MXPA02009673A - Compuestos de triazol que tienen enlace tipo amida. - Google Patents

Compuestos de triazol que tienen enlace tipo amida.

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Abstract

Se describen compuestos de la formula general (I) (ver formula) o profarmacos o sales del mismo farmacologicamente aceptables, que presentan actividad antimicotica excelente: (I) en la cual Ar1 es fenilo o similares; Ar2 es fenileno o similares; X es azufre o metileno; R' es hidrogeno o alquilo de C1-3; R2 es hidrogeno o alquilo de C1-3; y R3 es arilo de C6-10 sustituido opcionalmente o similares.

Description

/ COMPUESTOS DE TRIAZO QUE TIENEN ENLACE TIPO AMIDA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de triazol tipo amida que tienen excelente actividad antifúngica o a profármacos de los mismos o sales de los mismos farmacológicamente aceptables; a medicamentos (en particular agentes antifúngicos) que contienen a estos compuestos como ingredientes activos; a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones fúngicas que contienen a estos compuestos; al uso de estos compuestos en la fabricación de medicamentos (en particular agentes antifúngicos); y a un método para la prevención o tratamiento de infecciones fúngicas que comprende administrar estos compuestos a un animal de sangre caliente (en particular un humano) en necesidad del mismo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se conocen varios compuestos tipo triazol como agentes para el tratamiento de infecciones fúngicas en un humano o un animal. Uno de los compuestos tipo triazol más populares es fluconazol. Sin embargo, han existido infecciones fúngicas que no pueden ser tratadas clínicamente con fluconazol y existe la necesidad de compuestos adicionales que tengan una mayor actividad antifúngica excelente.
En las publicaciones de solicitud de patente japonesa Nos. Hei-8-333350, Hei-10-279567 y Hei-11-80135 se describen compuestos similares a los de la presente invención. Los inventores de la presente invención han hecho un gran esfuerzo para descubrir compuestos que tengan una actividad antifúngica excelente y descubrieron que los compuestos de la fórmula (I) (referidos de aquí en adelante como los compuestos (I)) y profármacos de los mismos y sales de los mismos farmacológicamente aceptables presentan actividad antifúngica excelente. Por lo tanto, se ha completado la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a: (1) un compuesto de triazol tipo amida (I) o un profármaco del mismo o una sal del mismo farmacológicamente aceptable en la cual: Ar1 representa un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno y un grupo trifluorometilo); Ar2 representa un grupo fenileno, un grupo fenileno sustituido con 1 o 2 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de flúor y un átomo de cloro), un grupo naftileno o un grupo naftileno sustituido con 1 o 2 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de flúor y un átomo de cloro); X representa un átomo de azufre o un grupo metileno; R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?.3; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?_3; R3 representa un grupo arilo de C6.10l un grupo arilo de C6.10 sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan a partir de los sustituyentes del grupo A, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan a partir de los sustituyentes del grupo A, un grupo aralquilo de C -u, y un grupo aralquilo de C .?4 sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan a partir de los sustituyentes del grupo A; los sustituyentes del grupo A comprenden un grupo alquilo de C-?-6, un grupo alquilo de C1.6 sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano y un grupo alcoxi de C-i-ß), un grupo alcoxi de C?-6, un grupo alcoxi de C1-6 sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano y un grupo alcoxi de C-i-ß), un grupo alcanoilo de C?„6, un grupo alcanoilo de C2-6 sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano y un grupo alcoxi de C?_6), un grupo alcanoiloxi de C-i-ß, un grupo alcanoiloxi de C2-6 sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano y un grupo alcoxi de Ci-e), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo mercapto, un grupo carbamoilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo de la fórmula -S(0)nR4 (en el cual R4 representa un grupo alquilo de C1.6 o un grupo alquilo de C-i-e sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de átomos de halógeno), y n • representa 0, 1 , o 2), un grupo alquenilo de C2-6, un grupo alquinilo de C2-6, un grupo cicloalquilo de C3.6 y un grupo cicloalquil(C3-6)-alquilo de C-i-ß; y (2) un medicamento que contiene un compuesto de triazol tipo amida o un profármaco del mismo o una sal del mismo farmacológicamente aceptable descrito en (1) como un ingrediente activo. En la descripción anterior: El "átomo de halógeno" en las definiciones de los sustituyentes de Ar1 y de los sustituyentes del grupo A es, por ejemplo, un átomo de flúor, cloro, bromo y yodo; de preferencia un átomo de flúor o cloro; y más preferido un átomo de flúor. El "grupo alquilo de C1-3" en las definiciones de R1 y R2 es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo; de preferencia un grupo metilo o etilo; y más preferido un grupo metilo.
El "grupo arilo de Cß-io" en la definición de R3 es un grupo hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, por ejemplo un grupo fenilo, indenilo o naftilo, de preferencia un grupo fenilo. El "grupo heteroarilo" en la definición de R3 es un grupo heterociclilo aromático monocíclico o un grupo heterociclilo aromático fusionado. El "grupo heterociclilo aromático monocíclico" es un grupo heterociclilo aromático de 5 o 6 eslabones que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo, un grupo furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo o pirazilo; de preferencia piridilo o tiazolilo. El "grupo heterociclilo aromático fusionado" es un grupo heterociclilo aromático de 5 o 6 eslabones que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre y está fusionado a 1 ó 2 anillos de benceno o a grupos heterociclilo aromático de 5 o 6 eslabones que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los ejemplos de dicho grupo heterociclilo fusionado incluyen isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxantinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, ¡ndazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, isoindolinilo y benzotiazolilo; de preferencia benzotiazolilo. Un grupo heteroarilo preferido es un grupo heterociclilo aromático de 5 o 6 eslabones que tiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre o un grupo heterociclilo bicíclico el cual es un grupo heterociclilo aromático de 5 o 6 eslabones que tiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre y está fusionado a un anillo de benceno. Un grupo heteroarilo más preferido es un grupo furilo, tienilo, piridilo, isoxazolilo, tiazolilo o benzotiazolilo; y más preferido es un grupo piridilo, tiazoiilo o benzotiazolilo. El "grupo aralquilo de C7-14" en la definición de R3 es un grupo alquilo de C1. sustituido con un grupo arilo de C6-?o- El "grupo arilo de C6-?o" tiene el mismo significado que el descrito anteriormente. El "grupo alquilo de C1-4" es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, o t-butilo; de preferencia un grupo metilo o etilo y más preferido un grupo metilo. El "grupo aralquilo de C7.14" es, por ejemplo, un grupo bencilo, fenetilo, fenilpropilo, fenilbutilo, naftilmetilo, naftiletilo, o naftilbutilo; de preferencia un grupo bencilo o fenetilo y más preferido un grupo bencilo. Además el anillo arilo del "grupo arilo de C6-?o" y el "grupo aralquilo de Cß-io" en la definición de R3 están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo A de sustituyentes y el "grupo heteroarilo" en la definición de R3 está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo A de sustituyentes. El "grupo alquilo de C-i-ß" en la definición del grupo A de sustituyentes (con la condición que no se incluya el "grupo alquilo de C-i-ß" en la definición de R4) es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo o hexilo; de preferencia un grupo alquilo de C1-3; y más preferido un grupo metilo. El "grupo alquilo de C1-6 sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano y un grupo alcoxi de C-i-ß)" en la definición del grupo A de sustituyentes es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 5 sustituyentes, dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano y un grupo alcoxi de C1-6, por ejemplo, un grupo clorometilo, d ¡clorometilo, triclorometilo, cloroetilo, difluoroetilo, tricloroetilo, tetrafluoroetilo, cloropropilo, clorobutilo, cloropentilo, clorohexilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, tetrafluoroetilo, pentafluoroetilo, fiuoropropilo, difluoropropilo, trifluoropropilo, tetrafluoropropilo, pentafluoropropilo, pentafluorobutilo, pentafluoropentilo, pentafluoroetilo, bromometilo, bromoetilo, dibromoetilo, bromopropilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dihidroxietilo, hidroxipropilo, dihidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo, hidroxihexilo, hidroxidifluorometilo, hidroxidifluoroetilo, hidroxitetrafluoropropilo, hidroxitetrafluorobutilo, hidroxitetrafluoropentilo, hidroxitetrafluorobutilo, hidroxicloroetilo, hidroxicloropropilo, cianometilo, cianoetilo, cianopropilo, cianobutilo, cianopentilo, cianohexilo, cianodifluorometilo, cianodifluoroetilo, cianotetrafluoropropilo, cianotetrafluorobutilo, cianotetrafluoropentilo, cianotetrafluorohexilo, cianohidroxietilo, cianohidroxipropilo, cianohidroxibutilo, cianohidroxipentilo, cianohidroxihexilo, metoxlmetilo, metoxietilo o similares.
Un "grupo alquilo de C1.6 sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano y un grupo alcoxi de C-i-ß)" preferido es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo y un grupo ciano). Es más preferido un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo hidroxilo y un grupo ciano), por ejemplo, un grupo fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetilo, pentafluoroetilo, 3-fluoropropilo, trifluorometilo, 2-cloroetilo, 3-cloropropilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 7-hidroxi-1-metiletilo, 1-metil-3-hidroxiprop¡lo, 1-metil-2-hidroxipropilo, 1 -metil-1 -hidroxipropilo, o cianometilo. Se prefiere aún más un grupo trifluorometilo o cianometilo. El "grupo alcoxi de en las definiciones del grupo A de sustituyentes y una porción sustituyente del grupo A de sustituyentes es un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, s-butoxi, t-butoxi, pentiloxi o hexiloxi. Un "grupo alcoxi de C-i-e" preferido es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y es más preferido un grupo metoxi o etoxi. El "grupo alcoxi de C1.6 sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano y un grupo alcoxi de C?.6)" es un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 5 sustituyentes, dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo y un grupo ciano, por ejemplo, un grupo clorometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, cloroetoxi, dicloroetoxi, trifluoroetoxi, cloropentiloxi, clorohexiloxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, fluoroetoxi, difluoroetoxi, trifluoroetoxi, tetrafluoroetoxi, pentafluoroetoxi, fluoropropoxi, tetrafluoropropoxi, fluoropentiloxi, fluorohexiloxi, trifluoropropoxi, tetrafluoropropoxi, bromometoxi, bromoetoxi, bromopropoxi, bromoetoxi, bromopentiloxi, bromohexiloxi, hidroxietiloxi, hidroxipropiloxi, dihidroxipropiloxi, hidroxibutiloxi, hidroxipentiloxi, hidroxihexiloxi, hidroxifluoroetoxi, hidroxidifluoroetoxi, hidroxifluoropropoxi, hidroxitetrafluoropropoxi, hldroxitetrafluorobutoxi, hidroxitetrafluoropentiloxi, hidroxicloroetoxi, hidroxidicloroetoxi, cianofluoroetoxi, cianod ¡fluoroetoxi, cianofluoropropoxi, cianotetrafluoropropoxi, cianotetrafluorobutoxi, cianotetrafluoropentiloxi, (hidroximetil)hidroxietoxi, metoximetoxi, o t-butoximetoxi. Un "grupo alcoxi de C-i-ß sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano y un grupo alcoxi de C-i-ß)" preferido es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo y un grupo ciano). Es más preferido un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de flúor, un átomo de cloro y un grupo hidroxilo), por ejemplo un grupo clorometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, 2-cloroetoxi, 2,2-dicloroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, 3-cloropropoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi, pentafluoroetoxi, 3-fluoropropoxi, 2,2,3,3-tetrafluoropropoxi, 2-hidroxietiloxi, 3-hidroxipropiloxi, 4-hidroxibutiloxi, (1-etil-3-hidroxipropil)oxi, (1-etil-2-hidroxiprop¡l)oxi, 2-hidroxi-1 ,1-difluoroetoxi, 4-hidroxi-2,2,3,3-tetrafluorobutoxi, o 1-(hidroximetil)-2-hidroxietoxi. Se prefiere aún más un grupo trifluorometoxi o tetrafluoropropoxi. El "grupo alcanoilo de C-i-d" en la definición del grupo A de sustituyentes representa un grupo alcanoilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo o hexanoilo. Un "grupo alcanoilo de C?_6" preferido es un grupo alcanoilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, y es más preferido un grupo acetilo. El "grupo alcanoilo de C2-ß sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano y un grupo alcoxi de C-t-6)" en la definición del grupo A de sustituyentes es un grupo alcanoilo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 5 sustituyentes, dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano y un grupo alcoxi de C1-6, por ejemplo, un grupo hidroxiacetilo, fluoroacetilo, difluoroacetilo, trifluoroacetilo, cianoacetilo, hidroxipropionilo, fluoropropionilo, difluoropropionilo, trifluoropropionilo, cloropropionilo, bromopropionilo, clorobutirilo, fluorobutirilo, difluorobutirilo, trifluorobutirilo, fluorohidroxibutirilo, difluorohidroxibutirilo, cianobutirilo, (hidroximetil)metilpropion¡lo, hidroxivalerilo, cianovalerilo, fluorovalerilo, hidroxihexanoilo, o metoxiacetilo. Un "grupo alcanoilo de C2-6 sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano y un grupo alcoxi de C?.6)" preferido es un grupo alcanoilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo y un grupo ciano). Es más preferido un grupo alcanoilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de flúor y un grupo hidroxilo), por ejemplo, un grupo hidroxiacetilo, fluoroacetilo, difluoroacetilo, trifluoroacetilo, 2-hidroxipropionilo, 3-hidroxipropionilo, 2-hidroxibutirilo, 3-hidroxibutirilo, 4-hidroxibutirilo, o 2-metil-2-hidroxipropionilo. Es aún más preferido un grupo trifluoroacetilo. El "grupo alcanoiloxi de C-t-ß" en la definición del grupo A de sustituyentes es un grupo alcanoiloxi de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo formiloxi, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, valeriloxi, ¡sovaleriloxi, pivaloiloxi o hexanoiloxi. Un "grupo alcanoiloxi de C?„6" preferido es un grupo alcanoiloxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Un grupo más preferido es un grupo acetoxi. El "grupo alcanoiloxi de C2-6 sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano y un grupo alcoxi de C-i-ß)" en la definición del grupo A de sustituyentes es un grupo alcanoiloxi de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 5 sustituyentes, dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano y un grupo alcoxi de C-?_6, por ejemplo, un grupo hidroxiacetoxi, fluoroacetoxi, difluoroacetoxi, trifluoroacetoxi, cianoacetoxi, hidroxipropioniloxi, fluoropropioniloxi, difluoropropioniloxi, trifluoropropioniloxi, cloropropioniloxi, bromopropioniloxi, hidroxibutiriloxi, clorobutiriloxi, fluorobutiriloxi, difluorobutiriloxi, trifluorobutiriloxi, fluorohidroxibutiriloxi, difluorohidroxibutiriloxi, cianobutiriloxi, (hidroximetil)metilpropioniloxi, hidroxivaleriloxi, cianovaleriloxi, fluorovaleriloxi, hidroxihexanoiloxi o metoxiacetiloxi. Un "grupo alcanoiloxi de C2-e sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano y un grupo alcoxi de C-i-ß)" preferido es un grupo alcanoiloxi que tiene de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo y un grupo ciano). Es más preferido un grupo alcanoiloxi que tiene de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 4 sustituyentes (dichos sustituyentes son grupos hidroxilo), por ejemplo, un grupo hidroxiacetoxi, hidroxipropioniloxi, hidroxibutiriloxi, hidroxivaleriloxi, o hidroxihexanoiloxi. Es aún más preferido un grupo hidroxiacetoxi o hidroxipropioniloxi. El "grupo alquilo de Ci-ß" en la definición de R4 representa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y el "grupo alquilo de C-i-ß sustituido con 1 a 5 sustituyentes" en la definición de R4 representa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1 a 5 sustituyentes los cuales son átomos de halógeno iguales o diferentes. R4 es, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, clorometilo, diclorometilo, trifluorometilo, cloroetilo, dicloroetilo, tricloroetilo, tetracloroetilo, cloropropilo, clorobutilo, cloropentilo, clorohexilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, tetrafluoroetilo, pentafluoroetilo, fluoropropilo, difluoropropilo, trifluoropropilo, tetrafluoropropilo, bromometilo, bromoetilo, dibromoetilo, bromopropilo, o similares. De preferencia R4 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes son átomos de flúor), por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo o similares. Es más preferido un grupo metilo o trifluorometilo.
El "grupo alquenilo de C2-ß" en la definición del grupo A de sustituyentes es un grupo alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y un doble enlace, por ejemplo etenilo, propenilo, metilpropenilo, etilpropenilo, butenilo, metilbutenilo, etilbutenilo, pentenilo, metilpentenilo, hexenilo o similares. El "grupo alquinilo de C2-5" en la definición del grupo A de sustituyentes es un grupo alquinilo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y un triple enlace, por ejemplo etinilo, propinilo, metilpropinilo, etilpropinilo, butinilo, metilbutinilo, etilbutinilo, pentinilo, metilpentinilo, hexinilo, o similares. El "grupo cicloalquilo de C3-6" en la definición del grupo A de sustituyentes es un grupo hidrocarburo cíclico, alifático, saturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o similares. El "grupo cicloalquil(C3_6)-alqu¡lo de C?-6" en la definición del grupo A de sustituyentes es un grupo alquilo de C1-6 sustituido con un grupo cicloalquilo de C3.6Jpor ejemplo, un grupo ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclopentilbutilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclohexilpropilo, ciclohexilbutilo, ciclohexilhexilo o similares. De preferencia, el grupo A de sustituyentes es el grupo A1 de sustituyentes el cual comprende un grupo alquilo de C?_6, un grupo alquilo de C1-6 sustituido con 1 a 4 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo y un grupo ciano), un grupo alcoxi de CI.Q, un grupo alcoxi de C?_ß sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo y un grupo ciano), un grupo alcanoilo de C1-6, un grupo alcanoilo de C2-6 sustituido con 1 a 4 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo y un grupo ciano), un grupo alcanoiloxi de Ci-ß, un grupo alcanoiloxi de C2.ß sustituido con 1 a 4 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo y un grupo ciano), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carbamoilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, y un grupo de la fórmula -S(O)nR4 (en el cual R4 representa un grupo alquilo de C-?.6 o un grupo alquilo de C?.6 sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de átomos de halógeno), y n representa 0, 1 ó 2). De manera más preferida, el grupo A de sustituyentes es el grupo A2 de sustituyentes el cual comprende un grupo alquilo de C?„3, un grupo alquilo de C- sustituido con 1 a 4 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo hidroxilo y un grupo ciano), un grupo alcoxi de C?. ) un grupo alcoxi de C-M sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de flúor, un átomo de cloro y un grupo hidroxilo), un grupo alcanoilo de C?-3, un grupo alcanoilo de C2-4 sustituido con 1 a 3 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de flúor y un grupo hidroxilo), un grupo alcanoiloxi de C1.3, un grupo alcanoiloxi de C2-6 sustituido con 1 a 4 sustituyentes (dichos sustituyentes son grupos hidroxilo), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carbamoilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, y un grupo de la fórmula -S(O)nR4 (en el cual R4 representa un grupo alquilo de C?.3, o un grupo alquilo de C1.3 sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes son átomos de flúor); y n representa 0, 1 ó 2). De manera más preferida, el grupo A de sustituyentes es el grupo A3 de sustituyentes el cual comprende un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo cianometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo tetrafluoropropoxi, un grupo acetilo, un grupo acetoxi, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo hidroxilo, un grupo carbamoilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo trifluorometiltio, un grupo metansulfonilo y un grupo trifluorometansulfonilo. Cuando una porción, que se selecciona a partir de los grupos A a A3 de sustituyentes, tiene sustituyentes, un número preferido de sustituyentes es 1 ó 2. Ar1 es, por ejemplo, un grupo fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, bromofenilo, yodofenilo, (tr¡fluorometil)fenilo, cloro-fluorofenilo, bromofluorofenilo, fluoroyodofenilo, fluoro-(trifluorometil)fenilo, bromofluorofenilo, cloroyodofenilo, cloro(trifluorometil)fenilo, bromoyodofenilo, bromo-(tr¡fluorometil)fenilo, yodo(trifluorometil)fenilo, diclorofenilo, difluorofenilo, dibromofenilo, trifluorofenilo, o triclorofenilo. De preferencia, Ar1 es un grupo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes (dicho sustituyente es un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo trifluorometilo), por ejemplo, un grupo 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 2,3-difluorofenilo, 2-fluoro-3-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-fluoro-4-cIorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-fluoro-4-(trifluorometil)fenilo, 2,5-difluorofenilo, 2-fluoro-5-clorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo ó 2,3,5-trifluorofenilo. De manera más preferida, Ar1 es un grupo fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes (dicho sustituyente es un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo trifluorometilo), por ejemplo, un grupo 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-(trifluorometil)fen¡lo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo ó 2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)fenilo. Incluso más preferido, Ar1 es un grupo 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo ó 2,4-difluorofenilo. De manera más preferida, Ar1 es un grupo 2,4-diclorofenilo. Ar2 es, por ejemplo, un grupo 1 ,2-feniIeno, 1 ,3-fenileno, 1 ,4-fenileno, 1 ,2-naftileno, 1 ,3-naftileno, 1 ,4-naftileno, 1 ,5-naftileno, 1 ,6-naftileno, 1 ,7-naftileno, 1 ,8-naftileno, 2,3-naftileno, 2,4-naftileno, 2,5-naftileno, 2,6-naftileno, 2-fluoro-1 ,4-fenileno, 3-cloro-1 ,4-fenileno, 2-cloro-1 ,4-fenileno, 3-cloro-1 ,4-fenileno, 2,6-difluoro-1 ,4-fenileno ó 2,6-dicloro-1 ,4-fenileno. De preferencia, Ar2 es 1 ,4-fenileno, 1 ,4-fenileno sustituido con 1 a 2 sustituyentes, 2,6-naftileno ó 2,6-naftileno sustituido con 1 a 2 sustituyentes (dicho sustituyente es un átomo de flúor o un átomo de cloro).
Es más preferido un grupo 1 ,4-fenileno ó 1 ,4-fenileno sustituido con 1 a 2 sustituyentes (dicho sustituyente es un átomo de flúor o un átomo de cloro) y es más preferido aún un grupo 1 ,4-fenileno. De preferencia, X es un átomo de azufre o un grupo metileno, y de manera más preferida X es un átomo de azufre. R1 es, por ejemplo, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, de preferencia un grupo alquilo de C1-3, y más preferido un grupo metilo. R2 es, por ejemplo, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, de preferencia un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y más preferido un átomo de hidrógeno. R3 es, por ejemplo, un grupo bencilo, clorofenilo, fluorobencilo, cianobencilo, nitrobencilo, (trifluorometil)bencilo, naftilmetilo, bromonaftilmetilo, fenilo, tolilo, trifluorometil)fenilo, hidroximetilfenilo, hidroxietilfenilo, cianometilfenilo, fluorofenilo, clorofenilo, difluorofenilo, difluorofenilo, pentafluorofenilo, bromofenilo, yodofenilo, hidroxifenilo, cianofenilo, carboxifenilo, dicianofenilo, clorocianofenilo, cianofluorofenilo, nitrofenilo, (trifluorometoxi)fenilo, (tetrafluoropropoxi)fenilo, acetilfenilo, (trifluoroaceti fenilo, carbamoilfenilo, metiltiofenilo, metilsuífinilfenilo, metilsulfonilfenilo, (trifluorometil)tiofenilo, (trifluoromet¡lsulfinil)fen¡lo, (trifluorometilsulfonil)fenilo, carboxifenilo, naftilo, fluoronaftilo, cloronaftilo, bromonaftilo, cianonaftilo, (tetrafluoropropoxi)naftilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, metoxipiridilo, oxazolilo, isoxazolilo o tiazolilo.
De preferencia, R3 es un grupo arilo de 6 a 10 eslabones, un grupo arilo de 6 a 10 eslabones sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo A de sustituyentes, o un grupo heteroarilo de 5 o 6 eslabones o un grupo heteroarilo de 5 o 6 eslabones sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo A de sustituyentes. De manera más preferida, R3 es un grupo arilo de 6 a 10 eslabones o un grupo arilo de 6 a 10 eslabones sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo A de sustituyentes. Incluso más preferido, R3 es un grupo fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo A de sustituyentes o un grupo fenilo no sustituido. Todavía más preferido, y de manera particular, R3 es un grupo fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo A1 de sustituyentes o un grupo fenilo no sustituido. Todavía más preferido, y de manera más particular, R3 es un grupo fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo A2 de sustituyentes o un grupo fenilo no sustituido. Incluso de manera más preferida, R3 es un grupo fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo A3 de sustituyentes. De manera más preferida, R3 es un grupo (tetrafluoropropoxi)fenilo, cianofenilo, cianometilfenilo, fluorofenilo, clorofenilo, bromofenilo, yodofenilo, (trifluorometil)feniio, (trifluorometoxi)fenilo, (trifluorometiltio)fenilo, metilfenilo, clorocianofenilo, nitrofenilo, tetrafluorocianofenilo, dicianofenilo, acetilfenilo, acetoxifenilo, fluorocianofenilo, carbamoilfenilo, carboxifenilo, hidroxifenilo, (metansulfonil)fenilo o (trifluorometansulfonil)fenilo.
El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" del compuesto (I) indica un derivado del compuesto (I) que tiene un grupo hidroxilo protegido o similares, el cual puede ser disociado mediante un procedimiento químico o un proceso biológico (por ejemplo mediante hidrólisis) al administrar el derivado al cuerpo de un animal vivo para obtener el compuesto precursor (I) o una sal del mismo. Se puede determinar fácilmente si el derivado del compuesto (I) es uno de tales profármacos. El derivado del compuesto (I) que tiene un grupo hidroxilo protegido o similares, bajo investigación, se administra por vía oral o intravenosa a un animal de prueba tal como un ratón o una rata y después de esto se estudian los fluidos corporales del animal de prueba. Si se detecta el compuesto precursor (I) o una sal del mismo en los fluidos corporales del animal de prueba, se dictamina que el derivado bajo investigación es un profármaco del compuesto (I). El compuesto (I) de esta invención tiene un grupo hidroxilo y un grupo triazol, y un grupo NH cuando R2 del compuesto (I) es un átomo de hidrógeno.. Es posible obtener un profármaco farmacéuticamente aceptable utilizando estos grupos funcionales. Los ejemplos de tales profármacos incluyen, por ejemplo, profármacos en los cuales está modificado un grupo hidroxilo o un grupo NH mediante un grupo acilo. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "grupo acilo" incluye, por ejemplo un grupo acilo alifático, un grupo acilo aromático, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo aminoacilo, un grupo fosfonilo o similares.
El "grupo acilo alifático" incluye un grupo alcanoilo que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, 3-metilnonanoilo, 8-metilnonanoilo, 3-etiloctanoilo, 3,7-dimetiloctanoiio, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo, 1-metilpentadecanoilo, 14-metilpentadecanoilo, 13,13-dimetiltetradecanoilo, heptadecanoilo, 15-metilhexadecanoilo, octadecanoilo, 1-metilheptadecanoilo, nonadecanoilo, e icosanoilo. Estos grupos acilo alifáticos pueden tener opcionalmente de 1 a 3 enlaces múltiples y sustituyentes tales como un grupo hidroxi, un grupo fosfórico o un grupo carboxilo. El "grupo arilo aromático" incluye un grupo arilcarbonilo que tiene de 7 a 11 átomos de carbono, por ejemplo, benzoilo, a-naftoilo o ß-naftoilo. Los anillos arilo de estos grupos acilo aromáticos pueden tener opcionalmente uno o más sustituyentes tales como un grupo alquilo que tenga de 1 a 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, o un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilfosfonilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo carboxialquilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono. El "grupo alcoxicarbonilo o un grupo aralquiloxicarbonilo" incluye un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo o isobutoxicarbonilo; e incluye un grupo aralquiloxicarbonilo que tiene de 8 a 20 átomos de carbono, por ejemplo benciloxicarbonilo. Estos grupos alcoxicarbonilo o el anillo arilo de estos grupos aralquiloxicarbonilo puede tener opcionalmente uno o más sustituyentes tales como un grupo alquilo que tenga de 1 a 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo fosfórico, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilfosfonilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo carboxialquilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono. El "grupo amino acilo" incluye un grupo aminoácido, por ejemplo, glicilo, alanilo, leucilo, fenilalanilo, glutamilo y asparaginilo; un grupo aminoalcanoilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, ß-alanilo, aminobutirilo o amino-octanoilo. El "grupo fosfonilo" incluye fosfonilo, un grupo monoalquilfosfonilo en el cual la porción alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, metilfosfonilo, etilfosfonilo, propilfosfonilo, butilfosfonilo, decilfosfonilo u octadecilfosfonilo; un grupo dialquilfosfonilo en el cual cada porción alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, dimetilfosfonilo, dietilfosfonilo, dipropilfosfonilo, dibutilfosfonilo, didecilfosfonilo o dioctadecilfosfonilo; o similares. Un compuesto (I) o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo tiene un grupo triazol básico y puede formar una sal acida de adición. Cuando R3 tiene un grupo carboxilo, un compuesto (I) o un profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable puede formar una sal básica de adición. El término "sal farmacéuticamente aceptable" indica a estas sales las cuales son farmacéuticamente aceptables. Las sales acidas de adición incluyen sales de ácidos inorgánicos, por ejemplo, clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos y fosfatos, sales de ácido carboxílico, por ejemplo, acetatos, fumaratos, maleatos, oxalatos, malonatos, succinatos, citratos y malatos; sales sulfonato, por ejemplo metansulfonatos, etansulfonatos, bencensulfonatos y toluensulfonatos; sales de aminoácido, por ejemplo glutamatos y aspartatos; y similares. Las sales preferidas son sales de ácido inorgánico o sales de ácido carboxílico. Las sales más preferidas son clorhidratos, nitratos, fumaratos, maleatos u oxalatos. Las sales básicas de adición incluyen sales de metal alcalino, por ejemplo sales de litio, sales de sodio y sales de potasio; sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de calcio y sales de magnesio; sales de amonio; sales de bases orgánicas, por ejemplo sales de trietilamina, sales de diisopropilamina y sales de ciclohexilamina; y similares. Las sales preferidas son sales de metal alcalino y las más preferidas son las sales de sodio. Cuando un compuesto (I), un profármaco del mismo o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable se deja reposar de modo tal que quede expuesto a la atmósfera, éste puede absorber agua para formar un hidrato. Un compuesto (I), o un profármaco del mismo o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, también puede absorber un solvente para dar un solvato. La presente invención abarca a estos hidratos y solvatos. El átomo de carbono unido al Ar1 del compuesto (I) es un carbono asimétrico, y por lo tanto existen isómeros ópticos que tienen este carbono asimétrico en la configuración R o S. Cuando R1 es un grupo alquilo, el átomo de carbono unido a R1 también es un carbono asimétrico. El compuesto (I) puede existir como diastereómeros debido a estos átomos de carbono asimétricos. Además, también existen los isómeros cis y trans, tomando como base la configuración de los sustituyentes del anillo 1,3-dioxano del compuesto (I). La fórmula (I) incluye uno de los isómeros antes descritos así como mezclas de los mismos. Los isómeros ópticos descritos anteriormente se pueden aislar utilizando un procedimiento de resolución óptica convencional o se pueden obtener mediante una síntesis asimétrica. Se puede aislar un diastereómero y un isómero cis o trans utilizando un procedimiento de aislamiento convencional tal como recristalización fraccionada o cromatografía. De estos isómeros aislados, los compuestos preferidos (I) tienen la siguiente fórmula (I') Los compuestos preferidos de la fórmula (I) de la presente invención comprenden: (I) un compuesto en el cual Ar1 es un grupo fenilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de flúor, un átomo de cloro y un grupo trifluorometilo). (2) un compuesto en el cual Ar1 es un grupo 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo o 2,4-difluorofenilo. (3) un compuesto en el cual Ar1 es un grupo 2,4-difluorofenilo. (4) un compuesto en el cual Ar2 es un grupo 1 ,4-fenileno o un grupo 1 ,4-fenileno que está sustituido con 1 a 2 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de flúor y un átomo de cloro), un grupo 2,6-naftileno ó un grupo 2,6-naftileno sustituido con 1 a 2 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de flúor y un átomo de cloro). (5) un compuesto en el cual Ar2 es un grupo 1 ,4-fenileno o un grupo 1 ,4-fenileno sustituido con 1 a 2 sustituyentes, (6) un compuesto en el cual Ar2 es un grupo 1 ,4-fenileno. (7) un compuesto en el cual X es un átomo de azufre. (8) un compuesto en el cual X es un grupo metileno. (9) un compuesto en el cual R1 es un grupo alquilo de C1-3. (10) un compuesto en el cual R1 es un grupo metilo. (I I) un compuesto en el cual R2 es un átomo de hidrógeno. (12) un compuesto en el cual R3 es un grupo arilo de C6-?o, un grupo arilo de Cß-io sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo A de sustituyentes, un grupo heteroarilo de 5 o 6 eslabones o un grupo heteroarilo de 5 o 6 eslabones sustituido con 1 a 2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo A de sustituyentes. (13) un compuesto en el cual R3 es un grupo arilo de Cß-io o un grupo arilo de Cß-io sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo A de sustituyentes. (14) un compuesto en el cual R3 es un grupo fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo A de sustituyentes o un grupo fenilo no sustituido. (15) un compuesto en el cual R3 es un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo A de sustituyentes. (16) un compuesto en el cual R3 es un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido con 1 a 2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo A de sustituyentes. (17) un compuesto en el cual R3 es un grupo 4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)fenilo, 4-cianofenilo, 4-cianometilfenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-yodofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-(trifluorometiltio)fenilo, 4-metilfenilo, 3-cloro-4-cianofenilo, 4-nitrofenilo, 2,3,5,6-tetrafluoro-4-cianofenilo, 3,4-dicianofenilo, 4-acetilfenilo, 4-acetoxifenilo, 2-fluoro-4-cianofenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-carboxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-(metansulfonil)fenilo o 4- (trifluorometansulfonil)fenilo. (18) un compuesto en el cual el grupo A de sustituyentes es el grupo A1 de sustituyentes el cual comprende un grupo alquilo de C-|.6, un grupo alquilo de C1-6 sustituido con 1 a 4 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo y un grupo ciano), un grupo alcoxi de C-i-ß, un grupo alcoxi de C-?-6 sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo y un grupo ciano), un grupo alcanoilo de C1-6, un grupo alcanoilo de C2.ß sustituido con 1 a 4 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo y un grupo ciano), un grupo alcanoiloxi de C1-6, un grupo alcanoiloxi de C2.ß sustituido con 1 a 4 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo y un grupo ciano), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carbamoilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo y un grupo de la fórmula -S(0)nR4 (en el cual R4 representa un grupo alquilo de C-i-ß o un grupo alquilo de C-?-6 sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de átomos de halógeno), and. n representa d, 1 ó 2). (19) un compuesto en el cual el grupo A de sustituyentes es el grupo A2 de sustituyentes el cual comprende un grupo alquilo de C-|.3> un grupo alquilo de C- sustituido con 1 a 4 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo hidroxilo y un grupo ciano), un grupo alcoxi de C1.3, un grupo alcoxi de C1-4 sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de flúor, un átomo de cloro y un grupo hidroxilo), un grupo alcanoilo de C1.3, un grupo alcanoilo de C2-4 sustituido con 1 a 3 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de flúor y un grupo hidroxilo), un grupo alcanoiloxi de C1.3, un grupo alcanoiloxi de C2-6 sustituido con 1 a 4 sustituyentes (dichos sustituyentes son grupos hidroxilo), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carbamoilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo y un grupo de la fórmula -S (O)nR4 (en el cual R4 representa un grupo de C1-3 o un grupo alquilo de C1-3 sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes son átomos de flúor), y n representa 0, 1 , ó 2). (20) un compuesto en el cual el grupo A de sustituyentes es el grupo A3 de sustituyentes el cual comprende un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo cianometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo tetrafluoropropoxi, un grupo acetilo, un grupo acetoxi, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo hidroxilo, un grupo carbamoilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un átomo de trifluorometiltlo, un grupo metansulfonilo y un grupo trifluorometansulfonilo. Entre los compuestos descritos en (1 ) a (20), también se prefiere un compuesto del cual cada uno de los sustituyentes se selecciona opcionalmente de los grupos especificados en (1 ) a (20). Tales compuestos preferidos se describen en las siguientes definiciones (21) y (22). (21) un compuesto en el cual Ar1 es un grupo 2,4-difluorofenilo; Ar2 es un grupo 1 ,4-fenileno; X es un átomo de azufre; R1 es un grupo alquilo de C1-3; R2 es un átomo de hidrógeno; R3 es un grupo fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo A3 de sustituyentes. (22) un compuesto en el cual Ar1 es un grupo 2,4-difluorofenilo; Ar2 es un grupo 1 ,4-fenileno; X es un átomo de azufre; R1 es un grupo metilo; R2 es átomo de hidrógeno; R3 es un grupo 4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)fenilo, 4-cianofenilo, 4-cianometilfenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-yodofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4- (trifluorometiltio)fenilo, 4-metilfenilo, 3-cloro-4-cianofenilo, 4-nitrofenilo, 2,3,5,6-tetrafluoro-4-cianofenilo, 3,4-dicianofenilo, 4-acetiifenilo, 4-acetoxifenilo, 2-fluoro-4-cianofenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-carboxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-(metansulfonil)fenilo o 4-(trifluorometansulfonil)fenilo. Cuando un compuesto (1) tiene dos o más sustituyentes que se seleccionen de los grupos A a A3, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de compuestos (I) de la presente invención se ejemplifican en el cuadro 1. La presente invención no queda limitada a estos compuestos.
CUADRO 1 En el cuadro 1 se utilizan las siguientes abreviaturas con los siguientes significados: Me: metilo, CN: ciano (unido a través de un átomo de carbono), Et: etilo, Ph: fenilo, 1 ,4-Ph: 1 ,4-fenileno, Np: naftilo, 2,6-Np: 2,6-naftileno, Pyr: pirrol, Thz: tiazolilo, Tet: tetra. Por ejemplo, el compuesto de ejemplo número 1-1 tiene la siguiente fórmula (la): el compuesto de ejemplo número 14-4 tienen la siguiente fórmula (Ib): y; el compuesto de ejemplo número 1-21 tiene la siguiente fórmula (le).
De los compuestos de ejemplo, los compuestos preferidos son aquellos compuestos de ejemplo con los números: 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-9, 1-11, 1-21, 1-22, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-9, 2- 11 , 2-21 , 2-22, 2-25, 3-1 , 3-2, 3-3, 3-4, 3-9, 3-11 , 3-21 , 3-22, 4-1 , 4-2, 4-3, 4-4, 4-9, 4-11 , 4-21 , 4-22, 4-25, 5-1 , 5-2, 5-3, 5-4, 5-9, 5-11 , 5-21 , 5-22, 6-1 , 6-2, 6-3, 6-4, 6-9, 6-11, 6-21, 6-22, 7-1, 7-2, 7-3, 7-4, 7-9, 7-11, 7-21, 7-22, 8-1, 8-2, 8-3, 8-4, 8-9, 8-11, 8-21, 8-22, 9-1, 9-2, 9-3, 9-4, 9-9, 9-11, 9-21, 9-22, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-9, 10-11, 10-21, 10-22, 11-1, 11-2, 1.1-3, 11-4, 11-9, lili, 11-21, 11-22, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-9, 13-11, 13-21, 13-22, 14-1, 14-3, 15-1, 15-3, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-9, 16-11, 16-21, 16-22, 17-1, 17-2, 17-3, 17-4, 17-9, 17-11, 17-21, 17-22, 18-1, 18-2, 18-3, 18-4, 18-9, 18-11, 18-21, 18-22, 19-1, 19-2, 24-1, 24-2, 25-1, 26-1, 27-1, 27-2, 27-3, 27-4, 27-9, 27-11, 27-21 , 27-22, 28-1 , 28-2, 28-3, 28-4, 28-9, 28-11 , 28-21 , 28-22, 29-1 , 29-2, 29-3, 29-4, 29-9, 29-11, 29-21, 29-22, 40-1, 40-2, 41-1 y 41-2.
De estos compuestos (I), los compuestos más preferidos incluyen: 4-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -¡l)propiI]t¡o]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-(2I2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzanilida (compuesto de ejemplo número 1-1), 6-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-2-naftoanilida (compuesto de ejemplo número 1-2), 4-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)butil]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzanilida (compuesto de ejemplo número 1-3), 4'-ciano-4-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-h¡droxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)propiljtio]-1 ,3-dioxan-2-il]benzanilida (compuesto de ejemplo número 2-1), ^-ciano-e-td-IP^^-difluorofeni ^-hidroxi-l-metil-S-ÍI H-l ^^-triazol-1-il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]-2-naftoanilida (compuesto de ejemplo número 2-2), 4'-ciano-4-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)butil]-1 ,3-dioxan-2-il]benzanilida (compuesto de ejemplo número 2-3), 4'-ciano-6-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)butil]-1 ,3-dioxan-2-il]-2-naftoanilida (compuesto de ejemplo número 2-4), ^-ciano^d-IP^^-difluorofenil^-hidroxi-l-metil-S-ÍI H-l ^^- triazol-1-il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]-3-fluorobenzanilida (compuesto de ejemplo número 2-21), 4'-ciano-3-[5-[[2-(2,4-difluorofen¡l)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]benzanilida (compuesto de ejemplo número 2-25), 4'-(cianometil)-4-[5-[[2-(2,4-difIuorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-l ^^-triazol-l-i propiljtioj-I .S-dioxan^-iljbenzanilida (compuesto de ejemplo número 3-1), 4'-cloro-4-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-h¡drox¡-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)propiljt¡o]-1 ,3-dioxan-2-il]benzanilida (compuesto de ejemplo número 4-1), 4'-cloro-6-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-h¡droxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]-2-naftoanilida (compuesto de ejemplo número 4-2), 4'-cloro-4-[5-[3-(2>4-difluorofeniI)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)butil]-1 ,3-d¡oxan-2-il]benzanilida (compuesto de ejemplo número 4- 3), 4,-cloro-6-[5-[3-(2,4-difluorofen¡l)-3-hidroxi-2-met¡l-4-(1H-1 ,2>4-triazol-1-il)butil]-1 ,3-dioxan-2-il]-2-naftoanilida (compuesto de ejemplo número 4-4), 4'-cloro-3-(5-[[2-[2)4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-1-il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]benzan¡lida (compuesto de ejemplo número 4-25), 4-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)propil]tio]-1 ,3-d¡oxan-2-il]-4'-fluorobenzanilida (compuesto de ejemplo número 5-1 ), 6-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazoM -il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-¡l]-4'-fluoro-2-naftoanilida (compuesto de ejemplo número 5-2), 4-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)butil]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-fluorobenzanilida (compuesto de ejemplo número 5- 3), 6-[5-[3-(2,4-d¡fluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-iI)but¡l]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-fluoro-2-naftoanil¡da (compuesto de ejemplo número 5-4), 4-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-met¡l-3-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-1-il)propil]-tio]-1 ,3-d¡oxan-2-il]-4'-(trifluorometil)benzanilida (compuesto de ejemplo número 6-1 ), 6-[5-([2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-(tr¡fluoromet¡l)-2-naftoanilida (compuesto de ejemplo número 6-2), 4-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)butil]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-(trifluorometil)benzanilida (compuesto de ejemplo número 6-3), 6-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)butil]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-(trifluorometil)-2-naftoanil¡da (compuesto de ejemplo número 6-4), 4-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metiI-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-(trifluorometox¡)benzanilida (compuesto de ejemplo número 7-1), 6-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)propil]tio)-1 ,3-d¡oxan-2-il)-4'-(trifluorometoxi)-2-naftoanilida (compuesto de ejemplo número 7-2), 4-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)butil]-1 ,3-d¡oxan-2-il]-4'-(trifluorometoxi)benzan¡l¡da (compuesto de ejemplo número 7-3), 6-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)butil]-1.S-dioxan^-ilj^'-ítrifluorometoxiJ^-naftoanilida (compuesto de ejemplo número 7-4), 4-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-h¡droxi-1-metil-3-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-(trifluorometiltio)benzanilida (compuesto de ejemplo número 8-1), 6-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metiI-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il)-4'-(trifluorometilt¡o)-2-naftoanilida (compuesto de ejemplo número 8-2), 4-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-met¡io-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)butil]-1 ,3-d¡oxan-2-il3-4'-(trifluorometiltio)benzanilida (compuesto de ejemplo número 8-3), 6-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 - il)butil]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-(trifluorometiltio)-2-naftoanilida (compuesto de ejemplo número 8-4), 4-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-met¡l-3-(1H-1 )2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-metilbenzanilida (compuesto de ejemplo número 9-1), 4-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidrox¡-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)butil]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-metilbenzanilida (compuesto de ejemplo número 9- 3), 4'-bromo-4-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]benzanilida (compuesto de ejemplo número 10-1), 4'-bromo-6-[5-[[2-(2,4-difluorofen¡l)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)propiI]tio)-1 ,3-dioxan-2-il)-2-naftoanilida (compuesto de ejemplo número 10-2), 4'-bromo-4-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)butil]-1 ,3-dioxan-2-il]benzaniIida (compuesto de ejemplo número 10- 3), 4'-bromo-6-[5-[3-(2,4-d¡fluorofenil)-3-hidrox¡-2-met¡l-4-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)butil]-1 ,3-dioxan-2-il]-2-naftoanilida (compuesto de ejemplo número 10-4), 3,-cloro-4'-ciano-4-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-l,3-dioxan-2-il)benzanilida (compuesto de ejemplo número 11-1), 3,-cloro-4'-ciano-6-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-ilj-2-naftoanilida (compuesto de ejemplo número 11-2), 3,-cloro-4'-ciano-4-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)but¡l]-1 ,3-dioxan-2-il]benzan¡l¡da (compuesto de ejemplo número 11-3), 3,-cloro-4'-ciano-6-[5-[3-(2,4-difluorofen¡l)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-1-il)butil]-1 ,3-dioxan-2-iI]-2-naftoanilida (compuesto de ejemplo número 11-4), 4-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazoM-il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-nitrobenzanilida (compuesto de ejemplo número 13-1), 4-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)butil]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-nitrobenzanilida (compuesto de ejemplo número 13-3), 4'-ciano-4-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidrox¡-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-1-il)propil]t¡o]-l,3-d¡oxan-2-il-2',3',5',6'-tetrafluoro]benzanilida (compuesto de ejemplo número 14-1), 4'-ciano-4-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidrox¡-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-l-ilJbutilj-I .S-dioxan^-ilj^'.S'.d'.e'-tetrafluorobenzaniiida (compuesto de ejemplo número 14-3), 3',4'-dic¡ano-4-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]benzanilida (compuesto de ejemplo número 15-1), 3',4'-dic¡ano-4-[5-[3-(2,4-d¡fluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)butil3-1 ,3-dioxan-2-il]benzanilida (compuesto de ejemplo número 15-3), 4'-acetil-4-[5-fi2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]benzanilida (compuesto de ejemplo número 16-1), 4'-acetil-4-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)butil-1 ,3-dioxan-2-il]benzanilida (compuesto de ejemplo número 16-3), 4,-acetox¡-4-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)propil]tio)-1 ,3-dioxan-2-il)benzanilida (compuesto de ejemplo número 17-1), 4'-acetox¡-4-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-met¡l-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)butil]-1 ,3-dioxan-2-iljbenzanil¡da (compuesto de ejemplo número 17- 3), 4'-ciano-2,-fluoro-4-[5-[[2-(2,4-d¡fluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)propil]tio)-1 ,3-dioxan-2-il]benzanilida (compuesto de ejemplo número 18-1), 4'-ciano-2'-fluoro-5-[5-[[2-(2I4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3- (1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]-2-naftoanil¡da (compuesto de ejemplo número 18-2), 4'-ciano-2'-fluoro-4-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4- (1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)butil]-1,3-d¡oxan-2-il]benzanil¡da (compuesto de ejemplo número 18-3), 4'-ciano-2,-fluoro-6-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)butil]-1 ,3-dioxan-2-ilj-2-naftoanilida (compuesto de ejemplo número 18-4), 4,-carbamoil-4-[5-[[2-(2,4-d¡fluorofenil)-2-h¡droxi-1-metil-3-(1 H-l ^^-triazol-l-i propiljtioj-I .S-dioxan^-iljbenzanilida (compuesto de ejemplo número 24-1), 4-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1H-1 )2,4-tr¡azol-1-iI)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-yodobenzanilida (compuesto de ejemplo número 25-1), Acido 4-[N-[4-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidrox¡-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]benzoil]amino]benzoico (compuesto de ejemplo número 26-1), 4-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidrox¡-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-h¡droxibenzanilida (compuesto de ejemplo número 27-1), 6-[5-[[2-(2,4-d¡fluorofeniI)-2-hidroxi-1-met¡l-3-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-hidroxi-2-naftoanilida (compuesto de ejemplo número 27-2), 4-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazoM -il)butil]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-hidroxibenzan¡lida (compuesto de ejemplo número 27-3), 6-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)butil]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-hidroxi-2-naftoanilida (compuesto de ejemplo número 27-4), 4-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazoM -il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-(metansulfonil)benzanilida (compuesto de ejemplo número 28-1 ), 6-[5-[(2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-(metansulfonil)-2-naftoanilida (compuesto de ejemplo número 28-2), 4-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidrox¡-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazoM-il)butil]-1,3-dioxan-2-il]-4'-(metansulfonil)benzanilida (compuesto de ejemplo número 28-3), 6-[5-[3-(2)4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1H-1 ,2,4-triazol-1-?l)butil-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-(metansulfonil)-2-naftoanilida (compuesto de ejemplo número 28-4), 4-[5-[[2-(2,4-d¡fluorofenil)-2-hidroxi-1-metiI-3-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-1-il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-(trifluorometansulfonil)benzanilida (compuesto de ejemplo número 29-1), 6-[5-[(2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)propil]tio]-1.S-dioxan^-ilj^'-ítrifluorometansulfonil^-naftoanilida (compuesto de ejempio número 29-2), 4-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidrox¡-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)butil]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-(trifluorometansulfonil)benzanilida (compuesto de ejemplo número 29-3), 6-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-met¡l-4-(1 H-1 ,2,4-triazoM - il)butil]-1 ,3-dioxan-2-ilj-4'-(trifluorometansulfonil)-2-naftoanilida (compuesto de ejemplo número 29-4), 5 2'J4,-dicloro-4-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-h¡drox¡-1 -metil-3-(1 H- 1 ,2,4-triazol-1-il)propil]tioj-1 ,3-dioxan-2-il]benzaniIida (compuesto de ejemplo número 40-1), 2')4'-dicloro-4-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1H- 1 ,2,4-tr¡azoI-1-il)butiI]-1 ,3-dioxan-2-¡l]benzanilida (compuesto de ejemplo o número 40-2), 2'-cioro-4-[5-[[2-(2,4-difluorofen¡l)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4- triazol-1 -il)propil]tioj-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-(trifluoromet¡l)benzan¡l¡da (compuesto de ejemplo número 41-1), y 2'-cloro-4-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-5 triazol-1-il)butil)-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-(trifluorometil)benzanilida (compuesto de ejemplo número 41-2). De estos compuestos (I), los compuestos que más se prefieren incluyen: 4-[5-[[2-(2)4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-1-o il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzanilida (compuesto de ejemplo número 1-1 ), 4-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 - il)butil)-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzanilida (compuesto de ejemplo número 1-3), 4'-ciano-4-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)prop¡l]t¡o]-1 ,3-dioxan-2-il]benzanilida (compuesto de ejemplo número 2-1), 4'-ciano-4-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)butil]-1 ,3-dioxan-2-¡l]benzanil¡da (compuesto de ejemplo número 2- 3), 4,-cloro-4-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]benzan¡l¡da (compuesto de ejemplo número 4-1 ), 4'-cloro-4-(5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)butil]-1 ,3-dioxan-2-il]benzanilida (compuesto de ejemplo número 4-3), 4-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidrox¡-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazoI-1 -iI)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-fluorobenzanilida (compuesto de ejemplo número 5-1), 4-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 (2,4-triazol-1 -il)butil]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-fluorobenzanilida (compuesto de ejemplo número 5-3), 4-[5-[[2-(2,4-difluorofen¡l)-2-h¡droxi-1-metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazoM-il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-(trifluorometil)benzanilida (compuesto de ejemplo número 6-1), 4-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 - il)butil]-1 ,3-dioxan-2-¡l]-4'-(tr¡fluorometil)benzan¡lida (compuesto de ejemplo número 6-3), 4-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-(trifluorometoxi)benzanilida (compuesto de ejemplo número 7-1 ), 4-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)butil]-1 ,3-dioxan-2-¡lj-4'-(trifluorometoxi)benzanilida (compuesto de ejemplo número 7-3) 4-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)prop¡l]t¡o]-1 ,3-dioxan-2-¡l]-4'-(trifluorometilt¡o)benzanilida (compuesto de ejemplo número 8-1 ), 4-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidrox¡-2-met¡I-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)butil]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-(trifluorometiltio)benzanilida (compuesto de ejemplo número 8-3), 4-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazoM-il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-metilbenzanilida (compuesto de ejemplo número 9-1), 4-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-met¡l-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)butil]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-metilbenzanilida (compuesto de ejemplo número 9-3), 3'-cloro-4'-ciano-4-(5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]benzanilida (compuesto de ejemplo número 11-1 ), 3'-cloro-4'-ciano-4-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)butil]-1 ,3-dioxan-2-il]benzanilida (compuesto de ejemplo número 11-3), 4,-ciano-2'-fluoro-4-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(I H-l ^^-triazol-l-ilJpropiljtioj-I .S-dioxan^-iljbenzanilida (compuesto de ejemplo número 18-1 ), 4'-ciano-2'-fluoro-4-[5-[3-(2)4-difluorofenil)-3-hidrox¡-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)but¡l]-1 ,3-dioxan-2-il]benzanilida (compuesto de ejemplo número 18-3), 4-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidrox¡-1-met¡l-3-(1 H-1 ,2,4-triazoM-il)propil]tioj-1 ,3-d¡oxan-2-il]-4'-h¡droxibenzan¡l¡da (compuesto de ejemplo número 27-1), 4-(5-[3-(2,4-difIuorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)butil]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-hidroxibenzanilida (compuesto de ejemplo número 27-3), 4-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidrox¡-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-(metansulfonil)benzanilida (compuesto de ejemplo número 28-1), 4-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)butil]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-(metansulfonil)benzanilida (compuesto de ejemplo número 28-3), 4-[5-[[2-(2.4-difluorofen¡l)-2-h¡droxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)propil]tio)-1 ,3-d¡oxan-2-¡l]-4'-(trifluorometansulfonil)benzanilida (compuesto de ejempio número 29-1 ), 4-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)butil)-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-(trifluorometansulfonil)benzanilida (compuesto de ejemplo número 29-3), 2',4'-dicloro-4-[5-[[2-(2,4-difluorofen¡l)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H- 1,2,4-triazol-1-il)propil]t¡o]-1 ,3-dioxan-2-¡l]benzanilida (compuesto de ejemplo número 40-1), 2',4*-dicloro-4-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazoI-1-il)butil]-1 ,3-d¡oxan-2-il]benzanilida (compuesto de ejemplo número 40-2), 2'-cloro-4-[5-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-(trifluorometil)benzan¡lida (compuesto de ejemplo número 41-1), y 2'-cloro-4-[5-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-met¡l-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)butil]-1 ,3-dioxan-2-il]-4'-(trifluorometil)benzanilida (compuesto de ejemplo número 41-2). De estos compuestos (I), los compuestos particularmente preferidos incluyen: 4'-ciano-4-[frans-5-[[(1 R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-1 -il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]benzaniIida (compuesto de ejemplo número 2-1), 4'-ciano-4-[frans-5-[(2S,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)butil]-1 ,3-dioxan-2-il]benzanilida (compuesto de ejemplo número 2-3), 4,-cloro-4-[íra/7S-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]benzanilida (compuesto de ejemplo número 4-1), y 4'-cloro-4-[*.raA7S-5-[(2S,3R)-3-(2,4-difluorofen¡l)-3-h¡droxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2>4-triazol-1-il)butil]-1 ,3-dioxan-2-il]benzanilida (compuesto de ejemplo número 4-3), El compuesto (I) de la presente invención se puede preparar fácilmente mediante el método A o el método B que se ilustran a continuación.
Método A El método A es un procedimiento para la preparación del compuesto (I) y se ilustra mediante el siguiente esquema de reacción O 'i OHC— Ai^-C— OH (II) ,R2 Paso A-1 H— N' (lll) (V) En el esquema de reacción anterior Ar1, Ar2, X, R1, R2 y R3 tienen los mismos significados que ios descritos anteriormente. En el método A, la reacción de un compuesto de ácido carboxílico de la fórmula (II) o de un derivado reactivo del mismo con un compuesto amina de la fórmula (lll) para obtener un compuesto amida de la fórmula (IV) (paso A-1) es seguida por la reacción del compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (V) para obtener un compuesto de la fórmula (I) (paso A-2). Cada paso del método A se describe a continuación. El paso A-1 es un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (IV) y comprende la reacción de un compuesto ácido carboxílico de la fórmula (II) o un derivado reactivo del mismo con un compuesto amina de la fórmula (III) en un solvente inerte. El compuesto ácido carboxílico de la fórmula (II) se puede conseguir comercialmente o se puede preparar utilizando técnicas bien conocidas por los expertos en el campo. Por ejemplo, se puede obtener un compuesto ácido carboxílico de la fórmula (11), mediante reacción de esterificación con metilo de un compuesto de ácido dicarboxílico (Ar2(CO2H)2), reducción de un grupo éster del compuesto esterificado (Ar*(CO2CH3)2) con Red-A1 o similares, oxidación del producto con dióxido de manganeso activado, seguido por hidrólisis del compuesto de éster formílico (Ar2(C02CH3)CHO)). Los compuestos amina de la fórmula (lll) también se pueden conseguir comercialmente o se pueden preparar mediante técnicas conocidas por los expertos en el campo. El solvente utilizado en el paso A-1 no está limitado en forma particular con la condición que éste no tenga efectos adversos en la reacción y que éste disuelva los materiales de partida hasta cierto grado. Dichos solventes incluyen solventes apróticos, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo o 1 ,2-dicloroetano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; éteres tales como éter dietílico o tetrahidrofurano; nitrilos tales como acetonitrilo; bases heteroarílicas que contengan uno o más átomos de nitrógeno tales como piridina; o mezclas de los mismos. De estos solventes, los solventes preferidos incluyen hidrocarburos halogenados, éteres y bases heteroarílicas que contengan uno o más átomos de nitrógeno. Son particularmente preferidos diclorometano, tetrahidrofurano o piridina. Cuando se utiliza el compuesto ácido carboxílico de la fórmula (II) en el paso A-1 , se puede utilizar un reactivo para copulación. Dicho reactivo para copulación no está limitado en forma particular con la condición que éste se pueda utilizar, de manera común como un reactivo para copulación en síntesis orgánica. Los ejemplos de dichos reactivos incluyen carbodiimidas tales como diciciohexilcarbodiimida. Cuando se utiliza el derivado reactivo del compuesto ácido carboxíiico en el paso A-1 , dicho compuesto de ácido carboxílico de la fórmula (II) se convierte en un compuesto reactivo de la fórmula OHC-Ar^-COZ (en el cual Z representa un grupo saliente, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo azido, un grupo ciano, un grupo alquilsulfoniloxi de C-i-ß tal como un grupo metansulfoniloxi, un grupo halógeno-alquil (C?-6)-sulfoniloxi tal como un grupo trifluorometansulfoniloxi, un grupo alcanoiloxi de C-?-6 tal como un grupo pivaloiloxi, o un grupo heteroarilo tal como un grupo imidazolilo o un grupo triazolilo) o un compuesto de la fórmula (OHC-Ar^-CO^O. Se puede lograr la reacción del paso A-1 mediante la reacción de dicho derivado reactivo del compuesto ácido carboxílico de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (III) en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina o 4-(N,N-dimetilamino)piridina. Los reactivos que conducen a un derivado reactivo de un compuesto ácido carboxílico de la fórmula (II) incluyen, por ejemplo, halogenuros de tienilo tales como cloruro de tienilo; derivados de ácido fosfórico reactivos tales como oxicloruro de fósforo o difenilfosfonilazida; cloruros de ácido tales como cloruro de pivaloilo, cloruro de oxalilo y similares; derivados de ácido sulfónico reactivos tales como cloruro de metansulfonilo o anhídrido de ácido trifluorometansulfónico; derivados de carbonato reactivos tales como fosgeno, cloroformiato de triclorometilo, trifosgeno o 1 ,1'-carbonildiimidazol; derivados de ácido oxálico reactivos tales como cloruro de oxalilo; de preferencia cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. La cantidad del reactivo está en el intervalo de 1 a 10 equivalentes de la cantidad del compuesto de ácido carboxílico de la fórmula (ll), de preferencia en el intervalo de 1 a 2 equivalentes. La cantidad del compuesto amina de la fórmula (lll) está en el intervalo de 0.5 a 2 equivalentes molares de la cantidad del compuesto ácido carboxílico de la fórmula (II) o del derivado reactivo del mismo, de preferencia en el intervalo de 0.9 a 1.2 equivalentes molares. La temperatura de reacción del paso A-1 depende de diversos factores tales como el material de partida, el reactivo y el solvente y por lo general está entre -20°C y el punto de ebullición del solvente de reacción, de preferencia entre 0°C y temperatura ambiente. El tiempo de reacción del paso A-1 depende de diversos factores tales como el material de partida, el reactivo, el solvente y la temperatura de reacción. Por lo general éste es de 10 minutos hasta 24 horas, de preferencia de 1 a 2 horas. Después de la reacción del paso A-1 , se aisla el compuesto (IV) deseado de la mezcla de reacción de conformidad con técnicas convencionales. Por ejemplo, la mezcla de reacción, o el residuo que se obtiene concentrando la mezcla de reacción, se divide entre agua y un solvente orgánico inmiscible con agua; la capa orgánica se lava después con agua y se concentra para obtener el compuesto deseado. El paso A-2 se puede lograr mediante la reacción de un compuesto aldehido de la fórmula (IV) con un compuesto tipo alcohol de la fórmula (V) en presencia de un reactivo para formación de acétales en un solvente inerte, eliminando el agua que se produce durante la reacción del paso A-2 de la mezcla de reacción durante dicha reacción. En el paso A-2 también se puede utilizar una sal del compuesto tipo alcohol (V) o un compuesto de la fórmula (VI) (en la cual Ar1, R1 y X tienen los mismos significados antes descritos, y R7 representa un grupo alquilo de C-?-6 o un grupo arilo de Cß-u) como un material de partida en lugar de un compuesto tipo alcohol de la fórmula (V).
El "grupo alquilo de C?-6" en la definición de R7 incluye un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1 ,1 -dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo o 2-etilbutilo, de preferencia un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tenga de 1 a 4 átomos de carbono. El "grupo arilo de C6-14" incluye un grupo de hidrocarburo aromático que tenga de 6 a 14 átomos de carbono, por ejemplo un grupo fenilo, un grupo indenilo, un grupo naftilo o un grupo antracenilo, de preferencia un grupo fenilo. Dicho "grupo arilo" puede estar fusionado opcionalmente a un grupo cicloalquilo que tenga de 3 a 10 átomos de carbono, por ejemplo un grupo 2-indanilo. De estos grupos, R7 es de preferencia un grupo fenilo. El compuesto tipo alcohol de la fórmula (V) se puede preparar utilizando el mismo procedimiento o un procedimiento similar al descrito en las especificaciones de las publicaciones de solicitud de patente japonesa Nos. Hei-8-333350 y Hei-11 -80135. Se puede obtener el compuesto de la formula (VI) como un intermediario en el procedimiento para la preparación del compuesto tipo alcohol de la fórmula (V) descrito en las especificaciones anteriores. Se puede obtener una sal del compuesto tipo alcohol de la fórmula (V) mediante eliminación del grupo protector del compuesto de la fórmula (VI). Los dos grupos hidroxilo primario del compuesto tipo alcohol de la fórmula (V) se pueden proteger opcionalmente con un grupo trialquil(C?. ß)sililo, el cual consiste de un átomo de silicio sustituido con tres grupos alquilo de C-?-6, por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo o t-butiidimetilsililo, y un grupo trimetilsililo es un grupo preferido. La cantidad del compuesto tipo alcohol (V) está en el intervalo de 0.5 a 2 equivalentes molares de la cantidad del compuesto tipo aldehido de la fórmula (IV), de preferencia de 0.9 a 1.2 equivalentes molares. El solvente utilizado en el paso A-2 no está limitado en forma particular con la condición que no haya efecto adverso sobre la reacción y que éste disuelva a los materiales de partida hasta cierto grado. Dichos solventes incluyen solventes apróticos, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo o 1 ,2-dicloroetano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; éteres tales como éter dietílico o tetrahidrofurano y similares. Los solventes preferidos incluyen hidrocarburos halogenados o éteres, y se prefieren en particular diclorometano o tetrahidrofurano. Los ejemplos del reactivo para formación de acétales utilizado en el paso A-2 incluyen ácidos orgánicos tales como cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico ácido nítrico; ácidos de Lewis tales como trifluoruro de boro, cloruro de zinc, bromuro de magnesio, tetracloruro de titanio, o cloruro de aluminio; ácidos sulfónicos tales como ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico o ácido trifluorometansulfónico; ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico o ácido cítrico; y reactivos para sililación tales como clorotrimetilsilano o trifluorometansulfonato de trimetilsililo; de preferencia ácidos sulfónicos; y más preferido ácido p-toluensulfónico. La cantidad del reactivo para formación de acétales está en el intervalo de uno a 3 equivalentes molares de la cantidad del compuesto tipo alcohol de la fórmula (V). Cuando un compuesto tipo aldehido tiene un grupo básico, se requiere utilizar un ácido, cuya cantidad es un equivalente igual al de la cantidad de dicho grupo básico. El agua que se produce durante la reacción se elimina mediante destilación azeotrópica del solvente para reacción, mediante evaporación a presión reducida, o utilizando un reactivo para deshidratación tal como los tamices moleculares. La temperatura de reacción del paso A-2 depende de varios factores tales como el reactivo para formación de acétales, el material de partida y el solvente. Está por lo general está entre 0°C y el punto de ebullición del solvente para reacción, de preferencia entre 5°C y 40°C. El tiempo de reacción del paso A-2 depende de varios factores tales como el reactivo para formación de acétales, el material de partida, el solvente y la temperatura de reacción. Este por lo general varía entre 0.5 y 24 horas, de preferencia de 1 a 5 horas. Después de la reacción del paso A-2, la mezcla de reacción se neutraliza con solución acuosa de bicarbonato de sodio o similares y después se aisla de la mezcla de reacción el compuesto de la fórmula (I) deseado de conformidad con las técnicas convencionales. Por ejemplo, la mezcla de reacción, o el residuo que se obtiene concentrando la mezcla de reacción, se divide entre agua y un solvente orgánico inmiscible en agua, y la capa orgánica se lava después con agua y después se concentra para obtener el producto deseado.
El producto deseado (I) obtenido de esta manera, se puede purificar adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales tales como recristalización, re-precipitación o cromatografía. Además, cuando el producto del paso A-2 tiene un grupo protector, dicho producto se puede convertir en el compuesto (I) deseado eliminando el grupo protector. Las condiciones de reacción para la eliminación del grupo protector dependen del grupo protector. La reacción de eliminación se puede efectuar utilizando procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica (véase, "Protective Groups in Organic Synthesis" 2a edición, publicado por T.W. Greene & P.G.M. Wuts, 1991 , John Wiley & Sons, Inc. o similares).
Método B El método B es otro procedimiento para la preparación del compuesto (I) y se ilustra mediante el siguiente esquema de reacción O II Paso B-1 OHC— Ai^-C-OR8 (Vil) En el esquema de reacción anterior Ar1, Ar2, X, R1, R2 y R3 tienen los mismos significados que los descritos anteriormente; y R8 representa un grupo alquilo de Ci-ß o un grupo arilo de Ce-u- El "grupo alquilo de C-rß" en la definición de R8 incluye un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1 ,1 -dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo o 2-etilbutilo, de preferencia un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tenga de 1 a 4 átomos de carbono. El "grupo arilo de C6-14" incluye un grupo hidrocarburo aromático que tenga de 6 a 14 átomos de carbono, por ejemplo un grupo fenílo, un grupo indenilo, un grupo naftilo o un grupo antracenilo, de preferencia un grupo fenilo. De estos grupos, R8 es de preferencia un grupo fenilo. En el método B, la reacción del compuesto tipo alcohol de la fórmula (V) con el compuesto de la fórmula (Vil) en presencia de un reactivo para formación de acétales en un solvente inerte, utilizando un procedimiento similar al descrito en el paso A-2, en ei cual el agua producida durante la reacción se elimina de la mezcla de reacción para obtener el compuesto de la fórmula (VIII) (paso B-1 ), seguida por reacción del compuesto de la fórmula (VIII) con el compuesto tipo amina de la fórmula (lll) en presencia de un agente para activación en un solvente inerte para obtener el compuesto de la fórmula (I) (paso B-2). El paso B-1 es un procedimiento para preparar el compuesto tipo dioxano de la fórmula (VIII) y se logra mediante la reacción del compuesto tipo alcohol de la fórmula (V) con el compuesto aldehido de la fórmula (Vil) en presencia de un reactivo para formación de acétales en un solvente inerte, eliminando el agua que se produce durante la reacción de la mezcla de reacción durante dicha reacción. El compuesto aldehido de la fórmula (Vil) se puede conseguir comercialmente o se puede preparar utilizando técnicas bien conocidas por los expertos en el campo. Por ejemplo, se puede obtener el compuesto aldehido de la fórmula (Vil), mediante reacción de esterificación con metilo de un compuesto de ácido dicarboxílico (Ar2CO2H)2), reducción de un grupo éster del compuesto esterificado (Ar (CO2CH3)2) con Red-A1 o similares, seguido oxidación del producto con dióxido de manganeso activado. Este paso se puede lograr utilizando un procedimiento similar al descrito en el paso A-2. El paso B-2 se puede lograr mediante reacción del compuesto de la fórmula (VIII) con el compuesto amina de la fórmula (lll) en presencia de un reactivo para activación en un solvente inerte. El solvente utilizado en el paso B-2 no está limitado en forma particular con la condición que éste no tenga efectos adversos sobre la reacción y que éste disuelva los materiales de partida hasta cierto grado. Dicho solventes incluyen solventes apróticos, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo o 1 ,2-dicloroetano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; éteres tales como éter dietílico o tetrahidrofurano; o mezclas de los mismos. De estos solventes, los solventes preferidos incluyen hidrocarburos aromáticos o hidrocarburos halogenados, y se prefiere en particular tolueno. El reactivo para activación utilizado en el paso B-2 no está limitado en forma particular, con la condición que éste se utilice por lo general como un reactivo para convertir un éster hasta una amida en síntesis orgánica. Los ejemplos de dichos reactivos para activación incluyen (alquilo inferior)aluminios tales como trimetilaluminio o trietilaluminio; cianuros de metal alcalino tales como cianuros de sodio; compuestos heterocíclicos hidroxi-aromáticos que contienen uno o más átomos de nitrógeno tales como 2-hidroxipiridina; bases tales como metóxido de sodio o butil litio; o compuestos de boro halogenados tales como tribromuro de boro. De estos agentes para activación, se prefiere los (alquilo inferior)aluminios y se prefiere en particular trimetilaluminio. La cantidad del reactivo para activación utilizada en el paso B-2 está en el intervalo de 1 a 5 equivalentes molares de la cantidad del compuesto éster de la fórmula (VIII), y de preferencia de 1.5 a 3 equivalentes molares. La cantidad del compuesto amina de la fórmula (lll) está en el intervalo de 0.5 a 5 equivalentes molares de la cantidad del compuesto éster de la fórmula (VIII), de preferencia en el intervalo de 0.9 a 2.5 equivalentes molares. La temperatura de reacción del paso B-2 depende de diversos factores tales como el reactivo para activación, el material de partida y el solvente. Por lo general ésta está entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente de reacción, de preferencia entre 50°C y 90°C. El tiempo de reacción del paso B-2 depende de diversos factores tales como el reactivo para activación, el material de partida, el solvente y la temperatura de reacción. Por lo general éste es de 0.5 hasta 24 horas, de preferencia de 1 a 5 horas. Después de la reacción del paso B-2, se agrega a la mezcla de reacción solución acuosa de bicarbonato de sodio o similares con el fin de descomponer al reactivo para activación, y después se aisla el compuesto (I) deseado de la mezcla de reacción de conformidad con técnicas convencionales. Por ejemplo, la mezcla de reacción, o el residuo que se obtiene concentrando la mezcla de reacción, se divide entre agua y un solvente orgánico inmiscible con agua, y la capa orgánica se lava con agua y se concentra después para obtener el compuesto deseado. El producto de la fórmula (I) deseado obtenido de esta manera, se puede purificar adicionalmente, si fuera necesario, mediante procedimientos convencionales tales como recristalización, re-precipitación o cromatografía. Además, cuando el producto del paso B-2 tiene un grupo protector, dicho producto se puede convertir en el compuesto (I) deseado mediante eliminación del grupo protector utilizando una técnica similar a la descrita en el método A. Se pueden preparar los profármacos del compuesto (I) farmacéuticamente aceptables utilizando técnicas convencionales conocidas por los expertos en el campo. De estos profármacos farmacéuticamente aceptables, se pueden obtener diversos derivados tipo acilo mediante acilación del grupo hidroxilo del compuesto (I) utilizando procedimientos convencionales. Se puede convertir el compuesto (I) o el profármaco farmacéuticamente aceptable antes obtenido, en una sal farmacéuticamente aceptable mediante tratamiento con un ácido o una base en un solvente.
Los solventes utilizados no están limitados de manera particular e incluyen, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano o cloroformo; éteres tales como éter, tetrahidrofurano o dioxano; esteres tales como acetato de etilo; alcoholes tales como metanol o etanol; cetonas tales como acetona; nitrilos tales como acetonitrilo; hidrocarburos tales como hexano o ciciohexano; o mezclas de los mismos. Los ácidos utilizados no están limitados de manera particular con la condición que éstos sean ácidos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de dichos ácidos incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido nítrico; ácidos carboxílicos tales como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido cítrico o ácido málico; ácidos sulfónicos tales como ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico o ácido toluensulfónico; o aminoácidos tales como ácido glutámico o ácido aspártico. Las bases utilizadas no están limitadas de manera particular con la condición que éstas sean bases farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales bases incluyen hidróxidos o carbonatos de metal alcalino (tal como litio, sodio o potasio); hidróxidos o carbonatos de metal alcalinotérreo (tal como calcio o magnesio); amoniaco; aminas orgánicas tales como trietilamina, diisopropilamina o ciclohexilamina. La sal deseada se puede aislar, por lo general, de la solución del compuesto (I) y el ácido o la base como cristales o un polvo, agregando a la solución que contiene dicha sal un solvente que no disuelva a dicha sal, como un precipitado o evaporando el solvente de la solución que contiene a dicha sal. Los compuestos (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos presentan actividad antifúngica excelente contra muchos eumicetos. Los ejemplos de eumicetos incluyen especies de Candida, especies de Aspergillus, especies de Cryptococcus, especies de Mucor, especies de Histoplasma, especies de Blastomyces, especies de Coccidioides, especies de Paracoccidioides, especies de Tríchophyton, especies de Epidermophyton, especies de Microsporum, especies de Malassezia, especies de Psuedalleschería, especies de Sporothrix, especies de Rhinosporidium, especies de Fonsecaea, especies de Wangiella, especies de Phialophora, especies de Exophiala, especies de Cladosporium, especies de Alternaría, especies de Aureobasidium, especies de Chaetomium, especies de Curvularía, especies de Drechslera, especies de Mycocentrospora, especies de Phoma, especies de Hendersonula, especies de Scytalidium, especies de Corynespora, especies de Leptospheria, especies de Madurella, especies de Neotestudina, especies de Scedosporium, especies de Pyrenochaeta, especies de Geotrichum, especies de Trichosporon, especies de Chrysosporium, especies de Coprinus, especies de Schizophyllum, especies de Pneumocystis, especies de Conidiobolus, especies de Basidiobolus, especies de Paecilomyces, especies de Penicillium, especies de Acremonium, especies de Fusarium, especies de Scopulariopsis, especies de Saccharomyces, especies de Cephalosporíum, especies de Loboa, especies de Rhizopus, especies de Rhizomucor o especies de Absidia. El profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto (I) produce el compuesto (I) o una sal del mismo, el cual presenta excelente actividad antifúngica, mediante una reacción de disociación química o biológica (hidrólisis o similares) en el cuerpo de un humano o animal. Se pueden utilizar los compuestos (I), los profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo como un medicamento, de preferencia como un agente antifúngico. Se puede administrar el compuesto (I), el profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como tal o como una mezcla de éste con un excipiente o excipientes, diluyente o diluyentes y similares farmacéuticamente aceptables, en formas de dosificación tales como tabletas, cápsulas, granulos, polvos, jarabes o similares para administración por vía oral o en formas de dosificación tales como inyecciones o similares para administración por vía parenteral. Las formulaciones farmacéuticas se pueden preparar en un procedimiento conocido utilizando aditivos tales como excipientes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, estabilizadores, correctores, suspensores, diluyentes y solventes para formulación. Los ejemplos de excipientes incluyen derivados de azúcar tales como lactosa, sacarosa, glucosa, manitol o sorbitol; derivados de almidón tales como almidón de maíz, almidón de papa, a-almidón, dextrina o carboximetil-almidón, derivados de celulosa tales como celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa con grado bajo de sustitución, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiicelulosa, carboximetilcelulosa de sodio entrecruzada internamente; goma arábiga, dextrano; pululano; derivados de silicato tales como anhídrido de ácido silícico ligero, silicato de aluminio sintético o metasiiicato de aluminato de magnesio; derivados de fosfato tales como fosfato de calcio; derivados de carbonato tales como carbonato de calcio, sulfatos tales como sulfato de calcio y similares. Los ejemplos de aglutinante se incluyen excipientes tales como aquellos antes descritos; gelatina; polivinilpirrolidona; macrogol; y similares. Los ejemplos de desintegrantes incluyen excipientes tales como aquellos antes descritos, almidón químicamente modificado o derivados de celulosa tales como croscaramelosa de sodio, carboximetil-almidón de sodio, polivinilpirrolidona entrecruzada y similares. Los ejemplos de lubricantes ¡ncluyen talco; ácido esteárico; derivados de estearato de metal tales como estearato de calcio o estearato de magnesio; sílice coloidal; veegum; ceras tales como cera de abejas o espermaceti; ácido bórico; glicol; ácidos carboxílicos tales como ácido fumárico o ácido adípico; carboxilatos de sodio tales como benzoato de sodio; sulfatos tales como sulfato de sodio; leucina; laurilsulfatos tales como laurilsulfato de sodio o laurilsulfato de magnesio; derivados de ácido silícico tales como anhídrido de ácido silícico o hidrato de ácido silícico; derivados de almidón tales como los antes descritos con relación a los excipientes, y similares. Los ejemplos de estabilizadores ¡ncluyen derivados tipo éster del ácido para-hidroxibenzoico tales como metilparabeno o propilparabeno; derivados tipo alcohol tales como clorobutanol, alcohol bencílico o alcohol fenetílico; cloruro de benzalconio; derivados tipo fenol tales como fenol o cresol; timerosal; anhídrido acético, ácido sórbico y similares. Los ejemplos de correctores incluyen edulcorantes, acidulantes, agentes saborizantes y similares utilizados comúnmente para este propósito. Los ejemplos de agentes suspensores incluyen polisorbato 80, carboximetilcelulosa de sodio y similares. Los ejemplos de solventes para formulación incluyen agua, etanol, glicerina y similares. La dosis del compuesto (I), profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede variar dependiendo de una variedad de factores tales como la edad, síntomas y similares del paciente. Un nivel de dosis apropiado para administración por vía oral es de 1 mg (de preferencia 5 mg) como un límite inferior hasta 2000 mg (de preferencia 1000 mg) por día y por vez como un límite superior para un adulto. Un nivel de dosis apropiado para administración por vía intravenosa este 0J mg (de preferencia 0.5 mg) por día y por vez como un límite inferior hasta 600 mg (de preferencia 500 mg) por día y por vez como un límite superior para un adulto. El compuesto (I), profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar ya sea en dosis unitarias individuales, o si se desea, la dosis se puede dividir en subunidades convenientes que se administran de una a seis veces durante el día dependiendo de los síntomas del paciente.
MEJOR MODO PARA EFECTUAR LA INVENCIÓN Los siguientes ejemplos, ejemplos de prueba y ejemplos de formulación están diseñados para ¡lustrar adicionalmente la presente invención y no se pretende que limiten el campo de la invención en ninguna manera.
EJEMPLO 1 4-r a/7S-5-,r.1 R,2R)-2-(2.4-difluorofenil.-2-hidroxl-1 -metil-3-.1 H-1 ,2.4- tríazol-l-ippropintiol-I.S-dioxan-S-il '^^.S.S-tetrafluoropropoxi)- benzanilida e isómero cis del mismo (compuesto de eiemplo No. 1-1) (1) Se disuelve el ácido 4-formilbenzoico disponible comercialmente (5.0 g, 33.3 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano anhidro (100 ml) y N,N-dimetilformamida anhidra (1 ml) y la mezcla se enfría con agitación a 0°C. A la mezcla resultante se agrega mediante goteo cloruro de oxalilo (3.8 ml, 43.3 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y después a 40°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y después al vacío para obtener cloruro de 4-formilbenzoilo. Se disuelven 4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)anilina (646 mg, 2.9 mmoles), descrita en Chem. Pharm. Bull., 44 (2), 314 (1996), y N,N-diisopropiletilamina (1.21 ml, 7.0 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (8 ml) y la mezcla se enfría hasta 0°C con agitación. A la mezcla resultante se agrega mediante goteo una solución del cloruro de 4-formilbenzoilo (561 mg, 3.33 mmoles) antes obtenido en tetrahidrofurano anhidro (2 ml). Esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante 17 horas y después a 40°C durante 20 minutos. Al final de este tiempo, se agrega solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción en un baño con hielo y la mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava en forma secuencial con ácido clorhídrico 0.5N, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua, y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. El residuo cristalino se recristaliza con una mezcla de acetato de etilo y hexano para obtener 4-formil-4'-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzanilida (634 mg, rendimiento 62%) como cristales de color amarillo pálido.
Punto de fusión: 152°C. Espectro de RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 4.37 (2H, t, J=12 Hz), 6.07 (1 H, tt, J=53, 5 Hz), 6.97 (2H, d, J=9 Hz), 7.61 (2H, d, J=9 Hz), 7.77 (1H, s), 8.03 (4H, s), 10.12 (1H, s). Espectro de IR v máx (KBr) cm"1: 3329, 1699, 1649, 1256, 1108. Espectro de masas m/z (El): 355 (M+), 133 (100%), 105. (2) Se agregan tamices moleculares 4A (3 g) a una mezcla de 4-formil-4'-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzanilida (300 mg, 0.84 mmoles) que se obtiene en el ejemplo 1 (1), (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-[[1-(hidroximetil)-2-hidroxietil]tio]-1-(1H-1.2,4-triazol-1-il)-2-butanol (descrito en la publicación de la solicitud de patente japonesa No. Hei-8-333350; 253 mg, 0.70 mmoles), ácido p-toluensulfónico monohidratado (160 mg, 0.84 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) y diclorometano anhidro (5 ml). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante dos días. Se agrega solución acuosa de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción a 0°C, y la mezcla se filtra para eliminar el tamiz molecular, el material filtrado se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de magnesio anhidro y después se concentra a presión reducida. El residuo oleoso resultante se somete a cromatografía en una columna con gel de sílice utilizando acetato de etilo-hexano (2:1) como el eluyente para obtener el isómero trans del compuesto del título (87 mg, rendimiento 18%) como un sólido de color blanco y utilizando después acetato de etilo-hexano (4:1) como el eluyente para obtener el isómero cis (55 mg, rendimiento 11 %) como un aceite incoloro. El isómero trans se recristaliza con acetato de etilo-éter isopropílico para obtener polvo cristalino de color blanco.
Isómero trans Punto de fusión: 156°C. Espectro de RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.21. (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1H, q, J=7 Hz), 3.4-3_6 (1H, m), 3.76 (1H, t, J=11 Hz), 3.78 (1H, t, J=11 Hz), 4.36 (2H, t, J=12 Hz), 4.42 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.55 (1H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.85 (1H, d, J=14 Hz),5.05 (1 H, d, J=1 Hz), 5.06 (1 H, d, J=14 Hz), 5.54 (1 H, s), 6.07 (1 H, tt, J=53, 5 HZ), 6.7-6.8 (2H, m), 6_95 (2H, d, J=9 Hz), 7.3-7.4 (1H, m), 7.59 (2H, d, J=9 Hz), 7.62 (2H, d, J=9 Hz), 7.74 (1 H, s), 7.80 (2H, s), 7.88 (2H, d, J=9 Hz). Espectro de IR ? máx (KBr) cm"1: 3322, 1656, 1512, 1251 , 1139. Espectro de masas m/z (FAB): 697 (M+ +1). Rotación específica: [a]D 25 -59° (c=0.57, CHCI3).
Isómero cis: Espectro de RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.23 (3H, d, J=7 Hz), 3.22 (1H, t, J=2 Hz), 3.44 (1 H, q, J=7 Hz), 4.2-4.5 (4H, m), 4.35 (2H, t, J=12 Hz), 4.87 (1H, d, J=14 Hz), 4.97 (1H, s), 5J5 (1H, d, J=14 Hz), 5.66 (1 H, s), 6.07 (1H, tt, J=53, 5 Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 6.95 (2H, d, J=8 Hz), 7.3-7.5 (1H, m), 7.59 (2H, d, J=8 Hz), 7.64 (2H, d, J=8 Hz), 7.77 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.79 (1 H ,s), 7.88 (2H, d, J=8 Hz). Espectro de masas m/z (FAB): 697 (M++1).
EJEMPLO 2 4'-ciano-4-rfraps-5-rr(1R.2R)-2-(2.4-difluorofeníl)-fenil)2-hidroxi-1-met¡l-3- (1H-1.2.4-tríazol-1-il)propintio1-1,3-dioxan-2-inbenzanilida e isómero cis del mismo (compuesto de eiemplo No. 2-1) (1) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 1 (1), se efectúa una reacción utilizando 4-aminobenzonitriio (343 mg, 2.9 mmoles) disponible comercialmente, N, N-diisopropiletilamina (1.21 ml, 7,0 mmoles), cloruro de 4-formilbenzoilo (561 mg, 3.33 mmoles) y 4-(dimet¡lamino)pirid¡na (una cantidad catalítica) y la mezcla de reacción se trata de conformidad con un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1(1) para obtener un residuo oleoso. El residuo se somete a cromatografía en una columna con gel de sílice utilizando acetato de etilo-hexano (2:1) como el eluyente para obtener 4'-ciano-4-formilbenzanilida (81 mg, rendimiento 11 %) como un sólido de color amarillo pálido el cual se recristaliza con acetato de etilo para obtener polvo cristalino de color amarillo pálido. Punto de fusión: 236°C. Espectro de RMN (270 MHz, DMSO-d6) d ppm: 7.85 (2-h, d, ,J=8 Hz), 8.00 (2H, d, J=8 Hz), 8.08 (2H, d, J=8 Hz), 8J5 (2H, d, J=8 Hz), 10J3 (1H, s), 10.85 (1 H, s). Espectro de IR v máx (KBr) cm"1: 3368, 2223, 1685, 1518. Espectro de masas m/z (El): 250 (M+), 133 (100%), 105. (2) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 1 (2), se efectúa una reacción utilizando 4'-ciano-4-formilbenzanil¡da (75 mg, 0.30 mmoles) obtenida en el ejemplo 2(1), (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-[[1-(hidroximetil)-2-hidroxietil]tio]-1-(1 HJ,2,4-triazol-1-il)butanol (98 mg, 0.27 mmoles) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (62 mg, 0.32 mmoles) y la mezcla de reacción se trata utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 (2) para obtener el isómero trans del compuesto del título (30 mg, rendimiento 19%) como un sólido de color blanco y el isómero cis (20 mg, rendimiento 12%) como un sólido de color blanco. El isómero trans se recristaliza con acetato de etilo-hexano para obtener polvo cristalino de color blanco.
Isómero trans: Punto de fusión: 176°C. Espectro de RMN (270 MHz, =CDCI3) d ppm: 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1 H, q, J=7 Hz), 3.4-3.6 (1H, m), 3.76 (1H, t, J=11 Hz), 3.79 (1H, t, J=11 Hz), 4.42 (1H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4-55 (1H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.85 (1H, d, J=14 Hz), 5.05 (1 H, d, J=1 Hz), 5.05 (1 H, d, J=14 Hz), 5.55 (1 H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.65 (2H, d, J=8 Hz), 7.68 (2H, d, J=8 Hz), 7.80 (2H, s), 7.80 (2H, d, J=8 Hz), 7.89 (2H, d, J=8 Hz), 7.93 (1H, s). Espectro de IR v máx (KBr) cm"1: 3371,2225, 1679, 1512, 1319, 1139. Espectro de masas m/z (FAB): 592 (M++1 ). Rotación específica: [a]D25-52° (c=0.60, AcOEt).
Isómero cis: Espectro de RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.23 (3H, d, J=7 Hz), 3.22 (1H, t, J=2 Hz), 3.44 (1 H, q, J=7 Hz), 4.2-4.5 (4H, m), 4.86 (1H, d, J=14 Hz), 4.97 (1H, s), 5J5 (1H, d, J=14 Hz), 5.67 (1H, s), 6.6-6.8 (2H, m), 7.3-7.5 (1H, m), 7.67 (2H, d, J=8 Hz), 7.67 (2H, d, J=8 Hz), 7.78 (1H, s), 7.79 (1 H, s), 7.80 (2H, d, J=8 Hz), 7.88 (2H, d, J=8 Hz), 8.02 (1H, bs). Espectro de masas m/z (FAB): 592 (M++1 ).
EJEMPLO 3 g-ciano-ß-r ans-S-ipi R.2R,)-2-.2,4-difluorofen¡i)-2-h¡droxi-1 -metil-3 -.1 H- 1 ,2,4-triazoM -il)propintio)-1.3-dioxan-2-¡H-2-naftoanilida (compuesto de eiemplo No. 2-2) (1) Se agrega Red-A1 (0.61 ml de una solución al 65% en tolueno, a product of Aldrich, 2.1 mmoles) mediante goteo a una solución de 2,6-naftalendicarboxilato de dimetilo disponible comercialmente (500 mg, 2.1 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (120 ml) fría a -50°C. La mezcla resultante se agita a -50°C durante 1 hora y después a temperatura ambiente, durante 1.5 horas. A la mezcla de reacción se agregan en secuencia acetato de etilo, agua, solución acuosa de (+)-tartrato de sodio y potasio 0.5N y la mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de magnesio anhidro y después se concentra a presión reducida. El residuo resultante se somete a cromatografía en una columna con gel de sílice utilizando acetato de etilo-hexano (2:1) como el eluyente para obtener 6- hidroximetil-2-naftalencarboxilato de metilo (288 mg, rendimiento 65%) como un sólido de color blanco el cual se recristaliza con acetato de etilo-hexano para obtener polvo cristalino de color blanco. Punto de fusión: 122°C. Espectro de RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.80 (1H, t, J=6 Hz), 3.99 (3H, s), 4.90 (2H, d, J=6 Hz), 7.55 (1 H, d, J=9 Hz), 7.8-7.9 (2H, m), 7.96 (1H, d, J=9 Hz), 8.07 (1H, d, J=9 Hz), 8.61 (1 H, s). Espectro de IR v máx (KBr) cm"1: 3252, 1716. Espectro de masas m/z (El): 216 (M+, 100%). Análisis de elementos: Calculado para C13H1203 C: 72.21 H: 5,59 N: 0.00 Encontrado: C: 72J 1 H: 5.39 N: 0.00 (2) Se agrega dióxido de manganeso activado (2J g) a una solución de 6-hidroximet¡l-2-naftalencarboxilato de metilo (266 mg, 1.23 mmoles) que se obtiene en el ejemplo 3 (1) en diclorometano o (30 ml). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Al final de este tiempo la mezcla de reacción se somete a cromatografía en una columna con gel de sílice utilizando acetato de etilo-hexano (1 :2) como el eluyente para obtener 6-formiI-2-naftalencarboxilato de metilo (237 mg, rendimiento 90%) como un sólido de color blanco el cual se recristaliza con acetato de etilo-hexano para obtener cristales esponjosos de color blanco. Punto de fusión: 127°C.
Espectro de RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 3.97 (3H, s), 7.98 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8.0-8.1 (2H, m), 8.13 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8.34 (1H, s), 8.62 (1 H, s), 10.16 (1H, s). Espectro de IR v máx (KBr) cm"1: 1718, 1696, 1682. Espectro de masas m/z (El): 214 (M+), 183 (100%). Análisis de elementos: Calculado para C13H10O3 C: 72,89 H: 4, 71 N: 0.00 Encontrado C: 72.60 H: 4.53 N= 0.00 (3) Se concentra una solución de 6-formil-2-naftalencarboxilato de metilo (227 mg, 1.06 mmoles) que se obtiene en el ejemplo 3 (2), (2R,3R)-2-(2,4-difluorofen¡l)-3-[[1-(hidroximetil)-2-hidroxiet¡l]tio]-1-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)-2-butanol (381 mg, 1.06 mmoles) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (363 mg, 1.91 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) a temperatura ambiente, utilizando un evaporador giratorio, a presión reducida y utilizando después una bomba de vacío. Se concentra una solución del residuo en tetrahidrofurano anhidro (40 ml) de conformidad con el procedimiento antes descrito. Se repite el mismo procedimiento dos veces. Se vierte una solución del residuo resultante en tetrahidrofurano (50 ml) en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio que se enfría hasta 0°C con agitación, La mezcla se extrae con acetato de etilo y la capa orgánica se lava con solución acuosa de cloruro de sodio, se seca con sulfato de magnesio anhidro y después se concentra a presión reducida. El residuo oleoso se somete a cromatografía en una columna con gel de sílice utilizando acetato de etilo-hexano (1 :2) como el eluyente para obtener 6-[fraps-5-[[(1 R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]-2-naftaIencarboxilato de metilo (isómero trans, 331 mg, rendimiento 56%) como un sólido de color blanco, y utilizando después acetato de etilo-hexano (3:1) como el eluyente para obtener 6-[c/s-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]-2-naftalencarboxilato de metilo (isómero cis, 77 mg, rendimiento 14%) como un aceite incoloro. El isómero trans se recristaliza con acetato de etilo-hexano para obtener cristales esponjosos de color blanco.
Isómero trans Punto de fusión: 153°C. Espectro de RMN (400MHz, CDCI3) d ppm: 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.37 (1H, q, ,J=7 Hz), 3.5-3.6 (1H, m), 3.81 (1H, t, J=11 Hz), 3.83 (1 H, t, J=11 Hz), 3.99 (3H, s), 4.46 (1H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.58 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.86 (1 H, d, J=14 Hz), 5.05 (1 H, s), 5.06 (1 H, d, J=14 Hz), 5.66 (1 H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.3-7.4 (1 H, m), 7.66 (1 H, d, J=9 Hz), 7.80 (2H, s), 7.91 (1 H, d, J=9 Hz), 7.98 (1 H, d, J=9 Hz), 8.01 (1 H, s), 8.07 (1H, dd, J=9, 1 HZ), 8.61 (1 H, s). Espectro de IR v máx (KBr) cm'1: 3445, 1718, 1708, 1139. Espectro de masas m/z (FAB):556 (M++1). Análisis de elementos Calculado para C28H27F2N3?5S C: 60.53 H: 4.90 N: 7.56 F: 6.84 Encontrado C: 60.52 H: 4.86 N: 7.56 F: 6.87.
Isómero cis Espectro de RMN (400MHz, CDCI3) d ppm: 1.24 (3H, d, J=7 Hz), 3.23 (1 H, t, J=2 Hz), 3.4-3.6 (1 H, m), 3.99 (3H, s), 4.2-4.5 (4H, m), 4.88 (1 H, d, J=14 Hz), 4.97 (1 H, d, J=1 Hz), 5J7 (1H, d, ,J=14 Hz), 5.78 (1 H, s), 6.6-6.8 (2H, m), 7.3-7.5 (1 H, m), 7.71 (1 H, dd, J=9, 1 Hz), 7.77 (1 H, s), 7.79 (1H, s), 7.91 (1 H, d, J=8 Hz), 7.98 (1 H, d, J=8 Hz), 8.03 (1 H, s), 8.07 (1 H, dd, J=9, 1 Hz), 8.61 (1 H, s). Espectro de masas m/z (FAB): 556 (M++1). (4) Se agrega mediante goteo trimetilaluminio (0.67 ml, solución 1.07M en n-hexano, 0.72 mmoles) a una solución de 4-aminobenzonitrilo disponible comercialmente (85 mg, 0.72 mmoles) en tolueno anhidro (4 ml) a temperatura ambiente con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno, después de agitarla mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos, se agrega mediante goteo una solución de 6-[fraps-5-[[(1 R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]-2-naftalencarboxilato de metilo (100 mg, 0,19 mmoles) en tolueno anhidro (3 mi) a la mezcla resultante. Esta mezcla se agita a 80°C durante 2.5 horas. Al final de este tiempo a la mezcla de reacción se agregan en secuencia agua y solución acuosa de (+)-tartrato de sodio y potasio 0.5N a temperatura ambiente. La mezcla se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se somete a cromatografía en una columna con gel de sílice utilizando acetato de etilo-hexano (3:1) como el eluyente para obtener el compuesto del título (99 mg, rendimiento 85%) como un aceite incoloro el cual se recristaliza con acetato de etilo-hexano para obtener polvo cristalino de color blanco. Punto de fusión: 114°C. Espectro de RMN (400MHz, CDCI3) d ppm: 1.23 (3H, d, J=7 Hz), 3.38 (1H, q, J=7 Hz), 3.5-3.6 (1H, m), 3.82 (1 H, t, J=11 Hz), 3.84 (1 H, t, J=11 Hz), 4.46 (1 H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.59 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.86 (1H, d, J=14 Hz), 5.06 (1H, d, J=1 Hz), 5.06 (1 H, d, J=14 Hz), 5.68 (1 H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.3-7.5 (1 H, m), 7.69 (2H, d, J=9 Hz), 7.70 (1H, d, J=9 Hz), 7.80 (2H, s), 7.85 (2H, d, J=9 Hz), 7.92 (1 H, dd, J=9, 1 Hz), 8.00 (2H, d, J=9 Hz), 8.06 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8 39 (1H, s). Espectro de IR v máx (KBr) cm"1: 3395, 2225, 1681, 1513, 1138. Espectro de masas M/ z (FAB): 642 (M++1). Rotación específica: [a]D25-61° (c=0.60, CHCI3). 0 EJEMPLO 4 4'-ciano-4-rfra/7S-5-r(2S.3R)-3-(2.4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1H- 1,2,4-triazol-1-il)but¡p-1,3-dioxan-2-ipbenzanilida e isómero cis del mismo (compuesto de eiemplo No. 2-3) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 1 (2), se efectúa una reacción utilizando 4'-ciano-4-formilbenzan¡lida (78 mg, 0.31 mmoles) obtenida en el ejemplo 2(1), (4S,5R)-5-(2,4-difIuorofenil)-2-(hidroximet¡l)-4-metil-6-(1 H-1 ,2,4-triazoI-1-il)-1 ,5-hexanod¡ol (descrito en la publicación de la solicitud de patente japonesa No. Hei-11-80135: 100 mg, 0.29 mmoles) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (99 mg, 0.52 mmoles) y la mezcla de reacción se trata utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1(2) para obtener el isómero trans del compuesto del título (100 mg, rendimiento 59%) como un sólido de color blanco y el isómero cis (23 mg, rendimiento 14%) como un aceite incoloro. El isómero trans se recristaliza con acetato de etilo-hexano para obtener polvo cristalino de color blanco.
Isómero trans Punto de fusión: 159°C. Espectro de RMN (500MHz, CDCI3) d ppm: 0.86 (3H, d, J=7 Hz), 1.15 (1H, ddd, J=14, 10, 2 Hz), 1.49 (1H, ddd, J=14, 10, 2 Hz), 2.0-2.1 (1H, m), 2.2-2.3 (1H, m), 3.60 (1 H, t, J=11 Hz), 3.62 (1H, t, J=11 Hz), 4.23 (1H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.35 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.50 (1 H, d, J=14 Hz), 4.90 (1H, s), 4.96 (1H, d, J=14 Hz), 5.51 (1H, s), 6.6-6.8 (2H, m), 7.3-7.5 (1 H, m), 7.64 (2H, d, J=8 Hz), 7.67 (2H, d, J=8 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.79 (2H, d, J=8 Hz), 7.87 (1H, s), 7.88 (2H, d, J=8 Hz), 7.94 (1 H, bs). Espectro de IR v máx (KBr) cm"1: 3426, 2225, 1681 , 1513, 1138. Espectro de masas m/z (FAB): 574 (M++1). Rotación específica: [a]D25 -60° (c=0.56, CHCI3).
Isómero cis Espectro de RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.78 (3H, d, J=7 Hz), 1.5-1.8 (2H, m), 2J-2.3 (1H, m), 2.5-2.6 (1H, m), 4.0-4.3 (4H, m), 4.65 (1 H, d, J=14 Hz), 4.76 (1 H, s), 4.91 (1H, d, J=14 Hz), 5.60 (1H, s), 6.6-6.8 (2H, m), 7.3-7.5 (1 H, m), 7.61 (2H, d, J=8 Hz), 7.64 (2H, d, J=8 Hz), 7.76 (1 H, s), 7.78 (1H, s), 7.81 (2H, d, J=8 Hz), 7.88 (2H, d, J=8 Hz), 8J8 (1 H, bs). Espectro de masas m/z (FAB): 574 (M++1 ).
EJEMPLO 5 4>-ciano-4-rfrans-5-ipi R.2R)-2-(2.4-difiuorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3 -(1 H- 1,2,4-tr8azol-1-il)propintio1-1.-dioxan-2-ip-3-fiuorobenzanilida (compuesto de eiemplo No. 2-21) (1) Se disuelve 3-fluoro-4-bromometilbenzoato de metilo (80 mg, 0.32 mmoles), descrito en J. Med. Chem., 35 (5) 877 (1992), en una mezcla de sulfóxido de dimetilo anhidro (4.5 ml) y diclorometano anhidro (3 ml). A la solución fría a 0°C se agrega mediante goteo con agitación N-óxido de trietilamina dihidratada (180 mg, 1.62 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrega agua a la mezcla de reacción y esta mezcla se divide entre una mezcla de acetato de etilo y hexano (1:1) y agua. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de magnesio anhidro y después se concentra a presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en una columna con gel de sílice utilizando acetato de etilo-hexano (1 :10) como el eluyente para obtener 3-fluoro-4-formilbenzoato de metilo (29 mg, rendimiento 49%) como un sólido de color blanco. Espectro de RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm: 3.97 (3H, s), 7.85 (1 H, d, J=11 Hz), 7.9-8.0 (2H, m), 10.43 (1 H, s). Espectro de masas m/z (El): 182 (M+, 100%). (2) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 3(3), se efectúa una reacción utilizando 3-fluoro-4-formilbenzoato de metilo (105 mg, 0.58 mmoles) obtenida en el ejemplo 5(1 ), (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-[[1-(hidrox¡met¡l)-2-hidroxietil]tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol (207 mg, 0.58 mmoles) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (199 mg, 1.04 mmoles) y la mezcla de reacción se trata de conformidad con un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3(3) para obtener 4-[írans-5-[[(1 R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-¡l)propil]t¡o]-1 ,3-dioxan-2-il]-3-fluorobenzoato de metilo (isómero trans, 106 mg, rendimiento 35%) y 4-[c/s-5-[[(1 R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-1 -il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]-3-fluorobenzoato de metilo (isómero cis, 29 mg, rendimiento 10%) como un aceite incoloro.
Isómero trans Espectro de RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.21 (3H, d, J=7 Hz), 3.35 (1H, q, J=7 Hz), 3.4-3.6 (1H, m), 3.77 (1 H, t, J=11 Hz), 3.79 (1 H, t, J=11 Hz), 3.93 (3H, s), 4.39 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.52 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.84 (1 H, d, J=14 Hz), 5.06 (1 H, d, J=1 Hz), 5.05 (1H, d, J=14 Hz), 5.79 (1 H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.3-7.4 (1 H, m), 7.6-7.8 (2H, m), 7.80 (2H, s), 7.86 (1H, dd, J=8, 1 Hz). Espectro de masas m/z (FAB): 524 (M++1). Espectro de masas de alta resolución: Calculado para C24H25O5N3F3S m/z 524.1467 Encontrado 524.1457 Isómero cis Espectro de RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.18 (3H, d, J=7 Hz), 3J-3.2 (1 H, m), 3.40 (1 H, q, J=7 Hz), 3.87 (3H, s), 4.2-4.5 (4H, m), 4.83 (1H, d, J=14 Hz), 4.95 (1H, d, J=1 Hz), 5.12 (1 H, d, J=14 Hz), 5.84 (1 H, s), 6.6-6.8 (2H, m), 7.2-7.4 (1H, m), 7.66 (1H, dd, J=11, 1 Hz), 7.7-7.8 (1H, m), 7.73 (1H, s), 7.76 (1 H, s), 7.81 (1 H, dd, J=8, 1 Hz). Espectro de masas m/z (FAB): 524 (M+ +1). (3) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 3(4) se efectúa una reacción utilizando 4-aminobenzonitrilo comercialmente disponible (98 mg, 0.83 mmoles), trimetilaluminio (0.78 ml, solución 1.07M en n-hexano, 0.83 mmoles) y 4-[frans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-met¡l-3-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]-3-fluorobenzoato de metilo (109 mg, 0.21 mmoles) obtenido en el ejemplo 5(2) y la mezcla de reacción se trata utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3(4) para obtener el compuesto del título (95 mg, rendimiento 75%) como un aceite incoloro el cual se recristaliza con acetato de etilo-hexano para obtener polvo cristalino de color blanco. Punto de fusión: 110°C. Espectro de RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3,36 (1 H, q, J=7 Hz), 3.5-3.6 (1 H, m), 3.78 (1 H, t, J=11 Hz), 3.80 (1H, t, J=11 Hz), 4.41 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.54 (1H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.85 (1 H, d, J=14 Hz), 5.05 (1 H, d, J=14 Hz), 5.07 (1H, s), 5.80 (1 H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.3-7.4 (1 H, m), 7.6-7.7 (2H, m), 7.68 (2H, d, J=9 Hz), 7.7-7.8 (3H, m), 7.80 (2H, s), 7.96 (1H, bs). Espectro de IR v máx (KBr) cm"1: 3343, 2226, 1685, 1512, 1141. Espectro de masas m/z (FAB): 610 (M++1). Espectro de masas de alta resolución (FAB): Calculado para C30H27O4N5F3s m/z 610.1736 Encontrado 610.1750. Rotación específica: [a]D25-65° (c=0.53, CHCI3).
EJEMPLO 6 4'-ciano-3-rfrans-5-rr 1 R.2R)-2. 2.4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -met¡l-3-(1 H- 1 ,2.4-triazol-1 -il)propil]tio1-1 ,3-dioxan-2-il)benzanilida (compuesto de ejemplo No. 2-25) (1) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 3(3) se efectúa una reacción utilizando 3-formilbenzoato de metilo, descrito en Chem. Ber., 45, 1585 (1912), (188 mg, 1.2 mmoles), (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-[[1-(hidroximetil)-2-hidroxietil]tio]-1-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)-2-butanol (412 mg, 1.2 mmoles) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (394 mg, 2.1 mmoles) y la mezcla de reacción se trata de conformidad con un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3(3) para obtener 3-[fraps-5-[[(1 R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)propil]t¡o]-1 ,3-dioxan-2-il]-3-benzoato de metilo; 228 mg, rendimiento 39%) como un aceite incoloro. Espectro de RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.21 (3H, d, J=7 Hz), 3.34 (1 H, q, J=7 Hz), 3.4-3.6 (1 H, m), 3.75 (1 H, t, J=11 Hz), 3.78 (1 H, t, J=11 Hz), 3.93 (3H, s), 4.41 (1H, ddd, J=11 , 4, 2 Hz), 4.53 (1H, ddd, J=11 , 4, 2 Hz), 4.85 (1 H, d, J=14 Hz), 5.06 (1 H, d, J=14 Hz), 5.07 (1H, s), 5.52 (1 H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.2-7.4 (1H, m), 7.47 (1H, t, J=8 Hz), 7.69 (1H, d, J=8 Hz), 7.79 (2H, s), 8.04 (1 H, d, J=8 HZ), 8J8 (1 H, s). Espectro de masas m/z (FAB): 506 (M++1). (2) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 3(4) se efectúa una reacción utilizando 4-aminobenzonitrilo disponible comercialmente (138 mg, 1.2 mmoles), trimetilaluminio (1.08 ml, solución 1.07M en n-hexano, 1.2 mmoles) y 3-[írans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difIuorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]benzoato de metilo (147 mg, 0.29 mmoles), obtenido en el ejemplo 6(1), y la mezcla de reacción se trata utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3(4) para obtener el compuesto del título (162 mg, rendimiento 94%) como un aceite de color amarillo pálido el cual se recristaliza con acetato de etilo-hexano para obtener polvo cristalino de color amarillo pálido. Punto de fusión: 105°C. Espectro de RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1 H, q, J=7 Hz), 3.4-3.6 (1 H, m), 3.77 (1 H, t, J=11 Hz), 3.80 (1 H, t, J=11 Hz), 4.42 (1 H, ddd, J=11 , 4, 2 Hz), 4.56 (1 H, ddd, J=11 , 4, 2 Hz), 4.85 (1 H, d, J=14 Hz), 5.06 (1H, d, J=14 Hz), 5.08 (1 H, s), 5.56 (1 H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.56 (1 H, t, J=8 HZ), 7.68 (2H, d, J=8 Hz), 7.71 (1H, d, J=8 Hz), 7.80 (2H, s), 7.81 (2H, d, J=8 Hz), 7.92 (1H, d, J=8 Hz), 7.98 (1 H, s), 8.00 (1H, bs).
Espectro de IR v máx (KBr) cm"1: 3331 ,2225, 1681 , 1514, 1139. Espectro de masas m/z (FAB): 592 (M++1). Rotación específica: [a]D25 -64° (c=0.56, CHCI3).
EJEMPLO 7 4'-(cianometil)-4-r*frans-5-rr(1R.2R)-2-(2.4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3- (1H-1,2,4-triazol-1-il)propintio1-1,3-dioxan-2-inbenzanilida e isómero cis del mismo (compuesto de eiemplo No. 3-1) (1) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 2(1), se efectúa una reacción utilizando cianuro de 4-aminobencilo disponible comercialmente (329 mg, 2.5 mmoles), N, N-diisopropiletilamina (0,91 ml, 5.2 mmoles), cloruro de 4-formilbenzoilo (350 mg, 2.1 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina (una cantidad catalítica) y la mezcla de reacción se trata de conformidad con un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 2(1) para obtener 4'-(cianometil)-4-formilbenzanilida (370 mg, rendimiento 67%) como un sólido de color amarillo pálido el cual se recristaliza con una mezcla de acetato de etilo y tetrahidrofurano para obtener polvo cristalino de color amarillo pálido. Punto de fusión: 194°C. Espectro de RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 3.77 (2H, s), 7.37 (2H, d, J=8 Hz), 7.69 (2H, d, J=8 Hz), 7.84 (1 H, bs), 8.02 (2H, d, J=8 Hz), 8.04 (2H, d, J=8 Hz)," l 0.13 (1 H, s). Espectro de IR v máx (KBr) cm"1: 3343, 2253, 1699, 1666, 1597, 1526. Espectro de masas m/z (FAB): 265 (M+ +1). (2) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 1(2) se efectúa una reacción utilizando 4'-(cianometil)-4-formilbenzanilida (160 mg, 0.61 mmoles), obtenida en el ejemplo 7(1), (2R,3R)-2-(2,4-difluorafen¡l)-3-[[1-(hidrox¡metil)-2-hidroxiet¡l]tio]-1-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)-2-butanol (189 mg, 0.53 mmoles) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (181 mg, 0.96 mmoles) y la mezcla de reacción se trata utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1(2) para obtener el isómero trans del compuesto del título (61 mg, rendimiento 19%) como un sólido de color amarillo pálido y el isómero cis (35 mg, rendimiento 11 %) como un sólido de color blanco. El isómero trans se recristaliza con acetato de etilo-tetrahidrofurano para obtener polvo cristalino de color blanco y el isómero cis se recristaliza con acetato de etilo-hexano para obtener polvo cristalino de color amarillo pálido.
Isómero trans Punto de fusión: 188°C. Espectro de RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1 H, q, J=7 Hz), 3.4-3.6 (1 H, m), 3.7-3.9 (2H, m), 3.76 (2H, s), 4.42 (1H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.55 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.85 (1 H, d, J=14 Hz), 5.05 (1H, s), 5.05 (1 H, d, J=14 Hz), 5.54 (1 H, s), 6.7-6.8 (2 H, m), 7.3-7.4 (1 H, m), 7.35 (2H, d, J=8 Hz), 7.63 (2H, d, J=8 Hz), 7.80 (3H, bs), 7.68 (2H, d, J=8 Hz), 7.89 (2H, d, J=8 Hz). Espectro de IR v máx (KBr) cm"1: 3372, 2250, 1663, 1517, 1139. Espectro de masas m/z (FAB): 606 (M++1). Rotación específica: [a]D25 -6B° (c=0.51 , CHCI3).
Isómero cis Punto de fusión: 145°C. Espectro de RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.23 (3H, d, J=7 Hz), 3.22 (1 H, t, J=2 Hz), 3.44 (1 H, q, J=7 Hz), 3.75 (2H, s), 4.2-4.5 (4H, m), 4.87 (1H, d, J=14 Hz), 4.96 (1H, s), 5.I5 (1H, d, J=14 Hz), 5.67 (1 H, s), 6.6-6.8 (2H, m), 7.3-7.4 (1 H, m), 7.34 (2H, d, J=8 Hz), 7.65 (2H, d, J=8 Hz), 7.68 (2H, d, J=8 Hz), 7.78 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.82 (1H, bs), 7.88 (2H, d, J=8 Hz). Espectro de IR v máx (KBr) cm"1: 3408, 2250, 1669, 1516, 1135. Espectro de masas m/z (El): 605 (M+), 133 (100%).
EJEMPLO 8 4'-cloro-4-(fra/7s-5-(r(1 R.2R)-2-.2,4-d¡fluorofenil)-2-hidrox¡-1 -metü-3-(1 H- 1,2,4-tr¡azol-1-il)propiptio"l-1,3-dioxan-2-íl"lbenzanilida e isómero cis del mismo (compuesto de eiemplo No. 4-1) (1) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 2(1) se efectúa una reacción utilizando 4-cloroanilina disponible comercialmente (354 mg, 2.8 mmoles), trietilamina (0.7 ml, 5.0 mmoles), cloruro de 4-formiIbenzoilo (700 mg, 4.2 mmoles) y 4-(dimet¡Iamino)piridina (una cantidad catalítica) y la mezcla de reacción se trata de conformidad con un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 2(1) para obtener 4'-cloro-4-formilbenzanilida (489 mg, rendimiento 68%) como un sólido de color blanco el cual se recristaliza con acetato de etilo-hexano para obtener polvo cristalino de color blanco. Punto de fusión: 173°C. Espectro de RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 7.37 (2H, d, J=9 Hz), 7.61 (2H, d, J=9 Hz), 7.82 (1 H, bs), 8.02 (4H, s), 10.12 (1 H, s). Espectro de IR v máx (KBr) cm"1: 3294, 1703, 1645, 1531 , 1091.
Espectro de masas m/z (El): 259 (M+), 133 (100%). Análisis de elementos: Calculado para C H10CINO2 C:64.75 H:3.88 N:5.39 Encontrado C:64.48 H:3.87 N:5.36. (2) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 3(3) se efectúa una reacción utilizando 4'-cloro-4-formiibenzanilida (300 mg, 1.2 mmoles), (2R,3R)-2-(2,4-d¡fluorofeniI)-3-[[1-(hidroximetil)-2-h¡droxietil]tio]-1-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)-2-butanol (359 mg, 1.0 mmoles) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (342 mg, 1.8 mmoles) y la mezcla de reacción se trata de conformidad con un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3(3) para obtener el isómero trans del compuesto del título (290 mg, rendimiento 48%) como un sólido incoloro y el isómero cis (82 mg, rendimiento 14%) como un aceite incoloro. El isómero trans se recristaliza con acetato de etilo-hexano para obtener polvo cristalino de color blanco.
Isómero trans Punto de fusión: 210°C. Espectro de RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1H, q, J=7 Hz), 3.4-3.6 (1 H, m), 3.76 (1 H, t, J=11 Hz), 3.76 (1 H, t, J=11 Hz), 4.42 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.55 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.85 (1 H, d, J=14 Hz), 5.04 (1H, d, J=1 Hz), 5.05 (1 H, d, J=14 Hz), 5.54 (1H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.2-7.5 (1 H, m), 7.35 (2H, d, J=8 Hz), 7.61 (2H, d, J=8 Hz), 7.62 (2H, d, J=8 Hz), 7.76 (1 H, bs), 7.80 (2H, s), 7.88 (2H, d, J=8 Hz). Espectro de IR v máx (KBr) cm"1: 3396, 1659, 1531 , 1140, 1060. Espectro de masas m/z (FAS): 601 (M++1). Análisis de elementos: Calculado para C29H27CIF2N4O4S C:57.95 H:4.53 N:9.32 F:6.32 Encontrado C:58.02 H.4.74 N:9.20 F:6.20. Rotación específica: [ ]D25 -63° (c=0.63, CHCI3).
Isómero cis Espectro de RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.23 (3H, d, J=7 Hz), 3.21 (1 H, t, J=2 Hz), 3.44 (1 H, q, J=7 Hz), 4.2-4.5 (4H, m), 4.86 (1 H, d, J=14 Hz), 4.96 (1H, s), 5.15 (1 H, d, J=14 Hz), 5.66 (1H, s), 6.6-6.8 (2H, m), 7.2-7.5 (1H, m), 7.34 (2H, d, J=8 Hz), 7.61 (2H, d, J=8 Hz), 7.65 (2H, d, J=8 Hz), 7-78 (1H, s), 7. 79 (1H, s), 7.82 (1H, bs), 7.87 (2H, d, J=8 Hz). Espectro de masas m/z (FAB): 601 (M++1).
EJEMPLO 9 4'-cloro-3-rfra/7s-5-rr(1 R.2R)-2-(2.4-difluorofen¡l)-2-hldroxi-1 -metil-3 -d H- 1.2.4-triazol-1 -?l)propintio1-1 ,3-dioxan-2-inbenzanilida (compuesto de eiemplo No. 4-25) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 3(4), se efectúa una reacción utilizando 4-cloroanilina disponible comercialmente (81 mg, 0.63 mmoles), trimetilaluminio (0.59 ml, solución 1.07M en n-hexano, 0.63 mmoles) y 3-[*.ra/7S-5-[[(1 R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metiI-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)prop¡[]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]benzoato de metilo (80 mg, 0.16 mmoles), obtenido en el ejemplo 6(1), y la mezcla de reacción se trata utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3(4) para obtener el compuesto del título (80 mg, rendimiento 84%) como un aceite de color amarillo pálido el cual se recristaliza con acetato de etilo-hexano para obtener polvo cristalino de color amarillo pálido. Punto de fusión: 90°C. Espectro de RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1 H, q, J=7 Hz), 3.4-3.7 (1 H, m), 3.77 (1 H, t, J=11 Hz), 3.60 (1 H, t, J=11 Hz), 4.42 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.5-4.6 (1 H, m), 4.85 (1 H, d, J=14 Hz), 5.06 (1 H, d, J=14 Hz), 5.07 (1H, s), 5.56 (1 H, s), 6.7-6.9 (2H, m), 7.3-7.5 (1 H, m), 7.35 (2H, d, J=8 Hz), 7.53 (1 H, t, J=8 Hz), 7.61 (2H, d, J=8 Hz), 7.68 (1 H, d, J=8 HZ), 7.80 (2H, s), 7.82 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=8 Hz), 7.97 (1H, s). Espectro de IR v máx (KBr) cm"1: 3307, 1659, 1528, 1139. Espectro de masas m/z (FAB): 601 (M++1). Rotación específica -65° (C=0.49, CHCI3) EJEMPLO 10 4-r ans-5-(((1 R.2R)-2-(2.4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metii-3-(1 H-1 ,2.4- triazol-1-il)prop¡ptio1-1.3-dioxan-2-ip-4'-fluorobenzanilida e isómero cis del mismo (compuesto de eiemplo No. 5-1) (1) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 1(1), se efectúa una reacción utilizando 4-fluoroanilina disponible comercialmente (306 mg, 2.6 mmoles), trietilamina (0.7 ml, 5.0 mmoles), cloruro de 4-formilbenzoilo (700 mg, 4.2 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina (una cantidad catalítica) y la mezcla de reacción se trata de conformidad con un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 (1) para obtener 4'-cloro-4-formilbenzanilida (527 mg, rendimiento 78%) como un sólido de color blanco el cual se recristaliza con acetato de etilo-hexano para obtener polvo cristalino de color blanco. Punto de fusión: 158°C. Espectro de RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 7.10 (2H, t, J=9 Hz), 7.61 (2H, dd, J=9, 5 Hz), 7.80 (1 H, bs), 8.02 (4H, s), 10.12 (1 H, s). Espectro de IR v máx (KBr) cm"1: 3321 , 1704, 1650, 1515, 1219. Espectro de masas m/z (El): 243 (M+), 133 (100%). Análisis de elementos: Calculado para C14H10FNO2 C.69.13 H:4.14 N:5.76 Encontrado C:69.00 H:3.87 N:5.82. (2) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 3(3), se efectúa una reacción utilizando 4'-fluoro-4-formilbenzanilida (300 mg, 1.2 mmoles), (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-[[1 -(hidroximetil)-2-hidroxietil]tio]-1 -(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)-2-butanol (385 mg, 1.1 mmoles) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (366 mg, 1.9 mmoles) y la mezcla de reacción se trata de conformidad con un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3(3) para obtener el isómero trans del compuesto del título (306 mg, rendimiento 48%) como un aceite incoloro y el isómero cis (78 mg, rendimiento 12%) como un aceite incoloro. El isómero trans se recristaliza con acetato de etilo-hexano para obtener polvo cristalino de color blanco.
Isómero trans Punto de fusión: 104°C. Espectro de RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1H, q, J=7 Hz), 3.4-3.6 (1 H, m), 3.76 (1H, t, J=11 Kz), 3.78 (1 H, t, J=11 Hz), 4.42 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.55 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.85 (1 H, d, J=14 Hz), 5.05 (1H, s), 5.06 (1H, d, J=14 Hz), 5.54 (1 H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.08 (2H, t, J= 8 Hz), 7.3-7.5 (1 H, m), 7.5-7.7 (2H, m), 7.63 (2H, d, J=8 Hz), 7.75 (1 H, bs), 7.80 (2H, s), 7.8B (2H, d, J=8 Hz). Espectro de IR v máx (KBr) cm"1: 3330, 1654, 1510, 1212, 1139. Espectro de masas m/z (FAB): 585 (M++1). Rotación específica: [a]D25 -68° (c=0.64, CHCI3).
Isómero cis Espectro de RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.23 (3H, d, J=7 Hz), 3.21 (1 H, t, J=2 Hz), 3.44 (1 H, q, J=7 Hz), 4.2-4.5 (4H, m), 4.86 (1H, d, J=14 Hz), 4.96 (1 H, s), 5J5 (1 H, d, J=14 Hz), 5.66 (1 H, s), 6.6-6.8 (2H, m), 7.07 (2H, t, J=8 Hz), 7.2-7.5 (1 H, m), 7.5-7.7 (2H, m), 7-65 (2H, d, J=8 Hz), 7.78 (2H, bs), 7.79 (1H, s), 7.88 (2H, d, J=8 Hz). Espectro de masas m/z (FAB): 585 (M+).
EJEMPLO 11 4-rfra/7S-5-ip 1 R.2R)-2-(2,4-difluorofen¡l)-2-hidrox¡-1 -metil-3-(1 H-1.2.4- triazoi-1 -íl)propintio1-1 ,3-dioxan-2-iH-4'-(trifluorometil)benzanilida e isómero cis del mismo (compuesto de eiemplo No. 6-1) (1) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 2(1), se efectúa una reacción utilizando 4-(trifluorometil)anilina disponible comercialmente (446 mg, 2.8 mmoles), trietilamina (0.6 ml, 4.4 mmoles), cloruro de 4-formilbenzoilo (700 mg, 4.2 mmoles) y 4-(dimetilam¡no)p¡ridina (una cantidad catalítica) y la mezcla de reacción se trata de conformidad con un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 2(1) para obtener 4-formil- 4'-(trifluorometil)benzanilida (577 mg, rendimiento 71%) como un sólido de color blanco el cual se recristaliza con acetato de etilo-hexano para obtener cristales esponjosos de color blanco. Punto de fusión: 173°C. Espectro de RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 7.67 (2H, d, J=9 Hz), 7.80 (2H, d, J=9 Hz), 7.93 (1 H, bs), 8.05 (4H, s), 10.13 (1H, s).
Espectro de IR v máx (KBr) cm"1: 3312, 1702, 1650, 1533, 1322. Espectro de masas m/z (El): 293 (M+), 133 (100%). (2) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 3(3), se efectúa una reacción utilizando 4-form¡l-4'-(trifluorometil)benzanilida (300 mg, 1.0 mmoles), (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenii)-3-?[1 -(hidroximetil)-2-hidrox¡etil)t¡o]-1-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)-2-butanol (334 mg, 0.93 mmoles) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (318 mg, 1.7 mmoles) y la mezcla de reacción se trata de conformidad con un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3(3) para obtener el isómero trans del compuesto del título (275 mg, rendimiento 47%) como un sólido de color blanco y el isómero cis (58 mg, rendimiento 10%) como un aceite incoloro. El isómero trans se recristaliza con acetato de etilo-hexano para obtener polvo cristalino de color blanco.
Isómero trans Punto de fusión: 210°C. Espectro de RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1 H, q, J=7 Hz), 3-4-3.6 (1H, m), 3.77 (1 H, t, J=11 Hz), 3.79 (1 H, t, J=11 Hz), 4.41 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.55 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.85 (1H, d, J=14 Hz), 5.05 (1 H, d, J=1 Hz), 5.05 (1 H, d, J=14 Hz), 5.55 (1H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.3-7.5 (1 H, m), 7.64 (4H, d, J=8 Hz), 7.78 (2H, d, J=8 Hz), 7.8 0 (2H, s), 7.90 (2H, d, J=6 Hz), 7, 91 (1 H, bs). Espectro de IR v máx (KBr) cm"1: 3399, 1665, 1531 , 1325, 1139.
Espectro de masas m/z (FAB): 635 (M++1) Análisis de elementos: Calculado para C30H27F5N4O4S C:56.78 H.4.29 N:8.83 F:14.97 Encontrado C:56.70 H:4.46 N:8.90 F:14.67. Rotación específica: [ ]D25 -64° (c=0.54, CHCI3).
Isómero cis Espectro de RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.23 (3H, d, J=7 Hz), 3.22 (1 H, t, J=2 Hz), 3.44 (1 H, q, J=7 Hz), 4.2-4.5 (4H, m), 4.86 (1 H, d, J=14 Hz), 4.96 (1 H, s), 5J5 (1 H, d, J=14 Hz), 5.67 (1 H, s), 6.5-6.8 (2H, m), 7.2-7.5 (1H, m), 7.64 (2H, d, J=8 Hz), 7.67 (2H, d, J=8 Hz), 7.78 (1H, s), 7.79 (1 H, s), 7.79 (2H, d, J=8 Hz), 7.89 (2H, d, J=8 Hz), 7.93 (1 H, bs). Espectro de masas m/z (FAB): 635 (M++1).
EJEMPLO 12 4-rfrai7s-5-ipi R,2R)-2-.2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3>(1 H-1.2.4- tr¡azol-1-¡l)propintio1-1.3-dioxan-2-in-4'-(trifluorometoxi)benzanil¡da (compuesto de eiemplo No. 7-1) (1) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 3(3), se efectúa una reacción utilizando 4-formilbenzoato de metilo disponible comercialmente (525 mg, 3.2 mmoles), (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-[[1-(hidroximetil)-2-hidroxiet¡ljt¡o]-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol (1.0 g, 2.8 mmoles) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (952 mg, 5.0 mmoles) y la mezcla de reacción se trata de conformidad con un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3(3) para obtener 4-[íraps-5-[[(1 R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]-3-benzoato de metilo (936 mg, rendimiento 67%) como un sólido de color blanco el cual se recristaliza con acetato de etilo-hexano para obtener cristales prismáticos de color blanco. Punto de fusión: 114°C.
Espectro de RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.21 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1H, q, J=7 Hz), 3.4-3.6 (1H, m), 3.75 (1H, t, J=11 Hz), 3.77 (1H, t, J=11 Hz), 3.92 (3H, s), 4.41 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.53 (1H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.84 (1 H, d, J=14 Hz), 5.03 (1 H, s), 5.06 (1 H, d, J=14 Hz), 5.52 (1 H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.3-7.5 (1 H, m), 7.57 (2H, d, J=8 Hz), 7.79 (2H, s), 8 .06 (2H, d, J=8 Hz). Espectro de IR v máx (KBr) cm"1: 3421, 1722, 1279, 1139. Espectro de masas m/z (FAB): 506 (M++1 ). Análisis de elementos Calculado para C24H25F2N3O5S C:57.02 H.4.99 N:8.31 F.7.52 Encontrado C:57-03 H:5.10 N:8.32 F.7.62. Rotación específica; [cejo25 -81° (c=0.56, CHCI3). (2) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 3(4), se efectúa una reacción utilizando 4-(trlfluorometox¡)an¡lina disponible comercialmente (123 mg, 0.69 mmoles), trimetilaluminio (0.64 ml, solución 1.07M en n-hexano, 0.69 mmoles) y 4-[íra/7S-5-[[(1 R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazoM -il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]benzoato de metilo (100 mg, 0.20 mmoles), obtenido en el ejemplo 12(1), y la mezcla de reacción se trata utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3(4) para obtener el compuesto del título (122 mg, rendimiento 95%) como un sólido de color blanco el cual se recristaliza con acetato de etilo-hexano para obtener polvo cristalino de color blanco.
Punto de fusión: 180°C. Espectro de RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1 H, q, J=7 Hz), 3.4-3.6 (1H, m), 3.76 (1 H, t, J=11 Hz), 3.78 (1H, t, J=11 Hz), 4.42 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.54 (1H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.85 (1 H, d, J=14 Hz), 5.04 (1H, s), 5.06 (1H, d, J=14 Hz), 5.53 (1H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.22 (2H, d, J=8 Hz), 7.3-7.5 (1 H, m), 7.61 (2H, d, J=8 Hz), 7.67 (2H, d, J=8 Hz), 7.79 (2H, s), 7.87 (2H, d, J=8 Hz), 7.97 (1 H, bs). Espectro de IR ? máx (KBr) cm"1: 3390, 1656, 1511 , 1265, 1140. Espectro de masas m/z (FAB): 651 (M++1). Análisis de elementos Calculado para C30H27F5N4O5S C:55.38 H.4J8 N:8.61 F:14.60 Encontrado C:55.35 H.4J3 N.8.52 F:14.32. Rotación específica: [a]D25 -60° (c=0.55, CHCI3).
EJEMPLO 13 4-rfrans-5-lT(1 R.2R)-2-(2.4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1.2.4- triazol-1-il)propintio1-1.3-dioxan-2-in-4'-(trifluorometiltio)benzanilida (compuesto de eiemplo No. 8-1) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 3(4), se efectúa una reacción utilizando 4-(trifluorometiltio)anilina disponible comercialmente (230 mg, 1.2 mmoles), trimetilaluminio (1.1 ml, solución 1.07M en n-hexano, 1.2 mmoles) y 4-[trans-5-[[(1 R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-trlazol-1-¡l)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]benzoato de metilo (150 mg, 0.30 mmoles), obtenido en el ejemplo 12(1), y la mezcla de reacción se trata utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3(4) para obtener el compuesto del título (184 mg, rendimiento 93%) como un aceite incoloro el cual se recristaliza con acetato de etilo-hexano para obtener polvo cristalino de color blanco. Punto de fusión: 95°C. Espectro de RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.35 (1H, q, J=7 Hz), 3.4-3.6 (1H, m), 3.76 (1H, t, J=11 Hz), 3.79 (1H, t, J=11 Hz), 4.42 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.55 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.85 (1H, d, J=14 Hz), 5.05 (1 H, d, J=1 Hz), 5.06 (1 H, d, J=14 Hz), 5.55 (1H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.3-7.5 (1H, m), 7.64 (2H, d, J=8 Hz), 7.67 (2H, d, J=8 Hz), 7.74 (2H, d, J=8 Hz), 7.80 (2H, s), 7.87 (1 H, bs), 7.89 (2H, d, J=8 Hz). Espectro de IR ? máx (KBr) cm"1: 3320, 1667, 1527, 1139, 1122. Espectro de masas m/z (FAB): 667 (M++1 ). Rotación específica: [a]D25 -64° (c=0.54, CHCI3).
EJEMPLO 14 4-rfra/7s-5-T? (1 R.2R)-2-(2.4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -met¡»-3-(1 H-1.2.4- triazol-1 -iQpropiptiol-1 ,3-dioxan-2-ill-4'-met¡lbenzanilida (compuesto de eiemplo No. 9-1) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 3(4), se efectúa una reacción utilizando p-toluidina disponible comercialmente (126 mg, 1.2 mmoles), trimetilaluminio (1.1 ml, solución 1.07M en n-hexano, 1.2 mmoles) y 4-[frans-5-H(1 R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazo - il)propil]t¡o]-1 ,3-d¡oxan-2-¡l]benzoato de metilo (150 mg, 0.30 mmoles), obtenido en el ejemplo 12(1), y la mezcla de reacción se trata utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3(4) para obtener el compuesto del título (166 mg, rendimiento 90%) como un aceite de color amarillo pálido el cual se recristaliza con acetato de etilo-hexano para obtener polvo cristalino de color blanco. Punto de fusión: 101°C. Espectro de RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.21 (3H, d, J=7 Hz), 2.35 (3H, s), 3.36 (1 H, q, J=7 Hz), 3.4-3.6 (1 H, m), 3.76 (1 H, t, J=11 Hz), 3.78 (1 H, t, J=11 Hz), 4.42 (1 H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.54 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.85 (1H, d, J=14 Hz), 5.05 (1H, s), 5.06 (1H, d, J=14 Hz), 5.54 (1H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.18 (2H, d, J=8 Hz), 7.3-7.4 (1 H, m), 7.52 (2H, d, J=8 Hz), 7.61 (2H, d, J=8 Hz), 7.73 (1 H, bs), 7.80 (2H, s), 7.88 (2H, d, J=8 Hz). Espectro de IR ? máx (KBr) cm"1: 3322, 1666, 1515, 1139. Espectro de masas m/z (FAB): 581 (M++1). Rotación específica: [cc]D25 -70° (c=0.50, CHCI3).
EJEMPLO 15 4'-bromo-4-r a/7s-5-.T(1 R.2R)-2-(2.4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-d H- 1 ,2,4-triazol-1 -iOpropiptiol-l ,3-dioxan-2-inbenzanilida (compuesto de eiemplo No. 10-1) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 3(4), se efectúa una reacción utilizando 4-bromoanilina disponible comercialmente (205 mg, 1.2 mmoles), trimetilaluminio (1.1 ml, solución 1.07M en n-hexano, 1 ,2 mmoles) y 4-[trans-5-[[(1 R,2R)-2-(2,4-difIuorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-1,2,4-triazoI-1-il)propiljtio]-1 ,3-dioxan-2-il]benzoato de metilo (150 mg, 0.30 mmoles), obtenido en el ejemplo 12(1), y la mezcla de reacción se trata utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3(4) para obtener el compuesto del título (182 mg, rendimiento 95%) como un sólido de color blanco el cual se recristaliza con acetato de etilo para obtener poivo cristalino de color blanco. Punto de fusión: 221 °C. Espectro de RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.21 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1 H, q, J=7 Hz), 3.4-3.6 (1 H, m), 3.76 (1 H, t, J=11 Hz), 3.78 (1 H, t, J=11 Hz), 4.41 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.55 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.85 (1 H, d, J=14 Hz), 5.05 (1 H, d, J=1 Hz), 5.06 (1 H, d, J=14 Hz), 5.54 (1 H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.3-7.4 (1 H, m), 7.49 (2H, d, J=9 Hz), 7.56 (2H, d, J=9 Hz), 7.62 (2H, d, J=9 Hz), 7.76 (1 H, bs), 7.80 (2H, s), 7.88 (2H, d, J=9 Hz). Espectro de IR ? máx (KBr) cm"1: 3399, 1660, 1529, 1139. 1 Espectro de masas m/z (FAB): 645 (M++1 ). Análisis de elementos: Calculado para C29H27BrF2N4O4S C:53.96 H:4.22 N:8.68 F:5.89 Encontrado , C:53.86 H.4.32 N:8.55 F:5.98. Rotación específica: [a]D25 -66° (c=0.64, CHCI3).
EJEMPLO 16 3,-cloro-4'-ciano-4-r*fraps-5-rrdR.2R)-2-(2.4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil- 3-(1 H-1 ,2.4-triazol-1 -il)propiptio.-1 ,3-dioxan-2-inbenzanilida (compuesto de eiemplo No. 11-1) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 3(4), se efectúa una reacción utilizando 4-amino-2-clorobenzonitrilo disponible comercialmente (182 mg, 1 ,2 mmoles), trimetilaluminio (1.1 ml, solución 1.07M en n-hexano, 1.2 mmoles) y 4-[*.raps-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-d¡fluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-1,2,4-triazol-1-iI)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]benzoato de metilo (150 mg, 0.30 mmoles), obtenido en el ejemplo 12(1), y la mezcla de reacción se trata utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3(4) para obtener el compuesto del título (167 mg, rendimiento 90%) como un aceite incoloro el cual se recristaliza con acetato de etilo-éter isopropílico para obtener polvo cristalino de color blanco. Punto de fusión: 115°C. Espectro de RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.21 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1 H, q, J=7 Hz), 3.4-3.6 (1 H, m), 3.76 (1 H, t, J=11 Hz), 3.78 (1 H, t, J=11 Hz), 4.42 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.55 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.85 (1 H, d, J=14 Hz), 5.05 (1H, d, J=1 Hz), 5.05 (1 H, d, J=14 Hz), 5.54 (1H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.2-7.4 (1 H, m), 7.6-7.7 (4H, m), 7.80 (2H, s), 7.88 (2H, d, J=8 Hz), 7.98 (1 H, bs), 8.02 (1 H, d, J=2 Hz). Espectro de IR ? máx (KBr) cm"1: 3426, 2229, 1685, 1503, 1139, 1077. Espectro de masas m/z (FAB): 626 (M++1). Rotación específica: [ ]D25 -59° (c=0.55, CHCI3).
EJEMPLO 17 4-rfrans-5-IT(1 R.2R)-2-(2.4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1.2.4-triazol-1-il)propintio1-1.3-dioxan-2-in-N-(4-pirídil)benzamida e isómero cis del mismo (compuesto de eiemplo No. 12-1) (1) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 1 (1), se efectúa una reacción utilizando 4-aminopiridina disponible comercialmente (159 mg, 1.7 mmoles), trietilamina (0.38 ml, 2.7 mmoles) y cloruro de 4-formilbenzoilo (400 mg, 2.4 mmoles) y la mezcla de reacción se trata de conformidad con un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1(1 ) para obtener un residuo cristalino el cual se recristaliza con una mezcla de tetrahidrofurano y hexano para obtener 4-formil-N-(4-piridil)benzamida (214 mg, rendimiento 56%) como polvo cristalino de color blanco. Punto de fusión: 161 °C. Espectro de RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.79 (2H, d, J=6 Hz), 8.08 (2H, d, J=8 Hz), 8.15 (2H, d, J=8 Hz), 8.51 (2H, d, J=6 Hz), 10.13 (1 H, s), 10.81 (1 H, s).
Espectro de IR ? máx (KBr) cm"1: 3234, 1700, 1596, 1512, 1330. Espectro de masas m/z (El): 226 (M+), 133 (100%). (2) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 3(3), se efectúa una reacción utilizando 4-formil-N-(4-piridil)benzamida (200 mg, 0.88 mmoles), (2R,3R)-2-(2,4-d¡fluorofenil)-3-[[1-(hidroximetil)-2-hidroxietil]t¡o]-1-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)-2-butanol (318 mg, 0.88 mmoles) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (469 mg, 2.5 mmoles) y la mezcla de reacción se trata de conformidad con un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3(3) para obtener el isómero trans del compuesto del título (187 mg, rendimiento 37%) como un sólido de color blanco y el isómero cis (86 mg, rendimiento 17%) como un aceite incoloro. El isómero trans se recristaliza con acetato de etilo-hexano para obtener polvo cristalino de color blanco.
Isómero trans Punto de fusión: 133°C. Espectro de RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm: 1.20 (3H, d, J=7 Hz), 3.3-3.5 (1 H, m), 3.62 (1 H, q, J=7 Hz), 3.82 (1H, t, J=11 Hz), 3.82 (1 H, t, J=11 Hz), 4.4-4.5 (2H, m), 4.92 (1 H, d, J=14 Hz), 5.06 (1 H, d, J=14 Hz), 5.63 (1H, s), 6.7-7.0 (2H, m), 7.2-7.4 (1H, m), 7.64 (2H, d, J=8 Hz), 7.71 (1H, s), 7.84 (2H, d, J=7 Hz), 7.95 (2H, d, J=8 Hz), 8.23 (1 H, s), 8.44 (2H, d, J=7 Hz). Espectro de IR ? máx (KBr) cm"1: 3414, 1684, 1593, 1139. Espectro de masas m/z (FAB). 568 (M++1).
Rotación específica: [ ] D 25°-42° (0=0.45, CH3OH) Isómero cis Espectro de RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm: 1.20 (3H, d, J=7 Hz), 3J2 (1 H, s), 3.65 (1H, q, J=7 Hz), 4.3-4.6 (4H, m), 4.93 (1H, d, J=14 Hz), 5.17 (1 H, d, J=14 Hz), 5.72 (1 H, s), 6.7-7.0 (2H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.67 (2H, d, J=8 Hz), 7.68 (1H, s), 7.84 (2H, d, J=7 Hz), 7.96 (2H, d, J=8 Hz), 8.25 (1 H, s), 8.44 (2H, d, J=7 Hz). Espectro de masas m/z (FAB): 568 (M++1).
EJEMPLO 18 4-r*-rans-5-rr(1 R.2R)-2-(2.4-difluorofenil)-2-h¡drox¡-1 -metil-3-(1 H-1.2.4- triazol-1 -H)prop8ptio.-1.3-dioxan-2-in-4-nitrobenzanilida (compuesto de ejemplo No. 13-1) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 3(4), se efectúa una reacción utilizando 4-nitroanilina disponible comercialmente (165 mg, 1.2 mmoles), trimetilaluminio (1.1 ml, solución 1.07M en n-hexano, 1.2 mmoles) y 4-[*fraps-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofen¡l)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]benzoato de metilo (150 mg, 0.30 mmoles), obtenida en el ejemplo 12(1 ), y la mezcla de reacción se trata utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3(4) para obtener el compuesto del título (169 mg, rendimiento 93%) como un sólido de color naranja pálido el cual se recristaliza con acetato de etilo-hexano para obtener cristales esponjosos de color amarillo pálido. Punto de fusión: 189°C. Espectro de RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.37 (1 H, q, J=7 Hz), 3.4-3.6 (1 H, m), 3.76 (1 H, t, J=11 Hz), 3.79 (1 H, t, J=11 Hz), 4.42 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.55 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.85 (1 H, d, J=14 Hz), 5.05 (1 H, d, J=1 Hz), 5.05 (1 H, d, J=14 Hz), 5.55 (1H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.65 (2H, d, J=9 Hz), 7.80 (2H, s), 7.86 (2H, d, J=9 Hz), 7.90 (2H, d, J=9 Hz), 8.09 (1 H, bs), 8.27 (2 H, d, J=9 Hz). Espectro de IR ? máx (KBr) cm"1. 3397, 1681 , 1501 , 1140. Espectro de masas m/z (FAB): 612 (M++1). Análisis de elementos Calculado para C29H27F2N5?6S: C: 56.95 H: 4.45 N: 11.45 F: 6.21 Encontrado: C: 57.24 H: 4.25 N: 11.32 F: 6.13. Rotación específica: [a]D25 -62° (c=0.51 , CHCI3).
EJEMPLO 19 N-(4-ciano-1 -naftil)-4-r*t.ra/7S-5-r.d R.2R)-2-(2.4-dif luorofenil)-2-hidrox¡-1 - metil-3-d H-1 ,2,4-triazol-1 -il)propintio1-1.3-dioxan-2-illbenzamida (compuesto de eiemplo No. 38-1) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 3(4), se efectúa una reacción utilizando 4-amino-1-naftalencarbonitrilo disponible comercialmente (200 mg, 1.2 mmoles), trimetilaluminio (1.1 ml, solución 1.07M en n-hexano, 1.2 mmoles) y 4-[íra 7s-5-[[(1 R,2R)-2-(2,4-d¡fluorofenil)-2-hidrox¡-1 -met¡I-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)propil]tio]-1 ,3-d¡oxan-2-il]benzoato de metilo (150 mg, 0.30 mmoles), obtenido en el ejemplo 12(1), y la mezcla de reacción se trata utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3(4) para obtener el compuesto del título (73 mg, rendimiento 38%) como un aceite de color amarillo pálido el cual se recristaliza con acetato de etilo-hexano para obtener polvo cristalino de color blanco. Punto de fusión: 109°C. Espectro de RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.37 (1 H, q, J=7 Hz), 3.5-3.6 (1 H, m), 3.78 (1 H, t, J=11 Hz), 3.81 (1 H, t, 7=11 Hz), 4.44 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.57 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.85 (1H, d, J=14 Hz), 5.06 (1 H, s), 5.06 (1 H, d, J=14 Hz), 5.58 (1 H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.2-7.5 (1 H, m), 7.70 (2H, d, J=8 Hz), 7.80 (2H, s), 7.6-7.8 (2H, m), 7.9-8.1 (2H, m), 8.00 (2H, d, J=8 Hz), 8.33 (1H, d, J=8 Hz), 8.43 (1H, d, J=8 Hz), 8.46 (1H, bs). Espectro de IR ? máx (KBr) cm*1: 3409, 2221 , 1662, 1528, 1139. Espectro de masas m/z (FAB): 642 (M++1) Rotación específica: [a]D25 -62° (c=0.58, CHCI3).
EJEMPLO 20 4--ciano-4-rfra/7s-5-rrd R.2R)-2-(2.4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-d H- 1 ,2.4-triazol-1 -¡DpropiDtioM ,3-dioxan-2-¡p-2'.3'.5'.6'-tetrafluoro- benzanilida (compuesto de eiemplo No. 14-1) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 3(4), se efectúa una reacción utilizando 4-amino-2,3,5,6-tetrafluorobenzonitrilo disponible comercialmente (227 mg, 1.2 mmoles), trimetilaluminio (1.1 ml, solución 1.07M en n-hexano, 1.2 mmoles) y 4-[íraps-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)propil]tioj-1 ,3-dioxan-2-il]benzoato de metilo (150 mg, 0.30 mmoles), obtenido en el ejemplo 12(1), y la mezcla de reacción se trata utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3(4) para obtener el compuesto del título (84 mg, rendimiento 42%) como un aceite incoloro el cual se recristaliza con acetato de etilo-hexano para obtener polvo cristalino de color blanco. Punto de fusión: 182°C. Espectro de RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1H, q, J=7 Hz), 3.5-3.6 (1H, m), 3.76 (1H, t, J=11 Hz), 3.79 (1 H, t, J=11 Hz), 4.43 (1H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.56 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.85 (1 H, d, J=14 Hz), 5.05 (1 H, d, J=14 Hz), 5.06 (1 H, s), 5.55 (1 H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.66 (1H, s), 7.67 (2H, d, J=8 Hz), 7.80 (2H, s), 7.94 (2H, d, J=8 Hz). Espectro de IR ? máx (KBr) cm"1: 3290, 2245, 1684, 1505, 1140. Espectro de masas m/z (FAB): 664 (M++1). Rotación específica: [a]D25 -61 ° (c=0.49, CHCI3).
EJEMPLO 21 3,.4'-diciano-4-rfrai7S-5-rr(1R.2R)-2-(2.4-difluorofen8»)-2-hidroxi-1-metil-3- (1 H-1 ,2.4-triazol-1 -¡llpropintioM ,3-d¡oxan-2-¡nbenzanilida (compuesto de ejemplo No. 15-1) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 3(4), se efectúa una reacción utilizando 4-aminoftalon¡trilo disponible comercialmente (170 mg, 1.2 mmoles), trimetilaluminio (1.1 ml, solución 1.07M en n-hexano, 1.2 mmoles) y 4-[fraps-5-[((1 R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)prop¡I]tio]-1 ,3-dioxan-2-¡I]benzoato de metilo (150 mg, 0.30 mmoles), obtenido en el ejemplo 12(1 ), y la mezcla de reacción se trata utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3(4) para obtener el compuesto del título (129 mg, rendimiento 71%) como un aceite de color amarillo el cual se recristaliza con acetato de etilo-hexano para obtener polvo cristalino de color amarillo pálido. Punto de fusión: 182°C. Espectro de RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.24 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1H, q, J=7 Hz), 3.4-3.6 (1H, m), 3.76 (1H, t, J=11 Hz), 3.79 (1H, t, J=11 Hz), 4.42 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.56 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.85 (1H, d, J=14 Hz), 5.05 (1 H, d, J=14 Hz), 5.05 (1 H, d, J=1 Hz), 5.55 (1 H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.3-7.5 (1 H, m), 7.67 (2H, d, J=8 Hz), 7.80 (2H, s), 7.80 (1 H, d, J=8 Hz), 7.89 (2H, d, J=8 Hz), 8.00 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 8J4 (1 H, s), 8.27 (1 H, d, J=2 Hz). Espectro de IR ? máx (KBr) cm"1: 3341,2232, 1688, 1139. Espectro de masas m/z (FAB): 617 (M++1). Rotación específica: [a]D25 -63° (c=0.60, CHCI3).
EJEMPLO 22 4'-acetil-4-rfrar.s-5-ITd R.2R)-2-(2.4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-d H- 1 ,2,4-triazoM -8i)propilltio1-1 ,3-dioxan-2-¡l*|benzaniiida (compuesto de ejemplo No. 16-1) (1) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 1 (1 ), se efectúa una reacción utilizando p-aminoacetofenona disponible comercialmente (309 mg, 2.3 mmoles), trietilamina (0.48 ml, 3.4 mmoles), y cloruro de 4-formilbenzoilo (500 mg, 3.0 mmoles) y la mezcla de reacción se trata de conformidad con un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1(1) para obtener un residuo cristalino el cual se recristaliza con una mezcla de tetrahidrofurano y hexano para obtener 4'-acetil-4-formilbenzanilida (552 mg, rendimiento 90%) como polvo cristalino de color amarillo pálido. Punto de fusión: 174°C. Espectro de RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 2.56 (3H, s), 7.95 (2H, d, J=8 Hz), 8.00 (2H, d, J=8 Hz), 8.07 (2H, d, J=8 Hz), 8.16 (2H, d, J=8 Hz), 10.13 (1H, s), 10.77 (1 H, bs). Espectro de IR ? máx (KBr) cm"1: 3348, 1703, 1679, 1659, 1529. Espectro de masas m/z (El): 267 (M+), 133 (100%). (2) En la misma manera que la descrita en el ejemplo 3(3), se efectúa una reacción utilizando 4'-acetil-4-formilbenzanilida (200 mg, 0.75 mmoles), (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-[[1-(hidroximetil)-2-hidrox¡etil]tio]-1-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)-2-butanol (256 mg, 0.71 mmoles) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (243 mg, 1.3 mmoles) y la mezcla de reacción se trata de conformidad con un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3(3) para obtener el isómero trans del compuesto del título (280 mg, rendimiento 654) como un sólido de color blanco el cual se recristaliza con acetato de etilo-hexano para obtener polvo cristalino de color blanco.
Isómero trans Punto de fusión: 171 °C. Espectro de RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 2.61 (3H, s), 3.3-3.4 (1 H, m), 3.4-3.6 (1 H, m), 3.77 (1H, t, J=11 Hz), 3.79 (1 H, t, J=11 Hz), 4.42 (1H, m), 4.55 (1H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.85 (1H, d, J=14 Hz), 5.05 (1 H, s), 5.06 (1 H, d, J=14 Hz), 5.55 (1 H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.3-7.5 (1 H, m), 7.64 (2H, d, J=8 Hz), 7.77 (2H, d, J=8 Hz), 7.80 (2H, s), 7.90 (2H, d, J=8 Hz), 7.94 (1 H, s), 8.00 (2H, d, J=8 Hz). Espectro de IR ? máx (KBr) cm"1: 3347, 1677, 1527, 1139. Espectro de masas m/z (FAB): 609 (M++1 ). Análisis de elementos: Calculado para C3?H30F2N4O5S: C: 61.17 H: 4.97 N: 9.21 F: 6.24 Encontrado: C: 61.24 H: 4.93 N: 9.00 F: 6.20. Rotación específica: [a]D25 -59° (c=0.54, CHCI3).
EJEMPLO 23 (1 ) 4-r*frans-5-rr(1 R.2R)-2-(2.4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-d H-1.2.4-triazol-1 -ii)propintio1-1 ,3-dioxan-2-¡p-4'-hidroxibenzanilida (compuesto de eiemplo No. 27-1) (1) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 3(4), se efectúa una reacción utilizando 4-(t-butildimet¡lsililoxi)an¡lina (266 mg, 1.2 mmoles), descrita en J. Org. Chem., 54-(1), 51 (1998), trimetilaluminio (1.1 ml, solución 1.07M en n-hexano, 1.2 mmoles) y 4-[íraps-5-[[(1 R,2R)-2-(2,4-d¡fluorofenil)-2-hidrox¡-1-met¡l-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-iljbenzoato de mefilo (150 mg, 0.30 mmoles), obtenido en el ejemplo 12(1), y la mezcla de reacción se trata utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3(4) para obtener 4'-(t-butildimetilsililox¡)-4-[?'rans-5-[[(1 H,2R)-2-(2,4-d¡fluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)prop¡ljt¡o]-1 ,3-dioxan-2-il]benzanilida (182 mg, rendimiento 88%) como un aceite incoloro. Espectro de RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.20 (6H, s), 0.99 (9H, s), 1.21 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1 H, q, J=7 Hz), 3.4-3.6 (1 H, m), 3.76 (1 H, t, J=11 Hz), 3.78 (1 H, t, J=11 Hz), 4.42 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.54 (1 H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.85 (1 H, d, J=14 Hz), 5.05 (1H, d, J=14 Hz), 5.05 (1 H, d, J=1 Hz), 5.53 (1 H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 6.85 (2H, d, J=8 Hz), 7.2-7.4 (1 H, m), 7.48 (2H, d, J=8 Hz), 7.60 (2H, d, J=8 Hz), 7.69 (1 H, s), 7.80 (2H, s), 7.87 (2H, d, J=8 Hz). Espectro de masas m/z (FAB): 697 (M++1). (2) Se agrega mediante goteo fluoruro de tetra-n-butilamonio (0.40 ml, 1 mol/l de solución de tetrahidrofurano, un producto de Tokyokasei Kougyo Kabushiki Raisha, 0.40 mmoles) a una solución de 4'-(t-butildimet¡Isil¡loxi)-4-[*frans-5-[[(1 R,2R)-2-(2,4-d¡fluorofenil)-2-h¡droxi-1-metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)propiljtio]-1 ,3-dioxan-2-il]benzanilida (186 mg, 0.27 mmoles), obtenida en el ejemplo 23(1 ), en tetrahidrofurano (6 ml) que se enfría hasta 0°C con agitación. La mezcla resultante se agita a 0°C durante 20 minutos. Al final de este tiempo, se agrega solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla resultante se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. El residuo cristalino se recristaliza con una mezcla de tetrahidrofurano y acetato de etilo para obtener el compuesto del título (136 mg, rendimiento 87%) como polvo cristalino de color blanco. Punto de fusión: 254°C. Espectro de RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.10 (3H, d, J=7 Hz), 3.3-3.5 (1 H, m), 3.57 (1 H, q, J=7 Hz), 3.76 (1 H, t, J=11 Hz), 3.76 (1 H, t, J=11 Hz), 4.3-4.5 (2H, m), 4.81 (1 H, d, J=14 Hz), 4.90 (1 H, d, J=14 Hz), 5.66 (1 H, s), 6.01 (1 H, s), 6.74 (2H, d, J=9 Hz), 6.9-7.0 (1 H, m), 7J-7.2 (2H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.52 (2H, d, J=9 Hz), 7.54 (2H, d, J=9 Hz), 7.67 (1H, s), 7.94 (2H, d, J=9 Hz), 8.27 (1 H, s), 9.26 (1 H, bs), 10.05 (1H, bs). Espectro IR ? máx (KBr) cm"1: 3286, 1652, 1513, 1139. Espectro de masas m/z (FAB): 583 (M++1). Rotación específica: [ ]D25-50° (c=0.20, THF).
EJEMPLO 24 4t-acetox8-4-( a/.s-5-*T(1 R.2R)-2-(2.4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-d H- 1 ,2.4-triazol-1 -ii)propilltiol-1 ,3-dioxan-2-inbenzanilida (compuesto de eiemplo No. 17-1) Se agrega mediante goteo anhídrido acético (1.5 ml) a una solución de 4-[fra.*?s-5-[[(1 R,2R)-2-(2,4-difluorofen¡l)-2-hidrox¡-1-metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-¡l)propil]tioj-1 ,3-d¡oxan-2-il]-4'-hidrox¡benzanilida (40 mg, 0.07 mmoles), obtenida en el ejemplo 23(2), en piridina anhidra (3 ml) fría a 0°C con agitación. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. Al final de este tiempo, la mezcla de reacción se vierte en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a 0°C. La mezcla resultante se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida para obtener el compuesto del título (43 mg, rendimiento 100) como un aceite incoloro. El aceite se recristaliza con acetato de etilo-hexano para obtener polvo cristalino de color blanco. Punto de fusión: 127°C. Espectro de RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 2.31 (3H, s), 3.36 (1H, q, J=7 Hz), 3.4-3.6 (1H, m), 3.76 (1 H, t, J=11 Hz), 3.78 (1 H, t, J=11 Hz), 4.42 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.55 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.85 (1 H, d, J=14 Hz), 5.05 (1 H, s), 5.06 (1 H, d, J=14 Hz), 5.54 (1 H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.11 (2H, d, J=8 Hz), 7.3-7.4 (1H, m), 7.62 (2H, d, J=8 Hz), 7.66 (2H, d, J=8 Hz), 7.80 (3H, s), 7.88 (2H, d, J=8 Hz). Espectro de IR ? máx (KBr) cm*1: 3372, 1670, 1509, 1139. Espectro de masas m/z (FAB): 625 (M++1). Rotación específica: [a]D25 -63° (c=0.55, CHCI3).
EJEMPLO 25 4'-ciano-2'-fluoro-4-rfra/7S-5-rr(1R.2R)-2-(2.4-difluorofenil)-2-hidrox¡-1- metil-3-d H-1 ,2,4-triazol-1 -il)propiptio1-1 ,3-dioxan-2-ipbenzanilida (compuesto de eiemplo No. 18-1) (1) Se agrega mediante goteo 4-metoxibencilamina (5.6 ml, 43.1 mmoles) a una solución de 3,4-difluorobenzonitrilo disponible comercialmente (2.0 g, 14.4 mmoles) en éter dimetílico de di(etilenglicol) anhidro (10 ml) que se enfría hasta 0°C con agitación. La mezcla resultante se agita a 120°C 15 durante 1 hora. Al final de este tiempo, la mezcla de reacción se vierte en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a temperatura ambiente. La mezcla resultante se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. Se agrega hexano al 20 residuo cristalino para obtener 3-fluoro-4-[(4-metox¡bencil)amino]benzonitrilo (2.26 g, rendimiento 61%) como cristales esponjosos de color blanco. Punto de fusión: 113°C. Espectro de RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 3.81 (3H, s), 4.34 (2H, d, J=6 Hz), 4.77 (1 H, bs), 6.65 (1 H, t, J=9 Hz), 6.90 (2H, d, J=9 Hz), 7.2-7.3 (4H, m). Espectro de IR ? máx (KBr) cm"1: 3376, 2211 , 1356, 1248. Espectro de masas m/z (El): 256 (M+), 121 (100%). (2) Se agrega, mediante goteo, ácido trifluoroacético (1 ml) a una solución de 3-fluoro-4-[(4-metoxibencil)amino]benzonitrilo (1.0 g, 3.9 mmoles), que se obtiene en el ejemplo 25(1), en diclorometano anhidro (20 ml) frío a 0°C con agitación. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Al final de este tiempo, la mezcla de reacción se vierte en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a 0°C. La mezcla resultante se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. El aceite residual se somete a cromatografía en una columna con gel de sílice utilizando acetato de etilo-hexano (1 :6) como el eluyente para obtener 4-amino-3-fluorobenzonitrilo (252 mg, rendimiento 47%) como un sólido de color naranja pálido el cual se recristaliza con acetato de etilo-hexano para obtener polvo cristalino de color blanco. Punto de fusión: 84°C. Espectro de RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 4.23 (2H, bs), 6.76 (1H, t, J=9 Hz), 7.2-7.3 (2H, m). Espectro de IR ? máx (KBr) cm"1: 3449, 3353, 2224, 1641.
Espectro de masas m/z (El): 136 (M+, 100%). (3) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 3(4), se efectúa una reacción utilizando 4-amino-3-fluorobenzonitrilo (129 mg, 0.95 mmoles), obtenido en el ejemplo 25(2), trimetilaluminio (0.89 ml, solución 1.07M en n-hexano, 0.95 mmoles) y 4-[íra ?s-5-[[(1 R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazoM -il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]benzoato de metilo (120 mg, 0.24 mmoles), obtenido en el ejemplo 12(1), y la mezcla de reacción se trata utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3(4) para obtener el compuesto del título (134 mg, rendimiento 92%) como un sólido de color blanco el cual se recristaliza con acetato de etilo-hexano para obtener polvo cristalino de color blanco. Punto de fusión: 135°C. Espectro de RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1 H, q, J=7 Hz), 3.4-3.6 (1 H, m), 3.76 (1H, t, J=11 Hz), 3.79 (1 H, t, J=11 Hz), 4.42 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.55 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.85 (1 H, d, J=14 Hz), 5.05 (1 H, d, J=14 Hz), 5.05 (1H, s), 5.55 (1H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.3-7.4 (1 H, m), 7.45 (1 H, d, J=12 Hz), 7.53 (1 H, d, J=8 Hz), 7.66 (2H, d, J=8 Hz), 7.79 (2H, s), 7.91 (2H, d, J=8 Hz), 8.22 (1 H, bd, J=4 Hz), 8.73 (1 H, t, J=8 Hz). Espectro de IR: ? máx (KBr) cm"1: 3425, 2232, 1686, 1520, 1139. Espectro de masas m/z (FAB): 610 (M++1). Rotación específica: [a]D25 -61° (c=0.57, CHCI3).
EJEMPLO 26 N-(4-cianobencil)-4-r(ra/7s-5-rrd R.2R)-2-(2.4-difluorofenil)-2-hidroxi-1- metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazoí-1 -iPpropiHtiol-1 ,3-dioxan-2-illbenzamida e Isómero cis del mismo (compuesto de eiemplo No. 19-1) (1) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 2(1), se efectúa una reacción utilizando 4-cianobencilamina (329 mg, 2.5 mmoles), descrita en J. Am. Chem. Soc, 81_> 4328 (1959), N, N-diisopropiletilamina (0.91 , ml, 5.2 mmoles), cloruro de 4-formilbenzoiIo (350 mg, 2-1 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina (una cantidad catalítica) y la mezcla de reacción se trata de conformidad con un procedimiento sirnilar al descrito en el ejemplo 2(1) para obtener N-(4-cianobencil)-4-formilbenzamida (308 mg, rendimiento 56%,) como un sólido de color blanco el cual se recristaliza con acetato de etilo para obtener cristales esponjosos de color blanco. Punto de fusión: 170°C. Espectro de RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 4.74 (2H, d, J=6 Hz), 6.59 (1 H, bs), 7.48 (2H, d, J=8 Hz), 7.65 (2H, d, J= 8 Hz), 7.95 (2H, d, J=8 Hz), 7.99 (2H, d, J=9 Hz), 10.10 (1H, s). Espectro de IR ? máx (KBr) cm"1: 3319, 2223, 1706, 1642, 1542. Espectro de masas m/z (El). 264 (M+), 133 (100%). Análisis de elementos: Calculado para C16H12N2O2 C: 72.72 H: 4.58 N: 10.60. Encontrado C: 72.89 H: 4.83 N: 10.51. (2) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 1 (2), se efectúa una reacción utilizando N-(4-cianobenc¡l)-4-formilbenzamida, obtenida en el ejemplo 26(1 ) (200 mg, 0.76 mmoles), (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-[[1- (hidroximetil)-2-hidroxietil]tio]-1-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)-2-butanol (237 mg, 0.66 mmoles) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (151 mg, 0.79 mmoles) y la mezcla de reacción se trata utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1(2) para obtener el isómero trans del compuesto del título (137 mg, rendimiento 34%) como un sólido de color blanco y el isómero cis (82 mg, rendimiento 21%) como un sólido de color blanco. El isómero trans se recristaliza con tetrahidrofurano-hexano para obtener polvo cristalino de color blanco y el isómero cis se recristaliza con acetato de etilo para obtener polvo cristalino de color blanco.
Isómero trans Punto de fusión: 188°C.
Espectro de RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.21 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1H, q, J=7 Hz), 3.4-3.6 (1H, m), 3.75 (1H, t, J=11 Hz), 3.77 (1H, t, J=11 Hz), 4.40 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.53 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.72 (2H, d, J=6 Hz), 4.84 (1 H, d, J=14 Hz), 5.04 (1 H, s), 5.05 (1 H, d, J=14 Hz), 5.52 (1 H, s), 6.51 (1H, bt), 6.7-6.8 (2H, m), 7.3-7.5 (1H, m), 7.46 (2H, d, J=8 Hz), 7.59 (2H, d, J=8 Hz), 7.65 (2H, d, J=8 Hz), 7.79 (2H, s), 7.82 (2H, d, J=8 Hz). Espectro de IR ? máx (KBr) cm"1: 3302, 2229, 1636, 1541 , 1139. Espectro de masas m/z (FAB): 606 (M++1). Rotación específica: [a]D25 -64° (c=0.50, CHCI3).
Isómero cis Punto de fusión: 171 °C. Espectro de RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.20 (1 H, t, J=2 Hz), 3.43 (1 H, q, J=7 Hz), 4.2-4.5 (4H, m), 4.71 (2H, d, J=6 Hz), 4.86 (1 H, d, J=14 Hz), 4.95 (1 H, s), 5J5 (1 H, d, J=14 Hz), 5.64 (1 H, s), 6.52 (1 H, bt, J=6 Hz), 6.6-6.9 (2H, m), 7.3-7 5 (1 H, m), 7.45 (2H, d, J=8 Hz), 7.62 (2H, d, J=8 Hz), 7.64 (2H, d, J=8 Hz), 7.78 (2H, d, J=8 Hz), 7.79 (1H, s), 7.83 (1 H, s). Espectro de IR ? máx (KBr) cm"1: 3283, 2229, 1634, 1543, 1135. Espectro de masas m/z (FAB): 606 (M++1). Rotación específica: [a]D25 -75° (c=0.53, CHCI3).
EJEMPLO 27 4-r a/7s-5-IT(1 R.2R)-2-(2.4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-3-d H-1.2.4- triazol-1 -il)propiptio"-1.3-dioxan-2-¡p-N-(2-tiazolil)benzamida e isómero cis dei mismo (compuesto de eiemplo número 20-1) (1) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 2(1), se efectúa una reacción utilizando 2-aminotiazol disponible comercialmente (333 mg, 3.3 mmoles), N, N-diisopropiletilamina (1.21 ml, 7.0 mmoles), cloruro de 4-formilbenzoilo (468 mg, 2.8 mmoles) y 4-(d¡metilamino)piridina (una cantidad catalítica) y la mezcla de reacción se trata de conformidad con un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 2(1) para obtener 4-formil-N-(2-tiazolil)benzamida (355 mg, rendimiento 55%) como un sólido de color amarillo pálido el cual se recristaliza con acetato de etilo-hexano para obtener polvo cristalino de color amarillo pálido. Punto de fusión: 189°C. Espectro de RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 7.02 (1 H, d, J=4 Hz), 7.14 (1H, d, J=4 Hz), 8.05 (2H, d, J=8 Hz), 8.17 (2H, d, J=8 Hz), 10.15 (1H, s), 11.92 (1H, bs). Espectro de IR ? máx (KBr) cm"1: 3149, 1691 , 1671 , 1549. Espectro de masas m/z (El): 232 (M+), 133 (100%). (2) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 1 (2), se efectúa una reacción utilizando 4-formil-N-(2-tiazoiil)benzamida, obtenida en el ejemplo 27(1) (200 mg, 0.86 mmoles), (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-[[1-(hidroximetil)-2-hidrox¡etil]tio]-1-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)-2-butanol (270 mg, 0.75 mmoles) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (357 mg, 1.88 mmoles) y la mezcla de reacción se trata utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1(2) para obtener el isómero trans del compuesto del título (64 mg, rendimiento 15%) como un aceite de color blanco y el isómero cis (29 mg, rendimiento 7%) como un aceite incoloro. El isómero trans se recristaliza con tetrahidrofurano-hexano para obtener polvo cristalino de color blanco.
Isómero trans Punto de fusión: 108°C. Espectro de RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1 H, q, J=7 Hz), 3.4-3.6 (1 H, m), 3.77 (1 H, t, J=11 Hz), 3.79 (1 H, t, J=11 Hz), 4.43 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.56 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.85 (1 H, d, J=14 Hz), 5.05 (1 H, S), 5.05 (1 H, d, J=14 Hz), 5.56 (1 H, s), 6.7-6.8 (3H, m), 7.01 (1 H, d, J=4 Hz), 7.2-7.4 (1 H, m), 7.31 (1H, d, J=4 Hz), 7.66 (2H, d, J=8 Hz), 7.80 (2H, s), 8.00 (2H, d, J=8 Hz).
Espectro de IR ? máx (KBr) cm"1: 3409, 1672, 1543, 1139. Espectro de masas m/z (FAB): 574 (M++1). Rotación específica: [a]D25 -30° (c=0.09, MeOH).
Isómero cis Punto de fusión: 171 °C. Espectro de RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.23 (3H, d, J=7 Hz), 3.22 (1H, t, J=2 Hz), 3.47 (1H, q, J=7 Hz), 4.2-4.5 (4H, m), 4.87 (1H, d, J=14 Hz), 4.99 (1H, s), 5.16 (1H, d, J=14 Hz), 5.68 (1 H, s), 6.6-6.8 (3H, m), 7.00 (1H, d, J=4 Hz), 7.30 (1H, d, J=4 Hz), 7.3-7.5 (1 H, m), 7.69 (2H, d, J=8 Hz), 7.78 (1H, s), 7.80 (1 H, s), 8.01 (2H, d, J=8 Hz). Espectro de masas m/z (FAB): 574 (M+ +1 ).
EJEMPLO 28 N-(benzotiazol-2-il)-4-r*f/'ans-5-rr(1R.2R)-2-(2.4-difluorofenil)-2-hidroxi-1- metil-3- H-1 ,2,4-triazol-1 -il)propil1tiol-1.3-dioxan-2-inbenzamida e isómero cis del mismo (compuesto de eiemplo No. 39-1) En la misma manera que la descrita en el ejemplo 1 (1), se agrega mediante goteo una solución de cloruro de 4-formilbenzoilo (561 mg, 3.33 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (6 ml) a una solución de 2-aminobenzotiazol disponible comercialmente (416 mg, 2.8 mmoles) y trietilamina (0.62 ml, 4.4 mmoles) en tetrahidrofurano que se enfría hasta 0°C con agitación. La mezcla resultante se agita a 0°C durante dos horas. Al final de este tiempo, se agrega solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción en un baño con hielo. La mezcla resultante se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava en forma secuencial con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seca con sulfato de magnesio anhidro y después se concentra a presión reducida. El residuo cristalino se recristaliza con acetato de etilo para obtener polvo cristalino de color amarillo pálido (346 mg). En la misma forma que la descrita en el ejemplo 3(3), se efectúa una reacción utilizando ios cristales de color amarillo en polvo (300 mg) y (2R,3R)-2-(2,4-d¡fluorofenil)-3-[[1-(hidroximet¡l)-2-hidroxietil]tio]-1-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)-2-butanol (258 mg, 0.72 mmoles) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (685 mg, 3.6 mmoles) y la mezcla de reacción se trata de conformidad con un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3(3) para obtener el isómero trans del compuesto del título (141 mg, rendimiento 31%) como un aceite incoloro y el isómero cis (63 mg, rendimiento 14%) como un aceite incoloro. El isómero trans se recristaliza con acetato de etilo-hexano para obtener polvo cristalino de color blanco.
Isómero trans Punto de fusión: 107°C. Espectro de RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1H, q, J=7 Hz), 3.4-3.6 (1H, m), 3.76 (1H, t, J=11 Hz), 3.79 (1H, t, J=11 Hz), 4.42 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.55 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.85 (1H, d, J=14 Hz), 5.05 (1H, d, J=14 Hz), 5.06 (1H, s), 5.55 (1H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.2-7.5 (3H, m), 7.67 (2H, d, J=8 Hz), 7.73 (1H, d, J=8 Hz), 7.80 (2H, s), 7.86 (1H, d, J=8 Hz), 8.01 (2H, d, J=8 Hz), 9.98 (1H, bs). Espectro de IR ? máx (KBr) cm"1: 3409, 1678, 1539, 1139. Espectro de masas m/z (FAB): 624 (M++1). Rotación específica. [a]D25 -64° (c=0.59, CHCI3).
Isómero cis Espectro de IR (270 MHz, CDCI3) d ppm: 1.23 (3H, d, J=7 Hz), 3.23 (1H, t, J=2 Hz), 3.44 (1H, q, J=7 Hz), 4.2-4.5 (4H, m), 4-87 (1H, d, J=14 Hz), 4.98 (1H, s), 5J5 (1H, d, J=14 Hz), 5.67 (1H, s), 6.6-6.8 (2H, m), 7.2-7.5 (3H, m), 7.70 (2H, d, J=8 Hz), 7.75 (1H, d, J=8 Hz), 7.78 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=8 Hz), 8.01 (2H, d, J=8 Hz), 9.97 (1H, bs). Espectro de masas m/z (FAB): 624 (M++1 ).
EJEMPLO 29 4-rfra;?s-5-ipi R.2R)-2-(2.4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 -metil-2-(1 H-1.2.4- triazol-1 -il)propil)tio1-1 ,3-dioxan-2-in-N-r(1 -naftiOmetiJIbenzamida (compuesto de eiemplo No. 21-1) En la misma forma que la descrita en el ejemplo 3(4), se efectúa una reacción utilizando 1-naftilmetilamina disponible comercialmente (187 mg, 1.2 mmoles), trimetilaluminio (1.1 ml, solución 1.07M en n-hexano, 1.2 mmoles) y 4-[trans-5-[[(1 R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidrox¡-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]benzoato de metilo (150 mg, 0.30 mmoles), obtenido en el ejemplo 72(1), y la mezcla de reacción se trata utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3(4) para obtener el compuesto del título (170 mg, rendimiento 91 %) como un sólido de color blanco el cual se recristaliza con diclorometano-hexano para obtener polvo cristalino de color blanco. Punto de fusión: 97°C Espectro de RMN (270 MHz, CDCI3,) d ppm: 1.19 (3H, d, J=7 Hz), 3.34 (1 H, q, J=7 Hz), 3.4-3.6 (1 H, m), 3.73 (1 H, t, J=11 Hz), 3.75 (1 H, t, J=11 Hz), 4.38 (1 H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.51 (1H, ddd, J=11 , 5, 2 Hz), 4.83 (1H, d, J=14 Hz), 5.02 (1 H, s), 5.03 (1 H, d, J=14 Hz), 5J0 (2H, d, J=5 Hz), 5.48 (1 H, s), 6.32 (1 H, bt, J=5 Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 7.2-7.4 (1H, m), 7.4-7.6 (6H, m), 7.7-7.8 (4H, m), 7.8-8.0 (2H, m), 8.0-8.2 (1 H, m). Espectro de IR ? máx (KBr) cm"1: 3328, 1646, 1539, 1139. Espectro de masas m/z (FAB): 631 (M++1). Rotación específica: [a] -61 ° (c=0.59, CHCI3).
EJEMPLO 30 4'-carbamoil-4-rfra/7s-5-rr(1R.2R)-2-(2.4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)prop¡ptio~l-1 ,3-dioxan-2-ii)benzanilida (compuesto de eiemplo No. 24-1) En la misma manera que la descrita en el ejemplo 3(4), se efectúa una reacción utilizando p-aminobenzamida disponible comercialmente (162 mg, 1.2 mmoles), trimetilaluminio (2.2 ml, solución 1.07M en n-hexano, 2.4 mmoles) y 4-[íraA7s-5-[[(1 R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1-metiI-3-(1H- 1,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]benzoato de metilo (150 mg, 0.30 mmoles), obtenido en el ejemplo 12(1 ), y la mezcla de reacción se trata utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3(4) para obtener el compuesto del título (66 mg, rendimiento 37%) como un sólido de color blanco el cual se recristaliza con acetato de etiio-hexano para obtener cristales de color naranja en polvo. Punto de fusión: 230°C. Espectro de RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.11 (3H, d, J=7 Hz), 3.3-3.5 (1H, m), 3.58 (1H, q, J=7 Hz), 3.77 (2H, t, J=11 Hz), 4.3-4.5 (2H, m), 4.81 (1 H, d, J=14 Hz), 4.91 (1H, d, J=14 Hz), 5.67 (1 H, s), 6.02 (1 H, s), 6.9-7.0 (1H, m), 7.1-7.3 (3H, m), 7.58 (2H, d, J=8 Hz), 7.68 (1H, s), 7.8-7.9 (5H, m), 8.00 (2H, d, J=8 Hz), 8.27 (1 H, s), 10.48 (1 H, s). Espectro de IR ? máx (KBr) cm"1: 3386, 1659, 1526, 1139. Espectro de masas m/z (FAB): 610 (M++1 ). Rotación específica: [a]D25 -40° (c=0J8, MeOH).
EJEMPLO DE PRUEBA 1 Actividad antifúngica in vitro Se evalúan las actividades antifúngicas de los compuestos de prueba de conformidad con sus concentraciones inhibidoras mínimas (CIMs) las cuales se miden utilizando los métodos descritos a continuación.
Medio líquido Se utiliza medio RPMI 1640 el cual se regula hasta pH 7.0 (sin indicador) con ácido 3-(morfolino) propansulfónico 0J65M para Candida albicans y Aspergillus fumigatus. Para Cryptococcus neoformans se utiliza Medio Base de Nitrógeno para levadura regulado a pH 7.0 el cual se regula hasta pH 7. 0 con ácido 3-(morfolino) propansulfónico 0J65M.
Preparación de solución de hongos para inoculación Cada una de las soluciones de hongos de prueba de Candida albicans y Cryptococcus neoformans se incuba en medio con agar de Sabouraud a 35°C durante 48 horas. Se suspenden aproximadamente cinco colonias de los hongos de prueba que tienen 1 mm de diámetro en solución salina fisiológica y se ajusta la transmitancia de la suspensión hasta 0.5 grados Macfarland. Se prepara una suspensión con dilución 1/1000 de la suspensión resultante diluyendo con el medio líquido antes descrito y se utiliza para Candida albicans. Se prepara una suspensión con dilución 1/100 de la suspensión resultante diluyendo con el medio líquido antes descrito y se utiliza para Cryptococcus neoformans. Aspergillus fumigatus se incuba en agar papa-dextrosa a 35°C durante cinco días. Se recolectan las esporas en el medio de agar utilizando solución salina fisiológica que contiene 0.05% de Tween 80 y se ajusta el número de esporas hasta una concentración de 2.5 x 107/ml utilizando una contadora de células sanguíneas. Se prepara una suspensión con dilución 1/1000 diluyendo la suspensión de esporas resultante con el medio líquido antes descrito y se utiliza para Aspergillus fumigatus.
Preparación de la solución de compuesto de prueba Se disuelve cada compuesto de prueba en sulfóxido de dimetilo al 100% y se preparan diluciones 1/2 en serie de cada uno de los compuestos utilizando sulfóxido de dimetilo al 100%. Se ajusta la concentración final del sulfóxido de dimetilo a no más del 1% mediante dilución con cada medio líquido antes descrito respectivamente.
Método de evaluación Se agrega en secuencia, cada uno de los compuestos de prueba diluidos (100 µl), la solución de hongos para inoculación (80 µl) y solución de Azul de Alamar (20 µl) a cada una de las cavidades de una placa de microtitulación de 96 cavidades. La mezcla resultante se incuba a 35°C (30°C para Aspergillus fumigatus). Se determinan las CIMs cuando la absorbancia de luz a 570 nm del control de crecimiento es mayor de 0.06. Las CIMs se definen como las concentraciones más bajas de los compuestos que ocasionan por lo menos el 80% de inhibición del crecimiento (Clßo) comparadas con el control al que no se agrega compuesto de prueba. Mientras más pequeño sea el valor de CIM del compuesto de prueba, más potente es la actividad antifúngica. Los resultados de la comparación de los compuestos de la fórmula (I) de esta invención con el compuesto obtenido en el ejemplo 40 (compuesto comparativo A) en la publicación de solicitud de patente japonesa no. Hei-8-333350 se muestran en el cuadro 2.
CUADRO 2 Actividad antifúnqica in vitro 1) Los dos sustituyentes del anillo dioxano tienen configuración trans. 2) El compuesto comparativo (A) tiene la siguiente fórmula: EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1 Cápsula dura Los compuestos indicados más adelante se utilizan para llenar una cápsula de gelatina dura estándar de dos componentes, después de lo cual la cápsula se lava y se seca para obtener la cápsula dura deseada.
Compuesto obtenido en el ejemplo 1 100 mg Lactosa 150 mg Celulosa 50 mg Estearato de magnesio d mg 306 mg EJEMPLO DE FORMULACIÓN 2 Cápsula suave Se prepara una mezcla del compuesto obtenido en el ejemplo 1 en un aceite comestible tal como aceite de soya, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva y se inyecta en gelatina, utilizando una bomba, para obtener una cápsula suave que contenga 100 mg del ingrediente activo la cual se lava y se seca para obtener la cápsula suave deseada.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 3 Tableta Se mezclan los componentes mostrados más adelante y se efectúa la granulación en húmedo de la mezcla utilizando pasta de almidón de maíz. Los granulos resultantes se secan y compactan utilizando una tableteadora para obtener la tableta deseada (490 mg).
Compuesto obtenido en el ejemplo 1 100 mg Dióxido de silicio coloidal 0.2 mg Estearato de magnesio d mg Celulosa microcristalina 275 mg Almidón 11 mg Lactosa 98.8 mg 490 mg Si se desea, la tableta se puede recubrir con una preparación apropiada para recubrimiento.
Aplicabilidad industrial Los compuestos (I) y los profármacos y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables en la presente invención presentan actividad antifúngica excelente. Los compuestos son útiles para el tratamiento y la prevención de infecciones fúngicas.

Claims (19)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula (I) o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde: Ar1 representa un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno y un grupo trifluorometilo); Ar2 representa un grupo fenileno, un grupo fenileno sustituido con 1 o 2 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de flúor y un átomo de cloro), un grupo naftileno o un grupo naftileno sustituido con 1 o 2 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de flúor y un átomo de cloro); X representa un átomo de azufre o un grupo metileno; R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-3; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-3; R3 representa un grupo arilo de Cß-io, un grupo arilo de Ce-.o sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan a partir de los sustituyentes del grupo A, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan a partir de los sustituyentes del grupo A, un grupo aralquilo de C7-14, y un grupo aralquilo de C7-14 sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan a partir de los sustituyentes del grupo A; los sustituyentes del grupo A comprenden un grupo alquilo de C1-6, un grupo alquilo de C1-6 sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano y un grupo alcoxi de Ci-ß), un grupo alcoxi de C1-6, un grupo alcoxi de C1-6 sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano y un grupo alcoxi de Ci-ß), un grupo alcanoilo de C1-6, un grupo alcanoilo de C2-ß sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano y un grupo alcoxi de Ci-e), un grupo alcanoiloxi de C1-6, un grupo alcanoiloxi de C2-ß sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano y un grupo alcoxi de Ci-ß), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo mercapto, un grupo carbamoilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo de la fórmula -S(O)nR4 (en el cual R4 representa un grupo alquilo de C1-6 o un grupo alquilo de C1-6 sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de átomos de halógeno), y n representa 0, 1 , o 2), un grupo alquenilo de C2-6, un grupo alquinilo de C2-ß, un grupo cicloalquilo de C^ o un grupo
2.- El compuesto o profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar1 representa un grupo fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de flúor, un átomo de cloro y un grupo trifluorometilo).
3.- El compuesto o profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con ta reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar1 es un grupo 2,4-difluorofenilo.
4.- El compuesto o profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque Ar1 es un grupo 1 ,4-fenileno.
5.- El compuesto o profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque X es un átomo de azufre.
6.- El compuesto o profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque X es un grupo metileno.
7.- El compuesto o profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque R1 es un grupo alquilo de C1.3.
8.- El compuesto o profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque R1 es un grupo metilo.
9.- El compuesto o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque R2 es un átomo de hidrógeno.
10.- El compuesto o profármaco o sal del farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque R3 es un grupo arilo de Cß-.o o un grupo arilo de Cß-.o sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan del grupo A de sustituyentes.
11.- El compuesto o profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque R3 es un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan dei grupo A de sustituyentes.
12.- El compuesto o profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque R3 es un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del grupo A de sustituyentes. .
13.- El compuesto o profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque R3 es un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan del grupo A de sustituyentes.
14.- El compuesto o profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado además porque el grupo A de sustituyentes es el grupo A1 de sustituyentes el cual comprende un grupo alquilo de C1-6, un grupo alquilo de C1-6 sustituido con 1 a 4 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan 5 a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxiio y un grupo ciano), un grupo alcoxi de Ci-ß, un grupo alcoxi de C?-ß sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo y un grupo ciano), un grupo alcanoilo de C?_6, un grupo afcanoilo de C2_ß sustituido con 1 a 4 sustituyentes (dichos sustituyentes se i o seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo y un grupo ciano), un grupo alcanoiloxi de Ci-ß, un grupo alcanoiloxi de C2-e sustituido con 1 a 4 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo y un grupo ciano), un átomo de halógeno, un grupo hidroxtio, un grupo carbamoilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo 15 carboxilo, y un grupo de la fórmula -S(O)nR4 (en el cual R4 representa un grupo alquilo de C1-6 o un grupo alquilo de C1-6 sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de átomos de halógeno), y n representa 0, 1 ó 2).
15.- El compuesto o profármaco o sal farmacéuticamente 20 aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado además porque el grupo A de sustituyentes es el grupo A2 de sustituyentes el cual comprende un grupo alquilo de C1-3, un grupo alquilo de C1-4 sustituido con,1 a 4 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo hidroxilo y un grupo ciano), un grupo alcoxi de C?^, un grupo alcoxi de C1- sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de flúor, un átomo de cloro y un grupo hidroxilo), un grupo alcanoiio de C?^, un 5 grupo alcanoilo de C2_4 sustituido con 1 a 3 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de un átomo de flúor y un grupo hidroxilo), un grupo afcanoiloxi de C1.3, un grupo alcanoiloxi de C2-e sustituido con 1 a 4 sustituyentes (dichos sustituyentes son grupos hidroxilo), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo carbamoilo, un grupo nitro, un grupo 0 c?ano, un grupo carboxifo, y un grupo de la fórmula -S(O)nR4 (en el cual R4 representa un grupo alquilo de o un grupo alquilo de C1-3 sustituido con 1 a 5 sustituyentes (dichos sustituyentes se seleccionan a partir de átomos de flúor); y n representa 0, 1 ó 2).
16.- El compuesto o profármaco o sal farmacéuticamente 5 aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado además porque el grupo A de sustituyentes es el grupo A3 de sustituyentes ei cual comprende un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo cianometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo tetrafluoropropoxi, un grupo acetilo, un grupo acetoxi, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un o átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo hidroxilo, un grupo carbamoilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo trifluorometiltio, un grupo metansulfonílo y un grupo trifluorometansulfonilo.
17.- Un compuesto seleccionado de: 4*-ciano-4-[íra/?s-5- [[(1 R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidrox¡-1 -metil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 - il)propil]tioj-1,3-dioxan-2-il]benzanilida; 4'-ciano-4-[íra/?s-5-[(2S,3R)-3-(2,4- difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-iI)butil]-1 ,3-dioxan-2- iljbenzanilida; 4'-cloro-4-[fra7S-5-[[(1 R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi-1 - metil-3-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)propil]tio]-1 ,3-dioxan-2-il]benzanilida; 4'-cloro-4- [íra/?s-5-[(2S,3R)-3-(2,4-difluorofenii)-3-hidroxi-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 - il)butii]-1,3-dioxan-2-il]benzanilida; o un profármaco o sal de los mismos farmacológicamente aceptables.
18.- Una composición farmacéutica caracterizada porque 10 contiene un compuesto o profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. #
19.- El uso de un compuesto o profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el que se reclama en 15 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una infección ocasionada por hongos. •#
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