DE3307479A1 - Azolylmethylcycloalkane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Azolylmethylcycloalkane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

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Bernd Dr. 6700 Ludwigshafen Janssen
Friedrich-Wilhelm Dr. 2082 Moorrege Kohlmann
Norbert Dr. 6802 Ladenburg Meyer
Walter 2421 Bujendorf über Eutin Wesenberg
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Description

  • 'Azolylmethylcycloalkane, Verfahren zu ihrer Herstellung
  • und ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue Azolylmethylcycloalkane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel, die als Antimykotika verwendet werden können, sowie deren Verwendung bei der Heilung von Krankheiten.
  • Es sind bereits zahlreiche antimykotische Mittel, z.B.
  • Azolylmethylcarbinole wie Miconazol (DE-OS 19 40 388) oder auch Azolylmethyldioxolane wie Ketoconazol (DE-OS 28 04 096), bekannt. Ihre Wirkungen befriedigen nicht immer (Lit.: Chemotherapy 22, 1 (1976); Dtsch.
  • Apoth. Ztg. 118, 1269 (1978); Z. Hautkr. 56, 1109 (1981); Am. Rev. Respir. Dis. 126, 171 (1982); Selecta 49, 4602 (1982).
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue und wirksamere Antimykotika zur Verfügung zu stellen.
  • Es wurde nun gefunden, daß Azolylmethylcycloalkane der Formel I in der A und B gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, die ggf. durch Halogen substituiert sein können, Naphthyl, Heteroaryl, Biphenyl oder Phenyl bedeuten, wobei der Phenylrest durch Halogen, Nitro, Alkyl, Alkoxy oder Halogenalkyl mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen, Phenoxy oder den Phenylsulfenylrest substituiert sein kann, D und E gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen bedeuten, Z OH oder N bedeutet, m 1, 2, 3 oder 4 und n O, 1 oder 2 sein kann, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze gute antimikrobielle, insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen.
  • Die neuen Verbindungen der Formel I enthalten chirale Zentren und werden im allgemeinen in Form von Racematen erhalten. Während sich die neuen Azolylmethylcyclopropane der Formel I (m = 1, n = O; A, B ungleich H) einfach diasteroselektiv synthetisieren lassen, erhält man im allgemeinen Gemische aus erythro- und threo-Formen. In diesem Fall lassen sich die Diastereomeren bei den neuen Verbindungen bespie'swe se durch Löslichkeitsunterschiede oder durch Säulenchromatographie trennen und in reiner Form isolieren. Aus den einheitlichen Diastereomerenpaaren kann man nach bekannten Methoden einheitliche Enantiomere erhalten. Sowohl diese als auch ihre Gemische (Racemate) werden von der vorliegenden Erfindung umfaßt. Zur Herstellung antlmikrobieller Mittel kann man sowohl die einheitlichen Diastereomeren bzw. Enantiomeren wie auch deren Gemische verwenden.
  • A und B bedeuten beispielsweise Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, Trifluormethyl, l-Naphthyl, 2-Naphthyl, p-Biphenyl, Phenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Bromphenyl, 2, 4-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-tert.Butoxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-tert.Butylphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 3-Phenoxyphenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Phenylsulfenylphenyl, 3-Furanyl, 2-Furanyl, 3-Thienyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl.
  • D und E bedeuten beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und vorzugsweise Wasserstoff.
  • Als Säuren zur Bildung physiologisch verträglicher Salze kommen vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B.
  • Bromwasserstoffsäure und insbesondere Chlorwasserstoffsäure, mit der die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders gut kristallisierende Salze bilden, in Frage. Ferner sind zu nennen: Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren - wie Essiesaure, Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, RSilchsäure - sowie Sulfonsäuren - wie p-Toluolsulfonsaure und 1,5-Naphthalindlsulfonsäure -.
  • Die neuen antimikrobiell wirksamen Verbidndungen der Formel I lassen sich lerscellen, indem man a) ein Cycloalkan der Formel II in der A, B, D, E, m und n die oben angegebene Bedeutung haben und L eine nucleophil substituierbare Abgangsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel III in der Z die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder b) eine Verbindung der Formel II, in derA,B,D,E, m und n die oben angegebene Bedeutung haben und L für eine Hydroxygruppe steht, mit einer Verbindung der Formel IV, in welcher Z die oben angegebene Bedeutung hat, und Y ein Kohlenstoff- oder Schwefelatom bedeutet, in einem aprotischen Lösungsmittel umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
  • Die Reaktion a) erfolgt vorzugsweise gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, gegebenenfalls unter Zusatz einer anorganischen oder organischen Base und gegebenenfalls unter Zusatz eines Reaktionsbeschleunigers bei Temperaturen zwischen 10 und 1200C. Zu den bevorzugten Lösungs- und Verdünnungsmitteln gehören Ketone wie Aceton, Methylethylketon oder Cyclohexanon, Nitrile wie Acetonitril, Ester wie Essigsäureethylester, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon, ferner Sulfolan oder entsprechende Gemische.
  • Geeignete Basen, die gegebenenfalls auch als säurebindende Mittel bei der Reaktion verwendet werden können, sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid; Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, Oberschüsse an 1,2,4-Triazol, Imidazol, Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin. Es können aber auch andere übliche Basen verwendet werden.
  • Als Reaktionsbeschleuniger kommen vorzugsweise Metallhalogenide wie Natriumiodid oder Kaliumiodid, quaternäre Ammoniumsalze wie Tetrabutylammoniumchlorid, -bromid oder -iodid, Benzyl-triethylammoniumchlorid oder -bromid oder Kronenether wie 12-Krone-4, 15-Krone-5, 18-Krone o, Dibenzo-18-Krone-6 oder Dicyclohexanon-18-Krone-6 in Frage.
  • Die Umsetzungen werden im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 10 und 1200C drucklos oder unter Druck, kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt.
  • Die Reaktion a) kann auch so durchgeführt werden, daß man die Verbindung III in ein Metallsalz, vorzugsweise ein Alkalisalz, überführt und dieses gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels und gegebenenfalls unter Zusatz einer starken anorganischen oder organischen Base und gegebenenfalls unter Zusatz eines Reaktionsbeschleunigers bei Temperaturen zwischen -10 und +1200C mit der Verbindung II umsetzt. Zu den bevorzugten Lösungs-oder Verdünnungsmitteln gehören Amide wie Dimethylformamid, Diethylformamid, Dimethylacetamid, Diethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethyl-phosphortriamid, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid und schließlich Sulfolan.
  • Geeignete Basen, die gegebenenfalls auch als säurebindende Mittel bei der Reaktion verwendet werden können, sind beispielsweise Alkalihydride wie Lithium-, Natrium- und Kaliumhydrid, Alkaliamide wie Natrium- und Kaliumamid, ferner Natrium- oder Kalium-tert.-butoxid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-Triphenylmethyl und Naphthalin--Lithium, -Natrium oder -Kalium.
  • Als Reaktionsbeschleuniger kommen vorzugsweise Metall halogenide wie Natriumiodid oder Kaliumiodid, quaternäre Ammoniumsalze wie Tetrabutylammoniumchlorid, -bromid oder -iodid, Benzyl-triethylammoniuschlorid oder -bromid oder Kronenether wie 12-Krone-4, 15-Krone-5, 18-Krone 6, Dibenzo-18-Krone-6 oder Dicyclohexanon-18-Krone-6 in Frage.
  • Für die Reaktion b) kommen als Lösungs- oder Verdünnungsmittel polare organische Lösungsmittel wie Nitrile, z.B.
  • Acetonitril, Sulfoxide, z.B. Dimethylsulfoxid, Formamide, z.B. Dimethylformamid, Ketone, z.B. Aceton, Ether, z.B.
  • Diethylether, Tetrahydrofuran und insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid und Chloroform in Frage.
  • Man arbeitet im allgemeinen zwischen 0 und 10000, vorzugsweise bei 20 bis 8000. Bei Anwesenheit eines Lösungsmittels wird zweckmäßigerweise beim Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels gearbeitet.
  • Bei der Durchführung des Verfahrens b) setzt man auf 1 Mol der Verbindung der Formel II (L = OH), etwa 1 Mol Carbonyl--bis-1,2,4-triazol-(1) bzw. -imidazol-(l) oder vorzugsweise etwa 1 Mol Sulfonyl-bis-1,2,4-triazol-(1) bzw.
  • -imidazol-(1) ein oder erzeugt Sulfonyl-bis-1,2,4-triazol--(1) bzw. -imidazol-(1) in situ.
  • Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I werden nach üblichen Methoden isoliert, gegebenenfalls gereinigt und gegebenenfalls mit Säuren zu Salzen umgesetzt.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind auf folgenden Wegen zugänglich: Die Verbindungen der Formel II, in denen L eine nucleophil substituierbare Abgangsgruppe darstellt, lassen sich nach prinzipiell bekannten Synthesemethoden aus den Verbindungen der Formel II (L = OH) durch Umsetzung mit Halogenidüberträgern wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Thionylchlorid, Thionylbromid, Acetylbromid, Phos- phortribromid oder dem Triphenylphosphin-Brom-Komplex oder Sulfonsäurechloriden wie Methan-, Trifluormethan-, Nonafluorbutan, 2,2,2-Trifluorethan, 4-Methylbenzol-, 4-Brombenzol-, 4-Nitrobenzol oder Benzolsulfonsäurechlorid gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und gegebenenfalls in Anwesenheit einer organischen oder anorganischen Base, wobei diese auch gleichzeitig Lösungsmittel sein kann, herstellen (Houben-Weyl-Müller, Methoden der organischen Chemie, Bd. 5/3, Stuttgart 1964, S. 760 ff.; Bd. 5/4, Stuttgart 1960, S. 354 ff.; Bd. 9, Stuttgart 1955, 5. 388> 663; J. org. Chem. 35> 3195 (1970)).
  • Hydroxymethylcycloalkane der Formel II (L = OH) erhält man nach folgendem Schema: Nitrile der Formel V (R = CN) lassen sich sauer oder alkalisch bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C in Gegenwart eines Lösungsmittels zu den entsprechenden Carbonsäurederivaten V (R # CN) solvolysieren, die durch Reduktion mit einem komplexen Hydrid, z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid - im Falle eines Anhydrids - oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators drucklos oder unter Druck mehrstufig (V VI II) oder einstufig nach bekannten Methoden in die Alkohole II (L = OH) überführt werden.
  • Man kann aus dem Nitril V (R = CN) durch Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid (Synthesis 1975, 617) den Aldehyd VI herstellen, der mit einem komplexen Hydrid, z.B. Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators zum Alkohol II (L = OH) weiterreduziert wird.
  • Die Cycloalkylcarbonsäurederivate V, in denen D und E Wasserstoff bedeuten, werden nach üblichen Methoden hergestellt durch Bisalkylierung eines Carbonsäiirederivates VII mit einer bifunktionellen Verbindung VIII, in der L eine nucleophil substituierbare Abgangsgruppe ist.
  • Diese Reaktion wird bevorzugt unter Phasen-Transfer-Bedingungen durchgeführt (rock. Chem. 40, 1647 (1966), Przen. Chem. 46, 393 (1967)), ist jedoch auch in Gegenwart einer starken Base, z.B. eines Metallhydrids oder -amids, möglich (J. Am. Chem. Soc. 69, 2902 (1947)). Cyclopropylderivate der Formel X, in der A und B die oben angegebene Bedeutung haben, R eine Nitril-, Ester- oder gegebenenfalls acetalisierte Aldehydgruppe sein kann und D und E Wasserstoff sind, lassen sich außerdem bevorzugt durch Cyclopropanierung c4,ß-ungesättigter Nitrile oder Aldehyd-oder Carbonsäurederivate der Formel IX erhalten, in der A, B und R die oben angegebene Bedeutung haben.
  • Für die Reaktion eignen sich besonders Trimethylsulfoxoniumsalze, die In einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base, z.B. eines Alkalialkoholates wie Kalium-tert.-butanolat, mit dem ct,ß-ungesättigten Carbonsäurederivat IX umgesetzt werden. Geht man dabei von stereochemisch einheitlichen Olefinen IX aus, so erhält man die Cyclopropane diastereomerenrein (Z. Naturforsch.
  • 18, [b], 976 (1976); Chem. Ber. 98, 3721 (1965)). Weitere Verfahren zur Herstellung von Cyclopropanen durch intramolekulare Reaktion oder durch Umsetzung von Olefinen mit Methylengruppenübertragungsreagentien wie Diazomethan oder nach Simmons-Smith sind beschrieben (Houben-Weyl-Müller, Methoden der organischen Chemie, Stuttgart 1971, Bd. 4/3, s. 32 bis 148).
  • Cyclopropylderivate der Formel X, in der A und B die oben angegebene Bedeutung haben und R eine Nitril-, Ester- oder eine gegebenenfalls acetalisierte Aldehydgruppe bedeutet und D und E unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen - mit Ausnahme D und E gleich Wasserstoff - bedeuten, erhält man durch Umsetzung der i,ß-ungesättigten Aldehyd- oder Carbonsäurederivate IX mit Mono- oder Dihalogencarbenen, die in der Regel nach klassischen Verfahren (vgl. z.B. Houben-Veyl-Müller, Methoden der organischen Chemie, Stuttgart 1971, Bd. 4/3, S. 150 off.) oder durch eine Phasen-Transfer-katalysierte Reaktion (Liebigs Ann. 758, 148 (1972); Synth. Commun. 3, 305 (1973); metrahedron 33, 363 (1977)) in situ erzeugt werden.
  • Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Azolderivate neben einer guten antibakteriellen und antimykotlschen in-vitro-Wirksamkeit eine bessere, therapeutisch nutzbare in-vivo-Wirksamkeit, insbesondere gegen Dermatophyten und Candida, als bekannte Präparate. Die erfindungsgemäRen Wirkstoffe stellen somit eine wertvolle Bereicherung der Pharmazie dar.
  • Die Wirkung gegen Dermatophyten, Baterien und Protozoen kann nach Methoden, wie sie beispielsweise in P. Klein, Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis, Springer-Verlag Berlin, 1957, beschrieben wird, aufgezeigt werden. Die überraschende Wirkung gegenüber Hefen wurde im Pseudomyzel- und Myzelphasentest mit Candida albicans nachgewiesen (DE-OS 30 10 093).
  • Es wurde geprüft, welche minimalen Hemmkonzentrationen (MHK-Werte) im Agardilutionstest erreicht werden.
  • Diese liegen für eine Vielzahl der genannten Beispiele gegen Dermatophyten zwischen 0,5 und 16 gg/ml, gegen parasitäre Hefen im Pseudomyzel- und Myzelphasentest zwischen 0,0078 und 1 ug/ml. Selbst gegen eine Anzahl von Schimmelpilzen liegen die MHK-Werte zwischen 0,25 und 16 ßg/ml.
  • Bei Bakterien wurden Hemmwerte zwischen 1 und 64 ag/ml festgestellt.
  • Therapierversuche am Tier ergaben, daß erfindungsgemäße Azolderivate nach oraler Gabe gegen Systeminfektionen mit Pilzen und Hefen oder lokale Infektionen, z.B. die Candida Vaginitis der Ratte, hochwirksam und der Referenzsubstanz Ketoconazol überlegen waren. Bei lokaler Behandlung der Candida-Vaginitis der Ratte wurden zur vollen Ausheilung geringe Dosen der hier beschriebenen Azolderivate benötigt. Mit Standardantimykotika, Le z.B. Clotrimazol, Miconazol u.a. waren bei gleicher Behandlungsdauer stets größere Substanzmengen notwendig.
  • Trichophyten-Infektionen am Meerschweinchen konnten mit geringen Dosen bei lokaler Behandlung ausgeheilt werden.
  • Die Verbindungen können allein oder zusammen mit anderen bekannten Wirkstoffen, insbesondere Antibiotika, angewendet werden.
  • Die Herstellung der chemotherapeutischen Mittel oder Zubereitungen mit üblichen festen, halbfesten oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer zur Anwendung geeigneten Dosierung erfolgt in üblicher Weise, insbesondere durch Vermischen (vgl. H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978).
  • Als Darreichungsformen kommen beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, gegebenenfalls sterile injizierbare Lösungen, nichtwäßrige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, Salben, Cremes, Pasten, Lotions etc. in Betracht.
  • Die therapeutisch wirksame Verbindung ist in pharm.azeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von 0,5 bis 90 Gew.% der Gesamtmischung vorhanden.
  • Im allgemeinen können bei oraler Verabfolglmg sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin der oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 1,0 bis etwa 10,0, vorzugsweise 2 bis 6 mg/kg KörpergewIcht pro Tag, vorzugsweise in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht werden. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoffe auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß.
  • Die neuen Verbindungen wirken nicht nur gegen humanpathogene Pilze, sondern können auch als Fungizide in der Landwirtschaft eingesetzt werden.
  • Die folgenden Beispiele und Vorschriften erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen und ihrer Vorprodukte.
  • Beispiel 1 a) Herstellung des Ausgangsmaterials Zu 7,68 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoff 15,6 g 1-(4-Chlorphenylcyclobutyl)-1-carbonsäure, gelöst in 80 ml absolutem Tetrahydrofuran, getropft. Anschließend wurde 1 h unter Rückfluß und 12 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Eiswasser hydrolysiert, mit 10 %iger Schwefelsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man 11,5 g 1-(4-Chlorphenyl)-1-hydroxymethylcyclobutan, Schmp. 53 bis 540C. Dieses wurde unter Feuchtigkeitsausschluß in 105 ml Pyridin gelöst und bei 0 bis 50C tropfenweise mit 7,8 g Methansulfonsäurechlorid versetzt.
  • Nach 2 h Rühren bei dieser Temperatur goß man die Suspension in Eiswasser, extrahierte mit Methylenchlorid, wusch die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und kristallisierte nach Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels aus Cyclohexan um. Man erhielt 5,1 g Methansulfonsäure-[1-(4-chlorphenylcyclobutyl)]-1-methylester, Schmp.
  • 66 bis 700C.
  • b) Herstellung des Endprodukts 0,66 g Natriumhydrid (80 %ige Dispersion in Mineralöl) in 15 ml N,N-Dimethylformamid wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit 4,1 g 1,2,4-Triazol in 15 ml des gleichen Lösungsmittels versetzt. Nach 30 min Rühren wurden 5,1 g Methansulfonsäure-[1-(4-chlorphenylcyclobutyl)]-1-methylester in 15 ml N,N-Dimethylformamid zugetropft. Man ließ 24 h bei Raumtemperatur und 12 h bei 1000C rühren, hydrolysierte dann mit Wasser und extrahierte mit Essigester.
  • Dabei fielen 2,6 g 1-(4-Chlorphenyl)-1-(1,2,4-triazol-1--yl-methyl)-cyclobutan an, Schmp. 124 bis 1250C.
  • Beispiel 2 a) Herstellung des Ausgangsmaterials 48 g 4-Phenyl-benzaldehyd und 39,9 g 4-Chlor-benzylcyanid wurden mit 3 g Natriummethylat in 400 ml Ethanol 1 h bei 300C gerührt. Der gebildete NIederschlag wurde abgesaugt, mit wenig Isopropanol und danach mit Petrolether gewaschen. Man erhielt 82,5 g Z-1-(4-Chlorphenyl)-2-(4-biphenylyl)-acrylsäurenitril, Schmp. 194 bis 1980C.
  • In eine Lösung von 80 g 1-(4-Chlorphenyl)-2-(4-biphenylyl)--acrylsäurenitril und 80 g Trimethylsulfoxoniumiodid in 750 ml Dimethylsulfoxid wurden unter Kühlung bei 150C und unter Stickstoff 34 g Kalium-tert.-butylat portionsweise eingetragen. Man ließ 1 h bei Raumtemperatur nachrühren, goß dann auf Wasser, extrahierte mit Methylenchlorid, wusch die organische Phase mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wurde in warmem Ethanol aufgenommen.
  • Daraus kristallisierten 78,6 g 1-(4-Chlorphenyl)-2-(4-biphenylyl)-oyclopropylcyanid, Schmp. 129 bis 1310C.
  • '75 g 1-( 4-Chlorphenyl)-2-( 4-biphenylyl)-cyclopropylcyanid wurden in einem Gemisch aus 500 ml Diethylether und 100 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und unter Stickstoff bei 0 bis 40C tropfenweise mit 300 ml Diisobutylaluminiumhydrid--Lösung (1,2 molar in Toluol) versetzt. Man ließ 1,5 h bei Raumtemperatur rühren, goß dann auf 2 1 10 %ige wäßrige Weinsäurelösung, setzte weitere 2 1 Diethylether zu, trennte die organische Phase ab, wusch mit Wasser nach und trocknete über Magnesiumsulfat. Beim Einengen der Lösung, bildete sich ein Niederschlag, der abgesaugt und mit Wasser, Ethanol und wenig Petrolether nachgewaschen wurde.
  • Umkristallisieren aus Methanol ergab 73 g 1-(4-Chlorphenyl ) -2- ( 4-biphenylyl) -cyclopropylcarbaldehyd, Schmp. 188 bis 1900C.
  • 73 g 1-(4-Chlorphenyl)-2-(4-biphenylyl)cyclopropylcarbaldehyd wurden in einem Gemisch aus 1 1 Methanol sowie 1 1 Methylenchlorid 2 h mit 6 g Natriumborhydrid, gerührt.
  • Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung zur Trockne eingedampft. Umkristallisieren des Rückstandes aus Toluol erbrachte 68 g 1-(4-Chlorphenyl)-1-hydroxymethyl-2-(4-biphenylyl)-cyclopropan, Schmp. 168 bis 1700C.
  • b) Herstellung des Endprodukts Zu 16,5 g 1-(4-Chlorphenyl)-1-hydroxymethyl-2-(4-biphenylyl)-cyclopropan in 150 ml Methylenchlorid und 8,6 ml Triethylamin wurden bei 200C 4,8 ml Methansulfonsäurechlorid in 15 ml Methylenchlorid getropft. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde mit verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
  • Der feste Rückstand wurde in 50 ml Dimethylsulfoxid aufgenommen, mit 1 g Kaliumiodid versetzt und bei Raumtemperatur unter Stickstoff zu einer Lösung getropft, die aus 4,1 g Imidazol mit 2,4 g Natriumhydrid (80 %ige Dispersion in Mineralöl) in 150 ml Dimethylformamid bei 150C bereitet worden war. Man ließ 24 h bei Raumtemperatur rühren, trug die Reaktionslösung in Wasser ein, extrahierte mit Methylenchlorid, wusch die organische Phase mit Wasser und trocknete sie über Magnesiumsulfat. Nach Abdampfen des Lösungsmittels blieb ein Sirup zurück, der in warmem Aceton aufgenommen und mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Diisopropylether versetzt wurde. Dabei kristallisierten 14,5 g 1-(4-Chlorphenyl)-1-(imidazol-1-yl--methyl)-2-(4-biphenylyl)-cyclopropan als Monohydrochlorid aus, Schmp. 212 bis 2140C.
  • Entsprechend Beispiel 1 und 2 können die in den Tabellen 1 und 2 aufgeführten Verbindungen hergestellt werden bzw.
  • wurden hergestellt: Tabelle 1 (D = E = Wasserstoff) Beispiel A B m n Z Base/Salz Fp. [°C] 3 4-Cl-C6H4 2,4-Cl2-C6H3 1 0 CH .HCl 228-234 4 4-Cl-C6H4 2,4-Cl2-C6H3 1 0 N .HCl 207-213 5 C6H5 4-Cl-C6H4 1 0 CH Öl 6 C6H5 4-Cl-C6H4 1 0 N 94- 96 7 4-Cl-C6H4 C6H5 1 0 CH .HCl 221-228 8 4-Cl-C6H4 C6H5 1 0 N .HCl 163-168 9 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 1 0 CH 86- 88 10 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 1 0 N 86- 88 11 3,4-(OCH3)2-C6H3 2,4-Cl2-C6H3 1 0 N 117 12 3,4-(OCH3)2-C6H3 2,4-Cl2-C6H3 1 0 CH 121 13 3,4-(OCH3)2-C6H3 4-Cl-C6H4 1 0 N 118-120 14 3,4-(OCH3)2-C6H3 4-Cl-C6H4 1 0 CH 92-116 15 4-Cl-C6H4 3-CF3-C6H4 1 0 CH 219-226 16 4-Cl-C6H4 3-CF3-C6H4 1 0 N .HCl 126-128 17 4-Br-C6H4 4-CF3-C6H4 1 0 CH .HCl 159-162 18 4-Br-C6H4 4-F-C6H4 1 0 N .HCl 195-200 19 4-Cl-C6H4 3-(0-C6H5)-C6H4 1 0 CH .HCl 220-225 20 4-Cl-C6H4 3-(0-C6H5)-C6H4 1 0 N .HCl 168-171 Beispiel A B m n Z Base/Salz Fp. [°C] 21 1-C10H7 4-Cl-C6H4 1 0 CH .(CO2H)2 185-188 22 1-C10H7 4-Cl-C6H4 1 0 CH .HCl 168-170 23 C6H5 H 1 0 N 31- 34 24 4-Cl-C6H4 H 1 0 N .HCl 145-153 25 4-Cl-C6H4 4-C6H5-C6H4 1 0 N .HCl 174-180 26 4-Cl-C6H4 4-C(CH3)2-C6H4 1 0 N .HCl 135-140 27 4-CH3-C6H4 4-Cl-C6H4 1 0 N .HCl 160-175 28 4-Cl-C6H4 H 1 0 CH .HCl 199-204 29 4-CH3-C6H4 4-Cl-C6H4 1 0 CH 84- 86 30 4-Cl-C6H4 4-C(CH3)3-C6H4 1 0 CH 98- 99 31 4-Cl-C6H10 3,4-Cl2-C6H3 1 0 CH .HCl 210-215 32 4-Cl-C6H4 3,4-Cl2-C6H3 1 0 N .HCl 145-154 33 4-Cl-C6H4 2-Cl-C6H4 1 0 CH .HCl 258-269 34 C6H5 2-Cl-C6H4 1 0 CH .HCl 246-256 35 C6H5 4-Cl-C6H4 1 0 N .HCl 183-189 36 4-Cl-C6H4 2-Cl-C6H4 1 0 N .HCl 177-180 37 4-Cl-C6H4 H 1 0 CH 38 4-Cl-C6H4 H 2 0 N 102-103 39 4-Cl-C6H4 H 3 0 CH 40 2,4-Cl2-C6H3 H 2 0 N Beispiel A B m n Z Base/Salz Fp. [°C] 41 2,4-Cl2-C6H3 H 2 0 CH 42 4-Cl-C6H4 CH3 2 1 N 43 2,4-Cl2-C6H3 CH3 2 1 N 44 2,4-Cl2-C6H3 C2H5 2 1 N 45 4-Cl-C6H4 n-C3H7 2 1 N 46 2,4-Cl2-C6H3 n-C3H7 2 1 N 47 2,4-Cl2-C6H3 n-C4H9 2 1 N 48 2,4-Cl2-C6H3 n-C4H9 2 1 CH 49 4-Cl-C6H4 C6H5 2 1 N 50 4-Cl-C6H4 C6H5 2 1 CH 51 2,4-Cl2-C6H3 C6H5 2 2 N 52 2,4-Cl2-C6H3 C6H5 2 2 CH 53 4-Cl-C6H4 n-C3H7 2 1 N 54 2,4-Cl2-C6H3 n-C3H7 4 1 N 55 3-Furanyl 4-Cl-C6H4 1 0 N 56 3-Furanyl 4-Cl-C6H4 1 0 CH 57 3-Thienyl 4-Cl-C6H4 1 0 N Harz 58 3-Thienyl 4-Cl-C6H4 1 0 CH Öl 59 3-Pyridyl 4-Cl-C6H4 1 0 N 60 3-Pyridyl 4-Cl-C6H4 1 0 CH Beispiel A B m n Z Base/Salz Fp. [°C] 61 4-Br-C6H4 4-Cl-C6H4 1 0 N .HCl 205-208 62 4-Br-C6H4 4-Cl-C6H4 1 0 CH Harz 63 4-Cl-C6H4 4-F-C6H4 1 0 CH 64 4-Cl-C6H4 4-F-C6H4 1 0 CH Harz 65 4-Br-C6H4 C6H5 1 0 N .HCl 164-170 66 4-Br-C6H4 C6H5 1 0 CH 67 4-Cl-C6H4 CF3 1 0 CH 68 4-Cl-C6H4 CF3 1 0 N 69 4-Cl-C6H4 CCl3 1 0 CH 70 4-Cl-C6H4 CCl3 1 0 N 71 4-Cl-C6H4 4-(S-C6H5)-C6H4 1 0 CH 72 4-Cl-C6H4 4-(S-C6H5)-C6H4 1 0 N 73 4-(S-C6H5)-C6H4 4-Cl-C6H4 1 0 N 74 4-(S-C6H5)-C6H4 2,4-Cl2-C6H3 1 0 N 75 4-Cl-C6H4 2-Pyridyl 1 0 CH 76 4-Cl-C6H4 2-Pyridyl 1 0 N 77 4-Cl-C6H4 3-Cl-C6H4 1 0 CH 78 4-Cl-C6H4 3-Cl-C6H4 1 0 N 79 C6H5 2,6-Cl2-C6H3 1 0 CH 80 C6H5 2,6-Cl2-C6H3 1 0 N Beispiel A B m n Z Base/Salz Fp. [°C] 81 4-Cl-C6H4 C(CH3)3 1 0 CH . HCl 246-250 82 4-Cl-C6H4 C(CH3)3 1 0 N . HCl 188-192 83 4-Cl-C6H4 CH3 1 0 N 84 4-Cl-C6H4 2-Thienyl 1 0 N 85 4-Cl-C6H4 2-Thienyl 1 0 CH 86 4-Cl-C6H4 3-Thienyl 1 0 N 87 4-Cl-C6H4 2-Furanyl 1 0 CH . HCl 211-115 88 4-Cl-C6H4 2-Furanyl 1 0 N . HCl 135-145 Table 2 Beispiel A B D E m n Z Base/Salz Fp. [°C] 89 C6H5 4-Cl-C6H4 Cl Cl 1 0 CH 90 C6H5 4-Cl-C6H4 Cl Cl 1 0 N 91 4-Cl-C6H4 C6H5 Cl Cl 1 0 CH 92 4-Cl-C6H4 C6H5 Cl Cl 1 0 N 93 H 4-Cl-C6H4 F F 1 0 N 94 H 4-Cl-C6H4 F F 1 0 CH 95 4-Cl-C6H4 2,4-Cl2-C6H4 F F 1 0 CH 96 4-Cl-C6H4 2,4-Cl2-C6H4 F F 1 0 N 97 C6H5 4-Cl-C6H4 F F 1 0 N 98 C6H5 H F F 1 0 CH 99 C6H5 H F F 1 0 N 100 4-Cl-C6H4 H F F 1 0 CH 101 4-Cl-C6H4 H F F 1 0 N 102 4-Cl-C6H4 H H Br 1 0 CH 103 4-Cl-C6H4 H H Br 1 0 N beispiel A Tablette mit 250 mg Wirkstoff Zusammensetzung für 1000 Tabletten: Wirkstoff des Beispiels Nr. 3 250 g Kartoffelstärke 100 g Milchzucker 50 g Gelatinelösung 4 % 45 g Talkum 10 g Herstellung: Der fein gepulverte Wirkstoff, Kartoffelstärke und Milchzucker werden gemischt. Die Mischung wird mit ca. 45 g 4 %oder Gelatinelösung durchfeuchtet, feinkörnig granuliert und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt, mit 10 g Talkum vermischt und auf einer RundläuSer--Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt. Die Tabletten werden in dicht schließende Behälter aus Polypropylen gefüllt.
  • Beispiel B Creme mit 1 % Wirkstoff Wirkstoff des Beispiels Nr. 3 1,0 g Glycerinmonostearat 10,0 g Cetylalkohol 4,0 g Polyethylenglykol-400-stearat 10,0 g Polyethylenglykol-sorbitanmonostearat 10,0 g Propylenglykol 6,0 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,2 g Entmineralisiertes Wasser ad 100,0 g 2 Herstellung: Der feinst gepulverte Wirkstoff wird mit Propylenglykol suspendiert und die Suspension in die auf 650C erwärmte Schmelze aus Glycerinmonostearat, Cetylalkohol, Polyethylenglykol-400-stearat und Polyethylenglykolsorbitanmonostearat gerührt. In diese Mischung wird die 7000 heiße Lösung des p-Hydroxybenzoesäuremethylester in Wasser emulgiert. Nach dem Erkalten wird die Creme in einer Kolloidmühle homogenisiert und in Tuben abgefüllt.
  • Beispiel C Puder mit 1 % Wirkstoff Wirkstoff des Beispiels Nr. 3 1,0 g Zinkoxid 10,0 g Magnesiumoxid 10,0 g Hochdisperses Siliciumdioxid 2,5 g Magnesiumstearat 1,0 g Talkum 75,5 G Herstellung: Der Wirkstoff wird in einer Luftstrahlmühle mikronisiert und mit den anderen Bestandteilen homogen vermischt. Die Mischung wird durch ein Sieb (Maschenweite Nr. 7) geschlagen und in Polyethylenbehälter mit Streueinsatz abgefüllt.

Claims (5)

  1. Patentansprüche 1. Azolylmethylcycloalkane der Formel I in der A und B gleich oder verschieden sind und Wasserf, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Halogen substituiert sein können, Naphthyl, Heteroaryl, Biphenyl oder Phenyl bedeuten, wobei der Phenylrest durch Halogen, Nitro, Alkyl, Alkoxy oder Halogenalkyl mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen, Phenoxy oder den Phenylsulfenylrest substituiert sein kann, D und E gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen bedeuten, Z OH oder N bedeutet, rn 1, 2, 3 oder 4 und n 0, 1 oder 2 setn kann, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  2. 2. Azolylmethylcyclopropane der Formel I gemäß Anaspruch 1, dadurch gekennzeichnet" daß D und E Wasserstoff sind, m gleich 1 und n gleich 0 bedeutet.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Azolylmethylcycloalkane der Formel I gemäR Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Cycloalkan der Formel II in der A, B, D, E, m und n die oben angegebene Bedeutung haben und L eine nucleopnil substituierbare Abgangsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel III in der Z die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder b) eine Verbindung der Formel II, in der A, 3, D, E, m und n die oben angegebene Bedeutung haben und L für eine Hydroxygruppe steht, mit einer erbindung der Formel IV, in welcher Z die oben angegebene Bedeutung hat, und Y ein Kohlenstoff- oder Schwefelatom bedeutet, in einem aprotischen Lösungsmittel umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
  4. 4. Arzneimittel, enthaltend ein Azolylmethylcycloalkan gemäß Anspruch 1.
  5. 5. Verbindung der Formel I gemäA Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Xrankheiten.
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