KR100592201B1

KR100592201B1 - 항진균 활성을 갖는 트리아졸 유도체

Info

Publication number: KR100592201B1
Application number: KR1020000053581A
Authority: KR
Inventors: 고노스도시유끼; 오이다사다오; 모리마꼬또; 우찌다다꾸야; 오야사또시; 나까가와아끼히꼬
Original assignee: 상꾜 가부시키가이샤
Priority date: 1999-09-09
Filing date: 2000-09-08
Publication date: 2006-06-23
Also published as: IL138329A0; RU2203280C2; NO20004511D0; ID27234A; NZ506818A; CN1291610A; US6392082B1; HUP0003555A2; KR20010067169A; DK1083175T3; HK1034259A1; TR200002610A2; NO318352B1; HU224699B1; DE60003618T2; AU778073B2; BR0004066A; CA2317691C; US6391903B1; EP1083175A3

Abstract

하기 화학식 1a 의 화합물 및, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르 유도체는 우수한 항진균 활성을 가진다 :

[식 중, Ar 은 할로겐 원자 및 트리플루오로메틸기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환가능한 페닐기이다].

Description

항진균 활성을 갖는 트리아졸 유도체{TRIAZOLE DERIVATIVES HAVING ANTIFUNGAL ACTIVITY}

도 1 은 구리 K_α-선, λ=1.54Å 를 이용한 파우더법에 의한, (2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올의 제 1 결정형의 X 선 회절 패턴을 나타낸다. 분말 X-선 회절 패턴의 수직축은 계수/초(cps)의 단위의 회절 강도를 나타내고, 수평축은 값 2θ 로서 회절각을 나타낸다.

도 2 는 구리 K_α-선, λ=1.54Å 를 이용한 파우더법에 의한, (2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올의 제 2 결정형의 X 선 회절 패턴을 나타낸다. 분말 X-선 회절 패턴의 수직축은 계수(count)/초(cps)의 단위의 회절 강도를 나타내고, 수평축은 값 2θ 로서 회절각을 나타낸다.

본 발명은 광범위한 진균류에 대한 우수한 활성을 갖는 트리아졸 유도체, 결정성 형태의 특정한 상기 유도체, 유도체를 함유하는 약학적 조성물, 진균류 감염 의 치료 및 예방에 있어서의 상기 유도체의 용도, 및 상기 유도체 제조에 유용한 중간체에 관한 것이다.

하기 화학식을 갖는 항진균성 트리아졸 유도체가 일본 특개평 8-333350 및 EP-A-0841327 에 개시되어 있다 :

[식 중, R^a 은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고, R^b 은 알킬기를 나타내고, Ar¹ 및 Ar² 은 각각 임의 치환된 페닐기를 나타낼 수 있고, q 및 r 은 각각 1 을 나타낼 수 있고, R^c, R^d, R^e 및 R^f 는 각각 수소 원자를 나타낼 수 있다]. 황 원자가 메틸렌기로 치환된 유사 화합물들이 일본 특개평 11-80135 및 WO-A-99/02524 에 개시되어 있다.

이 종래 기술의 화합물들은 양호한 항진균 활성을 나타내나, 향상된 항진균 활성, 안정성, 약물동력학 성질 및 안정성을 갖는 화합물이 더욱 요구된다.

그러므로, 본 발명의 목적은, 항진균 활성을 갖는 일련의 신규 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적 및 이점들은 발명의 상세한 설명이 진행됨에 따라 명백해 질 것이다.

본 발명의 화합물은 하기 화학식 1a 의 화합물, 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르 유도체이다 ;

[화학식 1a]

본 발명은 또한 결정성 형태의 화합물 (2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올 [하기 화학식 1c]을 제공한다 :

본 발명은 또한 유효량의 약물학적으로 활성인 화합물, 또한 그것의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 함유하는 약학적 조성물을 제공하며, 여기에서 상기 약물학적으로 활성인 화합물은 화학식 1a 의 화합물 또는, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 유도체이다.

본 발명은 또한 의약품으로서 사용하기 위한, 화학식 1a 의 화합물 또는, 그 것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 유도체, 및 화학식 1a 의 화합물 또는, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 유도체의 진균류 감염의 예방 또는 치료를 위한 약품 제조에 있어서의 용도를 제공한다.

Ar 기 상의 임의 치환기인 할로겐 원자의 예에는, 불소, 염소 및 브롬 원자가 포함된다. 불소 및 염소 원자가 바람직하고, 불소 원자가 가장 바람직하다.

치환기 Ar 의 예에는, 페닐, 디클로로페닐, 디플루오로페닐, 디브로모페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 브로모페닐, 트리플루오로페닐, 트리클로로페닐, 트리브로모페닐, (트리플루오로메틸)페닐, 비스(트리플루오로메틸)페닐, 트리스(트리플루오로메틸)페닐, 플루오로(트리플루오로메틸)페닐 및 클로로(트리플루오로메틸)페닐기가 포함된다. 바람직하게, 치환기 Ar 은 불소 원자, 염소 원자 및 트리플루오로메틸기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 페닐기이다. 더욱 바람직하게, 치환기 Ar 은 1 또는 2 개의 불소 원자(들)로 치환된 페닐기이다. 더욱 더 바람직하게, 치환기 Ar 은 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐 또는 2,5-디플루오로페닐기, 특히 2-플루오로페닐 또는 2,4-디플루오로페닐기이다. 가장 바람직하게, 치환기 Ar 은 2,4-디플루오로페닐기이다.

본 발명의 화학식 1a 의 화합물은 입체 이성체 또는 기하학적 이성체의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 1a 의 화합물에는 2 개의 비대칭 탄소가 있고, 이에 각 탄소 원자는 R 또는 S-체를 취할 수 있다. 바람직하게는, 양자 모두 R 체이다. 이 광학 이성체는 통상적 광학 분석법으로 단리해 낼 수 있다. 임의의 화학식 1a 의 화합물에 대한 4 가지 가능한 광학 이성체들은, 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 이 광학 이성체는 또한, 분별(fractional) 결정화 및 크로마토그래피와 같은 통상적 기술들로 단리해 낼 수 있다.

화학식 1a 의 화합물은 2,5-이치환-3,5-디옥산 고리를 가진다. 결과적으로, 그것은 2- 및 5-위치에 대해 시스 또는 트랜스 이성체로서 존재할 수 있다. 트랜스 이성체가 바람직하다. 이 시스 및 트랜스 이성체는, 분별 결정화 및 크로마토그래피와 같은 통상적 기술들로 단리해 낼 수 있다.

화학식 1a 의 화합물은 2 개의 이중결합을 가진다. 결과적으로, 그것은 각 이중결합이 E 또는 Z-체인 기하학적 이성체로 존재한다. 바람직한 기하학적 이성체는 이중결합 2개 모두 E-체인 것이다. 이 기하학적 이성체는 분별 결정화 및 크로마토그래피와 같은 통상적 기술들로 단리해 낼 수 있다.

본 발명은 상기 각각의 이성체들, 및 그것들 중 2 가지 이상을 임의의 비율로 포함하는, 라세믹 혼합물 등의 혼합물을 포함한다.

화학식 1a 의 화합물의 가능한 이성체들 중, 하기 화학식 1b 의 이성체가 가장 바람직하다 :

본 발명은 화학식 1a 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스테르 유도체를 포함한다. 이 약학적으로 허용가능한 에스테르 유도체는, 살아있는 동물 몸에 유도체를 투여할 때, 화학식 1a 의 화합물의 관능기 (히드록시기) 가 화학적 또는 생물학적 과정(예 : 가수분해) 에 의해 분리가능한 기에 의해 보호되어, 화학식 1a 의 모체 화합물 또는 그것의 염을 형성시키게 되는 소위 프로드러그이다. 화학식 1a 의 화합물의 유도체가 약학적으로 허용가능한 것인지의 여부는 쉽게 결정될 수 있다. 연구대상인 에스테르 유도체를 마우스나 래트와 같은 시험 동물에 경구 또는 정맥내 투여하여, 그 후 시험 동물의 체액을 연구한다. 화학식 1a 의 모체 화합물 또는 그것의 염이 시험 동물의 체액에서 검출되는 경우, 연구 대상인 에스테르 유도체는 화학식 1a 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스테르 유도체임이 판명된다.

변형되어, 약학적으로 허용가능한 에스테르 유도체를 수득할 수 있도록 하는, 화학식 1a 의 화합물의 기는, 히드록실기이다. 이에, 화학식 1a 의 약학적으로 허용가능한 에스테르 유도체는, 살아있는 동물의 신체에서 분리되어, 화학식 1a 의 모체 화합물 또는 그것의 염을 수득할 수 있도록 하는 에스테르 유도체가 수득되도록 히드록실기가 보호된 것들이다.

화학식 1a 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스테르 유도체의 예는, 히드록시기가 아실기에 의해 보호되는 것이다. 상기 아실기의 예에는, 지방족 아실기, 방향족 아실기, 알콕시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 아미노아실기 및 인산기가 포함된다.

지방족 아실기는 1 내지 20 의 탄소수를 가지고, 1 내지 3 개의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. 그러한 지방족 아실기의 예에는, 탄소수 1 내지 20 의 알킬카르보닐기, 탄소수 3 내지 20 의 알케닐카르보닐기, 및 탄소수 3 내지 20 의 알키닐카르보닐기가 포함되고, 상기 기는 히드록시기, 알콕시기, 할로겐 원자, 인산기 및 카르복시기와 같은 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다.

탄소수 1 내지 20 의 알킬카르보닐기의 예에는, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 3-메틸노나노일, 8-메틸노나노일, 3-에틸옥타노일, 3,7-디메틸옥타노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 1-메틸펜타데카노일, 14-메틸펜타데카노일, 13,13-디메틸테트라데카노일, 헵타데카노일, 15-메틸헥사데카노일, 옥타데카노일, 1-메틸헵타데카노일, 노나데카노일 및 에이코사노일기가 포함된다.

탄소수 3 내지 20 의 알케닐카르보닐기의 예에는, 아크릴로일, 메트아크릴로일, 크로토노일, 이소크로토노일 및 (E)-2-메틸-2-부테노일기가 포함된다.

탄소수 3 내지 20 의 알키닐카르보닐기의 예에는 프로피오닐기가 포함된다.

방향족 아실기는 벤조일, α-나프토일 및 β-나프토일기와 같은 탄소수 7 내지 11 의 아릴카르보닐기이다. 이 방향족 아실기의 아릴 고리는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기, 방향족 아실기 (탄소수 1 내지 4 의 알킬기와 같은 하나 이상의 치환체를 임의 함유할 수 있음), 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기, 히드록시기, 카르복시기, 알콕시 부분이 탄소수 1 내지 4 를 갖는 알콕시카르보닐기, 탄소수 1 내지 4 의 히드록시알킬기, 인산기로 치환된 탄소수 1 내지 4 의 알킬기, 또는 카르복시기로 치환된 탄소수 1 내지 4 의 알킬기와 같은 하나 이상의 치환기를 임의 함유할 수 있다.

알콕시카르보닐기는 탄소수 1 내지 20 의 알콕시기로 치환되는 카르보닐기를 함유하고, 그 예에는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐기와 같은 기들이 포함된다. 이 알콕시카르보닐기의 알콕시 부분은 탄소수 1 내지 4 의 알킬기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기, 히드록시기, 인산기, 카르복시기, 알콕시 부분이 탄소수 1 내지 4 를 갖는 알콕시카르보닐기, 탄소수 1 내지 4 의 히드록시알킬기, 인산기로 치환된 탄소수 1 내지 4 의 알킬기, 또는 카르복시기로 치환된 탄소수 1 내지 4 의 알킬기와 같은 하나 이상의 치환기를 임의 함유할 수 있다.

아르알킬옥시카르보닐기는 탄소수 8 내지 20 의 아르알킬옥시기로 치환된 카르보닐기를 함유하고, 그 예에는 벤조일옥시카르보닐기가 포함된다. 이 아르알킬옥시카르보닐기의 아릴 고리는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기, 히드록시기, 인산기, 카르복시기, 알콕시 부분이 탄소수 1 내지 4 를 갖는 알콕시카르보닐기, 탄소수 1 내지 4 의 히드록시알킬기, 인산기로 치환된 탄소수 1 내지 4 의 알킬기, 또는 카르복시기로 치환된 탄소수 1 내지 4 의 알킬기와 같은 하나 이상의 치환기를 임의 함유할 수 있다.

아미노아실기는 글리실, 알라닐, 루이실, 페닐알라닐, 글루타밀 및 아스파라기닐기, 또는 탄소수 1 내지 10 의 아미노알카노일기, 예컨대 β-알라닐, 아미노부티릴 및 아미노옥타노일기와 같은 아미노산기이다.

인산기에는 인산기; 알킬 부분이 탄소수 1 내지 20을 갖는 모노알킬인산기, 예컨대 메틸포스페이트, 에틸 포스페이트, 프로필 포스페이트, 부틸 포스페이트, 데실 포스페이트 및 옥타데실 포스페이트기; 및 각 알킬 부분이 동일 또는 상이하며, 탄소수 1 내지 20 을 갖는 디알킬포스폰산기, 예컨대 디메틸 포스페이트, 디에틸 포스페이트, 디프로필 포스페이트, 디부틸 포스페이트, 디데실 포스페이트 및 디옥타데실 포스페이트기가 포함된다.

화학식 1a 의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 에스테르 유도체의 약학적으로 허용가능한 염은, 화학식 1a 의 화합물 또는, 그것의 약학적으로 허용가능한 유도체에 비해, 독성이 동일한 정도로 낮거나, 그 보다 상당히 더한 독성을 갖지 않으며, 약물학적 활성이 그와 동일하거나 상당히 낮지 않은 염이다.

화학식 1a 의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 에스테르 유도체는 염기성 트리아졸기를 가지고, 임의적으로 아미노아실기를 함유할 수 있어, 이에 산 부가염을 형성할 수 있다. 그러한 염의 예에는, 무기산염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 술페이트 및 니트레이트; 카르복실산염, 예컨대 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 시트레이트 및 말레이트; 술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트 및 톨루엔술포네이트; 및 아미노산염, 예컨대 글루타메이트 및 아스파르테이트가 포함된다. 무기산염 및 카르복실산염이 바람직하고, 히드로클로라이드, 니트레이트, 푸마레이트, 말레에이트 및 옥살레이트가 가장 바람직하다.

화학식 1a 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스테르 유도체는 인산기 또는 카르복시기를 함유할 수 있으므로, 염기와의 염을 형성할 수 있다. 그러한 염의 예에는 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨, 칼륨 및 리튬염; 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘염; 기타 무기염, 예컨대 암모늄염; 아민염, 예컨대 t-옥틸아민, 디벤질아민, 모르폴린, 글루코사민, 페닐글리신 알킬 에스테르, 에틸렌디아민, 메틸글루카민, 구아니딘, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 프로카인, 디에탄올아민, 벤질페네틸아민, 피페라진, 테트라메틸암모늄 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염이 포함된다.

화학식 1a 의 화합물 또는, 그것의 약학적으로 허용가능한 에스테르 유도체 또는 염을 대기 중에 개방되도록 방치할 경우, 물을 흡수하여, 수화물을 형성할 수 있다. 또한 화학식 1a 의 화합물 또는, 그것의 약학적으로 허용가능한 에스테르 유도체 또는 염이 용매를 흡수하여, 용매화물을 수득할 수도 있다. 본 발명은 또한 상기 수화물 및 용매화물을 포괄한다.

본 발명의 결정성 형태의 화학식 1c 의 화합물은 3차원 구조의 원자 (원자 군) 의 정규배열을 가지고, 그 배열이 반복되는 고체이다. 이 결정은 3차원 구조의 원자의 정규 배열을 갖지 않는 비정형 고체와는 다르다.

본 발명의 화학식 1c 의 상이한 결정성 형태들이 사용된 결정화 조건에 따라 수득될 수 있다. 그 상이한 결정성 형태들은 원자의 상이한 3차원 배열들을 가지고, 상이한 물리화학적 성질들을 가진다.

본 발명은 그 상이한 결정성 형태들, 및 그 결정성 형태들의 2 가지 이상의 혼합물을 포함한다.

결정성 형태의 화학식 1c 의 화합물의 한 예는, 구리 K_α-선, λ=1.54Å 를 이용한 파우더법에 의한 X-선 회절로 결정 시, 3.14, 3.39, 3.71, 3.75, 4.21, 4.88, 5.28, 5.42, 5.89, 5.95, 6.79, 6.86, 8.03 및 8.41 Å 의 격자 거리에서 주요 피크를 갖는 결정성 형태이다. 결정성 형태의 화학식 1c 의 화합물의 두 번째 예는, 구리 K_α-선, λ=1.54Å 를 이용한 파우더법에 의한 X-선 회절로 결정 시, 3.62, 3.96, 4.54, 4.59, 4.79, 4.91, 5.32, 5.48, 6.18, 7.99 및 15.93 Å 의 격자 거리에서 주요 피크를 갖는 결정 형태이다. 주요 피크는 초 당, 2000 계수 (cps) 초과의 회절 강도를 갖는 것들이다.

바람직한 화학식 1a 의 화합물 및, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르 유도체에는 하기의 것들이 포함된다 :

(A) Ar 이 2,4-디플루오로페닐기 또는 2-플루오로페닐기를 나타내는 화학식 1a 의 화합물 또는, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 유도체.

(B) Ar 이 2,4-디플루오로페닐기인 화학식 1a 의 화합물 또는, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 유도체.

(C) 하기 화학식 1b 의 화합물 또는, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 유도체 :

[화학식 1b]

(식 중, Ar 은 페닐기, 또는 할로겐 원자 및 트리플루오로메틸기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 페닐기이다).

(D) (2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올 (화합물 (1c)), 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 유도체.

하기 화학식 1a 의 화합물 및, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 유도체가 더욱 바람직하다 :

(2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2-플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올,

(2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올,

(2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,3-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일) -2-부탄올,

(2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올,

(2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올,

(2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(4-클로로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올,

(2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올, 및

(2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(4-트리플루오로메틸)페닐]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올.

그러나, 하기 화학식 1a 의 화합물 및, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르 유도체가 더욱 더 바람직하다 :

(2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2-플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2- 부탄올,

(2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,3-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올,

(2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올, 및

(2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올.

가장 바람직한 화학식 1a 의 화합물은 (2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올이다.

화학식 1a 의 화합물은 하기 방법 A 에 의해 제조될 수 있다 :

[방법 A]

상기 반응식 1 에서, 치환기 Ar 는 이전에 정의한 대로이다.

방법 A 는 불활성 용매 중 아세탈화 시약의 존재 하에서의 화학식 5a 의 화합물과 화학식 2a 의 화합물의 반응을 포함하며, 이 반응에서 생성된 물은 상기 반응 과정중에 반응 혼합물에서 제거된다.

방법 A 에서, 화학식 5a 의 화합물 또는 하기 화학식 5b 의 화합물 염이 출발 물질로서 화학식 5a 의 화합물 대신에 사용될 수 있다 :

(식 중, Ar 은 상기 정의한 대로이고, R⁴ 은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 6 내지 10 의 아릴기 또는 인데닐기이다).

치환기 R⁴ 의 정의에서, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고, 그의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실기가 포함된다. 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기가 바람직하다. 치환기 R⁴ 의 정의에서, 탄소수 6 내지 10 의 아릴기는 탄소수 6 내지 10 의 방향족 탄화수소기, 예컨대 페닐 또는 나프틸기이며, 이중 페닐기가 바람직하다. R⁴ 가 페닐기인 화학식 5b 의 화합물이 바람직하다.

화학식 5a 의 화합물은, 일본 특개평 8-333350 호에 기재된 방법들, 또는 이의 변형법들에 따라 제조될 수 있다. 화학식 5b 의 화합물은, 일본 특개평 8-333350 호에 기재된 화학식 5a 의 화합물의 제조 방법에서의 중간체로서 수득될 수 있다. 화학식 5a 의 화합물의 염은 산을 이용하여 화학식 5b 의 화합물에서 아세탈 보호기를 제거함으로써 수득될 수 있다.

방법 A 에서, 화학식 2a 의 화합물의 아세탈 유도체는 화학식 2a 의 화합물에 대한 대체 출발물질로서 사용될 수 있다. 화학식 2a 의 화합물은 하기 방법 B 에 의해 제조될 수 있는 반면, 화학식 2a 의 화합물의 아세탈 유도체는 방법 B 의 출발 물질로 화학식 4 의 화합물의 아세탈 유도체를 사용함으로써 수득될 수 있다.

방법 A 에서, 화학식 2a 의 화합물 또는 그것의 아세탈 유도체의 양은 화학식 5a 의 화합물의 0.5 내지 2 몰 당량으로 사용되고, 바람직하게는 0.9 내지 1.2 몰 당량이다.

방법 A 에서, 사용 용매는 반응에 부작용이 없고, 적어도 어느 정도 출발 물질을 용해시키는 한, 특별한 제한이 없다. 적당한 용매는 비양자성 용매, 예를 들면 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란; 또는 그것들의 혼합물이다. 할로겐화 탄화수소 및 에테르가 바람직하고, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란이 특히 바람직하다.

방법 A 에서, 적당한 아세탈화 시약의 예에는, 무기산, 예컨대 염화수소, 황산 또는 질산; 루이스산, 예컨대 삼불화붕소, 염화아연, 브롬화마그네슘, 삼염화티탄 또는 염화알루미늄; 술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산 또는 트리플루오로메탄술폰산; 카르복실산, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산 또는 시트르산; 및 실릴화제, 예컨대 클로로트리메틸실란 또는 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트가 포함된다. 바람직한 아세탈화 시약은 술폰산 유도체이고, p-톨루엔술폰산이 특히 바람직하다.

방법 A 에서, 아세탈화 시약의 양은 사용된 화학식 5a 의 화합물의 0.5 내지 3 몰 당량으로 사용되고, 바람직하게는 1.0 내지 1.4 몰 당량이다.

방법 A 의 반응 과정 중에 생성된 물은 반응 용매의 공비 증류, 감압 하에서의 증발, 또는 분자체와 같은 탈수제의 이용으로써, 제거될 수 있다.

방법 A 의 반응에 이용되는 반응 온도는 각종 인자들, 예컨대 사용 용매, 출발 물질 및 아세탈화 시약에 의존한다. 그러나, 주로 0 ℃ 내지 사용 용매의 비점, 바람직하게는 5 내지 40 ℃ 이다.

방법 A 의 반응을 위한 반응 시간은 많은 인자들, 예컨대 사용 출발 물질, 아세탈화 시약, 용매 및 반응 온도에 의존한다. 그러나, 주로 0.5 내지 24 시 간, 바람직하게는 1 내지 5 시간이다.

방법 A 의 반응 완료 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액 등으로 중성화한 후, 원하는 화합물을 통상적 분리 기술로써 분리해낸다. 예를 들어, 반응 혼합물 또는, 반응 혼합물로부터 용매의 증발에 의해 수득된 반응 혼합물의 잔류물은 유기 용매와 물 사이에 분배되고, 유기층을 물로 세척한 후, 용매를 증류 제거하여, 원하는 화학식 1a 의 생성물을 수득한다.

이에 수득된 생성물은, 필요한 경우, 재결정화, 재침전 또는 크로마토그래피와 같은 통상적 기술을 이용하여 더욱 정제시킬 수 있다.

화학식 1a 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스테르 유도체는 당업자에게 공지된 통상적 방법들로써 제조될 수 있다 (참조 : 예를 들어, "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, Second Edition, 1991, John Wiley & Sons, Inc.). 상기 약학적으로 허용가능한 에스테르 유도체들 중, 아실 유도체는 당 기술분야에 공지된 공정들에 따른 히드록시기의 아실화에 의해 제조된다.

이에 수득된 화학식 1a 의 화합물 또는 그것의 에스테르 유도체는, 화학식 1a 의 화합물 또는 그것의 에스테르 유도체의 용액에 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기를 첨가함으로써, 상기의 염으로 전환될 수 있다.

화학식 1a 의 화합물 또는, 그것의 약학적으로 허용가능한 에스테르 유도체의 염의 제조에 사용되는 용매는, 반응에 부작용이 없고, 적어도 어느 정도 출발 물질을 용해시키는 한, 특별한 제한이 없다. 적당한 용매의 예에는, 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄 또는 클로로포름; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트; 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올; 케톤, 예컨대 아세톤; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 탄화수소, 에컨대 헥산 또는 시클로헥산; 또는 그것들의 혼합물이 포함된다.

약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 산은 약학적으로 허용가능한 산, 예를 들어 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소, 황산 또는 질산; 카르복실산, 예컨대 아세트산, 푸마르산, 말레산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 시트르산 또는 말산; 술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산; 및 아미노산 유도체, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산일 수 있다. 무기산 및 카르복실산이 바람직하고, 염산, 질산, 푸마르산, 말산 또는 옥살산이 특히 바람직하다.

약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 염기는 약학적으로 허용가능한 염기, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘 또는 수산화마그네슘; 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산칼슘 또는 탄산마그네슘; 알칼리 금속 탄산수소염, 예컨대 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소리튬; 기타 무기염기, 예컨대 암모니아; 및 아민 염, 예컨대 t-옥틸아민, 디벤질아민, 모르폴린, 글루코사민, 페닐글리신 알킬 에스테르, 에틸렌디아민, 메틸글루카민, 구아니딘, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 프로카인, 디에탄올아민, 벤질페네틸아 민, 피페라진, 테트라메틸암모늄 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄일 수 있다.

화학식 1a 의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 에스테르 유도체의 원하는 염은, 상기 화학식 1a 의 화합물 또는, 그것의 약학적으로 허용가능한 에스테르 유도체의 산 또는 염기와의 반응 용액으로부터 주로 결정이나 분말 형태로 석출된다. 또한 염을 염 용액에 약간 용해시키는 용매를 첨가하거나, 또는 원하는 염을 함유하는 용액으로부터 용매를 제거함으로써, 원하는 염이 석출물로 수득될 수 있다.

화학식 2a 의 화합물 또는 그것의 아세탈 유도체는 특히, 본 발명의 화학식 1a 의 화합물의 합성에 적당하므로, 이는 본 발명의 한 부분을 이룬다. 하기 화학식 2b 의 화합물 또는 그것의 아세탈 유도체가 특히 바람직하다.

화학식 2a 의 화합물 또는 화학식 2b 의 화합물의 아세탈 유도체는, 그 화학식 2a 의 화합물 또는 그 화학식 2b 의 화합물의 알데히드기가 화학식 CH(OR¹)(OR²) (식 중, R¹ 및 R² 은 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자 및 탄소수 1 내지 4 의 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R¹ 및 R² 모두 탄소수 1 내지 4 의 알킬렌기를 형성함)의 기로서 보호된 유도체이다.

치환기 R¹ 및 R² 의 정의에서, 탄소수 1 내지 4 의 알킬기에는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸기가 포함되고, 이들 중 메틸기가 바람직하다.

치환기 R¹ 및 R² 의 정의에서, 탄소수 1 내지 4 의 알킬렌기에는, 메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌 및 3-메틸트리메틸렌기가 포함되고, 이들 중 에틸렌기가 바람직하다.

화학식 2a 및 2b 의 화합물의 바람직한 아세탈 유도체는 아세탈기 CH(OR¹)(OR²) (식 중, R¹ 및 R² 은 메틸기임) 을 갖는 것들이다.

화학식 2a 의 화합물 및 그것의 아세탈 유도체는 2 개의 이중결합을 가지므로, 그것들은 각기 이중결합이 E 또는 Z-체인 기하학적 이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 각각의 기하학적 이성체 및 그것들 중 2 가지 이상의 혼합물 모두를 포괄한다. 이 이성체들 중, 양 이중결합이 E-체인 화학식 2b 의 화합물 및 그것의 아세탈 유도체가 바람직하다.

화학식 2a 의 화합물 및 그것의 아세탈 유도체를 대기 중에 개방되도록 방치할 경우, 물을 흡수하여, 수화물을 형성할 수 있다. 또한 화학식 2a 의 화합물 또는 그것의 아세탈 용매를 흡수하여, 용매화물을 수득할 수도 있다. 본 발명은 또한 상기 수화물 및 용매화물을 포함한다.

화학식 2a 의 출발 물질은, 하기 반응식에 설명된 방법 B 에 의해 제조될 수 있다 :

[방법 B]

상기 반응식에서, X 는 할로겐 원자 (바람직하게는, 염소 또는 브롬 원자) 이고, R³ 은 하나 이상의 불소 원자로 임의 치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기이다.

방법 B 는 화학식 6 의 4-(할로게노메틸)-3-플루오로벤조니트릴 화합물 [이는, 예를 들어 "J. Med. Chem., 40, 2064 (1997)" 에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있음] 과 화학식 7 의 화합물을 반응시켜, 화학식 3 의 화합물을 수득한 후, 상기 화학식 3 의 화합물을 화학식 4 의 화합물과 반응시켜, 목적하는 화학식 2a 의 화합물을 수득함을 포함한다.

치환기 R³ 의 정의에서, 하나 이상의 불소 원자로 임의 치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기는, 예를 들어 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필, 이소프로필, 3-플루오로프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 4-플루오로부틸, 펜틸 또는 헥실기이다. 이들 중, 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의 치환된 탄소수 1 내지 4 의 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기가 바람직하고, 탄소수 1 내지 4 의 비치환된 알킬기가 더욱 바람직하며, 에틸기가 가장 바람직하다.

단계 B1 에서, 화학식 6 의 4-(할로게노메틸)-3-플루오로벤조니트릴 화합물 [이는, 예를 들어 J. Med. Chem., 40, 2064 (1997) 에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있음]을 용매의 존재 또는 부재 하에, 화학식 7 의 화합물과 가열함으로써, 화학식 3 의 화합물을 제조한다.

화학식 4 의 화합물의 예에는, 4-(클로로메틸)-3-플루오로벤조니트릴 및 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조니트릴이 포함되고, 이들 중 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조니트릴이 바람직하다.

화학식 7 의 화합물의 예에는, 각 알킬기가 동일 또는 상이하고, 탄소수 1 내지 4 의 1차 알킬기인 트리알킬 포스파이트, 예컨대 트리메틸 포스파이트, 트리에틸 포스파이트, 트리프로필 포스파이트 또는 트리부틸 포스파이트; 및 각 플루오로알킬기가 동일 또는 상이하고, 주로 하나 이상의 불소 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4 의 알킬기인 트리스(플루오로알킬)포스파이트, 예컨대 트리스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스파이트가 포함된다. 바람직한 화학식 7 의 화합물은 트리알킬 포스파이트이고, 트리에틸 포스파이트가 가장 바람직하다.

사용된 화학식 7 의 화합물의 양은, 사용된 화학식 6 의 화합물의 1 내지 5 몰 당량, 바람직하게는 화학식 6 의 화합물의 1 내지 1.5 몰 당량이다.

단계 B1 에 사용된 용매는, 반응에 부작용이 없고, 적어도 어느 정도 출발 물질을 용해시키는 한, 특별한 제한이 없다. 적당한 용매는 비양자성 용매, 예를 들면 탄화수소, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸 또는 데칼린; 하나 이상의 알킬기 또는 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있는 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 에틸벤젠 또는 클로로벤젠; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 또는 디클로로에탄; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 디옥산; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 및 아미드 유도체, 예컨대 디메틸포름아미드; 또는 그것들의 혼합물이다. 바람직하게, 단계 B1 는 용매 부재 하에 수행된다.

단계 B1에서 사용되는 반응 온도는, 출발 물질 및, 용매를 사용할 경우에는 그 용매의 성질과 같은 각종 인자들에 의존하나, 전형적으로는 80 내지 170 ℃, 바람직하게는 85 내지 150 ℃ 이다.

단계 B1에서 사용되는 반응 시간은 반응 온도 및, 용매를 사용할 경우에는 그 용매에 주로 의존하나, 통상 0.5 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 3 시간이다.

단계 B1 의 반응 완료 후, 과량의 화학식 7 의 화합물, 반응 부산물 및 용매와 같은 휘발성 물질을 증발 제거시켜, 화학식 3 의 목적 화합물을 수득하며, 이를 더 정제하지 않고, 이어지는 단계 B2 에서 사용할 수 있다.

화학식 3 의 생성물은, 필요할 경우, 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피와 같은 통상적 기술들을 이용하여 정제될 수 있다.

단계 B2 에서, 화학식 2a 의 화합물 또는 그것의 아세탈 유도체는, 용매 중 염기의 존재 하에, 화학식 4 의 화합물 또는 그것의 아세탈 유도체와 화학식 3 의 화합물을 축합하며, 필요할 경우, 원한다면 아세탈 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다.

화학식 4 의 화합물의 아세탈 유도체는, 화학식 4 의 2 개의 알데히드기 중 하나가, 화학식 CH(OR¹)(OR²) (식 중, R¹ 및 R² 은 상기 정의한 대로임) 의 기로 보호된 화합물이다. 바람직한 화학식 4 의 화합물의 아세탈 유도체에는 디메틸 아세탈 및 에틸렌 아세탈 유도체가 포함되고, 이들 중 화학식 4 의 화합물의 디메틸 아세탈 유도체가 가장 바람직하다.

화학식 4 의 화합물 또는 그것의 아세탈 유도체는 문헌 [참조 : Chem. Ber., 45, 1748 (1912); Tetrahedron Lett., 38, 1121 (1997); Justus Liebigs Ann. Chem., 638, 187 (1960); 및 J. Chem. Soc., Perkin Trans, 1, 1907 (1991)] 에 기재된 방법에 따라, 또는 그러한 문헌에 개시된 공정의 변형법에 따라 제조될 수 있다.

단계 B2 에서 사용되는 화학식 4 의 화합물 또는 그것의 아세탈 유도체의 양은 통상 사용된 화학식 3 의 화합물의 양의 0.5 내지 1.5 몰 당량, 바람직하게는 0.9 내지 1.2 몰 당량이다.

이 축합 반응에서 사용되는 용매는, 반응에 부작용이 없고, 적어도 어느 정도 출발 물질을 용해시키는 한, 특별한 제한이 없다. 적당한 용매에는, 에테 르, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메톡시에탄; 탄화수소, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 벤젠 또는 톨루엔; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드; 또는 그것들의 혼합물이 포함된다. 에테르 용매들이 바람직하고, 이들 중 테트라히드로푸란이 특히 바람직하다.

단계 B2 에 사용되는 염기는, 화학식 3 의 화합물로부터 활성 프로톤을 뺄 수 있는 한, 특별한 제한이 없다. 적당한 염기에는, 유기리튬 화합물, 예컨대 메틸리튬, 부틸리튬 또는 페닐리튬; 금속 히드리드, 예컨대 리튬 히드리드, 소듐 히드리드 또는 포타슘 히드리드; 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드 또는 포타슘 tert-부톡시드; 및 알칼리 금속으로 금속첨가된 술폭시드, 예컨대 디메실 소듐이 포함된다. 이들 중, 유기리튬 화합물이 바람직하고, 부틸리튬이 특히 바람직하다.

사용되는 염기의 양은 화학식 3 의 화합물의 양의 0.9 내지 1.5 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 1.1 몰 당량이다.

축합반응 온도는 주로 사용된 염기에 의존한다. 그 온도는 주로 -78 ℃ 내지 주변 온도, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 10 ℃ 이다.

단계 B2 의 반응 시간은 주로 반응 온도 및 사용 용매에 의존한다. 그 시간은 주로 30 분 내지 24 시간, 바람직하게는 1 내지 3 시간이다.

아세탈 보호기를 이용하고, 목적 화합물이 화학식 2a 의 유리 알데히드인 경우, 축합반응 완료 후, 거기에 산을 첨가한 후, 반응 혼합물을 교반하여, 아세탈 보호기를 제거함으로써, 화학식 2a 의 화합물을 수득한다.

아세탈 보호기의 제거에 사용되는 산은 임의의 다른 치환기들에 영향을 주지 않고, 유기 합성 공정에 통상 사용되는 것인 한, 특별한 제한이 없다. 사용될 수 있는 산의 적당한 예에는, 무기산, 예컨대 염산, 황산 또는 질산; 술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔 술폰산, 캄포르술폰산 또는 트리플루오로메탄술폰산; 및 카르복실산, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산 또는 시트르산이 포함된다. 이들 중, 무기산이 바람직하고, 염산이 특히 바람직하다.

탈보호 반응에 사용되는 산의 양은 특별히 제한이 없다. 바람직하게는, 사용되는 산의 양은, 반응 혼합물의 결과 pH 가 -1 내지 3, 바람직하게는 0 내지 1 이 되도록 하는 양이다.

탈보호 반응에 사용되는 온도는 주로 -10 내지 40 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 주변 온도이다.

탈보호 반응의 반응 시간은 주로 반응 혼합물의 pH 및 반응 온도에 의존한다. 그 시간은 주로 0.2 내지 3 시간, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 시간이다.

화학식 2a 의 반응 생성물 또는 그것의 아세탈 유도체는, 통상적 기술들, 예컨대 반응 혼합물을 유기 용매와 물 사이에 분배하고, 유기층을 물로 세척한 후, 용매를 증발시킴으로써 단리할 수 있다.

상기 수득된 화학식 2a 의 반응 생성물 또는 그것의 아세탈 유도체는 재결정화, 재침전 또는 크로마토그래피와 같은 통상적 방법들로 더욱 정제할 수 있다.

대안적으로, 화학식 2a 의 화합물은 일본 특개평 8-333350 에 기재된 방법 또는 그 방법의 변형법에 의해, 제조될 수 있다.

화학식 1a 의 화합물의 이성체인 화학식 1b 의 화합물은, 하기 화학식 5c 의 화합물 및 상기 화학식 2b 의 화합물을 출발 물질로 이용하여, 방법 A 에 따라 제조될 수 있다 :

이 공정에서, 1,3-디옥산 고리의 2- 및 5-위치에 있는 치환기에 대한 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물이 수득된다. 화학식 1b 의 트랜스 이성체는 크로마토그래피 또는 재결정에 의해, 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물로부터 단리될 수 있다. 방법 A 에서 반응 과정 중 생성된 물을 감압 하에 제거할 경우, 트랜스 이성체가 주로 수득된다.

화학식 5c 의 화합물은 일본 특개평 8-333350 에 기재된 방법 또는 상기 방법의 변형된 방법에 따라, 제조될 수 있다. 화학식 2b 의 화합물은 단계 B2에서 출발 물질로서 푸마르알데히드 모노-디메틸 아세탈을 이용하여, 방법 B 의 방법으로써 제조될 수 있다.

화학식 1c 의 화합물 또는 그것의 염의 결정을 그것의 과포화 용액으로부터 수득할 수 있다. 과포화 용액은 통상적 방법들, 예컨대 화학식 1c 의 상기 화합물 또는 그것의 염의 용액의 농축을 통해, 화학식 1c 의 상기 화합물 또는 그것의 염의 용액의 냉각을 통해, 또는 화학식 1c 의 상기 화합물 또는 그것의 염이 잘 용해되지 않는 용매를, 상기 화학식 1c 의 상기 화합물 또는 그것의 염이 쉽게 용해되는 용액에 첨가함으로써 수득될 수 있다. 반응 용기에서 결정이 자발적으로 석출되거나, 이는 초음파 이용을 통해, 또는 반응 용기 내부를 스크래칭함으로써, 결정종(crystalline seed)을 화학식 1c 의 화합물 또는 그것의 염의 과포화 용액에 첨가하여 가속화될 수 있다.

방법 A 에 따라 단리된 화학식 1c 의 생성물 또는, 화학식 1c 의 화합물을 함유하는 조 반응 생성물을 결정화할 수 있다.

화학식 1c 의 화합물 또는 그것의 염의 과포화 용액이 그 용액의 농축에 의해 수득될 수 있을 경우, 이는 가열, 감압 하에 또는 대기압 하에, 회전 증발기 등을 이용하여 수행될 수 있다.

화학식 1c 의 화합물 또는 그것의 염의 과포화 용액이 그 용액의 냉각에 의해 수득될 수 있는 경우, 그 용액의 냉각에 이용되는 온도는 사용된 용매에 의존하나, 통상은 0 ℃ 내지 주변 온도의 범위 내이다.

화학식 1c 의 화합물 또는 그것의 염의 과포화 용액이, 상기 화학식 1c 의 화합물 또는 그것의 염이 잘 용해되지 않는 용매를, 상기 화학식 1c 의 화합물 또는 그것의 염이 잘 용해될 수 있는 용액에 첨가함으로써, 수득될 수 있는 경우, 이는 먼저, 상기 화학식 1c 의 화합물 또는 그것의 염을 그것이 용이하게 용해될 수 있는 용매에 용해시킨 후, 그것이 매우 약간 용해될 수 있는 용매를 첨가한 후, 필요한 경우, 그 용액을 냉각시켜, 화학식 1c 의 화합물의 결정을 수득하게 됨으로써, 수행될 수 있다.

화학식 1c 의 화합물이 용이하게 용해될 수 있는 용매에는, 아세테이트, 예 컨대 에틸 아세테이트; 케톤, 예컨대 아세톤 또는 2-부타논; 1차 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올; 고리 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란; 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 및 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄 또는 클로로포름이 포함된다. 이들 중, 에틸 아세테이트, 아세톤 또는 에탄올이 바람직하다.

화학식 1c 의 화합물이 잘 용해되지 않는 용매는 화학식 1c 의 화합물이 용이하게 용해될 수 있는 용매의 성질에 좌우된다. 적당한 용매에는, 지방족 탄화수소, 예컨대 석유 에테르, 펜탄, 헥산 또는 헵탄; 비고리 에테르, 예컨대 디에틸 에테르 또는 디이소프로필 에테르; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔; 2차 또는 3차 알콜, 예컨대 2-프로판올 또는 2-메틸-2-프로판올; 및 물이 포함된다. 이들 중, 헥산, 헵탄, 디이소프로필 에테르, 2-프로판올 또는 물이 바람직하다.

본 발명의 화학식 1c 의 화합물의 2 가지 바람직한 결정성 형태는 바람직하게, 에틸 아세테이트 중의 화학식 1c 의 화합물의 용액에 헥산을 첨가함으로써, 또는 2-프로판올 및 에틸 아세테이트의 가열된 혼합물에 화학식 1c 의 화합물을 용해시키고, 필요하다면 그 후, 용액을 냉각시킴으로써 바람직하게 제조된다.

화학식 1a 의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르 유도체는 많은 진균류에 대해 우수한 활성을 나타낸다. 진균류의 예에는, 칸디다(Candida) 종, 아스페르길루스(Aspergillus) 종, 크립토코쿠스(Cryptococcus) 종, 무코(Mucor) 종, 히스토플라스마(Histoplasma) 종, 블라스토마이세스(Blastomyces) 종, 코시디오이데스(Coccidioides) 종, 파라코시디오디오이데스(Paracoccidioides) 종, 트리쵸피톤(Trichophyton) 종, 데피데르모피톤(Epidermophyton) 종, 마이크로스포럼(Microsporum) 종, 말라세지아(Malassezia) 종, 슈도달레쉐리아(Pseudallescheria) 종, 스포로트릭스(Sporothrix) 종, 라이노스포리디움(Rhinosporidium) 종, 폰세카에아(Fonsecaea) 종, 왕기엘라(Wangiella) 종, 필라로포라(Phialophora) 종, 엑소피알라(Exophiala) 종, 클라도스포리움(Cladosporium) 종, 알테르나리아(Alternaria) 종, 아우레오바시디움(Aureobasidium) 종, 카에토미움(Chaetomium) 종, 쿠르불라리아(Curvularia) 종, 드레쉬슬레라(Dreshslera) 종, 미코센트로스포라(Mycocentrospora) 종, 포마(Phoma) 종, 헨데르소눌라(Hendersonula) 종, 시탈리디움(Scytalidium) 종, 코리네스포라(Corynespora) 종, 렙토스페리아(Leptospheria) 종, 마두렐라(Madurella) 종, 네오테스투디나(Neotestudina) 종, 세도스포리움(Scedosporium) 종, 파이레노카에타(Pyrenochaeta) 종, 게오트리춤(Geotrichum) 종, 트리초스포론(Trichosporon) 종, 크리소스포리움(Chrysosporium) 종, 코프리누스(Coprinus) 종, 시조필룸(Schizophyllum) 종, 뉴모시스티스(Pneumocystis) 종, 코니디오볼루스(Conidiobolus) 종, 바시디오볼루스(Basidiobolus) 종, 파에실로마이세스(Paecilomyces) 종, 페니실리움(Penicillium) 종, 아크레모니움(Acremonium) 종, 푸사리움(Fusarium) 종, 스코풀라리오프시스(Scopulariopsis) 종, 삭카로마이세스(Saccharomyces) 종, 세팔로스포리움(Cephalosporium) 종, 로보아(Loboa) 종, 리조푸스(Rhizopus) 종, 리조무코(Rhizomucor) 종 및 아브시디아(Absidia) 종이 포함된다.

이 우수한 항진균 활성의 결과, 화학식 1a 의 화합물 및, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르 유도체는 의약품, 바람직하게는 항진균제로서 사용될 수 있다.

화학식 1a 의 화합물 또는, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 유도체는 그 자체로 또는, 화학식 1a 의 화합물 또는, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 유도체와 약학적으로 허용가능한 부형제(들) 또는 희석제(들)과의 혼합물로서, 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 경구 투여용 정제, 캡슐제, 과립제, 분말제 또는 시럽제, 또는 주사제, 국소, 질 또는 피부 통과 제제로서, 또는 비경구 투여용 좌약 또는 (경구 또는 코의) 흡입용 제형물과 같은 단위 투약제 형태일 수 있다.

약학적 조성물은 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 안정화제, 교정제, 현탁제, 희석제 및 용매제와 같은 첨가제들을 이용하여, 공지된 방식으로 제조될 수 있다.

적당한 부형제의 예에는, 당 유도체, 예컨대 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 또는 소르비톨; 전분 유도체, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, α-전분, 덱스트린 또는 카르복시메틸스타치; 셀룰로스 유도체, 예컨대 결정성 셀룰로스, 저-치환 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 내부-가교 소듐 카르복시메틸셀룰로스; 아라비아검; 덱스트란; 풀룰란; 실리케이트 유도체, 예컨대 경질 규산 무수물, 합성 알루미늄 실리케이트 또는 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트; 포스페이트 유도체, 예컨대 칼슘 포스페이트; 카르보네이트 유도체, 예컨대 칼슘 카르보네이트; 술페이트 유도체, 예컨대 칼슘 술페이트; 글리콜 및 콜로이드성 실리카가 포함된다.

적당한 결합제의 예에는, 상술한 것들과 같은 전분 유도체 및 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 및 마크로골(Macrogol)이 포함된다.

적당한 붕괴제의 예에는, 상술한 것들과 같은 전분 유도체 및 셀룰로스 유도체, 화학적 변성 전분 또는 셀룰로스 유도체, 예컨대 소듐 크로스-카르멜로스, 소듐 카르복시메틸스타치 및 가교 폴리비닐피롤리돈이 포함된다.

적당한 윤활제의 예에는, 활석; 스테아르산; 금속 스테아레이트 유도체, 예컨대 칼슘 스테아레이트 또는 마그네슘 스테아레이트; 왁스, 예컨대 밀랍 또는 경랍; 글리콜; 카르복실산, 예컨대 푸마르산; 술페이트, 예컨대 칼슘 술페이트; 류신; 규산 유도체, 예컨대 규산 무수물 또는 규산 수화물; 및 부형제용으로 상술한 것들과 같은 전분 유도체가 포함된다.

안정화제의 예에는, 파라-히드록시벤조산 에스테르 유도체, 예컨대 메틸파라벤 또는 프로필파라벤; 알콜, 예컨대 클로로부탄올, 벤질 알콜 또는 페네틸 알콜; 벤즈알코늄 클로라이드; 페놀 유도체, 예컨대 페놀 또는 크레졸; 티메로살; 아세트산 무수물; 소르브산; 붕산; 아디프산; 소듐 카르복실레이트, 예컨대 소듐 벤조에이트; 라우릴 술페이트, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 또는 마그네슘 라우릴 술페 이트; 항산화제, 예컨대 레티놀, 토코페롤 또는 소듐 아스코르베이트; 및 합성 히드로탈사이트가 포함된다.

교정제의 예에는, 이 목적을 위해 통상 사용되는 풍미제, 감미제 및 산미제가 포함된다.

현탁제의 예에는, 폴리소르베이트 80 및 소듐 카르복시메틸셀룰로스가 포함된다.

비경구 투여용 제형물의 제조에 적당한 용매의 예에는, 물, 에탄올, 글리세린, 생리식염수, 글루코스 용액, 시클로덱스트린 분자 당, 2 내지 11 개의 히드록시프로필기를 갖는 물 함유 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 200 및 폴리에틸렌 글리콜 400 이 포함된다.

화학식 1a 의 화합물 또는, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 유도체의 용량은 환자의 연령 및 증세, 및 투여 경로 등의 다양한 인자에 따라 변화할 수 있다. 경구 투여를 위한 적당한 투여 수준은 성인 대상, 최저치 1일 1 mg (바람직하게는 5 mg) 내지 최대치 1일 2000 mg (바람직하게는 1000 mg) 이다. 정맥내 투여를 위한 적당한 투여 수준은 성인 대상, 최저치 1일 0.1 mg (바람직하게는 0.5 mg) 내지 최대치 1일 600 mg (바람직하게는 500 mg) 이다. 화학식 1a 의 화합물 또는, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 유도체는 단일 투여 투약제으로 투여될 수 있거나, 또는 원할 경우, 투약제를 환자의 증세에 따라 하루 1 회 내지 6 회 투여되는 편리한 서브유니트(sub-unit)로 분할될 수 있다.

하기 실시예, 참조예, 시험예 및 제형예는, 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 절대 아니다.

실시예 1

(2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올

[화학식 1c]

1(i) 디에틸 4-시아노-2-플루오로벤질포스포네이트

1.5 g (7.0 mmol) 의 4-(브로모메틸)-3-플루우로벤조니트릴 [참조 : J. Med. Chem., 40, 2064 (1997)] 및 1.4 g (8.4 mmol) 의 트리에틸 포스파이트의 혼합물을 150 ℃ 에서 2 시간 동안 가열한다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨다. 이에 수득된 잔류물 중의 휘발물을, 잔류물을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 진공 가열함으로써 제거하여, 동결기에 고화되는 오일의 표제 화합물 1.97 g (정량 수율)을 수득한다. 이 오일 생성물을 더 이상 정제하지 않고, 다음 단계에 사용한다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δppm :

1.27 (6H, t, J = 7.1 Hz);

3.24 (2H, d, J=22.3 Hz);

4.00-4.05 (4H, m);

7.37 (1H, d, J=9.2 Hz);

7.43 (1H, d, J=7.9 Hz);

7.51 (1H, td, J_t=9.2 Hz, J_d=2.6 Hz).

IR 스펙트럼 ν_max(CHCl₃) cm^-1: 2237, 1262, 1054, 1029.

질량 스펙트럼 m/z (EI) : 271 (M⁺), 139, 109(100%), 93.

1(ii) 3-플루오로-4-[(IE,3E)-5-옥소-1,3-펜타디에닐]벤조니트릴

0.5 ml (0.77 mmol) 의 부틸리튬의 1.53 N 헥산 용액을, 4 ml 의 무수 테트라히드로푸란 209 mg (0.77 mmol) 의 디에틸 4-시아노-2-플루오로벤질-포스포네이트 [이는 상기 단계 1(i)에서 수득된 것임] 용액에 -78 ℃에서 교반 하에 적가한다. 혼합물을 -78 ℃에서 30 분간 교반한다. 종료 후, 2 ml 의 무수 테트라히드로푸란 중의 100 mg (0.77 mmol) 의 시판용 포름알데히드 모노-디메틸아세탈 용액을 그 혼합물에 첨가하고, 수득된 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한다. 이어서, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 빙조에서 15분간 더 교반한다. 3.9 ml (0.39 mmol) 의 0.1 N 염산을 반응 혼합물에 첨가한 후, 빙조에서 30분간 교반하고, 주변온도에서 1 시간 더 교반한다. 종료 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액 을 빙조 내 그 혼합물에 첨가한다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하고, 유기층을 물과 염화나트륨 수용액으로 세척하며, 무수 황산마그네슘 상에 건조시킨 후, 감압 하에 농축시킨다. 이에 수득된 결정성 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로부터 재결정하여, 담황색 결정의 표제 화합물 127 mg (수율 : 87 %)을 수득한다.

mp : 174 - 177 ℃

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (270 MHz, CDC1₃) δppm:

6.36 (1H, dd, J=15, 8 Hz);

7.14 (1H, d-형, J=3 Hz);

7.16 (1H, d, J=8 Hz);

7.28 (1H, ddd, J=15, 8, 3 Hz);

7.40 (1H, dd, J=10, 1 Hz);

7.47 (1H, dd, J=8, 1 Hz);

7.67 (1H, t, J=8 Hz);

9.68 (1H, d, J=8 Hz),

IR 스펙트럼 ν_max(KBr)cm^-1: 2230, 1681, 1672, 1621, 1421, 1159, 1124.

질량 스펙트럼 m/z (EI): 201 (M⁺), 172(100%), 158, 145.

C₁₂H₈FNO 에 대한,

이론치 : C, 71.64; H, 4.01; N, 6.96,

실측치 : C, 71.84; H, 4.27; N, 6.83.

l(iii) (2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올

4.63 g (23.0 mmol) 의 3-플루오로-4-[(1E,3E)-5-옥소-1,3-펜타디에닐]벤조니트릴 [상기 단계 1(ii) 에 기재된 대로 제조됨], 8.73 g (24.3 mmol 의 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[[1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸]티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올 [일본 특개평 8-333350 에 기재된 대로 제조됨], 5.07 g (26.7 mmol) 의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 및 200 ml 의 무수 테트라히드로푸란의 혼합물을 주변온도에서 30 분간 방치한다. 종료 후, 반응 혼합물을 회전 증발기를 이용하여 농축시키고, 진공 건조시킨다. 수득된 잔류물을 150 ml 의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 후, 수득된 혼합물을 회전 증발기를 이용하여, 진공 증발 건조시킨다. 이 공정을 2 회 더 반복한다. 150 ml 의 무수 테트라히드로푸란 중 수득된 잔류물의 용액을 교반 하에 탄산수소나트륨 포화 수용액에 붓는다. 이어서, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축시킨다. 잔류 오일을 용리액으로서 에틸 아세테이트 : 헥산의 2 : 1 혼합물을 이용한 실리카겔 (500 g) 컬럼 상의 크로마토그래피로써 정제하여, 황색 비정형 고체의 표제 화합물 9.35 g (수율 : 74 %)을 수득한다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDC1₃) δppm:

1.19 (3H, d, J=7 Hz);

3.33 (1H, q, J=7 Hz);

3.40 (1H, tt, J=11, 5 Hz);

3.62 (1H, t, J=11 Hz);

3.64 (1H, t, J=11 Hz);

4.30 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz);

4.43 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz);

4.83 (1H, d, J=14 Hz);

5.01 (1H, s);

5.03 (1H, d, J=l4 Hz);

5.07 (1H, d, J=4 Hz);

5.90 (1H, dd, J=15, 4 Hz);

6.62 (1H, dd, J=l5, 11 Hz);

6.7-6.8 (2H, m);

6.73 (1H, d, J=16 Hz);

6.95 (1H, dd, J=16, 11 Hz);

7.3-7.4 (1H, m);

7.34 (1H, d, J=9 Hz);

7.40 (1H, d, 1=8 Hz);

7.58(1H, t, J=8 Hz);

7.79 (2H, s).

IR 스펙트럼 ν_max(KBr)cm^-1: 2232, 1616, 1499, 1418, 1140.

질량 스펙트럼 m/z (FAB), 543(M⁺ + 1).

고유 광회전도(Specific rotation): [α]_D ²⁵ -76.6°(c =1.00, CHCl₃).

실시예 2

결정성 (2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올

실시예 1 에서 기재된 대로 제조된 (2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올을 2-프로판올 및 에틸 아세테이트의 고온의 9 : 1 혼합물에 용해시킨다. 이어서, 수득된 용액에 초음파 조에서 초음파를 조사하여, 분말 형태의 표제 화합물을 수득하여, 이를 여과에 의해 수집한다.

융점 : 111 - 112 ℃

IR 스펙트럼 ν_max (KBr) cm^-1: 2232, 1616, 1499, 1419, 1141.

도 1 에 도시된, 결정성 생성물의 분말 X-선 회절 패턴은, 구리 K_α 선을 결정성 생성물에 조사함에 의해 수득된다. 분말 X 선 회절 패턴의 수직축은 계수/초(cps) 단위의 회절 강도를 가리킨다. 수평축은 값 2θ 의 회절각을 가리킨다. 격자판의 간격 (d) 은 방정식 2d sinθ = nλ (여기에서, n = 1)를 이용하여 계산할 수 있다.

실시예 3

실시예 1에서 수득된 (2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 에틸 아세테이트와 동량의 헥산을 상기 용액에 첨가하여, 표제 화합물 결정을 석출시킨다.

융점 : 127 - 128 ℃

IR 스펙트럼 ν_max (KBr) cm^-1: 2232, 1616, 1499, 1419, 1140.

도 2 에 도시된, 결정성 생성물의 분말 X-선 회절 패턴은, 구리 K_α 선을 이용한 결정성 생성물의 조사에 의해 수득된다. 분말 X 선 회절 패턴의 수직축은 계수/초(cps) 단위의 회절 강도를 가리킨다. 수평축은 값 2θ 의 회절각을 가리킨다. 격자판의 간격 (d) 은 방정식 2d sinθ = nλ (여기에서, n = 1)를 이용하여 계산할 수 있다.

실시예 4

(2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올 (분자체를 이용한 탈수에 의해 합성)

[화학식 1c]

791 mg (4.16 mmol) 의 p-톨루엔 술폰산 모노히드레이트를, 13 ml 의 디클로로메탄 중의 760 mg (3.77 mmol) 의 3-플루오로-4-[(1E,3E)-5-옥소-1,3-펜타디에닐]-벤조니트릴 [상기 실시예 1(ii) 에 기재된 대로 수득됨], 및 1.36 g (3.77 mmol) 의 (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[[1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸]티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올 [일본 특개평 8-333350 에 기재된 대로 제조됨] 의 용액에 첨가한다. 수득된 혼합물을 회전 증발기로 농축한다. 13 ml 의 디클로로메탄 및 13 g 의 4A 분자체를 수득된 잔류물에 첨가한 후, 그 혼합물을 주변온도에서 하룻밤 동안 교반한다. 완료 후, 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가한다. 분자체를 여과 제거하고, 여과물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배한다. 유기층을 건조시키고, 감압 하에 농축시킨다. 수득된 오일 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산의 1 : 1 혼합물을 이용하는 실리카겔 (20 g) 컬럼 상의 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써, 비정형 고체의 표제 화합물 1.42 g (수율 69 %)을 수득한다. 스펙트럼 데이터는 실시예 1 의 표제 화합물의 것들과 동일하다.

실시예 5

(2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2-플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올

5(i) (2R,3R)-2-(2-플루오로페닐)-3-[(트랜스-2-페닐)-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올

소듐 메톡시드의 0.12 ml (0.59 mmol) 의 4.9 M 메탄올성 용액을, 15 ml 의 에탄올 중의 0.93 g (4.0 mmol) 의 (2R,3S)-2-(2-플루오로페닐)-3-메틸-2-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]옥시란 ["Chem. Pharm. Bull., 43, 441-449 (1995)" 에 기재된 대로 제조함] 및 1.14 g (4.8 mmol) 의 트랜스-5-(아세틸티오)-2-페닐-1,3-디옥산 [일본 특개평 8-333350 에 기재된 대로 제조됨] 의 용액에 첨가한다. 수득된 혼합물을 87 ℃ 에서 13 시간 동안 교반한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염화암모늄 수용액 사이에 분배한다. 유기 용액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 감압 농축한다. 수득된 오일 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산의 3 : 2 혼합물을 이용하는 실리카겔 (75 g) 컬럼 상의 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써, 비결정성 고체의 표제 화합물 0.68 g (수율 40 %) 을 수득한다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDC1₃) δppm:

1.21 (3H, d, J=7 Hz);

3.42 (1H, q, J=7 Hz);

3.49 (1H, tt, J=11, 5 Hz);

3.75 (2H, t, J=11 Hz),

3.72 (2H, t, J=11 Hz);

4.41 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz),

4.52 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz);

4.89 (1H, d, J=14 Hz);

4.92 (1H, d, J=1 Hz),

5.07 (1H, d, J=14 Hz);

5.49 (1H, s);

6.94-7.03 (2H, m);

7.17-7.23 (1H, m);

7.33-7.41 (3H, m);

7.49 (2H, dd, J=7, 2 Hz);

7.75 (1H, s);

7.77 (1H, s).

IR 스펙트럼 ν_max(CHCl₃)cm^-1: 3131, 1732, 1376, 1140.

질량 스펙트럼 m/z (FAB): 430 (M⁺+1).

5(ii) (2R,3R)-2-(2-플루오로페닐)-3-[[1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸]티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올

110 ml (110 mmol) 의 1 N 염산을, 80 ml 의 톨루엔 중의 13 g (30.3 mmol) 의 (2R,3R)-2-(2-플루오로페닐)-3-[(트랜스-2-페닐-1,3-디옥산-5-일)티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올 [상기 단계 5(i)에 기재된 대로 제조됨] 의 용액에 첨가한다. 수득된 혼합물을 50 ℃에서 2.5 시간 동안 교반한다. 종료 후, 수성층을 분리하고, 유성층을 희석 염산으로 2회 추출한 후, 염화나트륨 수용액으로 추출한다. 수성층을 배합하고, 이산화탄소 버블이 더 이상 검출되지 않을 때까지, 탄산수소나트륨을 조심스레 거기에 조금씩 첨가한다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 추출물을 감압 농축하여, 고체 잔류물을 수득한다. 이 잔류물을 여과 수집한 후, 소량의 에틸 아세테이트로 세척하여, 담갈색 고체의 표제 화합물 5.57 g (수율 : 55 %)을 수득한다.

융점 : 121 - 123 ℃

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDC1₃) δppm:

1.21 (3H, d, J=7 Hz);

2.47 (1H, t, J=6 Hz);

2.78 (1H, t, J=6 Hz);

3.24 (1H, q, J=6 Hz);

3.50 (1H, q, J=7 Hz);

3.7-4.0 (4H, m);

4.92 (1H, d, J=l4 Hz);

5.14 (1H, d, J=14 Hz);

5.16 (1H, s);

6.97 (1H, ddd, J=12, 8, 1 Hz);

7.02 (1H, td, J=8, 1 Hz);

7.22 (1H, tdd, J=8, 5, 2 Hz);

7.39 (1H, td, J=8, 2 Hz);

7.765 (1H, s);

7.770 (1H, s).

IR 스펙트럼 ν_max(KBr) cm^-1: 1513, 1485, 1451, 1275, 1209, 1136, 1072,1054.

질량 스펙트럼 m/z (FAB): 342 (M⁺+1).

고유 광회전도 : [α]_D ²⁵ -78.2°(c =1.16, CHCl₃).

C₁₅H₂₀F₂N₄O₃S 에 대한,

이론치 : C, 52.77; H, 5.91; N, 12.31.

실측치 : C, 52.74; H, 5.95; N, 12.24.

5(iii) (2R,3R)-2-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2-플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올

510.7 mg (1.50 mmol) 의 (2R,3R)-2-(2-플루오로페닐)-3-[[1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸]티올-2-부타놀 [상기 단계 5(ii) 에 기재된 바대로 제조함], 300 mg (1.5 mmol) 의 3-플루오로-4-[(1E,3E)-5-옥소-1,3-펜타디에닐]벤조니트릴 [상기 실시예 1(ii) 에 기재된 바대로 제조됨] 및 283.1 mg (1.64 mmol) 의 p-톨루엔 술폰산 모노히드레이트를 이용한 상기 실시예 1(iii) 에 기재된 것과 유사한 방법으로, 오일로서의 조 표제 화합물을 수득한다. 그 오일을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산의 1 : 1 혼합물을 이용한 컬럼 실리카 겔 (50 g) 컬럼 상의 크로마토그래피로써 정제하여, 무색 비결정 고체의 표제 화합물 431 mg (수율 : 55 %)을 수득한다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDC1₃) δppm:

1.19 (3H, d, J=7 Hz);

3.39 (1H, q, J=7 Hz);

3.38-3.45 (1H, m);

3.62 (1H, t, J= 11 Hz);

3.65 (1H, t, J= 11 Hz);

4.31 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz);

4.44 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz);

4.87 (1H, d, J=14 Hz);

4.92 (1H, s);

5.04 (1H, d, J=14 Hz);

5.07 (1H, d, J=4 Hz);

5.90 (1H, dd, J=15, 4 Hz);

6.62 (1H, dd, J=15, 11 Hz);

6.75 (1H, d, J=15 Hz);

6.98 (1H, dd, J= 15, 11 Hz);

6.92-7.02 (2H, m);

7.18-7.23 (1H, m);

7.32-7-36 (2H, m);

7.41 (1H, dd, J=8, 1 Hz);

7.58 (1H, t, J=8 Hz);

7.75 (1H, s);

7.77 (1H, s).

IR 스펙트럼 ν_max(KBr) cm^-1: 3426, 2852, 2231, 1141.

질량 스펙트럼 m/z (FAB): 525 (M⁺+1).

실시예 6

(2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올

6(i) 시스-5-(아세틸티오)-2-페닐-1,3-디옥산

30 g (90 mmol) 의 트랜스-2-페닐-5-(p-톨루엔술포닐옥시)-1,3-디옥산 ("Tetrahedron, 48, 5941 - 5950" 에 기재된 대로 제조됨), 15.3 g (134 mmol) 의 포타슘 티오아세테이트, 240 ml 의 톨루엔 및 60 ml 의 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 110 - 120 ℃에서 7 시간 동안 교반한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 톨루엔 및 물 사이에 분배한다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에 건조시키며, 농축한다. 수득된 오일 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산의 1 : 4 혼합물을 이용한 실리카 겔 (200 g) 컬럼 상의 크로마토그래피로써 정제하여, 고체의 조 표제 화합물을 수득한다. 이 고체를 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로부터 재결정화하여, 갈색 침상 결정의 표제 화합물 10 g (수율 : 47 %) 을 수득한다.

융점 : 94 - 95 ℃

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (270 MHz, CDC1₃) δppm:

2.39 (3H, s);

3.71 (1H, br. s);

4,19 (2H, br. d, J=12 Hz);

4.38 (2H, br. d, J=12 Hz);

5.55 (1H, s);

7.30-7.42 (3H, m);

7.42-7.55 (2H, m).

IR 스펙트럼 ν_max(KBr) cm^-1: 1676, 1402, 1130.

질량 스펙트럼 m/z (EI): 238 (M⁺), 237, 178, 107, 105, 43 (100%).

6(ii) (2R,3R)-2-(4-플루오로페닐)-3-[(시스-2-페닐-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올

소듐 메톡시드의 1 ml (0.59 mmol) 의 4.8 M 메탄올성 용액을, 40 ml 의 에탄올 중의 2.33 g (10 mmol) 의 (2R,3S)-2-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]옥시란 ["Chem. Pharm. Bull., 43, 441 - 449 (1995)" 에 기재된 대로 제조됨] 및 2.38 g (10 mmol) 의 시스-5-(아세틸티오)-2-페닐-1,3-디옥산 [상기 단계 6(i) 에 기재된 대로 제조됨) 의 용액에 첨가한다. 수득된 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 교반한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배한다. 유기층을 분리하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하며, 무수 황산마그네슘 상에 건조시킨 후, 감압 농축한다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산의 2 : 1 혼합물을 이용하여, 실리카 겔 (50 g) 컬럼 상의 크로마토그래피로써 정제하여, 갈색 폼형 고체물의 표제 화합물 3.1 g (수율 : 72 %) 을 수득한다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δppm:

1.29 (3H, d, J=7 Hz);

2.97 (1H, m);

3.50 (1H, q, J=7 Hz);

4.26 (1H, d-형, J=12 Hz);

4.36 (1H, dd, J=12, 3 Hz);

4.36 (1H, dd, J=12, 2 Hz);

4.42 (1H, dd, J=12, 3 Hz);

4.56 (1H, s);

4.57 (1H, d, J=14 Hz);

5.10 (1H, d, J=14 Hz);

5.61 (1H, s);

6.89 (2H, t, J=9 Hz);

7.16 (1H, dd, J=9, 5 Hz);

7.3-7.5 (3H, m);

7.4-7.6 (2H, m);

7.69 (1H, s);

7.80 (1H, s).

IR 스펙트럼 ν_max(CHCl₃)㎝^-1: 1732, 1605, 1509, 1278, 1135.

질량 스펙트럼 m/z (FAB): 430(M⁺+1).

고유 광회전도: [α]_D ²⁵ -59.8。 (c=1.29, CHCl₃).

6(iii) (2R,3R)-2-(4-플루오로페닐)-3-[[1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸]티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올

12 N 염산 1 ㎖ (12 mmol) 를 메탄올 39 ㎖ 중의 (2R,3R)-2-(4-플루오로페닐)-3-[(시스-2-페닐-1,3-디옥산-5-일)티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올 [상기 단계 6(ii) 에서 제조] 3.1 g (7.2 mmol) 에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 탄산수소나트륨 수용액을 용액이 약알칼리성이 될 때까지 상기 반응 혼합물에 신중하게 첨가하였다. 혼합물로부터 감압하에 대부분의 메탄올을 증발시켰다. 이어서, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트와 염화나트륨 수용액 간에 분배하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을, 용리액으로서 메탄올과 에틸 아세테이트의 1:9 혼합물을 사용한 실리카 겔 (30 g) 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 2.15 g (수율 87 %) 을 흡습성의 담갈색 폼형 고체로서 수득하였다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δppm:

1.26 (3H, d, J=7 Hz);

2.6-2.8 (2H, br);

3.16 (1H, q, J=6 Hz);

3.27 (1H, q, J=7 Hz);

3.6-4.0 (4H, m);

4.66 (1H, d, J=14 Hz);

4.92 (1H, s);

4.94 (1H, d, J=14 Hz);

6.99 (2H, t, J=9 Hz);

7.25 (2H, dd, J=9, 5 Hz);

7.75 (1H, s);

7.84 (1H, s).

IR 스펙트럼 ν_max(CHCl₃)㎝^-1: 1605, 1510, 1277.

질량 스펙트럼 m/z (FAB): 342(M⁺+1).

고유 광회전도: [α]_D ²⁵ -26.9。 (c=1.55, CHCl₃).

6(iv) (2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(4-플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올

(2R,3R)-2-(4-플루오로페닐)-3-[[1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸]티오]-2-부탄올 [상기 단계 6(iii) 에서 제조] 510.7 ㎎ (1.50 mmol), 3-플루오로-4-[(1E,3E)-5-옥소-1,3-펜타디에닐]벤조니트릴 [상기 실시예 1(ii) 에서 제조] 301 ㎎ (1.5 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 283 ㎎ (1.64 mmol) 을 사용하여, 상기 실시예 1(iii) 과 유사한 방식으로, 미정제 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 이 오일을, 용리액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 1:1 혼합물을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 214 ㎎ (수율 27 %) 을 무색 비결정성 고체로서 수득하였다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

1.21 (3H, d, J=7 Hz);

3.13 (1H, q, J=7 Hz);

3.33 (1H, tt, J=11, 5 Hz);

3.58 (1H, t, J=11 Hz);

3.60 (1H, t, J=11 Hz);

4.26 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz);

4.37 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz);

4.52 (1H, d, J=14 Hz);

4.60 (1H, s);

4.98 (1H, d, J=14 Hz);

5.04 (1H, d, J=4 Hz);

5.89 (1H, dd, J=15, 4 Hz);

6.60 (1H, dd, J=15, 10 Hz);

6.74 (1H, d, J=6 Hz);

6.94 (1H, dd, J=16, 10 Hz);

6.95-6.99 (2H, m);

7.21-7.24 (2H, m);

7.34 (1H, dd, J=10, 1 Hz);

7.40 (1H, dd, J=8, 1 Hz);

7.58 (1H, t, J=8 Hz);

7.71 (1H, s);

7.83 (1H, s).

IR 스펙트럼 ν_max(KBr)㎝^-1: 3428, 2231, 1509, 1140.

질량 스펙트럼 m/z (FAB): 525(M⁺+1).

실시예 7

(2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,3-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올

7(i) (2R)-2',3'-디플루오로-2-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로피오페논

1-브로모-2,3-디플루오로벤젠 0.5 g (2.6 mmol), 마그네슘 금속 0.681 g (28 mmol) 및 테트라히드로푸란 40 ㎖ 의 혼합물을 가열하여 그리냐르 시약의 생성을 개시하였다. 반응이 시작되었을 때, 혼합물은 0 ℃ 로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 30 ㎖ 중의 1-브로모-2,3-디플루오로벤젠 4.5 g (23 mmol) 용액을 0.5 시간 동안 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 -30 ℃ 로 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란 30 ㎖ 중의 4-[(2R)-2-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로피오닐]모르폴린 [Chem. Pharm. Bull., 41, 1035-1042 (1993) 에서 제조] 4.87 g (20 mmol) 용액을 20 분간 적가하였다. 수득된 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 감압하에서 농축시켰다. 상기 수득한 오일상의 잔류물을, 용리액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 1:9 혼합물을 사용한 실리카 겔 (75 g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 4.80 g (수율 89 %) 을 수득하였다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

1.44 [(3/2)H, dd, J=7, 1 Hz];

1.49 [(3/2)H, dd, J=7, 1 Hz];

1.49-1.90 (6H, m);

3.33-3.38 [(1/2)H, m];

3.50-3.55 [(1/2)H, m];

3.68-3.74 [(1/2)H, m];

3.87-3.93 [(1/2)H, m];

4.66 [(1/2)H, t, J=4 Hz];

4.75 [(1/2)H, t, J=4 Hz];

4.85 [(1/2)H, qd, J=7, 2 Hz];

5.10 [(1/2)H, qd, J=7, 2 Hz];

7.14-7.21 (1H, m);

7.30-7.39 (1H, m);

7.54-7.58 (1H, m).

IR 스펙트럼 ν_max(CHCl₃)㎝^-1: 1700, 1481, 1273.

질량 스펙트럼 m/z (FAB): 271(M⁺+1).

7(ii) (2R,3R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-1,2,3-부탄트리올

테트라히드로푸란 40 ㎖ 중의 클로로메틸디메틸이소프로폭시실란 5.74 g (34.4 mmol) 용액 및 마그네슘 금속 0.84 g (34.4 mmol) 으로부터 (디메틸이소프로폭시실릴)메틸마그네슘 클로라이드를 제조하였다. 테트라히드로푸란 20 ㎖ 중의 (2R)-2',3'-디플루오로-2-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로피오페논 [상기 단계 7(i) 에서 제조] 4.65 g (17.2 mmol) 용액을 0 ℃ 에서 교반하면서 상기 그리냐르 시약 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 주위 온도에서 30 분간 교반한 후, 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 농축시켜 미정제 (2S,3R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-1-(이소프로폭시디메틸실릴)-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-2-부탄올 8.1 g 을 오일로서 수 득하였다.

탄산수소나트륨 1.4 g (17 mmol) 및 31 % 과산화수소 수용액 16 ㎖ 를, 메탄올 40 ㎖ 와 테트라히드로푸란 40 ㎖ 의 혼합물중의 상기 미정제 오일 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 80 ℃ 에서 40 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 농축시켜 미정제 (2R,3R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-1,2-부탄디올 10 g 을 오일로서 수득하였다.

p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 0.20 g (1.05 mmol) 을 메탄올 40 ㎖ 중의 상기 오일 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을, 에틸 아세테이트와 헥산의 1:1 혼합물을 사용한 실리카 겔 (125 g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 3.74 g (정량적 수율) 을 오일로서 수득하였다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

0.96 (3H, d, J=6 Hz);

3.80 (1H, d, J=12 Hz);

3.94 (1H, s);

4.32 (1H, dd, J=12, 2 Hz);

4.53 (1H, qd, J=6, 3 Hz);

7.09-7.13 (2H, m);

7.46-7.50 (1H, m).

IR 스펙트럼 ν_max(KBr)㎝^-1: 3402, 3174, 1481, 1272, 1104.

질량 스펙트럼 m/z (FAB): 219(M⁺+1).

7(iii) (2R,3R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-1,3-비스(메탄술포닐옥시)-2-부탄올

염화 메탄술포닐 5.71 g (50 mmol) 을, 피리딘 18 ㎖ 중의 (2R,3R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-1,2,3-부탄트리올 [상기 단계 7(ii) 에서 제조] 3.51 g (16.1 mmol) 용액에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 수득된 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 그 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 묽은 염산으로 세정한 후, 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을, 용리액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 1:1 혼합물을 사용한 실리카 겔 (100 g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 5.04 g (수율 84 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

1.28 (3H, d, J=7 Hz);

2.99 (3H, s);

3.10 (3H, s);

3.41 (1H, s);

4.75 (2H, d, J=1 Hz);

5.31 (1H, q, J=7 Hz);

7.16-7.23 (2H, m);

7.46-7.50 (1H, m).

IR 스펙트럼 ν_max(KBr)㎝^-1: 3486, 1485, 1350, 1344, 1171.

질량 스펙트럼 m/z (FAB): 375(M⁺+1).

7(iv) (2R,3S)-2-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-2-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]옥시란

1H-1,2,4-트리아졸 3.32 g (48.1 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 30 ㎖ 중의, 오일중의 55 % 수소화나트륨 분산액 1.84 g (41.1 mmol) 의 현탁액에 0 ℃ 에서 교반하면서 첨가하였다. 수소 기체의 방출을 중단한 후, N,N-디메틸포름아미드 13 ㎖ 중의 (2R,3R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-1,3-비스(메탄술포닐옥시)-2-부탄올 [상기 단계 7(iii) 에서 제조] 4.50 g (12 mmol) 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 70 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 염화암모늄 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 3 회, 염화나트륨 수용액으로 1 회 세정한 후, 감압하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을, 용리액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 1:1 혼합물을 사용한 실리카 겔 (100 g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 1.80 g (수율 59 %) 을 오일로서 수득하였다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

1.66 (3H, d, J=6 Hz);

3.23 (1H, q, J=6 Hz);

4.46 (1H, d, J=15 Hz);

4.91 (1H, d, J=15 Hz);

6.79 (1H, ddd, J=8, 6, 1 Hz);

6.93 (1H, tdd, J=8, 6, 1 Hz);

7.08 (1H, qd, J=8, 1 Hz);

7.82 (1H, s);

7.98 (1H, s).

IR 스펙트럼 ν_max(KBr)㎝^-1: 3111, 1486, 1273, 1136.

질량 스펙트럼 m/z (EI): 251(M⁺), 236, 188, 153, 141, 96 (100%).

7(v) (2R,3R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-3-[(트랜스-2-페닐-1,3-디옥산-5-일)티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올

메탄올중의 나트륨 메톡시드 4.9 M 용액 0.29 ㎖ (1.4 mmol) 을, 에탄올 20 ㎖ 중의 (2R,3S)-2-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸-2-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]옥시란 [상기 단계 7(iv) 에서 제조] 1.77 g (7.1 mmol) 과 트랜스-5-(아세틸티오)-2-페닐-1,3-디옥산 [일본 특개평 제 8-333350 호에서 제조] 2.20 g (9.2 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 환류하에 7 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트와 염화암모늄 수용액 간에 분배하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 감압하에서 농축시켜 미정제 표제 화합물 3.65 g 을 수득하였다. 미정제 잔류물의 분취액 (0.28 g) 을, 용리액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 2:5 혼합물을 사용한 실리카 겔 (15 g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 0.21 g 을 수득하였다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

1.23 (3H, d, J=7 Hz);

3.39 (1H, q, J=7 Hz);

3.50 (1H, tt, J=11, 5 Hz);

3.75 (1H, t, J=11 Hz);

3.77 (1H, t, J=11 Hz);

4.40 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz);

4.52 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz);

4.87 (1H, d, J=14, 6 Hz);

5.08 (1H, d, J=14 Hz);

5.12 (1H, d, J=1 Hz);

5.49 (1H, s);

6.92-6.98 (1H, m);

7.05 (1H, qd, J=8, 1 Hz);

7.11-7.16 (1H, m);

7.34-7.41 (3H, m);

7.49 (2H, dd, J=7, 3 Hz);

7.79 (1H, s);

7.82 (1H, s).

IR 스펙트럼 ν_max(KBr)㎝^-1: 3405, 1480, 1275, 1140, 1075.

질량 스펙트럼 m/z (FAB): 448(M⁺+1).

7(vi) (2R,3R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-3-[[1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸]티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올

1 N 염산 30 ㎖ (30 mmol) 를 톨루엔 45 ㎖ 중의 미정제 (2R,3R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-3-[(트랜스-2-페닐-1,3-디옥산-5-일)티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올 [상기 단계 7(v) 에서 제조] 3.35 g 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 50 ℃ 에서 6 시간 동안 가열하였다. 이어서, 수성층을 분리하였다. 다음에, 오일층을 묽은 염산 용액으로 2 회 추출하였다. 수성층들을 합하고, 이산화탄소 기체의 방출이 중지될 때까지, 탄산수소나트륨을 상기 용액에 소량으로 신중하게 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 이 고체를 에틸 아세테이트와 헥산의 2:1 혼합물로 세정하고, 여과하여 표제 화합물 1.54 g [단계 7(v) 에 서의 전체 수율 61 %] 을 수집하였다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, DMSO) δppm:

1.06 (3H, d, J=7 Hz);

2.85 (1H, q, J=6 Hz);

3.55-3.68 (5H, m);

4.80 (1H, d, J=15 Hz);

4.85 (1H, t, J=5 Hz);

5.04 (1H, t, J=5 Hz);

5.10 (1H, d, J=15 Hz);

6.01 (1H, s);

6.97-7.01 (2H, m);

7.23-7.30 (1H, m);

7.62 (1H, s);

8.31 (1H, s).

IR 스펙트럼 ν_max(KBr)㎝^-1: 3238, 1480, 1272, 1206, 1138.

질량 스펙트럼 m/z (FAB): 360(M⁺+1).

7(vii) (2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,3-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아 졸-1-일)-2-부탄올

(2R,3R)-2-(2,3-디플루오로페닐)-3-[[1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸]티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올 [상기 단계 7(vi) 에서 제조] 643.3 ㎎ (1.80 mmol), 3-플루오로-4-[(1E,3E)-5-옥소-1,3-펜타디에닐]벤조니트릴 [상기 실시예 1(ii) 에서 제조] 361.8 ㎎ (1.80 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 376.3 ㎎ (1.98 mmol) 을 사용하여, 상기 실시예 1(iii) 과 유사한 방식으로, 미정제 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 이 오일을, 용리액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 1:1 혼합물을 사용한 실리카 겔 (50 g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 533.7 ㎎ (수율 55 %) 을 무색 비-결정성 고체로서 수득하였다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

1.21 (3H, d, J=7 Hz);

3.36 (1H, q, J=7 Hz);

3.43 (1H, tt, J=11, 5 Hz);

3.62 (1H, t, J=11 Hz);

3.64 (1H, t, J=11 Hz);

4.32 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz);

4.43 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz);

4.85 (1H, d, J=14 Hz);

5.06 (1H, d, J=14 Hz);

5.07 (1H, d, J=4 Hz);

5.12 (1H, s);

5.90 (1H, dd, J=15, 4 Hz);

6.62 (1H, dd, J=15, 10 Hz);

6.75 (1H, d, J=16 Hz);

6.92-6.99 (2H, m);

7.01-7.08 (1H, m);

7.10-7.14 (1H, m);

7.34 (1H, dd, J=10, 1 Hz);

7.41 (1H, dd, J=8, 1 Hz);

7.58 (1H, t, J=8 Hz);

7.79 (1H, s);

7.82 (1H, s).

IR 스펙트럼 ν_max(KBr)㎝^-1: 3406, 2231, 1480, 1275, 1140.

질량 스펙트럼 m/z (FAB): 543(M⁺+1).

실시예 8

(2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일) -2-부탄올

8(i) (2R)-2',5'-디플루오로-2-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로피오페논

1-브로모-2,5-디플루오로벤젠 7.04 g (36.5 mmol) 및 4-[(2R)-2-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로피오닐]모르폴린 [Chem. Pharm. Bull., 41, 1035-1042 (1993) 에서 제조] 6.0 g (25 mmol) 을 사용하여, 상기 실시예 7(i) 의 반응 및 처리에 따라서, 표제 화합물 6.50 g (수율 98 %) 을 오일로서 수득하였다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

1.43 [(3/2)H, dd, J=6, 1 Hz];

1.48 [(3/2)H, dd, J=7, 1 Hz];

1.50-1.89 (6H, m);

3.36 [(1/2)H, dt, J=12, 4 Hz];

3.53 [(1/2)H, dt, J=12, 4 Hz];

3.73 [(1/2)H, dt, J=12, 4 Hz];

3.90 [(1/2)H, dt, J=11, 4 Hz];

4.66 [(1/2)H, t, J=4 Hz];

4.75 [(1/2)H, t, J=4 Hz];

4.87 [(1/2)H, qd, J=7, 1 Hz];

5.12 [(1/2)H, qd, J=7, 2 Hz];

7.08-7.15 (1H, m);

7.17-7.25 (1H, m);

7.50-7.54 (1H, m).

IR 스펙트럼 ν_max(CHCl₃)㎝^-1: 1698, 1491, 1417, 1257.

질량 스펙트럼 m/z (FAB): 271(M⁺+1).

8(ii) (2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1,2,3-부탄트리올

(2R)-2',5'-디플루오로-2-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로피오페논 [상기 단계 8(i) 에서 제조] 6.40 g (23.7 mmol) 및 상기 반응의 제 1 단계에서 (디메틸이소프로폭시실릴)메틸마그네슘 클로라이드 7.90 g (47.4 mmol), 제 2 단계에서 31 % 과산화수소 용액 22 ㎖ 와 탄산수소나트륨 1.8 g (21 mmol) 및 제 3 단계에서 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 0.3 g (1.57 mmol) 을 사용하여, 상기 실시예 7(ii) 의 반응에 따라서, 표제 화합물 4.90 g (수율 95 %) 을 오일로서 수득한 후, 반응 생성물을, 용리액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 1:2∼1:0 혼합물을 사용한 실리카 겔 (100 g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

0.95 (3H, d, J=6 Hz);

3.77 (1H, d, J=11 Hz);

4.31 (1H, dd, J=11, 2 Hz);

4.52 (1H, qd, J=6, 3 Hz);

6.94-7.00 (2H, m);

7.44-7.48 (1H, m).

IR 스펙트럼 ν_max(KBr)㎝^-1: 3422, 1487, 1142, 1065.

질량 스펙트럼 m/z (FAB): 219(M⁺+1).

8(iii) (2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1,3-비스(메탄술포닐옥시)-2-부탄올

상기 실시예 7(iii) 과 유사한 방식으로, (2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1,2,3-부탄트리올 [상기 단계 8(ii) 에서 제조] 4.80 g (10.1 mmol) 을 메탄술포닐 클로라이드 7.75 g (67.8 mmol) 과 반응시키고, 수득한 생성물을, 용리액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 1:2∼1:1 혼합물을 사용한 실리카 겔 (110 g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 7.56 g (수율 92 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

1.27 (3H, d, J=6 Hz);

2.99 (3H, s);

3.11 (3H, s);

3.36 (1H, s);

4.73 (2H, s);

5.32 (1H, q, J=7 Hz);

7.03-7.26 (2H, m);

7.43-7.47 (1H, m).

IR 스펙트럼 ν_max(KBr)㎝^-1: 3484, 1492, 1346, 1169.

질량 스펙트럼 m/z (FAB): 375(M⁺+1).

8(iv) (2R,3S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸-2-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]옥시란

상기 실시예 7(iv) 와 유사한 방식으로, (2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-1,3-비스(메탄술포닐옥시)-2-부탄올 [상기 단계 8(iii) 에서 제조] 7.00 g (18.7 mmol) 을 1H-1,2,4-트리아졸과 반응시키고, 수득한 생성물을, 용리액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 1:1∼3:2 혼합물을 사용한 실리카 겔 (100 g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 2.65 g (수율 56 %) 을 오일로서 수득하였다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

1.64 (3H, d, J=6 Hz);

3.20 (1H, q, J=6 Hz);

4.42 (1H, d, J=15 Hz);

4.97 (1H, d, J=15 Hz);

6.76-6.81 (1H, m);

6.89-6.96 (1H, m);

6.99 (1H, dt, J=9, 4 Hz);

7.83 (1H, s);

7.99 (1H, s).

IR 스펙트럼 ν_max(KBr)㎝^-1: 3110, 1500, 1490, 1184, 1135.

질량 스펙트럼 m/z (EI): 251(M⁺).

8(v) (2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-3-[(트랜스-2-페닐-1,3-디옥산-5-일)티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올

상기 실시예 7(v) 와 유사한 방식으로, (2R,3S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸-2-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]옥시란 [상기 단계 8(iv) 에서 제조] 2.59 g (10.3 mmol) 을 트랜스-5-(아세틸티오)-2-페닐-1,3-디옥산 [일본 특개평 제 8-333350 호에서 제조] 3.19 g (13.4 mmol) 과 반응시켜 미정제 표제 화합물 5.36 g 을 수득하였다. 이 미정제 생성물 0.36 g 을, 용리액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 1:1 혼합물을 사용한 실리카 겔 (20 g) 컬럼상에서 크로마토그래피하여, 정제된 표제 화합물 0.27 g 을 비-결정성 고체로서 수득하였다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

1.22 (3H, d, J=7 Hz);

3.38 (1H, q, J=7 Hz);

3.49 (1H, tt, J=12, 5 Hz);

3.75 (1H, t, J=12 Hz);

3.77 (1H, t, J=12 Hz);

4.41 (1H, ddd, J=12, 5, 2 Hz);

4.52 (1H, ddd, J=12, 5, 2 Hz);

4.88 (1H, d, J=14 Hz);

5.06 (1H, d, J=14 Hz);

5.08 (1H, d, J=1 Hz);

5.49 (1H, s);

6.85-6.91 (1H, m);

6.95 (1H, dt, J=9, 4 Hz);

7.08-7.13 (3H, m);

7.36-7.41 (2H, m);

7.49 (1H, dd, J=7, 2 Hz);

7.80 (1H, s);

7.82 (1H, s).

IR 스펙트럼 ν_max(KBr)㎝^-1: 3405, 1487, 1140, 1074.

질량 스펙트럼 m/z (FAB): 448(M⁺+1).

8(vi) (2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-3-[[1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸]티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올

상기 실시예 7(vi) 과 유사한 방식으로, 미정제 (2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-3-[(트랜스-2-페닐-1,3-디옥산-5-일)티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올 [상기 단계 8(v) 에서 제조] 5.0 g 을 염산으로 처리하고, 수득된 생성물을, 용리액으로서 메탄올과 에틸 아세테이트의 3:100 혼합물을 사용한 실리카 겔 (50 g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 3.17 g [단계 8(v) 에서의 전체 수율 83 %) 을 오일로서 수득하였다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

1.22 (3H, d, J=7 Hz);

3.27 (1H, q, J=6 Hz);

3.50 (1H, q, J=7 Hz);

3.75 (1H, dd, J=11, 6 Hz);

3.78-3.86 (2H, m);

3.96 (1H, dd, J=11, 6 Hz);

4.89 (1H, d, J=14 Hz);

5.19 (1H, d, J=14 Hz);

5.56 (1H, s);

6.87-7.00 (2H, m);

7.16-7.11 (1H, m);

7.78 (1H, s);

7.88 (1H, s).

IR 스펙트럼 ν_max(KBr)㎝^-1: 3302, 1488, 1047.

질량 스펙트럼 m/z (FAB): 360(M⁺+1).

8(vii) (2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올

상기 실시예 1(iii) 과 유사한 방식으로, (2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-3-[[1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸]티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올 [상기 단계 8(vi) 에서 제조] 1.02 g (2.84 mmol), 3-플루오로-4-[(1E,3E)-5-옥소-1,3-펜타디에닐]벤조니트릴 571.6 ㎎ (2.84 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 594.5 ㎎ (3.13 mmol) 을 사용하여 반응을 수행하고, 반응 생성물을, 용리액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 1:1 혼합물을 사용한 실리카 겔 (75 g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 1.03 g (수율 66 %) 을 무색 비-결정성 고체로서 수득하였다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

1.20 (3H, d, J=7 Hz);

3.35 (1H, q, J=7 Hz);

3.41 (1H, tt, J=11, 5 Hz);

3.62 (1H, t, J=11 Hz);

3.64 (1H, t, J=11 Hz);

4.31 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz);

4.43 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz);

4.86 (1H, d, J=14 Hz);

5.03 (1H, d, J=14 Hz);

5.06-5.08 (2H, m);

5.90 (1H, dd, J=15, 4 Hz);

6.62 (1H, dd, J=15, 10 Hz);

6.75 (1H, d, J=16 Hz);

6.95 (1H, dd, J=16, 10 Hz);

6.85-6.98 (2H, m);

7.07-7.12 (1H, m);

7.34 (1H, d, J=10 Hz);

7.40 (1H, d, J=8 Hz);

7.58 (1H, t, J=8 Hz);

7.79 (1H, s);

7.81 (1H, s).

IR 스펙트럼 ν_max(KBr)㎝^-1: 3416, 2231, 1487, 1141.

질량 스펙트럼 m/z (FAB): 543(M⁺+1).

실시예 9

[(1R,2R)-2-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]프로필]아세테이트

(2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올 [상기 실시예 1 또는 4 에서 제조] 543 ㎎ (1.00 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖ 중의 수소화나트륨 (헥산으로 미리 세정) 55 % 분산액 48 ㎎ (1.10 mmol) 의 현탁액에 주위 온도에서 교반하면서 첨가하였다. 수소 기체의 방출을 중단한 후, 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 염화 아세틸 117.8 ㎎ (1.50 mmol) 을 첨 가하였다. 수득된 혼합물을 70 ℃ 에서 28 시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염화암모늄 포화 수용액 간에 분배하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 감압하에서 농축시켰다. 상기 수득한 오일상 잔류물을, 용리액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 1:2∼2:1 혼합물을 사용한 실리카 겔 (50 g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물과 출발 물질의 7:3 혼합물을 함유하는 오일 226.2 ㎎ 을 수득하였다. 상기 오일을, 용리액으로서 클로로포름을 사용한 재순환 HPLC [연속하여 결합된 JAIGEL-1H (20 mm i.d ×600 mm) 및 JAIGEL-2H (20 mm i.d ×600 mm), Japan Analytical Industry, Co. Ltd. 제] 에서 18 회 재순환 크로마토그래피로 추가로 정제하여 표제 화합물 120 ㎎ (수율 21 %) 을 비-결정성 고체로서 수득하였다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

1.35 (3H, dd, J=7, 2 Hz);

2.11 (3H, s);

3.08 (1H, tt, J=11, 5 Hz);

3.52 (2H, t, J=11 Hz);

3.92 (1H, q, J=7 Hz);

4.15-4.23 (2H, m);

5.00 (1H, d, J=4 Hz);

5.32 (1H, dd, J=15, 3 Hz);

5.38 (1H, d, J=15 Hz);

5.85 (1H, dd, J=15, 4 Hz);

6.58 (1H, dd, J=15, 12 Hz);

6.74 (1H, d, J=15 Hz);

6.85-6.98 (3H, m);

7.28-7.36 (3H, m);

7.57 (1H, dt, J=8, 4 Hz);

7.94 (1H, s);

7.95 (1H, s).

IR 스펙트럼 ν_max(KBr)㎝^-1: 2231, 1746, 1504, 1141.

질량 스펙트럼 m/z (FAB): 585(M⁺+1).

실시예 10

[(1R,2R)-2-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]프로필]벤조에이트

(2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올 [상기 실시예 1 또는 4 에서 제조] 543 ㎎ (1.00 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 3 ㎖ 중의, 오일중의 수소화나트륨 (헥산으로 미리 세정) 55 % 분산액 48 ㎎ (1.10 mmol) 의 현탁액에 주위 온도에서 교반하면서 첨가하였다. 수소 기체의 방출을 중단한 후, 염화벤조일 210.9 ㎎ (1.50 mmol) 을 혼합물에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 주위 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 탄산수소나트륨 포화 수용액 간에 분배하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 감압하에서 농축시켰다. 상기 수득한 오일상 잔류물을, 용리액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 1:1 혼합물을 사용한 실리카 겔 (40 g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 234.2 ㎎ (수율 36 %) 을 무색 비-결정성 고체로서 수득하였다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

1.47 (3H, dd, J=7, 2 Hz);

3.08 (1H, m);

3.53 (1H, t, J=11 Hz);

3.54 (1H, t, J=11 Hz);

4.03 (1H, q, J=7 Hz);

4.18-4.22 (2H, m);

5.01 (1H, d, J=4 Hz);

5.50 (1H, dd, J=15, 3 Hz);

5.55 (1H, d, J=15 Hz);

5.86 (1H, dd, J=15, 4 Hz);

6.59 (1H, d, J=15, 10 Hz);

6.74 (1H, d, J=16 Hz);

6.88-6.97 (3H, m);

7.34 (1H, d, J=10 Hz);

7.40-7.50 (4H, m);

7.56-7.64 (2H, m);

7.86 (1H, s);

7.89 (1H, s);

7.94 (2H, d, J=8 Hz).

IR 스펙트럼 ν_max(KBr)㎝^-1: 2231, 1724, 1504, 1276.

질량 스펙트럼 m/z (FAB): 647(M⁺+1).

실시예 11

[(1R,2R)-2-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1- 일)메틸]프로필]이소부틸카보네이트

(2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올 [상기 실시예 1 또는 4 에서 제조] 543 ㎎ (1.00 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 3 ㎖ 중의, 오일중의 수소화나트륨 (헥산으로 미리 세정) 55 % 분산액 48 ㎎ (1.10 mmol) 의 현탁액에 0 ℃ 에서 교반하면서 첨가한 후, 수득된 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 수소 기체의 방출을 중단한 후, 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트 204.9 ㎎ (1.50 mmol) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염화암모늄 포화 수용액 간에 분배하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 감압하에서 농축시켰다. 수득한 오일상 잔류물을, 용리액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 1:2 혼합물을 사용한 실리카 겔 (25 g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 192.3 ㎎ (수율 30 %) 을 무색 비-결정성 고체로서 수득하였다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

0.95 (3H, d, J=7 Hz);

0.97 (3H, d, J=7 Hz);

1.34 (3H, dd, J=7, 2 Hz);

3.05 (1H, tt, J=12, 5 Hz);

3.49 (1H, t, J=12 Hz);

3.50 (1H, t, J=12 Hz);

3.89-3.99 (3H, m);

4.19 (1H, ddd, J=12, 5, 2 Hz);

4.34 (1H, ddd, J=12, 5, 2 Hz);

4.97 (1H, d, J=4 Hz);

5.34 (1H, dd, J=15, 4 Hz);

5.43 (1H, d, J=15 Hz);

5.86 (1H, dd, J=15, 4 Hz);

6.58 (1H, dd, J=15, 10 Hz);

6.73 (1H, d, J=15 Hz);

6.92 (1H, dd, J=15, 10 Hz);

6.85-6.96 (2H, m);

7.33 (1H, d, J=10 Hz);

7.40 (1H, d, J=7 Hz);

7.45 (1H, dt, J=8, 2 Hz);

7.57 (1H, t, J=8 Hz);

7.95 (1H, s);

7.97 (1H, s).

IR 스펙트럼 ν_max(KBr)㎝^-1: 2231, 1749, 1504, 1141.

질량 스펙트럼 m/z (FAB): 643(M⁺+1).

실시예 12

[(1R,2R)-2-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-[1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]프로필]아미노아세테이트

12(i) [(1R,2R)-2-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]프로필] (1,3-디옥소-1,3-디히드로-2-이소인돌릴)아세테이트

염화옥살릴 280 ㎎ (2.2 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 15 ㎕ 를, 디클로로메탄 10 ㎖ 중의 N-프탈로일글리신 410 ㎎ (2.0 mmol) 현탁액에 0 ℃ 에서 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 감압하에서 증발시켜 반응 혼합물로부터 용매를 제거하고, 그 혼합물을 진공하에서 증발 건조시켜 미정제 산 염화물을 고체로서 수득하였다.

(2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올 [상기 실시예 1 또는 4 에서 제조] 542 ㎎ (1.00 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖ 중의, 오일중의 수소화나트륨 (헥산으로 미리 세정) 55 % 분산액 87 ㎎ (2.00 mmol) 의 현탁액에 0 ℃ 에서 교반하면서 첨가한 후, 그 혼합물을 주위 온도에서 40 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란 4 ㎖ 중의 상기 수득한 미정제 산 염화물 용액을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 간에 분배하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 10 % 염화나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 계속해서 세정하고, 감압하에서 농축시켰다. 상기 수득한 오일상 잔류물을, 용리액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 1:1 혼합물을 사용한 실리카 겔 (10 g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 187 ㎎ (수율 26 %) 을 오일로서 수득하였다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

1.37 (3H, dd, J=7, 2 Hz);

2.99 (1H, tt, J=11, 5 Hz);

3.47 (1H, t, J=11 Hz);

3.48 (1H, t, J=11 Hz);

3.82 (1H, q, J=7 Hz);

4.1-4.2 (2H, m);

4.45 (1H, d, J=17 Hz);

4.57 (1H, d, J=17 Hz);

4.97 (1H, d, J=4 Hz);

5.33 (1H, d, J=15 Hz);

5.37 (1H, dd, J=15, 2 Hz);

5.84 (1H, d, J=15, 4 Hz);

6.58 (1H, dd, J=15, 11 Hz);

6.74 (1H, d, J=16 Hz);

6.8-7.0 (2H, m);

6.92 (1H, dd, J=16, 11 Hz);

7.33 (1H, dd, J=10, 2 Hz);

7.35-7.45 (2H, m);

7.57 (1H, t, J=8 Hz);

7.77 (2H, dd, J=6, 3 Hz);

7.91 (2H, dd, J=6, 3 Hz);

7.99 (1H, s);

8.12 (1H, s).

IR 스펙트럼 ν_max(KBr)㎝^-1: 2233, 1726, 1504, 1417.

질량 스펙트럼 m/z (FAB): 730(M⁺+1).

고유 광회전도: [α]_D ²⁵ +5.5。 (c=1.02, CHCl₃).

12(ii) [(1R,2R)-2-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]프로필]아미노아세테이트

메틸히드라진 104 ㎎ (2.22 mmol) 을, 디클로로메탄 5 ㎖ 중의 [(1R,2R)-2-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]프로필] (1,3-디옥소-1,3-디히드로-2-이소인돌릴)아세테이트 [상기 단계 12(i) 에서 제조] 180 ㎎ (0.25 mmol) 용액에 얼음 중탕하에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에서 농축 및 증발 건조시켰다. 수득한 잔류물에 디클로로메탄을 첨가한 후, 감압하에서 디클로로메탄을 증발시켰다. 수득한 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 그 용액을 주위 온도에서 12 시간 동안 방치한 후, 농축시켰다. 수득한 잔류물을, 용리액으로서 에틸 아세테이트와 에탄올의 9:1 혼합물을 사용한 실리카 겔 (5 g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 126 ㎎ (수율 85 %) 을 담황색 비-결정성 고체로서 수득하였다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

1.35 (3H, dd, J=7, 2 Hz);

3.04 (1H, tt, J=11, 5 Hz);

3.4-3.5 (4H, m);

3.90 (1H, q, J=7 Hz);

4.1-4.3 (2H, m);

5.00 (1H, d, J=4 Hz);

5.36 (1H, d, J=15 Hz);

5.38 (1H, dd, J=15, 2 Hz);

5.85 (1H, dd, J=15, 4 Hz);

6.59 (1H, dd, J=15, 10 Hz);

6.74 (1H, d, J=16 Hz);

6.80-6.95 (3H, m);

7.3-7.4 (2H, m);

7.40 (1H, dd, J=8, 1 Hz);

7.57 (1H, t, J=8 Hz);

7.91 (1H, s);

7.92 (1H, s).

IR 스펙트럼 ν_max(CHCl₃)㎝^-1: 2233, 1748, 1615, 1504, 1276, 1140.

질량 스펙트럼 m/z (FAB): 600(M⁺+1).

고유 광회전도: [α]_D ²⁵ +14.6。 (c=0.52, CHCl₃).

실시예 13

[(1R,2R)-2-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]프로필] 3-아미노프로피오네이트

13(i) [(1R,2R)-2-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]프로필] 3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2-이소인돌릴)프로피오네이트

염화옥살릴 280 ㎎ (2.2 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 15 ㎕ 를, 디클로로메탄 3 ㎖ 중의 N-프탈로일-β-알라닌 [J. Agric. Food Chem. 47, 1276-1284 (1999) 에서 제조] 438.4 ㎎ (2.0 mmol) 현탁액에 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 40 분간 교반한 후, 감압하에서 증발시켜 반응 혼합물로부터 용매를 제거하고, 진공하에서 증발 건조시켜 미정제 산 염화물을 고체로서 수득하 였다.

(2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올 [상기 실시예 1 또는 4 에서 제조] 543 ㎎ (1.00 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖ 중의, 오일중의 수소화나트륨 (헥산으로 미리 세정) 55 % 분산액 48 ㎎ (1.10 mmol) 의 현탁액에 0 ℃ 에서 교반하면서 첨가한 후, 수득된 혼합물을 주위 온도에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란 4 ㎖ 중의 상기 수득한 미정제 산 염화물 용액을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염화암모늄 포화 수용액 간에 분배하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 감압하에서 농축시켰다. 수득한 오일상 잔류물을, 용리액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 1:1 혼합물을 사용한 실리카 겔 (40 g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 100 ㎎ (수율 13 %) 을 오일로서 수득하였다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

1.33 (3H, dd, J=7, 2 Hz);

2.82 (1H, td, J=7, 1 Hz);

2.92 (1H, t, J=7 Hz);

2.95-3.03 (1H, m);

3.47 (1H, t, J=11 Hz);

3.49 (1H, t, J=11 Hz);

3.85 (1H, q, J=7 Hz);

3.94-4.00 (2H, m);

4.05-4.11 (2H, m);

4.97 (1H, d, J=4 Hz);

5.31 (1H, d, J=15 Hz);

5.35 (1H, d, J=15 Hz);

5.84 (1H, dd, J=15, 4 Hz);

6.57 (1H, dd, J=15, 10 Hz);

6.73 (1H, d, J=16 Hz);

6.77-6.85 (2H, m);

6.92 (1H, dd, J=16, 10 Hz);

7.29-7.35 (2H, m);

7.40 (1H, dd, J=8, 1 Hz);

7.57 (1H, t, J=8 Hz);

7.71-7.75 (2H, m);

7.83-7.89 (2H, m);

7.86 (1H, s);

7.97 (1H, s).

13(ii) [(1R,2R)-2-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]프로필] 3-아미노프로피오네이트

메틸히드라진 222.7 ㎎ (4.38 mmol) 을, 디클로로메탄 2 ㎖ 중의 [(1R,2R)-2-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]프로필] 3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2-이소인돌릴)프로피오네이트 [상기 단계 13(i) 에서 제조] 100 ㎎ (0.13 mmol) 용액에 얼음 중탕하에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에서 농축 및 증발 건조시켰다. 수득한 잔류물에 디클로로메탄을 첨가한 후, 감압하에서 디클로로메탄을 증발시켰다. 수득한 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 그 용액을 주위 온도에서 12 시간 동안 방치한 후, 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을, 에틸 아세테이트와 메탄올의 9:1 혼합물을 사용한 실리카 겔 (15 g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 41.5 ㎎ (수율 50 %) 을 담황색 비-결정성 고체로서 수득하였다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

1.35 (3H, dd, J=7, 2 Hz);

2.52-2.65 (2H, m);

3.01-3.08 (3H, m);

3.51 (2H, t, J=11 Hz);

3.87 (1H, q, J=7 Hz);

4.16-4.23 (2H, m);

4.99 (1H, d, J=4 Hz);

5.37 (2H, s);

5.85 (1H, dd, J=15, 4 Hz);

6.58 (1H, dd, J=15, 11 Hz);

6.74 (1H, d, J=16 Hz);

6.85-6.92 (2H, m);

6.92 (1H, dd, J=16, 11 Hz);

7.33 (1H, dd, J=10, 1 Hz);

7.35-7.41 (2H, m);

7.57 (1H, t, J=8 Hz);

7.93 (1H, s);

8.11 (1H, s).

IR 스펙트럼 ν_max(KBr)㎝^-1: 2232, 1504, 1141, 1050.

질량 스펙트럼 m/z (FAB): 614(M⁺+1).

실시예 14

나트륨 수소 [(1R,2R)-2-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]프로필]포스페이트

14(i) 디알릴 [(1R,2R)-2-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]프로필]포스파이트

비스(알릴옥시)(디이소프로필아미노)포스핀 [Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989) 에서 제조] 490 ㎎ (2.00 mmol) 을, 아세토니트릴과 디클로로메탄의 1:1 혼합물 4 ㎖ 중의 (2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올 [상기 실시예 1 또는 4 에서 제조] 570 ㎎ (1.00 mmol) 과 테트라졸 350 ㎎ (5.00 mmol) 의 현탁액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 주위 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 상기 수득한 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 수득한 오일상 잔류물을, 용리액으로서 에틸 아세테이트와 헥 산의 1:1 혼합물을 사용한 실리카 겔 (15 g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 609 ㎎ (수율 89 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

1.29 (3H, d, J=7 Hz);

3.25 (1H, tt, J=11, 5 Hz);

3.60-3.70 (3H, m);

4.30-4.60 (6H, m);

4.95 (1H, d, J=15 Hz);

5.08 (1H, d, J=4 Hz);

5.20-5.30 (2H, m);

5.30-5.40 (3H, m);

5.89 (1H, dd, J=15, 4 Hz);

5.90-6.10 (2H, m);

6.62 (1H, dd, J=15, 10 Hz);

6.70-6.85 (2H, m);

6.75 (1H, d, J=16 Hz);

6.95 (1H, dd, J=16, 10 Hz);

7.30-7.45 (3H, m);

7.58 (1H, t, J=8 Hz);

7.64 (1H, s);

8.19 (1H, s).

IR 스펙트럼 ν_max(CHCl₃)㎝^-1: 2233, 1732, 1616, 1501.

질량 스펙트럼 m/z (FAB): 687(M⁺+1).

14(ii) 디알릴 [(1R,2R)-2-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]프로필]포스페이트

t-부틸 히드로퍼록시드의 약 5 M 노난 용액 0.42 ㎖ 를, 디클로로메탄 3 ㎖ 중의 디알릴 [(1R,2R)-2-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]프로필]포스파이트 [상기 단계 14(i) 에서 제조] 530 ㎎ (0.772 mmol) 용액에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 티오설페이트 포화 수용액 5 ㎖ 를 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을, 용리액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 2:1 내지 4:1 혼합물을 사용한 실리카 겔 (15 g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 447 ㎎ (수율 82 %) 을 점성 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

1.29 (3H, d, J=7 Hz);

3.18 (1H, tt, J=11, 5 Hz);

3.63 (2H, td, J=11, 2 Hz);

3.79 (1H, q, J=7 Hz);

4.28 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz);

4.38 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz);

4.45-4.60 (2H, m);

4.66 (2H, m);

5.05 (1H, d, J=4 Hz);

5.08 (1H, d, J=15 Hz);

5.27 (1H, br. d, J=10 Hz);

5.31 (1H, br. d, J=10 Hz);

5.34 (1H, br. d, J=17 Hz);

5.43 (1H, br. d, J=17 Hz);

5.72 (1H, d, J=15 Hz);

5.88 (1H, dd, J=15, 4 Hz);

5.85-6.05 (2H, m);

6.61 (1H, dd, J=15, 11 Hz);

6.75 (1H, d, J=16 Hz);

6.80-6.90 (2H, m);

6.94 (1H, dd, J=16, 11 Hz);

7.30-7.40 (3H, m);

7.57 (1H, t, J=8 Hz);

7.69 (1H, s);

8.40 (1H, s).

IR 스펙트럼 ν_max(KBr)㎝^-1: 2231, 1616, 1504, 1420.

질량 스펙트럼 m/z (FAB): 703(M⁺+1).

14(iii) 디알릴 [(1R,2R)-2-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]프로필]포스페이트 [단계 14(i) 및 14(ii) 의 대안]

디메틸포름아미드 5 ㎖ 중의 (2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올 [상기 실시예 1 또는 4 에서 제조] 860 ㎎ (1.52 mmol) 과 수소화나트륨 40 ㎎ (1.67 mmol) 의 현탁액을 주위 온도에서 10 분간 교반하였다. 염화 디알릴포스포릴 [Tetrahedron Lett., 28, 2259 (1987) 에서 제조] 300 ㎎ (1.53 mmol) 을 상기 갈색 반응 혼합물에 첨가하고, 수득한 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 로 희석시키고, 에틸 아세테이트 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 상기 단계 14(ii) 와 동일한 방식으로 정제하여, 표제 화합물 204 ㎎ (수율 19 %) 을 점성 무색 고체로서 수득하였다. NMR, IR 및 질량 스펙트럼 데이타는 상기 단계 14(ii) 의 화합물과 동일하였다.

14(iv) 나트륨 수소 [(1R,2R)-2-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]프로필]포스페이트

디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 1 ㎎ 및 수소화 트리부틸주석 192 ㎎ (0.66 mmol) 을, 디클로로메탄 1.5 ㎖ 중의 디알릴 [(1R,2R)-2-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]프로필]포스페이트 [상기 단계 14(ii) 또는 14(iii) 에서 제조] 185 ㎎ (0.263 mmol) 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 주위 온도에서 15 분간 교반하였다. 이어서, 헥산을 반응 혼합물에 첨가하여 불용성 물질을 침전시키고, 이 혼합물의 상청액 용액을 기울여따르기에 의해 신중하게 제거하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액 3 ㎖ 를 메탄올 5 ㎖ 중의 상기 잔류물 용액에 첨가하고, 수득된 혼합물을 주위 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물에 메탄올을 첨가한 후, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 용리액으로서 메탄올과 물의 3:2 혼합물을 사용한 Cosmosil 75C₁₈-PREP (20 ㎖, Nacalai Tesque, Inc. 제) 상에서 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 수집한 분획을 농축 및 동결 건조시켜, 표제 화합물 76 ㎎ (수율 45 %) 을 무색 고체로서 수득하였다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, D₂O) δppm:

1.18 (3H, d, J=7 Hz);

2.89 (1H, m);

3.40-3.60 (2H, m);

3.74 (1H, q, J=7 Hz);

3.97 (1H, m);

4.14 (1H, m);

5.05 (1H, d, J=6 Hz);

5.09 (1H, d, J=15 Hz);

5.39 (1H, d, J=15 Hz);

5.73 (1H, dd, J=15, 5 Hz);

6.52 (1H, dd, J=15, 10 Hz);

6.70-6.80 (2H, m);

6.74 (1H, dd, J=16 Hz);

6.95 (1H, dd, J=16, 11 Hz);

7.35-7.45 (2H, m);

7.55-7.70 (2H, m);

7.65 (1H, s);

8.69 (1H, s).

IR 스펙트럼 ν_max(KBr)㎝^-1: 3417, 2232, 1616, 1498, 1418.

질량 스펙트럼 m/z (FAB): 645(M⁺+1).

참고예 1

(2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올 (비교 화합물 A)

1(i) 4-[(1E,3E)-5-옥소-1,3-펜타디에닐]벤조니트릴

디클로로메탄 200 ㎖ 중의 4-포르밀벤조니트릴 (시판품) 13.1 g (99 mmol) 과 (트리페닐포스포르아닐리덴)크로톤알데히드 [Tetrahedron Lett., 493 (1971) 에서 제조] 40 g (120 mmol) 의 용액을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에서 건조 농축시켰다. 수득한 잔류물을, 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 (250 g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 화합물과 이의 기하학적 이성질체와의 혼합물을 수득하였다. 톨루엔 150 ㎖ 중의 상기 2 개의 이성질체 혼합물 용액을, 텅스텐 램프 (300 W) 조사하에 12 시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을, 용리액으로서 에틸 아세테이트와 톨루엔의 1:9 혼합물을 사용한 실 리카 겔 (1.2 ㎏) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 3.46 g (수율 19 %) 을 담갈색의 침상 결정으로서 수득하였으며, 이를 여과하여 수집하였다.

융점 : 147-150 ℃

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

6.36 (1H, dd, J=15, 8 Hz);

7.00 (1H, d, J=16 Hz);

7.09 (1H, dd, J=16, 10 Hz);

7.27 (1H, dd, J=15, 10 Hz);

7.59 (2H, d, J=8 Hz);

7.67 (2H, d, J=8 Hz);

9.67 (1H, d, J=8 Hz);

IR 스펙트럼 ν_max(KBr)㎝^-1: 2226, 1683, 1670, 1626.

질량 스펙트럼 m/z (EI): 183(M⁺, 100 %) 154, 140, 127, 115.

C₁₂H₉NO 의 분석 계산치 : C, 78.67; H, 4.95; N, 7.65

실측치 : C, 78.56; H, 5.05; N, 7.62.

1(ii) (2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올

4-[(1E,3E)-5-옥소-1,3-펜타디에닐]벤조니트릴 [상기 단계 1(i) 에서 제조] 240 ㎎ (1.31 mmol), (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[[1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸]티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올 [일본 특개평 제 8-333350 호에서 제조] 392 ㎎ (1.09 mmol), p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 249 ㎎ (1.31 mmol), 디클로로메탄 16 ㎖ 및 분자체 4A 3.9 g 의 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 수성 탄산수소나트륨을 반응 혼합물에 첨가하고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 수득한 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 건조시킨 후, 농축시켰다. 수득한 잔류물을, 용리액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 1:1 혼합물을 사용한 실리카 겔 (15 g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 465 ㎎ (수율 81 %) 을 고체로서 수득하였다. 이 고체를 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로부터 재결정화하여 결정을 수득하였다.

융점 : 147-149 ℃

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

1.19 (3H, d, J=7 Hz);

3.33 (1H, q, J=7 Hz);

3.40 (1H, tt, J=11, 5 Hz);

3.62 (1H, t, J=11 Hz);

3.64 (1H, t, J=11 Hz);

4.31 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz);

4.43 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz);

4.83 (1H, d, J=14 Hz);

5.00 (1H, s);

5.03 (1H, d, J=14 Hz);

5.06 (1H, d, J=4 Hz);

5.87 (1H, dd, J=15, 4 Hz);

6.59 (1H, dd, J=15, 10 Hz);

6.61 (1H, d, J=15 Hz);

6.7-6.8 (2H, m);

6.87 (1H, dd, J=15, 10 Hz);

7.35 (1H, td, J=8, 7 Hz);

7.48 (2H, d, J=8 Hz);

7.60 (2H, d, J=8 Hz);

7.79 (2H, s).

IR 스펙트럼 ν_max(KBr)㎝^-1: 2225, 1617, 1603, 1500, 1140.

질량 스펙트럼 m/z (FAB): 525(M⁺+1).

고유 광회전도: [α]_D ²⁵ -73.4。 (c=1.30, CHCl₃).

C₂₇H₂₆F₂N₄O₃S 의 분석 계산치 : C, 61.82; H, 5.00; N, 10.68

실측치 : C, 62.00; H, 5.01; N, 10.56.

참고예 2

(2R,3R)-4-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올 (비교 화합물 C)

상기 실시예 1(iii) 의 방식으로, 3-플루오로-4-[(1E,3E)-5-옥소-1,3-펜타디에닐]벤조니트릴 [상기 실시예 1(ii) 에서 제조] 708 ㎎ (3.51 mmol) 및 (4S,5R)-5-(2,4-디플루오로페닐)-2-(히드록시메틸)-4-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,5-헥산디올 [일본 특개평 제 11-80135 호에서 제조] 1000 ㎎ (2.93 mmol) 을 사용하여 반응을 수행하였다. 상기 미정제 추출물을, 용리액으로서 에틸 아세테이트와 헥산의 1:1 혼합물을 사용한 실리카 겔 (20 g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 1.18 g (수율 77 %) 을 엷은 비-결정성 고체로서 수득하였다.

¹H-핵자기 공명 스펙트럼 (270 MHz, CDCl₃) δppm:

0.83 (3H, d, J=7 Hz);

1.09 (1H, m);

1.43 (1H, m);

1.95-2.20 (2H, m);

3.45 (1H, t, J=11 Hz);

3.47 (1H, t, J=11 Hz);

4.11 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz);

4.23 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz);

4.48 (1H, d, J=14 Hz);

4.86 (1H, s);

4.94 (1H, d, J=14 Hz);

5.03 (1H, d, J=4 Hz);

5.91 (1H, dd, J=15, 4 Hz);

6.61 (1H, dd, J=15, 10 Hz);

6.65-6.80 (3H, m);

6.95 (1H, dd, J=15, 10 Hz);

7.33 (1H, dd, J=10, 1 Hz);

7.35-7.45 (1H, m);

7.39 (1H, dd, J=8, 1 Hz);

7.57 (1H, t, J=8 Hz);

7.77 (1H, s);

7.87 (1H, s).

IR 스펙트럼 ν_max(KBr)㎝^-1: 2231, 1615, 1499, 1141.

질량 스펙트럼 m/z (EI): 524(M⁺, 100 %) 368, 224.

고유 광회전도: [α]_D ²⁵ -66。 (c=0.5, CHCl₃).

제제예

제제예 1

경질 캡슐

하기 제시한 성분들을 하기 제시한 양으로 혼합하여 조성물을 제조하였으며, 이것을 표준 2-성분 경질 젤라틴 캡슐에 충전한 후, 캡슐을 세정하고, 건조시켜 원하는 경질 캡슐을 수득하였다.

분말 화합물 (Ib) 100 ㎎

락토오스 150 ㎎

셀룰로오스 50 ㎎

마그네슘 스테아레이트 6 ㎎

306 ㎎

제제예 2

연질 캡슐

대두유, 면실유 또는 올리브유와 같은 소화 가능한 오일중의 화합물 (Ib) 의 혼합물을 제조하고, 젤라틴에 주입하여, 활성 성분 100 ㎎ 을 함유하는 연질 캡슐을 수득한 후, 세정하고, 건조시켜, 원하는 연질 캡슐을 수득하였다.

제제예 3

정제

통상적인 방법에 따라서, 하기 나타낸 조성을 갖는 정제를 제조하였다.

화합물 (Ib) 100 ㎎

콜로이드성 이산화규소 0.2 ㎎

마그네슘 스테아레이트 5 ㎎

미소결정성 셀룰로오스 275 ㎎

전분 11 ㎎

락토오스 98.8 ㎎

490 ㎎

원하는 경우, 정제는 적합한 제제 코팅으로 코팅될 수 있다.

시험예

시험예 1

생체외 항진균 활성

시험 화합물의 항진균 활성은 하기에 기술하는 방법에 의해 측정되는 이들의 최소 저해 농도 (MICs) 에 따라 평가되었다.

1(i) 칸디다 ( Candida ) 종에 대한 측정 방법

문헌 [Japanese Journal of Medical Mycology, 32, 62 (1995)] 에 기재된 방법의 변형된 방법을 사용하여, MICs 는 브로스 마이크로딜루션 법 (broth microdilution method) 에 의해 구하였다. 각 시험 화합물은 디메틸 술폭시드 (DMSO) 에 용해시켰다. 각 시험 화합물의 순차적인 2 배의 희석액들을 DMSO 로 제조하고, 최종 희석액은 0.165 M 3-(모르폴리노)프로판술폰산 (MOPS) 의 pH 7.0 완충액으로 완충된 RPMI1640 배지 (Dainippon Pharmaceutical 사 제조) 로 제조하였다. DMSO 의 최종 농도는 1 % 를 초과하지 않았다. 시험균의 콜로니를 생리 염류 용액에 현탁시킨 후, RPMI1640 배지의 0.165 M MOPS pH 7.0 완충액을 사용하여, 5.0 ×10² 내지 2.5 ×10³ 세포/㎖ 로 조정했다. 100㎕ 의 균 현탁액은 각각 마이크로티터 (microtitre) 플레이트의 각 웰에 넣은 다음, 100㎕ 의 각 희석 시험 화합물을 상기 웰에 첨가하여 균 현탁액과 혼합하고, 35 ℃ 에서 24 내지 72 시간 동안 배양하였다. 화합물이 존재하지 않는 대조군 웰에서 뚜렷한 성장이 관찰되었을 때, 각 시험 화합물의 MICs 를 측정하였다. MICs 는 대조군과 비교했을 때, 80 % 이상의 성장 저해를 나타내는 최저 화합물 농도로서 정의된다.

1(ii) 크립토코쿠스 네오포르만스 ( Cryptococcus neoformans ) 에 대한 측정 방법

문헌 [Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeast; Approved Standard M27-A (Vol. 17, No. 9, June 1997, NCCLS)] 의 변형된 방법을 사용하여, MICs 는 브로스 마이크로딜루션 법 (broth microdilution method) 에 의해 구하였다. 각 시험 화합물은 DMSO 에 용해시켰다. 각 시험 화합물의 순차적인 2 배의 희석액들을 DMSO 로 제조하고, 최종 희석액은 0.165 M MOPS 의 pH 7.0 완충액으로 완충된 이스트 질소 기재 배지 (Difco Laboratories 제조) 로 제조하였다. DMSO 의 최종 농도는 1 % 를 초과하지 않았다. 시험균의 콜로니를 생리 염류 용액에 현탁시킨 후, 이스트 질소 기재 배지의 0.165 M MOPS pH 7.0 완충액을 사용하여, 5.0 ×10³ 내지 2.5 ×10⁴ 세포/㎖ 로 조정했다. 100㎕ 의 균 현탁액은 각각 마이크로티터 플레이트의 각 웰에 넣은 다음, 100㎕ 의 각 희석 시험 화합물을 상기 웰 중 하나에 첨가하여 균 현탁액과 혼합하고, 35 ℃ 에서 48 내지 72 시간 동안 배양하였다. 화합물이 존재하지 않는 대조군 웰에서 뚜렷한 성장이 관찰되었을 때, 각 시험 화합물의 MICs 를 측정하였다. MICs 는 485 ㎚ 에서 광흡수를 측정하여 대조군과 비교했을 때, 50 % 이상의 성장 저해를 나타내는 최저 화합물 농도로서 정의된다.

1(iii) 아스페르질루스 ( Aspergillus ) 종에 대한 측정 방법

문헌 [Antimicrob. Agents Chemother., 39, 314 (1995)] 의 프로토콜의 변형 방법을 사용하여, MICs 는 브로스 마이크로딜루션 법 (broth microdilution method) 에 의해 구하였다. 각 시험 화합물을 DMSO 에 용해시켰다. 각 시험 화합물의 순차적인 2 배의 희석액들을 DMSO 로 제조하고, 최종 희석액은 0.165M 3-(모르폴리노)프로판술폰산 (MOPS) 의 pH 7.0 완충액으로 완충된 RPMI1640 배지 (Dainippon Pharmaceutical 사 제조) 로 제조하였다. DMSO 의 최종 농도는 1 % 를 초과하지 않았다. 시험균의 콜로니를 생리 염류 용액에 현탁시킨 후, RPMI1640 배지의 0.165 M MOPS pH 7.0 완충액을 사용하여, 약 1.0 ×10⁴ 세포/㎖ 로 조정했다. 100㎕ 의 균 현탁액을 각각 마이크로티터 플레이트의 각 웰에 넣은 다음, 100㎕ 의 각 희석 시험 화합물을 상기 웰 중 하나에 첨가하여 균 현탁액과 혼합하고, 30 ℃ 에서 24 내지 72 시간 동안 배양하였다. 화합물이 존재하지 않는 대조군 웰에서 뚜렷한 성장이 관찰되었을 때, 각 시험 화합물의 MICs 를 측정하였다. MICs 는 대조군과 비교했을 때, 80 % 이상의 성장 저해를 나타내는 최저 화합물 농도로서 정의된다.

본 발명의 화학식 1c 의 화합물에 대하여 상기 시험을 이용하여 생체외 활성을 측정하고, 상기 활성은 하기에 그 구조를 나타낸 비교 화합물 A (상기 참고예 1 에 기재된 방법으로 제조) 및 비교 화합물 B (일본 특개평 제 8-333350 호의 실시예 27 에 따라 제조) 의 활성과 비교하였다. 비교 화합물 A 및 B 는 일본 특개평 제 8-333350 호 및 유럽 공개 특허 출원 제 0841327 호에 개시된 화합물이다. 그 결과를 표 1 에 나타내었다.

비교 화합물 A 및 B 는 하기의 화학식으로 나타내어진다.

화합물 A

화합물 B

생체외 항진균 활성
	MIC 값 (㎍/㎖)
화합물	C.a. (1)^b)	C.a. (2)^c)	C.a. (3)^d)	C.n.^e)	A.f.^f)
화합물 (1c) 비교 화합물 (A) 비교 화합물 (B)	0.25 0.5∼1 0.5	≤0.008 0.016 0.031∼0.063	0.063 0.125∼0.25 0.125∼0.25	≤0.008 0.016 ≤0.008	0.031 0.031 0.125
b) 내지 f) 의 시험 미생물은 하기를 나타낸다. b) C.a. (1) : 칸디다 알비칸스 ATCC 64550 c) C.a. (2) : 칸디다 알비칸스 TIMM 3164 d) C.a. (3) : 칸디다 알비칸스 TIMM 3165 e) C.n. : 크립토콕쿠스 네오포르만스 TIMM 0362 f) A.f. : 아스페르질루스 푸미가투스 SANK 10569

표 1 에서 알 수 있듯이, 본 발명의 화학식 1c 의 화합물의 생체외 항진균 활성은 일본 특개평 제 8-333350 호 및 유럽 공개 특허 출원 제 0841327 호에 기재된 비교 화합물 A 및 B 의 항진균 활성과 비교하여 동일하거나 우수하였다.

시험예 2

산 안정성 시험

산의 존재하에 본 발명의 화합물의 안정성을, 하기 기술한 방법에 의해 측정한 산성 용액중의 반감기 (t_1/2) 에 따라 평가하였다.

0.01 N (pH 2) 의 염산 700 ㎕ 를 아세토니트릴 300 ㎕ 중의 시험 화합물 용액 (시험 화합물의 농도는 167 ㎍/㎖ 임) 에 첨가하여, 시험 화합물의 초기 농도가 50 ㎍/㎖ 이고 아세토니트릴 함량이 30 % 인 혼합물을 얻어, 이를 37 ℃ 에서 항온 처리하였다. 소량의 용액을 소정 시간 간격 동안 반응 용액으로부터 취하고, 수산화나트륨 수용액으로 중화시켜 상기 시료에서의 반응을 중지시켰다. 용액중의 시험 화합물의 잔류율의 정량적 측정을 HPLC 로 측정하였다.

0.01 N HCl 에서의 시험 화합물의 반감기 (t_1/2) 를, 용액중의 잔류율의 반로그 회귀 분석법 (semi-logarithmic regression analysis) 에 의해 측정한 분해율 상수 (degradation rate constant : k_deg) 를 사용하여 하기 식에 따라 측정하였다.

t_1/2 = (ln2)/k_deg

화합물의 t_1/2 값이 클수록 산성 안정성이 커진다.

본 발명의 화학식 1c 의 화합물로부터 얻은 결과, 비교 화합물 A, 비교 화합물 B 및 비교 화합물 C 로부터 얻은 결과 (이는 일본 특개평 제 11-80135 및 WO-A-99/02524 호에 개시되어 있으며, 상기 참고예 2 에서 기술한 바와 같이 제조된다) 를 하기 표 2 에 나타낸다.

화합물 C

산성 용액에서의 안정성
화합물	t_1/2(분)
화합물 (1c) 비교 화합물 (A) 비교 화합물 (B) 비교 화합물 (C)	6.40 3.12 1.54 2.42

본 발명의 화학식 1c 의 화합물은 비교 화합물 A, B 및 C 와 비교하여 월등한 산의 존재하의 안정성을 나타내었다.

시험예 3

경구 흡수율

하기에 기술하는 방법에 의해 측정한 본 발명의 화합물의 생체이용률 (BA) 에 따라 본 발명의 화합물의 경구 흡수율을 평가하였다.

폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG 400) 중의 시험 화합물을 밤새 금식한 SD 래트 (생후 7 주) 에 경구적으로 (4 마리) 또는 꼬리쪽 정맥에 정맥내로 (3 마리) 투여하였다. 시험 화합물의 경구 투여량은 래트 체중 1 ㎏ 당 20 ㎎ 이었다. 꼬리쪽 정맥에 주입한 시험 화합물의 정맥내 투여량은 래트 체중 1 ㎏ 당 2 ㎎ 이었다. 사용된 PEG 400 의 양은 경구 및 정맥내 투여 모두에 대해 래트 체중 1 ㎏ 당 1 ㎖ 였다. 경구 투여 후 48 시간 까지의 시험 화합물의 혈중 농도의 적분값 [AUCpo(0-48h)], 및 꼬리쪽 정맥에 정맥내 투여한 후 0 부터 무한대 시간 까지의 외삽 혈중 농도의 적분값 [AUC_iv(0-∞)] 을 사용하여 하기 식에 따라 생체이용률 (BA) 값을 계산하였다.

BA(%) = {[(AUC_po(0-48))/(투여량_po)]/[(AUC_iv(0-∞))/(투여량_iv)]}×100

BA 값이 클수록, 경구 흡수율이 크다. 본 발명의 화학식 1c 의 화합물에 대한 결과 및 비교예 A, B 및 C 에 대한 결과가 표 3 에 나타나 있다.

생체이용률
화합물	BA (%)
화합물 (1c) 비교 화합물(A) 비교 화합물(B) 비교 화합물(C)	123 50.7 6.24 57.8

본 발명의 화학식 1c 의 화합물은 비교 화합물 A, B 및 C 보다 뛰어난 경구 흡수율을 나타내었다.

상기 결과는 본 발명의 화학식 1a 의 화합물 및, 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르 유도체가 일본 특개평 제 8-333350 호 및 일본 특개평 제 11-80135 호에 기재된 화합물에 비해 우수한 생체내 및 생체외 항진균 활성, 산 안전성 및 경구 흡수율을 나타낸다는 것을 보여준다. 본 발명의 화합물은 낮은 독성도 나타낸다.

따라서, 본 발명의 화학식 1a 의 화합물 및, 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르 유도체는 광범위한 진균류에 대한 항진균제로서 특히 유용하다.

Claims

하기 화학식 1a 의 화합물 또는, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 유도체로서, 상기 에스테르 유도체는 화학식 1a 의 화합물의 히드록시기가 탄소수 1 내지 10의 알킬카르보닐기, 벤조일기, 탄소수 2 내지 10의 알콕시카르보닐기, 탄소수 1 내지 10 의 아미노알카노일기 또는 인산기에 의해 보호되는 유도체임:

[화학식 1a]

[식 중, Ar 은 할로겐 원자 및 트리플루오로메틸기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 페닐기이다].
제 1 항에 있어서, Ar 이 2,4-디플루오로페닐기 또는 2-플루오로페닐기인 화학식 1a 의 화합물 또는, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 유도체.
제 1 항에 있어서, Ar 이 2,4-디플루오로페닐기인 화학식 1a 의 화합물 또는, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 유도체.
제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1a 의 화합물이 하기 화학식 1b 의 화합물인, 화학식 1a 의 화합물 또는, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 유도체 :

[화학식 1b]

[식 중, Ar 은 할로겐 원자 및 트리플루오로메틸기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 페닐기이다].
(2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올 또는, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 유도체로서, 상기 에스테르 유도체는 상기 화합물의 히드록시기가 탄소수 1 내지 10의 알킬카르보닐기, 벤조일기, 탄소수 2 내지 10의 알콕시카르보닐기, 탄소수 1 내지 10 의 아미노알카노일기 또는 인산기에 의해 보호되는 유도체임.
결정성 형태의 (2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올.
제 6 항에 있어서, 구리 K_α-선을 이용한 파우더법에 의한 X-선 회절로 결정 시, 3.14, 3.39, 3.71, 3.75, 4.21, 4.88, 5.28, 5.42, 5.89, 5.95, 6.79, 6.86, 8.03 및 8.41 Å 의 격자 거리에서 주요 피크를 갖는, 결정성 형태의 (2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산- 5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올.
제 6 항에 있어서, 구리 K_α-선을 이용한 파우더법에 의한 X-선 회절로 결정 시, 3.62, 3.96, 4.54, 4.59, 4.79, 4.91, 5.32, 5.48, 6.18, 7.99 및 15.93 Å 의 격자 거리에서 주요 피크를 갖는 결정성 형태의 (2R,3R)-3-[[트랜스-2-[(1E,3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올.
유효량의 약물학적으로 활성인 화합물, 및 이 활성 화합물을 위한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 항진균제용 약학적 조성물로서, 상기 약물학적으로 활성인 화합물이 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1a 의 화합물 또는, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 유도체이며, 상기 에스테르 유도체는 화학식 1a 의 화합물의 히드록시기가 탄소수 1 내지 10의 알킬카르보닐기, 벤조일기, 탄소수 2 내지 10의 알콕시카르보닐기, 탄소수 1 내지 10 의 아미노알카노일기 또는 인산기에 의해 보호되는 유도체인 약학적 조성물.
삭제
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 항진균제로 사용하기 위한, 화학식 1a 의 화합물 또는, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 유도체로서, 상기 에스테르 유도체는 화학식 1a 의 화합물의 히드록시기가 탄소수 1 내지 10의 알킬카르보닐기, 벤조일기, 탄소수 2 내지 10의 알콕시카르보닐기, 탄소수 1 내지 10 의 아미노알카노일기 또는 인산기에 의해 보호되는 유도체임.
삭제
하기 화학식 2a 의 화합물;

[화학식 2a]

또는 그것의 알데히드기가 화학식 CH(OR¹)(OR²)의 기로서 보호된 아세탈 유도체:

[식 중, R¹ 및 R²은 동일 또는 상이하며, 각각 수소 원자 및 탄소수 1 내지 4의 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R¹ 및 R² 모두 탄소수 1 내지 4의 알킬렌기를 형성함].
제 13 항에 있어서, 하기 화학식 2b를 갖는, 화학식 2a 의 화합물 :

[화학식 2b]