29，CHCl3).6(iii)(2R，3R)-2-(4-氟苯基)-3-[[1-(羟甲基)-2-羟乙基]硫代]-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2- 丁醇
将1ml(12mmol)12N盐酸加入到39ml含有3.1g(7.2mmol)(2R，3R)-2-(4-氟苯基)-3-[(顺-2-苯基-1，3-二噁烷-5-基)硫代]-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇【如上述步骤6(ii)所述制备】的甲醇溶液中。所得混合物在室温下搅拌16小时。在时间结束时，将碳酸氢钠水溶液仔细加入反应混合物中，直至溶液变成弱碱性。大多数甲醇在减压下从混合物中蒸发掉。然后所得残余物在乙酸乙酯和氯化钠水溶液之间分配。有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。所得残余物通过在(30g)硅胶柱上用1∶9甲醇和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂层析提纯，得到2.15g收湿淡褐色泡沫固体的标题化合物(收率87％)。1H-核磁共振谱(270MHz，CDCl3)δppm：1.26(3H，双峰，J＝7Hz)；2.6-2.8(2H，宽峰)；3.16(1H，五重峰，J＝6Hz)；3.27(1H，四峰，J＝7Hz)；3.6-4.0(4H，多重峰)；4.66(1H，双峰，J＝14Hz)；4.92(1H，单峰)；4.94(1H，双峰，J＝14Hz)；6.99(2H，三峰，J＝9Hz)；7.25(2H，双重双峰，J＝9，5Hz)；7.75(1H，单峰)；7.84(1H，单峰).IR光谱νmax(CHCl3)cm-1：1605，1510，1277.质谱m/z(FAB)：342(M++1).旋光率：[α]D 25-26.9°(c＝1.55，CHCl3).6(iv)(2R，3R)-3-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5- 基]硫代]-2-(4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
以上述实施例1(iii)中所述的类似方法，用510.7mg(1.50mmol)(2R，3R)-2-(4-氟苯基)-3-[[1-(羟甲基)-2-羟乙基]硫代]-2-丁醇【如上述步骤6(iii)所述制备】、301mg(1.5mmol)3-氟4-[(1E，3E)-5-氧-1，3-戊二烯基]苯腈【如上述实施例1(ii)所述制备】和283mg(1.64mmol)对-甲苯磺酸一水合物制备油状粗标题化合物。油通过在硅胶柱上用1∶1乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂层析提纯，得到214mg无色非晶形固体的标题化合物(收率27％)。1H-核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.21(3H，双峰，J＝7Hz)；3.13(1H，四峰，J＝7Hz)；3.33(1H，三重三峰，J＝11，5Hz)；3.58(1H，三峰，J＝11Hz)；3.60(1H，三峰，J＝11Hz)；4.26(1H，双双重双峰，J＝11，5，2Hz)；4.37(1H，双双重双峰，J＝11，5，2Hz)；4.52(1H，双峰，J＝14Hz)；4.60(1H，单峰)；4.98(1H，双峰，J＝14Hz)；5.04(1H，双峰，J＝4Hz)；5.89(1H，双重双峰，J＝15，4Hz)；6.60(1H，双重双峰，J＝15，10Hz)；6.74(1H，双峰，J＝16Hz)；6.94(1H，双重双峰，J＝16，10Hz)；6.95-6.99(2H，多重峰)；7.21-7.24(2H，多重峰)；7.34(1H，双重双峰，J＝10，1Hz)；7.40(1H，双重双峰，J＝8，1Hz)；7.58(1H，三峰，J＝8Hz)；7.71(1H，三峰)；7.83(1H，单峰).IR光谱νmax(KBr)cm-1：3428，2231，1509，1140.质谱m/z(FAB)：525(M++1).
实施例7 (2R，3R)-3-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫 代]-2-(2，3-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
7(i)(2R)-2’，3，-二氟-2-(3，4，5，6，-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基·乙基酮
将0.5g(2.6mmol)1-溴-2，3-二氟代苯、0.681g(28mmol)金属镁和40ml四氢呋喃的混合物加热以产生格利雅试剂。反应一经开始，即将混合物冷却至0℃。将30ml含有4.5g(23mmol)1-溴-2，3-二氟代苯的四氢呋喃溶液在0.5小时内加入到混合物中。在时间结束时，在室温下搅拌混合物1.5小时。将混合物冷却至-30℃，并在20分钟内将30ml含有4.87g(20mmol)4-[(2R)-2-(3，4，5，6，-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙酰]吗啉【如化学与药学通报(Chem.Pharm.Bull.)， 41，1035-1042(1993)所述制备】的四氢呋喃溶液滴入混合物中。然后在室温下将所得混合物搅拌2小时，之后通过加入饱和氯化铵水溶液使反应停止。用乙酸乙酯提取反应产物，并用氯化钠水溶液冲洗有机层，然后减压浓缩。如此获得的油状残余物通过在(75g)硅胶柱上用1∶9乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂层析提纯，得到4.80g无色油标题化合物(收率89％)。1H-核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.44[(3/2)H，双重双峰，J＝7，1Hz]；1.49[(3/2)H，双重双峰，J＝7，1Hz]；1.49-1.90(6H多峰)；3.33-3.38[(1/2)H，多峰]；3.50-3.55[(1/2)H，多峰]；3.68-3.74[(1/2)H，多峰]；3.87-3.93[(1/2)H，多峰]；4.66[(1/2)H，三峰，J＝4Hz]；4.75[(1/2)H，三峰，J＝4Hz]；4.85[(1/2)H，四重双峰，J＝7，2Hz]；5.10[(1/2)H，四重双峰，J＝7，2Hz]；7.14-7.21(1H，多重峰)；7.30-7.39(1H，多重峰)；7.54-7.58(1H，多重峰).IR光谱νmax(CHCl3)cm-1：1700，1481，1273，质谱m/z(FAB)：271(M++1).7(ii)(2R，3R)-2-(2，3-二氟苯基)-1，2，3-丁三醇
从40ml含有5.74g(34.4mmol)氯甲基二甲基异丙氧基硅烷的四氢呋喃溶液和0.84g(34.4mmol)金属镁制备(二甲基异丙氧基甲硅烷基)甲基镁氯化物。在0℃下搅拌的同时，将20ml含有4.65g(17.2mmol)(2R)-2’，3’-二氟-2-(3，4，5，6，-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基乙基酮【如上述步骤7(i)所述制备】的四氢呋喃溶液加入到格利雅试剂溶液中。在室温下搅拌所得混合物30分钟，之后通过向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液使反应停止。用乙酸乙酯提取反应产物，有机层用氯化钠水溶液冲洗并浓缩，得到8.1g油状粗(2S，3R)-2-(2，3-二氟苯基)-1-(异丙氧基二甲基甲硅烷基)-3-(3，4，5，6，-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2-丁醇。
将1.4g(17mmol)碳酸氢钠和16ml 31％过氧化氢水溶液加入到含有粗油状物的40ml甲醇和40ml四氢呋喃的混合溶液中。在80℃下将所得混合物搅拌40分钟，反应混合物冷却后，用乙酸乙酯提取反应产物。用氯化钠水溶液冲洗有机层并浓缩，得到10g油状粗(2R，3R)-2-(2，3-二氟苯基)-3-(3，4，5，6，-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-1，2-丁二醇。
将0.20g(1.05mmol)对-甲苯磺酸一水合物加入到40ml含有油状物的甲醇溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时，在时间结束时，减压浓缩反应混合物。所得残余物通过在(125g)硅胶柱上用1∶1乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂层析提纯，得到3.74g(定量产量)油状标题化合物。1H-核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.96(3H，双峰，J＝6Hz)；3.80(1H，双峰，J＝12Hz)；3.94(1H，单峰)；4.32(1H，四重双峰，J＝12，2Hz)；4.53(1H，四重双峰，J＝6，3Hz)；7.09-7.13(2H，多重峰)；7.46-7.50(1H，多重峰).IR光谱νmax(KBr)cm-1：3402，3174，1481，1272，1104.质谱m/z(FAB)：219(M++1).7(iii)(2R，3R)-2-(2，3-二氟苯基)-1，3-双(甲基磺酰氧基)-2-丁醇
在0℃下，将5.71g(50mmol)甲磺酰氯加入到18ml含有3.51g(16.1mmol)(2R，3R)-2-(2，3-二氟苯基)-1，2，3-丁三醇【如上述步骤7(ii)所述制备】的吡啶溶液中。所得混合物搅拌0.5小时后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯提取产物。用稀盐酸然后用氯化钠水溶液冲洗有机层，然后在减压下浓缩。所得残余物通过在(100g)硅胶柱上用1∶1乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂层析提纯，得到5.04g无色油状标题化合物(收率84％)。1H-核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.28(3H，双峰，J＝7Hz)；2.99(3H，单峰)；3.10(3H，单峰)；3.41(1H，单峰)；4.75(2H，双峰，J＝1Hz)；5.31(1H，四峰，J＝7Hz)；7.16-7.23(2H，多重峰)；7.46-7.50(1H，多重峰).IR光谱νmax(KBr)cm-1：3486，1485，1350，1344，1171.质谱m/z(FAB)：375(M++1).7(iv)(2R，3S)-2-(2，3-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H，-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷
在0℃下搅拌的同时，将3.32g(48.1mmol)1H-1，2，4-三唑加入到30ml含有1.84g(41.1mmol)的55％氢化钠油分散体的N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中。氢气停止产生后，将13ml含有4.50g(12mmol)(2R，3R)-2-(2，3-二氟苯基)-1，3-双(甲基磺酰氧基)-2-丁醇【如上述步骤7(iii)所述制备】的N，N-二甲基甲酰胺溶液加入到上述反应混合物中。反应混合物在70℃下搅拌15小时。冷却后，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液。用乙酸乙酯提取反应产物，有机层用水冲洗3次，然后用氯化钠水溶液冲洗1次，然后在减压下浓缩。所得残余物通过在(100g)硅胶柱上用1∶1乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂层析提纯，得到1.80g油状标题化合物(收率59％)。1H-核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.66(3H，双峰，J＝6Hz)；3.23(1H，四峰，J＝6Hz)；4.46(1H，双峰，J＝15Hz)；4.91(1H，双峰，J＝15Hz)；6.79(1H，双双重双峰，J＝8，6，1Hz)；6.93(1H，三双重峰，J＝8，6，1Hz)；7.08(1H，四重双峰，J＝8，1Hz)；7.82(1H，单峰)；7.98(1H，单峰).IR光谱νmax(KBr)cm-1：3111，1486，1273，1136.质谱m/z(EI)：251(M+)，236，188，153，141，96(100％).7(v)(2R，3R)-2-(2，3-二氟苯基)3-[(反-2-苯基-1，3-二噁烷-5-基)硫代]-1-(1H，-1，2，4-三 唑-1-基)-2-丁醇
将0.29ml(1.4mmol)的4.9M甲醇钠甲醇溶液加入到20ml含有1.77g(7.1mmol)(2R，3S)-2-(2，3-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H，-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷【如上述步骤7(iv)所述制备】和2.20g(9.2mmol)反-5-(乙酰基硫代)-2-苯基-1，3-二噁烷【如日本专利申请(Kokai)Hei 8-333350所述制备】的乙醇溶液中。然后反应混合物回流加热7小时。反应混合物冷却后，在乙酸乙酯和氯化铵水溶液之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液冲洗并在减压下浓缩，得到3.65g粗标题化合物。将一份粗残余物(0.28g)通过在(15g)硅胶柱上用2∶5乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂层析提纯，得到0.21g标题化合物。1H-核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.23(3H，双峰，J＝7Hz)；3.39(1H，四峰，J＝7Hz)；3.50(1H，三重三峰，J＝11，5Hz)；3.75(1H，三峰，J＝11Hz)；3.77(1H，三峰，J＝11Hz)4.40(1H，双双重双峰，J＝11，5，2Hz)；4.52(1H，双双重双峰，J＝11，5，2Hz)；4.87(1H，双峰，J＝14，6Hz)；5.08(1H，双峰，J＝14Hz)；5.12(1H，双峰，J＝1Hz)；5.49(1H，单峰)；6.92-6.98(1H，多重峰)；7.05(1H，四重双峰，J＝8，1Hz)；7.11-7.16(1H，三峰)；7.34-7.41(3H，三峰)；7.49(2H，双重双峰，J＝7，3Hz)；7.79(1H，单峰)；7.82(1H，单峰).IR光谱νmax(KBr)cm-1：3405，1480，1275，1140，1075.质谱m/z(FAB)：448(M++1).7(vi)(2R，3R)-2-(2，3-二氟苯基)-3-[[1-(羟甲基)-2-羟乙基]硫代]-1-(1H，-1，2，4-三唑-1- 基)-2-丁醇
将30ml(30mmol)1N盐酸加入到45ml含有3.35g(2R，3R)-2-(2，3-二氟苯基)-3-[(反-2-苯基-1，3-二噁烷-5-基)硫代]-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇【如上述步骤7(v)所述制备】的甲苯溶液中。所得混合物在50℃下加热6小时。在时间结束时，分离水层。然后用稀盐酸溶液提取油层两次。然后混合水层，并向溶液中仔细地加入少量碳酸氢钠，直至二氧化碳气体停止产生。然后用乙酸乙酯提取反应产物，提取物在减压下浓缩，得到固体标题化合物。用2∶1乙酸乙酯和己烷的混合物冲洗固体，过滤收集1.54g标题化合物(从步骤7(v)的总收率61％)。1H-核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.06(3H，双峰，J＝7Hz)；2.85(1H，五峰，J＝6Hz)；3.55-3.68(5H，多重峰)；4.80(1H，双峰，J＝15Hz)；4.85(1H，三峰，J＝5Hz)；5.04(1H，三峰，J＝5Hz)；5.10(1H，双峰，J＝15Hz)；6.01(1H，单峰)；6.97-7.01(2H，多重峰)；7.23-7.30(1H，多重峰)；7.62(1H，单峰)；8.31(1H，单峰).IR光谱νmax(KBr)cm-1：3238，1480，1272，1206，1138.质谱m/z(FAB)：360(M++1).
7(vii)(2R，3R)-3-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁 烷-5-基]硫代]-2-(2，3-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
用如上述实施例1(iii)中所述的类似方法，用643.3mg(1.80mmol)(2R，3R)-2-(2-氟苯基)-3-[[1-(羟甲基)-2-羟乙基]硫代]-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇【如上述步骤7(i)所述制备】、361.8mg(1.80mmol)3-氟-4-[(1E，3E)-5-氧-1，3-戊二烯基]苯腈【如上述实施例1(ii)所述制备】和376.3mg(1.98mmol)对-甲苯磺酸一水合物制备呈油状的粗标题化合物。油通过在(50g)硅胶柱上用1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂层析提纯，得到533.7mg无色非晶形固体的标题化合物(收率55％)。1H-核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.21(3H，双峰，J＝7Hz)；3.36(1H，四峰，J＝7Hz)；3.43(1H，三重三峰，J＝11，5Hz)；3.62(1H，三峰，J＝11Hz)；3.64(1H，三峰，J＝11Hz)；4.32(1H，双双重双峰，J＝11，5，2Hz)；4.43(1H，双双重双峰，J＝11，5，2Hz)；4.85(1H，双峰，J＝14Hz)；5.06(1H，双峰，J＝14Hz)；5.07(1H，双峰，J＝4Hz)；5.12(1H，单峰)；5.90(1H，双重双峰，J＝15，4Hz)；6.62(1H，双重双峰，J＝15，10Hz)；6.75(1H，双峰，J＝16Hz)；6.92-6.99(2H，多重峰)；7.01-7.08(1H，多重峰)；7.10-7.14(1H，多重峰)；7.34(1H，双重双峰，J＝10，1Hz)；7.41(1H，双重双峰，J＝8，1Hz)；7.58(1H，三峰，J＝8Hz)；7.79(1H，单峰)；7.82(1H，单峰).IR光谱νmax(KBr)cm-1：3406，2231，1480，1275，1140.质谱m/z(FAB)：543(M++1).
实施例8
(2R，3R)-3-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫 代]-2-(2，5-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
Figure C0013314400401
8(i)(2R)-2’，5’-二氟-2-(3，4，5，6，-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基·乙基酮
按照上述实施例7(i)中所述的反应和处理方法，用7.04g(36.5mmol)1-溴-2，5，-二氟代苯和6.0g(25mmol)4-[(2R)-(3，4，5，6，-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙酰基]吗啉【如化学与药学通报(Chem.Pharm.Bull)， 41，1035-1042(1993)所述制备】，得到6.5g的标题化合物(收率98％)。1H-核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.43[(3/2)H，双重双峰，J＝6，1Hz]；1.48[(3/2)H，双重双峰，J＝7，1Hz]；1.50-1.89(6H，多重峰)；3.36[(1/2)H，双重三峰，J＝12，4Hz]；3.53[(1/2)H，双重三峰，J＝12，4Hz]；3.73[(1/2)H，双重三峰，J＝12，4Hz]；3.90[(1/2)H，双重三峰，J＝11，4Hz]；4.66[(1/2)H，三峰，J＝4Hz]；4.75[(1/2)H，三峰，J＝4Hz]；4.87[(1/2)H，四重双峰，J＝7，1Hz]；5.12[(1/2)H，四重双峰，J＝7，2Hz]；7.08-7.15(1H，多重峰)；7.17-7.25(1H，多重峰)；7.50-7.54(1H，多重峰).IR光谱νmax(CHCl3)cm-1：1698，1491，1417，1257.质谱m/z(FAB)：271(M++1).8(ii)(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-1，2，3-丁三醇
按照上述实施例7(ii)中所述的反应，反应第一步用6.40g(23.7mmol)(2R)-2’，5’-二氟-2-(3，4，5，6，-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基·乙基酮【如上述步骤8(i)所述制备】和7.90g(47.4mmol)(二甲基异丙氧基甲硅烷基)甲基镁氯化物，反应第二步用22ml31％过氧化氢溶液和1.8g(21mmol)碳酸氢钠，反应第三步用0.3g(1.57mmol)对-甲苯磺酸一水合物，然后反应产物通过在(100g)硅胶柱上用1∶2-1∶0乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂层析提纯，得到4.90g油状的标题化合物(收率95％)。1H-核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.95(3H，双峰，J＝6Hz)；3.77(1H，双峰，J＝11Hz)；4.31(1H，双重双峰，J＝11，2Hz)；4.52(1H，四重双峰，J＝6，3Hz)6.94-7.00(2H，多重峰)；7.44-7.48(1H，多重峰).IR光谱νmax(KBr)cm-1：3422，1487，1142，1065.质谱m/z(FAB)：219(M++1).8(iii)(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-1，3-双(甲基磺酰基)-2-丁醇
按照上述实施例7(iii)中所述的相同方法，将4.80g(10.1mmol)(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-1，2，3-丁三醇【如上述步骤8(ii)所述制备】与7.75g(67.8mmol)甲磺酰氯反应，并将所得产物通过在(110g)硅胶柱上用1∶2-1∶1乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂层析提纯，得到7.56g无色油状标题化合物(收率92％)。1H-核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.27(3H，双峰，J＝6Hz)；2.99(3H，单峰)；3.11(3H，单峰)；3.36(1H，单峰)；4.73(2H，单峰)；5.32(1H，四峰，J＝7Hz)；7.03-7.26(2H，多重峰)；7.43-7.47(1H，多重峰).IR光谱νmax(KBr)cm-1：3484，1492，1346，1169.质谱m/z(FAB)：375(M++1).8(iv)(2R，3S)-2-(2，5-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷
按照上述实施例7(iv)中所述的相同方法，将7.00g(18.7mmol))(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-1，3-双(甲基磺酰基-2-丁醇【如上述步骤8(iii)所述制备】与1H-1，2，4-三唑反应，并将反应产物通过在(100g)硅胶柱上用1∶2-3∶2乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂层析提纯，得到2.65g油状标题化合物(收率56％)。1H-核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.64(3H，双峰，J＝6Hz)；3.20(1H，四峰，J＝6Hz)；4.42(1H，双峰，J＝15Hz)；4.97(1H，双峰，J＝15Hz)；6.76-6.81(1H，多重峰)；6.89-6.96(1H，多重峰)；6.99(1H，双重三峰，J＝9，4Hz)；7.83(1H，单峰)；7.99(1H，单峰).IR光谱νmax(KBr)cm-1：3110，1500，1490，1184，1135.质谱m/z(EI)：251(+).8(v)(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-3-[(反-2-苯基-1，3-二噁烷-5-基)硫代]-1-(1H，-1，2，4-三 唑-1-基)-2-丁醇
按照上述实施例7(v)中所述的相同方法，将2.59g(10.3mmol)(2R，3S)-2-(2，5-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H，-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷【如上述步骤8(iv)所述制备】与3.19g(13.4mmol)反-5-(乙酰基硫代)-2-苯基-1，3-二噁烷【如日本专利申请(Kokai)Hei 8-333350所述制备】反应，得到5.36g粗标题化合物。通过将0.36g粗产物)在(20g)硅胶柱上用1∶1乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂层析，得到0.27g非晶形固体的纯化标题化合物。1H-核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.22(3H，双峰，J＝7Hz)；3.38(1H，四峰，J＝7Hz)；3.49(1H，三峰，J＝12，5Hz)；3.75(1H，三峰，J＝12Hz)；3.77(1H，三峰，J＝12Hz)；4.41(1H，双双重双峰，J＝12，5，2Hz)；4.52(1H，双双重双峰，J＝12，5，2Hz)；4.88(1H，双峰，J＝14Hz)；5.06(1H，双峰，J＝14Hz)；5.08(1H，双峰，J＝1Hz)；5.49(1H，单峰)；6.85-6.91(1H，多重峰)；6.95(1H，双重三峰，J＝9，Hz)；7.08-7.13(3H，多重峰)；7.36-7.41(2H，多重峰)；7.49(1H，双重双峰，J＝7，2Hz)；7.80(1H，单峰)；7.82(1H，单峰).IR光谱νmax(KBr)cm-1：3405，1487，1140，1074.质谱m/z(FAB)：448(M++1).8(vi)(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-3-[[1-(羟甲基)-2-羟乙基]硫代]-1-(1H，-1，2，4-三唑-1- 基)-2-丁醇
按照上述实施例7(vi)中所述的相同方法，将5.0g粗(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-3-[(反-2-苯基-1，3-二噁烷-5-基)硫代]-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇【如上述步骤8(v)所述制备】用盐酸处理，并将所得产物通过在(50g)硅胶柱上用3∶100甲醇和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂层析提纯，得到3.17g油状纯化标题化合物(从步骤8(v)的总收率83％)。1H-核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.22(3H，双峰，J＝7Hz)；3.27(1H，五峰，J＝6Hz)；3.50(1H，四峰，J＝7Hz)；3.75(1H，双重双峰，J＝11，6Hz)；3.78-3.86(2H，多重峰)；3.96(1H，双重双峰，J＝11，6Hz)；4.89(1H，双峰，J＝14Hz)；5.19(1H，双峰，J＝14Hz)；5.56(1H，单峰)；6.87-7.00(2H，多重峰)；7.16-7.11(1H，多重峰)；7.78(1H，单峰)；7.88(1H，单峰).IR光谱νmax(KBr)cm-1：3302，1488，1047.质谱m/z(FAB)：360(M++1).8(vii)(2R，3R)-3-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5- 基]硫代]-2-(2，5-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
按照上述实施例1(iii)中所述的相同方法，将1.02g(2.84mmol)(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-3-[[1-(羟甲基)-2-羟乙基]硫代]-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇【如上述步骤8(vi)所述制备】与571.6mg(2.84mmol)3-氟-4-[(1E，3E)-5-氧-1，3-戊二烯基]苯腈和594.5mg(3.13mmol)对-甲苯磺酸一水合物进行反应，并将反应产物通过在(75g)硅胶柱上用1∶1乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂层析提纯，得到1.03g无色非晶形固体的标题化合物(收率66％)。1H-核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.20(3H，双峰，J＝7Hz)；3.35(1H，四峰，J＝7Hz)；3.41(1H，三重三峰，J＝11，5Hz)；3.62(1H，三峰，J＝11Hz)；3.64(1H，三峰，J＝11Hz)；4.31(1H，双双重双峰，J＝11，5，2Hz)；4.43(1H，双双重双峰，J＝11，5，2Hz)；4.86(1H，双峰，J＝14Hz)；5.03(1H，双峰，J＝14Hz)；5.06-5.08(2H，多重峰)；5.90(1H，双重双峰，J＝15，4Hz)；6.62(1H，双重双峰，J＝15，10Hz)；6.75(1H，双峰，J＝16Hz)；6.95(1H，双重双峰，J＝16，10Hz)；6.85-6.98(2H，多重峰)；7.07-7.12(1H，多重峰)；7.34(1H，双峰，J＝10Hz)；7.40(1H，双峰，J＝8Hz)；7.58(1H，三峰，J＝8Hz)；7.79(1H，单峰)；7.81(1H，单峰).IR光谱νmax(KBr)cm-1：3416，2231，1487，1141.质谱m/z(FAB)：543(M++1).实旋例9 [(1R，2R)-2-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫 代]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙基]乙酸酯
Figure C0013314400461
在室温下搅拌的同时，将543mg(1.00mmol)(2R，3R)-3-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇【如上述实施例1或4所述制备】加入到5ml含有48mg(1.10mmol)的55％氢化钠分散体(已用己烷洗过)的N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中。氢气停止产生后，将混合物冷却至0℃，然后向反应混合物中加入117.8mg(1.50mmol)乙酰氯。在70℃下搅拌所得混合物28小时。冷却至室温后，反应混合物在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。用水和氯化钠水溶液冲洗有机层，然后减压浓缩。如此获得的油状残余物通过在(50g)硅胶柱上用1∶2-2∶1乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂层析提纯，得到226.2mg含有标题化合物和初始物质的混合物的油，标题化合物和初始物质的比例为7∶3。通过循环高效液体色谱【依次联合JAIGEL-1H(20mm i.d.×600mm)和JAIGEL-2H(20mm i.d.×600mm)，日本分析工业有限公司产品】用氯仿作洗脱剂，循环层析18次，将油进一步纯化，得到120mg非晶形固体的标题化合物(收率21％)。1H-核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.35(3H，双重双峰，J＝7，2Hz)；2.11(3H，单峰)；3.08(1H，三重三峰，J＝11，5Hz)；3.52(2H，三峰，J＝11Hz；3.92(1H，四峰，J＝7Hz)；4.15-4.23(2H，多重峰)；5.00(1H，双峰，J＝4Hz)；5.32(1H，双重双峰，J＝15，3Hz)；5.38(1H，双峰，J＝15Hz)；5.85(1H，双重双峰，J＝15，4Hz)；6.58(1H，双重双峰，J＝15，12Hz)；6.74(1H，双峰，J＝15Hz)；6.85-6.98(3H，多重峰)；7.28-7.36(3H，多重峰)；7.57(1H，双重三峰，J＝8，4Hz)；7.94(1H，单峰)；7.95(1H，单峰).IR光谱νmax(KBr)cm-1：2231，1746，1504，1141.质谱m/z(FAB)：585(M++1).实施例10 [(1R，2R)-2-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫 代]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙基]苯甲酸酯
Figure C0013314400471
在室温下搅拌的同时，将543mg(1.00mmol)(2R，3R)-3-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇【如上述实施例1或4所述制备】加入到3ml含有48mg(1.10mmol)的55％氢化钠油(已经用己烷预冲洗)分散体的N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中。氢气停止产生后，向混合物中加入210.9mg(1.50mmol)苯甲酰氯。在室温下搅拌所得混合物6小时。在时间结束时，反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用水和氯化钠水溶液冲洗有机层，然后减压浓缩。如此获得的油状残余物通过在(40g)硅胶柱上用1∶1乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂层析提纯，得到234.2mg无色非晶形固体的标题化合物(收率36％)。1H-核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.47(3H，双重双峰，J＝7，2Hz)；3.08(1H，多重峰)；3.53(1H，三峰，J＝11Hz)；3.54(1H，三峰，J＝11Hz)；4.03(1H，四峰，J＝7Hz)；4.18-4.22(2H，多重峰)；5.01(1H，双峰，J＝4Hz)；5.50(1H，双重双峰，J＝15，3Hz)；5.55(1H，双峰，J＝15Hz)；5.86(1H，双重双峰，J＝15，4Hz)；6.59(1H，双峰，J＝15，10Hz)；6.74(1H，双峰，J＝16Hz)；6.88-6.97(3H，多重峰)；7.34(1H，双峰，J＝10Hz)；7.40-7.50(4H，多重峰)；7.56-7.64(2H，多重峰)；7.86(1H，单峰)；7.89(1H，单峰)；7.94(2H，双峰，J＝8Hz).IR光谱νmax(KBr)cm-1：2231，1724，1504，1276.质谱m/z(FAB)：647(M++1).
实施例11 [(1R，2R)-2-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫 代]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙基]异丁基碳酸酯
Figure C0013314400491
在0℃下搅拌的同时，将543mg(1.00mmol)(2R，3R)-3-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇【如上述实施例1或4所述制备】加入到3ml含有48mg(1.10mmol)的55％氢化钠油(已经用己烷预冲洗)分散体的N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中，然后在室温下搅拌所得混合物。氢气停止产生后，将反应混合物冷却至0℃，然后向反应混合物中加入204.9mg(1.50mmol)异丁基氯甲酸酯。在室温下搅拌所得混合物2小时。在时间结束时，反应混合物在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。用水和氯化钠水溶液冲洗有机层，然后减压浓缩。所得油状残余物通过在(25g)硅胶柱上用1∶2乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂层析提纯，得到192.3mg无色非晶形固体的标题化合物(收率30％)。1H-核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δppm：0.95(3H，双峰，J＝4Hz)；0.97(3H，双峰，J＝4Hz)；1.34(3H，双重双峰，J＝7，2Hz)；3.05(1H，三重三峰，J＝12，5Hz)；3.49(1H，三峰，J＝12Hz)；3.50(1H，三峰，J＝12Hz)；3.89-3.99(3H，多重峰)；4.19(1H，双双重双峰，J＝12，5，2Hz)；4.34(1H，双双重双峰，J＝12，5，2Hz)；4.97(1H，双峰，J＝4Hz)；5.34(1H，双重双峰，J＝15，4Hz)；5.43(1H，双峰，J＝15Hz)；5.86(1H，双重双峰，J＝15，4Hz)6.58(1H，双重双峰，J＝15，10Hz)；6.73(1H，双峰，J＝15Hz)；6.92(1H，双重双峰，J＝15，10Hz)；6.85-6.96(2H，多重峰)；7.33(1H，双峰，J＝10Hz)7.40(1H，双峰，J＝Hz)；7.45(1H，双重三峰，J＝8，2Hz)；7.57(1H，三峰，J＝8Hz)；7.95(1H，单峰)；7.97(1H，单峰).IR光谱νmax(KBr)cm-1：2231，1749，1504，1141.质谱m/z(FAB)：643(M++1).实施例12 [(1R，2R)-2-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫 代]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基]甲基]丙基]氨基乙酸酯
12(i)[(1R，2R)-2-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5- 基]硫代]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙基](1，3-二氧-1，3二氢-2-异 吲哚基)乙酸酯
在0℃下搅拌的同时，将280mg(2.2mmol)草酰氯和15μl N，N-二甲基甲酰胺加入到10ml含有410mg(2.0mmol)N-邻苯二甲酰甘氨酸的二氯甲烷悬浮液中。在室温下搅拌混合物3小时后，通过在减压下蒸发将溶剂从反应混合物中去除，然后混合物在真空下蒸发至干，得到固体的粗酰基氯。
在0℃下搅拌的同时，将542mg(1.00mmol)(2R，3R)-3-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇【如上述实施例1或4所述制备】加入到5ml含有87mg(2.00mmol)的55％氢化钠油(已经用己烷预冲洗)分散体的N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中，然后在室温下搅拌混合物40分钟。将反应混合物冷却至0℃后，向混合物中加入4ml含有如上所得的粗酰基氯的四氢呋喃溶液。在室温下搅拌所得混合物1小时。在时间结束时，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、10％氯化钠溶液和饱和氯化钠水溶液冲洗有机层，然后减压浓缩。如此得到的油状残余物通过在(10g)硅胶柱上用1∶1乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂层析提纯，得到187mg油状标题化合物(收率26％)。1H-核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.37(3H，双重双峰，J＝7，2Hz)；2.99(1H，三重三峰，J＝11，5Hz)；3.47(1H，三峰，J＝11Hz)；3.48(1H，三峰，J＝11Hz)；3.82(1H，四峰，J＝7Hz)；4.1-4.2(2H，多重峰)；4.45(1H，双峰，J＝17Hz)；4.57(1H，双峰，J＝17Hz)；4.97(1H，双峰，J＝4Hz)；5.33(1H，双峰，J＝15Hz)；5.37(1H，双重双峰，J＝15，2Hz)；5.84(1H，双峰，J＝15，4Hz)；6.58(1H，双重双峰，J＝15，11Hz)；6.74(1H，双峰，J＝16Hz)；6.8-7.0(2H，多重峰)；6.92(1H，双重双峰，J＝16，11Hz)；7.33(1H，双重双峰，J＝10，2Hz)；7.35-7.45(2H，多重峰)；7.57(1H，三峰，J＝8Hz)；7.77(2H，双重双峰，J＝6，3Hz)；7.91(2H，双重双峰，J＝6，3Hz)；7.99(1H，单峰)；8.12(1H，单峰).IR光谱νmax(KBr)cm-1：2233，1726，1504，1417.质谱m/z(FAB)：730(M++1).旋光率：[α]D 25+5.5°(c＝1.02，CHCl3).12(ii)[(1R，2R)-2-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5- 基]硫代]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙基]氨基乙酸酯
将104mg(2.22mmol)甲肼加入到5ml含有180mg(0.25mmol)[(1R，2R)-2-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙基](1，3-二氧-1，3二氢-2-异吲哚基)乙酸酯【如上述步骤12(i)所述制备】在冰浴中的二氯甲烷溶液中。在室温下搅拌所得混合物5小时。在时间结束时，浓缩反应混合物并在真空下蒸发至干。向所得残余物中加入二氯甲烷，然后在减压下将二氯甲烷蒸发掉。将所得残余物溶于二氯甲烷，溶液在室温下放置12小时，然后浓缩。所得残余物通过在(5g)硅胶柱上用9∶1乙酸乙酯和乙醇的混合物作洗脱剂层析提纯，得到126mg淡黄色非晶形固体的标题化合物(收率85％)。1H-核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.35(3H，双重双峰，J＝7，2Hz)；3.04(1H，三重三峰，J＝11，5Hz)；3.4-3.5(4H，多重峰)；3.90(1H，四峰，J＝7Hz)；4.1-4.3(1H，多重峰)；5.00(1H，双峰，J＝4Hz)；5.36(1H，双峰，J＝15Hz)；5.38(1H，双重双峰，J＝15，2Hz)；5.85(1H，双重双峰，J＝15，4Hz)；6.59(1H，双重双峰，J＝15，10Hz)；6.74(1H，双峰，J＝16Hz)；6.80-6.95(3H，多重峰)；7.3-7.4(2H，多重峰)；7.40(1H，双重双峰)；7.57(1H，三峰；7.91(1H，单峰)；7.92(1H，单峰).IR光谱νmax(CHCl3)cm-1：2233，1748，1504，1276，1140.质谱m/z(FAB)：600(M++1).旋光率：[α]D 25+14.6°(c＝0.52，CHCl3).实施例13 [(1R，2R)-2-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2--氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫 代]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙基]3-氨基丙酸酯
Figure C0013314400531
13(i)[(1R，2R)-2-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5- 基]硫代]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙基]3-(1，3-二氧-1，3二氢-2- 异吲哚基)丙酸酯
在搅拌的同时，将280mg(2.2mmol)草酰氯和15μl N，N-二甲基甲酰胺加入到3ml含有438.4mg(2.0mmol)N-邻苯二甲酰-β-氨基丙酸【如J.Agric.Food Chem.，47，1276-1284(1999)所述制备】的二氯甲烷悬浮液中。在室温下搅拌混合物40分钟后，通过在减压下蒸发将溶剂从反应混合物中去除，然后在真空下蒸发至干燥，得到固体的粗酰基氯。
在0℃下搅拌的同时，将543mg(1.00mmol)(2R，3R)-3-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇【如上述实施例1或4所述制备】加入到5ml含有48mg(1.10mmol)的55％氢化钠油(已经用己烷预冲洗)分散体的N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中，然后在室温下搅拌所得混合物20分钟。将反应混合物冷却至0℃后，向反应混合物中加入4ml含有如上所得的粗酰基氯的四氢呋喃溶液。在室温下搅拌所得混合物1小时。在时间结束时，反应混合物在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。用水然后用饱和氯化钠水溶液冲洗有机层，然后减压浓缩。所得油状残余物通过在(40g)硅胶柱上用1∶1乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂层析提纯，得到100mg油状标题化合物(收率13％)。1H-核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.33(3H，双重双峰，J＝7，2Hz)；2.82(1H，三重三峰，J＝7，1Hz)；2.92(1H，三峰，J＝7Hz)；2.95-3.03(1H，多重峰)；3.47(1H，三重峰，J＝11Hz)；3.49(1H，三重峰，J＝11Hz)；3.85(1H，四峰，J＝11Hz)；3.94-4.00(2H，多重峰)；4.05-4.11(2H，多重峰)；4.97(1H，双峰，J＝4Hz)；5.31(1H，双峰，J＝15Hz)；5.35(1H，双峰，J＝15Hz)；5.84(3H，双重双峰，J＝15，4Hz)；6.57(3H，双重双峰，J＝15，10Hz)；6.73(1H，双峰，J＝16Hz)；6.77-6.85(2H，多重峰)；6.92(1H，双重双峰，J＝16，10Hz)；7.29-7.35(1H，多重峰)；7.40(1H，双重双峰，J＝8，1Hz)；7.57(1H，三峰，J＝8Hz)；7.71-7.75(2H，多重峰)；7.83-7.89(2H，多重峰)；7.86(1H，单峰)；7.97(1H，单峰).13(ii)[(1R，2R)-2-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5- 基]硫代]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙基]3-氨基丙酸酯
将222.7mg(4.38mmol)甲肼加入到2ml含有100mg(0.13mmol)-[(1R，2R)-2-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙基]3-(1，3-二氧-1，3二氢-2-异吲哚基)丙酸酯【如上述步骤13(i)所述制备】在冰浴中的二氯甲烷溶液中。在室温下搅拌所得混合物20小时。在时间结束时，浓缩反应混合物并在真空下蒸发至干。向所得残余物中加入二氯甲烷，然后在减压下将二氯甲烷蒸发掉。将所得残余物溶于二氯甲烷，溶液在室温下放置12小时，然后浓缩。如此得到的残余物通过在(15g)硅胶柱上用9∶1乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱剂层析提纯，得到41.5mg淡黄色非晶形固体的标题化合物(收率50％)。1H-核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.35(3H，双重双峰，J＝7，2Hz)；2.52-2.65(2H，多重峰)；3.01-3.08(3H，多重峰)；3.51(2H，三峰，J＝11Hz)；3.87(1H，四峰，J＝7Hz)；4.16-4.23(2H，多重峰)；4.99(1H，双峰，J＝4Hz)；5.37(2H，单峰)；5.85(1H，双重双峰，J＝15，4Hz)；6.58(1H，双重双峰，J＝15，11Hz)；6.74(1H，双峰，J＝16Hz)；6.85-6.92(2H，多重峰)；6.92(1H，双重双峰，J＝16，11Hz)；7.33(1H，双重双峰，J＝10，1Hz)；7.35-7.41(2H，多重峰)；7.57(1H，三峰，J＝8Hz)；7.93(1H，单峰)；8.11(1H，单峰).IR光谱νmax(KBr)cm-1：2232，1504，1141，1050.质谱m/z(FAB)：614(M++1).实施例14 [(1R，2R)-2-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫 代]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙基]磷酸氢钠(酯)
14(i)二烯丙基[(1R，2R)-2-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3- 二噁烷-5-基]硫代]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙基]亚磷酸酯
将490mg(2.00mmol)双-(烯丙氧基)(二异丙基氨基)膦【如Tetrahedron Lett.， 30，4219(1989)所述制备】加入到4ml含有570mg(1.00mmol)(2R，3R)-3-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇【如上述实施例1或4所述制备】和350mg(5.00mmol))四唑的1∶1乙腈和二氯甲烷混合物的悬浮液中。在室温下搅拌所得混合物15小时。在时间结束时，浓缩反应混合物并将所得残余物溶于乙酸乙酯。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液冲洗如此获得的溶液。在无水硫酸镁表面干燥，然后减压浓缩。所得油状残余物通过在(15g)硅胶柱上用1∶1乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂层析提纯，得到609mg无色油状标题化合物(收率89％)。1H-Nuclcar核磁共振谱(400MHz、CDCl3)δppm：1.29(3H，双峰，J＝7Hz)；3.25(1H，三重三峰，J＝11，5Hz)；3.60-3.70(3H，多重峰)；4.30-4.60(6H，多重峰)；4.95(1H，双峰，J＝15Hz)；5.08(1H，双峰，J＝4Hz)；5.20-5.30(2H，多重峰)；5.30-5.40(3H，多重峰)；5.89(1H，双重多峰，J＝15，4Hz)；5.90-6.10(2H，多重峰)；6.62(1H，双重双峰，J＝15，10Hz)；6.70-6.85(2H，多重峰)；6.75(1H，双峰，J＝16Hz)；6.95(1H，双重双峰，J＝16，10Hz)；7.30-7.45(3H，多重峰)；7.58(1H，三峰，J＝8Hz)；7.64(1H，单峰)；8.19(1H，单峰).IR光谱νmax(CHCl3)cm-1：2233，1732，1616，1501.质谱m/z(FAB)：687(M++1).14(ii)二烯丙基[(1R，2R)-2-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3- 二噁烷-5-基]硫代]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙基]磷酸酯
在0℃下，将0.42ml大约5M的叔丁基过氧化氢壬烷溶液加入到3ml含有530mg(0.772mmol)二烯丙基[(1R，2R)-2-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙基]亚磷酸酯【如上述步骤14(i)所述制备】的二氯甲烷溶液中。在0℃下，搅拌所得混合物1小时。在时间结束时，向反应混合物中加入5ml饱和硫代硫酸钠水溶液，并在室温下将此混合物搅拌1小时。然后用乙酸乙酯提取反应产物。用饱和氯化钠水溶液冲洗有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。所得残余物通过在(15g)硅胶柱上用2∶1-4∶1乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂层析提纯，得到447mg粘性无色固体标题化合物(收率82％)。1H-核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δ ppm：1.29(3H，双峰，J＝7Hz)；3.18(1H，三重三峰，J＝11，5Hz)；3.63(2H，三重双峰，J＝11，2Hz)；3.79(1H，四峰，J＝7Hz)；4.28(1H，双双重双峰，J＝11，5，2Hz)；4.38(1H，双双重双峰，J＝11，5，2Hz)；4.45-4.60(2H，多重峰)；4.66(2H，多重峰)；5.05(1H，双峰，J＝4Hz)；5.08(1H，双峰，J＝15Hz)；5.27(1H，宽双峰，J＝10Hz)；5.31(1H，宽双峰，J＝10Hz)；5.34(1H，宽双峰，J＝17Hz)；5.43(1H，宽双峰，J＝17Hz)；5.72(1H，双峰，J＝15Hz)；5.88(1H，双重双峰，J＝15，4Hz)；5.85-6.05(2H，多重峰)；6.61(1H，双重双峰，J＝15，11Hz)；6.75(1H，双峰，J＝16Hz)；6.80-6.90(2H，多重峰)；6.94(1H，双重双峰，J＝16，11Hz)；7.30-7.40(3H，多重峰)；7.57(1H，三峰，J＝8Hz)；7.69(1H，单峰)；8.40(1H，单峰)；IR光谱νmax(KBr)cm-1：2231，1616，15014，1420.质谱m/z(FAB)：703(M++1).14(iii)二烯丙基[(1R，2R)-2-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]- 1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙基]磷酸酯 [可替换步骤14(i)和14(ii)]
在室温下，将5ml含有860mg(1.52mmol)(2R，3R)-3-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇【如上述实施例1或4所述制备】和40mg(1.67mmol)氢化钠的二甲基甲酰胺悬浮液搅拌10分钟。将300mg(1.53mmol)二烯丙基磷酰基氯【如Tetrahedron Lett.， 28，2259(1987)所述制备】加入到褐色反应混合物中，并在室温下将所得混合物搅拌2小时。在时间结束时，反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将乙酸乙酯溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液冲洗，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残余物通过如上述步骤14(ii)中所述相同的方式提纯，得到204mg粘性无色固体标题化合物(收率19％)。其核磁共振谱、红外光谱和质谱数据与上述步骤14(ii)所制备化合物的相同。14(iv)[(1R，2R)-2-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5- 基]硫代]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙基]磷酸氢钠
将1mg二氯双(三氟苯基膦)钯(II)和192mg(0.66mmol)三丁基氢化锡(tributylinhydride)加入到1.5ml含有185mg(0.263mmol)二烯丙基[(1R，2R)-2-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)甲基]丙基]磷酸酯【如上述步骤14(ii)或14(iii)所述制备】的二氯甲烷溶液中。所得混合物在室温下搅拌15分钟。在时间结束时，向反应混合物中加入己烷使不溶性物质沉淀，并通过倾析仔细将混合物的上清溶液去除。向5ml含有残余物的甲醇溶液中加入3ml饱和碳酸氢钠水溶液，并在室温下将所得混合物搅拌15小时。在时间结束时，减压浓缩反应混合物，向残余物中加入甲醇，然后通过过滤将不溶性物质去除。减压浓缩滤液，所得残余物通过在Cosmosil75C18-PREP(20ml，Nacalai Tesque，Inc.产品)上用3∶2甲醇和水的混合物作洗脱剂反相色谱提纯。浓缩收集到的含有所需产物的部分，并冷冻干燥，得到76ml无色固体标题化合物(收率45％)。1H-核磁共振谱(400MHz，D2O)δppm：1.18(3H，双峰，J＝7Hz)；2.89(1H，双重峰)；3.40-3.60(2H，m)；3.74(1H，四峰，J＝7Hz)；3.97(1H，多重峰)；4.14(1H，多重峰)；5.05(1H，双峰，J＝6Hz)；5.09(1H，双峰，J＝15Hz)；5.39(1H，双峰，J＝15Hz)；5.73(1H，双重双峰，J＝15，5Hz)；6.52(1H，双重双峰，J＝15，10Hz)；6.70-6.80(2H，多重峰)；6.74(1H，双重双峰，J＝16Hz)；6.95(1H，双重双峰，J＝16，11Hz)；7.35-7.45(2H，多重峰)；7.55-7.70(2H，多重峰)；7.65(1H，单峰)；8.69(1H，单峰).Mass质谱νmax(KBr)cm-1：3417，2232，1616，1498，1418.Mass质谱m/z(FAB)：645(M++1).参考实施例1 (2R，3R)-3-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2- (2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇 (比较化合物A)
1(i)4-[(1E，3E)]-5-氧-1，3-戊二烯基苯腈
在室温下，将200ml含有13.1g(99mmol)4-甲酰苯腈(市售)和40g(120mmol)(三苯基亚正膦基)丁烯醛【如Tetrahedron Lett.，493(1971)所述制备】的二氯甲烷溶液搅拌过夜。在时间结束时，在真空下将反应混合物浓缩至干。所得残余物通过在(250g)硅胶柱上用乙酸乙酯作洗脱剂层析提纯，得到所需化合物和它的几何异构体的混合物。150ml含有两种异构体混合物的甲苯溶液在钨灯(300W)照射下回流加热12小时。然后在真空下浓缩反应混合物。所得残余物通过在(1.2kg)硅胶柱上用1∶9乙酸乙酯和甲苯的混合物作洗脱剂层析提纯，通过过滤收集得到3.46g淡褐色针样结晶标题化合物(收率19％)。熔点：147-150℃1H-核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δppm：6.36(1H，双重双峰，J＝15，8Hz)；7.00(1H，双峰，J＝16Hz)；7.09(1H，双重双峰，J＝16，10Hz)；7.27(1H，双重双峰，J＝15，10Hz)；7.59(2H，双峰，J＝8Hz)；7.67(2H，双峰，J＝8Hz)；9.67(1H，双峰，J＝8Hz).IR光谱νmax(KBr)cm-1：2226，1683，1670，1626.质谱m/z(EI)：183(M+，100％)，154，140，127，115.元素分析计算值C12H9NO：C，78.67；H，4.95；N，7.65.
                测定值：C，78.56；H，5.05；N，7.62.1(ii)(2R，3R)-3-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫 代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
将240mg(1.31mmol)4-[(1E，3E)]-5-氧-1，3-戊二烯基]苯腈【如上述步骤1(i)所述制备】、392mg(1.09mmol)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[[1-(羟甲基)-2-羟乙基]硫代]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇【如日本专利申请(Kokai)Hei 8-333350所述制备】、249mg(1.31mmol)对-甲苯磺酸一水合物、16ml二氯甲烷和3.9g分子筛4A的混合物在室温下搅拌过夜。然后向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并通过过滤将不溶性物质去除。用乙酸乙酯提取所得滤液并将有机层干燥然后浓缩。所得残余物通过在(15g)硅胶柱上用1∶1乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂层析提纯，得到465mg固体标题化合物(收率81％)。将此固体从乙酸乙酯和己烷的混合物中再结晶得到晶体。熔点：147-149℃1H-核磁共振谱(400MHz，CDCl3)δppm：1.19(3H，双峰，J＝7Hz)；3.33(1H，四峰，J＝7Hz)；3.40(1H，三重三峰，J＝11，5Hz)；3.62(1H，三峰，J＝11Hz)；3.64(1H，三峰，J＝11Hz)；4.31(1H，双双重双峰，J＝11，5，2Hz)；4.43(1H，双双重双峰，J＝11，5，2Hz)；4.83(1H，双峰，J＝14Hz)；5.00(1H，单峰)；5.03(1H，双峰，J＝14Hz)；5.06(1H，双峰，J＝4Hz)；5.87(1H，双重双峰，J＝15，4Hz)；6.59(1H，双重双峰，J＝15，10Hz)；6.61(1H，双峰，J＝15Hz)；6.7-6.8(2H，多重峰)；6.87(1H，双重双峰，J＝15，10Hz)；7.35(1H，三重双峰，J＝8，7Hz)；7.48(2H，双峰，J＝8Hz)；7.60(2H，双峰，J＝8Hz)；7.79(2H，单峰)；IR光谱νmax(KBr)cm-1：2225，1617，1603，1500，1140(KBr).质谱m/z(FAB)：525(M++1).旋光率：[α]D 25-73.4°(c＝1.30，CHCl3).元素分析计算值C27H26F2N4O3S：C，61.82；H，5.00；N，10.68.
                         测定值：C，62.00；H，5.01；N，10.56.
参考实施例2
(2R，3R)-4-[[反-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]-2- (2，4-二氟苯基)-3-甲基-1-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇 (比较化合物C)
使用上述实施例1(iii)所述的操作步骤，将708mg(3.51mmol)3-氟-4-[(1E，3E)]-5-氧-1，3-戊二烯基]苯腈【如上述实施例1(ii)所述制备】和1000mg(2.93mmol)(4S，5R)-5-(2，4-二氟苯基)-2-(羟甲基)-4-甲基-6-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)-1，5-己二醇【如日本专利申请(Kokai)Hei 11-80135所述制备】进行反应。粗提物通过在(20g)硅胶柱上用1∶1乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂层析提纯，得到1.18g苍色非晶形固体标题化合物(收率77％)。1H-核磁共振谱(270MHz，CDCl3)δppm：0.83(3H，双峰，J＝7Hz)；1.09(1H，多重峰)；1.43(1H，多重峰)；1.95-2.20(2H，多重峰)；3.45(1H，三峰，J＝11Hz)；3.47(1H，三峰，J＝11Hz)；4.11(1H，双双重双峰，J＝11，5，2Hz)；4.23(1H，双双重双峰，J＝11，5，2Hz)；4.48(1H，双峰，J＝14Hz)；4.86(1H，单峰)；4.94(1H，双峰，J＝14Hz)；5.03(1H，双峰，J＝4Hz)；5.91(1H，双重双峰，J＝15，4Hz)；6.61(1H，双重双峰，J＝15，10Hz)；6.65-6.80(1H，多重峰)；6.95(1H，双重双峰J＝15，10Hz)；7.33(1H，双重双峰J＝10，1Hz)；7.35-7.45(1H，多重峰)；7.39(1H，双重双峰，J＝8，1Hz)；7.57(1H，三峰，J＝8Hz)；7.77(1H，单峰)；7.87(1H，单峰).IR光谱νmax(KBr)cm-1：2231，1615，1499，1141.
Mass质谱m/z(EI)：524(M+，100％)，368，224.
旋光率：[α]D 25-66°(c＝0.5，CHCl3).
制剂实施例
制剂实施例1
硬胶囊
以如下所示的量将如下所示的组分混合，得到如下所示的组合物，此组合物用于填充标准两组件硬明胶胶囊，然后冲洗胶囊并干燥，得到所需硬胶囊。
粉末化的化合物(Ib)                    100mg
乳糖                                  150mg
纤维素                                50mg
硬脂酸镁                              6mg
                                      306mg
制剂实施例2
软胶囊
制备化合物(Ib)在一种易消化油例如大豆油、棉油或橄榄油中的混合物，并将其注入明胶，得到含有100mg活性成份的软胶囊，然后将其冲洗干燥，得到所需软囊。
制剂实施例3
片剂
按造常规方法制备含有如下所示组合物的片剂。
化合物(Ib)                     100mg
二氧化硅胶体                   0.2mg
硬脂酸镁                       5mg
微晶纤维素                     275mg
淀粉                           11mg
乳糖                           98.8mg
                               490mg
如果需要，片剂可以包覆上适宜的一种制剂包衣。
实验例
实验例1
体外抗真菌活性
按照其最低抑制浓度(MICs)测定实验化合物的抗真菌活性，最小抑制浓度通过如下所述的方法测定。
1(i)念珠菌的测定方法
使用日本Medical Mycology， 36，62(1995)杂志所述方法的改进方法，其中MICs通过肉汁微稀释方法测定。将每种实验化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)。用DMSO制备每种化合物的连续两倍稀释液，然后用RPMI1640培养基(Dainippon药物有限公司产品)制备最终稀释液，RPMI1640培养基用0.165M3-(吗啉)丙烷磺酸(MOPS)缓冲至pH7.0。DMSO的最终浓度不超过1％。将实验真菌的菌落悬浮于生理盐水中，然后用RPMI1640培养基调整至5.0×102至2.5×103细胞数/ml，RPMI1640培养基用0.165M MOPS缓冲至pH7.0。将100μl真菌悬浮液加入到每个微滴度平板的孔中，然后将100μl每种稀释的实验化合物加入到上述一部分孔中。并在其中与真菌悬浮液混合，然后在35℃下，培育24-72小时。当在无化合物的对照孔中能够观察到明显的生长时，测定每种实验化合物的MICs。MICs表示引起与对照相比至少80％生长抑制的最低化合物浓度。
1(ii)新型隐球菌的测定方法
使用酵母稀释肉汁抗真菌敏感性实验的改良方法，通过标准M27-A(vol.17，No.9，6月1997，美全国临床检验标准委员会)，其中的MICs通过肉汁微稀释方法确定。将每种实验化合物溶于DMSO。用DMSO制备每种化合物的连续两倍稀释液，用酵母氮基培养基(Difco实验室产品)制备最终稀释液，酵母氮基培养基用0.165M MOPS缓冲至pH7.0。DMSO的最终浓度不超过1％。将实验真菌的菌落悬浮于生理盐水中，然后用用0.165M MOPS缓冲至pH7.0的酵母氮基培养基调整至5.0×103至2.5×104细胞数/ml。将100μl真菌悬浮液加入每个微滴度平板的孔中，然后将100μl每种稀释的实验化合物加入上述一部分孔中。并在其中与真菌悬浮液混合，在35℃下，培育48-72小时。在无化合物的对照孔中能够观察到明显的生长时，测定每种实验化合物的MICs。MICs表示通过在485nm光吸收处测定的引起与对照相比至少50％生长抑制的最低化合物浓度。
1(iii)曲霉的测定方法
使用Antimicrob.Agents Chemother.， 39，314(1995)杂志中方法的改良方法，其中MICs通过肉汁微稀释方法测定。将每种实验化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)。用DNSO制备每种化合物的连续两倍稀释液，然后用RPMI1640培养基(Dainippon药物有限公司产品)制备最终稀释液，RPMI1640培养基用0.165MMOPS缓冲至pH7.0。DMSO的最终浓度不超过1％。将实验真菌的菌落悬浮于生理盐水中，然后用RPMI1640培养基调整至1.0×104细胞数/ml，RPMI1640培养基用0.165 M MOPS缓冲至pH7.0。将100μl真菌悬浮液加入每个微滴度平板的孔中，然后将100μl每种稀释的实验化合物加入上述一部分孔中。并在其中与真菌悬浮液混合，然后在30℃下，培育24-72小时。当在无化合物的对照孔中能够观察到明显的生长时，测定每种实验化合物的MICs。MICs表示引起与对照相比至少80％生长抑制的最低化合物浓度。
用上述的实验证实本发明的式(Ib)化合物的体外活性，其活性与比较化合物A(如上述参考实施例I制备)和比较化合物B(按照日本专利申请(kokai)Hei8-333350的实施例27制备)的活性，及它们的结构显示于下。比较化合物A和比较化合物B是公开于日本专利申请(kokai)Hei 8-333350和EP-A-0841327的化合物。结果显示于下表1中。
比较化合物A和B用下式表示：
化合物A
化合物B
Figure C0013314400671
表1体外抗真菌活性
                                        MIC值(μg/ml)
化合物           C.a.(1)b)   C.a.(2)c)     C.a.(3)d)   C.n.e)    A.f.f)
化合物(Ib)         0.25       ≤0.008        0.063       ≤0.008     0.031
比较               0.5至1       0.016        0.125至       0.016     0.031
化合物(A)                                    0.25
比较               0.5          0.031至      0.125至     ≤0.008     0.125
化合物(B)                       0.063        0.25
实验微生物b)至f)显示如下：
b)C.a.(1)：Canadida albicans ATCC 64550。
c)C.a.(2)：Canadida albicans TIMM 3164。
d)C.a.(3)：Canadida albicans TIMM 3165。
e)C.n.：Cryptcoccus neoformans TIMM 0362。
f)A.f.：Aspergillus fumigatus SANK 10569。
从表1可以看出：本发明的式(Ib)化合物具有与日本专利申请(Kakai)No.Hei 8-333350和EP-A-0841327中所述比较化合物A和B相同或更优的体外抗真菌活性。
实验例2
酸稳定性实验
按照它们在酸性溶液中的半衰期(t1/2)确定本发明化合物在有酸存在下的稳定性，半衰期用如下方法测定。
将700μl 0.01N(pH2.0)盐酸加入到300μl含有实验化合物(实验化合物的浓度为167μg/ml)的乙腈溶液中，得到一种实验化合物的最初浓度为50μg/ml、乙腈的含量为30％的混合物，然后将混合物在37℃下培育。在预定的时间间隔将少量溶液从反应溶液中取出，并通过用氢氧化钠水溶液中和使反应在这些样品中停止。通过HPLC进行溶液中实验化合物的残余率的定量测定。
用降解速率常数Kdeg按照下列等式测定0.01N HCl中实验化合物的半衰期(t1/2)，降解速率常数通过溶液中残余率的半对数回归分析确定。t1/2＝(In2)/Kdeg
化合物的t1/2值越大，其酸稳定性越高。
从本发明的式(Ib)化合物中所得的数据，以及从比较化合物A、比较化合物B和比较化合物C(日本专利申请(Kakai)No.Hei 8-333350和EP-A-0841327中所公开并且按照上述参考实施例2所述制备)中所得的数据显示于下表2中。化合物C
表2酸性溶液中的稳定性
化合物                                t1/2(min)
化合物(Ib)                              6.40
比较化合物(A)                           3.12
比较化合物(B)                           1.54
比较化合物(C)                           2.42
本发明的(Ib)化合物表明：其在有酸存在下的稳定性优于比较化合物A、B和C在有酸存在下的稳定性。
实验例3
口服吸收率
按照所述化合物的生物利用率(BA)测定本发明化合物的口服吸收率，生物利用率通过如下方法测定。
将聚乙二醇400(PEG 400)中的实验化合物给一夜禁食的(7周龄)SD小鼠或者口服给药(4只动物)或者尾静脉静脉给药(3只动物)。实验化合物的口服剂量是小鼠每千克体重20mg。实验化合物注入尾静脉的静脉剂量是小鼠每千克体重2mg。PEG 400的所用量对口服和静脉给药均为小鼠每千克体重1ml。按照下列等式，用实验化合物口服给药后直至48小时的血液浓度的积分值[AUCpo(0-48h)]和尾静脉静脉内给药后从0外推至无穷时间的血液浓度的积分值[AUCiv(0-∞)]计算生物利用率(BA)。BA(％)＝{[(AUCpo(0-48h))/(dose)po]/[(AUCiv(0-∞))/(doseiv)]}×100
BA值越大，其口服吸收率越高。本发明的式(Ib)化合物和比较化合物A、B和C的结果显示于下表3中。
表3生物利用率
化合物                                      BA(％)
化合物(Ib)                                  123
比较化合物(A)                               50.7
比较化合物(B)                               6.24
比较化合物(C)                               57.8
本发明的(Ib)化合物表明：其口服吸收率优于比较化合物A、B和C的口服吸收率。
以上结果表明：本发明的式(I)化合物及其药物上可接受的盐和酯衍生物具有与日本专利申请(Kakai)Hei 8-333350和日本专利申请(Kakai)Hei 11-80135所述化合物优异的体外和体内抗真菌活性、酸稳定性和口服吸收率。本发明的化合物还显示出较低的毒性。因而，本发明的式(I)化合物及其药物上可接受的盐和酯衍生物特别适于用作广泛抗真菌的抗真菌剂。

Claims (12)

1.一种具有下列式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其酯衍生物：
其中Ar代表未取代的或被1-3个取代基取代的苯基，该取代基选自卤素原子和三氟甲基。
2.根据权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其酯衍生物，其中Ar为2，4-二氟苯基或2-氟苯基。
3.根据权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其酯衍生物，其中Ar为2，4-二氟苯基。
4.根据权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其酯衍生物，其中所述的式(I)化合物是具有下列式(Ia)的化合物：
其中Ar代表未取代的或被1-3个取代基取代的苯基，该取代基选自卤素原子和三氟甲基。
5.根据权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其酯衍生物，所述化合物为(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇。
6.根据权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其酯衍生物，它是晶形的(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇。
7.根据权利要求6的晶形的(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，通过采用铜Kα射线的粉末法进行X射线衍射测定、在点阵间距为3.14、3.39、3.71、3.75、4.21、4.88、5.28、5.42、5.89、5.95、6.97、6.86、8.03和8.41时该晶形具有主峰。
8.根据权利要求6的晶形的(2R，3R)-3-[[反式-2-[(1E，3E)-4-(4-氰基-2-氟苯基)-1，3-丁二烯-1-基]-1，3-二噁烷-5-基]硫代]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，通过采用铜Kα射线的粉末法进行X射线衍射测定、在点阵间距为3.62、3.96、4.54、4.59、4.79、4.91、5.32、5.48、6.18、7.99和15.93时该晶形具有主峰。
9.一种包含有效量的药理学上的活性化合物与其药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物，其中所述的药理学上的活性化合物是权利要求1-8之任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其酯衍生物。
10.权利要求1-8之任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其酯衍生物在制备用于预防或治疗真菌感染的药物中的应用。
11.一种具有下列式(II)的化合物或其缩醛衍生物：
12.根据权利要求11的式(II)化合物或其缩醛衍生物，它具有下列式(IIa)的结构：
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