SA00210602B1 - مشتقات تريازول triazole لها فعالية مضادة للفطريات - Google Patents

مشتقات تريازول triazole لها فعالية مضادة للفطريات Download PDF

Info

Publication number
SA00210602B1
SA00210602B1 SA00210602A SA00210602A SA00210602B1 SA 00210602 B1 SA00210602 B1 SA 00210602B1 SA 00210602 A SA00210602 A SA 00210602A SA 00210602 A SA00210602 A SA 00210602A SA 00210602 B1 SA00210602 B1 SA 00210602B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compound
doublet
fluorophenyl
formula
cyano
Prior art date
Application number
SA00210602A
Other languages
English (en)
Inventor
كونوسو توشييوكي
اويدا ساداو
موري ماكوتو
يوشيدا تاكويا
اوهيا سلاتوشي
ناكاجاوا اكيهيكو
Original Assignee
سانكيو كمبني ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by سانكيو كمبني ليمتد filed Critical سانكيو كمبني ليمتد
Publication of SA00210602B1 publication Critical patent/SA00210602B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

الملخص : يتعلق الاختراع الراهن بمركبات بالصيغة (I) التالية وأملاح مشتقات إستر مقبولة صيدليا pharmaceutically acceptable salts and ester derivatives عنها:حيث Ar يمثل مجموعة فنيل phenyl قد تحمل من ١ إلى ٣ بدائل اختياريا يختار من الفئة التي نتكون من ذرات هالوجين halogen ومجموعات ثلاثي فلورو مثيل trifluoromethyl ولها فعالية مضادة للفطريات antifungal activity ممتازة.

Description

Y
‏لها فعالية مضادة للفطريات‎ TRIAZOLE ‏مشتقات تريازول‎ ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ activity ‏لها فعالية‎ triazole derivatives ‏يتعلق الاختراع الراهن بمشتقات تريازول‎ ‏ببعض المشتقات المذكورة في شكل بلوري‎ fungi ‏ممتازة ضد مدى واسع من الفطريات‎ ‏يحتوي على المشتقات‎ pharmaceutical composition ‏بتركيب صيدلي‎ ccrystalline form fungal infections ‏الاصابات الفطرية‎ dallas ‏المذكورة؛ باستخدام المشتقات المذكورة في‎ ‏مفيد في تحضير المشتقات المذكورة.‎ intermediate ‏والوقاية منها وبمركب وسيطي‎ antifungal triazole derivatives ‏ويكشف عن مشتقات تريازول مضادة للفطريات‎ 8-7776 0 ‏رقم‎ (Kokai ‏بالصيغة العامة التالية في طلب براءة الاختراع الياباني (كوكاي‎
A= AVY ‏وبراءة الاختراع الأوروبية‎ Hei ‏8ج‎ . a gk 2 d f
NNT ~<_ >—(R°C=CR®)—(R°C=CR)—Ar
N Ar 0 ١ ‏مجموعة ألكيل‎ Fray R® calkyl ‏أو مجموعة ألكيل‎ hydrogen ‏يمثل ذرة هيدروجين‎ R* Cua ‏تحمل بدائل اختيارياً»ويمكن‎ phenyl ‏فنيل‎ de gana Ar? ‏ويمكن أن يمثل كل من اعم و‎ calkyl ‏ل ذرة‎ SRR RT ‏يساوي ٠؛ ويمكن أن يمثل كل من‎ Tae : ‏كل من و و‎ ie ‏أن‎ ‎sulfur ‏ويكشف عن مركبات مماثلة؛ حيث يستعاض عن ذرة الكبريت‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ ‎(Kokai ‏كوكاي‎ aly) ‏في طلب براءة الاختراع الياباني‎ methylene ‏بمجموعة مثيلين‎ ١ ‏وطلب براءة الاختراع الدولي رقم 4 44/0787حم.‎ Hei ١1-6005 ‏وتظهر مركبات التقنية السابقة هذه فعالية جيدة مضادة للفطريات. غير أنه هنالك‎
AAA
‎v‏ ‎A als‏ لمركبسات أخرى محسنة الفعالية ضد الفطريات؛ الثبات ‎stability‏ الحركيات الدوائية ‎pharmacokinetics‏ الأمان ‎safety‏ ‏الوصف العام للاخترا 2 ‎Judy‏ هدف الاختراع الراهن بناءً على ما سبق في تزويد سلسلة من مركبات جديدة ‎٠‏ لها فعالية مضادة للفطريات. وستتضح أهداف ومزايا أخرى للاختراع الراهن من الوصف التالي: تكون المركبات ‎Gay‏ للاختراع الراهن عبارة عن مركبات بالصيغة () التالية؛ وأملاح ومشتقات إستر مقبولة صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salts and ester derivatives‏ منها: ‎CHs 5‏ ‎OH| H 0‏ ~~ ‎CN‏ (01+011-01+01 حل 8-0 يرح كيم ‎\=N A 0‏ )0 ‎Ar Cua ٠١‏ يمثل ‎phenyl Jad ic jana‏ قد تحمل من ‎Y=)‏ بدائل اختيارياً تختار من الفكة التي تتكون من ذرات هالوجين ‎halogen‏ ومجموعات ثلاثي فلورو مثيل ‎trifluoromethyl‏ ‏كما يقدم الاختراع الراهن المركب ‎RY)‏ *ع)-7-[[مقابل-؟- ‎-(EY «BE ]‏ ¢ -) ؟-سيانو — ‎Y‏ -فلورو فتيل)- ‎Ya‏ -بيوتاديينيل ) ‎١ -) ١‏ "-ديوكساتيسل )°([ شيو]-7-(؟؛ ؛؟-ثتنائي فلورو فنيل)- ‎oY ٠-1١ )- ١‏ 4 -تريازوليل ) ‎-7-))١‏ ‎yo‏ بيوتانول ‎(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1,3-‏ ‎E Cua) dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorophenyt)-1-(1H-1,2 4-triazol-1-yl)-2-butanol‏ يشير إلى مقابل) [الصيغة ‎(Ib)‏ أدناه] في شكل بلوري: ‎F CN‏ ‎CH; 0 wT‏ 8 © ]ا ‎OH‏ ‎Ds‏ ان ا ‎\=N F‏ ‎(Ib)‏ ‎F‏ ‎AAA‏
¢ ويزود الاختراع الراهن كذلك 5 ‎GS‏ صيدلياً يشتمل على مقدار ‎effective amount Jad‏ من مركب فعال عقاقيرياً ‎pharmacologically active compound‏ مع مخفف أو حامل مقبول صيدلياً ‎Cus cal pharmaceutically acceptable diluent or carrier‏ المركب الفعال عقاقيرياً المذكور عبارة عن مركب بالصيغة )1( أو ملح 86 أو مشتقة إستر 816 مقبولة م | صيدلياً منه. ويزود الاختراع الراهن كذلك مركب بالصيغة )1( أو ملح أو مشتقة إستر ‎ester‏ مقبولة صيدلياً منه ليستخدم كدواء ‎medicament‏ واستخدام مركب بالصيغة 0 أو ملح أو مشتقة إستر ‎ester‏ مقبولة صيدلياً منه في صنع دواء للوقاية من الاصابات الفطرية أو معالجتها. شرح مختصر للرسوم ‎٠١‏ الشكل ‎١‏ : يبين نمط حيود الأشضعة السينية ‎X-ray diffraction pattern‏ لشكل بلوري أول ل ‎RY)‏ 7ع)-7-[إمقابل-7-[(ع ‎—£)=¢=(EY‏ ‏سيانو-7-فلورو فنيل)-٠‏ ٠-بيوتاديينيل ‎1-])١(‏ ٠-ديوكسايل‏ (5)] يو]-7-(7»؛ ‎YAH) (eid gel SEE‏ 4- تريازوليل (١))-7-بيوتانول ‎(2R 3R)-3-{[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-‏ ‎cyano-2-fluorophenyl)-1,3-butadien-1-y1}-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4- Vo‏ ‎cdifluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol‏ بطريقة المسحوق ‎powder method‏ باستخدام ‎glad‏ النحاس ‎copper Koray Ko‏ طول الموجة ‎V, 08 =)‏ وحدة أنغستروم ‎Angstrom (A)‏ ويدل المحور الرأسي لنمط حيود الأشعة السينية للمسحوق على شدة الحيود ‎diffraction intensity‏ بوحدات ‎Y.‏ تعداد/ثائية ‎ccounts/second (cps)‏ بينما يدل المحور الأفقي على زاوية الحيود ‎diffraction angle‏ بصفتها القيمة ‎OY‏ ‏الشكل ‎١‏ : يبين نمط حيود الأشضعة السينية لشكل بلوري ثاني ل ‎(RY)‏ ‏)-7-[[مقابل-”-[(١ع‏ 7ع)-؛-(؛-سيانو-؟-فلورو ‎(dd‏ ‎١١‏ 7-بيوتاديينيل ‎»1-])١(‏ *-ديوكسايل (*)] ثبو ]-؟-؛ ؛- ‎YH) (ds 555 o‏ ا ‎AAA‏
7-بيوتانتول ‎(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2-fluorophenyl)-‏ ‎1,3-butadien-1-y1]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-‏ ‎4-triazol-1-y1)-2-butanol‏ 1,2« بطريقة المسحوق باستخدام شعاع النحاس ‎Ko‏ ‎copper Koray‏ طول الموجة- 1,08 وحدة أنغستروم. ويدل المحور > الرأسي لنمط حيود الأشعة السينية للمسحوق على شدة الحيود بوحدات تعداد/ثانية ‎oops)‏ بينما يدل المحور الأفقي على زاوية الحيود بصسفتها القيمة 07. الوصف التفصيل وتشمل أمثلة ذرات الهالوجين ‎halogen‏ التي تكون بدائل اختيارية على المجموعة ‎Ar‏ ‎١‏ ذرات الفلور ‎fluorine‏ الكلور ‎chlorine‏ والبروم ‎.bromine‏ ويفضل ذرات الفلور ‎fluorine‏ ‏والكلور ‎cchlorine‏ والأكثر تفضيلاً ذرات الفلور ‎fluorine‏ ‏وتشمل أمثلة البديل ‎Ar‏ مجموعات فنيل ‎phenyl‏ ثتائي كلور فنيل ‎«dichlorophenyl‏ ‏ثنائي فلورو فنيل ‎SL cdifluorophenyl‏ برومو فتيل ‎«dibromophenyl‏ كلورو فنيل ‎cchlorophenyl‏ فلورو فنيل ‎¢fluorophenyl‏ برومو فنيل ‎cbromophenyl‏ ثلاثي فلورو ‎J‏ ‎«trifluorophenyl Vo‏ ثلاثي كلورو فنيل ‎ctrichlorophenyl‏ ثلاثي برومى فنيل ‎tribromophenyl‏ ‏(ثلاثي فلورو مثيل) فنيل ‎«(trifluoromethyl)phenyl‏ ثتنائي (ثاتثي فلورو مثيل) فتيل ‎«bis(trifluoromethyl)phenyl‏ ثلاني (ثلاثي فلورىو مثيل) قتيل ‎ctris(trifluoromethyl)phenyl‏ ‏فلورو (ثلاثي فلورو مثيل) فنيل ‎Nuoro(riluoromethyDpheny]‏ وكلورو ‎AD)‏ فلورو مثيل) ‎-chloro(trifluoromethyl)phenyl Ju‏ ويفضلء أن تمثل المجموعة ‎dc gana Ar‏ فنيل ‎phenyl‏ ‏أ تحمل بديلاً أو بديلين يختاران من ذرات الفلور ‎fluorine‏ الكلور ‎chlorine‏ ومجموعات ثلاثي فلورو مثيل ‎trifluoromethyl‏ والأفضل؛ أن يمثل البديل ‎de gana Ar‏ فنيل ‎phenyl‏ تحمل ‎Su‏ ‏أو بديلين من ذرات الفلور ‎fluorine‏ والأفضل كذلك؛ أن يمثل البديل ‎Ar‏ مجموعة "-فلورو فنيل اإ«عمه2-200؛ ؛ -فلورو فنيل ‎c4-fluorophenyl‏ ؟ء ‎SEY‏ فلورو ‎Jd‏ ‎«2,3-difluorophenyl‏ 7 حثتائي فلورو فيل ‎2,4-difluorophenyl‏ أو 7 ‎Ho‏ ‎Yo‏ فلورو فنيل ‎«2,5-difluorophenyl‏ وبصفة خاصة ؟-فلورو فئيل ‎2-fluorophenyl‏ أو ‎AAA‏
+ ؛ -ثنائي فلورو فنيل ‎.2,4-difluorophenyl‏ والأكثر تفضيلاً؛ أن ‎J Aa‏ البديل ‎Ar‏ ‎dc sana‏ ١ء‏ 4 -ثنائي فلورو فنيل ‎-2,4-difluorophenyl‏ ‏ويمكن أن توجد المركبات بالصيغة ‎Ga (I)‏ للاختراع الراهن في صورة زمراء فراغية ‎stereoisomers‏ وزمراء هندسية ‎geometrical isomers‏ ويوجد ‎Bd‏ كربون لا تماثليتين ‎asymmetric carbon atoms °‏ في المركبات بالصيغة )0( ومن ثم يمكن أن تتخذ كل من ذرتي الكربون ‎carbon‏ المذكورتين الشكل ‎R‏ (مركب يحرف الضوء باتجاه عقارب الساعة) أو 5 (مركب يحرف الضوء عكس اتجاه عقارب الساعة). ويفضل أن يكون كل من الذرتين في الشكل 8. ويمكن فصل هذه الزمراء الضوئية ‎optical isomers‏ بطريقة تفريق ضوئية ‎optical resolution method‏ تقليدية. ويمكن تحضير الزمراء الضوئية المحتملة الأربعة لأي ‎Ve‏ مركب معين بالصيغة )0( بالتخليق اللا تمائلي ‎.asymmetric synthesis‏ ويمكن ‎SMX‏ فصل الزمراء الضوئية هذه بتقنيات تقليدية مثل التبلور التجزيثي ‎fractional crystallization‏ والاستشراب ‎.chromatography‏ ‏وتحتوي المركبات بالصيغة (1) على حلقة ‎١‏ “"-ديوكسان ‎1,3-dioxan‏ تحمل بديلين عند الموضعين 7 و 0 ونتيجة لذلك؛ يمكن أن توجد في صورة زمراء مقابل أو مجاور ‎Vo‏ بالنسبة للموضعين ؟ و 0 ويفضل زمراء مقابل. ويمكن فصل زمراء مجاور ومقابل هذه بتقنيات تقليدية مثل التبلور التجزيئي والاستشراب. وتحتوي المركبات بالصيغة ‎(I)‏ على رابطتين ثنائيتين ‎double bonds‏ ونتيجة لذلكء فإنها توجد في صورة زمراء هندسية حيث يكون لكل من الرابطتين الثنائيتين الشسكل ‎E‏ (مقابل) أو 2 (مجاور). وتكون الزمراء الهندسية المفضلة عبارة عن تلك حيث تكون كل ‎ev.‏ الرابطتين الثنائيتين في الشكل ‎EB‏ ويمكن فصل هذه الزمراء الهندسية بتقنيات تقليدية مثل التبلور التجزيئي والاستشراب. ويشتمل الاختراع الراهن على كل من الزمراء المستقلة الموصوفة أعلاه ومخاليط من زميرين أو أكثر منها بأية نسبة؛ بما في ذلك مخاليط راسيمية ‎.racemic mixtures‏ ومن بين الزمراء المحتملة للمركبات بالصيغة (1)؛ يكون الزمير التالي بالصيغة ‎(la)‏ ‎Yo‏ هو الأكثر تفضيلا: ‎AAA‏ v
F CN
CH; #0 wT oH on [ © ©
ND N ‏ملام‎ S 0 ‏ا‎ N Ar (Ia) ‏مقبولة صيدلياً من المركبات بالصيغة‎ ester find ‏ويتضمن الاختراع الراهن مشتقات‎ ‏حيث‎ prodrugs ‏المقبولة صيدليا هذه بالعقاقير الأولية‎ ester ‏وتسمى مشتقات الإستر‎ (1) ‏في المركب‎ (hydroxy ‏(مجموعة الهيدروكسي‎ functional group ‏توقى مجموعة وظيفية‎ (hydrolysis ‏بالحلمأة‎ ae) ‏بالصيغة (1) بمجموعة قابلة للانقسام بعملية كيميائية أو إحيائية‎ 2 ‏عند إعطاء مشتقة إلى جسم حيوان حي لإنتاج المركب الرئيسي بالصيغة (آ) أو ملح منه.‎ ‏مقبولة صيدلياً. وتعطى‎ (I) ‏ويمكن بسهولة تحديد ما إذا كانت مشتقة من المركب بالصيغة‎ ‏إلى‎ intravenously ‏الوريد‎ Jala ‏أو‎ orally ‏قيد الفحص عن طريق الفم‎ ester ‏مشتقة الإستر‎ ‏أو جرذ 81 ثم تدرس سوائل جسم حيوان‎ mouse ‏مثل فأر‎ test animal ‏حيوان الاختبار‎ ‏الاختبار. وإذا كشف عن المركب الرئيسي بالصيغة (1) أو ملح منه في سوائل الجسم لحيوان‎ Ve ‏مقبولة‎ ester ‏قيد الفحص عبارة عن مشتقة إستر‎ ester ‏الاختبار؛ يحكم بأن مشتقة الإستر‎ (1) ‏من المركب بالصيغة‎ Wasa ‏وتكون المجموعة في المركبات بالصيغة (!) التي يمكن تعديلها لإنتاج مشتقة إستر‎ ‏وبالتالي؛ تكون مشتقات‎ hydroxyl ‏مقبولة صيدلياً منها عبارة عن مجموعة هيدروكسيل‎ ©: ‏عبارة عن تلك حيث توقى مجموعة‎ (I) ‏المقبولة صيدلياً من المركبات بالصيغة‎ ester ‏الإستر‎ Vo ‏للانقسام في جسم حيوان حي لإنتاج‎ ALE ester ‏لإنتاج مشتقة إستر‎ hydroxyl ‏الهيدروكسيل‎ ‏المركب الرئيسي بالصيغة (1) أو ملح منه.‎ ‏مقبولة صيدلياً من المركبات بالصيغة ([) تلك‎ ester ‏وتشمل أمثلة مشتقات إستر‎ i Bal ‏وتشمل‎ .acyl ‏بمجموعة أسيل‎ hydroxy ‏المشتقات حيث توقى مجموعة الهيدروكسي‎ ‏مجموعات أسيل‎ caliphatic acyl ‏المذكورة مجموعات أسيل أليفاتية‎ acyl ‏أ مجموعات الأسيل‎ ‏مجموعات‎ calkoxycarbonyl ‏مجموعات ألكوكسي كربونيل‎ caromatic acyl ‏عطرية‎ ‎AAA
A
‏ومجموعات‎ aminoacyl ‏مجموعات أمينو أسيل‎ caralkyloxycarbonyl ‏أر الكيلوكسي كربونيل‎ .phosphoric acid ‏حمض الفوسفوريك‎ ‏ذرة كربون‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏على‎ aliphatic acyl ‏وتحتوي مجموعات الأسيل الأليفاتية‎ ‏مجموعات‎ Abd ‏إلى * روابط ثنائية أو ثلاثية. وتشمل‎ ١ ‏ويمكن أن تحتوي على‎ carbon ‏تحتوي‎ alkylcarbonyl ‏من هذا القبيل مجموعات ألكيل كربونيل‎ aliphatic acyl ‏أسيل أليفاتية‎ ° ‏تحتوي‎ alkenylcarbonyl ‏مجموعات ألكينيل كربونيل‎ ccarbon ‏ذرة كربون‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ١ ‏على‎ ‏تحتوي‎ alkynylcarbonyl ‏ومجموعات ألكاينيل كربونيل‎ carbon ‏ذرة كربون‎ Ye ‏على ؟ إلى‎ ‏وتحمل المجموعات المذكورة اختيارياً بديلاً واحدآً على‎ carbon ‏ذرة كربون‎ ١ ‏على ؟ إلى‎ chalogen ‏ذرة هالوجين‎ calkoxy ‏مجموعة ألكوكسي‎ chydroxy ‏مجموعة هيدروكسي‎ Jie ‏الأقل‎ ‎.carboxy ‏ومجموعة كربوكسي‎ phosphoric acid ‏مجموعة حمض فوسفوريك‎ ye ‏ذرة‎ Ye ‏إلى‎ ١ ‏تحتوي على‎ alkylearbonyl ‏وتشمل أمثلة مجموعات ألكيل كربونيل‎ ‏بيوتيريل‎ cpropionyl ‏أسيتيل 6©91؛ بروبيونيل‎ formyl ‏مجموعات فورميل‎ carbon ‏كربون‎ ‏أيزو فاليريل‎ evaleryl ‏فاليريل‎ cpivaloyl ‏بيفالويل‎ cisobutyryl ‏أيزو بيوتيريل‎ butyryl
JY decanoyl ‏ديكاتويل‎ nonanoyl ‏نونانويل‎ coctanoyl ‏أوكتانويل‎ cisovaleryl ‏7-إثيل أوكتاتويل‎ «8-methyl-nonanoyl ‏/-مثيل-تونانويل‎ «3-methylnonanoyl ‏نونانويل‎ Vo cundecanoyl ‏انديكانويل‎ ¢3,7-dimethyloctanoyl ‏مثيل أوكتانويل‎ SEY 3-ءاطرلامءامصمإلا‎ ‏بنتاديكانويل‎ ctetradecanoyl ‏تتراديكانويل‎ ctridecanoyl ‏دوديكانويل 0006»<01»_تريديكانويل‎ «1-methylpentadecanoyl ‏بنتاديكانويل‎ ليثم-١‎ chexadecanoyl ‏هكساديكانويل‎ 001807071 ‏مثيل تتراديكانويل‎ يئانقت-١‎ ٠١ 14-18171001807 71 ‏بنتاديكانويل‎ ليثم-٠4‎ ‏هكساديكاتويسل‎ ليثم-١‎ © cheptadecanoyl ‏هبتاديكانويل‎ ¢13,13-dimethyltetradecanoyl Y. ‏هبتاديكاتويسل‎ ليثم-١‎ coctadecanoyl ‏أوكتاديكاتويسل‎ ¢15-methyl-hexadecanoyl .eicosanoyl ‏وايكوز انويل‎ cnonadecanoyl ‏نوناديكانويل‎ ¢1-methylheptadecanoyl ‏تحتوي على ؟ إلى‎ alkenylcarbonyl ‏وتشمل أمثلة مجموعات ألكينيل كربونيل‎ cmethacryloyl Jem sb Ste cacryloyl ‏مجموعات أكريلويل‎ carbon ‏ذرة كربون‎ ٠٠
AAA a ‏و (7)-7-مثيل-7-بيوتينويل‎ isocrotonoyl ‏أبزوكروتونويل‎ ccrotonoyl ‏كروتونويل‎ ‎-(E)-2-methyl-2-butenoyl ‏تحتوي على ؟ إلى‎ alkynylcarbonyl ‏وتشمل أمثلة مجموعات ألكاينيل كربونيل‎ .propioloyl ‏مجموعات بروبيولويل‎ carbon ‏ذرة كربون‎ Ve وتكون مجموعات الأسيل العطرية ‎aromatic acyl‏ عبارة عن مجموعات أريل كربونيل ‎arylcarbonyl‏ تحتوي على 7 إلى ‎١١‏ ذرة كربون ‎carbon‏ مثل ‎Sle gana‏ البنزويل ‎«benzoyl‏ ‏ألفا-تفثويل ‎a-naphthoyl‏ وبيتا -نفثويل ‎.B-naphthoyl‏ وقد تحتوي حلقة الأريل ‎aryl ring‏ في مجموعات الأسيل العطرية ‎aromatic acyl‏ هذه اختيارياً على بديل واحد على الأقل ‎Je‏ مجموعة ألكيل 1ولاه بها من ‎١‏ إلى ؛ ذرات كربون ‎ccarbon‏ مجموعة أسيل عطرية allyl ‏(قد تحتوي اختيارياً على بديل واحد على الأقل مثل مجموعة ألكيل‎ aromatic acyl ١
SS ‏مجموعة‎ halogen ‏ذرة هالوجين‎ (carbon ‏إلى ؛ ذرات كربون‎ ١ ‏بها على‎ chydroxy ‏مجموعة هيدروكسي‎ ccarbon ‏إلى ء ذرات كربون‎ ١ ‏««مااة تحتوي على‎ moiety ‏يحتوي شق‎ Cua alkoxycarbonyl ‏ألكوكسي كربونيل‎ dc sana ccarboxy ‏كربوكسي‎ ic gana ‏مجموعة هيدروكسي الكيل‎ carbon ‏إلى 4 ذرات كربون‎ ١ ‏على‎ alkory moity ‏الألكوكسي‎ ‎hydroxyalkyl Vo‏ تحتوي على ‎١‏ إلى ؛ ذرات كربون ‎ccarbon‏ مجموعة ألكيل ‎alkyl‏ تحتوي على ‎١‏ إلى ؛ ذرات كربون ‎Jaadcarbon‏ بديلاً من مجموعة حمض فوسفوريك ‎phosphoric acid‏ أو مجموعة ألكيل ‎alkyl‏ تحتوي على ‎١‏ إلى ؛ ذرات كربون ‎carbon‏ تحمل ‎carboxy ‏مجموعة كربوكسي‎ (pe Sn ‏على مجموعة كربونيل‎ alkoxycarbonyl ‏وتشتمل مجموعات الألكوكسي كربونيل‎ ‎carbonyl 9‏ تحمل بديلاً من مجموعة ألكوكسي ‎alkoxy‏ تحتوي على ‎١‏ إلى ‎Ye‏ ذرة كربون ‎carbon‏ وتشمل أمثلتها مجموعات مثل مجموعات مثوكسي كربوثيل ‎«methoxycarbonyl‏ ‏إتوكسي كربوتيل ‎cethoxycarbonyl‏ أيزوبيوتوكسي كربوتيل ‎isobutoxycarbonyl‏ ‏وثث-بيوتوكسي كربونيل ‎tert-butoxycarbonyl‏ وقد يحتوي شق الألكوكسي ‎alkoxy‏ في مجموعات الألكوكسي كربونيل ‎alkoxycarbonyl‏ هذه اختياريااً على بديل واحد على الأقل ‎Jie‏ ‎chalogen (pa sla ‏ذرة‎ ccarbon ‏إلى ؛ ذرات كربون‎ ١ ‏بها من‎ alkyl ‏مجموعة ألكيل‎ Yo
AAA
١ ‏مجموعة هيدروكسي‎ carbon ‏إلى ؛ ذرات كربون‎ ١ ‏تحتوي على‎ alkoxy ‏ألكوكسي‎ Ae sane carboxy ‏حمض فوسفوريك 48 0105010116 مجوعة كر بوكسي‎ dc sana chydroxy ‏إلى‎ ١ ‏على‎ alkoxy ‏يحتوي شق الألكوكسي‎ Cua alkoxycarbonyl ‏مجموعة ألكوكسي كربونيل‎ ‏إلى‎ ١ ‏تحتوي من‎ hydroxyalkyl ‏مجموعة هيدروكسي ألكيل‎ ccarbon ‏؛ ذرات كربون‎ carbon ‏إلى ؛ ذرات كربون‎ ١ ‏تحتوي من‎ alkyl ‏مجموعة ألكيل‎ carbon ‏؛ ذرات كربون‎ ° ‏تحتوي‎ alkyl ‏أو مجموعة ألكيل‎ phosphoric acid ‏من مجموعة حمض فوسفوريك‎ Spy ‏تحمل‎ ‎carboxy ‏كربوكسي‎ Ae sana ‏تحمل بديلاً من‎ carbon ‏إلى 8 ذرات كربون‎ ١ ‏من‎ ‏كربونيل‎ Ae gana ‏على‎ aralkyloxycarbonyl ‏وتشتمل مجموعات أرالكيلوكسي كربونيل‎ ‏ذرة كربون‎ ٠١ NA ‏بها من‎ aralkyloxy ‏تحمل بديلاً من مجموعة أر الكيلوكسي‎ carbonyl ‏وقد تحتوي حلقة‎ .benzyloxycarbonyl ‏بنزيلوكسي كربونيل‎ Ae sans ‏08هه» وتشمل أمثلتها‎ ٠١ ‏هذه اختيارياً على‎ aralkyloxycarbonyl ‏في مجموعات الأر الكيلوكسي كربونيل‎ aryl ‏الأريل‎ ‏ذرة‎ carbon ‏إلى ؛ ذرات كربون‎ ١ ‏بها من‎ alkyl ‏بديل واحد على الأقل مثل مجموعة ألكيل‎ carbon ‏إلى ؛ ذرات كربون‎ ١ ‏بها من‎ alkoxy ‏ألكوكسي‎ ic gana chalogen ‏هالوجين‎ ‏مجموعة‎ cphosphoric acid ‏حمض فوسفوريك‎ do sana chydroxy ‏هيدروكسي‎ 4c sana ‏حيث يحتوي شق‎ alkoxycarbonyl ‏مجموعة ألكوكسي كربونيل‎ ccarboxy ‏كربوكسي‎ Ve ‏مجموعة هيدروكسي‎ carbon ‏إلى ؛ ذرات كربون‎ ١ ‏على‎ alkoxy ‏الألكوكسي‎ ‏بها من‎ alkyl ‏مجموعة ألكيل‎ carbon ‏إلى ؛ ذرات كربون‎ ١ ‏بها من‎ hydroxyalkyl ‏ألكيل‎ ‏وتحمل بديلاً من مجموعة حمض فوسفوريك‎ carbon ‏إلى ؛ ذرات كربون‎ ١
Sun ‏وتحمل‎ carbon ‏إلى ؛ ذرات كربون‎ ١ ‏بها من‎ alkyl ‏أو مجموعة ألكيل‎ phosphoric acid .carboxy ‏من مجموعة كربوكسي‎ 9 ‏عبارة عن مجموعة حمض أميني‎ amino acyl ‏وتكون مجموعة الأمينو أسيل‎
Jai Jad ‏لوسيل اعنه1‎ calanyl ‏الاتيل‎ eglycyl ‏مثل مجموعات غليسيل‎ amino acid ‏أو مجموعة أمينو ألكانويل‎ asparaginyl ‏وأسباراجينيل‎ glutamyl ‏غلوتاميل‎ ¢phenylalanyl «B-alanyl ‏مجموعات بيتا- لانيل‎ Jia carbon ‏ذرات كربون‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏بها من‎ aminoalkanoyl -aminooctanoyl ‏وأمينو أوكتانويل‎ aminobutyryl ‏أمينو بيوتيريل‎ Yo
AAA
ا
وتشمل مجموعة حمض الفوسفوريك ‎Ac gana phosphoric acid‏ حمض فوسفوريك ‎fphosphoric acid‏ مجموعة ‎aes‏ أحادي ألكيل فوسفونيك ‎Cua monoalkylphosphonic acid‏ يحتوي شق الألكيل ولاه من ‎١‏ إلى ‎Yo‏ ذرة كربون ‎carbon‏ وتشمل أمتلتها مجموعات فوسفات المثيل ‎cmethylphosphate‏ فوسفات الإثيل ‎cethyl phosphate‏ فوسفات البروبيل ‎cpropyl phosphate °‏ فوسفات البيوتيل ‎butyl phosphate‏ فوسفات الديسيل ‎decyl phosphate‏ وفوسفات أوكتاديسيل ‎toctadecyl phosphate‏ ومجموعة حمض ثتائي ألكيل فوسفونيك ‎dialkylphosphonic 40‏ حيث يكون كل من شقي الألكيل ‎allyl‏ متماثلين أو مختلفين ويحتوي كل منهما على ‎١‏ إلى ‎7١‏ ذرة كربون ‎carbon‏ وتشمل أمثلتها مجموعات فوسفات ‎LD‏ ‏مثيل ‎dimethyl phosphate‏ فوسفات ثنائي إثيل ‎«diethyl phosphate‏ فوسفات ثتائي بروبيل ‎<dipropyl phosphate ١‏ فوسفات ثنائي بيوتيل ‎dibutyl phosphate‏ فوسفات ثتائي ‎J‏
.dioctadecyl phosphate ‏وفوسفات ثنائي أوكتاديسيل‎ didecyl phosphate ‏مقبولة صيدلياً‎ ester ‏ويكون ملح مقبول صيدلياً من مركب بالصيغة )1( أو مشتقة إستر‎ ‏المنخفضة. أو ليس أكثر سمية بكثير من المركب‎ toxicity ‏منه عبارة عن ملح له نفس السمية‎ ‏عقاقيرية‎ Aled ‏بالصيغة )1( أو مشتقته المقبولة صيدلياً ويكون له نفس الفعالية العقاقيرية أو‎
‎Vo‏ ليست أقل بكثير. وتحتوي المركبات بالصيغة )1( ومشتقات الإستر ‎ester‏ المقبولة صيدلياً منها على ‎Ae gana‏ تريازول قاعدية ‎basic triazole‏ ويمكن أن تحتوي؛ اختيارياً على مجموعات أمينو أسيل ‎aminoacyl‏ ومن ثم يمكن أن تشكل أملاح بالإضافة إلى جحجمض ‎.acid addition salts‏ ‎Jali‏ أمثلة هذه الأملاح أملاح حمض غير عضوي ‎inorganic acid salts‏ على سبيل 7 المثال أملاح الهيدروكلوريد ‎chydrochloride‏ الهيدروبروميد ‎chydrobromide‏ الكبريتات 118 والنترات ‎¢nitrate‏ أملاح حمض الكربوكسيليك ‎carboxylic acid salts‏ على سبيل المثال أملاح الأسيتات ‎cacetate‏ الفومارات ‎fumarate‏ الماليات ‎maleate‏ الأكسالات ‎oxalate‏ المالونات ‎¢malonate‏ السكسينات ‎succinate‏ السترات ‎citrate‏ والمالات ‎‘malate‏ ‏أملاح الكبريتونات ‎sulfonate‏ على سبيل المثال أملاح ميثان كبريتونات ‎methane-sulfonate‏ ‎Yo‏ إيثان كبريتونات ‎cethanesulfonate‏ بنزين كبريتونات ‎benzenesulfonate‏ وتولوين كبريتونات ‎AAA‏
تل ‎ttoluenesulfonate‏ وأملاح حمض أميني ‎camino acid salts‏ على سبيل المثفال أملاح الغلوتامات ‎glutamate‏ والأسبارتات ‎aspartate‏ وتفضل أملاح حمض غير عضوي ‎inorganic acid salts‏ وأملاح حمض كربوكسيليك ‎acid salts‏ عنار«وطه» والأكثر ‎Sais‏ أملاح الهيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ النترات ‎¢nitrate‏ الفومارات ‎fumarate‏ الماليات ‎maleate‏ ‏° والأكسالات ‎.oxalate‏ وقد تحتوي المشتقات الإستر ‎ester‏ المقبولة صيدلياً من المركبات بالصيغة )1( على ‎de gana‏ حمض فوسفوريك ‎phosphoric acid‏ أو ‎Ac sana‏ كربوكسي ‎carboxy‏ ويمكن.؛ بالتالي؛ أن تشكل أملاح مع قاعدة. وتشتمل أمثلة هذه الأملاح على أملاح ‎AA‏ ‎calkali metal salts‏ على سبيل المثال أملاح الصوديوم ‎¢sodium‏ البوتاسيوم ‎potassium‏ ‎Ve‏ والليثيوم ‎¢lithium‏ أملاح فلزية أرضية قلوية ‎alkaline earth metal salts‏ على سبيل المقفثال أملاح الكالسيوم ‎calcium‏ والمغنيسيوم ‎‘magnesium‏ أملاح غير عضوية أخرى على سبيل المثال أملاح الأمونيوم ‎Al tammonium‏ الأمين ‎amine‏ على سبيل المثال ثث-أوكتيل أمين ‎¢t-octylamine‏ ثنائي بنزيل أمين ‎<dibenzylamine‏ مورفولين ‎cmorpholine‏ غلوكوسامين ‎cglucosamine‏ إبسترات فنيل غليسين ‎Jl‏ ‎cphenylglycine alkyl esters Vo‏ إثيلين ثشائي أمين ‎cethylenediamine‏ مثيل غلوكامين عصنسةساعاببطاع» غوانيدين ‎«guanidine‏ ثتائي إثيل أمين ‎A cdiethylamine‏ إثيل أمين ‎AS triethylamine‏ هكسيل حلقي أمين ‎SENN «dicyclohexylamine‏ بنزيل إثيلين ثنائي أمين ‎«<NN'-dibenzylethylenediamine‏ كلورو بروكاين ‎«chloroprocaine‏ بروكاين ‎«procaine‏ ‏ثنائي إيثانول أمين ‎Ja 3b «diethanolamine‏ فنيثيل- أمين ‎<benzylphenethyl-amine‏ بيبرازين ‎piperazine 9‏ _رباعي مثيل أمونيوم ‎tetramethylammonium‏ وثلاتي (هيدروكسي مثيل) ‎ginal‏ ميثان ‎.tris(hydroxymethyl)aminomethane‏ ‏وعندما يتاح لمركب بالصيغة )1( أو مشتقة إستر ‎ester‏ مقبولة صيدلياً أو ملح مقبول صيدلياً منه أن يستقر بحيث يعرض ‎gall‏ المحيط؛ فقد يمتص الماء ليشكل هيدرات ‎‘hydrates‏ ‏وقد يمتص كذلك مركب بالصيغة (آ) أو مشتقة أو ملح ‎Agia‏ أو مقبول صيدلياً ‎aie‏ مذيب
AAA
VY
‏ويتضمن الاختراع الراهن كذلك هذه المركبات من الهيدرات‎ solvate ‏ذوابة‎ SY solvent ‏والذوابات.‎ hydrate ‏في الشكل البلوري وفقآً للاختراع الراهن‎ (Ib) ‏ويكون المركب بالصيغة‎ ‏عبارة عن مادة صلبة لها ترتيب منتظم للذرات (مجموعات الذرات) في بنية ثلاثية‎ ‏مختلفة‎ crystal ‏بحيث يكرر هذا الترتيب. وتكون البلورة‎ three-dimensional structure ‏الأبعاد‎ ° ‏حيث لا يكون لها أي ترتيب منتظم للذرات في بنية‎ amorphous ‏صلبة لابلورية‎ sale ‏عن‎ ‏ثلاثية الأبعاد.‎ ‏للاختراع الرامن‎ Gaby (Ib) ‏ويمكن إنتاج أشكال بلورية مختلفة للمركب بالصيغة‎ ‏المستخدمة. ويكون لهذه الأشكال البلورية‎ crystallization conditions ‏بناء على ظروف البلورة‎ ‏المختلفة ترتيبات ثلاثية الأبعاد مختلفة للذرات ويكون لها خواص كيميائية فيزيائية مختلفة.‎ ve ‏ويتضمن الاختراع الراهن الأشكال البلورية المختلفة هذه ومخاليط من شكلين أو أكثر‎ ‏من الأشكال البلورية المذكورة.‎ peaks ‏في الشكل البلوري شكل بلوري له ذروات‎ (Ib) ‏المركبات بالصيغة‎ AB ‏ومن‎ ‏تبلغ كارك قرت الاركت‎ lattice distances ‏رئيسية عند مسافات من الشبكة البلورية‎ ‏و كرك وحدة‎ AT CLAT ‏مرف آلارت‎ (0,A% (0,£Y ‏خارف‎ (£,AA (£,Y) ‏داكت‎ Vo ‏أنغستروم كما حدد بحيود الأشسسعة السينية بطريقة المسحوق التي تستخدم شعاع‎ ‏وحدة أنغستروم. ومن الأمثلة الأخرى على‎ ٠,94 ‏طول الموجة-‎ ccopper K, ray Ko ‏النحاس‎ ‏في الشكل البلوري شكل بلوري له ذروات رئيسية عند مسافات من‎ (Ib) ‏المركبات بالصيغة‎ ‏تخت فرك ترف ارك لكف رف خرف خارت‎ (FY ‏الشبكة البلورية تبلغ‎ ‏وحدة أنغستروم كما حدد بحيود الأشعة السينية بطريقة المسحوق التي‎ ٠5,97 ‏و‎ 4 7 ‏طول الموجة- 4 1,9 وحدة أنغستروم. وتكون‎ copper ‏.م1‎ ray Ko ‏تستخدم شعاع النحاس‎ ‏تزيد عن‎ diffraction intensity ‏الرئيسية عبارة عن تلك التي يكون لها شدة حيود‎ Gilg yall (cps) ‏؟ تعداد لكل ثانية‎ . ٠ ‏المقبولة‎ ester ‏والأملاح ومشتقات الإستر‎ (I) ‏وتشتمل المركبات المفضلة بالصيغة‎ ‏صيدلياً منها على:‎ ve
AAA
VE
(أ) مركب بالصيغة )1( أو ملح أو مشتقة إستر ‎ester‏ مقبول أو مقبولة صيدلياً منه حيث ‎Ar‏ ‎fra‏ مجموعة ؟؛ ‎EE‏ فلورو ‎2,4-difluorophenyl Jud‏ أو مجموعة 7-فلورو فنيل ‎.2-fluorophenyl ‏(ب) مركب بالصيغة )1( أو ملح أو مشتقة إستر ‎ester‏ مقبول أو مقبولة صيدلياً منه حيث ‎Ar‏ ‏> يمتل مجموعة ؟؛ ؛ -ثنائي ‎.2,4-difluorophenyl group Jud gy sli‏ ‏(ج) مركب بالصيغة ‎(Ia)‏ أدناه أو ملح أو مشتقة إستر ‎ester‏ مقبول أو مقبولة صيدلياً منه: ‎F. CN
CH; 0 LT
OH wn © ® eI ’ =N Ar (la) ‎Ar Cus‏ يمثل مجموعة فنيل ‎phenyl‏ أو ‎de gana‏ فنيل ‎Jasdiphenyl‏ من ‎١‏ إلى ¥ بدائل ‏تختار من ذرات الهالوجين ‎halogen‏ ومجموعات ثلاثي فلورو ‎trifluoromethyl Jie‏ ‎Ve‏ (د) ‎RY)‏ 7ع)-7-[[مقابل-7-ز[( ‎EV‏ 87)-؛-(؛-سيانو ‎VN (id BY‏ ‏بيوتاديينيل (١)]-٠؛ ‎lel‏ )0([ ثيو]-7-(7؛ ؛-ثنائي فلورو فنيل)-١-‏ ‎(2R 3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)4-(4-cyano-2- لوناتويب-7-))١( ‏(1-121ء 7 4؛-تريازوليل‎ ‎fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yt]-1,3-dioxan-5-yl]thio}-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4- ‎triazol-1-yl)-2-butanol‏ (المركب ‎(Ib‏ أو ملح أو مشتقة إستر ‎ester‏ مقبول أو مقبولة ‎yo‏ صيدلياً منه. ‏والأفضل المركبات التالية بالصيغة ‎(I)‏ وأملاح أو مشتقات إستر ‎ester‏ مقبولة ‎Wasa‏ ‏منها: ‎(RY)‏ “«)-7-[[مقابل-7-[(81 87)-؛-(؛-سيانو-7-فلورو فنيل)-٠‏ 7-بيوتاديينيل ‎dae pT »1-])1(‏ (*)] ثيوا-7-(7-فظلورو ‎oY OTH) (dss‏ 4-تريازوليل ‎١ ) ١‏ ( ( -7-بيوتانول ‎(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1,3-butadien-‏ ‎¢1-yl}-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2-fluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol ‎AAA yo
Jind ¥ ؛٠-)لينف ‏87)-؛-(؟ -سيانو-7-فلورو‎ (E))]-Y ‏اع)- 7 -[إمقابل-‎ (RY) ‏؛-تريازوليل‎ OF ‏"-ديوكسائيل (*)] ثيو]-"-(؛-فلورو فنيل)-1-(1-81؛‎ »٠-])١( (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1,3- J SL Sgr Y- ( ( ١ ) ‘butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(4-fluorophenyl)-1 ~(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol
TY Od ‏27)-؛-(؛-سيانو -؟"-فلورو‎ BV )-Y-d GJ-T-(RY RY) ٠ -١-)لينف ‏فلورو‎ ET) 5 ])*( ‏بيوتادييتيل (1)]-1 7-ديوكسائيل‎ (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2- ‏"-بيوتانول‎ -))١( ‏1-1ء 7 ؛-تريازوليل‎ ) fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5 -yl]thio]-2-(2,3-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4- «triazol-1-yl)-2-butanol ‏فنيل)-ل ؟-‎ ge BY alg )=¢—(EY ‏[[مقابل- = نه‎ -7-)27 (RY ) ١
OTH) VU ‏ثيو]-7-(7؛ ؛-ثنائي فلورو‎ (0) ليئاسكويد-٠‎ ٠-])١( ‏بيوتاديينيل‎ ‎(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2- ‏"-بيوتانول‎ -))١( ‏؛-تريازوليل‎ ©" fluorophenyl)-1,3-butadien-1-y1]-1,3-dioxan-5 -yl]thio]-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4- ¢triazol-1-yl)-2-butanol ‏؟-‎ ١ ‏فنيل)-‎ ورولف-١-‎ gle Lf )- ¢ —(EY 21 ‏-ز(‎ Y —J—G4]-¥-(rY «RY ) Vo -١-)لينف ‏7-ديوكسائيل (*)] ثيو]-7-(7؛ #-ثنائي فلورو‎ ١ -])١( ‏بيوتاديينيل‎ ‎(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2- ‏"-بيوتانول‎ -))١( ‏؛-تريازوليل‎ oY 1-1 fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5 -yl]thio]-2-(2,5-difluorophenyl)-1-(1H-1,2 A4- <triazol-1-yl)-2-butanol “VN (J—d el lt )=¢=(EY EV)]-Y-Jad]-v- (RY RY) 7 -21(-١-)ليتف ‏يو]-7- ؛-كلورو‎ ])٠ ( ‏"-ديوكسائيل‎ .ء١‎ -])١( ‏بيوتاديينئيل‎ ‎(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2- ‏"-بيوثتائنول‎ -))١( ‏؛-تريازوليل‎ 7 ١ fluorophenyl)-1,3-butadien-1 -y1]-1,3-dioxan-5-yl]thio] -2-(4-chlorophenyl)-1-(1H-1,2,4- <triazol-1-y1)-2-butanol
AAA
-* ‏“ع)-3-[إمقابل-7-[(81 27)-؛-(؛-سيانو-7-فلورو فنيل)-ا‎ RY) —H) (-١ ‏شيو]-7-(7؛ ؛ -ثنائي كلورو فنيل)-‎ 0 ليناسكويد-١‎ ١ -])١ ‏بيوتاديينيل‎ ‎(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2- لوناتويب-7-))١( ‏؛-تريازوليل‎ 7 .ء١‎ fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-dichlorophenyl)-1-(1H-1,2,4- ‏و‎ ¢triazol-1-yl)-2-butanol °
FO (J ‏87)-1-3[مقابل-7-[( 81 87)-؛-(©-سيانو-1-فلورو‎ RY)
HY) [0 ‏-(ثلاثي فلورو مثيل)‎ £1158 ])*( JSS so (0) ‏بيوتاديينيل‎ ‎(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2- ‏7-بيوتانول‎ -)) ١ ) ‏؛؟-تريازوليل‎ oY ١١ fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2- [4-(trifluoromethyl)phenyl]-1-(1H- .1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol ١ ‏مقبولة‎ ester ‏وأملاح ومشتقات إستر‎ (I) ‏والأفضل من ذلك المركبات التالية بالصيغة‎ ‏صيدلياً منها:‎ -' (d ‏87)-7-[إمقابل-7-[(81؛ 87)-4-(؛-سيانو-17-فلورو‎ RY) =¢ 7١ 1-7١ -١ ‏ثيو]-7-(7-فلورو فنيل)-‎ [(°) ليناسكويد-١‎ ء١‎ -])١ ) ‏بيوتاديينيل‎ ‎(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1,3- ‏7-بيوتانول‎ -)) ١ ) ‏تريازوليل‎ Vo ‘butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5-yl Jthio]-2-(2-flucrophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-y1)-2-butanol
TV ‏“ع)-7-[إمقابل-81([1-7 87)-؛-(؛-سيانو-7-فلورو فنيل)-‎ RY) -١-)ليفف ‏ديوكسائيل (0)] ثيبو]-7-(©-لورو‎ © 1-1)١( ‏بيوتاديينيل‎ ‎(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2- لوناتويب-7-))١( ‏-تريازوليل‎ 4 FY 1-1 ) fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(4-fluoropheny!)-1-(1H-1,2 4- Y. ¢triazol-1-y1)-2-butanol
TV (di ‏“ع)-7-[[مقابل-7-[(81؛ 87)-4-(؛-سيانو-7-فلورو‎ RY) —H) )- ١ ‏فلورو فنيل)-‎ (iY ‏شيو]-7-(7؛‎ ])5( ليناسكويد-١‎ ١ -])١ ) ‏بيوتاديينيل‎ ‎(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2- ‏7-بيوتانول‎ -)) ١ ) ‏؛-تريازوليل‎ CY ١
AAA
لا ‎fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5-yljthio]-2-(2,3-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-‏ ‎«triazol-1-yl)-2-butanol‏ ‎RY)‏ 7ع)-7-[[إمقابل-7-[(21 7ع2)-؛-(؛-سيانو -7-فلسورو ‎“FO (J‏ بيوتاديينيل ‎٠-])١(‏ ٠-ديوكسائيل‏ )0( ثيو]-7-(7 ؛-ثنائي فلورو فنيل)-١-(111-‏ ‎٠ ١١ °‏ 4 -تريازوليل (١))-7-بيوتانول ‎(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2-‏ ‎fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl1]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2 4-‏ ‎¢triazol-1-yl)-2-butanol‏ و ‎«RY )‏ 7)-7- [إمقابل- ‎—(EY «E) ([- Y‏ ¢ -) ؛-حسياتو-١-فلورو‏ فتل)- ١ء‏ ؟- بيوتاديينيل ‎Julai O=[())‏ )0([ ثيو]-7-(7؛ ‎Jo‏ فلورو فنيل)-١-(111-‏ ‎١ ١‏ 7 4 -تريازوليسل (١))-7-بيوتانول ‎(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2-‏ ‎fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio}-2-(2,5-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-‏ ‎.triazol-1-yl)-2-butanol‏ ‏والمركب الأكثر تفضيلا بالصيغة ‎(I)‏ هو ‎RY)‏ 87)-7- [إمقابل-؟- ‎(EY E) )]‏ ع -) ‎gel Y— gly mg‏ فنيل ( -٠ء‏ ؟-بيوتاديينيل ) ‎١‏ ([ -٠١ء‏ ١-ديوكسائنيل‏ ‎Y—[ sd [( 2 ) Vo‏ -) ا -ثنائي فلورو فتنيل)- ‎١‏ -) 131-اء ‎FY‏ ؛-تريازوليسل ) ‎١ -)) ١‏ بيوتانول ‎(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl}-1,3-‏ ‎-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluoro-phenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol‏ ‏ويمكن تحضير المركبات بالصيغة )1( بالطريقة أ المبينة أدناه. ‎AANA‏
ا الطريقة أ ‎CH;‏ ‎OH|_H OH R‏ ‎ZN‏ ‏مل ممه + 80 ‎(١‏ _" ‎—N Ar OH‏ 00 ‎MV)‏ ‎CHj; 5‏ ‎OH| H 0‏ ‎CN‏ 1-14-1700 سل و يرح كيم ‎\=N Ar 0‏ 0 وفي مخطط التفاعل أعلاه؛ يكون البديل ‎Ar‏ كما عرف أعلاه. وتشتمل الطريقة أ على تفاعل مركب بالصيغة ‎(V)‏ مع مركب بالصيغة ‎(I)‏ في وجود ‎Je lia °‏ إضافة أسيتال ‎acetalization reagent‏ في مذيب خامل ‎cinert solvent‏ على أن يزال الماء الناتج من هذا التفاعل من مزيج التفاعل أثناء التفاعل المذكور. وفي الطريقة أ يمكن استخدام ملح المركب بالصيغة (7) أو المركب التالي بالصيغة ‎Yu (Va)‏ من المركب بالصيغة ‎(V)‏ بصفته المادة الأولية ‎:starting material‏ ‎CH,‏ ‎A OH| _H 0‏ “جر 9-0 يز لي ‎Ar 0‏ زرحا ‎(Va)‏ ‎ye‏ حيث ‎Ar‏ كما عرف أعلاه؛ ويمثل ‎RY‏ مجموعة ألكيل 1وااة تحتوي على ‎١‏ إلى + ذرات كربون ‎de gana carbon‏ أريل ‎aryl‏ تحتوي على + إلى ‎٠١‏ ذرات كربون ‎carbon‏ أو ‎de gana‏ إندينيل ‎.indenyl‏ ‏وفي تعريف البديل ‎RY‏ تكون مجموعة الألكيل ‎alkyl‏ التي تحتوي على ‎١‏ إلى +7 ذرات كربون ‎carbon‏ عبارة عن مجموعة ألكيل مستقيمة أو متفرعة السلسلة ‎straight or branched alkyl group yo‏ تحتوي على ‎١‏ إلى 5 ذرات كربون ‎carbon‏ وتشمل أمثلتها مجموعات مثيل ‎cmethyl‏ إثيل ‎cethyl‏ بروبيل ‎«propyl‏ أيزوبروبيل ‎«isopropyl‏ بيوتيل ‎butyl‏ ‎AAA‏
٠ ‏بنتيسل‎ «tert-butyl ‏(ثث)-بيوتيسل‎ HG sec-butyl ‏ثانوي (ثن) بيوتيل‎ «isobutyl ‏أيزوبيوتيل‎ ‏مستقيمة أو متفرعة السلسلة التي‎ alkyl ‏وهكسيل [««عط. وتفضل مجموعات الألكيل‎ pentyl ‏وفي تعريف البديل “8 تكون مجموعة الأريل‎ carbon ‏إلى ؛ ذرات كربون‎ ١ ‏تحتوي على‎ ‏عبارة عن مجموعة‎ carbon ‏ذرات كربون‎ ٠١ ‏التي تحتوي على + إلى‎ aryl ‏ذرات‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏تحتوي على‎ aromatic hydrocarbon group ‏هيدروكربونية عطرية‎ 5 ‏ويفضل مجموعات الفتيل‎ naphthyl ‏أو نفثيل‎ phenyl ‏مجموعة فنيل‎ (Jia carbon ‏كربون‎ ‎phenyl ‏حيث يمثل 87 مجموعة فنيل‎ (Va) ‏ويفضل المركبات بالصيغة‎ phenyl ‏وفقآً للطريقة الموصوفة في طلب براءة‎ (V) ‏تحضير المركبات بالصيغة‎ (Say ‏ويمكن‎ ld ‏أو وفقاً لصورة معدلة‎ Hei 777 ‏رقم‎ (Kokai ‏الاختراع الياباني (كوكاي‎ ‏كمركبات وسيطية في العملية التي تستخدم لتحضير‎ (Va) ‏الحصول على المركبات بالصيغة‎ ‏رقم‎ (Kokai ‏الموصوفة في طلب براءة الاختراع الياباني (كوكاي‎ (V) ‏المركبات بالصيغة‎ ‏بإزالة المجموعة‎ (V) ‏ويمكن الحصول على أملاح المركبات بالصيغة‎ Hei 0-7٠ ‏باستخدام حمض.‎ (Va) ‏من المركبات بالصيغة‎ acetal ‏الواقية للأسيتال‎ ‏كمادة‎ (IT) ‏من المركب بالصيغة‎ acetal ‏وفي الطريقة أ يمكن استخدام مشتقة أسيتال‎ ‏أولية بديلة للمركب بالصيغة (1). ويمكن تحضير المركب بالصيغة )1( بالطريقة ب‎ ve (I) ‏من المركب بالصيغة‎ acetal ‏الموصوفة أدناه؛ بينما يمكن الحصول على مشتقة الأسيتال‎ ‏من المركب‎ acetal ‏باستخدام المادة الأولية في الطريقة ب بصفتها مشتقة أسيتال‎ (IV) ‏بالصيغة‎ ‏منه‎ acetal ‏أو مشتقة الأسيتال‎ (I) ‏وفي الطريقة أء يتراوح مقدار المركب بالصيغة‎ ‏من المركب بالصيغة ()؛ ويفضل‎ molar equivalent ‏إلى ؟ مكافئ مولي‎ ١,5 ‏المستخدمة من‎ 7 ‏مكافئ مولي.‎ ٠,١ ‏إلى‎ ٠,4 ‏من‎ ‏وفي الطريقة أ لا يوجد أي تقييد معين على المذيب المستخدم شريطة أن لا يكون له‎ ‏تأثير عكسي على التفاعل وأن يذيب المواد الأولية إلى حد ما على الأقل. ومن المذيبات‎ ‏المثال هيدروكربونات‎ Ju ‏على‎ aprotic solvents ‏الملائمة مذيبات لا بروتونية‎ ‏كللورو‎ «dichloromethane ‏ثنائي كلورو ميثان‎ Jie halogenated hydrocarbons ‏هالوجينية‎ Yo
AAA
Y. ‏هيدروكربونات‎ ¢1,2-dichloroethane ‏7-ثنائي كلورو إيثان‎ ١ ‏أو‎ chloroform ‏قفورم‎ ‎¢xylene (pb) ‏أو‎ toluene ‏تولوين‎ <benzene ‏مثل بنزين‎ aromatic hydrocarbons ‏عطرية‎ ‏أو‎ “tetrahydrofuran ‏أو رباعي هيدروفوران‎ diethyl ether sul ‏مثل ثنائي إثيل‎ ethers ‏إيثرات‎ ‏والإيترات‎ halogenated hydrocarbons ‏مخلوط منها. ويفضل الهيدروكربونات الهالوجينية‎ ‏أو رباعي هيدروفوران‎ dichloromethane ‏5م ويفضل بصفة خاصة ثنائي كلورو ميثان‎ ° .tetrahydrofuran acetalization reagents ‏تشتمل أمثلة مفاعلات إضافة الأسيتال‎ of ‏وفي الطريقة‎ ‏مثل كلوريد الهيدروجين‎ inorganic acids ‏الملائمة على أحماض غير عضوية‎ ‏أحماض‎ ¢nitric acid ‏أو حمض النتريك‎ sulfuric acid ‏حمض الكبريتيك‎ ¢hydrogen chloride ‏كلوريد الخارصسين‎ cboron trifluoride ‏مثل ثلاثشي فلوريد البورون‎ Lewis acids ‏لويس‎ ٠١ ‏رباعي كلوريد التيتانيوم‎ 00320810171 bromide ‏بروميد المغنيسيوم‎ zinc chloride ‏أحماض كبريتونيك‎ ¢aluminum chloride ‏أو كلوريد الألومنيوم‎ titanium tetrachloride ‏حمض بنزين كبريتونيك‎ cmethanesulfonic acid ‏مثل حمض ميثان كبريتونيك‎ sulfonic acids ‏حمض كافور‎ 00-01065010016 acid ‏حمض بارا-تولوين كبريتونيك‎ cbenzenesulfonic acid ‏فلورو ميثان كبريتونيك‎ DE ‏أو حمض‎ camphorsulfonic acid ‏كبريتوتيك‎ ‏حمض الفورميك‎ Jie carboxylic acids ‏أحماض كربوكسيلية‎ ¢trifluoromethanesulfonic acid strifluoroacetic acid ‏حمض ثلاتي فلورو أسيتيك‎ acetic acid ‏حمض الأسيتيك‎ «formic acid ‏وعوامل سسيلة‎ ceitric acid ‏أو حمض الستريك‎ oxalic acid ‏حمض الأوكساليك‎ ‏مثيل سليل‎ Soha ‏أو‎ chlorotrimethylsilane (hus ‏مثل كلورو ثلاثي مثيل‎ silylating agents ‏ومن مفاعلات إضافة‎ -trimethylsilyltrifluoromethanesulfonate ‏ثلاثي فلورو ميثان كبريتونات‎ Ye ‏بصفة‎ J lady g sulfonic acid ‏المفضلة مشتقات حمض الكبريتونيك‎ acetal ‏الأسيتال‎ ‎-p-toluenesulfonic acid ‏خاصة حمض بارا-تولوين كبريقتونيك‎ ‏المستخدم من 0,8 إلى‎ acetal ‏يتراوح مقدار مفاعل إضافة الأسيتال‎ of ‏وفي الطريقة‎ ‏إلى‎ ١ ‏المستخدم؛ ويفضل من‎ (V) ‏مكافئ مولي من مقدار المركب بالصيغفة‎ ' ‏مكافئ مولي.‎ 4 Yo
AAA
YA distillation ‏للطريقة أ عن طريق تقطير‎ Gay ‏ويمكن إزالة الماء الناتج أثناء التفاعل‎ ‏تحت ضغط‎ evaporation ‏بالتبخير‎ cazeotropic ‏التفاعل في صورة مزيج ثابت الغليان‎ Cuda ‏مثل الغرابيل الجزيثية‎ dehydrating reagent ‏منخفض أو باستخدام مفاعل لنزع الماء‎ molecular sieves ‏وفقآ للطريقة أ على عوامل مختلفة‎ Je lal ‏وتعتمد درجة حرارة التفاعل المستخدمة في‎ 5
Lei ‏غير‎ acetal ‏المستخدمة من المذيب؛ المواد الأولية ومفاعل إضافة الأسيتال‎ of gall ‏مثل‎ ‏تتراوح عادة من درجة الصفر المئوي إلى درجة غليان المذيب المستخدم؛ يفضل أن تتراوح‎ ‏من #م إلى 46 م.‎ ‏للطريقة أ على عدة عوامل مثل المواد‎ Gag ‏للتفاعل‎ reaction time ‏ويعتمد زمن التفاعل‎ sale ‏المذيب ودرجة حرارة التفاعل. غير أنه؛ يتراوح‎ cacetal ‏الأولية؛ مفاعل إضافة الأسيتال‎ ١ ‏إلى © ساعات.‎ ١ ‏ساعة؛ ويفضل من‎ YE ‏من #9 إلى‎ ‏يعادل مزيج التفاعل باستخدام محلول من‎ of ‏للطريقة‎ Gay ‏وبعد اكتمال التفاعل‎ ‏أو ما أشبه ثم يفصل‎ aqueous sodium bicarbonate solution ‏بيكربونات الصوديوم المائي‎ ‏يجزأ مزيج التفاعل أو‎ (dll ‏المركب المرغوب باستخدام تقنية فصل تقليدية. فعلى سبيل‎ ‏مزيج التفاعل الناتج بتبخير المذيب من مزيج التفاعل بين المذيب العضخوي‎ residue ‏ركاز‎ Vo ‏المذيب‎ J 33 ‏بالماء ثم‎ organic layer ‏والماء؛ ثم تغسل الطبقة العضوية‎ organic solvent .)( ‏بالتقطير لإنتاج المنتج المرغوب بالصيغة‎ ‏وحسب الحاجة؛ يمكن تنقية المنتج الناتج بهذه الكيفية بشكل إضافي باستخدام تقنية‎ ‏أو الاستشراب.‎ reprecipitation ‏إعادة الترسيب‎ recrystallization ‏تقليدية مثل إعادة التبلور‎ ‏مقبولة صيدلياً من مركب بالصيغة )1( بكيفية‎ ester ‏ويمكن تحضير مشتقة إستر‎ Ye ‏تقليدية معروفة لأولئك الملمين في التقنية (أنظرء على سبيل المثال ما جاء في كتاب‎
Theodora W. Greene ‏باسم ثيودورا دبليو. غرين‎ "Protective Groups in Organic Synthesis" ‏الطبعة الثانية؛ إصدار شركة جون ويلي آند صنزء‎ Peter 6.14. Wats ‏وبيتر جي. إم. وتس‎ ‏المقبولة صيدلياً‎ ester ‏ومن بين مشتقات الإستر‎ .)م١991‎ John Wiley & Sons, Inc. ‏إنك‎ ‎AAA
YY
‏وفقاً للإجراءات‎ hydroxy ‏الهيدروكسي‎ 42 seas acylation ‏بأسيلة‎ acyl ‏تحضر مشتقات الأسيل‎ ‏في التقنية.‎ Tua ‏المعروفة‎ ‏منه لناتج (الناتجة) بهذه‎ ester ‏أو مشتقة الإستر‎ (I) ‏ويمكن تحويل المركب بالصيغة‎ ‏الكيفية إلى ملح منه بإضافة حمض أو قاعدة مقبول (مقبولة) صيدلياً إلى محلول من المركب‎ ‏منه.‎ ester ‏المذكور بالصيغة (1) أو مشتقة إستر‎
Sid ‏ولا يكون المذيب المستخدم في تحضير ملح من مركب بالصيغة )1( مشتقة‎ ‏مقبولة صيدلياً منه محدوداً بشكل خاص شريطة أن لا يكون له أي تأثير عكسي على‎ ester ‏التفاعل وأن يذيب المواد الأولية إلى حد ما على الأقل. وتشمل أمثلة المذيبات الملائمة‎ ttoluene ‏أو التولوين‎ benzene ‏مثل البنزين‎ aromatic hydrocarbons ‏هيدروكربونات عطرية‎
Ola ‏مفل ثتائي كلورو‎ halogenated hydrocarbons ‏هيدروكربونات هالوجينية‎ ye ‏إثيل إيشر‎ A ‏مثل‎ ethers ‏إيثرات‎ <chloroform ‏أو كلوروفورم‎ dichloromethane esters ‏إسترات‎ ¢dioxane ‏أو ديوكسان‎ tetrahydrofuran ‏رباعي هيدروفوران‎ «diethyl ether ‏أو الإيقانول‎ methanol ‏مثل الميثانول‎ alcohols ‏كحولات‎ ethyl acetate ‏مثل أسيتات الإثيل‎ ‏أسيتونتريل‎ Ja nitriles ‏نتريلات‎ ¢acetone ‏مثل الأسيتون‎ ketones ‏كيتونات‎ ¢ethanol ‏أو الهيكسان الحلقي‎ hexane ‏مثل الهكسان‎ hydrocarbons ‏هيدروكربونات‎ ¢acetonitrile Ve ‏أو مخلوط منها.‎ cyclohexane ‏عبارة عن حمض مقبول‎ Ua ‏وقد يكون الحمض المستخدم لتحضير الملح المقبول‎ ‏مثقل حمض‎ inorganic acids ‏صيدلياً» على سبيل المثسال أحماض غير عضوية‎ ‏حمض الكبريتيك‎ hydrogen bromide ‏بروميد الهيدروجين‎ chydrochloric acid ‏الهيدروكلوريك‎ ‎Jie ccarboxylic acids ‏أحماض كربوكسيلية‎ nitric acid ‏أو حمض النتريك‎ sulfuric acid Y. maleic acid ‏حمض المالييك‎ «fumaric acid ‏حمض الفوماريك‎ cacetic acid ‏حمض الأسيتيك‎ ‏حمض السكسينيك‎ cmalonic acid ‏حمض المالوتنيك‎ foxalic acid ‏حمض الأوكساليك‎ ‏أحماض الكبريتونيك‎ ¢malic acid ‏أو حمض الماليك‎ citric acid ‏حمض الستريك‎ succinic acid ‏حمض إيثان كبريتونيك‎ cmethanesulfonic acid ‏مثل حمض ميثان كبريتونيك‎ sulfonic acids ‏أو حمض تولوين‎ benzenesulfonic acid ‏حمض بنزين كبريتونيك‎ cethanesulfonic acid Yo
AAA
لف
كبريتونيك ‎ttoluenesulfonic acid‏ ومشتقات أحماض أمينية ‎Jie amino acid derivatives‏ حمض الغلوتاميك ‎glutamic acid‏ أو حمض الأسبارتيك ‎aspartic acid‏ ويفضل الأحماض
غير العضوية ‎inorganic acids‏ والأحماض الكربوكسيلية ‎carboxylic acids‏ ويفضل بصفة
خاصة حمض الهيدروكلوريك ‎chydrochloric acid‏ حمض النتريك ‎cnitric acid‏ حمض
0 الفوماريك ‎cfumaric acid‏ حمض المالييك ‎maleic acid‏ أو حمض الأوكساليك ‎acid‏ عناة«ه.
وقد تكون القاعدة المستخدمة لتحضير الملح المقبول صيدلياً عبارة عن قاعدة مقبولة
صيدلياً على سبيل المثال هيدروكسيدات فلزات قلوية ‎alkali metal hydroxides‏ أو هيدروكسيدات فلزات قلوية أرضية ‎alkaline earth metal hydroxides‏ مثل هيدروكسيد الصوديوم ‎¢sodium hydroxide‏ هيدروكسيد البوتاسيوم ‎potassium hydroxide‏ هيدروكسيد ‎٠١‏ الليثيوم ‎lithium hydroxide‏ هيدروكسيد الكالسيوم ‎calcium hydroxide‏ أو هيدروكسيد المغنيسيوم ‎¢magnesium hydroxide‏ قواعد من كربونات فلزات قلوية ‎alkaline metal carbonate‏
أو كربونات فلزات قلوية أرضية ‎alkaline earth metal carbonate‏ مثل كربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ كربونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ كربوتات الليثيوم ‎lithium carbonate‏ كربوتات الكالسيوم ‎calcium carbonate‏ أو كربونات المغنيسيوم
‎¢magnesium carbonate Vo‏ قواعد من كربونات هيدروجينيسةفلزيسةقلوية ‎alkali metal hydrogencarbonates‏ مقل كربونات الصوديوم الهيبدروجينيسة ‎sodium hydrogencarbonate‏ كربونات البوقاسيوم الهيدروجيتيسة ‎potassium hydrogencarbonate‏ أو كربونات الليثيوم الهيدروجينية ‎¢]ithium hydrogencarbonate‏
‏قواعد غير عضوية ‎inorganic bases‏ أخرى مثل الأمونيا ‎ammonia‏ أملاح أميتية ‎amine salts‏
‎(Ja Ye‏ ثث-أوكتيل أمين ‎«t-octylamine‏ ثتائي بنزريل أمين ‎cdibenzylamine‏ مورفولين ‎emorpholine‏ غلوكوسامين ‎glucosamine‏ إسترات ألكيل ‎Jd‏ غليسسين
‎alkyl esters‏ عصنهراعانإدعرم» إثيلين ثتشائي أمين ‎cethylenediamine‏ مثيل غلوكامين ‎¢methylglucamine‏ غوانيدين ‎«guanidine‏ ثنائي إثيل أمين ‎«diethylamine‏ ثلاثي إثيل أمين ‎A «triethylamine‏ هكسيل حلقي أمين ‎cdicyclohexylamine‏ 747”-ثنائي بنزيل إثيلين ثنائي
‎«procaine ‏بروكاين‎ «chloroprocaine ‏كلورو بروكاين‎ «N,N'-dibenzylethylenediamine (jl Yo
‎AAA ve ‏بيبرازين‎ <benzylphenethylamine ‏أمين‎ (fui ‏بنزيل‎ «diethanolamine ‏ثنائي إيثانول أمين‎ ‏وثلاتي (هيدروكسي مثيل) أمينو‎ tetramethylammonium ‏رباعي مثيل أمونيوم‎ «piperazine .tris(hydroxymethyl)aminomethane ‏ميثان‎ ‏المقبولة‎ ester iu) ‏ويترسب الملح المرغوب من المركب بالصيغة )1( أو مشتقة‎ ‏مه | صيدلياً منه عادة في صورة بلورات أو مسحوق من محلول التفاعل للمركب المذكور‎ ‏باستخدام حمض أو قاعدة. ويمكن كذلك الحصول‎ Wana ‏بالصيغة )1( أو مشتقته المقبولة‎ ‏بإضافة مذيب يذوب الملح بشكل قليل إلى‎ precipitate ‏على الملح المرغوب في صورة راسب‎ ‏محلول الملح المذكورء أو بإزالة المذيب من المحلول الذي يحتوي على الملح المرغوب.‎ ‏بصفة خاصة لتخليق‎ Lila ‏منه‎ acetal ‏أو مشتقة أسيتال‎ (I) ‏ويكون المركب بالصيغة‎ ‏من الاختراع‎ fo sa ‏للاختراع الراهن ومن ثم فهو يشكل كذلك‎ Gy (1) ‏المركبات بالصيغة‎ ٠١ ‏منه.‎ acetal ‏أو مشتقة أسيتال‎ (Ila) ‏الراهن. ويفضل بصفة خاصة المركب التالي بالصيغة‎
CN
OH JT
(E) (E) (Ia) (Ia) ‏من المركب بالصيغة )11( أو المركب بالصيغة‎ acetal ‏وتكون مشتقة أسيتال‎ (I) ‏في المركب المذكور بالصيغة‎ aldehyde ‏توقى مجموعة الألدهيد‎ Cun ‏عبارة عن مشتقة‎ ‏يكون‎ Cus CH(OR)(OR?) ‏في صورة مجموعة بالصيغة‎ (Ma) ‏أو المركب المذكور بالصيغة‎ > ‏ل و © متماثلين أو مختلفين ويختار كل منهما على حدة من الفئة التي تتكون من ذرات‎ ‏أو‎ carbon ‏إلى ؛ ذرات كربون‎ ١ ‏تحتوي على‎ alkyl ‏ومجموعات ألكيل‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ ‎«carbon ‏إلى ؛ ذرات كربون‎ ١ ‏تحتوي على‎ alkylene ‏مجموعة ألكيلين‎ aR? ‏يشكل ا و‎ ‏تحتوي على‎ (alkyl ‏وفي تعريف البديلين 8 و 72 تشمل مجموعات الألكيل‎ «propyl ‏بروبيل‎ cethyl ‏إثيل‎ ¢methyl ‏مجموعات مثيل‎ carbon ‏إلى ؛ ذرات كربون‎ ١ Y.
AAA
أيزوبروبيل ‎isopropyl‏ بيوتيل ‎cbutyl‏ أيزوبيوتيل ‎cisobutyl‏ ثن-بيوتيل ‎sec-butyl‏ وثث-بيوتيل ‎ctert-butyl‏ ويفضل من بينها مجموعات المثيل ‎methyl‏ ‏وفي تعريف البديلين 8 و 82 تشمل مجموعات الألكيلين ‎alkylene‏ التي تحتوي على ‎١‏ إلى ؛ ذرات كربون ‎carbon‏ مجموعات ‎¢methylene (nlite‏ مثيل مثيلين ‎cmethylmethylene‏ ‏° إثيلين ‎cethylene‏ بروبيلين ‎«propylene‏ ثلاتي مثيلين ‎ctrimethylene‏ رباعي مثيلين ‎ctetramethylene‏ ١-مثيل‏ 5( مثيلين ‎¢l-methyltrimethylene‏ 7-مثيل ثلاثي مثيلين ‎2-methyltrimethylene‏ و ‎JY‏ ثلاثي مثيلين ‎¢3-methyltrimethylene‏ ويفضل من بينها ‎Cle sana‏ الإثيلين ‎.ethylene‏ ‏وتكون مشتقات الأسيتال ‎acetal‏ المفضلة من المركبات بالصيغة ‎(IT)‏ و ‎(Ma)‏ عبارة ‎Ve‏ عن تلك التي تحتوي على مجموعة أسيتال ‎Cus—CH(OR')(OR?) acetal‏ يمثل كل من ‎R'‏ ‏و ‎4c gana R?‏ مثيل ‎.methyl‏ ‏ويحتوي المركب بالصيغة ‎(IT)‏ ومشتقات الأسيتال ‎acetal‏ منه على رابطتين ثنائيتين ومن ثم فإنها يمكن أن توجد في صورة زمراء هندسية حيث تكون كل من الرابطتين الثنائيتين في الشكل 25 أو 2. ويتضمن الاختراع الراهن كل من الزمراء؛ الهندسية المفردة ب ومخاليط من زميرين أو أكثر. ومن هذه الزمراء؛ يفضل المركب بالصيغة ‎(Ma)‏ ومشتقات أسيتال ‎acetal‏ منه حيث تكون كلتا الرابطتين الثنائيتين في ‎EJS‏ ‏وعندما يتاح للمركب بالصيغة ‎(IT)‏ أو مشتقة أسيتال ‎acetal‏ منه أن يستقر بحيث يتعرض للجو المحيط؛ فقد يمتص الماء لتشكيل هيدرات ‎hydrate‏ وقد يمتص المركب بالصيغة ‎(Im)‏ أو مشتقة أسيتال ‎acetal‏ منه كذلك المذيب لإنتاج ذوابة ‎solvate‏ ويتضمن 7 الاختراع الراهن كذلك هذه مركبات الهيدرات ‎hydrates‏ والذوابات. ويمكن تحضير المادة الأولية بالصيغة ‎(I)‏ بالطريقة ب الموصوفة في مخطط التفاعل المبين أدناه. ‎AAA‏
الطريقة ب ‎F‏ 0 ح مل( ‎codon‏ لضفتت ‎Roop‏ + مل ‎ond‏ ‎vn (VID (II) 0‏ ح ِب 08 0 الخطوة "ب ‎—CH=CH—CH=—=CH 3 CN‏ بان - ‎OHCCH=CHCHO‏ ‎(IV) (ID‏ وفي مخطط التفاعل أعلاه؛ ‎Jha X‏ ذرة هالوجين ‎halogen‏ (ويفضل ذرة كلور ‎chlorine‏ أو بروم ‎(bromine‏ و "8 يمثل مجموعة ‎alkyl J SV‏ تحتوي على ‎١‏ إلى ° + ذرات كربون ‎carbon‏ قد تحمل اختيارياً بدائل من ذرة فلور ‎fluorine‏ واحدة على الأقل. وتتضمن الطريقة ب تفاعل المركب 4-(هالوجينو مقيل)-"-فلورو بنزونتريل ‎4-(halogenomethyl)-3-fluorobenzonitrile‏ بالصيغة ‎(VI)‏ [الذي ‎Sa‏ تحضيره» على سبيل المثال؛ ‎Lad,‏ للعملية الموصوفة في مجلة ‎JMed Chem.‏ المجلد ‎fv‏ ‏ص: ‎١54‏ (1937م)] مع مركب بالصيغة ‎(VID)‏ لإنتاج مركب بالصيغة ‎(I)‏ ثم تفاعل ‎ys‏ المركب المذكور بالصيغة ‎(I)‏ مع مركب ‎(IV) Balls‏ لإنتاج المركب المرغوب بالصيغة )1( وفي تعريف البديل ‎RP‏ تكون مجموعة الألكيل ‎alkyl‏ التي تحتوي على ‎١‏ إلى ‎SINT‏ ‏كربون ‎carbon‏ والتي تحمل اختيارياً ‎Son‏ من ذرة فلور ‎fluorine‏ على الأقل عبارة عن؛ على سبيل ‎«Jal‏ مجموعة مثيل ‎emethyl‏ فلورو مثيل ‎(ALD cfluoromethyl‏ فلورو مثيل ‎cdifluoromethyl Ve‏ شلاشي فلورو ‎«trifluoromethyl Jia‏ إثيل ‎cethyl‏ ١-فلورو‏ إثيل ‎<1-fluoroethyl‏ 7-فلورو إثيل ‎2-fluoroethyl‏ 7١7-ثنائي‏ فلورو إثيل ‎«2,2-difluoroethyl‏ ‏7 -ثلاثي_فلورو إثيل ‎2-trifluoroethyl‏ ,2,2 بروبيل ‎propyl‏ أيزوبروبيل ‎cisopropyl‏ ‏“"-فلوروبروبيل ‎«3-fluoropropyl‏ بيوتيل ‎butyl‏ أيزوبيوتيل ‎cisobutyl‏ ثن-بيوتيل اونطضهي؛ ‎AAA‏
Yv hexyl ‏مكسيل‎ of pentyl ‏بنتيل‎ c4-fluorobutyl ‏؛ -فلورو بيوتيل‎ «tert-butyl ‏ثث-بيوتيل‎ ‎carbon ‏إلى ؛ ذرات كربون‎ ١ ‏التي تحتوي على‎ alkyl ‏ويفضل من بينهاء مجموعات الألكيل‎ ‏مجموعات المثيل‎ Jie fluorine ‏وتحمل بديلاً واحدآً إلى ثلاثة بدائل اختيارياً من ذرات الفلور‎ ddl ‏فلورو‎ SY YY butyl ‏البيوتيل‎ propyl ‏البروبيل‎ cethyl ‏الإثيل‎ methyl ‏تخلو من البدائل تحتوي على‎ alkyl ‏والأفضل مجموعات ألكيل‎ ¢2,2,2-trifluoroethyl ° ethyl ‏والأكثر تفضيلاً مجموعات الإثيل‎ carbon ‏إلى ؛ ذرات كربون‎ ١ ‏بتسخين المركب‎ (I) ‏ففي الخطوة ١ب يحضر مركب بالصيغة‎ 4-(halogeno-methyl)-3-fluorobenzonitrile ‏4-(هالوجينو مثيل)-؟-فلورو بنزونتريل‎ ‏[الذي يمكن تحضيره؛ على سبيل المثالء وفقا للعملية الموصوفة في مجلة‎ (VI) ‏بالصيغة‎ ‏وجود‎ (VI) ‏مع مركب بالصيغة‎ ])م١9997(‎ (YE ‏المجلد 460 ص:‎ J. Med. Chem. ١ ‏أو عدم وجود مذيب.‎ ‏المركب ؛-(كلورو مثيل)-7-فظلورو‎ (VI) ‏وتشمل أمثلة المركبات بالصيغة‎ ‏و -(برومو مثيل)-7-فلورو بنزونتريل‎ c4-(chloromethyl)-3-fluorobenzonitrile ‏بنزونتريل‎ ‏ويفضل من بينها ¢ -(برومو مثيل)-7-فلورو بنزو‎ <4-(bromomethyl)-3-fluorobenzonitrile .4-(bromomethy1)-3-fluorobenzonitrile ‏نتريل‎ \o ‏مركبات ثلاثي ألكيل فوسفيت‎ (VI) ‏وتشضمل أمثلة المركبات بالصيغة‎ ‏كل‎ Pars ‏متماثلة أو مختلفة‎ alkyl ‏الألكيل‎ Cle sana ‏تكون كل من‎ Cua ctrialkyl phosphite ‏ثلاثي‎ Jie ccarbon ‏إلى ؛ ذرات كربون‎ ١ ‏بها من‎ primary alkyl ‏منها مجموعة ألكيل أولية‎ ‏ثلاثتي بروبيل‎ «triethyl phosphite ‏ثلاثي إثيل فوسفيت‎ «trimethyl phosphite ‏مثيل فوسفيت‎ ‏71ا01؛ ومركبات ثلادنضي‎ phosphite ‏أو ثلاثي بيوتيل فوسفيت‎ tripropyl phosphite ‏أ فوسفيت‎ ‏تكون كل من مجموعات الفلورو‎ Cus ctris(fluoroalkyl) phosphites ‏(فلورو ألكيل) فوسفيت‎ ‏إلى‎ ١ ‏أولية بها من‎ alkyl ‏منها مجموعة ألكيل‎ JS Jang ‏متماثلة أو مختلفة‎ fluoroalkyl ‏ألكيل‎ ‏مثل ثلاشي‎ fluorine ‏على الأقل من ذرة فلور‎ Tandy Shay ‏تحمل‎ carbon ‏؛ ذرات كربون‎ ‏وتكسون‎ -tris(2,2,2-trifluoroethyl) phosphite ‏-ثلاشي فلورو إثيل) فوسفيت‎ 7 )
AAA
YA
‏عبارة عن مركبات ثلاثي ألكيل فوسفيت‎ (VID) ‏المركبات المفضلة بالصيغة‎ triethyl phosphite ‏والأكثر تفضيلاٌ ثلاثي إثيل فوسفيت‎ ctrialkyl phosphite ‏إلى © مكافئ مولي من مقدار‎ ١ ‏المستخدم من‎ (VII) ‏ويتراوح مقدار المركب بالصيغة‎ ‏مكافئ مولي من المركب بالصيغة‎ ٠,9 ‏إلى‎ ١ ‏المستخدم؛ ويفضل من‎ (VI) ‏المركب بالصيغة‎ (VI) o ‏ولا يكون المذيب المستخدم في الخطوة ١ب محددا بصفة خاصة شريطة أن لا يكون‎ ‏له تأثير عكسي على التفاعل وأن يذيب المواد الأولية إلى حد ما على الأقل. وتكون المذيبات‎ hydrocarbons ‏الملائمة عبارة عن مذيبات لا بروتونية؛ على سبيل المثال؛ هيدروكربونات‎ coctane ‏الأوكتان‎ cheptane ‏الهبتان‎ ¢cyclohexane ‏الهكسان الحلقي‎ hexane ‏مثل الهكسان‎ ‏هيدروكربونات عطرية‎ ¢decalin ‏أو الديكالين‎ decane ‏الديكان‎ ¢nonane ‏النونان‎ Ve ‏واحدة على الأقل أو‎ alkyl ‏قد تحمل بدائل اختيارياً من مجموعة ألكيل‎ aromatic hydrocarbons ‏المسيتيلين‎ xylene ‏التولوين ع«عن1ه» الزيلين‎ benzene ‏مثل البنزين‎ halogen ‏ذرة هالوجين‎ ‏هيدروكربونات‎ chlorobenzene ‏أو الكلورو بنزين‎ ethylbenzene ‏عدعارا5»_الإثيل بنزين‎ ‏أو ثنائي كلورو إيثان‎ chloroform ‏مثل الكلوروفورم‎ halogenated hydrocarbons ‏هالوجينية‎ ‏أو أسيتات البيوتيل‎ ethyl acetate ‏مثل أسيتات الإثيل‎ esters ‏إسترات‎ ¢dichloroethane Vo ‏ثنائي مثوكسي إيثان‎ ctetrahydrofuran ‏رباعي هيدروفوران‎ Jie ethers ‏إيثرات‎ ¢butyl acetate ¢acetonitrile ‏مثل أسيتونتريل‎ nitriles ‏نتريلات‎ ¢dioxane ‏أو ديوكسان‎ dimethoxyethane ‏أو مخلوط منها.‎ ¢dimethylformamide ‏مثل ثنائي مثيل فورماميد‎ amide ‏ومشتقات أميد‎ ‏ويفضل أن تجرى الخطوة ١ب في عدم وجود مذيب.‎
Je ‏وتعتمد درجة حرارة التفاعل المستخدمة في الخطوة ١ب على عوامل مختلفة‎ Ye
IV A ‏طبيعة المواد الأولية؛ والمذيب؛ إن استخدم؛ لكنها تتراوح عادة من‎ ‏م.‎ 9٠١ ‏ويفضل من دام إلى‎ ‏ويعتمد زمن التفاعل المستخدم في الخطوة ١ب بشكل رئيسي على درجة حرارة‎ ‏ساعة؛ ويفضل من ساعة‎ YE ‏التفاعل والمذيب؛ إن استخدم. ويتراوح عادة من 4,0 إلى‎ ‏إلى ؟ ساعات.‎ Yo
AAA
Ya ‏مقل‎ volatile substances ‏المواد المتطايرة‎ JI 325 ؛ب١ ‏وبعد اكتمال تفاعل الخطوة‎ ‏المنتجات الثانوية من التفاعل والمذيب بالتبخير‎ (VI) ‏الكمية الفائضة من المركب بالصيغة‎ ‏الذي يمكن أن يستخدم في الخطوة 7ب التالية بدون‎ (TT) ‏لإنتاج المنتج المرغوب بالصيغة‎ ‏إجراء تنقية إضافية.‎ ‏حسب الحاجة؛ باستخدام تقنية تقليدية مثل إعادة‎ (I) ‏ويمكن تنقية المنتج بالصيغة‎ ‏التبلور؛ إعادة الترسيب أو الاستشراب.‎ ‏منه‎ acetal ‏تحضير مركب بالصيغة )1( أو مشتقة أسيتال‎ (Say ‏وفي الخطوة "ب‎ ‏أو مع مشتقة أسيتال‎ (Iv) ‏مع مركب بالصيغة‎ (mm) ‏مركب بالصيغة‎ condensation ‏بتكثيف‎ ‏منه في وجود قاعدة في مذيب؛ حسب الحاجة؛ ثم بإزالة المجموعة الواقية للأسيتال‎ acetal ‏حسب الرغبة.‎ acetal protecting group Ve ‏عبارة عن مركب حيث توقى‎ (IV) ‏من المركب بالصيغة‎ acetal ‏وتكون مشتقة أسيتال‎ (IV) ‏في المركب بالصيغة‎ aldehyde ‏من مجموعتي الألدهيد‎ aldehyde wail ‏مجموعة‎ ‏على معناهما المذكورين‎ R? ‏حيث يدل الرمزان ل8 و‎ CH(OR'YOR?) ‏بمجموعة بالصيغة‎ ‏مشتقات ثتنائي‎ (IV) ‏المفضلة من المركب بالصيغة‎ acetal ‏أعلاه. وتشمل مشتقات الأسيتال‎ ‏ويفضل من بينها على الإطلاق‎ cethylene acetal ‏وإثيلين أسيتال‎ dimethyl acetal ‏مثيل أسيتال‎ Vo (IV) ‏من المركب بالصيغة‎ dimethyl acetal ‏مشتقة ثنائي مثيل أسيتال‎ ‏منه وفقاآً للإجراء‎ acetal ‏أو مشتقة أسيتال‎ (IV) ‏ويمكن تحضير المركب بالصيغة‎ ‏المجلد‎ «Chem. Ber. ‏الموصوف في التشرات [أنظر » على سبيل المثال ؛ ما جاء في مجلة‎ 7١ ‏ص:‎ FA ‏المجلد‎ (Tetrahedron Lett. ‏مجلة‎ ¢(aV VY) 1/48 ‏ص:‎ fo ‏(1930م)؛‎ VAY ‏ص:‎ IFA ‏المجلد‎ Justus Licbigs Ann. Chem. ‏مجلة‎ ¢(a) 44V) Y. ‏ص: 3:0 (991١م)] أو‎ Perkin Trans. 1 ١ ‏نسخة بركين‎ «J. Chem. Soc. ‏ومجلة‎ ‏شكل معدل لإجراءات النشرات هذه.‎ ‏منه المستخدمة‎ acetal ‏أو مشتقة الأسيتال‎ (IV) ‏مقدار المركب بالصيغة‎ sale ‏ويتراوح‎ ‏المستخدم؛‎ (I) ‏مكافئ مولي من مقدار المركب بالصيغة‎ ١,9 ‏إلى‎ ١,9 ‏في الخطوة "ب من‎ ‏مكافئ مولي.‎ ١,١ ‏إلى‎ ١,14 ‏ويفضل من‎ Yo
AAA r. ‏هذا محدداً بصفة‎ condensation reaction ‏ولا يكون المذيب المستخدم في تفاعل التكثيف‎ ‏خاصة شريطة أن لا يكون له تأثير عكسي على التفاعل وأن يذيب المواد الأولية إلى حد ما‎ ‏مثل رباعي هيدروفوران‎ ethers A ‏على الأقل . وتشمل المذيبات الملائمة‎ ¢dimethoxyethane ‏أو ثنائي متوكسي إيثان‎ dioxane ‏ديوكسان‎ «tetrahydrofuran ‏بنزين‎ «cyclohexane ‏هكسان حلقي‎ thexane ‏هكسان‎ Jie hydrocarbons ‏هيدروكربونات‎ °
Je ‏مثل كبريتوكسيد ثنائي‎ sulfoxides ‏كبريتوكسيدات‎ toluene ‏أو تولوين‎ benzene ‏ويفضل من بينها بصفة‎ cether ‏أو مخلوط منها. ويفضل مذيبات الإيثر‎ ¢dimethyl sulfoxide tetrahydrofuran ‏خاصة رباعي هيدروفوران‎ ‏ولا تكون القاعدة المستخدمة في الخطوة "ب محددة بصفة خاصة شريطة أن تكون‎ ‏وتشمل القواعد‎ (I) ‏من المركب بالصيغة‎ active proton ‏قادرة على استخلاص بروتون فعال‎ 1. ‏بيوتيل ليثيوم‎ emethyllithium ‏مثل مثيل ليثيوم‎ organolithium ‏الملائمة مركبات ليثيوم عضوية‎ ‏مثل هيدريد‎ metal hydrides ‏هيدريدات فلزية‎ ¢phenyllithium ‏أو فنيل ليثيوم‎ butyllithium ‏أو هيدريد البوتاسيوم‎ sodium hydride ‏هيدريد الصوديوم‎ dlithium hydride ‏الليثيوم‎ ‏أو‎ sodium methoxide ‏مثل مثوكسيد الصوديوم‎ alkoxides Haus SY ¢potassium hydride
Jie ‏مع فلزات‎ sulfoxides ‏وكبريتوكسيدات‎ ¢potassium tert-butoxide ‏ثث-بيوتوكسيد البوتاسيوم‎ Vo gin ‏ويفضل من‎ .dimesyl sodium ‏مثل ثنائي ميسيل الصوديوم‎ alkali metals ‏فلزات قلوية‎ -butyllithium ‏ويفضل بصفة خاصة بيوتيل ليقيوم‎ organolithium ‏مركبات ليثيوم عضوية‎ ‏إلى 1,0 مكافئ مولي من مقدار المركسب‎ ١,4 ‏ويتراوح مقدار القاعدة المستخدمة من‎ ‏مكافئ مولي.‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏ويفضل من‎ (IT) ‏بالصيغة‎ ‏وتعتمد درجة حرارة تفاعل التكثيف بشكل رئيسي على القاعدة المستخدمة. وتتراوح‎ 3 .م٠١‎ da Yen ‏إلى درجة حرارة الجو المحيط ويفضل من‎ a VAS ‏عادة من‎ ‏رئيسي على درجة حرارة التفاعل‎ JC ‏ويعتمد زمن التفاعل للخطوة (“ب)‎ ‏ويفضل من ساعة واحدة‎ del YE ‏دقيقة إلى‎ "٠ ‏والمذيب المستخدم. ويتراوح عادة من‎ ‏إلى ' ساعات.‎
AAA
وإذا استخدمت مجموعة واقية للأسيتال ‎acetal‏ وكان المركب المستهدف عبارة عن الألدهيد الطلق ‎free aldehyde‏ بالصيغة ‎٠ (I)‏ يضاف حمض إلى مزيج التفاعل بعد اكتمال تفاعل التكثيف ثم يقلب مزيج التفاعل لإزالة المجموعة الواقية للأسيتال ‎acetal‏ لإنتاج المركب بالصيغة (1). ولا يكون الحمض المستخدم لإزالة المجموعة الواقية للأسيتال ‎acetal‏ محددا بصفة خاصة شريطة أن لا يؤثر على أي من البدائل الأخرى ويكون عبارة عن حمض يستخدم عادة في عمليات التخليق العضوي ‎.organic synthetic processes‏ وتشمل ‎iby‏ الملائمة على الحمض الذي يمكن استخدامه أحماض غير عضوية مثل حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ حمض الكبريتيك ‎sulfuric acid‏ أو حمض النتريك ‎tnitric acid‏ أحماض ‎Ve‏ كبريتونيك ‎Jie sulfonic acids‏ حمض ميثان كبريتونيك ‎cmethanesulfonic acid‏ حمض بنزين كبريتونيك ‎cbenzenesulfonic acid‏ حمض بارا-تولوين-كبريتونيك ‎«p-toluene-sulfonic acid‏ حمض كافور كبريتونيك ‎camphorsulfonic acid‏ أو حمض ثلاثي فلورو ميثان كبريتوتيك ‎trifluoromethanesulfonic acid‏ وأحماض كربوكسيلية ‎carboxylic acids‏ مثل حمض الفورميك ‎formic acid‏ حمض الأسيتيك ‎cacetic acid‏ حمض ثلاثي فلورو أسيتيك ‎acid‏ 0111101020601 ‎Ve‏ حمض الأوكساليك ‎oxalic acid‏ أو حمض الستريك ‎citric acid‏ ويفضل من بينها؛ أحماض غير عضوية؛ ويفضل بصفة خاصة حمض الهيدروكلوريك ‎.hydrochloric acid‏ ولا يكون مقدار الحمض المستخدم في تفاعل إزالة المجموعة الواقية ‎deprotection reaction‏ محدداً بصفة خاصة. ويفضل؛ أن يكون مقدار الحمض المستخدم ‎SiS‏ ‏بأن تتراوح درجة الحموضة الناتجة لمزيج التفاعل من ‎١-‏ إلى ؟ ويفضل من صفر إلى ‎.١‏ ‏7 وتتراوح درجة الحرارة المستخدمة في تفاعل إزالة المجموعة الواقية عادة من -١٠”7م‏ إلى 460 ‎a‏ ويفضل من درجة الصفر المتوي إلى درجة حرارة الجو المحيط. ويعتمد زمن تفاعل إزالة المجموعة الواقية بشكل رئيسي على درجة حموضة مزيج التفاعل ودرجة حرارة التفاعل. ويتراوح عادة من ‎١,‏ إلى ‎lela VV‏ ويفضل من نصسف ساعة إلى ساعة ونصف. ‎AANA‏ vy ‏باستخدام‎ acetal ‏أو مشتقته من الأسيتال‎ (I) ‏ويمكن فصل منتج التفاعل بالصيغة‎ ‏مزيج التفاعل بين مذيب عضوي‎ partitioning ‏على سبيل المقال بتوزيع‎ dans ‏تقنية‎ ‏والماء؛ وغسل الطبقة العضوية بالماء ثم تبخير المذيب.‎ organic solvent ‏الناتجة أعلاه بشكل‎ acetal ‏أو مشتقته من الأسيتال‎ (I) ‏ويمكن تنقية المنتج بالصيغة‎ ‏إعادة الترسيب أو الاستشراب.‎ stall sale) ‏إضافي بكيفية تقليدية مثل‎ | ٠ ‏للطريقة الموصوفة في طلب براءة‎ Tay (IT) ‏وبشكل بديل يمكن إنتاج المركب بالصيغة‎ ‏أو بشكل معدل للطريقة المذكورة.‎ Hei 8-7775. ‏رقم‎ (Kokai ‏الاختراع الياباني (كوكاي‎ ‏ويمكن تحضير المركب بالصيغة (ه1)؛ الذي هو عبارة عن زمير للمركب بالصيغة‎ ‏أعلاه‎ (Mla) ‏أدتاه والمركب بالصيغة‎ (Vb) ‏للطريقة أ أعلاه باستخدام المركب بالصيغة‎ Ga (1) ‏بصفتهما مادتين أوليتين.‎ - ٠ ‏و01‎ ‎2 ‏م لقم‎ ‏يم 7ل‎ 5 (Vb) ‏رحا‎ Ar OH ‏وفي هذا الإجراء يحصل على مخلوط من زمراء مجاور ومقابل فيما يتعلق بالبدائل‎ ‏80«ه1ل-1,3. ويمكن فصل الزمير‎ ring ناسكويد-٠7‎ ٠ Ada ‏عند الموضع 7- و 0— على‎ ‏من مخلوط الزميرين المجاور والمقابل بالاستشراب أو إعادة التبلور.‎ (la) ‏المقابل بالصيغة‎ ‏وعندما يزال الماء الناتج أثناء التفاعل في الطريقة أ تحت ضغط منخفض يحصل على الزمير‎ ‏المقابل بشكل سائد.‎ ‏وفقآ للطريقة الموصوفة في طلب براءة‎ (VD) ‏ويمكن تحضير المركب بالصيغة‎ ‏أو بشسكل معدل الطريقة‎ Hei 8-7775 0 ‏رقم‎ (Kokai ‏الاختراع الياباني (كوكاي‎ ‏بالعملية وفقآً للطريقة ب باستخدام فومارالدهيد‎ (Ifa) ‏المذكورة. ويمكن إنتاج المركب بالصيغة‎ ‏بصفته المادة الأولية في‎ fumaraldehyde mono-dimethyl acetal ‏أحادي-ثنائي مثيل أسيتال‎ Y. ‏الخطوة "ب.‎
AAA
Yr ‏ويمكن الحصول على بلورات المركب بالصيغة )1( أو ملحه من محلول مفرط التشبع‎
Wa ‏له. ويمكن الحصول على المحلول مفرط التشبع بكيفية تقليدية‎ supersaturated solution ‏أو ملحه؛ بتبريد محلول المركب المذكور‎ (Ib) ‏بتركيز محلول من المركب المذكور بالصيغة‎ ‏أو ملحه قابلا‎ (Ib) ‏أو ملحه أو بإضافة مذيب يكون المركب المذكور بالصيغة‎ (Ib) ‏بالصيغة‎ ‎Wd ‏أو ملحه يكون‎ (Ib) ‏للذوبان فيه بشكل قليل إلى محلول من المركب المذكور بالصيغة‎ ٠ ‏للذوبان فيه بسهولة. ويمكن أن تترسب البلورات بشكل تلقاشي في وعاء لتفاعل‎ ‏إلى المحلول‎ crystalline seed ‏أو يمكن أن يعجل الترسيب بإضافة بذرة بلورية‎ reaction vessel mechanical stimulation ‏أو ملحه؛ أو بالحث الميكانيكي‎ (b) ‏مفرط التشبع من المركب بالصيغة‎ ‏الجزء الداخلي من‎ scratching ‏أو بحك‎ ultrasonic waves ‏باستخدام أمواج فوق صوتية‎ Me ‏وعاء التفاعل.‎ ٠ ‏للطريقة أ أو منتج تفاع ل خام‎ Gy ‏مفصول‎ (Ib) ‏ويمكن بلورة منتج بالصيغة‎ .)1( ‏يحتوي على المركب بالصيغة‎ crude reaction product ‏أو ملحه‎ (1b) ‏وعندما يراد الحصول على محلول مفرط التشبع من المركب بالصيغة‎ ‏أو ما أشبه عند‎ rotary evaporator ‏فإن هذا يتم باستخدام مبخرة دوارة‎ die ‏بتركيز محلول‎ ‏أو تحت ضغط منخفض مع التسخين.‎ atmospheric pressure ‏الضغط الجوي‎ Vo ‏أو ملحه‎ (Ib) ‏يراد الحصول على محلول مفرط التشبع من المركب بالصيغة‎ Lexie ‏بتبريد محلول منه؛ تعتمد درجة الحرارة المستخدمة لتبريد المحلول على المذيب المستخدم‎ ‏وتتراوح عادة من درجة الصفر المثوي إلى درجة حرارة الجو المحيط.‎ ‏أو ملحه‎ (Ib) ‏وعندما يراد الحصول على محلول مفرط التشبع من المركب بالصيغة‎ ‏للذوبان فيه بشكل قليل إلى‎ SLE ‏أو ملحه‎ (Ib) ‏بإضافة مذيب يكون المركب المذكور بالصيغة‎ > © ‏للذوبان في المذيب بسهولة؛‎ SLB ‏أو ملحه يكون‎ (Ib) ‏محلول من المركب المذكور بالصيغة‎
Bld ‏أو ملحه في مذيب يكون‎ (Ib) ‏فإن هذا يجرى أولا بإذابة المركب المذكور بالصيغة‎ ‏للذوبان فيه بشكل قليل فقط‎ SLE ‏للذوبان فيه بسهولة ثم بإضافة المذيب الثاني الذي يكون‎ .)1( ‏وتبريد؛ عند الحاجة؛ المحلول لإنتاج بلورات المركب بالصيغة‎
AAA
Ye ‏قابلاً للذوبان فيها بسهولة مركبات‎ (1b) ‏وتشمل المذيبات التي يكون المركب بالصيغة‎ acetone ‏الأسيتون‎ (Fie ketones ‏الكيتونات‎ tethyl acetate ‏مثل أسيتات الإثيل‎ acetate ‏الأسيتات‎ ‏الإيشانول‎ cmethanol ‏أولية مثل الميثانول‎ alcohols ‏كحولات‎ ¢2-butanone ‏أو 7-بيوتانون‎ ‏مثل رباعي‎ cyclic ethers ‏إيثرات حلقية‎ ¢butanol ‏أو البيوتانول‎ propanol ‏البرويانول‎ cethanol ‏مثيل فورماميد‎ (SLB Jie amide ‏مركبات أميد‎ tetrahydrofuran ‏هيدروفوران‎ ° sulfoxides ‏كبريتوكسيدات‎ ¢dimethylacetamide ‏أو ثتائي مثيل أسيتاميد‎ dimethylformamide ‏مثل أسيتونتريل‎ nitriles ‏نتريلات‎ ¢dimethyl sulfoxide ‏كبريتوكسيد ثتائي مثيل‎ Jia ‏ثنائي كلورو ميثان‎ Jie halogenated hydrocarbons ‏هيدروكربونات هالوجينية‎ tacetonitrile cethyl acetate JOY) ‏ويفضل من بينهاء أسيتات‎ chloroform ‏كلوروفورم‎ dichloromethane .ethanol ‏أو الإيثاتول‎ acetone ‏الأسيتون‎ Ve ‏قابلاً للذوبان فيها بشكل قليل على‎ (Ib) ‏وتعتمد المذيبات التي يكون المركب بالصيغة‎ ‏للذوبان فيه بسهولة. وتشمل المذيبات‎ SU (Ib) ‏طبيعة المذيب الذي يكون المركب بالصيغة‎ «petroleum ether ‏بترونلي‎ yu) ‏مثل‎ aliphatic hydrocarbons ‏الملائمة هيدروكربونات أليفاتية‎ ‏مثل ثنائي‎ non-cyclic ethers ‏لاحلقية‎ il yu ¢heptane ‏أو هبتان‎ hexane ‏هكسان‎ «pentane ‏بنثان‎ ‏هيدروكربونات عطرية‎ «diisopropyl ether ‏أو ثنائي أيزوبروبيل إيثر‎ diethyl ether ‏إثيل إيثر‎ Vo ‏ثانوية‎ alcohols ‏كحو لات‎ ¢toluene ‏أوالتولوين‎ benzene ‏مثل البنزين‎ aromatic hydrocarbons ¢2-methyl-2-propanol ‏أو "-مثيل-7-برويباتول‎ 2-propanol ‏7-بروبانول‎ Jie ‏أو ثالثية‎ ‏أيزو بروبيل إيشر‎ At cheptane ‏الهبتان‎ hexane ‏والماء. ويفضل من بينهاء الهكسان‎ ‏أو الماء.‎ 2-propanol ‏7-بروبانول‎ ¢diisopropyl ether ‏للاختراع‎ Gay (Ib) ‏ويفضل إنتاج الشكلين البلوريين المفضلين من المركب بالصيغة‎ Ye ‏في أسيتات الإثيل‎ (1b) ‏إلى محلول المركب بالصيغة‎ hexane ‏الراهن من خلال إضافة الهكسان‎ 2-propanol ‏في مزيج مسخن من 7-بروبانول‎ (1b) ‏أو بإذابة المركب بالصيغة‎ ethyl acetate ‏ثم تبريد المحلول؛ حسب الحاجة.‎ ethyl acetate ‏وأسيتات الإثيل‎ ‏متها‎ Wana ‏المقبولة‎ ester ‏وتظهر المركبات بالصيغة (1) وأملاحها ومشتقات الإستر‎ ‏وتشمل أمثلة الفطور الحقيقية أنواع‎ .eumycetes ‏فعالية ممتازة ضد العديد من الفطور الحقيقية‎ vo
AAA vo
الكانديدا (المبيضات) ‎Candida‏ أنواع الأسبرجيليس (الرشاشية) ‎Aspergillus‏ أنواع الكريبتوكوكس (المكورات الخفية) ‎«Cryptococcus‏ أنواع الميكور ‎«Mucor‏ أنواع الهستوبلازما ‎«Histoplasma‏ أنواع البلاستوميسيس (الفطور الجرثومية) ‎<Blastomyces‏ أنواع الكوكسيديودات (الفطور الكروية) ‎«Coccidioides‏ أنواع الباراكوكسيديودات ‎«Paracoccidioides‏ أنواع
‎٠‏ التريكوفيتون (الفطور الشعرية) ‎(Trichophyton‏ أنواع الأبيدرموفيتون (الفطور الجلدية) ‎«Epidermophyton‏ أنواع الميكروسبورم (الأبواغ الدقيقة) ‎«Microsporum‏ أنواع المادسيزيا ‎«Malassezia‏ أنواع البسيدالسكيريا ‎«Pseudallescheria‏ أنواع السبوروثريكس (الشعري البزيري) ‎«Sporothrix‏ أنواع الرينوسبوريديوم (البويغات الأنفية) 0 أنواع ‎LS al)‏ ‎Fonsecaea‏ أنواع الوانجييلا ‎Wangiella‏ أنواع الفيالوفورا (حامل القارورة) ‎«Phialophora‏
‎«Cladosporium ‏أنواع الكلادوسبوريوم (الطوقيات البوغية)‎ <Exophiala ‏أنواع الاكسوفيالا‎ ٠ ‏أنواع‎ «Aureobasidium ‏أنواع الاريوباسيديوم‎ cAlternaria ‏أنواع الالترناريا (الفطر المتناوب)‎ «Drechslera ‏أنواع دريغشسليرا‎ «Curvularia ‏انواع الكرفيولاريا‎ «Chaetomium ‏التشاتيوميوم‎
‏أنواع المايكوسنتروزبورا ‎cMycocentrospora‏ أنواع الفوما 8004 أنواع الهندرسونيولا ‎Hendersonula‏ _أنواع السكيتاليديوم ‎Seytalidium‏ أنواع الكورينسبورا (الأبواغ الوتدية)
‎Su gall ‏أنواع‎ «Leptospheria ‏أنواع اللبتوسفيريا (البريميات الرقيقة)‎ «Corynespora Vo ‏أنواع السكيدوسبوريوم‎ Neotestudina ‏أنوع النيوتستودينا‎ <Madurella ‏(فطر شعاعي)‎ ‏أنواع البيرينوشايتا 20028022( أنواع الجيوتريشم (الفطور الأرضية‎ Scedosporium ‏أنواع‎ «Trichosporon ‏أنواع التريكوسبورون (الأبواغ الشعرية)‎ «Geotrichum ‏المشعرة)‎ ‏أنواع‎ «Coprinus ‏أنواع الكوبرينس‎ «Chrysosporium ‏الكريسوسبوريوم (الأبواغ الذهبية)‎
‎x.‏ الشيزوفيلم ‎Schizophylium‏ أنواع البنيوموسيستيز (المتكيسات الرئوية) ‎Pneumocystis‏ أنواع الكونيديوبولس (بلعمات غبارية) ‎cConidiobolus‏ أنواع الباسيديوبولس (بلعمات قاعدية) ‎«Basidiobolus‏ أنواع البايسيلوميسيز ‎cPaecilomyces‏ أنواع البنسيليوم ‎Penicillium‏ أنواع الأكريمونيوم ‎«Acremonium‏ أنواع الفوزاريوم ‎«Fusarium‏ أنواع السكوبيو لاريوبسيز ‎«Scopulariopsis‏ أنسواع السكاروميسيز (الفطور السكرية) ‎«Saccharomyces‏ أنواع
‎Yo‏ السيفالوسبوريوم (الأبواغ الرأسية) ‎«Cephalosporium‏ أنواع لوبوا ‎«Loboa‏ أنواع الريزوبس
‎AAA
(الجذريات) ‎«Rhizopus‏ أنواع الريزومكور ‎shill)‏ الجذرية) ‎Rhizomucor‏ وأنواع الأبسيديا (فطور الأعشاب البحرية) ‎.Absidia‏ ‏ونتيجة للفعالية الممتازة المضادة للفطريات هذه؛ يمكن استخدام المركبات بالصيغة )1( وأملاحها ومشتقات الإستر ‎ester‏ المقبولة صيدلياً متها كدواء ويفضل كعامل مضاد للفطريات. ويمكن إعطاء المركب بالصيغة ‎(I)‏ أو ملح أو مشتقة إستر ‎ester‏ مقبول أو مقبولة صيدلياً منه لوحده أو في صورة مزيج من المركب بالصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلياً منه أو مشتقة إستر ‎ester‏ منه مع سواغ ‎excipient‏ (سواغات) أو مخفف ‎diluent‏ (مخففات) مقبول صيدلياً. ويمكن أن تكون التراكيب ‎Gy‏ للاختراع الراهمن في صورة جرعة وحدية ‎unit dosage form Ve‏ مثل الأقراص ‎tablets‏ الكبسولات ‎capsules‏ الحبيبات ‎granules‏ المساحيق ‎powders‏ أو الأشربة ‎syrups‏ للإعطاء عن طريق الفم أو في صورة تراكيب قابلة للحقن ‎formulations‏ 06010016 موضعية 001621 مهبلية ‎vaginal‏ أو تعطى عن طريسق ‎percutaneous all‏ تحاميل ‎suppositories‏ للإعطاء عن طريق غير المعوي ‎parenteral administration‏ أو تركيبات ملاثمة للاستتشاق ‎inhalation‏ (عن طريق القم أو ‎Vo‏ الأنف ‎(intanasally‏ . ويمكن تحضير التراكيب الصيدلية بكيفية معروفة باستخدام إضافات ‎Jie additives‏ سواغات؛ مواد رابطة ‎binders‏ مفتتات ‎cdisintegrants‏ مزلقات ‎clubricants‏ مقبتات ‎«stabilizers‏ ‏معدلات 015عع00018؛ ‎Jal se‏ تعليق ‎csuspending agents‏ مخففات ومذيبات. ّ| وتشمل أمثلة السواغات الملائمة مشتقات السكر ‎sugar‏ مثل اللاكتوز 181056 السكروز ‎¢sucrose Ye‏ الغلوكوز ©1:605ع» المانيتول ‎mannitol‏ أو السوربيتول ‎¢sorbitol‏ مشتقات النشا ‎starch‏ ‏مثل نشا الذرة ‎cco starch‏ نشا البطاطا ‎«potato starch‏ نشا ألفا ‎co-starch‏ دكسترين ‎dextrin‏ أو ‎Las‏ كربوكسي مثيل ‎¢carboxymethylstarch‏ مشتقات السليلوز ‎cellulose‏ مثل سليلوز بلوري ‎cerystalline cellulose‏ هيدروكسي بروبيل سليلوز يحمل بدائل منخفضة الوزن الجزيئي ‎clow-substituted hydroxypropylcellulose‏ هيدروكسي ‎J mg‏ مثيسل سليلوز ‎chydroxypropyl methylcellulose Yo‏ كربوكسي مثيل سليلونز ‎carboxymethylcellulose‏ ‎AAA‏
يض أو كربوكسي مثيل سليلوز الصوديوم متقاطع الروابط داخليا ‎¢internally-cross-linked sodium carboxymethylcellulose‏ الصمغ العربي ‎¢gum arabic‏ دكستر ان ‎¢dextran‏ بولولان ‎¢pullulan‏ مشتقات السليكات ‎silicate‏ متل أنهيدريد حمض السيليسيك الخفيف ‎silicic acid anhydride‏ تطعنل» سليكات الألومنيوم التخليقية ‎synthetic aluminum silicate‏ أو ° ألومينات ميتاسليكات المغتنيسيوم ‎¢magnesium aluminate metasilicate‏ مشتقات الفوسفات ‎phosphate‏ مثل فوسفات الكالسيوم ‎¢calcium phosphate‏ مشتقات الكربونات ‎carbonate‏ مثل كربونات الكالسيوم 20006 _«<:اهاه؛ مشتقات الكبريتات ‎(Jie sulfate‏ كبريتات الكالسيوم ‎¢calcium sulfate‏ مركبات الغليكول ‎¢glycols‏ وسليكا غروانية ‎.colloidal silica‏ وتشمل أمثلة المواد الرابطة الملائمة مشتقات النشا ‎starch‏ ومشتقات السليلوز ‎cellulose‏ ‎Ve‏ مثل تلك الموصوفة أعلاه؛ الجيلاتين ‎gelatin‏ متعدد فينيل بيروليدون ‎polyvinylpyrrolidone‏ ‏وماكروغول ‎.Macrogol‏ ‏وتشمل أمثلة المفتتات الملائمة مشتقات النشا ‎starch‏ ومشتقات السليلوز ‎cellulose‏ مثل تلك الموصوفة أعلاه؛ مثل مشتقة نشا معدلة كيميائياً ‎of‏ سسليلوز ‎cellulose‏ ‏مثل كرميلوز متقاطع الصوديوم ‎csodium cross-carmelose‏ نشا كربوكسي مثيل ‎Vo‏ الصوديوم ‎sodium carboxymethylstarch‏ ومتعدد فينيل بيروليدون متقاطع الروابط ‎.cross-linked polyvinylpyrrolidone‏ وتشمل أمثلة المزلقات الملائمة الطلق ‎stale‏ حمض الستياريك ‎stearic acid‏ مشتقات ستيارات فلزية ‎metal stearate‏ مثل ستيارات الكالسيوم ‎calcium stearate‏ أو ستيارات المغنيسيوم ‎‘magnesium stearate‏ شموع ‎Je waxes‏ شمع العسل ‎wax‏ 5685 أو شمع العتبر ‎¢spermaceti‏ ‎»٠‏ - مركبات غليكول ‎¢glycols‏ أحماض كربوكسيلية ‎(J fa carboxylic acids‏ حمض الفوماريك ‎¢fumaric acid‏ مركبات كبريتات ‎Jia sulfates‏ كبريتات الكالسيوم ‎tcalcium sulfate‏ لوسين ‎fleucine‏ مشتقات حمض السيليسيك ‎acid‏ 5111616 مثل أنهيدريد حمض السيليسيك ‎silicic acid anhydride‏ هيدرات حمض السيليسيك ‎¢silicic acid hydrate‏ ومشتقات النشا ‎starch‏ مثل تلك الموصوفة أعلاه للسواغات. ‎AAA‏
YA
‏لحمض بارا-هيدروكسي بنزويك‎ ester ‏وتشمل أمثلة المثبتات مشتقات إستر‎ ‏أو بروبيل بارابين‎ methylparaben ‏مثسل مثيسل بارابين‎ para-hydroxybenzoic acid ‏كحول البنزيسل‎ ¢chlorobutanol ‏كلورو بيوتانول‎ Jia alcohols ‏كحولات‎ ¢propylparaben ‏كلوريد بنز الكونييوم‎ ¢phenethyl alcohol ‏أو كحول الفتيثي ل‎ benzyl alcohol ¢cresol ‏أو الكريزول‎ phenol ‏مثل الفقول‎ phenol ‏مشتقات فنول‎ ¢benzalkonium chloride ° csorbic acid ‏حمض السوربيك‎ tacetic anhydride ‏أنهيدريد الأسيتيك‎ ¢thimerosal ‏ثيميروسال‎ ‏مركبات كربوكسيلات‎ adipic acid ‏حمض الأديبيك‎ boric acid ‏حمض البوريك‎ ‏مركبات كبريتات‎ ¢sodium benzoate ‏بنزوات الصوديوم‎ Jie sodium carboxylate ‏الصوديوم‎ ‏أو كبريتات لوريل‎ sodium lauryl sulfate ‏كبريتات لوريل الصوديوم‎ Jie lauryl sulfate ‏لوريل‎ ‎cretinol ‏موانع تأكسد 15 مقثل ريتينول‎ ¢magnesium lauryl sulfate ‏المغنيسيوم‎ Ve ‏وهيد روتلسيست‎ Ssodium ascorbate ‏توكوفيرول 10005501 أو اسكوربات الصوديوم‎ .synthetic hydrotalcite ‏تخليقي‎ ‏وعوامل‎ souring agents ‏عوامل تخمير‎ sweeteners ‏وتشمل أمثلة المعدلات مواد تحلية‎ ‏لهذا الغرض.‎ sale ‏تستخدم‎ flavoring agents ‏إضافة نكهة‎ ‏وكربوكسي مثيل سليلوز‎ polysorbate 80 A+ ‏التعليق بوليسوربات‎ Jal se ‏وتشمل أمثلة‎ ًِ .sodium carboxymethylcellulose ‏الصوديوم‎ ‎Gh ‏وتشمل أمثلة المذيبات الملائمة لتحضير التركيبات التي تعطى عن‎ ‏محلول ملحي فسيولوجي‎ glycerin ‏الغليسرين‎ ethanol ‏الإيثانول‎ celal (5 92a ‏غير‎ ‏أو غاما-‎ lw lal ‏يحتوي على‎ ela cglucose ‏محلول غلوكوز‎ ephysiological saline ‏مجموعة هيدروكسي بروبيل‎ ١١ ‏يحتوي على ؟ إلى‎ or, 3- or 7-0100 ‏دكسترين حلقي‎ Y.
J Sale ‏بروبيلين‎ coyclodextrin ‏لكل جزيء من الدكسترين الحلقي‎ hydroxypropyl ‏ومتعدد إثيلين‎ polyethylene glycol 200 ٠٠١ ‏متعدد إثيلين غليكول‎ propylene glycol .polyethylene glycol 400 500 ‏غليكول‎ ‏المقبول‎ ester ‏أو ملحه أو مشتقة الإستر‎ (I) ‏ويتفاوت مقدار جرعة المركب بالصيغة‎ ‏المريض‎ symptoms ‏وأعراض‎ age ‏أو المقبولة صيدليا منه بناء على عدة عوامل مثل العمر‎ ve
AAA
وطريقة الإعطاء . ويتراوح مقدار جرعة ملائمة للإعطاء عن طريق الفم من ‎١‏ ملغم (ويفضل © ملغم) لكل يوم كحد أدنى إلى ‎7٠00١‏ ملغم (ويفضل ‎٠٠٠١‏ ملغم) لكل يوم كحد أعلى للبالغ ‎.adult‏ ويتراوح مقدار جرعة ملائمة للإعطاء داخل الوريد من ‎٠,١‏ ملغم (ويفضل ‎١,5‏ ملغم) لكل يوم كحد أدنى إلى ‎pala ٠٠١‏ (ويفضل ‎٠٠٠‏ ملغم) لكل يوم كحد 0 أعلى للبالغ. ويمكن إعطاء المركب بالصيغة 0( أو ملح أو مشتقة إستر ‎ester‏ مقبولة صيدلياً منه إما في صورة جرعة وحدية مفردة أو ‎laa‏ الرغبة؛ يمكن تقسيم الجرعة إلى وحدات فرعية ملائمة تعطى من مرة إلى ست مرات خلال اليوم بناء على أعراض المريض. ويُراد بالأمثلة التالية؛ الأمثلة المرجعية؛ أمثلة الاختبارات وأمثلة التركيبات أن توضح الاختراع الراهن بشكل إضافي يراد بها أن تحدد نطاق الاختراع بأية كيفية. ‎ye‏ المقال ‎١‏ ‎£)—¢—(EY ؛8١([-7-لباقمإ[-7-)87 (RY)‏ -سيانو-7-فلورو فنيل)-١؛‏ 7-بيوتاديينيل ‎١ )‏ 4 3 “-ديوكسانيل ) ° ([ ثيو]- 7 لد 3 ‎Slr‏ فلورو فنيل - ‎-1١‏ ‎$Y (YH) )‏ -تريازوليل ‎١‏ ( )١-7-بيوتانول‏ ‎(2R.3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-1.3-butadien-1-yli}-1,3-dioxan-5-‏ ‎yl]thio]-2-(2.4-difluorophenyh-1-(1H-1,2 4-triazol-1-yl)-2-butanol Vo‏ ‎F CN‏ ‎CH 3 0 “ wT‏ ‎oH i E (©‏ 0 = 27 ‎N N S‏ ‎(Ib)‏ ‎F‏ ‎(i) ١‏ ؛-سيانو-7-فلورو بنزيل فوسفونات ثنائي إثيل ‎Diethyl 4-cyano-2-fluorobenzylphosphonate‏ ‎AAA‏
؛ سخن مزيج من ‎٠,9‏ غم ‎V)‏ ملي مول) من ؛-(برومو مثيل)-7-فلورو بنزونتريل ‎kai] 4-(bromomethyl)-3-fluorobenzonitrile‏ ما جاء في مجلة ‎oJ.
Med.
Chem.‏ المجلد 460 ؛ ص: 004 (997٠١م)]و ‎٠,4‏ غم (؛ ‎A‏ ملي مول) من ثلاثشي إثيل فوسفيت ‎triethyl phosphite‏ عند ‎a Vo.‏ لمدة ساعتين. وعند مضي هذا ‎eal‏ ركز مزيج التفاعل تحت 0 ضغط منخفض. وأزيلت المواد المتطايرة في الركاز الناتج بهذه الكيفية بتسخين الركاز المذكور عند ‎٠٠١‏ م في الخواء ‎vacuo‏ لمدة ساعة واحدة فنتج 1,97 غم (معدل إنتاج كمي) من المركب المسمى بالعنوان في صورة زيت ‎oil‏ جمد في المجمدة ‎freezer‏ واستخدم هذا المنتج الزيتي في الخطوة التالية بدون إجراء تنقية إضافية. طيف الرنين النووي المغنطيسي-11! ‎MHz, 0001:( 6 ppm‏ 270): ‎٠‏ حيث ‎MHz‏ يشير إلى ميغاهز يشير إلى دلتا ‎ppm‏ يشير إلى جزء في المليون ‎singlet‏ يشير إلى طيف مفرد ‎doublet‏ يشير إلى طيف مزدوج ‎triplet‏ يشير إلى طيف ثلاثي ‎quartet‏ يشير إلى طيف رباعي ‎quintet‏ يشير إلى طيف خماسي 1م > يشير إلى طيف متعدد ‎M‏ يشير إلى الصيغة الجزيئية 1 يشير إلى معامل الاقتران ‎m/z‏ يشير إلى الكتلة/إشحنة الجزيء ‎El‏ يشير إلى تأين الإلكترونات ‎FAB‏ يشير إلى قذف ذري سريع ‎AAA‏
ف ‎(6H, triplet, J=7.1 Hz)‏ ¢1.27 ‎(2H, doublet, J=22.3 Hz)‏ ¢3.24 ‎(4H, multiplet)‏ ¢4.00-4.05 ‎(1H, doublet, J=9.2 Hz)‏ ¢7.37 ‎(1H, doublet, J=7.9 Hz) °‏ ¢7.43 ‎(1H, triplet of doublets, J=9.2 Hz, J;=2.6 Hz)‏ 7.51. طيف الأشعة تحت الحمراء ‎(CHCL) pv‏ سم :7ت ‎VYTY‏ كمي ‎٠١74‏ ‏طيف الكتلة عله ([ة): ‎AY (02) ٠١ AYR (MT) YY)‏ ‎(ii) ١‏ 7-فلورو-؛-81([1؛ ‎oY = guSi—0—(EY‏ 7-ينتاديينيل] بنزونتريل ‎3-Fluoro-4-[(1E 3E)-5-oxo0-1,3-pentadienyl]benzonitrile ١‏ أضيف م مل ‎٠ YY)‏ ملي مول) من محلول من بيوتيل ليثيوم ‎butyllithium‏ ‏تركيزه ‎١,57‏ عياري في هكسان ‎hexane‏ نقطة نقطة إلى محلول من ‎Yo‏ ملغم ‎VY)‏ ملي مول) من ؛-سيانو-"-ظلورو بتزيل فوسفونات ثائي إثيل ‎Jas] diethyl 4-cyano-2-fluorobenzylphosphonate‏ عليه في الخطوة ‎١‏ 0 أعلاه] في € ‎Ja‏ ‎vo‏ من رباعي هيدروفوران لأماتي ‎anhydrous tetrahydrofuran‏ عند ‎A—‏ لام مع التقليب ‎stirring‏ ‏وقلب المزيج عند ‎VAS‏ 2 لمدة ‎Yo‏ دقيقة. وبعد مضي هذا الزمنء أضيف محلول من ‎٠‏ ملغم ‎VY)‏ ملي مول) من فومارالدهيد أحادي-ثثتائي مثيل أسيتال ‎lady sia fumaraldeyde mono-dimethylacetal‏ في "مل من رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ لامائي إلى المزيج؛ وقلب المزيج الناتج عند ‎a VA=‏ لمدة ‎x.‏ ساعتين. ثم أزيل حمام التبريد ‎cooling bath‏ وقلب المزيج في ‎ales‏ تلجسي ‎5a alice bath‏ ‎٠‏ دقيقة إضافية. وأضيف 2,9 مل )74+ ملي مول) من حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ (تركيزه 0 عياري) إلى مزيج التفاعل ثم قلب المزيج لمدة ‎Ve‏ دقيقة في الحمام الثلجي ثم لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الجو المحيط. وبعد مضي هذا الزمن؛ أضيف محلول ‎Sila‏ مشبع من كربونات الصوديوم الهيدروجينية ‎sodium hydrogen carbonate‏ ‎vo‏ إلى المزيج في حمام تلجي. ووزع المزيج الناتج بين أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ والماء؛ ‎AAA‏
LY
‏وجففت‎ «sodium chloride ‏وغسلت الطبقة العضوية بالماء وبمحلول مائي من كلوريد الصوديوم‎ ‏ثم ركزت تحت ضغط‎ anhydrous magnesium sulfate ‏فوق كبريتات المغنيسيوم اللامائية‎ ‏منخفض. وأعيد بلورة الركاز البلوري الناتج بهذه الكيفية في مزيج من أسيتات الإشيل‎ ‏ملغم من المركب المسمى بالعنوان في صورة‎ ١١١ ‏فنتج‎ hexane ‏والهكسان‎ ethyl acetate (JAY ‏بلورات لونها أصفر باهت (معدل الإنتاج-‎ oe ‏1974-لالام‎ = leat) ‏درجة‎ ‎:)270 MHz, CDCls) & ppm ‏طيف الرنين النووي المغتطيسي-11!‎ ‏6.36؟‎ (1H, doublet of doublets, J=15, 8 Hz) ¢7.14 (1H, doublet-like, J=3 Hz) ¢7.16 (1H, doublet, 1-8 Hz) ٠١ ‏7.28؟‎ (1H, double doublet of doublets, J=15, 8, 3 Hz) ¢7.40 (1H, doublet of doublets, J=10, 1 Hz) ¢7.47 (1H, doublet of doublets, J=8, 1 Hz) ¢7.67 (1H, triplet, J=8 Hz) .9.68 (1H, doublet, J=8 Hz) Vo
EY) TY) OTVY OTAY ‏سم :7ك‎ (KBr) av ‏طيف الأشعة تحت الحمراء‎
AYYE ‏ما‎ ‎NEO YOM (ZY +e) IVY (MT) ٠١١ (EI) mz ‏طيف الكتلة‎
LAT EN ‏مرق‎ TH ‏ترا‎ iC iCpHGFNO ‏التحليل النظري للصيغة‎
CLAY IN ‏لتر‎ tH YY AE : ‏التحليل العملي‎ 7 ‏؟-‎ AJ gy BY lt )—¢—(EY ‏ا‎ )]-Y-Jad]-Y—(RY (RY) (iii) ١ ‏فلورو فنيل)-١-(1-111ء تء‎ SUE oY ‏7-ديوكساتيل (*)] ثيو]-7-(‎ ١٠ -])١( ‏بيوتاديينيل‎ ‎لوناتويب-؟7-))١( ‏؛-تريازوليل‎ ‎(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-1.3-butadien-1-yl]-1.3-dioxan-5- ‎yl]thio]-2-(2.4-difluorophenyl)-1-(1H-1.2 4-triazol-1-yl)-2-butanol Yo
AAA
أتيح لمزيج من 54,17 غم ‎YT)‏ ملي مول) من 7-فلورو -4-[(51 287)-0- أكسو- ١ء‏ 7-بنتاديينيل] بنزونتريسل ‎3-fluoro-4-[(1E,3E)-5-0x0-1,3-pentadienyl]benzonitrile‏ ‏إنتج كما وصف في الخطوة ‎(ii) ١‏ أعلاه]ء ‎AVY‏ غم ‎YE,7)‏ ملي مول) من ‎(RY)‏ *8)-؟- ‎Jl oY )‏ فلورو فنيل)-7-[[١-(هيدروكسي‏ مثيل)- 7-هيدروكسي إيل] شيو]- ‎=H) (- 5‏ 7 4 -تريازوليل (١))-7-بيوتانول ‎(2R 3R)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-[[1-‏ ‎(hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl]thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol‏ [نتج كما وصسف في طلب براءة الاختراع الياباني (كوكاي ‎(Kokai‏ رقم ‎0,+V [Hei A=YYYYO.‏ غم ‎YTV)‏ ملي مول) من أحادي هيدرات لحمض بارا-تولوين كبريتوتيك ‎p-toluenesulfonic acid monohydrate‏ و ‎٠٠١‏ مل من رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ ‎٠١‏ لامائي أن يستقر عند درجة حرارة ‎gall‏ المحيط لمدة ‎Te‏ دقيقة. وبعد مضي هذا الزمنء ركز مزيج التفاعل باستخدام مبخرة دوارة ‎rotary evaporator‏ وجفف في الخواء. وأذيب الركاز الناتج في ‎١5١0‏ مل من رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ لاماثي ثم بخر المزيج الناتج حتى الجفاف في الخواء باستخدام مبخرة دوارة. وأعيد هذا الإجراء مرتين إضافيتين. وصب محلول من الركاز الناتج في ‎١٠١٠‏ مل من رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ لامائي في ‎Vo‏ محلول ‎(Sle‏ مشبع من كربونات الصوديوم ‎sodium hydrogen carbonate Ain sued‏ مع التقليب. ثم استخلص المنتج بأسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ وغسلت الطبقة العضوية بمحلول مائي من كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ وجففت فوق كبريتات المغنيسيوم ‎magnesium sulfate‏ اللامائية ثم ركزت تحت ضغط منخفض. ونقي الزيت الناتج بالاستشراب على عمود يحتوي على ‎Oe‏ غم من هلام السليكا ‎silica gel‏ باستخدام مزيج أ بنسبة ‎٠:7‏ من أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ وهكسان ‎hexane‏ بصفته مادة التصويل ‎eluant‏ ‏فنتج 4,70 غم من المركب المسمى بالعنوان في صورة مادة صلبة لابلورية لونهيما أصفر (معدل الإنتاج- 7974). طيف الرنين النووي المغنطيسي- 11 ‎ppm‏ ة ‎MHz, CDCl3)‏ 400): ‎(3H, doublet, J=7 Hz)‏ ¢1.19 ‎(1H, quartet, J=7 Hz) Yo‏ 3.33؛ ‎AAA‏ tt £3.40 (1H, triplet of triplets, J=11, 5 Hz) ¢3.62 (1H, triplet, J=11 Hz) ¢3.64 (1H, triplet, J=11 Hz) ¢4.30 (1H, double doublet of doublets, J=11, 5, 2 Hz) ¢4.43 (1H, double doublet of doublets, J=11, 5, 2 Hz) ° ¢4.83 (1H, doublet, J=14 Hz) £5.01 (1H, s) ¢5.03 (1H, doublet, J=14 Hz) £5.07 (1H, doublet, J=4 Hz) £5.90 (1H, doublet of doublets, J=15, 4 Hz) ١ £6.62 (1H, doublet of doublets, J=15, 11 Hz) ¢6.7-6.8 (2H, multiplet) ¢6.73 (1H, doublet, J=16 Hz) £6.95 (1H, doublet of doublets, J=16, 11 Hz) ¢7.3-7.4 (1H, multiplet) Vo ¢7.34 (1H, doublet, 1-9 Hz) £7.40 (1H, doublet, 1-8 Hz) ¢7.58 (1H, triplet, 1-8 Hz) 7.79 (2H, singlet)
AVEC EVA VERA TNT ‏سم : اكت‎ (KBr) av ‏طيف الأشعة تحت الحمراء‎ .)١47( 47 (FAB) mz ‏طيف الكتلة‎ ‏في ا0310).‎ ٠٠٠١ ‏(التركيز-‎ 77,7- =" ll]: ego) sal
AAA
‎Y Jud‏ مركب بلوري من ‎RY)‏ 87)-7-[إمقابل-7-[(81 “8)-؛-(؟-سيانو-7-فلورو فنيل)- ‎١‏ 7-بيوتاديينيل ‎١ - ١(‏ ؟'-ديوكسانيل )0 ([ ثيو]-؟-( ‎SUE (YX‏ فلورو فنيل)- ‎-21(-١‏ ‎oY 0)‏ ؛-تريازوليل (١))-7-بيوتانول‏ ‎Crystalline (2R.3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1.3-butadien-1-yl]-1.3- °‏ ‎dioxan-5-yl]thio]-2-(2.4-difluorophenyl)-1-(1H-1.2 4-triazol-1-yl)-2-butanol‏ أنيب ‎RY)‏ 7ع)-7-[[مقابل- 1-7( ‎£=(EY‏ = )£ -سيانو-7-فلورو فنيل)- ‎١‏ 7-بيوتادييتيل ) ‎١ -])١‏ ؟-ديوكسانيسل )°([ شيو]-7-(7 ‎alt‏ فلورو فتيل)-1-(1-131؛ 7 ؛-تريازوليل (١))-7-بيوتانول ‎(2R 3R)-3-[[trans-‏ ‎2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4- ٠‏ ‎«difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol‏ محضر كما وصف في المثال ‎١‏ في مزيج ساخن من 7-بروبانول ‎2-propanol‏ وأسيتات الإثيل ‎acetate‏ الإطاءه بنسبة 1:4 ثم عولج المحلول الناتج بالأشعة باستخدام أمواج فوق صوتية ‎ultrasonic waves‏ في حمام فوق صوتي ‎altrasonic bath‏ لإنتاج المركب المسمى بالعخوان في صورة مسحوق جمع ‎Vo‏ بالترشيح ‎filtration‏ ‏درجة الانصهار: ١١117-1م‏ طيف الأشعة تحت الحمراء ‎(KBr) av‏ سم : 7ك ‎OEY EA TV‏ لكلا وحصل على نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق من المنتج البلوري؛ المبين في الشكل ‎١‏ بمعالجة المنتج البلوري بشعاع النحاس ‎copper Kg ray Ko‏ ويدل المحور الرأسي لنمط ‎ve‏ حيود الأشعة السينية للمسحوق على شدة الحيود بوحدة تعداد/ثائية. ويدل المحور الأفقي على زاوية الحيود في صورة القيمة 07. ويمكن حساب المسافة في مستويات الشبكة البلورية ل باستخدام المعادلة قد 100 21 حيث ‎.١ =n‏ ‎AAA‏
المثال ؟ مركب بلوري من ‎RY)‏ 87)-7-[إمقابل-7-[(81؛ “ع8)-؛-(؛ -سيانو-"-فلورو ‎O(a‏ ‏-بيوتاديينيل ( - )0 ‎Jibs ga‏ )° (! شيو]-7-( 4 نات فلورو فنيل)- (-(1 1-21 ‎oY‏ ؛-تريازوليل (١))-1-بيوتانول‏
Crystalline (2R.3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1,3- ° dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2 4-triazol-1-yl)-2-butanol ‏7ع)-7-[[مقابل-7-[(81؛ 87)-؛-(؛ -سيانو-7-فلورو فنيل)-٠؛ ؟-‎ RY) ‏أذيب‎ ‎-١ ‏شيبو]-؟-(؛ ¢ -كثتائي فلورو فنيل)-‎ ])5( ليناسكويد-١‎ ١ -])١ ) ‏بيوتاديينيل‎ ‎(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2- لوناتويب-"7-))١( ‏(131-اء 7 4-تريازوليل‎ fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4- ٠١ ‏ثم‎ ethyl acetate ‏في أسيتات الإثيل‎ ١ ‏محضر كما وصف في المثال‎ driazol-1-yl)-2-butanol ‏إلى المحلول‎ ethyl acetate JY! ‏مساو لمقدار أسيتات‎ hexane ‏أضيف مقدار من الهكسان‎ لترسيب بلورات المركب المسمى بالعنوان. درجة الانصهار: 178-171م ‎vo‏ طيف الأشعة تحت الحمراء ‎(KBr) av‏ سم ': 777ك تلتك ‎OEY EA‏ مكلا وحصل على نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق من المنتج البلوري؛ المبين في الشكل ‎oY‏ بمعالجة المنتج البلوري بشعاع النحاس ‎ray Ko‏ .ك1 ‎copper‏ ويدل المحور الرأسي لنمط حيود الأشعة السينية للمسحوق على شدة الحيود بوحدة تعداد/ثانية. ويدل المحور الأفقي على زاوية الحيود في صورة القيمة 07. ويمكن حساب المسافة في مستويات الشبكة البلورية ‎.١حه« ‏حيث‎ 2015200 =nA ‏باستخدام المعادلة‎ 0 Y- ‏المثال ؛‎ ‏87)-7-[إمقابل-7-[(81» 87)-؛ -(؟ -سيانو-7-فلورو فنيل)-٠» 7-بيوتاديينيل‎ (RY) - ‏ا‎ 1-11 (-١ ‏فلورو فنيل)-‎ AY )=Y [sd 1 °) ليناسكويد-"١‎ ١ = Y) (2R 3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-1,3- Jil a= 7-))١( ‏تر ياز و ليل‎
AAA
‎butadien-1-y]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2.4-difluorophenyl)-1-(1H-1.2.4-triazol-1-yl)-2-‏ ‎butanol‏ )3145( بإزالة الماء ‎dehydration‏ باستخدام غرابيل جزيئية) ‎F CN‏ ‎CH; 0 eT‏ ©( © ]ان ‎oH‏ ‏او ته رك ‎\=N pe‏ ‎(Ib)‏ 1 أضيف ‎pala VAY‏ )£17 ملي مول) من أحادي هيدرات لحمض بارا-تولوين كبريتونيك ‎p-toluenesulfonic acid monohydrate‏ إلى محلول من ‎7٠١‏ ملغم (7,77 ملي مول) من ٠-ظلورو‏ -؟ -[(81؛ 87)-*-أكسو = 7-بنتاديينيل]-بنزونتريسل ‎3-fluoro-4-[(1E,3E)-5-0xo-1,3-pentadienyl]-benzonitrile‏ [حصل عليه كما وصف في المثال ‎(if) ١‏ أعلاه] و ‎VT‏ غم ‎IVY)‏ ملي مول) من ‎RY)‏ 87)-7-(؛ ‎AEE‏ فلورو فنيل)- *-[[١-(هيدروكسي‏ مثيل)-7-هيدروكسي إثيل] 8 ‎OH)‏ 7ء ؟-تريازوليل ‎-))١(‏ ‎٠‏ 7"-بيوتاتول ‎(2R 3R)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-[[1-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl]thio]-1-‏ ‎(1H-1,2,4-triazol-1-y1)-2-butanol‏ [حضر كما وصف في طلب براءة الاختراع الياباني (كوكاي ‎(Kokai‏ رقم 77750 7-ي ‎[Hei‏ في ‎VV‏ مل من ثنائي كلوروميثان ‎.dichloromethane‏ ‏وركز المزيج الناتج باستخدام مبخرة دوارة وأضيف ‎VF‏ مل من ‎I‏ كلوروميشان ‎١١ dichloromethane‏ غم من غرابيل جزيئية قطرها £ أنغستروم إلى الركاز الناتج ثم قلب ‎ne‏ المزيج عند درجة حرارة الجو المحيط طوال الليل. وبعد مضي هذا الزمن؛ أضيف محلول مائي من كربونات الصوديوم الهيدروجينية ‎sodium hydrogen carbonate‏ إلى مزيج التفاعل. وأزيلت الغرابيل الجزيئية بالترشيح ووزع الراشح بين أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ والماء. وجففت الطبقة العضوية وركزت تحت ضغط منخفض. ونقي الركاز الزيتي الناتج بالاستشراب على عمود يحتوي على ‎Yo‏ غم من هلام السليكا ‎silica gel‏ باستخدام مزيج نسبته ‎١:١ Y.‏ من أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ وهكسان ‎hexane‏ بصفته مادة التصسويل فنقج ‎AAA‏ tA
7 غم من المركب المسمى بالعنوان في صورة مادة صلبة لابلورية (معدل الإنتاج 19 .7( .
وكانت البيانات الطيفية ‎spectral data‏ مطابقة لتلك للمركب المسمى بعنوان المثال ‎.١‏
المثال ‎o‏ ‎(RY)‏ 87)-7-[إمقابل- 1-7( ‎EV‏ “ع)-؛-(؛-سيانو-"-فلورو ‎OV (Jad‏ 7-بيوتاديينيل ‎٠‏ (١)]-1اء‏ ©-ديوكسائيل )0([ ثيو]-"-(7-فلورو فنيل)-١-(1-131ء ‏ ؛-تريازوليل (1))- 7-بيوتانول ‎(2R.3R)-3-[[trans-2-[(1E.3E)-4-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-1.3-butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5-‏ ‎yl]thio]-2-(2-fluorophenyl)-1-(1H-1,2.4-triazol-1-yl)-2-butanol‏ ‏5 ‎re‏ 0 7 ‎yt‏ = ل كن ‎\=N : 0‏ ‎(RY) (i) © ١‏ +ع)-7-(7-فلورو فنيل)- 7-[(مقابل-7-فنيل-٠»‏ ؟-ديوكسانيل )0(( ثيو]- ‎FY 1-31 )—)‏ ؛-تريازوليل (١))-7-بيوتانول‏ ‎(2R.3R)-2-(2-Fluorophenyl)-3-{(trans-2-phenyl-1,3-dioxan-5-ylthio]-1-(1H-1,2.4-triazol-1-‏ ‎yl)-2-butanol‏ ‏أضيف ‎١,١"‏ مل )4,0 ملي مول) من محلول من مثوكسيد الصوديوم ‎sodium methoxide ٠‏ تركيزه 4,9 جزيئثشي في ميثانول ‎methanol‏ إلى محلول من ‎AY‏ غم ‎١(‏ 2 ملي مول) من ‎\-H) NY — de (Jd sos Y)=Y—(sY RY)‏ 7ء ¢— تريازوليل ) ‎١‏ 1 مثيل] أكسيران ‎(2R,3S)-2-(2-fluorophenyl)-3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-‏ ‎y))methyl]oxirane‏ [محضر كما وصف في مجلة ‎«Chem.
Pharm.
Bull‏ المجلد ¥£¢ ص: 13-461 (5 19 ١م)]‏ و ‎١,١54‏ غم ‎A)‏ ¢ ملي مول) من ‎dial) =o = ila‏ ثيو)-7١-‏ ‎trans-5-(acetylthio)-2-phenyl-1,3-dioxane ناسكويد-١ «Y= Jd Y.‏ [محضر كما وصف في طلب براءة الاختراع الياباني (كوكاي ‎(Kokai‏ رقم ‎YO [Hei 0-7776 ٠0‏ مل من إيثانول ‎AANA‏
‏ساعة. وبعد التبريد؛ وزع مزيج التفاعل بين‎ VY ad ‏وقلب المزيج الناتج عند 87م‎ ethanol .ammonium chloride ‏ومحلول مائي من كلوريد الأمونيوم‎ ethyl acetate ‏أسيتات الإثيل‎ ‏ثم ركز‎ sodium chloride ‏مشبع من كلوريد الصوديوم‎ (Slo ‏وغسل المحلول العضوي بمحلول‎ ‏غم‎ VO ‏تحت ضغط منخفض. ونقي الركاز الزيتي الناتج بالاستشراب على عمود يحتوي على‎ ‏وهكسان‎ ethyl acetate ‏باستخدام مزيج بنسبة 7:7 من أسيتات الإثيل‎ silica gel ‏.من هلام السليكا‎ ٠ ‏غم من المركب المسمى بالعنوان في صورة مادة‎ ٠,148 ‏بصفته مادة التصويل فنتج‎ hexane .)7 460 ‏صلبة لابلورية (معدل الإنتاج-‎ :)400 MHz, CDCl3) 6 ppm ‏طيف الرنين التووي المغنطيسي-11‎ ‏1.21؛‎ (3H, doublet, J=7 Hz) ¢3.42 (1H, quartet, J=7 Hz) ٠١ €3.49 (1H, triplet of triplets, ‏,11ح‎ 5 Hz) £3.75 (2H, triplet, J=11 Hz) ¢3.72 (2H, triplet, J=11 Hz) ¢4.41 (1H, double doublet of doublets, J=11, 5, 2 Hz) £4.52 (1H, double doublet of doublets, J=11, 5, 2 Hz) Vo ¢4.89 (1H, doublet, 1-14 Hz) £4.92 (1H, doublet, J=1 Hz) ¢5.07 (1H, doublet, J=14 Hz) £5.49 (1H, singlet) ¢6.94-7.03 (2H, multiplet) - ٠ ¢7.17-7.23 (1H, multiplet) ¢7.33-7.41 (3H, multiplet) £7.49 (2H, doublet of doublets, 1-7, 2 Hz) £7.75 (1H, singlet) .7.77 (1H, singlet) Yo
AANA
طيف الأشعة تحت الحمراء ‎(CHCL) av‏ سم : كت لالت كاك نكل طيف الكتلة ‎(VM) 47١0 (FAB) m/z‏ ‎RY) (ii) ©‏ 87)-7-(7-فلورو_فنيل)-1-7١-(هيدروكسي_مثيل)-7"-هيدروكسي‏ إثيل] ثيو]-١-(1-81؛‏ ؟ء ؛ -تريازوليل)-7-بيوتانول ‎(2R.3R)-2-(2-Fluorophenyl)-3-[[1-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl]thio]-1-(1H-1.2.4-triazol- °‏ ‎1-yl)-2-butanol‏ ‏أضيف ‎٠١١‏ مل )+ ‎VV‏ ملي ‎(Use‏ من حمض هيدر ‎hydrochloric acid <b; ss‏ تركيزه ‎١‏ عياري إلى محلول من ‎١١‏ غم (0.7؟ ملي مول) من ‎RY)‏ 87)-7-(7-فلورو فنيل)-7-[(مقابل-7-فنيل-٠ء‏ 7-ديوكسانيل (*5)) ثيو|-١-(1-111؛ ‎oY‏ -تريازوليل ‎-))١(‏ ‎٠١‏ 7-بيوتاتول ‎(2R,3R)-2-(2-fluorophenyl)-3-[(trans-2-phenyl-1,3-dioxan-5-y)thio]-1-(1H-‏ ‎1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol‏ [محضر كما وصف في الخطوة © ‎(i)‏ أعلاه] في ‎Ae‏ مل من تولوين ©010. وسخن المزيج الناتج عند 50 5 لمدة ساعتين ونصف. وبعد مضي هذا الزمن؛ فصلت الطبقة المائية واستخلصت الطبقة الزيتية مرتين بحمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مخفف ثم بمحلول من كلوريد صوديوم ‎sodium chloride‏ مسائي. ومزجست ‎vo‏ الطبقات المائية وأضيفت كربونات الصوديوم الهيدروجينية ‎sodium hydrogen carbonate‏ إليها على أجزاء ‎ALE‏ حتى لم يعد بالإمكان الكشف عن فقاقيع ‎SB‏ أكسيد الكربون ‎.carbon dioxide‏ واستخلص المزيج الناتج بأسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ ثم ركزت الخلاصة ‎extract‏ تحت ضغط منخفض فنتج ‎IS)‏ صلب. وجمع هذا الركاز بالترشيح ثم غسل بمقدار قليل من أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ فنتج ‎©,0V‏ غم من المركب المسمى بالعنوان في صورة مادة صلبة لونها بني 7 باهت (معدل الإنتاج 100( درجة الانصهار: ١177-17م‏ طيف الرنين النووي المغتطيسي- 17 ‎MHz, CDCl3) 8 ppm‏ 400): ‎(3H, doublet, J=7 Hz)‏ ¢1.21 ‎(1H, triplet, J=6 Hz)‏ £2.47 ‎(1H, triplet, J=6 Hz) Yo‏ ¢2.78 ‎AAA‏
ه١‎ ¢3.24 (1H, quintet, J=6 Hz) $3.50 (1H, quartet, J=7 Hz) ¢3.7-4.0 (4H, multiplet) ¢4.92 (1H, doublet, J=14 Hz) ¢5.14 (1H, doublet, 1-14 Hz) ° £5.16 (1H, singlet) £6.97 (1H, double doublet of doublets, J=12, 8, 1 Hz) £7.02 (1H, triplet of doublets, J=8, 1 Hz) £7.22 (1H, triple doublet of doublets, J=8, 5, 2 Hz) ¢7.39 (1H, triplet of doublets, J=8, 2 Hz) ١ £7.765 (1H, singlet) 7.770 (1H, singlet)
Yea YVe ‏امنا‎ (VEAL ‏سم : “امل‎ (KBr) av ‏طيف الأشعة تحت الحمراء‎
AREA NAA SARE
(VM) 7 (FAB) mz ‏طيف الكتلة‎ ٠ (CHCL ‏(التركيز- 1,176 في‎ VAY = =" Jil] ‏الدوران النوعي:‎ ١7 IN 60,4) tH €0Y,VY iC ‏التحليل التظري للصيغة قوصرلالرميتاية:‎ ‏مثرف اا ارتل‎ :H ‏التحليل العملي : ؛اارآاة؛‎
YA (Jd ‏جع)- 7 - [إمقابل- 7-ززاعه 7ع)-؛ -(؟؛ -سيانو-؟-فلورو‎ (RY) (iii) © = ‏'-ديوكسائيل )0 {[ ثيو]- 7-(7-فلورر فنتيل)حطصط(اتحر كت‎ ١ -! ١( ‏بيوتاديينيل‎ Y. لوناتويب-7-))١( ‏تريازوليل‎ ‎(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E.3E)-4-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5- ‎yl]thio]-2-(2-fluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol ‏حصل على المركب الخام المسمى بالعنوان في صورة زيت بكيفية مماثئلة لتلك‎
Oa (doe ‏ملغم )1,0 ملي‎ 0٠١7 ‏أعلاه باستخدام‎ (iif) ١ ‏الموصوفة في المثال‎ vo
AAA oy ‏87)-7-(7-فلورو فنيل)-7-[[١-(هيدروكسي مثيل)-7-هيدروكسي إثيل] شيو]-‎ (RY) (2R,3R)-2-(2-fluoropheny!)-3-[{ 1-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl]thio]-2- Jel Sar ‏أعلاه] و 700 ملغم )1,0 ملي مول)‎ (ii) © ‏[محضر كما وصف في الخطوة‎ butanol ‏بنزونتريل‎ [Jini VV = pulmo (EY EN) Em BY ‏من‎ ‏في‎ a asl aS ‏[محضسر‎ 3-fluoro-4-[(1E,3E)-5-0x0-1,3-pentadienyl]benzonitrile ° ‏أعلاه] و 787,1 ملغم )1,18 ملي مول) من أحادي هيدرات لحمض‎ (ii) ١ ‏المثال‎ ‏ونقي الزيت بالاستشراب على‎ .0-01006801]0016 acid monohydrate ‏بارا-تولوين كبريتونيك‎
JB) ‏باستخدام مزيج من أسيتات‎ silica gel ‏عمود يحتوي على 04 غم من هلام السليكا‎ ‏ملغم من المركب‎ 47١ ‏تصويل فنتج‎ Bale ‏بصفته‎ ١ ‏بنسبة‎ hexane ‏وهكسان‎ ethyl acetate (100 ‏المسمى بالعنوان في صورة مادة صلبة لابلورية عديمة اللون. (معدل الإنتاج-‎ Ve :(400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ ppm ‏طيف الرنين النووي المغنطيسي-11!‎ ¢1.19 (3H, doublet, J=7 Hz) ¢3.39 (1H, quartet, J=7 Hz) ¢3.38-3.45 (1H, multiplet) ¢3.62 (1H, triplet, J= 11 Hz) Vo £3.65 (1H, triplet, J=11 Hz) ¢4.31 (1H, double doublet of doublets, J=11, 5, 2 Hz) £4.44 (1H, double doublet of doublets, J=11, 5, 2 Hz) ¢4.87 (1H, doublet, J=14 Hz) ¢4.92 (1H, singlet) - ٠ ¢5.04 (1H, doublet, J=14 Hz) £5.07 (1H, doublet, J=4 Hz) £5.90 (1H, doublet of doublets, J=15, 4 Hz) £6.62 (1H, doublet of doublets, J=15, 11 Hz) ¢6.75 (1H, doublet, J=15 Hz) Yo
AANA ov £6.98 (1H, doublet of doublets, J=15, 11 Hz) ¢6.92-7.02 (2H, multiplet) ¢7.18-7.23 (1H, multiplet) ¢7.32-7.36 (2H, multiplet) ¢7.41 (1H, doublet of doublets, J=8, 1 Hz) ° ¢7.58 (1H, triplet, J=8 Hz) ¢7.75 (1H, singlet) .7.77 (1H, singlet) ‏مغك لتكت لكلا‎ (FEY : ‏سم‎ (KBr) av ‏طيف الأشعة تحت الحمراء‎ (Y+M') oYo :(FAB) m/z ‏طيف الكظة‎ ٠ 1 ‏المثال‎ ‏)-اء 7-بيوتاديينيل‎ Jad ‏27)-؟-(؛ -سيانو-7-فلورو‎ (E) ‏[إمقابل-7-ز[ز‎ - 7) «RY) -١-)لينف ‏ثيو]-7-(؛-فلورو‎ [(0) dle mY ءا-))١(‎ لوناتويب-7-))١( ‏؛-تريازوليل‎ oY VHD) (2R.3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-1,3-butadien-1 -yl]-1,3-dioxan-5- ١ yl]thio]-2-(4-fluorophenyl)-1-(1H-1,2 4-triazol-1-yl)-2-butanol 8 : Cron
OHH 0 7
NT NTN = Yea \=N 0
F
‏()_مجاور-©-(أسيتيل ثيو)-7-فنيل-٠ “-ديوكسان‎ 1 cis-5-(Acetylthio)-2-phenyl-1,3-dioxane
AAA ot ‏غم )0 ملي مول) من مقابل-؟-فنيل-*-(بارا-تولوين‎ "١ ‏قلب مزيج من‎ trans-2-phenyl-5-(p-toluenesulfonyloxy)-1,3-dioxane ناسكويد-١‎ ¢) ‏كبريتونيلوكسي)-‎ ‏ص: 2480-809441)» 19,9 غم‎ «tA ‏المجلد‎ (Tetrahedron Asa ‏(محضر كما وصف في‎ ‏مل من التولوين‎ YE (potassium ‏البوتاسيوم 2061816م0نط‎ Glad of ‏ملي مول) من‎ 4 ) ‏م لمدة‎ ٠٠١ ‏عند‎ N,N-dimethylacetamide ‏مثيل أسيتاميد‎ SHEN 27 ‏مل من‎ ٠١ toluene ° ‏ساعات. وبعد التبريدء وزع مزيج التفاعل بين‎ ١ ‏ساعات ثم عند ١١٠١-١7١م لمدة‎ ¥ ‏جففت فوق كبريتات المغنيسيوم‎ ٠ ‏والماء. ثم غسلت الطبقة العضوية بالماء‎ toluene ‏التولوين‎ ‏اللامائية وركزت. وتقي الركاز الزيتي الناتج بالاستشراب على عمود‎ magnesium sulfate
Ge BY) ‏باستخدام مزيج من أسيتات‎ silica gel ‏غم من هلام السليكا‎ ٠٠١0 ‏يحتوي على‎ ‏بنسبة )£3 بصفته مادة التصويل فنتج المركب الخام المسمى‎ hexane ‏وهكسان‎ ethyl acetate ٠ ‏بالعنوان في صورة مادة صلبة. وأعيدت بلورة المادة الصلبة هذه في مزيج من أسيتات الإثيل‎ ‏غم من المركب المسمى بالعنوان في صورة بلورات‎ ٠١ ‏فنتج‎ hexane ‏وهكسان‎ ethyl acetate .)7 47 ‏لونها بني (معدل الإنتاج-‎ needle like crystals ‏تشبه الإبر‎ ‏درجة الانصهار: 40-44 م.‎ :)270 MHz, CDCl3) ‏ة‎ ppm 11 ‏طيف الرتنين النووي المغتطيسي‎ vo ‏2.39؛‎ (3H, singlet) ¢3.71 (1H, broad singlet) £4.19 (2H, broad doublet, J=12 Hz) £4.38 (2H, broad doublet, J=12 Hz) ¢5.55 (1H, singlet) ¥- £7.30-7.42 (3H, multiplet) .7.42-7.55 (2H, multiplet)
ANY EY TV Ta (KBr) av ‏طيف الأشعة تحت الحمراء‎
V0) EY ‏فد‎ OY OVA ‏كت‎ (MT) ٠8 ‏([ة):‎ m/z ‏طيف الكتلة‎
AAA
‎RY) (ii) 3‏ 87)-7-(؛ -فلورو_فنيل)-7-[(مجاور -7-فنيل- ‎١‏ “-ديوكسانيل (*)) ‎HY) Lp‏ © ©-تريازوليل (١))-؟-بيوتانول‏ ‎(2R.3R)-2-(4-Fluorophenyl)-3-[(cis-2-phenyl-1.3-dioxan-5-yl)thio]-1-(1H-1,2.4-triazol-1-yl)-‏ ‎2-butanol‏ ‎o‏ أضيف ‎١‏ مل )4,0 ملي مول) من محلول من مثوكسيد الصوديوم ‎sodium methoxide‏ تركيزه ‎§,A‏ جزيئي في ميثانول ‎methanol‏ إلى محلول من 7,7 غم ‎٠١‏ ملي مول) من ‎€)-Y (ST RY)‏ -فلورو ‎=H JY =a T(J‏ ء ؛-تريازوليل ‎[J fia ((")‏ أكسيران ‎(2R,3S)-2-(4-fluorophenyl)-3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-‏ ‎ylymethyl]oxirane‏ [محضر كما وصف في مجلة ‎«Chem.
Pharm.
Bull.‏ المجلد أي ‎٠‏ اص: 444-441 ‎S[(aV390)‏ 7,78 غم ‎٠١(‏ ملي ‎(se‏ من مجاور-*-(أسيتيل ثيو)-7- فنيل-٠؛‏ ١-ديوكسان ‎cis-5-(acetylthio)-2-phenyl-1,3-dioxane‏ [محضر كما وصف في الخطوة ‎(i) ١‏ أعلاه] في 460 مل من إيثانول ‎ethanol‏ وقلب المزيج الناتج عند ‎a Av‏ لمدة © ساعات. وبعد التبريد؛ وزع مزيج التفاعل بين أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ والماء. وفصلت الطبقة العضوية وغسلت بمحلول مائي مشبع من كلوريد الصوديوم ‎chloride‏ 000نةه» جففت ‎Vo‏ فوق كبريتات المغنيسيوم ‎magnesium sulfate‏ اللامائية ثم ركزت تحت ضغط منخفض. ونقسي الركاز بالاستشراب على عمود يحتوي على ‎5٠‏ غم من هلام السليكا ‎silica gel‏ باستخدام مزيج من أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ وهكسان ‎hexane‏ بنسبة ‎٠:7‏ بصفته مادة التصويل فنتج ‎١‏ غم من المركب المسمى بالعنوان في صسورة مادة صلبة رغوية ‎gid‏ بني (معدل الإنتاج- ‎(AVY‏ ‏7 طيف الرنين النووي المغتطيسي-11! ‎ppm‏ ة ‎MHz, CDCls)‏ 270): ‎(3H, doublet, J=7 Hz)‏ ¢1.29 ‎(1H, multiplet)‏ ¢2.97 ‎(1H, quartet, J=7 Hz)‏ £3.50 ‎(1H, doublet-like, J=12 Hz)‏ £4.26 ‎(1H, doublet of doublets, J=12, 3 Hz) Yo‏ £4.36 ‎AAA‏
¢4.36 (1H, doublet of doublets, J=12, 2 Hz) £4.42 (1H, doublet of doublets, J=12, 3 Hz) £4.56 (1H, singlet) ¢4.57 (1H, doublet, J=14 Hz) ¢5.10 (1H, doublet, 1-14 Hz) ° £5.61 (1H, singlet) £6.89 (2H, triplet, J=9 Hz) £7.16 (1H, doublet of doublets, J=9, 5 Hz) £7.3-7.5 (3H, multiplet) ¢7.4-7.6 (2H, multiplet) -٠ £7.69 (1H, singlet) .7.80 (1H, singlet)
ANTE ‏كما خلا‎ Teo ‏سم : الت‎ (CHCL) av ‏طيف الأشعة تحت الحمراء‎ (Y+M") 47١ :(FAB) mz ‏طيف الكتلة‎ ‏(التركيز- 1,79 في وا010).‎ od, A= =" [ull] ‏الدوران النوعي:‎ ١ ‏7ع8)-7-(؛ -فلورو_فنيل)-7-[[١-هيدروكسي_مثيل)-7-هيدروكسي إإثيل]‎ RY) (iii) 1 لوناتويب-1-))١( ‏؛-تريازوليل‎ ١ ‏ثيو]-1-(1-ا‎ ‎(2R.3R)-2-(4-fluorophenyl)-3-[[1-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl]thio]-1-(1H-1,2 4- triazol-1-yl)-2-butanol ‏تركيزه‎ hydrochloric acid ‏ملي مول) من حمض هيدروكلوريك‎ VY) ‏مل‎ ١ ‏أضيف‎ Y. ‏87)-7-(؛ -فلورو فتنيل)-‎ RY) ‏ملي مول) من‎ VT) ‏غم‎ 7,١ ‏عياري إلى محلول من‎ ١ -؟-))١( ‏؛-تريازوليل‎ © ATH) Ls ))*( ‏©-ديوكسائيل‎ ؛٠-لينف-7-رواجم([-"‎ (2R,3R)-2-(4-fluorophenyl)-3-[(cis-2-phenyl-1,3-dioxan-5-yl)thio]-1-(1H-1,2,4- ‏بيوتانول‎ ‏مل من ميثانول‎ YA ‏في‎ [oe] (ii) + ‏[محضر كما وصف في الخطوة‎ triazol-1-yl)-2-butanol ‏ساعة. وبعد مضي‎ ١١ ‏وقلب المزيج الناتج عند درجة حرارة الجو المحيط لمدة‎ methanol Yo
AAA ov ‏هذا الزمن؛ أضيف محلول مائي من كربونات الصوديوم الهيدروجينية‎ le Log ‏بحذر إلى مزيج التفاعل إلى أن صار المحلول‎ sodium hydrogen carbonate ‏من المزيج تحت ضغط منخفض. ثم وزع‎ methanol ‏وبخر معظم الميثانول‎ weakly alkaline sodium chloride ‏ومحلول كلوريد الصوديوم‎ ethyl acetate ‏الركاز الناتج بين أسيتات الإثيل‎ ‏اللامائية ثم‎ magnesium sulfate ‏وجففت الطبقة العضوية فوق كبريتات المغنيسيوم‎ ٠. ‏المائي‎ ° ‏ركزت تحت ضغط منخفض. ونقي الركاز الناتج بالاستشراب على عمود يحتوي على‎ ‏وأسيتات‎ methanol ‏من الميثانول‎ 9:١ ‏باستخدام مزيج بنسبة‎ silica gel ‏غم من هلام السليكا‎ ٠ ‏غم من المركب المسمى بالعنوان في‎ 7,١9 ‏بصفته مادة التصويل فنتج‎ ethyl acetate ‏الإثيل‎ ‎.)/87 ‏لونها بني باهت (معدل الإنتاج-‎ hygroscopic ‏صورة مادة صلبة رغوية مسترطبة‎ :)270 MHz, ‏ة (ملعوص‎ ppm 1 ‏طيف الرنين التووي المغنطيسي-‎ ٠ ¢1.26 (3H, doublet, 1-7 Hz) £2.6-2.8 (2H, broad) ¢3.16 (1H, quintet, J=6 Hz) ¢3.27 (1H, quartet, J= 7 Hz) ‏3.6-4.0؟‎ (4H, multiplet) ٠ ¢4.66 (1H, doublet, J= 14 Hz) £4.92 (1H, singlet) ¢4.94 (1H, doublet, 1-14 Hz) ¢6.99 (2H, triplet, 1-9 Hz) ¢7.25 (2H, doublet of doublets, 1-9, 5 Hz) ‏ص‎ ‎£7.75 (1H, singlet) .7.84 (1H, singlet)
AYYY 10) ‏منت‎ Tan (CHCL) av ‏طيف الأشعة تحت الحمراء‎ (VAM) 47 (FAB) m/z ‏طيف الكتلة‎ (CHC; 31,00 ‏(التركيز-‎ 7 ,5- =" [ull] ‏الدوران النوعي:‎ ve
AAA oA -١ ؛٠-)لينف ‏إمقابل-7-[( اع 7ع)-؛-(؛-سيانوى-؟-فلورو‎ 1-7 (RY RY) (iv) 1 —¢ JY O-HY) VA Jud gy tit )-Y-[ (°) ليناسكويد-١‎ ١ 4 ١( ‏بيوتاديينيل‎ ‎لوناتويب-7-))١( ‏تريازوليل‎ ‎(2R.3R)-3-[[trans-2-[(1E.3E)-4-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-1.3-butadien-1-yi]-1.3-dioxan-5- ‎yl]thio]-2-(4-fluorophenyl)-1-(1H-1,2.4-triazol-1-yl)-2-butanol ° ‏حصل على المركب الخام المسمى بالعنوان في صورة زيت بكيفية ممائلة لتلك‎ ‏من‎ (Use ‏ملغم )1,0 ملي‎ ©٠١١7 ‏أعلاه باستخدام‎ (if) ١ ‏الموصوفة في المثال‎ ‏87)-7-(؟ -فلورو_فنيل)-7-[[١-(هيدروكسي مثيل)-7-هيدروكسي إثيل] ثيو]-‎ RY) (2R,3R)-2-(4-fluorophenyl)-3-[[ 1-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl]thio]-2- Jel 3 gr Y ‏ملغم‎ ١٠ foc (iii) ١ ‏[محض_ر كما وصف في الخطوة‎ 1 "" ‏ملي مول) من 7-فلورو-4 -[(81؛ 87)-0-أكسو-١؛ 7-بنتاديينيل] بنزونتريسل‎ 10) ١ ‏كما وصف في المقفثال‎ pana] 3-fluoro-4-[(1E,3E)-5-0x0-1,3-pentadienyl]benzonitrile ‏ملغم )1,18 ملي مول) من أحادي هيدرات لحمض بارا-تولوين‎ YAY ‏أعلاه] و‎ (ii) ‏ونقي الزيت بالاستشراب على عمود‎ .0-011606501]0016 acid monohydrate ‏كبريتونيك‎ ‏وهكسان‎ ethyl acetate ‏باستخدام مزيج من أسيتات الإثيل‎ silica gel ‏يحتوي على هلام السليكا‎ Veo ‏ملغم من المركب المسمى بالعنوان في‎ ١6 ‏بصفته مادة التصويل فنتج‎ 1:١ ‏بنسبة‎ hexane (XY ‏صورة مادة صلبة لابلورية عديمة اللون (معدل الإنتاج-‎ :)400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ ppm ‏النووي المغنطيسي-11'‎ (il) ‏طيف‎ ‎¢1.21 (3H, doublet, 1-7 Hz) ¢3.13 (1H, quartet, J=7 Hz) - Y. £3.33 (1H, triplet of triplets, J=11, 5 Hz) ¢3.58 (1H, triplet, J= 11 Hz) £3.60 (1H, triplet, J=11 Hz) ¢4.26 (1H, double doublet of doublets, J=11, 5, 2 Hz) £4.37 (1H, double doublet of doublets, J=11, 5, 2 Hz) Yo
ANA
09 ¢4.52 (1H, doublet, 1-14 Hz) ¢4.60 (1H, singlet) £4.98 (1H, doublet, J=14 Hz) ¢5.04 (1H, doublet, 1-4 Hz) 0 ¢5.89 (1H, doublet of doublets, J=15, 4 Hz) ° £6.60 (1H, doublet of doublets, J=15, 10 Hz) ¢6.74 (1H, doublet, J=16 Hz) £6.94 (1H, doublet of doublets, J=16, 10 Hz) £6.95-6.99 (2H, multiplet) ¢7.21-7.24 (2H, multiplet) ٠١ ¢7.34 (1H, doublet of doublets, ‏,10ج‎ 1 Hz) ¢7.40 (1H, doublet of doublets, J=8, 1 Hz) ¢7.58 (1H, triplet, J=8 Hz) £7.71 (1H, singlet) .7.83 (1H, singlet) yo
AVEC NOR ‏اكت‎ (FETA 1 ‏سم‎ (KBr) av ‏طيف الأشعة تحت الحمراء‎ (V+M") 07١ (FAB) m/z ‏طيف الكتلة‎ 7 ‏المثال‎ ‏“#ع)-+-[إمقابل-7-[(ا8 “*8)-؛-(©-سيانو-؟-فلورو فنيل)-٠؛ 7-بيوتاديينيل‎ (RY) -١-)لينف ‏فلورو‎ (SUEY CY) ‏()!-اء 7٠-ديوكسائيل (©2)] ثيو]-‎ Y. لوناتويب-7-))١( ‏(1-111ء 7 ؛-تريازوليل‎ (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-1.3-butadien-1-yl]-1.3-dioxan-5- ylithio]-2-(2,3-difluorophenyl)-1-(1H-1,2.4-triazol-1-yl)-2-butanol
AAA
E
/ GO ‏كم‎ TN 3 = Net! \=N F 0
F
))7( ‏هيدرو-117-بيرانيلوكسي‎ ely 0 ‏لتعاحات 6 "-ثا فلورو-7-(©؛ 4؛‎ (i) V بروبيوفنون ‎(2R)-2'.3"-Difluoro-2-(3.4,5.6-tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propiophenone‏ ‏سخن مزيج من ‎١.9‏ غم ‎YO)‏ ملي مول) من ١-برومو-7؛ ‎SUEY‏ فلورو بتزين ‎(1-bromo-2,3-difluorobenzene‏ 141 غم ‎YA)‏ ملي مول) من المغتيسيوم الفقلزي ‎metallic magnesium‏ و ‎5٠‏ مل من رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ لبدء تكوين مفاعل غرينيارد ‎.Grignard reagent‏ وعندما بدأ التفاعل؛ برد المزيج إلى درجة ‎jal‏ المئوي. وأضيف محلول من 0,£ غم ‎YY)‏ ملي ‎(Use‏ من ١-برومو-7» ‎HEY‏ فلوروبنزين ‎1-bromo-2,3-difluorobenzene ٠١‏ في ‎٠١‏ مل من ‎ela)‏ هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ إلى المزيج خلال فترة زمنية بلغت نصف ساعة. وبعد مضي هذا الزمن؛ قلب المزيج عند درجة حرارة الجو المحيط لمدة ساعة ونصف. وبرد المزيج إلى 70م وأضيف محلول من لا غم ) ‎٠٠‏ ملي مول) من 4 -ا(87)-7-( ‎ely 0 of‏ هيدرو ‎“HY=‏ ‏بير انيلأوكسي (؟)) بروبيونيل] مورفولين ‎4-[(2R)-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-‏ ‎yloxy)propionyllmorpholine‏ [محضر كما وصف في مجلة ‎«Chem. Pharm. Bull.‏ المجلد د ص: ‎٠١7-٠١78‏ (97١م)]‏ في ‎To‏ مل من رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ نقطة نقطة إلى المزيج خلال فترة زمنية تبلغ ‎٠١‏ دقيقة. ثم قلب المزيج الناتج عند درجة حرارة الجو المحيط لمدة ساعتين؛ ثم أوقف التفاعل بإضافة محلول مائي مشبع من كلوريد الأمونيوم ‎.ammonium chloride‏ واستخلص منتج التفاعل بأسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ وغسلت الطبقة ‎Y.‏ العضوية بمحلول مائي من كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ ثم ركز تحت ضغط منخفض. ونقي الركاز الزيتي الناتج بهذه الكيفية بالاستشراب على عمود يحتوي على ‎VO‏ غم من هلام
AAA
0 9:1 ‏بنسبة‎ hexane ‏وهكسان‎ ethyl acetate JOY) ‏باستخدام مزيج من أسيتات‎ silica gel ‏السليكا‎ ‎. (7A A ‏بصفته مادة التصويل فنتج 5,8 غم في صورة زيت عديم اللون (معدل الإنتاج-‎ :)400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ ppm ‏طيف الرنين النووي المغتطيسي-11'‎ ¢1.44 [(3/2)H, doublet of doublets, J=7, 1 Hz] ¢1.49 [(3/2)H, doublet of doublets, J=7, 1 Hz] ° ¢1.49-1.90 (6H, multiplet) ¢3.33-3.38 [(1/2)H, multiplet] ¢3.50-3.55 [(1/2)H, multiplet] ¢3.68-3.74 [(1/2)H, multiple] ¢3.87-3.93 [(1/2)H, multiplet] ١ ¢4.66 [(1/2)H, triplet, 1-4 Hz] ¢4.75 [(1/2)H, triplet, J=4 Hz] ¢4.85 [(1/2)H, quartet of doublets, J=7, 2 Hz] ¢5.10 [(1/2)H, quartet of doublets, J=7, 2 Hz] ¢7.14-7.21 (1H, multiplet) yo ¢7.30-7.39 (1H, multiplet) .7.54-7.58 (1H, multiplet)
AYVY ‏سم أي .لاك لف‎ (CHC) jv ‏طيف الأشعة تحت الحمراء‎ (Y+M") 779 :(FAB) m/z ‏طيف الكتلة‎ ‏7-بيوتان تريول‎ oY ء١-)لينف ‏فلورو‎ AY oY ‏ع)-ا-ر‎ RY) (ii) ٠ ‏أ‎ ‎(2R,3R)-2-(2,3-Difluorophenyl)-1,2,3-butanetriol ‏حضر كلوريد (ثتائي مثيل أيزو بروبوكسي سليل) مثيل مغنيسيوم‎ ‏غم‎ ©, VE ‏مسن محجلسول من‎ (Dimethylisopropoxysilylymethylmagnesium chloride ‏مثيل أيزوبروبوكسي سيلان‎ SLB ‏ملي مول) من كلورو مثيل‎ TELE) tetrahydrofuran ‏في ٠؟ مل من رباعي هيدروفوارن‎ chloromethyldimethylisopropoxysilane Ye
ANA
‎AE‏ غم ( 4 ملي مول) من المغنيسيوم الفلزي ‎.metallic magnesium‏ وأضيف محلول من 4,66 غم ‎١7,7(‏ ملي ‎(Use‏ من ‎SYST (RY)‏ فلورو-؟-( ‎of‏ 0 6- رباعي هيدرو - ؟11-بير انيلوكسي ‎))١(‏ بروبيوفنون ‎(2R)-2",3-difluoro-2-(3,4,5,6-‏ ‎tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propiophenone‏ [محضر كما وصف في ‎[Def (i) Y 5 shall‏ © في ‎Yr‏ مل من رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ إلى محلول من مفاعل غرينيارد ‎Grignard reagent‏ عند درجة الصفر المثوي مع التقليب. وقلب المزيج الناتج عند درجة حرارة الجو المحيط لمدة ‎Ye‏ دقيقة؛ وبعد ذلك أوقف التفاعل بإضافة محلول مائي مشبع من كلوريد الأمونيوم ‎ammonium chloride‏ إلى مزيج التفاعل . واستخلص منتج التفاعل بأسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ وغسلت الطبقة العضوية بمحلول ‎Sle‏ من كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ ‎٠‏ وركزت فنتج ‎AY‏ غم من المركب الخام من ‎SY)‏ "«)-7-(7ء ‎SUEY‏ فلورو فنيل)-١-‏ (أيزوبروبوكسي ثنائي ميل سليل)-3-(؛ ‎ela 0 of‏ هيدرو-87- بير انيلوكسي (7)) -7-بيوتاتول ‎(2S,3R)-2-(2,3-difluorophenyl)-1-(isopropoxydimethylsilyl)-‏ ‎,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-butanol‏ 3,4,5(-3 في صورة زيت. وأضيف 4 غم ‎VY)‏ ملي مول) من كربونات الصوديوء الهيدروجينية ‎sodium hydrogen carbonate Vo‏ و ‎٠١١‏ مل من محلول من بيروكسيد هيدروجين ‎hydrogen peroxide‏ ماني تركيزه ‎75١‏ إلى محلول من الزيت الخام في مزيج من 56 مل من ميثانول ‎methanol‏ و٠‏ مل من رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ وقلب المزيج الناتج عند ‎aA‏ لمدة 58 دقيقة. وبعد تبريد مزيج ‎(Jeli‏ استخلص منتج التفاعل بأسيتات الإثيسل ‎acetate‏ الرطنء. وغسلت الطبقة العضوية بمحلول مائي من كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ ‎Ye‏ وركزت فنتج ‎٠١‏ غم من المركب الخام ‎SEY (-7-)“ RY)‏ فلورو فنيل)-؟- (» 4 5 +-رباعي هيدرو = ‎HY‏ بير انيلوكسي ‎OV =((Y)‏ 7-بيوتان ديول ‎(2R,3R)-2-(2,3-difluorophenyl)-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-1,2-butanediol‏ في صورة زيت. وأضيف ‎.١.7‏ غم )1,00 ملي مول) من أحادي هيدرات حمض بارا-تولوين ‎ve‏ كبريتونيك ‎p-toluenesulfonic acid monohydrate‏ إلى محلول من الزيت في ‎4٠0‏ مل من ميثانول ‎AAA‏
7+ ‎methanol‏ وقلب المزيج الناتج عند درجة حرارة الجو المحيط لمدة ساعة واحدة. وبعد مضي هذا الزمن؛ ركز مزيج التفاعل تحت ضغط منخفض. ونقي الركاز الناتج بالاستشراب على عمود يحتوي على ‎١75‏ غم من هلام السليكا ‎silica gel‏ باستخدام مزريج من أسيتات الإتيل ‎ethyl acetate‏ وهكسان ‎hexane‏ بنسبة ‎١‏ فتتج ‎V,VE‏ غم (معدل إنتاج كمي) من ‎٠‏ المركب المسمى بالعنوان في صورة زيت. طيف الرنين النووي المغتطيسي-11! ‎MHz, CDCl3) 6 ppm‏ 400): ‎(3H, doublet, 1-6 Hz)‏ £0.96 ‎(1H, doublet, J=12 Hz)‏ ¢3.80 ‎(1H, singlet)‏ £3.94 ‎(1H, doublet of doublets, J=12,2Hz) ٠‏ ¢4.32 ‎(1H, quartet of doublets, J= 6, 3 Hz)‏ £4.53 ‎(2H, multiplet)‏ ¢7.09-7.13 ‎(1H, multiplet)‏ 7.46-7.50. طيف الأشعة تحت الحمراء ‎Do (KBr) av‏ الى ‎(FIVE‏ لفك ‎AYYY‏ كنلا ‎٠‏ طيف الكتلة ‎(Y+M") 7٠١ (FAB) m/z‏ ‎RY) (ii) V‏ <ع)-7-(؛ ‎ET‏ فلورو فنيل)-٠‏ ©-ثنائي (ميثان كبريتونيلوكسي)-؟- بيوتانول ‎(2R 3R)-2-(2.3-Difluorophenyl)-1,3-bis(methanesulfonyloxy)-2-butanol‏ أضيف ‎OV)‏ غم (50 ملي مول) من كلوريد ميثان كبريتونيل ‎methanesulfonyl chloride ٠٠‏ إلى محلول من ‎2,١‏ غم ‎YY)‏ ملي مول) من ‎RY)‏ +ع)-؟- ‎SEY oY )‏ فلورو فنيل)- ‎١‏ ¥« 7-بيوتان تريول ‎(2R,3R)-2-(2,3-difluorophenyl)-1,2,3-‏ ‎butanetriol‏ [حصل عليه كما وصف في الخطوة 7 ‎(ii)‏ أعلاه] في ‎VA‏ مل من بيريدين 68 عند درجة الصفر المئوي. وبعد تقليب المزيج الناتج لمدة 0,+ ‎dela‏ أضيف محلول ‎Sle‏ مشبع من كربونات الصوديوم الهيدروجيتية ‎sodium hydrogen carbonate‏ إلى مزيج ‎Yo‏ التفاعل واستخلص المنتج بأسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ وغسلت الطبقة العضوية بحمض ‎AAA‏
> هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مخفف ثم غسل بمحلول كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ المائي ثم ركز تحت ضغط منخفض. ونقي الركاز الناتج بالاستشراب على عمود يحتوي على ‎٠‏ غم من هلام السليكا ‎silica gel‏ باستخدام مزيج من أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ وهكسان ‎hexane‏ بنسبة ‎١:١‏ بصفته مادة التصويل فنتج ‎5,٠4‏ غم من المركب المسمى بالعنوان في ‎٠‏ صورة زيت عديم اللون (معدل الإنتاج- 184). طيف الرنين التووي المغنطيسي-11' ‎MHz, CDCl3) 6 ppm‏ 400): ‎(3H, doublet, J=7 Hz)‏ ¢1.28 ‎(3H, singlet)‏ £2.99 ‎(3H, singlet)‏ £3.10 ‎(1H, singlet) ٠١‏ ¢3.41 ‎(2H, doublet, J=1 Hz)‏ ¢4,75 ‎(1H, quartet, J=7 Hz)‏ ¢5.31 ‎(2H, multiplet)‏ ¢7.16-7.23 ‎(1H, multiplet)‏ 7.46-7.50. طيف الأشعة تحت الحمراء رى ‎(KBr)‏ سم أن ‎YEAS (FEAT‏ مال ككل ‎AIVY‏ ‏طيف الكتلة ‎m/z‏ (قدع): ‎(Y+M") YVo‏ ‎SEY (Y)-Y—(SY RY) (iv) V‏ فلورو فنيل)-7-مثيل-7-[(1-1211؛ 7 ؛-تريازوليل ‎))١(‏ مثيل] أكسيران ‎(2R,3S)-2-(2,3- Difluorophenyl)-3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyljoxirane‏ 7 أضيف 7 غم ‎£AY)‏ ملي مول) من ‎V=H)‏ ؟ء 4؛-تريازول ‎1H-1,2,4-triazole‏ ‏إلى معلق ‎suspension‏ من ‎١,44‏ غم ) ‎4١‏ ملي مول) من ‎dispersion CH Jia‏ بتسبة 700 من هيدريد الصوديوم ‎sodium hydride‏ في ‎Cu)‏ في ‎٠١‏ مل ‎SEEN Ne‏ مثيل فورماميد ‎N,N-dimethylformamide‏ عند درجة الصفر المثوي مع التقليب. وبعد انتهاء انطلاق غاز الهيدروجين ‎chydrogen‏ أضيف محلول من 4,9 غم ‎VY)‏ ملي مول)من ‎RY) Yo‏ عالت ‎SY‏ فلورو فنيل)- ‎our ١‏ (ميثان كبريتونيلوكسي)-7-بيوتانول ‎AAA‏
‎(2R,3R)-2-(2,3-difluorophenyl)-1 ,3-bis(methanesulfonyloxy)-2-butanol‏ [محضر كما وصف في الخطوة ‎(iii) V‏ أعلا] في ‎VV‏ مل من ‎(SENN‏ مثيل ‎a alah‏ ‎N,N-dimethylformamide‏ إلى مزيج التفاعل أعلاه ‎٠‏ وقلب المزيج الناتج هذا عند ‎٠‏ لام لمدة ساعة ونصف. وبعد التبريد؛ء أضيف محلول مائي مشضبع من كلوريد الأموتنيوم ‎ammonium chloride °‏ إلى مزيج التفاعل . واستخلص منتج التفاعل بأسيتات ‎ethyl acetate JY!‏ وغسلت الطبقة العضوية بالماء ثلاث مرات وبمحلول من كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ ‎(al‏ مرة واحدة ثم ركز تحت ضغط منخفض. ونقي الركاز الناتج بالاستشراب على عمود يحتوي على ‎٠٠١‏ غم من هلام السليكا ‎silica gel‏ باستخدام مزيج من أسيتات الإثيل ‎acetate‏ الاطاء وهكسان ‎hexane‏ بنسبة ‎١‏ بصفته مادة التصويل فنتج ‎VA‏ غم من المركب ‎Ve‏ المسمى بالعنوان في صورة زيت (معدل الإنتاج- 1545). طيف الرنين النووي المغنطيسي-11' ‎MHz, CDCl3) 8 ppm‏ 400(: ‎(3H, doublet, 1-6 Hz)‏ ¢1.66 ‎(1H, quartet, 1-6 Hz)‏ ¢3.23 ‎(1H, doublet, J=15 Hz)‏ ¢4.46 ‎(1H, doublet, J=15 Hz) Ve‏ ¢4.91 ‎(1H, double doublet of doublets, J=8, 6, 1 Hz)‏ ¢6.79 ‎(1H, triple doublet of doublets, J=8, 6, 1 Hz)‏ ¢6.93 ‎(1H, quartet of doublets, J=8, 1 Hz)‏ £7.08 ‎(1H, singlet)‏ ¢7.82 ‎(1H, singlet) ~~ Y.‏ 7.98. طيف الأشعة تحث الحمراء ‎(KBr) pv‏ سم ‎AFT YY EAT FIN‏ طيف ‎(MT) YOO (ED) m/z ALS‏ 3ك ‎AA‏ “مك ‎ZY 40) AT OEY‏ ‎SY oY )—-Y—(RY (RY) (v) v‏ فلورو فنيل)- 7 -[(مقابل-7-فنيل- ‎١‏ ؟-ديوكسانيل )0( ثيو]-١-(1اء ‎oY‏ ؛-تريازوليل (١))-7-بيوتانول‏ ‎ANA‏
‎(2R.3R)-2-(2.3-Difluorophenyl)-3-[(trans-2-phenyl-1,3-dioxan-5-ylthio]-1-(1H-1.2,4-‏ ‎triazol-1-yl)-2-butanol‏ ‏أضيف 0,74 مل )1,8 ملي ‎(Use‏ من محلول من مثوكسيد الصوديوم ‎sodium methoxide‏ تركيزه 5,4 جزيئي في ميثانسول ‎methanol‏ إلى محلول مسن الا,١‏ غم ‎/,١(‏ ملي مول) من ‎RY)‏ 57)-7-(7؛ ‎SET‏ فلورو فئيل)-7-مثيل-7-[(111- ‎١‏ 7ء 4 -تريازوليل ) ‎١‏ (( مثيل] أكسيران ‎(2R,3S)-2-(2,3-difluorophenyl)-3-methyl-2-[(1H-‏
‎1,2,4-triazol-1-yl)methyl]oxirane‏ [محضر كما ‎aay‏ في الخطوة ‎(iv) V‏ أعلاه] و ‎YOY‏ غم (9,7 ملي مول) من مقابل- 7-(أسيتيل ثيو)- 7-فنيل-٠؛‏ ٠-ديوكسان‏ ‎trans-5-(acetylthio)-2-phenyl-1,3-dioxane‏ [محضر كما وصسف في طلب براءة الاختراع ‎٠‏ الياباني (كوكاي ‎(Kokai‏ رقم ‎(Hei 0-7777 0 ٠‏ في ‎٠١‏ مل من إيثانول ‎ethanol‏ ثم سخن المزيج الناتج مع الترجيع لمدة ‎١‏ ساعات. وبعد تبريد مزيج ‎Jeli‏ وزع بين أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ ومحلول مائي من كلوريد الأمونيوم ‎.ammonium chloride‏ وغسلت الطبقة العضوية بمحلول مائي مشبع من كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ وركزت تحت ضغط منخفض فتتج 7,15 غم من المركب الخام المسمى بالعنوان ‎٠‏ ونقي جزء مقداره ‎YA yo‏ ,4 غم من الركاز الخام بالاستشراب على عمود يحتوي على ‎Vo‏ غم من هلام السليكا ‎silica gel‏ باستخدام مزيج من أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ والهكسان ‎hexane‏ بنسبة 5:7 بصفته مادة التصويل فنتج ‎YY‏ ,+ غم من المركب المسمى بالعنوان. طيف الرنين النووي المغتطيسي-11' ‎ppm‏ ة ‎MHz, CDCl3)‏ 400): ‎(3H, doublet, 1-7 Hz)‏ ¢1.23 ‎(1H, quartet, J=7 Hz) ~~ ¥-‏ $3.39 ‎(1H, triplet of triplets, J=11, 5 Hz)‏ £3.50 ‎(1H, triplet, J=11 Hz)‏ ¢3.75 ‎(1H, triplet, J=11 Hz)‏ £3.77 ‎(1H, double doublet of doublets, J=11, 5, 2 Hz)‏ ¢4.40 ‎(1H, double doublet of doublets, J=11, 5, 2 Hz) Yo‏ ¢4.52 ‎AAA‏
>17 ‏4.87؛‎ (1H, doublet, J=14, 6 Hz) ¢5.08 (1H, doublet, J=14 Hz) £5.12 (1H, doublet, J=1 Hz) ¢5.49 (1H, singlet) ¢6.92-6.98 (1H, multiplet) ٠ ¢7.05 (1H, quartet of doublets, 128, 1 Hz) ¢7.11-7.16 (1H, multiplet) ¢7.34-7.41 (3H, multiplet) ¢7.49 (2H, doublet of doublets, I=7, 3 Hz) £7.79 (1H, singlet) ٠١ .7.82 (1H, singlet) ‏لالت مكلك علا‎ VEAL ‏فب‎ tau (KBr) 4 av el sand ‏طيف الأشعة تحت‎ (V+M') ££A (FAB) mz ‏طيف الكتلة‎ ‏فلورو فنيل)-7-[[١-(هيدروكسي مثيل)-7-هيدروكسي‎ (SUT Y)-Y (RY RY) (vi) ‏ا‎ ‎لوناتويب-7-))١( ‏إثيل] ثيو]-١-(31اء ؛-تريازوليل‎ ve (2R,3R)-2-(2.3-difluorophenyl)-3-[[1-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl] thio]-1-(1H- 1,2.4-triazol-1-yl)-2-butanol > 3S 5 hydrochloric acid ‏ملي مول) من حمض الهيدروكلوريك‎ Ve ( ‏مل‎ ٠ ‏أضيف‎ ‏فلورو‎ SEY ‏87)-7-(؛‎ RY) ‏غم من المركب الخام‎ TYE ‏عياري إلى محلول من‎ ١ ‏-تريازوليل‎ 4 oY ءا-131(-١-]ويث‎ ((0) ‏7-ديوكسائيل‎ ١ ‏فنيل)-؟- [(مقابل- 7-فنيل-‎ - ٠ (2R,3R)-2-(2,3-difluorophenyl)-3-[(trans-2-phenyl-1,3-dioxan-5-yl)thio]-1- لوناتويب-7-))١(‎ ‏مل‎ to ‏[محضر كما وصف في الخطوة 7 (») أعلاه] في‎ (1H-1,2,4-triazol-1-y)-2-butanol ‏وسخن المزيج الناتج عند ٠2م لمدة 7 ساعات. وبعد مضي هذا‎ toluene ‏من التولوين‎ ‏فصلت الطبقة المائية. ثم استخلصت الطبقة الزيتية مرتين بمحلول مخفف من حمض‎ (gal ‏ثم مزجت الطبقات المائية وأضيف كربونات الصوديوم‎ hydrochloric acid ‏الهيدروكلوريك‎ ve
AANA
TA
‏بحذر على أجزاء قليلة إلى المحلول إلى أن انتهمى‎ sodium hydrogen carbonate ‏الهيدروجينية‎ ‎JY ‏ثم استخلص مزيج التفاعل بأسيتات‎ carbon dioxide ‏انطلاق غاز ثاني أكسيد الكربون‎ ‏وركزت الخلاصة تحت ضغط منخفض فتتج المركب المسمى بالعنوان في‎ ethyl acetate ‏وهكسان‎ ethyl acetate ‏صورة مادة صلبة. وغسلت المادة الصلبة بمزيج من أسيتات الإثيل‎ ‏الإنتاج‎ Jana] ‏وجمع 4 1,9 غم من المركب المسمى بالعنوان بالترشيح‎ ١:7 ‏بنسبة‎ hexane °
L770) =(v) V ‏الكلي من الخطوة‎ :(400 MHz, DMSO) 6 ppm 'H— pushin) ‏طيف الرنين النووي‎ ¢1.06 (3H, doublet, J=7 Hz) ¢2.85 (1H, quintet, J=6 Hz) ¢3.55-3.68 (SH, multiplet) - - £4.80 (1H, doublet, J=15 Hz) ¢4.85 (1H, triplet, J=5 Hz) ¢5.04 (1H, triplet, J=5 Hz) ¢5.10 (1H, doublet, J=15 Hz) £6.01 (1H, singlet) Vo ¢6.97-7.01 (2H, multiplet) ¢7.23-7.30 (1H, multiplet) ¢7.62 (1H, singlet) .8.31 (1H, singlet) ‏ملا‎ YT ‏الاج‎ VEAL ‏سم نما‎ (KBr) av ‏تحت الحمراء‎ Aad cil ve (Y+M') 2٠١ (FAB) m/z ‏طيف الكتلة‎
FV (Ji ‏<ع)-3-[إمقابل-7-[(ات 87)-؛-(؛-سيانو-؟-فلورو‎ RY) (vii) ‏ل‎ ‎ 1-31(-1-)لينف ‏فلورو‎ JY ‏“-ديوكسانيل (*)] ثيو]-7-(»‎ »٠-])١( ‏بيوتاديينيل‎ ‎لوناتويب-7-))١( ‏؛؟-تريازوليل‎ ‎AAA
‎(2R 3R)-3-[[trans-2-[(1E.3E)-4-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1.3-dioxan-5-‏ ‎yl]thio]-2-(2,3-difluorophenyl)-1-(1H-1,2.4-triazol-1-yl)-2-butanol‏ ‏حصل على المركب الخام المسمى بالعنوان في صورة زيت باتباع كيفية مماقلة لتلك الموصوفة في المثال ‎def (iif) ١‏ باستخدام 147,3 ملغم (1,8 ملي مول) من ‎RY) ٠‏ *8)-7-(”؛ ‎JET‏ فلورو فنيل)-7-[[١-(هيدروكسي‏ مثيل)-7-هيدروكسي إثيل] ثيو]-١‏ - ١17-اء‏ ؟آء 4 -تريازوليل ) \ ((= 7-بيوتانول ‎(2R,3R)-2-(2,3-difluorophenyl)-3-[[1-‏ ‎ana] (hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl]thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol‏ كما وصف في الخطوة ‎(vi) ١‏ أعلاه]ء ‎YUVA‏ ملغم (1,8 ملي مول) من '-ظلورو-؛- ‎<EV)]‏ 27)-*-أكسو ‎»١1-‏ 7-بنتاديينيسل]-بنزونتريل ‎3-fluoro-4-[(1E,3E)-5-ox0-1,3-‏ ‎pentadienyl]-benzonitrile ٠١‏ [محضر ‎WS‏ وصف في المثال ‎[Del (ii) ١‏ و 71,7 ملغم (1,94 ملي مول) من أحادي هيدرات حمض بارا-تولوين كبريتونيك ‎.p-toluenesulfonic acid monohydrate‏ ونقي الزيت بالاستشراب على عمود يحتوي على © غم من هلام السليكا ‎silica gel‏ باستخدام مزيج من أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ وهكسان ‎hexane‏ بنسبة ‎١:١‏ بصفته ‎Bale‏ التصويل فنتج ‎077,١‏ ملغم من المركب المسمى بالعنوان في صورة مادة صلبة لابلورية عديمة اللون (معدل الإنتاج- 100( طيف الرنين النووي المغنطيسي-11 ‎MHz, CDCl3) § ppm‏ 400): ‎(3H, doublet, J=7 Hz)‏ ¢1.21 ‎(1H, quartet, J=7 Hz)‏ £3.36 ‎(1H, triplet of triplets, J=11, 5 Hz)‏ ¢3.43 ‎(1H, triplet, J=11 Hz) - Y.‏ ¢3.62 ‎(1H, triplet, J=11 Hz)‏ ¢3.64 ‎(1H, double doublet of doublets, J=11, 5, 2 Hz)‏ £4.32 ‎(1H, double doublet of doublets, J=11, 5, 2 Hz)‏ £4.43 ‎(1H, doublet, J=14 Hz)‏ ¢4.85 ‎(1H, doublet, J=14 Hz) Yo‏ £5.06 ‎AANA‏
Vv. ¢5.07 (1H, doublet, J=4 Hz) ¢5.12 (1H, singlet) £5.90 (1H, doublet of doublets, J=15, 4 Hz) ¢6.62 (1H, doublet of doublets, J=15, 10 Hz) ¢6.75 (1H, doublet, J=16 Hz) ° €6.92-6.99 (2H, multiplet) ¢7.01-7.08 (1H, multiplet) ¢7.10-7.14 (1H, multiplet) ¢7.34 (1H, doublet of doublets, J=10, 1 Hz) ¢7.41 (1H, doublet of doublets, J=8, 1 Hz) ٠١ ¢7.58 (1H, triplet, J=8 Hz) £7.79 (1H, singlet) .7.82 (1H, singlet)
AVE ‏لاك‎ VEAL ‏سم : 47535 كت‎ (KBr) av ‏طيف الأشعة تحت الحمراء‎ (VM) 0£Y (FAB) mz ‏طيف الكتلة‎ ٠٠
AAA
١ل‏ المثال ‎A‏ ‎(RY RY)‏ - 7 -[إمقابل-7-[ز ‎¢—(EY E)‏ -(؛ -سيانو-7-فلورو فنيل)-١؛‏ 7-بيوتاديينيل ‎١٠ ml (‏ 7-ديوكسائيل )0([ ‎)=Y [ss‏ ا ©-ثنائي فلورو فنيل)-١-(1-11؛ ‎JY‏ 4؛- تريازوليل (١))-7-بيوتانول‏ ‎(2R.3R)-3-[[trans-2-[(1E 3E)-4-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-1.3-butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5- °‏ ‎yl]thio]-2-(2,5-difluorophenyl)-1-(1H-1,2.4-triazol-1-y1)-2-butanol‏ ‏5 ‏رار ير ‎of‏ ‎a =‏ ‎F‏ ‎ely 0 of F)-Y—, 4 Siro JY=(RY) (i) A‏ هيدرو -117-بيرانيلوكسي (7)) بروبيوفنون ‎(2R)-2',5'-Difluoro-2-(3.4,5.6-tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propiophenone ٠١‏ حصل على 6,5 غم من المركب المسمى بالعنوان في صورة زيت (معدل الإنتاج- 794( ‎Gay‏ لطريقة التفاعل والمعالجة الموصوفة في المقال ‎(i) ١‏ أعلاه باستخدام 4 ‎١,0‏ غم (7,5؟ ملي مول) من ١-برومو-؟؛‏ #©-ثنائي فلورو بنزين و6 غم ‎YO)‏ ملي ‎(Js‏ من 4 -ا(87)-7-( ‎elo yl 0 of‏ هيبدرو-27- ‎Vo‏ بير انيلوكسي ‎))١(‏ بروبيونيل] مو رفوليمن ‎4-[(2R)-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-‏ ‎yloxy)propionyl]morpholine‏ [محضر كما وصف في ‎«Chem.
Pharm.
Bull.
Alaa‏ المجلد ‎4١‏ ‏ص: ١١٠١-تئ6‏ .ف 147 ‎[a‏ ‏طيف الرنين التووي المغنطيسي- 11 ‎ppm‏ ة ‎MHz, CDCl3)‏ 400): ‎[(3/2)H, doublet of doublets, J=6, 1 Hz]‏ ¢1.43 ‎[(3/2)H, doublet of doublets, J=7, 1 Hz] Y.‏ ¢1.48 ‎(6H, multiplet)‏ ¢1.50-1.89 ‎AAA‏
ل ‎[(1/2)H, doublet of triplets, J=12, 4 Hz]‏ ¢3.36 ‎[(1/2)H, doublet of triplets, 1-12, 4 Hz]‏ ¢3.53 ‎[(1/2)H, doublet of triplets, J=12, 4 Hz]‏ ¢3.73 ‎[(1/2)H, doublet of triplets, J=11, 4 Hz]‏ £3.90 ‎[(I/2)H, triplet, J=4 Hz] ©‏ ¢4.66 ‎[(1/2)H, triplet, J=4 Hz]‏ ¢4.75 ‎[(1/2)H, quartet of doublets, J=7, 1 Hz]‏ ¢4.87 ‎[(1/2)H, quartet of doublets, J=7, 2 Hz)‏ ¢5.12 ‎(1H, multiplet)‏ ¢7.08-7.15 ‎(1H, multiplet) ٠‏ ¢7.17-7.25 ‎(1H, multiplet)‏ 7.50-7.54. طيف الأشعة تحت الحمراء ‎(CHCL) av‏ سم :فحت ‎AYOY EVV VERY‏ طيف الكتلة ‎(VM) 779١ (FAB) m/z‏ ‎SEO oY )-Y-(RY RY) (ii) A‏ فلورو فنيل)-٠؛‏ 7ء 7-بيوتان تريول ‎(2R.3R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-1.2,3-butanetriol Ve‏ حصل على £3 غم من المركب المسمى بالعخنوان في صورةزيت (معدل ‎Ga (190 =z LY)‏ لطريقة التفاعل الموصوفة في المثال ‎(if) V‏ أعلاه باستخدام 4 غم (ل77,7 ملي ‎(Use‏ من ‎SLE *١7-)87(‏ فلورو-؟-( 4 © 1-رباعي هيدرو - ‎par HY‏ انيلوكسي (؟)) بروبيوفنون ‎(2R)-2",5'-difluoro-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-‏ ‎pyran-2-yloxy)propiophenone ٠‏ [محضر كما وصف في الخطوة ‎(i) A‏ أعلاه] و 1,9 غم (7,4؛ ملي مول) من كلوريد ‎SB)‏ مثيل أيزوبروبوكسي سليل) مثيل مغنيسيوم ‎(dimethylisopropoxysilyl)methylmagnesium chloride‏ في الخطوة الأولى للتفاعلء و ‎YY‏ مل من محلول من بيروكسيد الهيدروجين ‎hydrogen peroxide‏ تركيزه ١7و ‎٠,8‏ غم ) ١؟‏ ملي مول) من كربونات الصوديوم الهيدروجينية ‎sodium hydrogen carbonate‏ في الخطوة ‎ve‏ الثانية و ‎٠,7‏ غم ‎1,0V)‏ ملي ‎(Use‏ من أحادي هيدرات حمض بارا-تولوين ‎AAA‏
ل كبريتونيك ‎p-toluenesulfonic acid monohydrate‏ في الخطوة الثالثة للتفاعل ثم بتنقية منتج التفاعل بالاستشراب على عمود يحتوي على ‎٠٠١‏ غم من هلام السليكا ‎silica gel‏ باستخدام مزيج من أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ وهكسان ‎hexane‏ يتدرج تركيزه من ‎7:١‏ إلى ‎Sia)‏ ‏بصفته مادة التصويل. 0 طيف الرنين النووي المغنطيسي-11' ‎ppm‏ ة ‎MHz, CDCls)‏ 400): ‎(3H, doublet, 1-6 Hz)‏ ¢0.95 ‎(1H, doublet, J=11 Hz)‏ ¢3.77 ‎(1H, doublet of doublets, J=11, 2 Hz)‏ ¢4.31 ‎(1H, quartet of doublets, J= 6, 3 Hz)‏ $4.52 ‎(2H, multiplet) ٠‏ ¢6.94-7.00 ‎(1H, multiplet)‏ 7.44-7.48. طيف الأشعة تحت الحمراء ‎(KBr) av‏ سم : 77 لاحك ‎ATO VEY‏ ‎wh‏ الكتلة ‎.)١47( 7٠١ :(FAB) mz‏ ‎Jeo Y)-Y—(RY (RY) (iii) A‏ فلورو ‎SUEY (ded‏ (ميثان كبريتونيل)-؟- ‎١‏ بيوتانول ‎(2R,3R)-2-(2,5-Difluorophenyl)-1,3-bis(methanesulfonyl)-2-butanol‏ ‏تفاعل؛ بنفس الكيفية الموصوفة في المثال ‎(id) ١‏ أعلاه؛ 5,4 غم ‎٠١١(‏ ملي مول) من ‎RY)‏ 87)-7-(7؛ ‎Simo‏ فلورو فنيل)-1؛ 7 "-بيوتان تريول ‎(QR3R)2-2,5-‏ ‎difluorophenyl)-1,2,3-butanetriol‏ [محضر كما وصف في الخطوة ‎(ii) A‏ أعلاء] مع 5/ا,/ا غم ‎TVA) ve‏ ملي ‎(Use‏ من كلوريد ميثان كبريتونيل ‎methanesulfonyl chloride‏ ونقي المنتج الناتج بالاستشراب على عمود يحتوي على ‎٠١١‏ غم من هلام السليكا ‎gel‏ 1:00 باستخدام مزيج من أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ وهكسان ‎hexane‏ يتدرج تركيزه من ‎7:١‏ إلى ‎1:١‏ بصفته مادة التصويل فنتج 7,576 غم من المركب المسمى بالعنوان في صورة زيت عديم ‎Od‏ ‏(معدل ‎=z UY‏ 797). ‎vo‏ طيف الرنين النووي المغتطيسي-11! ‎MHz, CDCl) 6 ppm‏ 400): ‎AANA‏ ve ¢1.27 (3H, doublet, J=6 Hz) £2.99 (3H, singlet) £3.11 (3H, singlet) £3.36 (1H, singlet) ¢4.73 (2H, singlet) ° ¢5.32 (1H, quartet, J=7 Hz) ¢7.03-7.26 (2H, multiplet) .7.43-7.47 (1H, multiplet)
AVIA AYE VEY ‏سم ': كفك‎ (KBr) uv ‏طيف الأشعة تحت الحمراء‎ .)١747( YVo ‏(قمع):‎ m/z ‏طيف الكتلة‎ ٠ ‏؛ -تريازوليل‎ ١ OH) dhe Yo (di ‏فلورو‎ So ‏57)-7-؛‎ RY) (iv) A ‏مثيل] أكسيران‎ ))١( (2R,35)-2-(2,5-Difluorophenyl)-3-methyl-2-[(1H-1.2.4-triazol-1-yl)methyl]oxirane ‏ملي مول)‎ YAY) ‏غم‎ ١ ‏أعلاه»‎ (iv) ١ ‏تفاعل؛ بنفس الكيفية الموصوفة في المثال‎ ‏87)-7-(؛ ©-ثنائي فلورو فنيل)-٠؛ 7-ثنائي (ميثان كبريتونيل)-7-بيوتانول‎ RY) ‏.من‎ ١ ‏[محضر كما وصف في‎ (2R,3R)-2-(2,5-difluorophenyl)-1,3-bis(methanesulfonyl)-2-butanol ‏؛-تريازول 111-1,2,4-012201 ونقي منتج التفاعل‎ oF ء1-11١ ‏أعلاه] مع‎ (iii) A ‏الخطوة‎ ‏وهاه باستخدام‎ gel ‏غم من هاام السليكا‎ ٠٠١ ‏بالاستشراب على عمود يحتوي على‎ ‏إلى‎ ١:١ ‏يتدرج تركيزه من‎ hexane ‏وهكسان‎ ethyl acetate ‏مزيج من أسيتات الإثيل‎ ‏بصفته مادة التصويل فنتج 3,5 عم من المركب المسمى بالعنوان في صورة زيت‎ YY 7 (7.0% ‏(معدل الإنتاج-‎ :)400 MHz, CDCl) ‏ة‎ ppm ‏طيف الرنين النووي المغنطيسي-7]'‎ ¢1.64 (3H, doublet, 1-6 Hz) ¢3.20 (1H, quartet, J=6 Hz) £4.42 (1H, doublet, J=15 Hz) Yo
AAA vo ¢4.97 (1H, doublet, J=15 Hz) ¢6.76-6.81 (1H, multiplet) £6.89-6.96 (1H, multiplet) £6.99 (1H, doublet of triplets, J=9, 4 Hz) ¢7.83 (1H, singlet) ° .7.99 (1H, singlet)
AIF OVAL ‏سم 7: ١1ت تداك محكلك‎ (KBr) av ‏طيف الأشعة تحت الحمراء‎ (M7) YOO (EI) m/z ‏طيف الكتلة‎ ليناسكويد-١‎ ١ ‏©<ثنائي فلورو فنيل)-7-[(مقابل- 7-قتيل-‎ (Y)-Y—(RY RY) (v) A لوناتويب-7-))١(‎ dsb st ¥ N-HV)-V [sd ((0) ٠١ (2R.3R)-2-(2.5-Difluorophenyl)-3-[(trans-2-phenyl-1,3-dioxan-5-yl)thio]-1-(1H-1,2 4-triazol- 1-y1)-2-butanol ‏أعلاه. 7,54 غم‎ (v) V ‏تفاعل؛ بنفس الكيفهية الموصوفة في المثال‎ ‏فلورو فنيل)- 7-مثيل-؟7-[(121-‎ SEO ‏57)-7-(7؛‎ RY) ‏ملي مول) من‎ ٠١"( (2R,35)-2-(2,5-difluorophenyl)-3-methyl-2-[(1H- ‏مثيل] أكسيران‎ (( ١ ) ‏-تريازوليل‎ 4 oY ١ Vo [Def (iv) A ‏[محضر كما وصف في الخطوة‎ 1,2,4-triazol-1-yl)methyljoxirane
OS ء٠-لينف-" ‏ملي مول) من مقابل-*-(أسيتيل ثيو)-‎ ١7,4( ‏غم‎ 7,١9 ‏مع‎ ‏[محضر كما وصف في طلب براءة الاختراع‎ trans-5-(acetylthio)-2-phenyl-1,3-dioxane ‏غم من المركب الخام المسمى‎ OF ‏فنتج‎ [Hei 8-7775 50 ‏رقم‎ (Kokai ‏الياباني (كوكاي‎ ‏غم من المركب النقي المسمى بالعنوان في صورة مادة‎ YY ‏بالعنوان. وحصل على‎ - » ‏غم‎ Yo ‏غم من المنتج الخام على عمود يحتوي على‎ ١,77 ‏صلبة لابلورية بالاستشراب ل‎ hexane ‏وفسكان‎ ethyl acetate JY) ‏باستخدام مزيج من أسيتات‎ silica gel ‏من هلام السليكا‎ ‏بصفته مادة التصويل.‎ ١:١ ‏بنسبة‎ ‎:)400 MHz, CDCly) 8 ppm 11 ‏طيف الرنين النووي المغنطيسي-‎ ¢1.22 (3H, doublet, J=7 Hz) Yo
ANA vi ¢3.38 (1H, quartet, J=7 Hz) ¢3.49 (1H, triplet of triplets, J=12, 5 Hz) £3.75 (1H, triplet, J=12 Hz) ¢3.77 (1H, triplet, J=12 Hz) ¢4.41 (1H, double doublet of doublets, J=12, 5, 2 Hz) 5 ‏4.52؟‎ (1H, double doublet of doublets, J=12, 5, 2 Hz) ¢4.88 (1H, doublet, J=14 Hz) ¢5.06 (1H, doublet, J=14 Hz) ¢5.08 (1H, doublet, J=1 Hz); $5.49 (1H, singlet); ١ ‏6.85-6.91؟؛‎ (1H, muitiplet) ¢6.95 (1H, doublet of triplets, J=9, 4 Hz) ¢7.08-7.13 (3H, multiplet) ¢7.36-7.41 (2H, multiplet) ¢7.49 (1H, doublet of doublets, J=7, 2 Hz) yo ¢7.80 (1H, singlet) .7.82 (1H, singlet)
AVE OYE OV EAY (YE0 au (KBr) av ‏طيف الأشعة تحت الحمراء‎ (VM) ££A (FAB) m/z ALS) ‏طيف‎ ‏فلورو فنيل)-7-[[ ١-هيدروكسي_مثيل)- “-هيدروكس‎ So ¥)-Y—(RY (RY ) (vi) A Y. لوناتويب-7-))١( ‏-تريازوليل‎ 4 oF HY) 65 ‏إثيل]‎ ‎(2R.3R)-2-(2.5-Difluorophenyl)-3-[{[1-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl]thio}-1-(1H-1,2.4- ‎triazol-1-yl)-2-butanol ‏غم من المركب الخام‎ © dled (vi) 7 ‏عولج؛ بنفس الكيفية الموصوفة في المثال‎ ((°) Jol us ga YF ٠ ‏فلورو فنيل)- ؟- [(مقابل-7-فنيل-‎ ho oY )=Y—(RY «RY ) Yo
AANA
لال شيو]-١-( ‎111١‏ ؟ء ؛ -تريازوليل (١))-7-بيوتانول ‎(2R 3R)-2-(2,5-difluorophenyl)-3-‏ ‎[(trans-2-phenyl-1,3-dioxan-5-yl)thio]-1-(1H-1,2 ,4-triazol-1-yl)-2-butanol‏ [محضر كما وصف في الخطوة + ‎(v)‏ أعلاه] بحمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ ونقي المنتج الناتج بالاستشراب على عمود يحتوي على ‎٠‏ غم من هلام السليكا ‎silica gel‏ باستخدام مزيج من ° ميثانول ‎methanol‏ وأسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ بنسبة ‎٠٠١:7‏ بصفته مادة التصويل فنتج ‎TY‏ غم من المركب المسمى بالعنوان في صورة زيت [معدل الإنتاج الكلي من الخطوة 8 ‎=(v)‏ ا طيف الرنين التووي المغتطيسي-11! ‎MHz, CDCl3) 8 ppm‏ 400(: ‎(3H, doublet, J=7 Hz)‏ ¢1.22 ‎(1H, quintet, J=6 Hz) ١‏ ¢3.27 ‎(1H, quartet, 1-7 Hz);‏ ¢3.50 ‎(1H, doublet of doublets, J=11, 6 Hz)‏ ¢3.75 ‎(2H, multiplet)‏ ¢3.78-3.86 ‎(1H, doublet of doublets, J=11, 6 Hz)‏ £3.96 ‎(1H, doublet, J=14 Hz) Vo‏ ¢4.89 ‎(1H, doublet, J=14 Hz)‏ ¢5.19 ‎(1H, singlet)‏ ¢5.56 ‎(2H, multiplet)‏ ¢6.87-7.00 ‎(1H, multiplet)‏ ¢7.16-7.11 ‎(1H, singlet) - Y-‏ ¢7.78 ‎(1H, singlet)‏ 7.88. طيف الأشعة تحت الحمراء ‎(KBr) av‏ سم أ: ‎YY‏ مغك ‎ACE‏ ‏طيف الكتلة ‎m/z‏ (هذع): ‎(Y+M') 2٠١‏ ‎AANA‏
YA
—F (J ‏[إمقابل-7-[(21 7ع)-؛ -(؛ -سيانو -؟-فلورو‎ T- (RY RY) (vid) A ‏ثيو]-7-(7» 0 فلورو فنيل)-1-(111-‎ [(0) aS pt ؛٠-])١( ‏بيوتاديينيل‎ ‎لوناتويب-7-))١( ‏؛-تريازوليل‎ FO (2R 3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1.3-dioxan-5- yl]thio]-2-(2,5-difluorophenyl)-1-(1H-1.,2 4-triazol-1-y1)-2-butanol ° ‏غم‎ ٠,07 ‏أجري تفاعل باستخدام‎ dled (ji) ١ ‏بنفس الكيفية الموصوفة في المثتال‎ يسكورديه(-١[[-7-)لينف ‏فلورو‎ Ado ‏عالت‎ RY) ‏ملي مول) من‎ 4 ) -1-))١( dd fF HY) Lh ‏مثيل)-7-هيدروكسي إثيل]‎ (2R,3R)-2-(2,5-difluorophenyl)-3-[[ 1 -(hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl]thio]-1- ‏بيوتانضول‎ ‏أعلا]‎ (vi) A ‏كما وصف في الخطوة‎ asd] (IH-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol Ve ‏7-بنتاديينيل]‎ ؛١-وسكأ-0-)287‎ EV )]- Ego T ‏من‎ (Use ‏ملي‎ YAEL) ‏ملغم‎ 7 ‏و 04¢,0 ملغم‎ 3-fluoro-4-[(1E,3E)-5-0x0-1,3-pentadienyl]benzonitrile ‏بنزونتريل‎ ‏ملي مول) من أحادي هيدرات حمض بارا-تولوين كبريتونيك‎ YT) ‏ونقي منتج التفاعل بالاستشراب على عمود يحتوي على‎ p-toluenesulfonic acid monohydrate ‏وهكسان‎ ethyl acetate JOY! ‏باستخدام مزيج من أسيتات‎ silica gel ‏غم من هلام السليكا‎ VO yo ‏غم من المركب المسمى بالعنو ان في‎ ٠,١7 ‏بصفته مادة التصويل فنتج‎ ١:١ ‏بنسبة‎ hexane .)1775 ‏صورة مادة صلبة لابلورية عديمة اللون (معدل الإنتاج-‎ :)400 MHz, CDCl) 6 ppm ‏طيف الرنين النووي المغنطيسي-11!‎ ¢1.20 (3H, doublet, J=7 Hz) ¢3.35 (1H, quartet, J=7 Hz) - ¥. ¢3.41 (1H, triplet of triplets, J=11, 5 Hz) £3.62 (1H, triplet, J=11 Hz) ¢3.64 (1H, triplet, J=11 Hz) ¢4.31 (1H, double doublet of doublets, J=11, 5, 2 Hz) ¢4.43 (1H, double doublet of doublets, J=11, 5, 2 Hz) Yo
AAA ve ¢4.86 (1H, doublet, 1-14 Hz) ¢5.03 (1H, doublet, J=14 Hz) ¢5.06-5.08 (2H, multiplet) ¢5.90 (1H, doublet of doublets, J=15, 4 Hz) £6.62 (1H, doublet of doublets, J=15, 10 Hz) ° 6.75 (1H, doublet, J=16 Hz) £6.95 (1H, doublet of doublets, J=16, 10 Hz) ¢6.85-6.98 (2H, multiplet) ¢7.07-7.12 (1H, multiplet) ¢7.34 (1H, doublet, J=10 Hz) ye ¢7.40 (1H, doublet, 1-8 Hz) ¢7.58 (1H, triplet, 1-58 Hz) £7.79 (1H, singlet) .7.81 (1H, singlet)
AVE) VEAY 191 415 ‏سم أ:‎ (KBr) pv ‏طيف الأشعة تحت الحمراء‎ vo (VM) 7 ‏(قفع):‎ m/z ‏طيف الكتلة‎ q ‏المثال‎ ‎=F ؛٠-)لينف ‏87)-7-[[مقابل-7-[(51؛ 23)-؛-(؛-سيانو-؟-فلورو‎ RY) ‏أسيتات‎ ‎-111([-١-)ليتف ‏بيوتاديينيل (١)]-٠؛ “-ديوكسائيل )0([ شيو]-١-(؛ ؛-ثنائي فلورو‎ ‏مثيل] بروبيل]‎ ))١( ‏؛-تريازوليل‎ oY ١ 3 [(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1,3 -dioxan-5- yl]thio}-1-(2.4-difluorophenyl)-1-[(1H-1,2.4-triazol-1-yl)methyl]propyl] acetate
AAA
A- ‏و00‎ 5 ‏ا كه‎ CN
Za 3 ‏حرم‎ ‎"er | 0
F
F
—(EY ‏7)-"-[إمقابل-7-ز(اع‎ RY) ‏ملي مول) من‎ Vio) ‏أضيف 7 ملغم‎ (6) ‏7-بيوتاديينيل (١)]-1؛ #-ديوكساتيل‎ (Js ‏؟-(؟-سيانو-7-فلورو‎ ‎-؟1-))١( ‏-تريازوليل‎ 4 oY ‏ثيو]-7-(؛ ؛-ثتائي فلورو فنيل)-1-(1-21ء‎ (2R 3R)-3[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]- Jo sn ٠ ‏(محضر كما‎ 1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2 4-triazol-1-y1)-2-butanol ‏ملي مول) من مشتت‎ ٠,٠١( ‏ملغم‎ $A ‏أو ؛ أعلاه) إلى معلق من‎ ١ ‏وصف في المثال‎ ‏في © مل‎ (hexane ‏مسبقاً بهكسان‎ Ju) sodium hydride ‏بنسبة 7.00 من هيدريد الصوديوم‎ ‏عند درجة حرارة الجو المحيط مع‎ N,N-dimethylformamide ‏مثيل فورماميد‎ AUN ‏من‎ ‏برد المزيج إلى درجة الصفر المثوي‎ chydrogen ‏التقليب. وبعد انتهاء انطلاق غاز الهيدروجين‎ - ٠ ‏إلى مزيج‎ acetyl chloride ‏من كلوريد الأسيتيل‎ (Use ‏ملغم )1,00 ملي‎ ١١,8 ‏ثم أضيف‎ ‏ساعة. وبعد التبريد إلى درجة حرارة‎ YA ‏التفاعل. وقلب المزيج الناتج هذا عند 0٠7١م لمدة‎ ‏ومحلول مائي مشبع من‎ ethyl acetate ‏وزع مزيج التفاعل بين أسيتات الإثيل‎ Jamal) sal ‏وغسلت الطبقة العضوية بالماء ومحلول مائي من‎ .ammonium chloride ‏كلوريد الأمونيوم‎ ‏ثم ركزت تحت ضغط منخفض. ونقي الركاز الزيتي الناتج‎ sodium chloride ‏كلوريد الصوديوم‎ ١ silica gel ‏بهذه الكيفية بالاستشراب على عمود يحتوي على 50 غم من هلام السليكا‎ ‏يتدرج تركيزه من ١:؟ إلى‎ hexane ‏وهكسان‎ ethyl acetate ‏باستخدام مزيج من أسيتات الإثيل‎ ‏بصفته مادة التصويل فنتج 777.7 ملغم من زيت يحتوي على مزيج من المركب المسمى‎ 7 ‏مرة‎ VA ‏ونقي الزيت بشكل إضافي بالاستشراب المعاد‎ FEY ‏بالعنوان والمادة الأولية بنسبة‎ high performance liquid chromatography ‏في جهاز استشراب معاد بسائل عالي الأداء‎ Y. ‏ملم وطوله‎ ٠١ ‏(قطره الداخلي‎ JAIGEL-1H ‏دمج العمود من النوع‎ ua] (HPLC)
AAA
A
‏اللذين‎ (ale 60١9 ‏ملم وطوله‎ ٠١ ‏(قطره الداخلي‎ JAIGEL-2H ‏ملم) والعمود من النوع‎ ٠ ‏على‎ «Japan Analytical Industry, Co. Ltd. ‏تتتجهما شركة جابان أناليتيكال إندستري؛ كو. ليمتد‎ ‏ملغم من المركب‎ ٠٠١ ‏بصفته مادة التصويل فنتج‎ chloroform ‏التوالي] باستخدام الكلوروفورم‎ (YY ‏المسمى بالعنوان في صورة مادة صلبة لابلورية (معدل الإنتاج-‎ :)400 MHz, CDCls) 6 ppm ‏طيف الرنين التووي المغنطيسي-11'‎ ٠ ¢1.35 (3H, doublet of doublets, ‏,7ح‎ 2 Hz) £2.11 (3H, singlet) ¢3.08 (1H, triplet of triplets, J=11, 5 Hz) ¢3.52 (2H, triplet, J=11 Hz) ¢3.92 (1H, quartet, J=7 Hz) ٠١ ¢4.15-4.23 (2H, multiplet) ¢5.00 (1H, doublet, J=4 Hz) ¢5.32 (1H, doublet of doublets, J=15, 3 Hz) ¢5.38 (1H, doublet, J=15 Hz) ¢5.85 (1H, doublet of doublets, J=15, 4 Hz) Yo ¢6.58 (1H, doublet of doublets, J=15, 12 Hz) ¢6.74 (1H, doublet, J=15 Hz) ¢6.85-6.98 (3H, multiplet) ¢7.28-7.36 (3H, multiplet) ¢7.57 (1H, doublet of triplets, J=8, 4 Hz) Y. £7.94 (1H, singlet) -7.95 (1H, singlet)
AVEY ‏نمل‎ VET ت7١‎ : ‏سم‎ (KBr) ‏طيف الأشعة تحت الحمراء سرى‎ (V+M) oAe :(FAB) m/z ‏طيف الكتلة‎
AAA
AY
٠١ ‏المثال‎ ‎“VO (da ‏لعل 87)-"-[إمقابل-7-[(١8» 87)-؛-(؛-سيانو-7-فلورو‎ ([ dg -21(-١-)لينف ‏-ديوكسانيل (*)] ثيو]-١-(؛ 4 -ثنائي فلورو‎ ١ -])١( ‏بيوتاديينيل‎ ‏مثيل] بروبيل]‎ ))١( ‏4-تريازوليل‎ FO) [(1R.2R)-2-[[trans-2-[(1E.3E)-4-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-1,3-butadien-1-ylj-1,3-dioxan-5- ° yl]thio]-1-(2.4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2.4-triazol-1-yl)methyl]propyl] benzoate & 0 9 - 0 re ‏تح عل كن‎ = pe \=N 0
F
F
— (EV ‏87)-7-[إمقابل-7-[(ع2‎ RY) ‏ملي مول) من‎ Viv 0) ‏أضيف 07 ملغم‎ ])١( ‏ديوكسانيل‎ ٠ ؛1-])١( ‏بيوتاديينيسل‎ (dd ‏-7-فلورو‎ shut) -7-))١ ) Jl gb EY V-H) ‏شيو]-7-( ؛-ثتائي فلورو فتيل)- ل‎ ٠١ (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1 E,3E)-4-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1,3- Jel Sen ‏(محضر كما‎ dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol ‏ملي مول) من مشتت بنسبة‎ V0 0) ‏غم‎ EA ‏أو ؛ أعلاه)؛ إلى معلق من‎ ١ ‏وصف في المثال‎ ‏في‎ (hexane ‏(غسل مسبقاً بالهكسان‎ Cu) ‏في‎ sodium hydride ‏من هيدريد الصوديوم‎ 700 ‏المحيط‎ gall ‏عند درجة حرارة‎ N N-dimethylformamide ‏مثيل فورماميد‎ SENN ‏؟ مل من‎ vo ‏ملغم‎ 7٠١,4 ‏أضيف‎ hydrogen ‏مع التقليب. وبعد انتهاء انطلاق غاز الهيدروجين‎ ‏إلى المزيج. وقلب المزيج الناتج عند‎ benzoyl chloride ‏من كلوريد البنزويل‎ (Use ‏ملي‎ 1,04) ‏درجة حرارة الجو المحيط لمدة 7 ساعات. وبعد مضي هذا الزمن؛ وزع مزيج التفاعل بين‎ ‏ازنلا» ومحلول مائي مشضبع من كربونات الصوديوم‎ acetate ‏أسيتات الإثيل‎
AAA
AY
‏وغسلت الطبقة العضوية بالماء ومحلول مائي من‎ sodium hydrogen carbonate ‏الهيدروجينية‎ ‏ثم ركزت تحت ضغط منخفض. ونقي الركاز الزيتي الناتج‎ sodium chloride ‏كلوريد الصوديوم‎ ‏باستخدام‎ silica gel ‏بهذه الكيفية بالاستشراب على عمود يحتوي على 460 غم من هلام السليكا‎ ‏بصفته مادة التصويل فنتج‎ ١:١ ‏بنسبة‎ hexane ‏وهكسان‎ ethyl acetate ‏مزيج من أسيتات الإثيل‎ ‏ملغم من المركب المسمى بالعنوان في صورة مادة صلبة لابلورية عديمة اللون‎ 774,7 ٠
HAR =z wy) Jana) :(400 MHz, CDCl3) & ppm ‏طيف الرنين النووي المغنطيسي-11!‎ ¢1.47 (3H, doublet of doublets, J=7, 2 Hz) £3.08 (1H, multiplet) ¢3.53 (1H, triplet, J=11 Hz) ye ¢3.54 (1H, triplet, J=11 Hz) ¢4.03 (1H, quartet, J=7 Hz) ¢4.18-4.22 (2H, multiplet) ¢5.01 (1H, doublet, J=4 Hz) £5.50 (1H, doublet of doublets, J=15, 3 Hz) Vo ¢5.55 (1H, doublet, J=15 Hz) ¢5.86 (1H, doublet of doublets, J=15, 4 Hz) £6.59 (1H, doublet, J=15, 10 Hz) ¢6.74 (1H, doublet, J=16 Hz) ¢6.88-6.97 (3H, multiplet) ٠ ¢7.34 (1H, doublet, 1-10 Hz) ¢7.40-7.50 (4H, multiplet) ¢7.56-7.64 (2H, multiplet) ¢7.86 (1H, singlet) ¢7.89 (1H, singlet) Yo
AAA
Ag .7.94 (2H, doublet, J=8 Hz) 177/6 ‏سم 7: 7ك لكك نعل‎ (KBr) av ‏طيف الأشعة تحت الحمراء‎ .)١+47( 497 (FAB) mz ‏طيف الكتلة‎ ١١ ‏المثال‎ ‏87)-7-[[مقابل-7-[(281 “8)-؛-(؛ -سيانو-7-فلورو فنيل)-‎ RV)] ‏أيزوبيوتيل كربونات‎ 5 -111(-١-)لينف ‏*-ديوكسائيل (©)] ثيو]-١-(؟؛ ؛ -ثنائي فلورو‎ ؛٠-])١(‎ Jiabao) ‏مثيل] بروبيل]‎ ))١( ‏؛-تريازوليل‎ oF ء١‎ [(1R.2R)-2-[[trans-2-[(1E.3E)-4-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5- yl]thio]-1-(2.4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2.4-triazol-1-yD methyl propyl] isobutylcarbonate oe =, To ‏د‎ re
NTN = pi \=N 0
F
F ١ ‏[إمقابل-7-[(21 7ع8)-؛-‎ -7-)87 RY) ‏ملي مول) من‎ ٠,٠ 0) ‏أضيف 47 © ملغم‎ ])*( dolar 1-])١( ‏(؟سيانو-؟-فلورو فنيل)-١؛ 7 بيوتاديينيل‎ -؟-))١‎ ) ‏؟ء 4-تريازوليسل‎ 1-1١ -١ ‏ثيو]-7-(؛ § ل فلورو فنيل)-‎ (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1,3-butadien-1-y1]- J ge 30 9 ‏(محضر كما‎ 1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol ‏م‎ ‏ملي مول) من مشتت‎ ,٠١( ‏ملغم‎ EA ‏أو ؛ أعلاه) إلى معلق من‎ ١ ‏وصف في المثشال‎ (hexane ‏في زيت (غسل مسبقاً بالهكسان‎ sodium hydride ‏بنسبة 7.00 من هيدريد الصوديوم‎ ‏عند درجة الصفر المئوي‎ NN-dimethylformamide ‏مثيل فورماميد‎ SUNN ‏في ¥ مل من‎ ‏المزيج الناتج عند درجة حرارة الجو المحيط. وبعد انتهاء انطلاق غاز‎ ls ‏مع التقليب ثم‎
AAA
مم" الهيدروجين ‎chydrogen‏ برّد مزيج التفاعل إلى درجة الصفر المئنوي ثم ‎Copal‏ ‏4 ملغم )1,00 ملي مول) من كلوروفورمات الأيزوبيوتيل ‎isobutyl chloroformate‏ إلى المزيج. وقلب المزيج الناتج عند درجة حرارة الجو المحيط لمدة ساعتين ‎٠‏ وبعد مضي هذا الزمن؛ وزع مزيج التفاعل بين أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ ومحلول مائي مشبع من كلوريد ° الأمونيوم ‎.ammonium chloride‏ وغسلت الطبقة العضوية بالماء ومحلول ماي من كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ ثم ركزت تحت ضغط منخفض. وتقي الركاز الزيتي الناتج بالاستشراب على عمود يحتوي على ‎YO‏ غم من هلام السليكا ‎silica gel‏ باستخدام مزيج من أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ وهكسان ‎hexane‏ بنسبة ‎:١‏ بصفته مادة التصويل فنتج 7 ملغم من المركب المسمى بالعنوان في صورة مادة صلبة لابلورية عديمة اللون ‎٠‏ (معدل الإنتاج- ‎(Ye‏ ‏طيف الرنين النووي المغنطيسي-11! ‎ppm‏ ة ‎MHz, CDCls)‏ 400): ‎(3H, doublet, 1-7 Hz)‏ £0.95 ‎Hz)‏ 7ل ‎(3H, doublet,‏ £0.97 ‎(3H, doublet of doublets, J=7, 2 Hz)‏ £1.34 ‎(1H, triplet of triplets, J=12, 5 Hz) ye‏ ¢3.05 ‎(1H, triplet, J=12 Hz)‏ ¢3.49 ‎(1H, triplet, J=12 Hz)‏ £3.50 ‎(3H, multiplet)‏ ¢3.89-3.99 ‎(1H, double doublet of doublets, J=12, 5, 2 Hz)‏ ¢4.19 ‎(1H, double doublet of doublets, J=12, 5, 2 Hz) Y.‏ ¢4.34 ‎(1H, doublet, J=4 Hz)‏ £4.97 ‎(1H, doublet of doublets, J=15, 4 Hz)‏ ¢5.34 ‎(1H, doublet, J=15 Hz)‏ ¢5.43 ‎(1H, doublet of doublets, I=15, 4 Hz)‏ ¢5.86 ‎(1H, doublet of doublets, J=15, 10 Hz) Yo‏ £6.58 ‎AAA‏
A
¢6.73 (1H, doublet, J=15 Hz) ¢6.92 (1H, doublet of doublets, J=15, 10 Hz) ¢6.85-6.96 (2H, multiplet) ¢7.33 (1H, doublet, J=10 Hz) ¢7.40 (1H, doublet, J=7 Hz) ° ¢7.45 (1H, doublet of triplets, J=8, 2 Hz) ¢7.57 (1H, triplet, 1-8 Hz) £7.95 (1H, singlet) .7.97 (1H, singlet)
AVEY ‏كنع‎ VER YYYY :7 ‏سم‎ (KBr) vel peal ‏طيف الأشعة تحت‎ ٠ طيف الكتلة ‎mvz‏ (قذع): 47 ‎(YM)‏
VY ‏المثال‎ أمينو أسيتات ‎RV)‏ 7ع)-”-[إمقابل-7-[(١8»‏ “87)-؛-(؛ -سيانو-7-فلورو ‎O(a‏ ؟- —H) ([- ١ - Jud ‏-ثنائي فلورو‎ 6 (١ ‏7-ديوكساتيل )° 1 شيو]-‎ ١١ - ( ‏بيوتاديينيل‎ ‏مثيل] بروبيل]‎ ))١( ‏؛-تريازوليل‎ oY © vo [(1R.2R)-2-[[trans-2-[(1E.3E)-4-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1.3-dioxan-5- yl]thio]-1-(2 4-difluorophenyl)-1-[(1H-1,2.4-triazol-1-yl)methyl]propyl] aminoacetate ‏ب‎ : ‏هه‎ cts CN
Po 2 SoS aes =r 0 :
F
—Y—(RY RV) ‏هيدرو - 7-أيزوإندوليل)‎ JL EY ‏أسيتات (١ء “”-ديوكسو-اء‎ (i) VY > [إمقابل-7-[(1ا “8)-؟-(؛-سيانو-؟-فلورو فتيل)-٠؛‏ “-بيوتاديينيل ‎1-])١(‏ ؟- ‎AAA‏
AY
(0) ‏؛-تريازوليل‎ oF OHV (J ‏ديوكسائيل )0( ثيو]-١-(”؛ ؛ -ثنائي فلورو‎ ‏مثيل] بروبيل]‎ [(1R.2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-1 J3-butadien-1-ylj-1,3- dioxan-5-yl]thio}-1-(2.4-difluorophenyl)-1-[(1H-1,2 4-triazol- 1-yl)methyl]propyl] (1,3-dioxo-1,3-dihvdro-2-isoindolyl)acetate ° oxalyl chloride ‏ملغم (7,7 ملي مول) من كلوريد الأكساليل‎ ٠ ‏أضيف‎ ‏إلى معلق من‎ N,N-dimethylformamide ‏مثيل فورماميد‎ SENN ‏من‎ Ay Seto ‏و‎ ‏مل من ثنائي‎ ٠١ ‏في‎ N-phthaloylglycine ‏ملغم (7,0 ملي مول) من 7<-فثالويل غليسين‎ ٠ ‏عند درجة الصفر المئثوي مع التقليب. وبعد تقليب هذا المزيج‎ dichloromethane ‏كلوروميثان‎ ‏عند درجة حرارة الجو المحيط لمدة ؟ ساعات؛ أزيل المذيب من مزيج التفاعل بالتبخير تحت‎ ٠ acid chloride ‏ضغط منخفض ثم بخر المزيج حتى الجفاف في الخواء فنتج كلوريد الحمض‎ ‏الخام في صورة مادة صلبة.‎ وأضيف 7 ملغم ‎٠.,0١(‏ ملي مول) من ‎RY)‏ 87)-7-[[مقابل-7-[(81 7ع)- ؛-(؛-سيانو -7-فلورو فنيل)-٠؛‏ 7-بيوتاديينيل ) ‎١ -])١‏ 7-ديوكسائيل (*)] شيو]-7-(؛ ‎SE ve‏ فلورو فنيل)-1-(1-11؛ ‎oF‏ ؛-تريازوليل (١))-7-بيوتانول ‎(2R3R)3-‏ [[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2- ‏(محضر كما وصف في المقال‎ (2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol ‏ملي مول) من مشتت بنسبة 700 من هيدريد‎ Yoo 0) ‏ملغم‎ AY ‏أو ) إلى معلق من‎ ١
SENN ‏في © مل من‎ (hexane ‏في زيت (غسل مسبقاً بهكسان‎ sodium hydride ‏الصوديوم‎ ‏عند درجة الصفرالمئوي مع التقليب ثم قلب المزيج‎ (NN-dimethylformamide ‏مثيل فورماميد‎ Y. ‏عند درجة حرارة الجو المحيط لمدة 560 دقيقة. وبعد تبريد مزيج التفاعل إلى درجة الصفر‎ ‏الخام الناتج أعلاه في ؛ مل من‎ acid chloride ‏محلول من كلوريد الحمض‎ Canal ‏المئنوي؛‎ ‏إلى المزيج. وقلب المزيج الناتج عند درجة حرارة الجو‎ tetrahydrofuran ‏رباعي هيدروفوران‎ ‏المحيط لمدة ساعة واحدة. وبعد مضي هذا الزمن؛ وزع مزيج التفاعل بين أسيتات الإثيل‎ ‏بمحلول مائي مشبع من كربونات‎ Jie ‏والماء. وغسلت الطبقة العضوية بشكل‎ ethyl acetate Yo
AAA
AA
‏محلول مائفي من كلوريد‎ csodium hydrogen carbonate ‏الصوديوم الهيدروجيتية‎ ‏ومحلول مائي مشبع من كلوريد الصوديوم‎ 7٠١ ‏تركيزه‎ sodium chloride ‏الصوديوم‎ ‏ثم ركزت تحت ضغط منخفض. ونقي الركاز الزيتي الناتج بهذه الكيفية‎ sodium chloride ‏باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏غم من هلام السليكا‎ ٠١ ‏بالاستشراب على عمود يحتوي على‎ ‏بصفته مادة التصويل فنتتج‎ ١:١ ‏بنسبة‎ hexane ‏وهسكان‎ ethyl acetate ‏أسيتات الإثيل‎ ° .)777 ‏ملغم من المركب المسمى بالعنوان في صورة زيت (معدل الإنتاج-‎ YAY :)400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ ppm ‏طيف الرنين النووي المغنطيسي-11‎ ¢1.37 (3H, doublet of doublets, J=7, 2 Hz) £2.99 (1H, triplet of triplets, J=11, 5 Hz) ¢3.47 (1H, triplet, J=11 Hz) ٠١ ¢3.48 (1H, triplet, J=11 Hz) ¢3.82 (1H, quartet, J= 7 Hz) ¢4.1-4.2 (2H, multiplet) ¢4.45 (1H, doublet, J=17 Hz) ¢4.57 (1H, doublet, J=17 Hz) Ve £4.97 (1H, doublet, J=4 Hz) ¢5.33 (1H, doublet, J=15 Hz) £5.37 (1H, doublet of doublets, J=15, 2 Hz) ¢5.84 (1H, doublet, J=15, 4 Hz) ¢6.58 (1H, doublet of doublets, J=15, 11 Hz) 9 ‏6.74؟‎ (1H, doublet, 1-16 Hz) £6.8-7.0 (2H, multiplet) ¢6.92 (1H, doublet of doublets, J=16, 11 Hz) £7.33 (1H, doublet of doublets, J=10, 2 Hz) €7.35-7.45 (2H, multiplet) Yo
AAA
5م ‎(1H, triplet, J=8 Hz)‏ ¢7.57 ‎(2H, doublet of doublets, J=6, 3 Hz)‏ ¢7.77 ‎(2H, doublet of doublets, J=6,3 Hz)‏ £7.91 ‎(1H, singlet)‏ £7.99 ‎(1H, singlet) °‏ 8.12. طيف الأشعة تحت الحمراء ‎(KBr) av‏ سم : 7ك ‎NEY 0 E AVY‏ طيف الكتلة ‎(V+ M) 7١ (FAB) m/z‏ الدوران النوعي: ‎[ull]‏ "= + 0,0 (التركيز- ‎٠,07‏ في ‎(CHCl,‏ ‎(ii) VY‏ أمينو أسيتات ‎RV)]‏ 87)-7- [إمقابل-7-[( 81‏ 87)-؛-(؟؛ -سيانو-7-فلورو ‎NV —( Jud Y‏ 7-بيوتاديينيل ‎١ —[ V)‏ '-ديوكسائيل )0 ! ثيو]- ‎SEY)‏ فلورو فنيل)-١-‏ [(-1؛ ‏ ؛-تريازوليل ‎))١(‏ مثيل] بروبيل] ‎[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1.3-dioxan-5-‏ ‎yl]thio]-1-(2.4-difluorophenyl)-1-{(1H-1,2.4-triazol-1-yl)methyllpropyl] aminoacetate‏ أضيف ‎٠٠١4‏ ملغم (7,77 ملي مول) من مثيل هيدرازين ‎methylhydrazine‏ إلى محلول ‎ve‏ .من ‎١80‏ ملغم (75؛ ملي مول) من أسيتات (٠؛‏ 7-ديوكسو-٠ء ‎SEY‏ هيبدرو-؟- أيزوإندوليل) ‎RY]‏ 87)-1-1[مقابل-81([1-7 87)-؛-(©-سيانو-7-فلورو فنيل)- ‎١‏ 7-بيوتاديينيل (١)]-1ء‏ 7-ديوكسائيل (*)] ثيو]-١-(؛‏ ؟-ثنائي فلورو فنيل)- ‎([-١‏ 1-121 7 4؛-تريازوليل ‎))١(‏ مثيل] بروبيل] ‎[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-‏ ‎4-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorophenyl)-‏ ‎1-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]propyl] (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2-isoindolyl)acetate ٠٠‏ [محضر كما وصف في الخطوة ‎[Sel (i) VY‏ في © مل من ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ في حمام تلجي. وقلب المزيج الناتج عند درجة حرارة ‎gall‏ المحيط لمدة © ساعات. وبعد مضي هذا الزمن؛ ركز مزيج التفاعل وبخر ‎Ja‏ الجفاف في الخواء. وأضيف ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ إلى الركاز الناتج ثم بخر ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ تحثت ضغط ‎Yo‏ منخفض. وأذيب الركاز الناتج في ‎(ALD‏ كلوروميثان ‎dichloromethane‏ وترك المحلول ليستقر ‎AAA‏
عند درجة حرارة الجو المحيط لمدة ‎١١‏ ساعة؛ ثم ركز. ونقي الركاز الناتج بالاستشراب على عمود يحتوي على © غم من هلام السليكا ‎silica gel‏ باستخدام مزيج من أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ وإيثانول ‎ethanol‏ بنسبة ‎١:9‏ بصفته مادة التصويل فنتج ‎pile ١77‏ من المركب المسمى بالعنوان في صورة مادة صلبة لابلورية لونها أصفر باهت (معدل الإنتاج- ‎(Ihe‏ ‏° طيف الرنين النووي المغنطيسي-1ر! ‎MHz, CDCls) 6 ppm‏ 400): £1.35 (3H, doublet of doublets, J=7, 2 Hz) ¢3.04 (1H, triplet of triplets, J=11, 5 Hz) ¢3.4-3.5 (4H, multiplet) £3.90 (1H, quartet, J=7 Hz) ¢4.1-4.3 (2H, multiplet) ٠١ ¢5.00 (1H, doublet, J=4 Hz) ¢5.36 (1H, doublet, J=15 Hz) ¢5.38 (1H, doublet of doublets, J=15, 2 Hz) ¢5.85 (1H, doublet of doublets, J=15, 4 Hz) £6.59 (1H, doublet of doublets, J=15, 10 Hz) yo £6.74 (1H, doublet, J=16 Hz) ¢6.80-6.95 (3H, multiplet) ¢7.3-7.4 (2H, multiplet) £7.40 (1H, doublet of doublets, J=8, 1 Hz) ¢7.57 (1H, triplet, ‏فك‎ Hz) + £7.91 (1H, singlet) .7.92 (1H, singlet)
AYYT N00 ‏ذدلكتك‎ OVEA ‏سم : 17ت‎ (CHCL) |, av ‏طيف الأشعة تحت الحمراء‎
AYE
(VM) ٠00 (FAB) mz ‏طيف الكتلة‎ vs
AAA a) (CHC, ‏في‎ ٠,87 = 5S ll) 1 4,6 + =" Jul] ‏الدوران النوعي:‎ ١١ ‏المثال‎ ‏[[مقابل-7-[(81؛ 87)-؛-(؛ -سيانو-7-فلورو فنيل)-‎ -7-)7 R) ([ ‏“-أمينو بروبيونات‎ -11١ ([- ‏فلورو فنيل )-ا‎ Sl (١ ‏ثيو]-‎ [١ °) ليتئاسكويد-١'‎ ١ —{{ ( ‏7-بيوتاديينيل‎ ١ ‏مثيل] بروبيل]‎ ))١( ‏؛-تريازوليل‎ oY ١ [(1R.2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1.3-dioxan-5- yl]thio]-1-(2 4-difluorophenyl)-1-{(1H-1.2.4-triazol-1-yl)methyl]propyl] 3-aminopropionate
NH, - ‏مه‎ ~ )—CN
ZN 2 Som Nt “= 0
F
F
—(RY RY)] ‏هيدرو - 7- أيزوإندوليل)‎ SEY ‏“-ديوكسو-اء‎ OY ‏(ن)_بروبيونات‎ ٠ ‏؟-‎ 1-])١( ‏7-لإمقابل-7-[(اي ©8)-؟-(؛-سيانو-7-فلورو فنيل)-ا ©-بيوتاديينيل‎ ٠ (0) ‏؟-تريازوليل‎ oY ‏ديوكسائيل )0([ ثيو]-١-(؛ ؛-ثنائي فلورو فتيل)-111([1-1-اء‎ ‏مثيل] بروبيل]‎ [(1R.2R)-2-[[trans-2-[(1E.3E)-4-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5- yl]thio]-1-(2.4-difluorophenyl)-1-[(1H-1,2 4-triazol-1-yl)methyl]propyl] 3-(1,3-dioxo-1.3- dihvdro-2-isoindolyl)propionate ١ ‏و‎ oxalyl chloride ‏ملغم ) ؟. ملي مول) من كلوريد الأكساليل‎ ٠ ‏أضيف‎ ‏إلى معلق من‎ N,N-dimethylformamide ‏مثيل فورماميد‎ SEN ‏من ل‎ lg Sa ٠ ‏[محضر كما‎ N-phthaloyl-B-alanine ‏ملي مول) من 1<7-فثالويل-بيتا-ألانين‎ ٠٠١ ) ‏ملغم‎ 4 ‏في‎ ])م١‎ 4 1) ١75-1776 ‏المجلد اك ص:‎ (J Agric. Food Chem. Alaa ‏وصف في‎ ‏مع التقليب. وبعد تقليب هذا المزيج عند درجة‎ dichloromethane ‏مل من ثنائي كلوروميثان‎ ¥ ١
AAA ay ‏حرارة الجو المحيط لمدة 40 دقيقة؛ أزيل المذيب من مزيج التفاعل بالتبخير تحت ضغط‎ ‏الخام في‎ acid chloride ‏منخفض ثم بخر حتى الجفاف في الخواء فنتج كلوريد الحمض‎ ‏صورة مادة صلبة.‎ ‏[[مقابل-؟-‎ -7-)87 RY) ‏ملي مول) من‎ ٠.,0١( ‏وأضيف 7 ملغم‎ ])*( ليئاسكويد-٠‎ »-])١( ‏7-بيوتاديينيل‎ ١ ‏87)-؛-(؛-سيانو-7-فلورو فنيل)-‎ EV)] ٠ لوناتويب-7-))١( ‏؛-تريازوليل‎ oF OTH) =(Ji ‏ثيو]-"-(» ؛-ثنائي فلورو‎ (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl}-1,3 -dioxan-5- ‏(محضر كما وصف في‎ yl]thio]-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol a 7.00 ‏ملي مول) من مشتت بنسبة‎ Vo) 0) ‏ملغم‎ EA ‏أو 4) إلى معلق من‎ ١ ‏المثال‎ ‏في © مل من‎ (hexane ‏في زيت (غسل مسبقاً بالهيكسان‎ sodium hydride ‏هيدريد الصوديوم‎ ye ‏عند درجة الصفر المثوي مع التقليب ثم‎ N N-dimethylformamide ‏فورماميد‎ Jia (SUN ‏تا‎ ‏دقيقة. وبعد تبريد مزيج التفاعل‎ ٠١ ‏قلب المزيج الناتج عند درجة حرارة الجو المحيط لمدة‎ ‏الخام الناتج أعلاه‎ acid chloride ‏إلى درجة الصفر المئوي؛ أضيف محلول من كلوريد الحمض‎ ‏إلى مزيج التفاعل. وقلب المزيج الناتج‎ tetrahydrofuran ‏في ءٌ مل من رباعي هيدروفوران‎ ‏عند درجة حرارة الجو المحيط لمدة ساعة واحدة. وبعد مضي هذا الزمنء وزع مزيج‎ Vo ‏ومحلول ماني مشبع من كلوريد الأمونيوم‎ ethyl acetate ‏بين أسيتات الإثيل‎ Je lil ‏وغسلت الطبقة العضوية بالماء؛ ثم بمحلول مائي مشبع من كلوريد‎ .ammonium chloride ‏ثم ركزت تحت ضغط منخفض. ونقي الركاز الزيتي الناتج‎ sodium chloride ‏الصوديوم‎ ‏باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏غم من هلام السليكا‎ ٠ ‏بالاستشراب على عمود يحتوي على‎ ‏ملغم‎ ٠٠١ ‏بصفته مادة التصويل فنتج‎ ٠:١ ‏بنسبة‎ hexane ‏وهكسان‎ ethyl acetate ‏أسيتات الإثيل‎ © (NY =z iY) ‏من المركب المسمى بالعنوان في صورة زيت (معدل‎ :)400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ ppm ‏طيف الرنين النووي المغنطيسي-11‎ ‏1.33؟‎ (3H, doublet of doublets, 1-7, 2 Hz) ¢2.82 (1H, triplet of doublets, J=7, 1 Hz) $2.92 (1H, triplet, J=7 Hz) Yo
ANA ay ¢2.95-3.03 (1H, multiplet) ‏3.47؛‎ (1H, triplet, J=11 Hz) ¢3.49 (1H, triplet, J=11 Hz) ¢3.85 (1H, quartet, J=7 Hz) $3.94-4.00 (2H, multiplet) ° ¢4.05-4.11 (2H, multiplet) ¢4.97 (1H, doublet, J=4 Hz) ¢5.31 (1H, doublet, J=15 Hz) ¢5.35 (1H, doublet, J=15 Hz) ¢5.84 (1H, doublet of doublets, J=15, 4 Hz) yo ¢6.57 (1H, doublet of doublets, J=15, 10 Hz) ¢6.73 (1H, doublet, J=16 Hz) ¢6.77-6.85 (2H, multiplet) ¢6.92 (1H, doublet of doublets, J=16, 10 Hz) ¢7.29-7.35 (2H, multiplet) Vo ¢7.40 (1H, doublet of doublets, J=8, 1 Hz) ¢7.57 (1H, triplet, J=8 Hz) ¢7.71-7.75 (2H, multiplet) ¢7.83-7.89 (2H, multiplet) ¢7.86 (1H, singlet) Y. .7.97 (1H, singlet) ‏“8)-؛ -(؟-سيانو-7"-فلورو‎ BV) BAIT (RY RV)] ‏“-أمينو بروبيونات‎ (ii) ٠“ = Jud ‏؛-ثنائي فلورو‎ (7١ ‏شيو]-‎ { °) ليناسكويد-١‎ ١ ‏)-اء 7-بيوتاديينيل ( ا‎ Jus ‏مثيل] بروبيل]‎ ))١( ‏ء ؛-تريازوليل‎ V-HY)]
AAA at [(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E.3E)-4-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-1.3 -butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5- yl]thio]-1-(2,4-difluorophenyl)-1-{(1H-1,2.4-triazol-1-yl)methyl |propyl] 3-aminopropionate ‏ملسي مسول) من مثيل هيدرازين‎ £,YA) ‏ملغم‎ YYY,V ‏أضيف‎ ‎NY ‏ملي مول) من بروبيونات‎ + VT) ‏ملغم‎ ٠٠١ ‏إلى محلول من‎ methylhydrazine ‏[[مقابل-؟-‎ -7-)87 RY)] ‏هيدرو - ؟- أيزوإندوليل)‎ (SEY ؛ء٠-وسكويد#‎ (1) ‏“-بيوتاديينيل‎ (dh ‏03)-4-(4-سيانو -؟-ظلورو‎ (E))] ‏؛-‎ XY OH) (Jd ‏فلورو‎ lit ؛(-١-] ‏ديوكسائيل )0([ فهو‎ [(1R 2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)4-(4-cyano-2- ‏بروبيل]‎ [ia ))١( ‏تريازوليل‎ ‎fluorophenyl)-1,3-butadien-1-y1}-1,3-dioxan-5-yl}thio]-1-(2 ,4-difluorophenyl)-1-{(1H-1,2,4- ‏[محضر كما‎ triazol-1-yl)methyl]propyl] 3-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2-isoindolyl)propionate ٠١ ‏في حمام‎ dichloromethane ‏أعلاه] في ؟ مل من ثنائي كلوروميثان‎ (i) VY ‏وصف في الخطوة‎ ‏ساعة. وبعد مضي هذا‎ ٠١ ‏وقلب المزيج الناتج عند درجة حرارة الجو المحيط لمدة‎ ٠. Db ‏كلوروميتان‎ AD ‏الزمن» ركز مزيج التفاعل وبخر حتى الجفاف في الخواء. وأضيف‎ ‏تحت ضغط‎ dichloromethane ‏إلى الركاز الناتج ثم بخر ثنائي كلوروميثان‎ dichloromethane ‏وترك المحلول‎ dichloromethane ‏منخفض. ثم أذيب الركاز الناتج في ثنائي كلوروميثان‎ Ne ‏ساعة ثم ركز. ونقي الركاز الناتج بهذه‎ VY ‏ليستقر عند درجة حرارة الجو المحيط لمدة‎ ‏باستخدام مزيج‎ silica gel ‏غم من هلام السليكا‎ ٠ ‏الكيفية بالاستشراب على عمود يحتوي على‎ ‏فنتج €1,0 ملغم من المركب‎ ٠:9 ‏بنسبة‎ methanol ‏وميثانول‎ ethyl acetate ‏من أسيتات الإثيل‎ .)75 ٠ ‏المسمى بالعنوان في صورة مادة صلبة لابلورية لونها أصفر باهت (معدل الإنتاج‎ :)400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ ppm ‏طيف الرنين النووي المغنطيسي-1ل‎ ve ¢1.35 (3H, doublet of doublets, J=7, 2 Hz) ¢2.52-2.65 (2H, multiplet) ¢3.01-3.08 (3H, multiplet) £3.51 (2H, triplet, J=11 Hz) ¢3.87 (1H, quartet, J=7 Hz) Yo
AAA
¢4.16-4.23 (2H, multiplet) ¢4.99 (1H, doublet, J=4 Hz) ¢5.37 (2H, singlet) ¢5.85 (1H, doublet of doublets, J=15, 4 Hz) £6.58 (1H, doublet of doublets, J=15, 11 Hz) 0 ¢6.74 (1H, doublet, J=16 Hz) ¢6.85-6.92 (2H, multiplet) ¢6.92 (1H, doublet of doublets, J=16, 11 Hz) ¢7.33 (1H, doublet of doublets, J=10, 1 Hz) ¢7.35-7.41 (2H, multiplet) Ve £7.57 (1H, triplet, J=8 Hz) £7.93 (1H, singlet) .8.11 (1H, singlet) ٠١. VEY ‏نماك‎ YYYY : ‏سم‎ (KBr) av ‏طيف الأشعة تحت الحمراء‎ (VM) 314 (FAB) mz ASH ck ٠
YE ‏المثال‎ ‎Jaina ar VN Jad ‏87)-؛-(؛-سيانو-؟-فلورو‎ ١ ‏7-[إمقابل- از(‎ —(RY R) )] —¢ 7 ٠-11١ ([- ‏فلورو فنيل )-ا‎ I ‏شيو]- ءءء‎ 1 °) ليناسكويد-١‎ ١ = Y) ‏مثيل] بروبيل] فوسفات هيدروجين الصوديوم‎ ((V) ‏تريازوليل‎ ‎Sodium hydrogen [(1R.2R)-2-[[trans-2-[(1 E,3E)-4-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1.3-butadien-1- Y. yl1]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2.4-difluorophenyl)-1-[(1H-1,2.4-triazol-1-yl)methyl Jpropyl] phosphate
AAA
HO, ONa R dN CH Lon
PoE ES
Nar : 0 5
F
“FO (J ‏87)-4-(؛ -سيانو-؟-فلورو‎ BV )]-Y JAY (RY RY) (i) VE ‏بيوتادييتيل )1( 7-ديوكسائيل (5)] 8[ )1 ؛-ثنائي فلورو فتيبل)-1-[(01-‎ ‏مثيل] بروبيل] فوسفيت ثنائي أليل‎ ))١( ‏؛-تريازوليل‎ oY 0) ‎Diallyl [(1R.2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1.3-butadien-1-yl]-1.3- °‏ ‎dioxan-5-yl]thio]-1-(2.4-difluorophenyl)-1-[(1H-1.2 4-triazol-1-yl)methyl]propyl] phosphite‏ أضيف 490 ملغم ‎Yor)‏ ملي مول) من ثنائي (أليلوكسي) (ثنائي أيزو بروبيل أمينو) فوسفين ‎bis(allyloxy)(diisopropylamino)phosphine‏ [محضر كما وصف في مجلة ‎(Tetrahedron Lett.‏ المجلد ‎Ye‏ ص: ‎7١5‏ ) 4م 6 إلى معلق من 50 ملغم ‎Vive) ve‏ ملي مول) من ‎Yo (RY RY)‏ [إمقابل-7-[(81 87)-؛ = )£ ‎gla‏ -7-فلورو فنيل)-1؛ ‎JSST (1) iY‏ (*)] ثيو]-7-(7؛ -ثنائي فلورو فنيل)- ‎(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano- لوناتويب-7-))١‎ ) ‏1-1ء 7ء ؛-تريازوليل‎ - ١ 2-fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio}-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4- ‏ملغم‎ YOu 4 ‏أو ؛ أعلاه)‎ ١ Jad ‏(محضر كما وصف في‎ triazol-1-yl)-2-butanol ‎acetonitrile ‏في ؛ مل من مزيج من أسيتونتريل‎ tetrazole ‏ملي مول) من تترازول‎ 8,6 ) Vo ‏وقلب المزيج الناتج عند درجة حرارة الجو‎ LY) ‏بنسبة‎ dichloromethane ‏وثنائي كلوروميثان‎ ‏ركز مزيج التفاعل وأذيب الركاز الناتج في‎ coal ‏ساعة. وبعد مضي هذا‎ ١١ ‏المحيط لمدة‎ ‏وغسل المحلول الناتج بهذه الكيفية بمحلول مائي مشضبع من‎ .ethyl acetate ‏أسيتات الإثيل‎ ‏وبمحلول مائي مشضبع‎ sodium hydrogen carbonate ‏كربونات الصوديوم الهيدروجينية‎ ‏© من كلوريد الصوديوم ‎¢sodium chloride‏ جفف فوق كبريتات المغنيسيوم ‎magnesium sulfate‏ اللامائية ثم ركز تحت ضغط منخفض. ونقي الركاز الزيتي الناتج ‎AAA av ‏باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏غم من هلام السليكا‎ VO ‏بالاستشراب على عمود يحتوي على‎ ‏ملغم‎ ٠0١9 ‏بصفته مادة التصويل فنتج‎ ١:١ ‏بنسبة‎ hexane ‏وهكسان‎ ethyl acetate ‏أسيتات الإثيل‎ .)784 ‏من المركب المسمى بالعنوان في صورة زيت عديم اللون (معدل الإنتاج-‎ :)400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ ppm ‏طيف الرنين النووي المغنطيسي-11'‎ ¢1.29 (3H, doublet, J=7 Hz) ° ¢3.25 (1H, triplet of triplets, J=11, 5 Hz) ¢3.60-3.70 (3H, multiplet) ¢4.30-4.60 (6H, multiplet) ¢4.95 (1H, doublet, J=15 Hz) ¢5.08 (1H, doublet, J=4 Hz) ٠١ ¢5.20-5.30 (2H, multiplet) ¢5.30-5.40 (3H, multiplet) ¢5.89 (1H, doublet of doublets, J=15, 4 Hz) ¢5.90-6.10 (2H, multiplet) ¢6.62 (1H, doublet of doublets, J=15, 10 Hz) Yo ¢6.70-6.85 (2H, multiplet) ¢6.75 (1H, doublet, J=16 Hz) £6.95 (1H, doublet of doublets, J=16, 10 Hz) ¢7.30-7.45 (3H, multiplet) ¢7.58 (1H, triplet, J=8 Hz) Y. ¢7.64 (1H, singlet) .8.19 (1H, singlet)
NOY ‏سم : 777 الال تلتال‎ (CHCL) av ‏طيف الأشعة تحت الحمراء‎ (Y+M") TAY (FAB) m/z ‏طيف الكتلة‎
AAA
IA
‏87)-؛-(؛-سيانو-"-فلورو فنئيل)-ء ؟-‎ ١ ‏"ع)--1إمقابل-7-[ز‎ RV)] (ii) ٠ -H) [-١ ‏فلورو فتيل)-‎ Ald (١ ‏شيِو]-‎ [١ °) ليناسكويد-١'‎ ١ ml V) ‏بيوتاديينيل‎ ‏مثيل] بروبيل] فوسفات ثنائي أليل‎ ))١( ‏؛-تريازوليل‎ oF
Diallyl [(1R.2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4~( 4-cyano-2-fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1.3- dioxan-5-yl]thio]-1-(2.4-difluorophenyl)-1-[(1H-1.2 4-triazol-1-yl ymethyl]propyl] phosphate ° tert-butyl hydroperoxide ‏مل من محلول هيدروبيروكسيد ثث-بيوتيل‎ ٠57 ‏أضيف‎ ‏من‎ (Use ‏ملي‎ +, VVY) ‏ملغم‎ 07٠0 ‏إلى محلول من‎ nonane ‏تركيزه حوالي © جزيئي في نونان‎ inal ga N= (Jd ‏-(؛؟-سيانو-7-فلورو‎ ¢=(EY E))]-Y-J—Gd]-Y-(RY ‏ني‎ )1 ‏فلورو فنيل)- ١-[(1-111ء ١ء 4؛-‎ St (١ ‏ثيو)-‎ 0 ليناسكويد-١‎ ١ -])١ ) diallyl [(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)4-Ja} ‏مثيل] بروبيل] فوسفيت ثنائي‎ ((V) ‏تريازوليل‎ ٠ (4-cyano-2-fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl}-1,3-dioxan-5 -yl]thio}-1-(2,4-difluorophenyl)-1- (i) VE ‏[محضر كما وصف في الخطوة‎ [(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]propyl] phosphite ‏عند درجة الصفر المئوي. وقلب‎ dichloromethane ‏أعلاه] في ؟ مل من ثنائي كلوروميثان‎ ‏أضيف‎ (al ‏المزيج الناتج عند درجة الصفر المثوي لمدة ساعة واحدة. وبعد مضي هذا‎ ‏إلى مزيج التفاعل‎ sodium thiosulfate ‏من محلول مائي مشبع من ثيوكبريتات الصوديوم‎ Jao ho ‏وقلب هذا المزيج عند درجة حرارة الجو المحيط لمدة ساعة واحدة. ثم استخلص منتج التفاعل‎ ‏وغسلت الطبقة العضوية بمحلول مائي مشبع من‎ ethyl acetate ‏بأسيتات الإثيل‎ magnesium sulfate ‏جففت فوق كبريتات المغنيسيوم‎ sodium chloride ‏كلوريد الصوديوم‎ ‏اللامائية ثم ركزت تحت ضغط منخفض. ونقي الركاز الناتج بالاستشراب على عمود يحتوي‎ ethyl acetate ‏باستخدام مزيج من أسيتات الإقيل‎ silica gel ‏غم من هلام السليكا‎ VO ‏على‎ ‏إلى ؛:١ بصفته مادة التصويل فنتج 4 ملغم من‎ ١:7 ‏يتدرج تركيزه من‎ hexane ‏وهكسان‎ ‎viscous ‏لزجة‎ Oe ‏المركب المسمى بالعنوان في صورة مادة صلبة عديمة‎ (7AY ‏(معدل الإنتاج-‎ :)400 MHz, CDCls) ‏ة‎ ppm ‏طيف الرنين النووي المغنطيسي-11‎ ‏1.29؟‎ (3H, doublet, J=7 Hz) Yo
AAA aq ¢3.18 (1H, triplet of triplets, J=11, 5 Hz) ¢3.63 (2H, triplet of doublets, J=11, 2Hz) £3.79 (1H, quartet, J=7 Hz) ¢4.28 (1H, double doublet of doublets, J=11, 5, 2 Hz) ¢4.38 (1H, double doublet of doublets, J=11, 5, 2 Hz) ° ¢4.45-4.60 (2H, multiplet) £4.66 (2H, multiplet) ¢5.05 (1H, doublet, J=4 Hz) £5.08 (1H, doublet, J=15 Hz) ¢5.27 (1H, broad doublet, J=10 Hz) ye ¢5.31 (1H, broad doublet, J=10 Hz) ¢5.34 (1H, broad doublet, J=17 Hz) ¢5.43 (1H, broad doublet, J=17 Hz) ¢5.72 (1H, doublet, J=15 Hz) ¢5.88 (1H, doublet of doublets, J=15, 4 Hz) Yo ¢5.85-6.05 (2H, multiplet) £6.61 (1H, doublet of doublets, J=15, 11 Hz) £6.75 (1H, doublet, J=16 Hz) ¢6.80-6.90 (2H, multiplet) ¢6.94 (1H, doublet of doublets, J=16, 11 Hz) Y. ¢7.30-7.40 (3H, multiplet) £7.57 (1H, triplet, J=8 Hz) £7.69 (1H, singlet) .8.40 (1H, singlet)
NEY ‏لقا‎ TNT ‏سم : 7ك‎ (KBr) av ‏الأشعة تحت الحمر اء‎ cals vo
AAA
٠٠ (VM) ٠0 ‏(قمع):‎ m/z ‏طيف الكتلة‎ ‏[إمقابل-7 از ا 7ع)-؛- ؛؟-سياتو-؟-فلورو فتيل)-‎ -7-)7 (R) ‏[ز(‎ (iii) ٠١ ‏فلورو‎ lf (١ ‏شيو]-‎ [( °) لسيناسكويد-١‎ ١ ml V) ‏7-بيوتاديينيل‎ ء١‎ i ‏مثيل] بروبيل] فوسفات‎ ))١( ‏؛-تريازوليل‎ oY OH) (Jd
Diallyl [(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]- Li ° 1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2.4-difluorophenyl)-1-[(1H-1,2.4-triazol-1-yl)methyl propyl] [((i) ٠4 ‏و‎ (i) ٠؛ ‏بديلة للخطوتين‎ 5 ¢hi)] phosphate ‏7-[[مقابل-؟-‎ -)7 RY) ‏ملي مول) من‎ 0 Y) ‏ملغم‎ Ale ‏قلب معلق من‎ ])*( ‏7-ديوكسانيل‎ »1-])١( ‏7-بيوتاديينيل‎ (Jd ‏87)-؛ -(؛ -سيانو -7-فلورو‎ EV)] لوناتويب-7-))١‎ ) ‏-تريازوليل‎ 4 oY ٠-131١ (-١ ‏شيو]-7-(؛ € -ثنائي فلورو فتيل)-‎ Ve (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5- ‏(محضر كما وصف في‎ yl]thio]-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-y1)-2-butanol ‏ملي مول) من هيدريد الصوديوم‎ VY) ‏أو ؛ أعلاه) و 46 ملغم‎ ١ ‏المثال‎ ‏عند درجة حرارة‎ dimethylformamide ‏في © مل من ثنائي مثيل فورماميد‎ sodium hydride ‏من كلوريد ثنائي أليل‎ (sa ‏ملي‎ 1,07) pala Yoo ‏دقائق. و أضيف‎ ٠١ ‏الجو المحيط لمدة‎ ve (Tetrahedron Lett. ‏[محضر كما وصف في مجلة‎ diallylphosphoryl chloride ‏الفوسفوريل‎ ‏إلى مزيج التفاعل البني ثم قلب المزيج الناتج عند درجة‎ ])م١‎ 9 AY) ١709 ‏ص:‎ «YA ‏المجلد‎ ‏حرارة الجو المحيط لمدة ساعتين. وبعد مضي هذا الزمن؛ خفف مزيج التفاعل بأسيتات الإثيل‎ ‏بمحلول مائي مشبع من كربونات‎ ethyl acetate ‏وغسل محلول أسيتات الإثيل‎ ethyl acetate ‏ومحلول مائي مشبع من كلوريد‎ sodium hydrogen carbonate ‏الصوديوم الهيدروجينية‎ © ‏اللامائية‎ magnesium ‏تصنتدمي؛ جفف فوق كبريتات المغنيسيرم عتظله:‎ chloride ‏الصوديوم‎ ‎(il) ١ 4 ‏وركز تحت ضغط منخفض. ونقي الركاز الناتج بنفس الكيفية الموصوفة في الخطوة‎ ‏ملغم من المركب المسمى بالعنوان في صورة مادة صلبة عديمة اللون لزجة‎ 7٠04 ‏أعلاه فنتج‎ ‏وكانت بيانات طيف الرنين النووي المغنطيسي؛ طيف الأشعة تحت‎ .)719 =z EY) ‏(معدل‎ ‏أعلاه.‎ (ii) VE ‏الحمراء وطيف الكتلة مطابقة لتلك للمركب المحضر في الخطوة‎ vo
AAA
٠١١ ‏أ(اسش 87) -7 -[[مقابل-7-زز 1 87)-؛ -(؛-سيانو-؟-فلوروفتيل)-ا؛ ؟-‎ (iv) ٠6 —H) ([- ١-)ليتف ‏فلورو‎ Alf (١ —[ [{ 0) ‏7-ديوكسائيل‎ ١ -]) ( ‏بيوتاديينيل‎ ‏مثيل] بروبيل] فوسفات هيدروجين الصوديوم‎ ))١( ‏؛-تريازوليل‎ ١
Sodium hydrogen [(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E.3E)-4-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1.3- butadien-1-y1]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2.4-difluorophenyl)-1-[(1H-1.2 4-triazol-1- ° yl)methyl]propyl] phosphate أضيف ‎١‏ ملغم من ثنائي كلورو ثتائي (ثلاثي فنيل فوسفين) البلاديوم )11( ‎axle ٠97 dichlorobis(triphenylphosphine)palladium (II)‏ ) 11+ ملي مول) من هيدريد ‏ثلاتي بيوتيل القصدير ‎tributyltin hydride‏ إلى محلول من ‎١85‏ ملغم ‎YY)‏ ,+ ملي مول) ‎٠‏ من ‎RY)‏ 7ي)- 7 - [[مقابل-؟-[ ‎(ED‏ 27)-؛-(؛-سيانو-؟-فلورو ‎(dd‏ ؟- بيوتاديينيل ‎»٠-])1(‏ "-ديوكساتيل (*)] ‎VP LS‏ ؛-ثنائي فلورو فتيل)- ‏١-1-171([7؛ ‏ ؛-تريازوليل ‎))١(‏ مثيل] بروبيل] فوسفات ثنائي أليل-2-(1828] ‎diallyl‏ ‎[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyano-2-fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1- ‎(2,4-difluorophenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyljpropyl] phosphate‏ [محضر كما وصف ‎dichloromethane ‏كلوروميثان‎ AB ‏مل من‎ ٠,9 ‏في‎ [oof (ii) VE ‏أو‎ (ii) VE ‏في الخطوة‎ ١ ‏دقيقة. وبعد مضي هذا الزمن؛‎ 10 Sad ‏وقلب المزيج الناتج عند درجة حرارة الجو المحيط‎ ‏إلى مزيج التفاعل مما أدى إلى ترسب المادة غير القابلة للذوبان‎ hexane ‏أضيف الهكسان‎ ‏لهذا المزيج بحذر عن طريق‎ supernatant solution ‏وأزيل المحلول الطافي‎ insoluble material ‏وأضيف ¥ مل من محلول مائي مشبع من كربونات الصوديوم‎ decantation ‏الصفق‎ ‎Y.‏ الهيدروجينية ‎sodium hydrogen carbonate‏ إلى محلول من الركاز في 0 مل من الميثانول ‎methanol‏ وقلب المزيج الناتج عند درجة حرارة الجو المحيط لمدة ‎٠‏ ساعة. وبعد مضي ‏هذا الزمن؛ ركز مزيج التفاعل تحت ضغط منخفض وأضيف الميثانول ‎methanol‏ إلى الركاز ‏ثم أزيلت المادة غير القابلة للذوبان بالترشيح. وركز الراشح تحت ضغط منخفض. ونقي ‏الركاز الناتج بالاستشراب معكوس الطور ‎reverse phase chromatography‏ على عمود من نوع ‎cdl ‏مل تنتجه شركة ناكالاي‎ ٠١ ‏لنومسهه (سعته‎ 75C;s-PREP 75C;-PREP ‏كوزموزيل‎ vo ‎AAA
‏وماء بنسبة 7:7 بصسفته‎ methanol ‏باستخدام مزيج من ميثانول‎ (Nacalai Tesque, Inc. ‏إنك.‎ ‏مادة التصويل. وركز الجزء الذي ثم جمعه الذي يحتوي على المنتج المرغعوب وجفد‎ ‏مل من المركب المسمى بالعنوان في صورة مادة صلبة عديمة اللون‎ V7 ‏فنتج‎ 40 1 © ‏(معدل الإنتاج-‎ :)400 MHz, D,0) ‏ة‎ ppm ‏طيف الرنين النووي المغتطيسي-11'‎ 5 ¢1.18 (3H, doublet, J=7 Hz) ¢2.89 (1H, multiplet) ¢3.40-3.60 (ZH, m) ¢3.74 (1H, quartet, J=7 Hz) ¢3.97 (1H, multiplet) Ve ¢4.14 (1H, multiplet) ¢5.05 (1H, doublet, J=6 Hz) ¢5.09 (1H, doublet, J=15 Hz) ¢5.39 (1H, doublet, J=15Hz) ¢5.73 (1H, doublet of doublets, J=15, 5 Hz) yo ¢6.52 (1H, doublet of doublets, J=15, 10 Hz) ¢6.70-6.80 (2H, multiplet) ¢6.74 (1H, doublet of doublets, J=16 Hz) ¢6.95 (1H, doublet of doublets, J=16, 11 Hz) ¢7.35-7.45 (2H, multiplet) Y. ¢7.55-7.70 (2H, multiplet) £7.65 (1H, singlet) .8.69 (1H, singlet)
NEVA EIA ‏تتك تلتا‎ (YEVY an (KBr) pv ‏طيف الأشعة تحت الحمراء‎ (YM) ٠ (FAB) m/z ‏طيف الكتلة‎ vo
AANA
١ ١ ‏المثال المرجعي‎
FO) ‏“-بيوتاديينيل‎ (i ‏“ع8)-؛-(؟ -سيانو‎ (BE) ‏“*)-©-[إمقابل-7-[(‎ (RY) -4 OY ‏لات‎ (de ‏فلورو‎ if ‏ديوكسائيل (*)] نبو]-؟-(‎ لوناتويب-7-))١( ‏تريازوليل‎ ‎(2R.3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyanophenyl)-1,3-butadien-1-yl}-1.3-dioxan-5-yl]thio}-2- ° (2.4-difluorophenyh)-1-(1H-1,2.4-triazol-1-yl)-2-butanol ‏(مركب المقارنة أ)‎ ‏“-بنتاديينيل] بنزونتريل‎ ء١-وسكأ-*-)8“‎ EV)]-¢ (i) ‏علتا توعد 5 [1بجدع5-0«0-1.3-3©01801-(1)12.32]-4‎ ‏من ؛-فورميل بنزونتريل‎ (se ‏غم )19 ملي‎ ١,١ ‏قلب محلول من‎ ٠١ ‏ملي مول) من (ثلاثي فنيل‎ ١7١( ‏(متوفر تجارياً) و46 غم‎ 4-formylbenzonitrile ‏[محضر كما‎ (triphenylphosphoranylidene)crotonaldehyde ‏فوسفورانيليدين) كروتونالدهيد‎ ‏مل من ثثتائي‎ ٠٠١ ‏المجلد 497 (9971١م)] في‎ (Tetrahedron Lett. daw ‏وصف في‎ ‏عند درجة حرارة الجو المحيط طوال الليل. وبعد مضي هذا‎ dichloromethane ‏كلوروميثان‎ ‏الزمن؛ ركز مزيج التفاعل حتى الجفاف في الخواء. ونقي الركاز الناتج بالاستشراب على‎ be ethyl acetate ‏باستخدام أسيتات الإقيل‎ silica gel ‏غم من هلام السليكا‎ YOu ‏عمود يحتوي على‎ ‏بصفته مادة التصويل فنتج مزيج من المركب المرغوب وزمير هندسي له. وسخن محلول من‎ ‏عند درجة حرارة الترجيع مع المعالجة‎ toluene ‏مل من التولوين‎ ١560 ‏مزيج الزميرين في‎ ‏واط) لمدة‎ ٠١ ‏(قدرته‎ tungsten lamp ‏الناتجة من مصباح تنغستن‎ jrradiation ‏بالأشعة‎ ‏ساعة. ثم ركز مزيج التفاعل في الخواء. ونقي الركاز الناتج بالاستشراب على عمود‎ ١١7 © ‏باستخدام مزيج من أسيتات الإثيل‎ silica gel ‏كغم من هلام السليكا‎ ٠,7 ‏يحتوي على‎ ‏بصفته مادة التصويل فنتج 3,47 غم من المركب‎ 9:١ ‏بنسبة‎ toluene ‏وتولوين‎ ethyl acetate ‏المسمى بالعنوان على شكل بلورات تشبه الإبر لونها بني باهت حيث جمعت بالترشيح‎ (08 ‏(معدل الإنتاج-‎ ‏م.‎ ٠-١647 ‏درجة الانصهار:‎ Yo
AAA
Vet :(400 MHz, CDCls) & ppm ‏طيف الرنين النووي المغنطيسي-11'‎ £6.36 (1H, doublet of doublets, J=15, 8 Hz) ¢7.00 (1H, doublet, J=16 Hz) ¢7.09 (1H, doublet of doublets, J=16, 10 Hz) ¢7.27 (1H, doublet of doublets, J=15, 10 Hz) ° £7.59 (2H, doublet, 1-8 Hz) ¢7.67 (2H, doublet, 1-8 Hz) .9.67 (1H, doublet, 1-8 Hz)
ATYT TYE TAY (YY 2 ‏سم‎ (KBr) av ‏طيف الأشعة تحت الحمراء‎
AYO AYY ‏نكال‎ Not of) ve MT) VAY (ED) mz ‏طيف الكتلة‎ ٠٠ ‏مرا‎ iN ‏فق‎ tH (YAY iC CHINO ‏التحليل النظري للصيغة‎
VAY iN ‏ممم‎ YA OT iC: ‏التحليل العملي‎ -])١( ‏“ع)-؛-(؟؛-سيانو فنيل)-٠ “-بيوتاديينيل‎ EV ‏7ع8)- 7 - [إمقابل-7-[(‎ RY) (ii) ١ ‏ثيو]-7-(1؛ ؛-ثنائي فلورو فنيل)-1-(111-» 7 ؟-تريازوليل‎ ])©( JS prt ١ لوناتويب-7-))١(‎ Vo (2R.3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-Cyanophenyl)-1.3-butadien-1-yl]-1.3-dioxan-5-yl]thio]-2- (2.4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2.4-tniazol-1-yl)-2-butanol = ‏ملي مول) من 4-[(51؛ 87)-0-أكسر-ل‎ ,7١( ‏ملغم‎ 74٠0 ‏قلب مزيج من‎ ‏[محضر كما وصف في‎ 4-[(1E,3E)-5-0x0-1,3-pentadienyl]benzonitrile ‏بنتاديينيل] بنزونتريل‎ ‏؛-ثتائي‎ TV) =Y—(RY RY) ‏ملغم )1,09 ملي مول) من‎ YAY ‏أعلاماء‎ (i) ١ ‏الخطوة‎ © -4 7 -21(-١-]ربث]ليثإ ‏فلورو فنيل)-7-[[١-(هيدروكسي مثيل)-7-هيدروكسي‎ (2R,3R)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-[[1-(hydroxymethyl)-2- J $3 sa Y—((} ) ‏تريازوليل‎ ‏[محضر كما وصف في طلب براءة‎ hydroxyethyl]-thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol ‏من‎ (Use ‏ملغم ).1 ملي‎ YEA (Hei -7773785.0 ‏رقم‎ (Kokai ‏الاختراع الياباني (كوكاي‎ «monohydrate p-toluenesulfonic acid ‏أحادي هيدرات حمض بارا-تولوين كبريتوتيك‎ Yo
AAA
٠. ‏و 7,9 غم من غرابيل جزيئية قطرها‎ dichloromethane ‏كلوروميثان‎ (SU ‏مل من‎ NT ‏؛ أنغستروم عند درجة حرارة الجو المحيط طوال الليل. ثم أضيفت كربوتات الصوديوم‎ ‏المائية إلى مزيج التفاعل وأزيلت المادة غير القابلة‎ sodium hydrogen carbonate ‏الهيدروجينية‎ ‏وجففت الطبقة‎ ethyl acetate ‏للذوبان بالترشيح. واستخلص الراشح الناتج بأسيتات الإثيل‎ ‏العضوية ثم ركزت. ونقي الركاز الناتج بالاستشراب على عمود يحتوي على 10 غم من هلام‎ ٠ ٠:١ ‏بنسبة‎ hexane ‏وهكسان‎ ethyl acetate ‏باستخدام مزيج من أسيتات الإثيل‎ silica gel ‏السليكا‎ ‏بصفته مادة التصويل فنتج £70 ملغم من المركب المسمى بالعنوان في صورة مادة صلبة‎ ‏وأعيدت بلورة هذه المادة الصلبة في مزيج من أسيتات الإثيل‎ .)7487 =z WY) ‏(معدل‎ ‏فنتجت بلورات.‎ hexane ‏وهكسان‎ ethyl acetate م١541‎ 57 ‏درجة الانصهار:‎ ٠ :)400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ ppm ‏طيف الرنين التووي المغتطيسي-11!‎ ‏1.19؟‎ (3H, doublet, J=7 Hz) £3.33 (1H, quartet, J=7 Hz) ¢3.40 (1H, triplet of triplets, J=11, 5 Hz) ¢3.62 (1H, triplet, J=11 Hz) Vo ¢3,64 (1H, triplet, J=11 Hz) ¢4.31 (1H, double doublet of doublets, J= 11, 5, 2 Hz) ¢4.43 (1H, double doublet of doublets, J= 11, 5, 2 Hz) £4.83 (1H, doublet, J=14 Hz) ¢5.00 (1H, singlet) ~~ ¥. ¢5.03 (1H, doublet, J=14 Hz) £5.06 (1H, doublet, J=4 Hz) £5.87 (1H, doublet of doublets, 1-15, 4 Hz) ‏6.59؟‎ (1H, doublet of doublets, J=15, 10 Hz) ¢6.61 (1H, doublet, J=15 Hz) vo
AAA
٠١ ¢6.7-6.8 (2H, multiplet) ¢6.87 (1H, doublet of doublets, 1-15, 10 Hz) £7.35 (1H, triplet of doublets, 1-8, 7 Hz) ¢7.48 (2H, doublet, J=8 Hz) ¢7.60 (2H, doublet, J=8 Hz) ° .7.79 (2H, singlet) ‏تفل‎ ATT TY YYY0 :7 ‏سم‎ (KBr) ‏طيف الأشضعة تحت الحمراء وى‎ (KBr) ٠ (V+M) 07١ ‏(قفع):‎ m/z ‏طيف الكتلة‎
‎٠‏ الدوران ‎[ull]: eg‏ "= -77,4 (التركيز-< ‎1,7١‏ في وا0550). التحليل النظري للصيغة ‎Cp HF NLO5S‏ : تخرا1؛ ‎NTA IN £0, 00 tH‏ التحليل العملي © 00 ‎¢Y,‏ 11: درم الل حت م١٠١‏
‏المثال المرجعي ؟ ‎(RY)‏ “8)-؛-[[مقابل-7-[( ‎5١‏ 83)-؛-(© -سيانو-7-فلورو فنيل)-٠؛‏ ؟-بيوتاديينيل ‎١ ml ( Vo‏ ١-ديوكساتيل‏ )° )]-7-ر ؟ء ‎ASE‏ فلورو فنيل ‎JY‏ = جاتحا ‎VY‏ ‏؟-تريازوليل )1((=¥ ‎sits‏ ‎(2R 3R)-4-[[trans-2-[(1E.3E)-4-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-1.3-butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5-‏ ‎y1]-2-(2.4-difluorophenyl)-3-methyl-1-(1H-1.2,4-triazol-1-yl)-2-butanol‏ ‏(مركب المقارنة =(
‏7 أجري ‎(Jeli‏ باتباع الإجراء المومصسوف في المثال ‎(ii) ١‏ أعلاه؛ باستخدام 8 ملغم ‎7,5١(‏ ملي مول) من “-فلورو-4-[(81؛ ؟ ع)-*-أكسو ‎»١-‏ 7-بنتاديينيل]- بتزونتريل ‎3-fluoro-4-[(1E,3E)-5-0x0-1,3-pentadienyl]-benzonitrile‏ [محضر كما وصف في المثال ‎(ii) ١‏ أعلاه] و ‎VAT) pala ٠٠٠١‏ ملي مول) من ‎St)‏ مع)-0-(؛ ‎Smt‏ ‏فلورو فنيل)-"-(هيدروكسي ‎THY) mda (de‏ ء ؛-تريازوليل ())-1؛ ه-
‎(4S,5R)-5-(2 4-difluorophenyl)-2-(hydroxymethyl)-4-methyl-6-(1H-1,2,4- ‏هكسان ديول‎ Yo
‎AAA
٠ ‏[محضر كما وصف في طلب براءة الاختراع الياباني‎ triazol-1-yl)-1,5-hexanediol ‏ونقيت الخلاصة الخام بالاستشراب على عمود‎ [Hei ١1-40٠1785 ‏رقم‎ (Kokai ‏(كوكاي‎ ‎ethyl acetate ‏باستخدام مزيج من أسيتات الإثيل‎ silica gel ‏غم من هلام السليكا‎ ٠١ ‏يحتوي على‎ ‏غم من المركب المسمى‎ 1,١8 ‏التصويل فنتج‎ Bale ‏بصفته‎ 1١ ‏بنسبة‎ hexane ‏وهكسان‎ ‎VY ‏بالعنوان في صورة مادة صلبة لابلورية لونها باهت (معدل الإنتاج-‎ :)270 MHz, CDCl3) ‏ة‎ ppm ‏طيف الرنين 55530( المغنطيسي-11'‎ ¢0.83 (3H, doublet, J=7 Hz) ¢1.09 (1H, multiplet) ¢1.43 (1H, multiplet) £1.95-2.20 (2H, multiplet) ١ ‏3.45؛‎ (1H, triplet, J=11 Hz) ¢3.47 (1H, triplet, J=11 Hz) ¢4.11 (1H, double doublet of doublets, J=11, 5, 2 Hz) $4.23 (1H, double doublet of doublets, J= 11, 5, 2 Hz) ¢4.48 (1H, doublet, J=14 Hz) Vo ¢4.86 (1H, singlet) ¢4.94 (1H, doublet, J=14 Hz) ¢5.03 (1H, doublet, J=4 Hz) £5.91 (1H, doublet of doublets, J=15, 4 Hz) ¢6.61 (1H, doublet of doublets, J=15, 10 Hz) Y. ¢6.65-6.80 (3H, multiplet) £6.95 (1H, doublet of doublets, J=15, 10 Hz) ¢7.33 (1H, doublet of doublets, J=10, 1 Hz) ¢7.35-7.45 (1H, multiplet) ¢7.39 (1H, doublet of doublets, J=8, 1 Hz) Yo
AAA
٠8 ¢7.57 (1H, triplet, 1-8 Hz) £7.77 (1H, singlet) .7.87 (1H, singlet)
AVEY EAR ‏دلتا‎ 771 a (KBr) av ‏طيف الأشعة تحت الحمراء‎
YE ‏تكله ىمحت‎ OE (BI) ‏عله‎ SY ‏طيف‎ ٠ (CHCl, ‏(التركيز- 0,+ في‎ = =" Jul] ‏الدوران النوعي:‎ ‏التركيبات‎ al ad ١ ‏مثال التركيبة‎ hard capsules ‏كبسولات صلبة‎ ‏أدناه بالكميات المبينة أدناه لإنتاج التركيسب‎ Anal ‏مزجت المكونات‎ Ve ‏المبين أدناه الذي استخدم فيما بعد لملء كبسولة جيلاتينية صلبة قياسية ذات مكونين‎ ‏ثم غسلت الكبسولة وجففت فنتجت الكبسولة‎ »51800070 two-component hard gelatin capsule ‏الصلبة المرغوبة.‎ axle Ves (Tb) ‏مسحوق المركب‎ axle Yoo lactose ‏لاكتوز‎ ‎pale O. cellulose ‏سليلوز‎ ‏ملغم‎ 1 magnesium stearate ‏ستيارات المغنيسيوم‎ ‏_ملغم‎ ‏مثال التركيبة ؟‎ vo soft capsules ‏كبسولات لينة‎ ‏زيت فول‎ Jie digestible oil ‏في زيت قابل للهضم‎ (Ib) ‏حضر مزيج من المركب‎ ‏وحقن في‎ olive oil ‏أو زيت الزيتون‎ cottonseed oil ‏زيت بذور القطن‎ soy bean oil ‏الصويا‎ ‏ملغم من المقوم الفعال حيث‎ ٠٠١ ‏للحصول على كبسولة لينة تحتوي على‎ gelatin ‏جيلاتين‎ ‏غسلت فيما بعد وجفف فنتجت الكبسولة اللينة المرغوبة.‎ >»
AAA
٠ ‏مثال التركيبة ؟‎ tablets ‏أقراص‎ ‏تم إنتاج الأقراص ذات التركيب المبين أدناه وفقآً لطريقة تقليدية.‎ ‏ملقم‎ ٠ (1) ‏المركب‎ ‏ملغم‎ ٠,١ colloidal silicon dioxide ‏ثنائي أكسيد سليكون غرواني‎ ‏ملغم‎ 0 magnesium stearate ‏ستيارات المغنيسيوم‎ ‏ملغم‎ YVoO microcrystalline cellulose ‏سليلوز دقيق البلورات‎ ‏ملغم‎ ١١ starch ‏نشا‎ ‏ملغم‎ AAA lactose ‏لاكتوز‎ ‎parle ‏لد‎ ‏تحضيري ملاثم.‎ coating ‏حسب الرغبة؛ تغليف الأقراص بغلاف‎ (Sag ° ‏أمثلة الاختبارات‎ ١ ‏مثال الاختبار‎ in vitro antifungal activity ‏الفعالية المضادة للفطريات في أتابيب الاختبار‎ ١ ‏لأدنى التراكيز المثبطة‎ GE ‏قيمت الفعاليات المضادة للفطريات لمركبات الاختبار‎ ‏لها حيث قيست بالطرق التي ستوصف أدناه.‎ (MICs) minimum inhibitory concentrations
Candida ‏()_طريقة قياس أنواع الكانديدا (المبيضات)‎ ١
Japanese Journal of Medical ‏استخدم شكل معدل للإجراء الموصسوف في مجلة‎ ‏بطريقة التخفيف الدقيق‎ MICs ‏حددت‎ Cua (a) 490) +7 ‏ص:‎ (FT ‏روماه المجلد‎ Yo ‏مركب اختبار في ثنائي مثيل كبريتوكسيد‎ JS ‏وأذيب‎ broth microdilution ‏للمرق الزرعي‎
A lide ‏وحضرت محاليل مخففة بمقدار الضعفين‎ .)01450( dimethyl sulfoxide ‏ثم حضرت محاليل مخففة نهائية‎ DMSO ‏من كل مركب باستخدام‎ serial two-fold dilutions
AAA
٠ ‎final dilutions‏ باستخدام وسط 12111640 ‎RPMI1640 medium‏ (تنتجه شركة داينييون فارماسوتيكال كو.؛ ليمتد ‎(Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.‏ نظمت درجة حموضته إلى ‎٠‏ باستخدام حمض 7-(مورفولينو) بروبان كبريتونيك ‎3-(morpholino)propanesulfonic acid‏ ‎(MOPS)‏ تركيزه ‎١.1795‏ جزيثي. ولم يتجاوز التركيز النهائي ‎final concentration‏ ل ‎DMSO‏ ‎ile 5.7) °‏ مستعمرات ‎colonies‏ فطريات الاختبار في محللول ملحي فسيولوجي ‎saline‏ 015101081681 شم ضبسط تركيزها بحيث تراوح من 0,0 ‎Ve X‏ إلى 7,5 ‎"٠١ x‏ خلية/مل باستخدام وسط ‎RPMIT640‏ نظمت درجة حموضته إلى ,لأ باستخدام ‎MOPS‏ تركيزه ‎١.1169‏ جزيئي. وأضيف ‎٠٠١‏ ميكرولتر من معلق الفطريات ‎fungal suspension‏ إلى كل عين ‎well‏ الواح دقيقة المعايرة ‎microtitre plates‏ ثم ‎a al‏ ‎٠١١٠‏ ميكرولتر من كل مركب اختبار مخفف إلى أحد العيون المذكورة ومزج مع معلق الفطريات الموجود فيهاء قبل الحضن عند 75م لمدة تراوحت من ‎YE‏ إلى ‎VY‏ ساعة. وعندما لوحظ نمو واضح في العيون الضابطة التي تخلو من المركب ‎«compound-free control wells‏ حددت ‎MICs‏ لكل مركب اختبار. وعرفت ‎MICs‏ بأنها أقل التراكيز للمركب التي تؤدي إلى ‏تثبيط النمو بنسبة 7860 على الأقل بالمقارنة مع العين الضابطة. ‎١‏ () طريقة قياس كريبتوكوكس نيوفورمائز (المكورة الخفية جديدة التكوين) ‎Cryptococcus neoformans
Broth Dilution Antifungal Susceptibility ‏استخدمت نسخة معدلة من كتاب بعنوان‎ ‏العدد 9؛ الصادر في يونيو 1157م‎ VY ‏(المجلد‎ Testing of Yeast; Approved Standard ‏بطريقة التخفيف الدقيق للمرق الزرعي. وأذيب كل مركب‎ MICs ‏وحددت‎ (NCCLS ‏إصدار‎ ‏وحضرت محاليل مخففة بمقدار الضعفين متسلسلة من كل مركب باستخدام‎ .DMSO ‏في‎ lial Y. ‏وحضرت محاليل مخففة نهائية باستخدام وسط يحتوي على قاعدة نتروجينيسة من‎ DMSO (Difco Laboratories ‏(تتتجه شركة ديفكو لابوراتوريز‎ yeast nitrogen base medium ‏خميرة‎ ‏تركيزه 110+ جزيئي. ولم يتجاوز‎ MOPS ‏باستخدام‎ 7,٠ ‏نظمت درجة حموضته إلى‎ ‏وعلقت مستعمرات فطريات الاختبار في محلول ملحي‎ ./١ DMSO ‏التركيز النهائي ل‎ ‏خلية/مل‎ ٠١ x Yo ‏إلى‎ '٠١ * 5,٠ ‏فسيولوجي ثم ضبط تركيزها بحيث تراوح من‎ To
AAA
ا باستخدم الوسط الذي يحتوي على قاعدة نتروجينية من خميرة الذي نظمت درجة حموضته إلى ‎٠,١‏ باستخدام ‎MOPS‏ تركيزه 01765 جزيئي. وأضيف ‎pls See ٠٠١‏ من معلق الفطريات إلى كل عين في ألواح دقيقة المعايرة ثم أضيف ‎٠٠١‏ ميكرولتر من كل مركب اختبار مخفف إلى أحد العيون المذكورة ومزج مع معلق الفطريات الموجود ‎(led‏ قبل الحضن م عند 8٠م‏ لمدة تراوحت من 48 إلى ‎VY‏ ساعة. وعندما لوحظ نمو واضح في العيون الضابطة التي تخلو من المركب؛ حددت ‎MICs‏ لكل مركب اختبار. وعرفت ‎MICs‏ بأنها أقل التراكيز للمركب التي تؤدي إلى تثبيط النمو بنسبة ‎78٠‏ على الأقل بالمقارنة مع العين الضابطة كما قيست عن طريق امتصاصية الضوء ‎light absorbance‏ عند طول موجة بلغ ‎EAD‏ نانومتر. ‎ve‏ ‎Jb (iii) ١‏ 45 قياس أنواع أسبرجيليس (الرشاضية) ‎Aspergillus‏ ‏استخدم شكل معدل للبروتوكول الموصوف في مجلة ‎«Antimicrob.
Agents Chemother.‏ المجلد ‎(TA‏ ص: ‎7١4‏ (945١م)؛‏ وحددت ‎MICs‏ بطريقة التخفيف الدقيق للمرق الزرعي. وأذيبت مركبات الاختبار في ثنائي مثيل كبريتوكسيد ‎dimethyl sulfoxide‏ (01450). وحضرت ‎Vo‏ محاليل مخففة بمقدار الضعفين متسلسلة من كل مركب باستخدام ‎DMSO‏ ثم حضرت محاليل مخففة نهائية باستخدام وسط 801111640 (تنتجه شركة داينيبون فارماسوتيكال كوء؛ ليمتد ‎(Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.‏ نظمت درجة حموضته إلى ملا باستخدام ‎MOPS‏ ‏تركيزه ‎١,115‏ جزيثي. ولم يتجاوز التركيز النهائي ل ‎./١ DMSO‏ وعلقت مستعمرات فطريات الاختبار في محلول ملحي فسيولوجي ثم ضبط تركيزها إلى حوالي 7 دبل كح خلية/مل باستخدام وسط 801411640 نظمت درجة حموضته إلى ‎7,٠‏ باستخدام 65 تركيزه ‎١166‏ جزيئي. وأضيف ‎٠٠١‏ ميكرولتر من معلق الفطريات إلى كل عين في الألواح دقيقة المعايرة ثم أضيف ‎٠٠١‏ ميكرولتر من كل مركب اختبار مخفف إلى أحد العيون ومزج مع معلق الفطريات الموجود فيهاء قبل الحضن عند ١7م‏ لمدة تراوحت من ‎YE‏ إلى ‎VY‏ ساعة. وعندما لوحظ نمو واضح في العيون الضابطة التي تخلو من المركب؛ حددت ‎AAA‏
YAY
‏بأنها أقل التراكيز للمركب التي تؤدي إلى تثبيط‎ MICs ‏لكل مركب اختبار. وعرفت‎ MICs ‏النمو بنسبة 780 على الأقل بالمقارنة مع العين الضابطة.‎ ‏وفقاً للاختراع الراهن لتحديد فعاليته في أنبوب الاختبار‎ (Ib) ‏واختبر المركب بالصيغة‎ باستخدام الاختبارات المبينة أعلاه وقورنت فعاليته مع تلك لمركب المقارنة أ (محضر كما ‎٠‏ وصف في المثال المرجعي ‎١‏ أعلاه) ومركب المقارنة ب (محضر ‎Gay‏ للمثال ‎YY‏ فى طلب براءة الاختراع الياباني (كوكاي ‎(Kokai‏ رقم .8-7775 ‎(Hei‏ اللذين ستبين بنيتهما أدناه. ومركبي المقارنة أ و ب عبارة عن مركبين موصوفين في طلب براءة الاختراع الياباني (كوكاي ‎(Kokai‏ رقم ‎Hei 7773725٠‏ وبراءة الاختراع الأوروبية رقم 7؟؟ لتحم وتبين النتائج في الجدول ‎.١‏ ‎٠‏ ويمثل مركبا ‎AED‏ أ و ب بالصيغتين التاليتين: المركب أ ‎CN‏ ‎CH 3 0 IR AT‏ ‎S Ld © ©‏ )08 ركه رركن ‎\=N‏ ‎F‏ ‎F‏ ‏المركب ب ‎F F‏ ‎CHy © AT‏ © © را ‎ho‏ ‎NY -5‏ كم ل ‎\=N‏ ‎F‏ ‎F‏ ‎AAA‏
١١١ ‏الفعالية المضادة للفطريات فى أنبوب الاختبار‎ _ ١ ‏الجدول‎ ‏ااا‎ ‏(ميكروغم/مل)‎ MIC ‏قيمة‎ ‎GAL =C.n. G(r) Ca. =(v) Ca. (1) Ca. ‏المركب‎ ‏حم اد‎ ey Cer A > ‏د‎ (Tb) ‏المركب‎ ‎oe oo Ye ‏فى" 5 إلى‎ ١ ‏إلى‎ ٠,5 (i) ‏مركب المقارنة‎ ‏حمر مل‎ 7# Wave er ‏إلى‎ 27١ "8 ‏مركب المقارنة (ب)‎ ‏وتكون الأحياء الدقيقة التي اختبرت من ب) إلى و) كما سيشار إليها أدناه.‎ ‏وفقآ‎ ١195+ ‏رقم‎ Canadida albicans ‏كانديدا ألبيكانز (المبيضات البيض)‎ : )١( Ca. ) ‏ب‎ ‎American Type Culture Collection ‏لمجموعة المزارع النمطية الأمريكية‎ 5 (ATCC) .TIMM 3164 ‏وفقاً ل‎ Canadida albicans ‏(المبيضات البيض)‎ Sl ‏كانديدا‎ :)7( Ca. ‏ج)‎ ‎TIMM 3165 ‏وفقاً ل‎ Canadida albicans ‏كانديدا ألبيكانز (المبيضات البيض)‎ :)7( Ca. ) ‏د‎ ‏نيوفورمانز (لمكورة الخفية جديدة التكوين)‎ Se Sm SiC. ‏ه)‎ ‎.TIMM 0362 — ‏وفقاً‎ Cryptococcus neoformans Ye ‏وفقاً لل‎ Aspergillus fumigatus ‏الدخناء)‎ a SLs) ‏أسبرجيليس فوميغاتس‎ SAE ( ‏و‎ ‎.SANK 10569 ‏وفقآً للاختراع الراهن فعالية‎ (Ib) ‏وكما يلاحظ من الجدول ١؛ أظهر المركب بالصيغة‎ ‏مضادة للفطريات في أنبوب الاختبار كانت مساوية أو أفضل من تلك لمركبي المقارنة أ و ب‎ ‏وبراءة‎ Hei 68-7777250 ‏رقم‎ (Kokai ‏الموصوفين في طلب براءة الاختراع الياباني (كوكاي‎ Vo
AT ATYY ‏الاختراع الأوروبية رقم‎ ١ ‏مثال الاختبار‎ acid stability test ‏اختبار الثبات في الحمض‎ ‏للاختراع الراهن في وجود حمض وفقا لعمر النصسف‎ (hy ‏تم تقييم ثبات المركبات‎ ‏لها في محلول حمضي كما قيس بالطريقة التي ستوصف أدناه.‎ (tin) halflife Ye
AAA
ًا أضيف ١٠0لا‏ ميكرولتر من حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ تركيزه 6 عياري (درجة حموضته ‎(Yh r=‏ إلى محلول من مركب اختبار (كان تركيز مركب ‎VY LEARY‏ ميكروغم/مل) في ‎7٠٠0‏ ميكرولتر من الأسيتونتريل ‎acetonitrile‏ فنتج مزيج كان التركيز الابتدائي لمركب الاختبار فيه ‎5٠‏ ميكروغم/مل ومحتوى الأسيتونتريل ‎acetonitrile‏ ‏م ‎AUT aR‏ حضن المزيج عند 77 م. وأخذ مقدار قليل من محلول التفاعل عند فترات زمنية محددة مسبقاً وتم إيقاف التفاعل في هذه العينات بالمعادلة بمحلول مائي من هيدروكسيد الصوديوم ‎hydroxide‏ _«8(نل0. وتم تحديد التقدير الكمي للنسبة المتبقية من مركب الاختبار في المحلول عن طريق ‎HPLC‏ ‏وحدد عمر النصف ‎(1p)‏ لمركب الاختبار في 1101 تركيزه ‎٠١,0٠‏ عياري ‎Gay‏ للمعادلة ‎٠١‏ الثالية باستخدام ثابت معدل الانحلال ‎(Kae) degradation rate constant‏ الذي حدد عن طريق تحليل الانكفاء نصف اللوغارتمي ‎semi-logarithmic regression analysis‏ للنسبة المتبقيسة في المحلول. ض يىوك112(/1 )حمر حيث كلما زادت قيمة ,1 للمركب؛ كان ثباته في الحمض أعلى. ‎Vo‏ وتبين النتائج التي حصل عليها للمركب بالصيغة ‎Gy (Ib)‏ للاختراع الراهن وتلك لمركب المقارنة ‎J‏ مركب المقارنة ب ومركب المقارنة ج (وصفوا في طلب براءة الاختراع الياباني (كوكاي ‎(Kokai‏ رقم ‎Hei 11-45 Yo‏ ونشرة براءة الاختراع الدولية رقم 4 2-4400 وحضروا كما وصف في المثال المرجعي ؟ أعلاه) في الجدول ؟ أدناه. المركب ج ‎F CN‏ ‎CH: © NT‏ ‎pS J ® ©‏ ‎NT i 5‏ ‎F‏ ‎F Y.‏ ‎AAA‏
‎ARE‏ ض الجدول “_الثبات في محلول حمضي المركب ‎ty‏ (دقيقة) المركب ‎(Ib)‏ كا مركب المقارنة )1( ‎YAY‏ ‏مركب المقارنة (ب) ‎V0‏ ‏مركب المقارنة (ج) 17" أظهر المركب بالصيغة ‎(Ib)‏ وفقآ للاختراع الراهن ‎BLE‏ في وجود الحمض حيث كان ‎٠‏ أفضل من ذلك بالنسبة لمركبات المقارنة ‎of‏ ب و ج. مثال الاختبار ‎٠‏ ‏معدل الامتصاص عن ‎ho‏ يق القم ‎oral absorption rate‏ تم تقييم معدل الامتصاص عن طريق الفم لمركبات الاختراع الراهن ‎Lay‏ للوفرة الاحيائية ‎(BA) bioavailability‏ للمركبات المذكورة كما قيست بالطريقة التي ستوصف أدناه. ‎Ve‏ أعطي مركب اختبار في غليكول متعدد إثينين 400 400 ‎polyethylene glycol‏ ‎(PEG 400)‏ عن طريق الفم (ل ؛ حيوانات) أو داخل الوريد الذيتي ‎caudal vein‏ (ل ‏ حيوانات) لجرذان ‎SD‏ ئه: 50 (عمرها 7 أسابيع) صومت طوال الليل. وبلغ مقدار الجرعة التي أعطيت عن طريق الفم من مركب الاختبار ‎٠١‏ ملغم لكل كغم من وزن جسم الجرذ. وبلغ مقدار الجرعة التي أعطيت داخل الوريد من مركب الاختبار الذي حقن في ‎yo‏ الوريد الذيلي “ ملغم لكل كغم من وزن جسم الجرذ. وبلغ مقدار 400 ‎PEG‏ المستخدم ‎١‏ مل لكل كغم من وزن جسم الجرذ لكل من الإعطاء عن طريق الفم أو داخل الوريد. وحسبت قيم الوفرة الإحيائية ‎Gay (BA)‏ للمعادلة التالية باستخدام القيم المتكاملة لتركيز مركب الاختبار في الدم لمدة تصل إلى 48؛ ساعة بعد الإعطاء عن طريق الفم ‎A= ia) AUC,‏ ساعة)]؛ والقيم المتكاملة للتراكيز في الدم المستكملة خارجياً ‎extrapolated‏ من زمن الصفر إلى اللانهاية بعد ‎١‏ الإعطاء داخل الوريد الذيلي ‎AUC]‏ (صفر -م)]. ‎AAA‏
١ ‏(صفر-7))/(الجرعة‎ AUC) ‏(صفر-+؛))/(الجرعة عن طريق‎ AUG)! =(2) BA ٠٠١ x ‏الوريد)])‎ dala
‎Cus‏ كلما زادت ‎J) (BA Aad‏ معدل الامتصاص عن طريق الفم. وتبين النتائج
‏للمركب بالصيغة ‎GE (Tb)‏ للاختراع الراهن وتلك لمركبات المقارنة أ ب و جدفي ‎٠‏ الجدول . الجدول 7 الوفرة الإحيائية
‎(1) BA ‏المركب‎
‎yYY (Ib) ‏المركب‎
‏مركب المقارتة )1( ار
‏مركب المقارنة (ب) ‎1,v¢‏
‏مركب المقارنة )=—( ‎oV,A‏
‏وأظهر المركب بالصيغة ‎Gis (Ib)‏ للاختراع الراهن معدل امتصاص عن طريق الفم أفضل من ذلك بالنسبة لمركبات المقارنة أ؛ ب و ج.
‎١‏ وتبين النتائج أعلاه أن المركبات بالصيغة (1) وأملاحها ومشتقات الإستر ‎ester‏ المقبولة ‎Wasa‏ منها ‎GE‏ للاختراع الراهن تظهر فعالية مضادة للفطريات في أنبوب الاختبار وفي الجسم ‎al‏ ثباتاً في الحمض ومعدل امتصاص عن طريق الفم أفضل من ذلك بالمقارنة مع المركبات الموصوفة في طلب براءة الاختراع ‎SLL‏ (كوكاي ‎(Kokai‏ رقم ‎Hei A=YYYYO.‏ وطلب براءة الاختراع الياباني (كوكاي ‎(Kokai‏ رقم ‎Hei 11-480٠135‏ وتظهر مركبات
‎١‏ > الاختراع الراهن كذلك سمية ‎toxicity‏ منخفضة. وعليه؛ تكون المركبات بالصيغة (1) وأملاحها ومشتقات الإستر ‎ester‏ المقبولة صيدلياً منها وفقآً للاختراع الراهن مفيدة بصفة خاصة كعوامل مضادة لمدى واسع من الفطريات الحقيقية.
‎AAA

Claims (1)

  1. VY ‏عناصر الحماية‎ Waa ‏التالية أو ملح أو مشتقة إستر مقبولة‎ )( all ‏مركب‎ -١ ١ ‏منه:‎ pharmaceutically acceptable salt or ester derivative Y CH3 F
    PN OH| H 0 ‏حل 8 ير * كم‎ 011-014-014-01 CN r
    =N Ar 0
    )0 حيث ‎Ar‏ يمثل مجموعة فنيل ‎phenyl‏ قد تحمل بديلاً إلى ثلاثة بدائل اختياريا يختار ° كل منها من الفئة التي تتكون من ذرات هالوجين 0 ومجموعات ثلاثشي ‎trifluoromethyl Jie 5) sld 1‏ ‎١‏ 7- مركب بالصيغة )1( ‎Ty‏ لعخنصر الحماية ‎١‏ أو ملح أو مشتقة إستر مقبولة 7 صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salt or ester derivative‏ منه ‎Ar Cua‏ يمثل ‎dc jane‏ ‎١" v‏ 4 -ثنائي فلورو فنيل ‎2,4-difluorophenyl‏ أو “-فلورو فنيل ‎.2-fluorophenyl‏ ‎١‏ ”- مركب بالصيغة ‎Gay (I)‏ لعنصر الحماية ‎١‏ أو ملح أو مشتقة إستر مقبولة 7 صيدلياً ‎Ais pharmaceutically acceptable salt or ester derivative‏ حيث ‎Ar‏ يمفل ‎v‏ مجموعة 7؛ 4 -ثنائي فلورو ‎.2,4-difluorophenyl (Jd‏ ‎١‏ ؛- مركب بالصيغة )1( ‎Gy‏ لعنصر الحماية ‎١‏ أو ملح أو مشتقة إبستر مقبولة صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salt or ester derivative Y‏ منه حيث المركب المذكور ‎r‏ بالصيغة )1( عبارة عن مركب بالصيغة ‎(Ta)‏ 14060
    AAA
    لا ‎F CN‏ ‎CH, Oo. oT‏ : )©( © را ‎OH‏ ‎A‏ = -27 ‎NT” NY Ts‏ ‎—=N r‏ ‎A (12)‏ ‎Fas Ar Cua 2‏ مجموعة فنيل ‎phenyl‏ قد تحمل ‎Soa‏ إلى ‎ad‏ بد ‎Goal Jal‏ يختار كل 1 منها من الفئة التي تتكون من ذرات هالوجين ‎Gc sana halogen‏ ثلاشي 7 فلورو مثيل ‎trifluoromethyl‏ ‎«RY ) —0 ١‏ 7)-7- [إمقابل-7-[ ‎-(EV «E)‏ ¢ -( سيان و - “-فلورو فتنيل)- ‎١ 4 ١ ) Jinnah gar V6) Y‏ ١-ديوكسانيل‏ 0 شيو]-+ - ‎aE‏ ‎r‏ فلورو ‎oF OHV) (Jad‏ 4 -تريازوليل (١))-7-بيوتاتول ‎(2R,3R)-3-{[trans-2-‏ ‎[(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5-yl}thio}-2-(2,4- t‏ ‎difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol 5‏ أو ملح أو مشتقة إستر مقبولة 1 صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salt or ester derivative‏ منه. ‎RY ) -1 ١‏ 27)-7- [إمقابل- ا 21 ‎slau ¢ )- $ -(EV‏ = ١-فلورو‏ فنيل)- ¥- بيوتاديينيل ) ‎١ 4 ١‏ ١-ديوكسانيل‏ (5)] تيو ]- ‎Sart Y )-Y‏ فلورو فنيل)- ‎١‏ -) 111- ‎١ v‏ 7 ؛-تريازوليل (١))-7-بيوتانول ‎(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)4-(4-Cyano-2-‏ ‎fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H- ¢‏ ‎1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol °‏ في شكل بلوري ‎.crystalline form‏ ‎RY) —V ١‏ 87)- 7 [[مقابل-7-[( ‎١‏ 87)--(؛-سيانو-؟-فلورو فنيل)- ؟- ‎Y‏ بيوتاديينيسل ) ‎Y )- Y—[s—0 [(¢) Jol SY ١ ) ١‏ ¢ -ثتائي فلورو ‎Y‏ فنيل)-١-(1-111؛‏ ¥ 4 -تريازوليل (١))-1"-بيوتانول ‎(2R,3R)-3[[trans-2-‏ ‎AAA‏
    Via [(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-2-(2,4- ¢ crystalline form ‏في شكل بلوري‎ difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol ° ‏رئيسية عند مسافات من الشسبكة البلورية‎ peaks ‏لعنصر الحماية 6 له ذروات‎ Ta 1 ‏غارف كرف‎ (EAA (£,YY ‏دارات‎ (YY) (YF ‏تبلغ ارك‎ lattice distances ‏ل‎ ‏كما‎ Angstrom (A) ‏وحدة أنغستروم‎ AE) ‏4م 0,90 حلارت تخرت دخ و‎ 0 powder method ‏بطريقة المسحوق‎ X-ray diffraction ‏حدد بحيود الأشعة السينية‎ 9 .copper K, ray ‏التحاس م16‎ glad ‏باستخدام‎ ye “FO (J ‏+ع)-7-[[مقابل-7-[(81 87)-4-(؛ -سيانو -7-فلورو‎ RY) A ‏فلورو‎ Slr ‏'-ديوكسانيل (*)] نيو]-”-ل‎ ١ -])١( ‏بيوتاديينيل‎ Y (2R,3R)-3-[[trans-2- Js sar Y—((V) ‏-تريازوليل‎ 4 7 »1-111(-١1-)لينف‎ 1 [(1E,3E)-4-(4-Cyano-2-fluorophenyl)-1,3-butadien-1-yl]-1,3-dioxan-5-yl]thio}-2-(2,4- ¢ crystalline form ‏في شكل بلوري‎ difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol ° ‏رئيسية عند مسافات من الشبكة البلورية‎ peaks ‏لعنصر الحماية ) 7( له ذروات‎ Gg 1 ‏تكرت تدرف كركف كارف )4,£( ارم لمارف‎ (YY ‏تبلغ‎ lattice distances 77 ‏كما حدد بحيود الأشسعة‎ Angstrom (A) ‏وحدة أنغستروم‎ ١5,47 ‏ذدارت 15,لاء و‎ A glad ‏باستخدام‎ powder method (8 saa ‏بطريقة‎ Xeray diffraction ‏السينية‎ 9 .copper K,, ray K, (lal y. effective amount Jd ‏يشتمل على مقدار‎ pharmaceutical composition ‏تركيب صيدلي‎ -4 ١ ‏مع حامل أو مخفف‎ pharmacologically active compound ‏من مركب فعال عقاقيرياً‎ 7 ‏له حيث المركب الفعال‎ pharmaceutically acceptable carrier or diluent ‏مقبول صيدلياً‎ 1 yall ‏المذكور عبارة عن مركب‎ pharmacologically active compound ‏عقاقيرياً‎ ‎pharmaceutically acceptable salt or ester Li ca ‏أو ملح أو مشتقة إستر مقبولة‎ 0 ° A ‏إلى‎ ١ ‏لأي من عناصر الحماية من‎ Gg ‏منه‎ 1
    AAA
    VY. ‏مركب بالصيغة 0 أو ملح أو مشثقة إستر مقبولة صسيدلياً‎ -٠ ١ ‏منه وفقاً لأي من عناصر الحماية‎ pharmaceutically acceptable salt or ester derivative Y .medicament ‏لاستخدامه كدواء‎ A ‏إلى‎ ١ ‏من‎ ¥ ‏او ملح أو مشضتقة إستر مقبولة صيدلياآً‎ (I) ‏مركب بالصيغة‎ -١١ ١ ‏منه وفقاً لأي من عناصر الحماية‎ pharmaceutically acceptable salt or ester derivative Y .antifungal agent ‏لاستخدامه كعامل مضاد للفطريات‎ A ‏إلى‎ ١ ‏من‎ v da ‏إستر مقبولة‎ AD Gia ‏امستخد ام مركب بالصيغة )1( أو ملح او‎ 7 ١ ١ ١ ‏منه وفقاً لأي من عناصر الحماية‎ pharmaceutically acceptable salt or ester derivative Y ‏للوقاية من الإصابات الفطرية‎ medicament ‏في صتنع دواء‎ AY ‏و من‎ ‏أو معالجتها.‎ fungal infections ¢ ‏منه:‎ acetal ‏التالية أو مشتقة أسيتال‎ (I) ‏مركب بالصيغة‎ -١“ ١
    F ‏)يمسن روحت مين‎ Ye ‏ب‎ ‎I) ‏التالية:‎ (Ta) ‏بالصيغة‎ OY ‏لعنصر الحماية‎ Gay (11) ‏مركب بالصيغة‎ -٠4 ١ I 7
    > OHC Y
    ® E)
    (ITa)
    AANA
SA00210602A 1999-09-09 2000-12-11 مشتقات تريازول triazole لها فعالية مضادة للفطريات SA00210602B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP25570299 1999-09-09
JP2000103826 2000-04-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA00210602B1 true SA00210602B1 (ar) 2006-06-04

Family

ID=26542380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA00210602A SA00210602B1 (ar) 1999-09-09 2000-12-11 مشتقات تريازول triazole لها فعالية مضادة للفطريات

Country Status (23)

Country Link
US (3) US6391903B1 (ar)
EP (1) EP1083175B1 (ar)
KR (1) KR100592201B1 (ar)
CN (1) CN1167700C (ar)
AR (1) AR025610A1 (ar)
AT (1) ATE244238T1 (ar)
AU (1) AU778073B2 (ar)
BR (1) BR0004066A (ar)
CA (1) CA2317691C (ar)
DE (1) DE60003618T2 (ar)
DK (1) DK1083175T3 (ar)
ES (1) ES2200786T3 (ar)
HK (1) HK1034259A1 (ar)
HU (1) HU224699B1 (ar)
ID (1) ID27234A (ar)
IL (1) IL138329A0 (ar)
NO (1) NO318352B1 (ar)
NZ (1) NZ506818A (ar)
PT (1) PT1083175E (ar)
RU (1) RU2203280C2 (ar)
SA (1) SA00210602B1 (ar)
TR (1) TR200002610A3 (ar)
TW (1) TW530057B (ar)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI334866B (en) 2002-05-29 2010-12-21 Mercian Corp Novel physiologically active substances
BRPI0411043A (pt) * 2003-06-06 2006-07-11 Sankyo Co composição medicinal
WO2007062542A2 (en) 2005-12-01 2007-06-07 Basilea Pharmaceutica Ag Process for the manufacture of epoxybutanol intermediates
EP2116542A4 (en) 2007-01-29 2011-05-04 Eisai R&D Man Co Ltd SOLID OF A MAKROLIDE COMPOUND, METHOD OF MANUFACTURING THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREWITH

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8322983D0 (en) * 1983-08-26 1983-09-28 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US4483863A (en) * 1984-01-20 1984-11-20 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
TW198027B (ar) * 1990-08-26 1993-01-11 Sankyo Co
JP2902345B2 (ja) 1995-04-06 1999-06-07 三共株式会社 トリアゾール抗真菌剤
RU2146250C1 (ru) 1995-04-06 2000-03-10 Санкио Компани Лимитед Триазоловые соединения или их фармакологически приемлемые соли и противогрибковая композиция
EP0780380B1 (en) * 1995-12-22 2001-06-13 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Triazole derivatives with antimycotic action and intermediates
JP3622882B2 (ja) 1996-10-04 2005-02-23 三共株式会社 トリアゾール誘導体を含有する医薬
AU5779598A (en) 1997-02-04 1998-08-25 Sankyo Company Limited Triazole derivatives
JPH1180135A (ja) 1997-07-08 1999-03-26 Sankyo Co Ltd 抗真菌トリアゾール化合物
AU7937998A (en) 1997-07-08 1999-02-08 Sankyo Company Limited Antifungal triazole compounds
WO1999002534A1 (fr) 1997-07-08 1999-01-21 Kaneka Corporation Procede d'hydrosilylation et polymeres produits par ce procede

Also Published As

Publication number Publication date
TR200002610A2 (tr) 2001-06-21
CN1167700C (zh) 2004-09-22
CA2317691A1 (en) 2001-03-09
ID27234A (id) 2001-03-15
HK1034259A1 (en) 2001-10-19
US6337403B1 (en) 2002-01-08
US6391903B1 (en) 2002-05-21
AR025610A1 (es) 2002-12-04
TR200002610A3 (tr) 2001-06-21
KR20010067169A (ko) 2001-07-12
NZ506818A (en) 2001-07-27
ES2200786T3 (es) 2004-03-16
EP1083175A3 (en) 2001-04-11
DE60003618D1 (de) 2003-08-07
PT1083175E (pt) 2003-09-30
DK1083175T3 (da) 2003-10-06
NO20004511L (no) 2001-03-12
NO318352B1 (no) 2005-03-07
HU224699B1 (en) 2006-01-30
DE60003618T2 (de) 2004-04-15
NO20004511D0 (no) 2000-09-08
HUP0003555A2 (hu) 2002-05-29
EP1083175A2 (en) 2001-03-14
ATE244238T1 (de) 2003-07-15
EP1083175B1 (en) 2003-07-02
US6392082B1 (en) 2002-05-21
HU0003555D0 (en) 2000-09-08
CA2317691C (en) 2009-02-17
CN1291610A (zh) 2001-04-18
TW530057B (en) 2003-05-01
BR0004066A (pt) 2001-04-17
IL138329A0 (en) 2001-10-31
AU778073B2 (en) 2004-11-11
AU5657500A (en) 2001-03-15
KR100592201B1 (ko) 2006-06-23
RU2203280C2 (ru) 2003-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6917978B2 (ja) Ｐｒｍｔ５阻害剤として使用するための新規な６−６二環式芳香環置換ヌクレオシド類似体
KR101049100B1 (ko) 데하이드로페닐아히스틴 및 그의 동족체, 및 이들의 합성방법
JP2002543063A (ja) レニンインヒビター
KR20100009582A (ko) 아제티딘 유도체 및 프로스타글란딘 ｅ2 길항제로서 그의 용도
Konosu et al. Triazole antifungals. II.: synthesis and antifungal activities of 3-acyl-4-methyloxazolidine derivatives
Ichikawa et al. Optically active antifungal azoles. XII. Synthesis and antifungal activity of the water-soluble prodrugs of 1-[(1R, 2R)-2-(2, 4-difluorophenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1, 2, 4-triazol-1-yl) propyl]-3-[4-(1H-1-tetrazolyl) phenyl]-2-imidazolidinone
US6265584B1 (en) Water soluble prodrugs of azole compounds
SA00210602B1 (ar) مشتقات تريازول triazole لها فعالية مضادة للفطريات
JP2018502851A (ja) アムホテリシンｂの尿素誘導体の簡便な合成法
JP3240129B1 (ja) トリアゾール抗真菌剤
JPWO2013161980A1 (ja) シクロヘキサンジアミド誘導体及びその医薬用途
MXPA02009673A (es) Compuestos de triazol que tienen enlace tipo amida.
JP3473952B2 (ja) トリアゾール抗真菌剤
JP3989703B2 (ja) トリアゾール抗真菌剤
US10689387B2 (en) Crystalline form of (1R,2R)-2-[4-(3-methyl-1H-pyrazol-5-yl)benzoyl]-N-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-A]pyrazin-3-yl)cyclohexanecarboxamide
JPH01249755A (ja) 新規な２−アゾリル−１−シクロプロピルエタノール誘導体およびその塩
MXPA00008853A (en) Triazole derivatives having antifungal activity
CN117396475A (zh) 抗菌化合物
CZ297383B6 (cs) Deriváty triazolu s protiplísnovými úcinky
AU2778500A (en) Tetrahydrofuran antifungals