WO2003004020A1 - Heteroarylcarbonsäureamide, ihre herstellung und ihre verwendung als inhibitoren des mikrosmalen triglycerid-transferproteins (mtp) - Google Patents

Heteroarylcarbonsäureamide, ihre herstellung und ihre verwendung als inhibitoren des mikrosmalen triglycerid-transferproteins (mtp) Download PDF

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WO2003004020A1
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alkyl
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phenyl
amino
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PCT/EP2002/007215
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Henning Priepke
Norbert Hauel
Georg Dahmann
Leo Thomas
Michael Mark
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Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to heteroarylcarboxamides of the general formula
  • the compounds of the general formula I above are valuable inhibitors of the microsomal triglyceride transfer protein (MTP) and are therefore suitable for lowering the plasma levels of the atherogenic lipoproteins.
  • MTP microsomal triglyceride transfer protein
  • X 4 is the group CR 4 or
  • one or two of the groups X- ⁇ to X 4 each have a nitrogen atom and the rest of the groups X 1 to X 4 three or two of the groups CR 1 to CR 4 , wherein R 1 , R 2 , R 3 and R each represent a hydrogen atom or
  • one or two of the groups R 1 to R 4 each independently of the other a fluorine, chlorine or bromine atom, a C 3 alkyl group, a trifluoromethyl, hydroxy,
  • R 4 together with R 5 can additionally have the meaning of a - (CH 2 ) n bridge, in which n represents the number 1, 2 or 3, and
  • a a is a bond, an oxygen or sulfur atom, a -NH-, -N (C ⁇ -3 alkyl) -, sulfinyl, sulfonyl or carbonyl group,
  • C ⁇ . 3 alkyl group can be replaced and wherein a hetero atom of group A a is not linked to a nitrogen atom of a 5-membered heteroaryl group of group R a ,
  • R a is a phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl group
  • an imino group optionally substituted by a C 1 -C 4 -alkyl or C- M- alkyl carbonyl group, an oxygen or sulfur atom, an imino group or an oxygen or sulfur atom optionally substituted by a C -4 alkyl group and additionally a nitrogen atom or
  • a phenyl ring can be fused to the above-mentioned 5- or 6-membered heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms and the bicyclic heteroaryl groups thus formed can be bonded via the heteroaromatic or carbocyclic part and
  • phenyl in each case the methylene group in the 4 position rests nylolitic group, through an oxygen or sulfur atom, by a sulphinyl or sulfo or by an, optionally substituted by a C ⁇ -5 alkyl, phenyl May be C-M-alkyl-carbonyl, C ⁇ - 4 -alkoxy-carbonyl, C ⁇ -3 alkyl-aminocarbonyl or di- (C ' ⁇ - 3 alkyl) aminocarbonyl group substituted imino group replaced
  • the cycloalkylene part can be condensed with a phenyl ring or
  • one or two hydrogen atoms can each be replaced by a C ⁇ -3 alkyl group or / and
  • a -CH2 group linked to the imino nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group or a - (CH 2 ) 2 group linked to the imino nitrogen atom by a
  • -CO-NR 8 - group can be replaced or a ⁇ (CH 2 ) 3 group linked to the imino nitrogen atom can be replaced by a -CO-NR 8 -CO- group,
  • R 8 represents a hydrogen atom or a C ⁇ - 3 alkyl group
  • R 5 is a hydrogen atom or a C ⁇ -5 alkyl group
  • Het has a 5-membered heteroarylene group which is bonded via two carbon atoms or, if Het denotes a 2-bonded pyrrole group, also via a carbon atom and the imino nitrogen atom, the latter being linked to the adjacent carbonyl group in formula (I)
  • R 9 is a hydrogen atom, a C ⁇ -5 alkyl group, a terminally substituted by an amino, C ⁇ - 3 alkylamino, di (C ⁇ - 3 alkyl) amino or C ⁇ -5 alkoxy carbonyl amino group C 2-3 alkyl group, a
  • Carboxy-C- ⁇ - 3 -alkyl-, C ⁇ -3 -alkoxy-carbonyl-C ⁇ - 3 -alkyl-, phenyl-, phenyl- C- ⁇ -3-alkyl-, C ⁇ -5- alkylcarbonyl or phenylcarbonyl group means or R 9 together with R 6 represents a - (CH 2 ) P bridge, in which p denotes the number 2 or 3,
  • R 6 is a hydrogen atom or a C ⁇ . 6 -alkyl group
  • R 7 is a Ci.g alkyl group
  • 6- or 7-membered cycloalkyl radicals each by a hydroxy, hydroxy-C- 3 -alkyl, -C -5 alkoxy-, -C -5 alkoxy -C -3 alkyl, phenyl -C. 3 -alkoxy-C ⁇ -3 -alkyl, amino-, C ⁇ -5 -alkylamino-, di- (C ⁇ - 5 -alkyl) amino-, phenyl-C ⁇ -3 -alkylamino-, C 1-5 -alkyl- carbonylamino- , Benzoylamino, amino-C ⁇ - 3 alkyl, C ⁇ -3 alkylamino-C ⁇ .
  • one or two single bonds separated from one another by at least one bond and from position 1 can each be condensed with a phenyl radical, in a bi- or tricyclic ring system formed in this way the one attached to the saturated carbon atom in position 1 bonded hydrogen atom by a C ⁇ -5 -alkylamino-carbonyl-,
  • Di- (-C 5 -alkyl) amino-carbonyl-, phenyl-C ⁇ -3 -alkylamino-carbonyl or C- ⁇ -5-alkoxy-carbonyl group, in which terminal methyl groups can be completely or partially fluorinated, can be replaced .
  • an imino group which is optionally substituted by a C 3 alkyl group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or an imino group optionally substituted by a C 3 alkyl group and two nitrogen atoms or
  • a phenyl ring can be fused to the 5- or 6-membered heteroaryl groups mentioned above via two adjacent carbon atoms and the bicyclic heteroaryl groups thus formed can be bonded via the heteroaromatic or carbocyclic part,
  • a C 1-6 alkyl group substituted by a phenyl radical and a carboxy, C 3 alkoxy carbonyl, aminocarbonyl, 3 C 3 alkyl aminocarbonyl or di (C 1 -C 3 alkylaminocarbonyl group .
  • heteroaryl is a 5-membered heteroaryl group bonded via a carbon or nitrogen atom
  • an imino group which is optionally substituted by a C 3 alkyl group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
  • a phenyl ring can be fused to the 5- or 6-membered heteroaryl groups mentioned above via two adjacent carbon atoms and the bicyclic heteroaryl groups thus formed can be bonded via the heteroaromatic or carbocyclic part, the im.C ⁇ - 3 alkyl part optionally substituted by a C ⁇ -4 alkyl or C 3-5 cycloalkyl group R b -A b -E b -C ⁇ -3 -alkyl-, in the
  • R b is optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by C 1 - 4 alkyl- -AI-, C 2 - 4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl , Trifluoromethyl, hydroxy,
  • a b represents a bond, a -CH 2 -, - (CH 2 ) 2, sulfonyl or carbonyl group, can also be bound via a nitrogen atom and the
  • an imino group optionally substituted by a C 1 -C 3 -alkyl group, an oxygen or sulfur atom,
  • an imino group optionally substituted by a C 1 -C 3 alkyl group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
  • a phenyl ring can be fused to the above-mentioned 5- or 6-membered heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms and the bicyclic heteroaryl groups thus formed can be bonded via the hetero-aromatic or carbocyclic part,
  • the abovementioned mono- and bicyclic heteroaryl radicals in the carbon skeleton being represented by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3 - 7 -cycloalkyl-, trifluoromethyl-, 0 phenyl-, hydroxy-, C ⁇ -3 -alkoxy-, trifluoromethoxy-, amino-, C ⁇ -3 -alkylamino-,
  • one or two hydrogen atoms can each be replaced by a C 1 -C 3 alkyl group or / and
  • the methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyl radical through an oxygen or sulfur atom, through a sulfinyl, sulfonyl 5 or, optionally, through a C 3 -C 3 alkyl, C 3 -3 -Alkyl-carbon- nyl-, -C- 3 -alkoxy-carbonyI-, -C-- 3- alkyl-aminocarbonyl or di- (-C-- 3- alkyl) - aminocarbonyl-substituted imino group can be replaced or
  • the two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of a cyclo-pentyl group or in the 3- or 4-position of a cyclohexyl or cycloheptyl group by an n-butylene, n-pentylene, n-hexylene, 1, 2- Ethylenedioxy- or 1, 3-Propylenedioxy distr can be replaced and in the so formed Rings one or two hydrogen atoms can be replaced by C ⁇ _ 3 alkyl groups,
  • the cycloalkylene part can be condensed with a phenyl ring or
  • one or two hydrogen atoms each by a C ⁇ . 3 alkyl group can be replaced or / and
  • the two hydrogen atoms of the methylene group in position 3 of a 5-membered or in position 3 or 4 of a 6 or 7-membered cycloalkyleneimino group by an n-butylene, n-pentylene, n-hexylene, 1, 2-ethylenedioxy - Or 1, 3-propylenedioxy group can be replaced and one or two hydrogen atoms in the rings thus formed can be replaced by C -3 alkyl groups or in a 5-, 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group one with the
  • Imino nitrogen atom linked -CH2- can be replaced by a carbonyl group or a - (CH2) 2 group linked to the imino nitrogen atom by a
  • -CO-NR 8 - group can be replaced or a - (CH 2 ) 3 - group linked to the imino nitrogen atom by a
  • R 8 is a hydrogen atom or a C-
  • . 3 represents alkyl group
  • a ⁇ a bond, an oxygen or sulfur atom, an -NH-, -N (C ⁇ - 3 alkyl) -, sulfinyl, sulfonyl or a carbonyl group,
  • a hydrogen atom bonded to a carbon atom and / or a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom can in each case be replaced by a C 3 alkyl group and wherein a hetero atom from group A b does not have a nitrogen atom from a 5-membered heteroaryl group
  • E b an optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 4 alkyl group, by a trifluoromethyl, hydroxy, Ct_ 3 alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino, C ⁇ -3 -Alkylamino-,
  • R c assumes the meanings mentioned above for R b , a reference to A b being replaced by a reference to A c ,
  • a c assumes the meanings mentioned above for A b , a reference to R b being replaced by a reference to R c ,
  • R 6 and R 7 together form an n-alkylene bridge with 3 to 6 carbon atoms in which
  • one or two hydrogen atoms can each be replaced by a C 1 -C 3 alkyl group or / and
  • a -CH2-CH 2 group can be replaced by a 1, 2-linked phenylene group by fluorine, chlorine or bromine atoms, by C ⁇ _ 3 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C ⁇ . 3 -alkoxy-, trifluoromethoxy-, amino-, C ⁇ - 3 -alkylamino-, di- (C ⁇ - 3 -aI- kyl) amino-, acetylamino-, propionylamino-, acetyl-, propionyl-, Ci-s-alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl, C 3 alkylamino carbonyl, cyano, phenyloxy or phenyl C 3 alkyl groups may be mono- or disubstituted, disubstitution with the latter group being excluded,
  • phenyloxy and phenyl-C ⁇ - 3 alkyl group in turn in the phenyl part by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a d- 3 alkyl, trifluoromethyl, C -3 -3 alkoxy, trifluoromethoxy, amino -, C -3 -alkylamino, di- (C -3 -alkyl) amino, acetylamino or cyano group may be substituted, or in each case the carbon atom in position 3 of an n-pentylene or n-hexylene group through a terminal through a phenyl, cyano, hydroxy, C ⁇ _ alkoxy, amino, C 3 -3 alkylamino, di (C ⁇ - 3 alkyl) amino or a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group substituted C 3 alkyl group, by a carboxy, C 3 alkoxycarbonyl, amino C
  • a methylene group in position 1 in an n-butylene, n-pentylene or n-hexylene group can be replaced by a carbonyl group
  • the phenyl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals as unsubstituted or monosubstituted, and also aromatic or heteroaromatic parts of the molecule, unless stated otherwise, in the carbon skeleton optionally additionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, by C 3 -3 -alkyl groups Trifluoromethyl, hydroxy, C 3 -3 alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C 3 alkylamino, acetylamino, acetyl, C 3 -3 alkoxy carbonyl, aminocarbonyl, C -3 alkylamino carbonyl or cyano groups can be substituted, the substituents being the same or different and the resulting aromatic groups and parts of the molecule being maximally disubstituted, the hydrogen atoms in the C 3 -3 -alkyl and alkoxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can be partially or completely replaced by fluorine atoms and
  • alkyl and alkoxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals or in the alkyl parts containing more than two carbon atoms contained in the groups of the formula I defined above can be straight-chain or branched, unless stated otherwise.
  • the carboxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can be replaced by a group which can be converted into a carboxy group in vivo or by a group which is negatively charged under physiological conditions,
  • the amino and imino groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can each be substituted by a radical which can be split off in vivo and are therefore present in the form of a prodrug radical.
  • a radical which can be split off in vivo and are therefore present in the form of a prodrug radical.
  • Such groups are described, for example, in WO 98/46576 and by N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987).
  • a convertible in vivo into a carboxy group is, for example, a hydroxymethyl group, an esterified carboxy group with an alcohol in which the alcoholic moiety is preferably a C ⁇ - 6 alkanol, a phenyl-C ⁇ -3 alkanol, a C 3 - 9 - Cycloalkanol, where a Cs- ⁇ -cycloalkanol can additionally be substituted by one or two C -3 -alkyl groups, a Css-cycloalkanol in which a methylene group in the 3- or 4-position is replaced by an oxygen atom or by an optionally C ⁇ -3 -Alkyl-, phenyl-C ⁇ .
  • Carbon atom which carries a double or triple bond, a C-3-8-cycloalkyl-C ⁇ -3 -alkanol, a bicycloalkanol with a total of 8 to 10 carbon atoms, which in the bicycloalkyl part can additionally be substituted by one or two d- 3- alkyl groups, a 1, 3-dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol or an alcohol of the formula
  • R p is a Ci-s-alkyl, Cs- 7 -cycloalkyl, ds-alkyloxy, C ⁇ -cycloalkyloxy, phenyl or
  • R q is a hydrogen atom, a C. 3 alkyl, Cs- 7 cycloalkyl or phenyl group and
  • R r represents a hydrogen atom or a C -3 alkyl group
  • an imino or amino group in vivo for example a hydroxyl group, an acyl group such as one possibly by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by C 3 alkyl or C 3 alkoxy groups mono- or disubstituted phenylcarbonyl group, where the substituents may be identical or different, a pyridinoyl group or a C 16 alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, a 3,3,3-trichloropropionyl group or allyloxycarbonyl group, a d-16-alkoxycarbonyl or C ⁇ .i 6 -alkylcarbonyloxy group in which hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine or chlorine atoms, such as the methoxycarbonyl,
  • R s and Rt which may be the same or different, are hydrogen atoms or
  • Xi to X4 are defined as mentioned above,
  • a a is a bond, an oxygen atom, an -NH-, -N (C - 3 -alkyl) -, sulfonyl or carbonyl group,
  • a hydrogen atom bonded to a carbon atom and / or a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom can each be replaced by a C 3 -3 -alkyl group and a hetero atom of the group A a is not linked to a nitrogen atom of a 5-membered heteroaryl group from group R a ,
  • R a is a phenyl group
  • a contains substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom
  • N- (C - 3 alkyl) acetylamino, acetyl or cyano group may be substituted
  • Oxygen or sulfur atom, by a sulfonyl group or by an optionally by a C 3 alkyl, phenyl, C 4 alkyl carbonyl or substituted imino group can be replaced,
  • each the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkylene imino group by an oxygen or sulfur atom, by a sulfonyl group or by an optionally by ad -5- alkyl, phenyl, C _4-alkyl car - bonyl-, d- 4 -alkoxy-carbonyl, C ⁇ -3 alkyl-aminocarbonyl or di- (C - 3 alkyl) - aminocarbonyl group substituted imino group may be substituted or
  • a -CH 2 - group linked to the imino nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group or a - (CH 2 ) 2 group linked to the imino nitrogen atom by a -CO-NR 8 - Group can be replaced or a - (CH 2 ) 3 - group linked to the imino nitrogen atom by a
  • R 8 represents a hydrogen atom or a C ⁇ -3 alkyl group
  • R 5 is a hydrogen atom or a C -3 alkyl group
  • R 9 is a hydrogen atom, a C - 5 alkyl group, a terminal by an amino, d. 3 -Alkylämino-, di- (C ⁇ _ 3 -alkyl) -amino- or C 1-5 -alkoxy-carbonyl-amino group substituted -C- 2 - 3 -alkyl group, a Carboxy-C ⁇ .
  • R 9 together with R 6 represents a - (CH 2 )
  • P represents a bridge, in which p denotes the number 2 or 3
  • Di- (d- 3 -alkyl) amino-, acetylamino-, N- (d- 3 -alkyl) -acetylamino, acetyl-, C 1 - 3 -AI- kylamino-carbonyl- or di- (C ⁇ -3 -alkyl ) amino-carbonyl group can be substituted,
  • R 6 is a hydrogen atom or a d- 4 -alkyl group
  • R 7 is a d- ⁇ -alkyl group
  • the methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyl radical optionally by a phenyl, C 6 alkyl, carbonyl, benzoyl,
  • Phenyl (C 3 alkyl) carbonyl, phenylaminocarbonyl, N (C 3 alkyl) phenylamino carbonyl, phenyl C 3 alkylamino carbonyl or N (C 3 alkyl) ) -phenyl-C ⁇ -3- alkyl-amino-carbonyl group substituted imino group can be replaced or
  • one or two single bonds separated from one another by at least one bond and from position 1 can each be condensed with a phenyl radical, in a bi- or tricyclic ring system formed in this way the one attached to the saturated carbon atom in position 1 bonded hydrogen atom by a C ⁇ - 3 -AlkyIamino-carbonyI-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) amino-carbonyl or d- 5 -alkoxy-carbonyl group, in which terminal methyl groups may be fluorinated in whole or in part .
  • Trifluoromethoxy C ⁇ . 3 -Alkylamino-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) amino-, amino-C ⁇ -3 -alkyl-, acetylamino-, acetyl-, C ⁇ -3 -alkoxy-carbonyl-C ⁇ . 3 alkyl, C ⁇ -5 alkoxy-carbonylamino-3 C ⁇ - alkyl, C ⁇ -3 alkylamino-carbonyl or di- (C ⁇ -3 alkyl) amino-carbonyI distr monosubstituted or disubstituted by the substituents mentioned above can be, where the substituents can be the same or different,
  • a phenyl-C 2 - 3 alkenylene-CH2- or phenyl-C2 3 alkynylene CH 2 group may be replaced in which a hydrogen atom of the methyl group in position 1 by a methyl group and independently thereof the phenyl moiety by a fluorine , Chlorine or bromine atom, by a Ci ⁇ alkyl, C 3-7 cycloalkyl, trifluoromethyl, d -3 alkoxy, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, pyrrolyl, Pyrazolyl or thiazolyl group can be substituted,
  • the in the C ⁇ -3 alkyl part optionally substituted by a methyl group R b -A b -E b -C ⁇ -3 -alkyI-, in the R b a optionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, by C ⁇ -3 alkyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, hydroxy, C ⁇ -3 alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino , C ⁇ - 3 alkylamino-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) amino-, acetylamino-, acetyl-, carboxy-, C ⁇ - 3 -alkoxy-carbonyl-, aminocarbonyl-, C ⁇ -3 -alkyl- amino -carbonyl-, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) amino-carbonyl or cyano groups mono- or disubstituted phenyl group, where the substituents
  • a b represents a bond
  • a -CH2-, - (CH2) 2 -, sulfonyl or carbonyl group can also be bound via a nitrogen atom and the
  • an imino group which is optionally substituted by a C 3 alkyl group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
  • heteroaryl radicals in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom by a d- 4 alkyl, C 3- cycloalkyl, trifluoromethyl, phenyl, hydroxy, C 3 -3 alkoxy, trifluoromethoxy -, amino, C ⁇ -3 -Alkylamino-, Di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Ci-s-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C ⁇ -3 -Alkylamino-carbonyl- or Di- (C ⁇ - 3- alkyl) - amino-carbonyl group monosubstituted or, with the exception of more than two heteroatoms containing 5-membered heteroaryl radicals, can also be disubstituted by the abovementioned substituents, the
  • one or two hydrogen atoms can each be replaced by a C 3 alkyl group or / and
  • the two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of a cyclopentyl group or in the 3- or 4-position of a cyclohexyl or cycloheptyl group by an n-butylene, n-pentylene, n-hexylene, 1, 2-ethylenedioxy - or 1, 3-propylenedioxy group can be replaced,
  • the cycloalkylene part can be condensed with a phenyl ring or
  • one or two hydrogen atoms can each be replaced by ad -3 alkyl group or / and each substituted the carbon atom in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by a 4- to 7-membered cycloalkylenimino, phenyl or 4- (C ⁇ -3- alkylI) -1, 2,4-triazol-3-yl group or
  • a -CH2- group linked to the imino nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group
  • a b is a bond, an oxygen atom, an -NH-, -N (C ⁇ -3 alkyl) -, sulfonyl or a carbonyl group,
  • a hydrogen atom bonded to a carbon atom and / or a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom can in each case be replaced by a C 3 -3 -alkyl group and wherein a hetero atom from group A b does not have a nitrogen atom of a 5-membered heteroaryl group
  • Group R b is linked
  • E b one optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a d-4-alkyl group, by a trifluoromethyl, hydroxy, d -3 -alkoxy, fluorine methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino, C ⁇ - 3 alkylamino, di (C ⁇ _ 3 alkyl) amino : ⁇ , acetylamino, acetyl, carboxy, C ⁇ -3 alkoxycarbonyl, C ⁇ - 3 -Alkoxy-carbonyl-C ⁇ - 3 -alkyl, aminocarbonyl-, C ⁇ - 3 -alkylamino-carbonyl-, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) amino-carbonyl or cyano group substituted phenylene group 5, or
  • R c assumes the meanings mentioned above for R b , a lo reference to A b being replaced by a reference to A c ,
  • a c is a bond, an oxygen atom, a -CH 2 -, -NH-, -N (C ⁇ - 3 alkyl) -, -NH-CO-, -CO-NH or carbonyl group,
  • E c is a 5-membered heteroarylene group bonded via two carbon atoms or via a carbon atom and an imino nitrogen atom, the 20 imino nitrogen atom of the heteroarylene group not being associated with a hetero atom of
  • Group A c is linked and being the heteroarylene group
  • an imino group optionally substituted by a C 3 alkyl group and two nitrogen atoms or contains one oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms,
  • R 6 and R 7 together represent an n-alkylene bridge with 4 or 5 carbon atoms, in which
  • a hydrogen atom through a C ⁇ . 3 -alkyl group can be replaced or / and a -CH 2 -CH 2 group can be replaced by a 1, 2-linked phenylene group which is replaced by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 -3 -alkyl, Trifluoromethyl, hydroxy, C 1-3 alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C ⁇ -3 alkylamino, di (C ⁇ .
  • Di- (C ⁇ - 3 alkyl) aminocarbonyl group monosubstituted or disubstituted by a phenyl group and a cyano group or the methylene group in position 3 of an n-pentylene group can be replaced by an oxygen atom, by a sulfonyl group or by an imino group which is optionally substituted by a C 3 alkyl or C 3 alkyl carbonyl group,
  • alkyl and alkoxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals or in the alkyl parts containing more than two carbon atoms contained in the groups of the formula I defined above can be straight-chain or branched, unless stated otherwise,
  • the carboxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can be replaced by a group which can be converted into a carboxy group in vivo or by a group which is negatively charged under physiological conditions or / and
  • one of the groups X 1 to X 4 is a nitrogen atom and the rest of the groups X 1 to X 4 are three of the groups CR 1 to CR 4 ,
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom or
  • one or two of the groups R 1 to R 4 each independently of the other a fluorine, chlorine or bromine atom, a C ⁇ . 3 alkyl group, a trifluoromethyl, amino, C ⁇ . 3 -Alkylamino- or di- (d- 3 -AlkyI) amino group and the rest of the groups R 1 to R 4 each represent a hydrogen atom,
  • R 4 together with R 5 can additionally have the meaning of a - (CH 2 ) n bridge, in which n represents the number 1, 2 or 3, and
  • a a is a bond, an oxygen atom, a -CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -, -NH-, -N (C ⁇ -3 alkyl) -, sulfonyl or carbonyl group or one via the carbon or sulfur atom -NH-CH 2 -, -NH-CO-, -NH-SO 2 group linked to the group R a in formula (I),
  • R a is a phenyl or pyridinyl group, a pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl or thiazolyl group bonded via a carbon or nitrogen atom,
  • a nitrogen atom of the pyrrolyl, pyrazolyl and imidazolyl group can be substituted by a C ⁇ -3 alkyl group and the phenyl group and the above-mentioned heteroaromatic groups in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C ⁇ -3 alkyl , Trifluoromethyl, C - 3 alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C ⁇ - 3 alkylamino, di (d -3 alkyl) amino or cyano group may be substituted,
  • the methylene group in position 4 of a 6-membered cycloalkyleneimino group may be substituted by a methyl group or may be replaced by an oxygen or sulfur atom or by an imino group optionally substituted by a d -3 -alkyl group or
  • a -CH 2 - group linked to the imino nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group or a - (CH 2 ) 2 group linked to the imino nitrogen atom can be replaced by a -CO-NR 8 group or one linked to the imino nitrogen atom linked - (CH 2 ) 3 - group can be replaced by a -CO-NR 8 -CO- group,
  • R 8 represents a hydrogen atom or a C _ 3 alkyl group
  • R 5 is a hydrogen atom or a C -3 alkyl group
  • R 9 is a hydrogen atom, a d- 3 alkyl group, a terminally substituted by an amino, C - 3 alkylamino, di (C - 3 alkyl) amino or d -4 alkoxycarbonylamino group -C 2 - 3 alkyl group, a carboxy -CC. 3 -alkyl-, C ⁇ - 3 -alkoxy-carbonyl-C ⁇ - 3 -alkyl- or
  • heteroarylene radicals in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C -3 alkyl, trifluoromethyl, C -3 AI koxy, trifluoromethoxy, amino, C 1. 3 -alkylamino, di- (d -3 -alkyl) amino, acetylamino or cyano group may be substituted,
  • R 6 is a hydrogen atom or ad 3 alkyl group
  • R 7 is a d- ⁇ -alkyl group
  • Phenyl radical can be condensed, in a bi- or tricyclic ring system formed in this way the hydrogen atom bonded to the saturated carbon atom in position 1 by a d-3-alkylamino-carbonyl- or di- (C ⁇ -3- alkyl) - amino- carbonyl group, in which terminal methyl groups can be partially or completely fluorinated, can be replaced,
  • a nitrogen atom of the pyrrolyl, pyrazolyl and imidazolyl group can be substituted by a d- 3 -alkyl or trifluoromethyl group and the phenyl group and the heteroaromatic groups mentioned above in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C ⁇ _ 4 - Alkyl, trifluoromethyl, d- 3 alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy,
  • Trifluoromethoxy, C 4 alkoxy carbonylamino C 3 alkyl, amino, C 3 alkylamino, di (C 3 alkyl) amino or cyano group may be substituted
  • a phenyl-C 2 - 3 -alkynylene-CH 2 group in which a hydrogen atom of the methylene group in position 1 can be replaced by a methyl group and the phenyl part independently of this by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a d - 4 -Alkyl-, trifluoromethyl, C ⁇ - 3 -alkoxy, phenyl or cyano group can be substituted,
  • R b a optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a d- 3 -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, d- 3 -alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, carboxy or C ⁇ -3 -alkoxy-carbonyl group substituted phenyl group,
  • a b represents a bond, also via a nitrogen atom and which is an imino group optionally substituted by a C 3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom,
  • an imino group optionally substituted by a d- 3 -alkyl group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
  • heteroaryl radicals mentioned above in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom by a C 3 alkyl, trifluoromethyl, phenyl, C 3 alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C 3 alkylamino -, Di-
  • the two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of a cyclopentyl group or in the 3- or 4-position of a cyclohexyl group can be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1, 2-ethylenedioxy group,
  • the cycloalkylene part can be condensed with a phenyl ring or
  • a hydrogen atom can be replaced by a C 3 alkyl group or / and
  • a b is a bond, an oxygen atom, a -CH 2 -, -NH-, -0-CH 2 -, carbonyl, -NH-CO or -CO-NH group,
  • E b an optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C ⁇ -3 alkyl, trifluoromethyl, C -3 alkoxy, trifluoromethoxy, amino, d- 3 alkylamino, di (C ⁇ -3-alkyl) amino, acetylamino or C ⁇ . 3 -Alkoxycarbonyl group substituted phenylene group, or
  • R c one optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 alkyl, trifluoromethyl, C 3 alkoxy, trifluoromethoxy, carboxy or
  • the cycloalkylene part can be condensed with a phenyl ring or
  • a hydrogen atom can be replaced by a C -3 alkyl group or / and
  • the two hydrogen atoms of the methylene group in position 3 of a 5-membered or in position 3 or 4 of a 6 or 7-membered cycloalkyleneimino group can be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1, 2-ethylenedioxy group,
  • E c is a 5-membered heteroarylene group bonded via two carbon atoms, the an imino group which is optionally substituted by a C 3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom,
  • an imino group optionally substituted by a C 3 alkyl group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
  • R 6 and R 7 together represent an n-alkylene bridge with 4 or 5 carbon atoms, in which
  • a hydrogen atom through a d. 3 alkyl group can be replaced or / and
  • a -CH -CH 2 group can be replaced by a 1,2-linked phenylene group which is optionally substituted by a phenyloxy or benzyl group, where
  • the phenyloxy or benzyl group in the aromatic part and the phenylene group independently of one another by a fluorine, chlorine or Bromatör ⁇ , through a C ⁇ _ 3 alkyl, trifluoromethyl, C. 3 -alkoxy-, trifluoromethoxy-, amino-, -C-3-alkylamino-, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) amino-, acetylamino-, d -3- alkoxy-carbonyl or cyano group may be substituted,
  • an amino, C ⁇ - 3 alkylamino, di (C ⁇ - 3 alkyl) amino, acetylamino or N- (methyl) acetylamino group or one 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group substituted d- 3 -alkyl group may be monosubstituted or may be disubstituted by a phenyl group and a cyano group,
  • alkyl and alkoxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals or in the alkyl parts containing more than two carbon atoms contained in the groups of the formula I defined above can be straight-chain or branched, unless stated otherwise,
  • the carboxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can be replaced by a group which can be converted into a carboxy group in vivo or by a group which is negatively charged under physiological conditions or / and
  • X 4 is the group CR 4 or
  • one of the groups X 1 to X 4 is a nitrogen atom and the rest of the groups X1 to X 4 are three of the groups CR 1 to CR 4 ,
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom or
  • one or two of the groups R 1 to R 4 each independently of the other a fluorine, chlorine or bromine atom, a C ⁇ . 3 -alkyl group, a trifluoromethyl, amino, d- 3 -alkylamino or di- (C ⁇ - 3 -alkyl) -amino group and the rest of the groups R 1 to R 4 each represent a hydrogen atom,
  • R 4 together with R 5 can additionally have the meaning of a - (CH 2 ) n bridge, in which n represents the number 1, 2 or 3, and
  • a a is a bond, an oxygen atom, a -CH 2 -, - (CH 2 ) 2-, -NH-, -N (-C ⁇ - 3 alkyl) -, sulfonyl or carbonyl group or one via the carbon or sulfur atom -NH-CH 2 -, -NH-CO-, -NH-SO 2 group linked to the group R a in formula (I),
  • R a is a phenyl or pyridinyl group, a pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, bonded via a carbon or nitrogen atom; Oxazolyl, isoxazolyl or thiazolyl group,
  • a nitrogen atom of the pyrrolyl, pyrazolyl and imidazolyl group by a C ⁇ . 3 alkyl group can be substituted and the phenyl group and the aforementioned heteroaromatic groups in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C ⁇ . 3 -alkyl-, trifluoromethyl-, d- 3 -alkoxy-, trifluoromethoxy-, amino-, C ⁇ . 3- alkylamino, di- (C - 3 -alkyl) amino or cyano group may be substituted,
  • the methylene group in position 4 of a 6-membered cycloalkyleneimino group may be substituted by a methyl group or may be replaced by an oxygen or sulfur atom or by an imino group which may be substituted by a C -3 alkyl group, or
  • a -CH 2 group linked to the imino nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group or a - (CH 2 ) 2 group linked to the imino nitrogen atom can be replaced by a -CO-NR 8 group or one linked to the imino nitrogen atom linked - (CH 2 ) 3 - group can be replaced by a -CO-NR 8 -CO- group,
  • R 8 represents a hydrogen atom or a C ⁇ - 3 alkyl group
  • R 5 is a hydrogen atom or ad 3 -alkyl group
  • Het is a 2,4-linked pyrrolylene or imidazolylene group, which are each bonded via position 2 to the adjacent carbonyl group of the formula I and are substituted on a nitrogen atom by a C - 3 -Alky ⁇ distr and in the carbon skeleton by a C ⁇ . 3 -alkyl group or a trifluoromethyl group may be substituted,
  • R 6 is a hydrogen atom or a C -3 alkyl group
  • R 7 is a C alkyl group terminally substituted by a C 3-7 cycloalkyl radical, where
  • one or two single bonds separated from one another by at least one bond and from position 1 can each be condensed with a phenyl radical, in a bi- or tricyclic ring system formed in this way the hydrogen atom bonded to the saturated carbon atom in position 1 by a C ⁇ -3-alkylamino-carbonyl or di- (d -3- alkyl) - amino-carbonyl group, in which terminal methyl groups can be completely or partially fluorinated, can be replaced,
  • a nitrogen atom of the pyrrolyl, pyrazolyl and imidazolyl group can be substituted by a C 3 -3 alkyl or trifluoromethyl group and the phenyl group and the heteroaromatic groups mentioned above in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C ⁇ .
  • a d- 6 alkyl group substituted by a phenyl radical and a carboxy or C 3 alkoxy carbonyl group
  • a phenyl-C 2-3 alkynylene-CH 2 group in which a hydrogen atom of the methylene group in position 1 can be replaced by a methyl group and, independently of this, the phenyl part by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a d- 4 Alkyl, trifluoromethyl, d- 3 alkoxy, phenyl or cyano group may be substituted,
  • R b a optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a
  • a b represents a bond
  • a b can also be bound via a nitrogen atom and the one optionally by a C ⁇ . 3 -alkyl group-substituted imino group, an oxygen or sulfur atom, an imino group optionally substituted by a d_ 3 -alkyl group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
  • the two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of a cyclopentyl group or in the 3- or 4-position of a cyclohexyl group can be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1, 2-ethylenedioxy group,
  • the cycloalkylene can be condensed with a phenyl ring or
  • a hydrogen atom through a C ⁇ . 3 alkyl group can be replaced or / and each substituted the carbon atom in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by a 4- to 7-membered cycloalkylenimino, phenyl or 4- (C ⁇ - 3 alkyl) -1, 2,4-triazol-3-yl group can be or
  • the two hydrogen atoms of the methylene group in position 3 of a 5-membered or in position 3 or 4 of a 6 or 7-membered cycloalkyleneimino group can be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1, 2-ethylenedioxy group,
  • A is a bond, an oxygen atom, a -CH 2 -, -NH-, -O-CH 2 -, carbonyl-,
  • E b a optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 alkyl, trifluoromethyl, C 3 alkoxy, trifluoromethoxy, amino, d 3 alkylamino, di (C 1 -3- alkyl) amino, acetylamino or C ⁇ -3 -alkoxy carbonyl group substituted phenylene group, or
  • R c an optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a d- 3 -alkyl, trifluoromethyl, C ⁇ . 3 -alkoxy-, trifluoromethoxy, carboxy or C ⁇ -3 -alkoxy-carbonyl group substituted phenyl group or
  • the cycloalkylene part can be condensed with a phenyl ring or
  • a hydrogen atom can be replaced by a C 3 alkyl group or / and the two hydrogen atoms of the methylene group in position 3 of a 5-membered or in position 3 or 4 of a 6 or 7-membered cycloalkyleneimino group can be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1, 2-ethylenedioxy group,
  • E c is a 5-membered heteroarylene group bonded via two carbon atoms
  • an imino group which is optionally substituted by a C 3 alkyl group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
  • Carbon framework through a fluorine, chlorine or bromine atom, through a C ⁇ . 3 -Alkyl-, trifluoromethyl, C ⁇ -3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C ⁇ . 3 -Alkylamino-, acetylamino-, -C ⁇ -3 -alkoxy-carbonyl or cyano group may be substituted,
  • R 6 and R 7 together form an n-alkylene bridge with 4 or 5 carbon atoms in which a hydrogen atom can be replaced by a C 3 alkyl group or / and
  • a -CH 2 -CH 2 group can be replaced by a 1,2-linked phenylene group which is optionally substituted by a phenyloxy or benzyl group, where
  • the phenyloxy or benzyl group in the aromatic part and the phenylene group independently of one another by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a d- 3 -alkyl, trifluoromethyl, d -3 -alkoxy,
  • Trifluoromethoxy, amino, C ⁇ - 3 alkylamino, di- (C ⁇ _ 3 alkyl) amino, acetylamino, C ⁇ -3 alkoxy-carbonyl or cyano group may be substituted
  • 3 -alkyl group may be monosubstituted or may be disubstituted by a phenyl group and a cyano group,
  • the alkyl and alkoxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals or in the alkyl parts containing more than two carbon atoms contained in the groups of the formula I defined above can be straight-chain or branched, unless stated otherwise, the carboxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can be replaced by a group which can be converted into a carboxy group in vivo or by a group which is negatively charged under physiological conditions or / and
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom or
  • one of the groups R 1 to R 4 represents a fluorine, chlorine or bromine atom, a d- 3 -alkyl group or a trifluoromethyl group and the rest of the groups R 1 to R 4 each represent a hydrogen atom,
  • a a is a bond, an oxygen atom, a -CH2-, - (CH2) 2 -, -NH-, or
  • R a is a phenyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl or 4-pyridinyl group
  • nitrogen atom of the pyrrolyl group can be substituted by a C 3 alkyl group and the phenyl group and the heteroaromatic groups mentioned above in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or
  • Bromine can be substituted by ad -3 -alkyl or trifluoromethyl group
  • R 5 is a hydrogen atom
  • Het is a 2,4-linked pyrrolylene or imidazolylene group, which are each bonded via position 2 to the adjacent carbonyl group of the formula I and
  • R 6 is a hydrogen atom or a C ⁇ . 3 -alkyl group
  • R 7 is the group R d -CH 2 - or R d -CH 2 -CH 2 -, in which a hydrogen atom of the methylene group in position 1 can be replaced by a C ⁇ _ 3 alkyl group or a cyclopropyl group and in which
  • R d is a phenyl, I-naphthyl, 2-naphthyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 2-pyrimidinyl or 5-pyrimidinyl group, wherein the phenyl group and the above-mentioned heteroaromatic groups in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 4 alkyl, trifluoromethyl, C 1. 3 -alkoxy or fluoromethoxy group can be substituted,
  • a phenyl-C ⁇ C-CH 2 group in which a hydrogen atom of the methylene group in position 1 can be replaced by a methyl group and, independently thereof, the phenyl part by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C ⁇ - 4 alkyl , Trifluoromethyl or phenyl group can be substituted,
  • R b is a phenyl group which is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a d- 3 -alkyl, trifluoromethyl, hydroxyl, methoxy, carboxy or methoxycarbonyl group,
  • a pyrrolyl pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazole or thiadiazolyl group, bonded via a carbon atom or, if A b represents a bond, also via a nitrogen atom, in which a to a nitrogen atom bonded hydrogen atom can be replaced by a d-3-alkyl group,
  • the two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of the cyclopentyl group or in the 4-position of the cyclohexyl group can be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1, 2-ethylenedioxy group,
  • the cycloalkylene part with an optionally by a fluorine, chlorine or
  • Bromatom can be condensed by a C ⁇ -3 alkyl, trifluoromethyl or C ⁇ -3 alkoxy group substituted phenyl ring or
  • a hydrogen atom can be replaced by ad -3 alkyl group or / and
  • the two hydrogen atoms of the methylene group in position 3 of the 5-membered or in position 4 of the 6-membered cycloalkyleneimino group can be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1, 2-ethylenedioxy group,
  • a b is a bond, a -CH 2 -, -NH-, -O-CH 2 -, -NH-CO or -CO-NH group,
  • E b is a 1, 4-linked phenylene group, optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 -alkyl, trifluoromethyl, d -3 -alkoxy or trifluoromethoxy group, or the group R c -A -E -C ⁇ - 3 -alkyl-, in which
  • R c is a phenyl group which is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 -3 -alkyl, trifluoromethyl, methoxy, carboxy or methoxycarbonyl group,
  • the abovementioned 5- and 6-membered heteroarylene radicals in the carbon skeleton can be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 -3 -alkyl, trifluoromethyl or methoxy group,
  • the carboxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can be replaced by a group which can be converted into a carboxy group in vivo or by a group which is negatively charged under physiological conditions or / and the amino and imino groups mentioned in the definition of the radicals mentioned above can each be substituted by a radical which can be split off in vivo,
  • the new compounds are obtained by processes known from the literature, for example by the following processes:
  • R 6 and R 7 are defined as mentioned at the beginning.
  • the reaction is advantageously carried out with a corresponding halide or anhydride of the general formula II in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane, optionally in the presence of an inorganic or organic base Temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C. However, this can also be carried out with the free acid, if appropriate in the presence of an acid-activating agent, e.g. B.
  • an acid-activating agent e.g. B.
  • Xi to X 4 , R a and A a are defined as mentioned at the outset and Z represents a carboxy group or a reactive derivative of a carboxy group,
  • reaction can be carried out in accordance with the conditions mentioned above in process (a).
  • a compound of the general formula I which contains an amino, alkylamino or imino group, this can be converted into a corresponding acyl or sulfonyl compound of the general formula I by means of acylation or sulfonylation or
  • the subsequent acylation or sulfonylation is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene tetrahydrofuran or dioxane with a corresponding acyl or sulfonyl derivative, optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base or in the presence of a dehydrating agent, e.g.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene tetrahydrofuran or dioxane with a corresponding acyl or sulfonyl derivative, optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base or in the presence
  • the subsequent alkylation is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane with an alkylating agent such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, for example with methyl iodide, ethyl bromide, dimethyl sulfate or benzyl chloride if necessary in In the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base, expediently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or di
  • the subsequent reductive alkylation is advantageously carried out with a corresponding carbonyl compound such as formaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde, acetone or butyraldehyde in the presence of a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride at a pH of 6-7 and at room temperature or in the presence a hydrogenation catalyst, for example with hydrogen in the presence of palladium / carbon, at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride
  • the methylation is preferably carried out in the presence of formic acid as a reducing agent at elevated temperatures, e.g. at temperatures between 60 and 120 ° C.
  • the subsequent esterification is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane or particularly advantageously in a corresponding alcohol, optionally in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence of a dehydrating agent, e.g. in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane,
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane or particularly advantageously in a corresponding alcohol, optionally in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence of a dehydrating agent
  • the subsequent amidation is carried out by reacting an appropriate reactive carboxylic acid derivative with an appropriate amine, if appropriate in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, the amine used can simultaneously serve as a solvent, optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base or with a corresponding carboxylic acid in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, O- (Benzotriazol-ly -NNN'.N'-tetramethyluron
  • the subsequent catalytic hydrogenation is carried out with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or platinum in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C. but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon or platinum
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, tert comes as a protective residue for a hydroxyl group.
  • protective residues for a carboxy group the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group and as protective residues for an amino, alkylamino or imino group, the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group the phthalyl group consideration.
  • a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • a silyl group can also be split off using tetrabutylammonium fluoride as described above.
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is cleaved off, for example, by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as Acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C or by treatment with sodium hydroxide solution, optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their cis and trans isomers, and compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the cis / trans mixtures obtained can be chromatographed into their cis and trans isomers, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in " Topics in Stereochemistry ", Vol. 6, Wiley InterScience, 1971) in their optical antipodes and compounds of general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physico-chemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the enantiomers are separated preferably by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, for example esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different ones Solubilities, whereby the free antipodes can be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, for example esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) - menthol
  • optically active acyl radicals in amides are, for example, (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained if they contain an acidic group such as a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • a compound of the general formula II is obtained, for example, by reacting a compound of the general formula
  • Z 1 represents a carboxy group or a reactive derivative of a carboxy group, with an amine of the general formula
  • R 5 and Het are defined as mentioned at the outset and Z 2 represents a protective group for a carboxy group, and subsequent cleavage of the protective group.
  • the amines of the general formula III are known from the literature or can be obtained by processes known from the literature.
  • aromatic or heteroaromatic carboxylic acids according to general formula IV are known from the literature or can be prepared from corresponding aryl or heteroaryl starting materials by processes known from the literature.
  • amino-heteroarylcarboxamides of the general formula V are also known from the literature or can be prepared in a simple manner from optionally substituted amino-heteroarylcarboxylic acids by reaction with the corresponding amines or from nitro-heteroarylcarboxylic acids by reaction with the corresponding amines and subsequent reduction of the nitro group.
  • the compounds of the general formula I and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties. These are particularly valuable inhibitors of the microsomal triglyceride transfer protein (MTP) and are therefore suitable for lowering the plasma levels of the atherogenic lipoproteins.
  • MTP microsomal triglyceride transfer protein
  • MTP inhibitors were identified by a cell-free MTP activity test. Solubilized liver microsomes from different species (eg rat, pig) can be used as an MTP source.
  • MTP source e.g rat, pig
  • To produce donor and acceptor vesicles lipids dissolved in organic solvents were mixed in a suitable ratio and applied as a thin layer on a glass vessel wall by blowing the solvent in a stream of nitrogen.
  • the solution used to prepare donor vesicles contained 400 ⁇ M phosphatidylcholine, 75 ⁇ M cardiolipin and 10 ⁇ M [ 14 C] triolein (68.8 ⁇ Ci / mg).
  • a solution of 1.2 mM phosphatidylcholine, 5 ⁇ M triolein and 15 ⁇ M [ 3 H] -dipalmitylphosphatidylcholine (108 mCi / mg) was used to produce acceptor vesicles. Vesicles are formed by wetting the dried lipids with test buffer and subsequent sonication. Uniform size vesicle populations were obtained by gel filtration of the ultrasound lipids.
  • the MTP activity test contains donor vesicles, acceptor vesicles and the MTP source in test buffer. Substances were added from concentrated DMSO-containing stock solutions, the final concentration of DMSO in the test was 0.1%. The reaction was started by adding MTP.
  • the transfer process was stopped by adding 500 ⁇ l of a SOURCE 30Q anion exchange suspension (Pharmacia Biotech). The mixture was shaken for 5 minutes and the donor vesicles bound to the anion exchange material were separated by centrifugation. The radioactivity of [3H] and [14C] in the supernatant was determined by liquid scintillation measurement and from this the recovery of the acceptor vesicles and the triglyceride transfer rate were calculated. In the test described, the compounds of the general formula I show IC-50 values ⁇ 100 ⁇ m.
  • the compounds of the general formula I and their physiologically tolerable salts are particularly suitable for lowering the plasma concentration of atherogenic apolipoprotein B (apoB) -containing lipoproteins such as chylomicrons and / or very low density lipoproteins (VLDL) and their residues like low density lipoproteins
  • apoB apolipoprotein B
  • VLDL very low density lipoproteins
  • LDL lipoprotein
  • a lipoprotein
  • the daily dose required to achieve a corresponding effect in adults is between 0.5 and 500 mg, advantageously between 1 and 350 mg, but preferably between 5 and 200 mg.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances such as other lipid donors, for example with HMG-CoA reductase inhibitors, cholesteroibiosynthesis inhibitors such as squalene synthase inhibitors and squalene cyclase inhibitors, bile acid-binding resins, Fibrates, cholesterol absorption inhibitors, niacin, probucol, CETP inhibitors and ACAT inhibitors together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or hard fat-containing substances such as fat or their suitable mixture
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 2- (biphenyl-2-carbonylamino) thiazole-4-carboxylic acid, 4-benzoylaminobenzylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) - 1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid, 4- (3,4-dihydro-1 H-isoquinolin-2-yl) benzylamine .
  • N- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-5- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) nicotinic acid amide prepared analogously to Example 1d from 5- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) nicotinic acid, 4'-methylbiphenyl-4-methylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: 26% of theory
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 4-phenylaminocarbonylbenzylamine, 5- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) nicotinic acid, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
  • N-tert-butoxycarbonyl-3- (4-biphenyl) prop-2-ynylamine 5 A mixture of 1.3 g (5.3 mmol) 4-bromobiphenyl, 0.1 g (0.53 mmol) copper (l) iodide, 0.6 g ( 0.53 mmol) tetrakis-triphenylphosphine-palladium (O) and 2.2 ml (16.1 mmol) triethylamine are refluxed in 30 ml tetrahydrofuran for 10 minutes, after which 1.0 g (6.4 mmol) N-tert-butoxycarbonyl-prop-2- added inylamine and heated to reflux for a further 10 hours.
  • N- [3- (4-Trifluoromethylphenyl) prop-2-ynyl] -4- (4 , -trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylimidazole-2-carboxamide Prepared analogously to Example 11 from 3- (4-trifluoromethylphenyl) prop-2-ynylamine and 4- (4 I -trifluoromethyl-biphenyl-2-cat ⁇ bonylamino) -1-methylimidazole-2-carboxylic acid in dichloromethane Addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine.
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 4'-methylbiphenyl-4-methyl-amine, 4- (biphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
  • N-Benzyl-4- (4 , -trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxamide prepared analogously to Example 1d from benzylamine, 4- (4'-trifluoromethylIbiphenyl-2-carbonylamino) -1- methyl-pyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N-ethyl-diisopropylamine in dimethylformamide. Yield: quantitative
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 4- (1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) benzylamine, 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrol-2- carboxylic acid, TBTU and
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 4- (3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) benzylamine, 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 4- (6-methylpyridazin-3-yI) benzylamine, 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid, 2-difluoromethoxy-benzylamine, TBTU and triethylamine in tetrahydrofuran.
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 4- (4 , -trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrol-2-carboxylic acid, 2- (biphenyl-4-yl) ethylamine, TBTU and triethylamine in
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) - 1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid, 4- (1, 4-dioxa-8-aza-spiro [4.5] dec-8 yl) -benzyIamin,
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid, 4- (3-methyl- [1, 2,4] oxadiazol-5-yl) methyl-benzylamine, TBTU and triethylamine in tetrahydrofuran.
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 4- (4 , -trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) - 1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid, a 1: 1 mixture of 1- (4-methoxy-phenyl) - butylamine and C- Cyclopropyl-C- (4-methoxy-phenyl) methylamine, TBTU and triethylamine in tetrahydrofuran.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Heteroarylcarbonsäureamide der allgemeinen Formel (I), in der A?a, Ra, X¿1 bis X4, Het und R?5 bis R7¿ wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Isomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferproteins (MTP) darstellen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie deren Herstellung.

Description

HETEROARYLCARBONSAUREAMIDE, IHRE HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS INHIBITOREN DES MIKROSMALEN TRIGLYCERID-TRANSFERPROTEINS (MTP)
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Heteroarylcarbonsäureamide der allgemeinen Formel
Figure imgf000002_0001
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, diese Verbindungen enthaltende Arznei- mittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I stellen wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferproteins (MTP) dar und eignen sich daher zur Senkung der Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteine.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
Xi die Gruppe CR1,
X2 die Gruppe CR2,
X3 die Gruppe CR3 und
X4 die Gruppe CR4 oder
eine oder zwei der Gruppen X-ι bis X4 jeweils ein Stickstoffatom und die restlichen der Gruppen X1 bis X4 drei oder zwei der Gruppen CR1 bis CR4, wobei R1, R2, R3 und R jeweils ein Wasserstoffatom oder
eine oder zwei der Gruppen R1 bis R4 unabhängig voneinander jeweils ein Fluor- Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Hydroxy-,
Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-AlkyIamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)- aminogruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei R4 zusätzlich zusammen mit R5 die Bedeutung einer -(CH2)n-Brücke annehmen kann, in der n die Zahl 1 , 2 oder 3 darstellt, und
Aa eine Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NH-, -N(Cι-3-Alkyl)-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe,
eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-, -CH=CH-, -C≡C-, -OCH2-, -CH20-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2- oder -S02-NH-,
in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine
Cι.3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,
Ra eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe,
eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine C-ι-4-Alkyl- oder C-M-AIkylcarbonylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Cι-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine
Figure imgf000004_0001
substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können und
wobei die vorstehend genannten Phenyl- und Naphthylgruppen sowie die mono- und bicyclischen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom, durch eine Cι- -Alkylgruppe, durch eine C3- -Cycloalkyl-, Trifluor- methyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylami- no-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-acetylamino-, Propionyl- amino-, N-(C-ι-3-Alkyl)-propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι.3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Hetero- atome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genan- nten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, wobei
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyl- rests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfo- nylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-5-Alkyl-, Phenyl-, C-M-Alkyl-carbonyl-, Cι-4-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(C'ι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hydroxycarbonyl-, Cι,3-Alkoxycarbonyl-, Amino-, Cι-3-AI- kylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Aminocarbonyl-, Cι-3-AIkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder Phenyl-Cι_3-alkylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl- gruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C -5-Alkyl-, Phenyl-, C1.4-AI- kyl-carbonyl-, Cι-4-Alkoxy-carbonyl-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι_3-al- kyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
in einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem Imino- stickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch eine
-CO-NR8- Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte ~(CH2)3- Gruppe durch eine -CO-NR8-CO- Gruppe ersetzt sein kann,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellt,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-5-Alkylgruppe, Het eine über zwei Kohlenstoffatome oder, sofern Het eine 2-bindige Pyrrolgruppe bedeutet, auch über ein Kohlenstoff- und das Imino-Stickstoffatom, wobei letzteres mit der benachbarten Carbonylgruppe in Formel (I) verknüpft ist, gebundene 5-glied- rige Heteroarylengruppe, die
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom,
wobei R9 ein Wasserstoffatom, eine Cι-5-Alkylgruppe, eine terminal durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder Cι-5-Alkoxy- carbonyl-aminogruppe substituierte C2-3-Alkylgruppe, eine
Carboxy-C-ι-3-alkyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl- C-ι-3-alkyl-, Cι-5-Alkylcarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe bedeutet oder R9 zusammen mit R6 eine -(CH2)P- Brücke darstellt, in der p die Zahl 2 oder 3 bedeutet,
oder eine gegebenenfalls durch eine Cι_3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C-|.5-Alkylgruppe, durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-,
C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-acetylamino, Propionylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- Di-(Cι-3-alkyl)- aminö-carbonyl- oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als ein Heteroatom enthaltenden 5-gliedrigen monocyclischen Heteroaryl- resten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Cι.6-Alkylgruppe,
R7 eine C-i.g-Alkylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte, einfach, zweifach oder dreifach ungesättigte C-3-9-Alkenyl- oder C3-9-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindungen von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert sind,
eine geradkettige C2-6-Alkylgruppe, die terminal durch eine Amino-, C-|.3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine durch einen C3.7-Cycloalkylrest substituierte d-6-Alkylgruppe, wobei
ein Wasserstoffatom in 3-Stellung des Cyclopentylrestes und in 4-Stellung eines
6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrestes jeweils durch eine Hydroxy-, Hydroxy-C-ι-3- alkyl, Cι-5-Alkoxy-, Cι-5-Alkoxy-Cι-3-alkyl, Phenyl-Cι.3-alkoxy-Cι-3-alkyl, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-(Cι-5-alkyl)amino-, Phenyl-Cι-3-alkylamino-, C1-5-Alkyl- carbonylamino-, Benzoylamino-, Amino-Cι-3-alkyl, Cι-3-Alkylamino-Cι.3-alkyl, Di-(C1-3-alkyl)amino-Cι.3-alkyl, Phenyl-Ci-s-alkylamino-Ci.s-alkyl-, Cι_3-Alkyl- carbonylamino-Cι-3-alkyl-, Benzoylamino-Cι-3-alkyl-, Phenylamino-carbonyl-, Phenyl-Cι-3-alkylamino-carbonyl-, Carboxy- oder C-ι_3-AIkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann oder
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrestes durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C-|.6-Alkyl-, Phenyl-, Cι-6-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl-(Cι-3-al- kyl)-carbonyl-, Cι-6-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl- aminocarbonyl-, N-(Cι.3-Alkyl)-phenyIaminocarbonyl-, Phenyl-Cι-3-alkylamino- carbonyl- oder N-(Cι.3-Alkyl)-phenyl-Cι-3-alkylamino-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
in einem 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi-oder tricyclischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine Cι-5-Alkylamino-carbonyl-,
Di-(Cι-5-alkyl)amino-carbonyl-, Phenyl-Cι-3-alkylamino-carbonyl- oder C-ι-5-Alkoxy-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C3-7-Cycloalkylgruppe substituierte C-ι-6-Alkylgruppe, die
durch eine Carboxy- oder C-ι-3-Alkoxycarbonylgruppe,
durch eine Phenyl-, 1 -Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe,
durch eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Phenyl-
Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylcarbonyl-, Phenylcarbonyl- oder Phenyl-C-|.3-alkylcarbo- nylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
durch eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können,
wobei die vorstehend genannten Phenyl- und Naphthylgruppen sowie die mono- und bicyclischen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein
Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C-ι-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hy- droxy-, Cι-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylami- no-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-C-ι-3-alkyl-, Cι-5-Alkoxy-carbonylamino- Cι-3-alkyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-benzoylamino-,
Acetyl-, Propionyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl- C-ι-3-alkyl, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι_3-alkyl)amino- carbonyl-, oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
substituiert ist,
eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(C-|.3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine Phehyl-C2-5-alkenylen-CH2-, Phenyl-C2-5-alkinylen-CH2-, Heteroaryl-C2-5-alken- ylen-CH2- oder Heteroaryl-C2-5-alkinylen-CH2-Gruppe, in denen ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil sowie der Heteroarylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Ci-β-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Phenyl-, Heteroaryl- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die Disubstitution durch zwei aromatische Gruppen ausgeschlossen ist,
wobei Heteroaryl eine über ein Kohlenstoff-oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können, die im.Cι-3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine Cι-4-Alkyl- oder C3-5-Cycloalkylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-Cι-3-alkyl-, in der
Rb eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, durch C1-4-AI- kyl-, C2-4-Alkenyl-, C2-4-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-,
Cι.3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι_3-Al- kylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Amino-C-ι-3-alkyI-, Cι.3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι_3-alkyl)amino-Cι-3-alkyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propi- onyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl, Aminocar- bonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyano- gruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung, eine -CH2-, -(CH2)2-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann und die
eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-AlkyIgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-AIkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält, Wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den hetero- 5 aromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkyl-, C2-4-Alkenyl-, C2-4-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, 0 Phenyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-,
Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, C-ι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyI-, Di-(C -3-al- kyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, 5 durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, in der
o ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C-ι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloal- kylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfo- 5 nyl- oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkyl-carbo- nyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyI-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)- aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclo- o pentylgruppe oder in 3- oder 4-Stellung einer Cyclohexyl- oder Cycloheptyl- gruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1 ,2-Ethylendioxy- oder 1 ,3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können und in den so gebildeten Ringen ein oder zwei Wasserstoffatome durch Cι_3-Alkylgruppen ersetzt sein können,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι.3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils das Kohlenstoffatom in Position 4 einer 6- oder 7-gIiedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cι-6-Alkoxy-Cι-3-alkyl-, Hydroxycarbonyl-, C-ι-6-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino- carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-,4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- , Phenyl-, 4-(C-ι-3-AIkyl)-1 ,2,4-triazol-3-yl-, Phenyl-Cι_3-alkylamino- oder
N-(Cι-3-Alkyl)-phenyl-Cι-3-alkylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl- gruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl-Cι.3-alkyl-carbonyl-, Cι-3-Alkyl- aminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N-(Cι-3-AIkyl)-phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5-glied- rigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1 ,2-Ethylendioxy- oder 1 ,3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können und in den so gebildeten Ringen ein oder zwei Wasserstoffatome durch Cι-3-Alkylgruppen ersetzt sein können oder in einer 5-, 6- oder 7-gliedrigeχι Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem
Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch eine
-CO-NR8- Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3- Gruppe durch eine
-CO-NR8-CO- Gruppe ersetzt sein kann,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine C-|.3-Alkylgruppe darstellt,
A ι eine Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NH-, -N(Cι-3-Alkyl)-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder eine Carbonylgruppe,
eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-, -O-CH2-, -CH2-0-, NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -CH=CH- oder -C≡C-,
in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Ab nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der
Gruppe Rb verknüpft ist,
Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-4-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Ct_3-Alkoxy-, Fluor- methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-,
Di-(Cι.3-alkyl)amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C -3-alkyl-, Di-(C1-3-alkyl)amino-Cι-3-alkyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-C -3-alkyl, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι_3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenylengruppe, die im C1.3-Alky.teil gegebenenfalls durch eine C-u-Alkyl- oder C3-5-Cycloalkylgruppe substituierte Gruppe Rc-Ac-Ec-Cι-3-alkyl-, in der
Rc die vorstehend für Rb erwähnten Bedeutungen annimmt, wobei eine Bezugnahme auf Ab durch eine Bezugnahme auf Ac zu ersetzen ist,
Ac die vorstehend für Ab erwähnten Bedeutungen annimmt, wobei eine Bezugnahme auf Rb durch eine Bezugnahme auf Rc zu ersetzen ist,
Ec eine über zwei Kohlenstoffatome oder über ein Kohlenstoffatom und ein
Imino-Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, wobei das Iminostickstoffatom der Heteroarylengruppe nicht mit einem Heteroatom der Gruppe Ac verknüpft ist und wobei die Heteroarylengruppe
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine
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substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei an die vorstehend erwähnten 5-gIiedrigen, ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Heteroarylengruppen sowie an die vorstehend erwähnten 6-gliedrigen Heteroarylengruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylengruppen über den heteroaromatischen oder/und den carbocyc- lischen Teil gebunden sein können,
und wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heteroarylen- reste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C- -AIkylgruppe, durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
oder R6 und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C-ι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
eine -CH2-CH2-Gruppe durch eine 1 ,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C-ι_3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι.3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-aI- kyl)amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Ci-s-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl-, Cyano-, Phenyloxy- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei eine Disubstitution mit der letztgenannten Gruppe ausgeschlossen ist,
wobei die vorstehend genannten Phenyloxy- und Phenyl-Cι-3-alkylgruppe im Phenylteil ihrerseits durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C -3-Alkylamino-, Di-(C -3-alkyI)amino-, Acetylamino-, oder Cyanogruppe substituiert sein können, oder jeweils das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylen- oder n-Hexylengruppe durch eine terminal durch eine Phenyl-, Cyano-, Hydroxy-, Cι_ -Alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe, durch eine Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Λ/-C .3-Alkyl- Λ/-(Cι-3-alkyI-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(C -3-alkyl)-aminocarbonyl- gruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyano-, Hydroxy- oder Cι.3-Alkoxygruppe disubstituiert sein kann oder
die Methylengruppe in Position 3 einer n-Pentylen- oder n-Hexylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, PhenyI-Cι-3-alkyl-, Cι-3-AI- kyl-carbonyl-, Benzoyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N-(Cι_3-Alkyl)-phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in Position 1 in einer n-Butylen-, n-Pentylen- oder n-Hexylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste als unsubstituiert oder monosubstituiert erwähnten Phenylgruppen sowie aromatischen oder heteroaromatischen Molekülteile, sofern nichts anderes erwähnt wurde, im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cι-3-Alkyl- gruppen, durch Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C -3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die resultierenden aromatischen Gruppen und Molekülteile maximal disubstituiert sind, die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Cι-3-Alkyl- und Alkoxygruppen teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können und
die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde.
Die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen können durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein,
desweiteren können die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähn- ten Amino- und Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein und somit in Form eines Prodrug-Restes vorliegen. Derartige Gruppen werden beispielsweise in der WO 98/46576 und von N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987) beschrieben.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxymethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein Cι-6-Alkanol, ein Phenyl-Cι-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein Cs-β-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C -3-AI- kylgruppen substituiert sein kann, ein C-s-s-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-Cι.3-alkyl-, Phenyl-Cι.3-alkoxycarbonyl- oder C2-6-AIkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C .7-Cy- cloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-alkenol, ein C -5-AlkinoI oder Phenyl- C3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem
Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C-3-8-Cycloalkyl-Cι-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoff- atomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei d-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1 ,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
Rp-CO-O-(RqCRr)-OH,
in dem
Rp eine Ci-s-Alkyl-, Cs-7-CycloaIkyl-, d-s-Alkyloxy-, C^-Cycloalkyloxy-, Phenyl- oder
Phenyl- Cι-3-alkylgruppe,
Rq ein Wasserstoffatom, eine C .3-Alkyl-, Cs-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rr ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellen,
unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe beispielsweise eine Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbo- nylaminocarbonyl-, Cι-6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonyl- amino-, Trifluormethylsulfonylamino-, Cι-6-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfo- nylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-Cι.6-alkylsuIfonyl- aminocarbonylgruppe
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie eine gegebenenfalls durch Fluor?, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylcarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Pyridinoylgruppe oder eine Cι-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine 3,3,3-Trichlorpropionyl- oder Allyloxycarbonylgruppe, eine d-16-Alkoxycarbonyl- oder Cι.i6-Alkylcarbonyloxygruppe, in denen Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können, wie die Methoxycarbonyl-,
Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert- ' Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxy- carbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-, Hexa- decyloxycarbonyl-, Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbonyloxy-, 2,2,2-Trichlorethyl- carbonyloxy-, Propylcarbonyloxy-, Isopropylcarbonyloxy-, Butylcarbonyloxy-, tert.Butylcarbonyloxy-, Pentylcarbonyloxy-, Hexylcarbonyloxy-, Octylcarbonyloxy-, Nonylcarbonyloxy-, Decylcarbonyloxy-, Undecylcarbonyloxy-, Dodecylcarbonyloxy- oder Hexadecylcarbonyloxygruppe, eine Phenyl-Cι.6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine 3-Amino-propionylgruppe, in der die Aminogruppe durch d-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Cι-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxycarbonyl-, Cι-3-Alkoxy- C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl-, Rp-CO-0-(RqCRr)-0-CO-, C1-6-Alkyl-CO-NH- (RsCRt)-O-CO- oder Cι-6-Alkyl-CO-O-(RsCRt)-(RsCRt)-0-CO-Gruppe, in denen Rp bis Rr wie vorstehend erwähnt definiert sind,
Rs und Rt, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder
Cι-3-Alkylgruppen darstellen,
zu verstehen.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Xi bis X4 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -NH-, -N(C -3-Alkyl)-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe,
eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-,-NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-S02- oder -SO2-NH-,
in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,
Ra eine Phenylgruppe,
eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine
Figure imgf000021_0001
substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine
Figure imgf000021_0002
substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom enthält,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Phenyl und Heteroarylgruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-4-Alkylgruppe, durch eine C3.7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-alkyl)amino-, Acetylamino-,
N-(C -3-Alkyl)-acetylamino-, Acetyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
eine C-3-7-Cycloalkylgruppe, wobei
die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6-gliedrigen Cycloalkylrests durch ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-, Cι-4-Alkyl-carbonyl- oder
Figure imgf000021_0003
substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine d-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylen- iminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfonylgrup- pe oder durch eine gegebenenfalls durch eine d-5-Alkyl-, Phenyl-, C _4-Alkyl-car- bonyl-, d-4-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(C -3-alkyl)- aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
in einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch eine -CO-NR8- Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3- Gruppe durch eine
-CO-NR8-CO- Gruppe ersetzt sein kann,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellt,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
Het eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom,
wobei R9 ein Wasserstoffatom, eine C -5-Alkylgruppe, eine terminal durch eine Amino-, d.3-Alkylämino-, Di-(Cι_3-alkyl)-amino- oder C1-5-Alkoxy- carbonyl-aminogruppe substituierte -C-2-3-Alkylgruppe, eine Carboxy-Cι.3-alkyl-, d-s-Alkoxy-carbonyl-d.s-alkyl-, Phenyl-, Phenyl- C -3-alkyl-, d-5-Alkylcarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe bedeutet oder R9 zusammen mit R6 eine -(CH2)P- Brücke darstellt, in der p die Zahl 2 oder 3 bedeutet,
oder eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι_3-Alkylgruppe, durch eine Cyclo- propyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, C1-3-Alkylamino-,
Di-(d-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, N-(d-3-Alkyl)-acetylamino, Acetyl-, C1-3-AI- kylamino-carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonylgruppe substituiert sein können,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine d-4-AIkylgruppe,
R7 eine d-β-Alkylgruppe,
eine geradkettige C2-6-Alkylgruppe, die terminal durch eine Amino-, d-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine durch einen C3-7-CycIoalkylrest substituierte C1-6-Alkylgruppe, wobei
ein Wasserstoffatom in 3-Stellung des Cyclopentylrestes und in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrestes jeweils durch eine d-5-Alkoxy-, Phenyl-C1-3- alkoxy-Cι-3-alkyl, Phenyl-Cι-3-alkylamino-, Cι-5-Alkyl-carbonylamino-, Benzoyl- amino-, Phenyl-C1-3-alkylamino-Cι-3-alkyl-, Benzoylamino-Cι-3-aIkyl-, Phenyl- amino-carbonyl-, Phenyl-C .3-alkylamino-carbonyl-, Carboxy- oder C1-3-Alkoxy- carbonylgruppe ersetzt sein kann oder
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylres- tes durch eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Cι-6-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-,
Phenyl-(Cι-3-alkyl)-carbonyl-, Phenylaminocarbonyl-, N-(Cι.3-AlkyI)-phenylamino- carbonyl-, Phenyl-Cι-3-alkylamino-carbonyl- oder N-(C -3-Alkyl)-phenyl-Cι-3-alkyl- amino-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
in einem 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi-oder tricyclischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine Cι-3-AlkyIamino-carbonyI-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonyl- oder d-5-Alkoxy-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C3-7-Cycloalkylgruppe substituierte d-6-Alkylgruppe, die
durch eine Carboxy- oder Cι-3-Alkoxycarbonylgruppe,
durch eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe,
durch eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe öder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom enthält,
durch eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Phenylgruppen sowie die Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-,
Trifluormethoxy-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, Acetylamino-, Acetyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-Cι.3-alkyl-, Cι-5-Alkoxy-carbonylamino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonyIgruppe monosubstituiert oder durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
substituiert ist,
eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-aIkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Cι-6-Alkylgruppe,
eine Phenyl-C2-3-alkenylen-CH2- oder Phenyl-C2-3-alkinylen-CH2-Gruppe, in denen ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Ci^-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl- oder Thiazolylgruppe substituiert sein kann,
die im Cι-3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-Cι-3-alkyI-, in der Rb eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cι-3-Alkyl-, Cyclopropyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluorme- thoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Ace- tylamino-, Acetyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkyl- amino-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung, eine -CH2-, -(CH2)2-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann und die
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Alkyl-, C3- -Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Ci-s-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)- amino-carbonylgruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vor- stehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die
Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine C-3-7-Cyc!oalkylgruppe, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
die Methylengruppe in 4-Stellung eines Cyclohexylrests durch ein Sauerstoffatom, durch eine Sulfonylgruppe- oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-, d-3-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-aminocar- bonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclo- pentylgruppe oder in 3- oder 4-SteIlung einer Cyclohexyl- oder Cycloheptyl- gruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1 ,2-Ethylendioxy- oder 1 ,3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine d-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und jeweils das Kohlenstoffatom in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Phenyl- oder 4-(Cι-3-AlkyI)-1 ,2,4-triazol-3-ylgruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoffatom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, C1-3-Alkyl-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyI- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyIgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1 ,2-Ethylen- dioxy- oder 1 ,3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können oder
in einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann
Ab eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -NH-, -N(Cι-3-Alkyl)-, Sulfonyl- oder eine Carbonylgruppe,
eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-,-C≡C-, -O-CH2-, -CH2-0-, NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2-, -SO2-NH-,
in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Ab nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der
Gruppe Rb verknüpft ist, und
Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Fluor- methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι_3-alkyl)amino:τ, Acetylamino-, Acetyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenylengruppe 5 bedeuten, oder
die Gruppe Rc-Ac-Ec-d-3-alkyl-, in der
Rc die vorstehend für Rb erwähnten Bedeutungen annimmt, wobei eine l o Bezugnahme auf Ab durch eine Bezugnahme auf Ac zu ersetzen ist,
Ac eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -NH-, -N(Cι-3-Alkyl)-, -NH-CO-, -CO-NH- oder Carbonylgruppe,
15 wobei ein Heteroatom der Gruppe Ac nicht mit einem Stickstoffatom einer
5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Rc verknüpft ist, und
Ec eine über zwei Kohlenstoffatome oder über ein Kohlenstoffatom und ein Imino-Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, wobei das 20 Iminostickstoffatom der Heteroarylengruppe nicht mit einem Heteroatom der
Gruppe Ac verknüpft ist und wobei die Heteroarylengruppe
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, 5 eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
0 eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-4-Alkylgruppe, durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cι_3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, bedeuten,
oder R6 und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen darstellen, in der
ein Wasserstoffatom durch eine Cι.3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und eine -CH2-CH2-Gruppe durch eine 1 ,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-alkyl)amino-, Acetylamino-, Acetyl-, d-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe oder durch eine im Phenylteil gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-AI- kyl-, Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(C _3-alkyl)amino-, Acetylamino- oder Cyanogruppe substituierte Phenyloxy- oder Phenyl-Cι_3-alkylgruppe substituiert sein kann,
oder das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch eine terminal durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-aIkyl)-amino- oder eine 5- bis 7- gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι.3-Alkylgruppe, durch eine Phe- nyl-, d-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder
Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyanogruppe disubstituiert sein kann oder die Methylengruppe in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch ein Sauerstoffatom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkyl-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste als unsubstituiert oder monosubstituiert erwähnten Phenylgruppen sowie aromatischen oder heteroaromatischen Molekülteile, sofern nichts anderes erwähnt wurde, im Kohlen- stoffgerüst gegebenenfalls zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/und
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze. Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Xi die Gruppe CR1,
X2 die Gruppe CR2,
X3 die Gruppe CR3 und
X4 die Gruppe CR oder
eine der Gruppen X1 bis X4 ein Stickstoffatom und die restlichen der Gruppen X1 bis X4 drei der Gruppen CR1 bis CR4,
wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder
eine oder zwei der Gruppen R1 bis R4 unabhängig voneinander jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι.3-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Amino-, Cι.3-Alkylamino- oder Di-(d-3-aIkyI)-aminogruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei R4 zusätzlich zusammen mit R5 die Bedeutung einer -(CH2)n-Brücke annehmen kann, in der n die Zahl 1 , 2 oder 3 darstellt, und
Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -(CH2)2-, -NH-, -N(Cι-3-Alkyl)-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe oder eine über das Kohlenstoff- bzw. Schwefelatom mit der Gruppe Ra in Formel (I) verknüpfte -NH-CH2-, -NH-CO-, -NH-SO2-Gruppe,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,
Ra eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe, eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl- oder Thiazolylgruppe,
wobei ein Stickstoffatom der Pyrrolyl-, Pyrazolyl- und Imidazolylgruppe durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C -3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
die Methylengruppe in Position 4 einer 6-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Methylgruppe substituiert oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
in einer Piperidinogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch eine -CO-NR8- Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3- Gruppe durch eine -CO-NR8-CO- Gruppe ersetzt sein kann,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine C _3-Alkylgruppe darstellt,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
Het eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom enthält,
wobei R9 ein Wasserstoffatom, eine d-3-Alkylgruppe, eine terminal durch eine Amino-, C -3-Alkylamino-, Di-(C -3-alkyl)-amino- oder d-4-Alkoxy- carbonyl-aminogruppe substituierte -C-2-3-Alkylgruppe, eine Carboxy-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl- oder
Cι-3-Alkylcarbonylgruppe bedeutet oder R9 zusammen mit R6 eine -(CH2)P- Brücke darstellt, in der p die Zahl 2 oder 3 bedeutet,
oder eine Pyridinylen- oder Pyrimidinylengruppe,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C -3-AI- koxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)amino-, Acetylamino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe,
R7 eine d-β-Alkylgruppe,
eine geradkettige C2-6-Alkylgruppe, die terminal durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine terminal durch einen C3-7-Cycloalkylrest substituierte C -4-Alkylgruppe, wobei
ein Wasserstoffatom in 4-Stellung eines Cyclohexylrestes durch eine C1-5-AI- koxy-, Cι_3-Alkoxy-Cι-3-alkyl, Phenyl-Cι-3-alkoxy-methyl-, Phenyl-Cι-3-alkylamino-, Phenyl-C1-2-alkyl-carbonylamino-, Benzoylamino-, Phenylaminocarbonyl-, Phe- nyl-Cι-3-alkyl-aminocarbonyl-, Carboxy- oder Cι.3-Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann oder
in einem Cyclopentylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung vonei- nander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem
Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi-oder tricyc- lischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine d-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)- amino-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teil- weise fluoriert sein können, ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe substituierte d-6-Alkylgruppe, die
durch eine Carboxy- oder Cι.3-Alkoxycarbonylgruppe oder
durch eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- oder Isothiazolylgruppe,
wobei ein Stickstoffatom der Pyrrolyl-, Pyrazolyl- und Imidazolylgruppe durch eine d-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι_4-AIkyl-, Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-,
Trifluormethoxy-, Cι-4-Alkoxy-carbonylamino-Cι-3-alkyl-, Amino-, Cι-3-AIkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
ubstituiert ist, eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Cι-6-Alkylgruppe,
eine Phenyl-C2-3-alkinylen-CH2-Gruppe, in der ein Wasserstoffatom der Methylen- gruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Phenyl- oder Cyanogruppe substituiert sein kann,
die im Cι-3-AlkyIteil gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-Cι-3-alkyl-, in der
Rb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluor- methoxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann und die eine gegebenenfalls durch eine Cι_3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine d-3-AIkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C1.3-Alkylgn.ippe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält, eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-
(Cι-3-alkyl)-amino- oder Acetylaminogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroaryl- resten, durch eine Cι. -Alkylgruppe und einen Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Cι.3-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, Cι-3-Alkoxy und Trifluormethoxy auch disubstituiert sein können,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe, wobei
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclo- pentylgruppe oder in 3- oder 4-Stellung einer Cyclohexylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und
jeweils das Kohlenstoffatom in Position 4 einer 6- oder 7-gIiedrigen Cyclo- alkyleniminogruppe durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Phenyl- oder 4-(Cι-3-Alkyl)-1 ,2,4-triazol-3-ylgruppe substituiert sein kann oder
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5-glied- rigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylenimino- gruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können, Ab eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -NH-, -0-CH2-, Carbonyl-, -NH-CO- oder -CO-NH-Gruppe,
in denen ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,
Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C -3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino- oder Cι.3-Alkoxy- carbonylgruppe substituierte Phenylengruppe bedeuten, oder
Gruppe Rc-Ac-Ec-Cι.3-alkyl-, in der
Rc eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy- oder
Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe oder
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
Ac eine Bindung,
Ec eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine Pyridinylen-, Pyridazinylen- oder Pyrimidinylengruppe,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι.3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, d_3-Alkylamino-, Acetylamino-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, bedeutet,
oder R6 und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen darstellen, in der
ein Wasserstoffatom durch eine d.3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und
eine -CH -CH2-Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Phenyloxy- oder Benzylgruppe substituierte 1 ,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, wobei
die Phenyloxy- oder Benzylgruppe im aromatischen Teil und die Phenylengruppe unabhängig voneinander durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatörή, durch eine Cι_3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C .3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, d-3-Alkoxy-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
oder das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch eine terminal durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Acetylamino- oder N-(Methyl)-acetylaminogruppe oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte d-3-Alkylgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenyl- gruppe und eine Cyanogruppe disubstituiert sein kann,
bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Phenylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Phenyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Ci-s-Alkoxycarbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/und
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere jedoch die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
Xi die Gruppe CR1,
X2 die Gruppe CR2,
X3 die Gruppe CR3 und
X4 die Gruppe CR4 oder
eine der Gruppen X1 bis X4 ein Stickstoffatom und die restlichen der Gruppen X1 bis X4 drei der Gruppen CR1 bis CR4,
wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder
eine oder zwei der Gruppen R1 bis R4 unabhängig voneinander jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι.3-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Amino-, d-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei R4 zusätzlich zusammen mit R5 die Bedeutung einer -(CH2)n-Brücke annehmen kann, in der n die Zahl 1 , 2 oder 3 darstellt, und
Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -(CH2)2-, -NH-, -N(Cι-3-Alkyl)-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe oder eine über das Kohlenstoff- bzw. Schwefelatom mit der Gruppe Ra in Formel (I) verknüpfte -NH-CH2-, -NH-CO-, -NH-SO2-Gruppe,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,
Ra eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe, eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-; Oxazolyl-, Isoxazolyl- oder Thiazolylgruppe,
wobei ein Stickstoffatom der Pyrrolyl-, Pyrazolyl- und Imidazolylgruppe durch eine Cι.3-Alkylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι.3-Alkyl-, Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(C -3-alkyl)amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
die Methylengruppe in Position 4 einer 6-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Methylgruppe substituiert oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-AIkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
in einer Piperidinogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch eine -CO-NR8- Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3- Gruppe durch eine -CO-NR8-CO- Gruppe ersetzt sein kann,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellt,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe,
Het eine 2,4-verknüpfte Pyrrolylen- oder Imidazolylengruppe, die jeweils über die Position 2 an die benachbarte Carbonylgruppe der Formel I gebunden sind und die an einem Stickstoffatom durch eine C -3-Alkyϊgruppe substituiert sind und im Kohlenstoffgerüst durch eine Cι.3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituiert sein können,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
R7 eine terminal durch einen C3-7-Cycloalkylrest substituierte C -Alkylgruppe, wobei
ein Wasserstoffatom in 4-Stellung eines Cyclohexylrestes durch eine C1-5-AI- koxy-, Cι_3-Alkoxy-Cι-3-alkyl, Phenyl-C .3-alkoxy-methyl-, Phenyl-Cι-3-alkylamino-,
Phenyl-C -2-alkyl-carbonylamino-, Benzoylamino-, Phenylaminocarbonyl-, Phe- nyl-Cι.3-alkyl-aminocarbonyl-, Carboxy- oder d-3-Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann oder
in einem Cyclopentylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi-oder tricyc- lischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(d-3-alkyl)- amino-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe substituierte Cι-6-Alkylgruppe, die
durch eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- oder Isothiazolylgruppe,
wobei ein Stickstoffatom der Pyrrolyl-, Pyrazolyl- und Imidazolylgruppe durch eine Cι-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι.4-Alkyl-, Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Cι-4-Alkoxy-carbonylamino-Cι-3-alkyl-,, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
substituiert ist,
eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte d-6-Alkylgruppe,
eine Phenyl-C2-3-alkinylen-CH2-Gruppe, in der ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Alkyl-, Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy-, Phenyl- oder Cyanogruppe substituiert sein kann,
die im C1.3-Alky.teil gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-Cι-3-alkyl-, in der
Rb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine
Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy- oder Cι_3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann und die eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine d_3-AlkyIgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C .3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι.3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Cι.3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di- (Cι-3-alkyl)-amino- oder Acetylaminogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroaryl- resten, durch eine Cι-4-Alkylgruppe und einen Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Cι.3-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, Cι.3-Alkoxy und Trifluormethoxy auch disubstituiert sein können,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe, wobei
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclo- pentylgruppe oder in 3- oder 4-Stellung einer Cyclohexylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteii mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein Wasserstoffatom durch eine Cι.3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und jeweils das Kohlenstoffatom in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Phenyl- oder 4-(Cι-3-Alkyl)-1 ,2,4-triazol-3-ylgruppe substituiert sein kann oder
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5-glied- rigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
A eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -NH-, -O-CH2-, Carbonyl-,
-NH-CO- oder -CO-NH-Gruppe,
in denen ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,
Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino- oder Cι-3-Alkoxy- carbonylgruppe substituierte Phenylengruppe bedeuten, oder
ruppe Rc-Ac-Ec-d-3-alkyl-, in der
Rc eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι.3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe oder
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
Ac eine Bindung,
Ec eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine Pyridinylen-, Pyridazinylen- oder Pyrimidinylengruppe,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylenreste im
Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι.3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-AIkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Acetylamino-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, bedeutet,
oder R6 und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in der ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und
eine -CH2-CH2-Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Phenyloxy- oder Benzylgruppe substituierte 1 ,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, wobei
die Phenyloxy- oder Benzylgruppe im aromatischen Teil und die Phenylengruppe unabhängig voneinander durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy-,
Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι_3-alkyl)amino-, Acetylamino-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
oder das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch eine terminal durch eine Amino-, d-3-AlkyIamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Acetylamino- oder N-(Methyl)-acetylaminogruppe oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι.3-Alkylgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyanogruppe disubstituiert sein kann,
bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Phenylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Phenyl-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Acetylamino-, d-3-Alkoxy- carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine -unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/und
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Xi die Gruppe CR1,
X2 die Gruppe CR2,
X3 die Gruppe CR3 und
X4 die Gruppe CR4,
wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder
eine der Gruppen R1 bis R4 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -(CH2)2-, -NH-, oder
-N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe, wobei ein Stickstoffatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,
Ra eine Phenyl-, 2-Pyridinyl-, 3-Pyridinyl- oder 4-Pyridinylgruppe,
eine 1 -Pyrrolyl-, 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, 2-Thienyl- oder 3-Thienylgruppe,
wobei das Stickstoffatom der Pyrrolylgruppe durch eine Cι_3-Alkylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder
Bromatom, durch eine d-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein können,
eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe
R5 ein Wasserstoffatom,
Het eine 2,4-verknüpfte Pyrrolylen- oder Imidazolylengruppe, die jeweils über die Position 2 an die benachbarte Carbonylgruppe der Formel I gebunden sind und die
an einem Stickstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituiert sind und im Kohlenstoffgerüst durch eine d-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituiert sein können,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-AIkylgruppe,
R7 die Gruppe Rd-CH2- oder Rd-CH2-CH2-, in denen ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Cι_3-Alkylgruppe oder eine Cyclopropyl- gruppe ersetzt sein kann und in denen
Rd eine Phenyl-, I-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 2-Pyridinyl-, 3-Pyridinyl-, 4-Pyridinyl-, 2-Pyrimidinyl- oder 5-Pyrimidinylgruppe, wobei die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-4-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι.3-Alkoxy- oder Fluormethoxygruppe substituiert sein können,
bedeutet,
eine Phenyl-C≡C-CH2-Gruppe, in der ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
die Gruppe Rb-Ab-Eb-CH2-, in der ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und in der
Rb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Carboxy- oder Methoxy- carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,
eine über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebundene Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazol- oder Thiadiazolylgruppe, in denen ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom durch eine d-3-AIkylgruppe ersetzt sein kann,
eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Pyrazinyl-, 2-Pyrimidinyl-, 4-Pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl-, 3-Pyridazinyl- oder 4-Pyridazinylgruppe,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gIiedrigen Heteroarylreste im
Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι_3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)- amino- oder Acetylaminogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch eine Cι-3-Alkylgruppe und einen Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, d-3-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, auch disubstituiert sein können,
eine Cs-β-Cycloalkylgruppe, wobei
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung der Cyclo- pentylgruppe oder in 4-Stellung der Cyclohexylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
oder eine 5- bis 6-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder
Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe substituierten Phenylring kondensiert sein kann oder
ein Wasserstoffatom durch eine d-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 der 5-glied- rigen oder in Position 4 der 6-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
Ab eine Bindung, eine -CH2-, -NH-, -O-CH2-, -NH-CO- oder -CO-NH-Gruppe,
in denen ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann,
Eb eine 1 ,4-verknüpfte, gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy- oder Trifluormethoxygruppe substituierte Phenylengruppe bedeuten, oder die Gruppe Rc-A -E -Cι-3-alkyl-, in der
Rc eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,
Ac eine Bindung,
Ec eine über zwei Kohlenstoffatome in den relativen Positionen 1 ,3 gebundene
Pyrrolylen-, Pyrazolylen-, Imidazolylen-, Oxazolylen-, Isoxazolylen-, Thiazolylen-, Isothiazolylen-, [1 ,3,4]-Oxadiazolen- oder [1 ,3,4]-Thiadiazolengruppe, in denen ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkyl- gruppe ersetzt sein kann,
oder eine 1 ,4-verknüpfte Pyridinylen-, Pyridazinylen- oder Pyrimidinylengruppe,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-AIkyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein können, bedeutet,
darstellen, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/und die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen .jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt:
(a) N-[3-(Biphenyl-4-yl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Figure imgf000054_0001
(b) N-[4-(1 ,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Figure imgf000054_0002
(c) N-[4-(1 ,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Figure imgf000055_0001
(d) N-[4-(6-Methylpyridazin-3-yI)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Figure imgf000055_0002
(e) N-(4'-Hydroxybiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Figure imgf000055_0003
(f) N-[4-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Figure imgf000056_0001
(g) N^'-Methylbiphenyl^-y methyl^^'-trifluormethylbiphenyl^-carbonylamino)-!- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Figure imgf000056_0002
(h) N-[3-(4-lsopropylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Figure imgf000056_0003
(i) N-[3-(4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
Figure imgf000057_0001
(j) N-[3-(4-Trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4,-trifluor-methylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
Figure imgf000057_0002
sowie deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach literaturbekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000057_0003
in der Xi bis X4, Ra, Aa, R5 und Het-wie eingangs erwähnt definiert sind und Z eine Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
Figure imgf000058_0001
in der
R6 und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid der allgemeinen Formel II in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Aceto- nitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organisch- en Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt. Diese kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels, z. B. Propanphosphonsäurecycloanhydrid oder 2-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetra- methyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-ToluoIsulfonsäure, Phos- phortrichlorid, Phosphorpentoxid, N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclo-hexyl- carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Tem- peraturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.
b. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000059_0001
in der
Xi bis X4, Ra und Aa wie eingangs erwähnt definiert sind und Z eine Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
Figure imgf000059_0002
in der R5 bis R7 und Het wie eingangs erwähnt definiert sind.
Die Umsetzung kann entsprechend den vorstehend bei Verfahren (a) genannten Bedingungen erfolgen.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder
Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, so kann diese mittels Amidierung in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine olefinische Doppelbindung oder eine C-C-Dreifachbindung enthält, so kann diese mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Alkyl- oder Alkylenverbindung der allgemeinen Formel I Übergeführt werden.
Die nachträgliche Acylierung oder Sulfonylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem entsprechenden Acyl- oder Sulfonylderivat gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chloramei- sensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methan- sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Di- cyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Di- methylaminopyridin, N,N'-CarbonyldiimidazoI oder Triphenylphosphin/Tetrachlorko- hlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Al- kylierungsmittel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z.B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die nachträgliche reduktive Alkylierung wird mit einer entsprechenden Carbonyl- verbindung wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton oder Butyr- aldehyd in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH- Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrierungskataly- sators, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylierung wird jedoch vorzugsweise in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Veresterung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder besonders vorteilhaft in einem entsprechenden Alkohol gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan,
Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phos- phorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hy- droxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenyl- phosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Amidierung wird durch Umsetzung eines entsprechenden reaktionsfähigen Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Amin gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, wobei das eingesetzte Amin gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder mit einer entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansul- fonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, O-(Benzotria- zol-l-y -N.N.N'.N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat, N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N'-Car- bonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche katalytische Hydrierung wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, tert. Butyl-d imethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Was- ser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C. - Die Abspaltung einer Silylgruppe kann jedoch auch mittels Tetrabutylammoniumfluorid wie vorstehend beschrieben erfolgen.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxy- benzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-lsomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-lsomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Inter- science, 1971 ) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbe- sondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V sind entweder literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren bzw. werden in den Beispielen beschrieben.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000066_0001
in der Xi bis X4, Aa und Ra wie eingangs erwähnt definiert sind und Z1 eine Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
Figure imgf000066_0002
in der R5 und Het wie eingangs erwähnt definiert sind und Z2 ein Schutzgruppe für eine Carboxygruppe darstellt, und anschließender Abspaltung der Schutzgruppe.
Die Amine der allgemeinen Formel III sind literaturbekannt oder nach literaturbekannten Verfahren zugänglich.
Die aromatischen oder heteroaromatischen Carbonsäuren gemäß der allgemeinen Formel IV sind literaturbekannt oder lassen sich mittels literaturbekannter Verfahren aus entsprechenden Aryl- oder Heteroaryl-Edukten herstellen.
Die Amino-heteroarylcarbonsäureamide gemäß der allgemeinen Formel V sind ebenfalls literaturbekannt oder lassen sich in einfacher Weise aus gegebenenfalls substituierten Amino-heteroarylcarbonsäuren durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen oder aus Nitro-heteroarylcarbonsäuren durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen und anschließender Reduktion der Nitrogruppe herstellen.
Ausgangsverbindungen der Formel V, in denen Het eine 5-gliedrige Heteroarylengruppe bedeutet, die eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe enthält, wobei R9 zusammen mit R6 eine -(CH2)P- Brücke darstellt, erhält man beispielsweise analog dem folgenden Syntheseschema:
Figure imgf000067_0001
(1 ) (2)
Figure imgf000067_0002
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Diese stellen insbesondere wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferproteins (MTP) dar und eignen sich daher zur Senkung der Plasmaspie- gel der atherogenen Lipoproteine.
Beispielsweise wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht: Inhibitoren von MTP wurden durch einen zellfreien MTP-Aktivitätstest identifiziert. Solubilisierte Lebermikrosomen aus verschiedenen Spezies (z.B. Ratte, Schwein) können als MTP-Quelle benutzt werden. Zur Herstellung von Donor- und Akzeptor- vesikeln wurden in organischen Lösungsmitteln gelöste Lipide in einem geeigneten Verhältnis gemischt und durch Verblasen des Lösungsmittels im Stickstoffstrom als dünne Schicht auf eine Glasgefäßwand aufgebracht. Die zur Herstellung von Donor- vesikeln verwendete Lösung enthielt 400 μM Phosphatidylcholin, 75 μM Cardiolipin und 10 μM [14C]-Triolein (68,8 μCi/mg). Zur Herstellung von Akzeptorvesikeln wurde eine Lösung aus 1 ,2 mM Phosphatidylcholin, 5 μM Triolein und 15 μM [3H]-Dipalmi- toylphosphatidylcholin (108 mCi/mg) verwendet. Vesikel entstehen durch Benetzung der getrockneten Lipide mit Testpuffer und anschließende Ultrabeschallung. Vesikel- populationen einheitlicher Größe wurden durch Gelfiltration der ultrabeschallten Lipide erhalten. Der MTP-Aktivitätstest enthält Donorvesikel, Akzeptorvesikel sowie die MTP-Quelle in Testpuffer. Substanzen wurden aus konzentrierten DMSO-hal- tigen Stammlösungen zugegeben, die Endkonzentration an DMSO im Test betrug 0,1 %. Die Reaktion wurde durch Zugabe von MTP gestartet. Nach entsprechender Inkubationszeit wurde der Transferprozeß durch Zugabe von 500 μl einer SOURCE 30Q Anionenaustauscher-Suspension (Pharmacia Biotech) gestoppt. Die Mischung wurde für 5 Minuten geschüttelt und die an das Anionenaustauschermaterial gebun- denen Donorvesikel durch Zentrifugation abgetrennt. Die sich im Überstand befindende Radioaktivität von [3H] und [14C] wurde durch Flüssigkeits-Szintillations- Messung bestimmt und daraus die Wiederfindung der Akzeptorvesikel und die Triglyzerid-Transfer-Geschwindigkeit berechnet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem beschriebenen Test IC-50-Werte < 100μM.
Auf Grund der vorstehend erwähnten biologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze insbesondere zur Senkung der Plasmakonzentration von atherogenen Apolipoprotein B (apoB)-haltigen Lipoproteinen wie Chylomikronen und/oder Lipoproteinen sehr niedriger Dichte (VLDL) sowie deren Überreste wie Lipoproteine niedriger Dichte
(LDL) und/oder Lipoprotein(a) (Lp(a)), zur Behandlung von Hyperlipidämien, zur Vorbeugung und Behandlung der Atherosklerose und ihrer klinischen Folgen, und zur Vorbeugung und Behandlung verwandter Erkrankungen wie Diabetes mellitus, Adipositas und Pankreatitis, wobei die orale Applikation bevorzugt ist.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Tagesdosis liegt beim Erwachsenen zwischen 0,5 und 500 mg, zweckmäßigerweise zwischen 1 und 350 mg, vorzugsweise jedoch zwischen 5 und 200 mg.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie anderen Lipidsen- ker, beispielsweise mit HMG-CoA-Reduktase-lnhibitoren, Cholesteroibiosynthese- Inhibitoren wie Squalensynthase-Inhibitoren und Squalenzyklase-Inhibitoren, Gallensäure-bindende Harze, Fibrate, Cholesterol-Resorptions-Inhibitoren, Niacin, Probucol, CETP Inhibitoren und ACAT Inhibitoren zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Was- ser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstea- rylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1
N-[4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethyl]-2-(biphenyl-2-carbonylamino)- thiazol-4-carbonsäureamid
a. 4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1 -vO-benzonitril
Eine Lösung aus 20.0 g (0.118 mol) 4-Cyanophenylhydrazin und 19.1 g (0.118 mol) Benzoylaceton in 600 ml Methanol wird mit 16.7 mg Triethylamin versetzt und zwei Tage gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wird.
Ausbeute: 22.2 g (73 % der Theorie), Rf-Wert: 0.9 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol= 19:1 ) Cι7Hι3N3 (259.31 )
Massenspektrum: (M+H)+ = 260
b. 4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1 -yl)-phenylmethylamin
22.2 g (0.086 mol) 4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-benzonitril werden in 660 ml methanolischem Ammoniak gelöst und nach Zugabe von Raney-Nickel bei Raumtemperatur mit Wasserstoff (3 bar) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Methanol = 4:1 eluiert wird. Ausbeute: 22 g (97 % der Theorie), RrWert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol= 9:1)
Figure imgf000070_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 264
M+ = 263
c. 2-Amino-thiazol-4-carbonsäureethylester
7.2 g (0.094 mol) Thiohamstoff werden in 100 ml Ethanol gelöst, bei Raumtemperatur mit 12.0 g (0.086 mol) Brombrenztraubensäureethylester versetzt und danach 1.5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 50 ml Wasser verdünnt, mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und der Niederschlag abgesaugt. Ausbeute: 12.5 g (84 % der Theorie), Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 19:1 ) 5 C6H8N2θ2S (172.21 )
Massenspektrum: (M-H)" = 171
(M+H)+ = 173
(M+Na)+ = 195
0 d. 2-(Biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-carbonsäureethylester
1.0 g (5.0 mmol) 2-Biphenylcarbonsäure werden in 15 ml Dimethylformamid vorgelegt und nach Zugabe von 0.9 g (5.45 mmol) 2-Amino-thiazol-4-carbonsäureethyl- ester, 1.8 g (5.60 mmol) 0-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetra- fluoroborat (TBTU) und 2.9 ml (15.4 mmol) N-Ethyl-diisopropyl-amin 12 Stunden 5 gerührt. Die Lösung wird eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (10-30%) eluiert wird. Ausbeute: 0.5 g (28 % der Theorie), Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Petrolether/Essigester= 7:3) Cι9Hι6N2θ3S (352.41 ) 0 Massenspektrum: (M+H)" = 351
(M+Na)+ = 375
e. 2-(Biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-carbonsäure 0.5 g (1.4 mmol) 2-(Biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-carbonsäureethylester 5 werden in 30 ml Ethanol und 1.6 ml 2 molarer Natronlauge 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit 2 molarer Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt. Ausbeute: 0.3 g (72 % der Theorie), o Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 4:1 )
C17H12N2O3S (324.36) Massenspektrum: (M-H)" = 323 f. N-[4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazoL- -yl)-phenylmethyl]-2-(biphenyl-2-carbonylamino)- thiazol-4-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-(Biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-car- bonsäure, 4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-benzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 23 % der Theorie, Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1 )
Figure imgf000072_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 568
(M+Na)+ = 592
Beispiel 2
N-(Biphenyl-4-yl)methyl-2-(biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-(Biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-carbon- säure, 4-Phenylbenzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 86 % der Theorie, Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 19:1 ) C30H23NSO2S (489.60) Massenspektrum: (M-H)" = 488
Beispiel 3
N-(4-Benzoylamino-phenylmethyl)-2-(biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4- carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-(Biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-carbon- säure, 4-Benzoylaminobenzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethyl- formamid.
Ausbeute: 25 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C3ιH24N403S (532.62)
Massenspektrum: (M-H)" = 531
(M+H)+ = 533
(M+Na)+ = 555
Beispiel 4
N-(Biphenyl-4-yl)methyl-5-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-thiophen- 2-carbonsäureamid
a. N-(Biphenyl-4-yl)methyl-5-nitro-thiophen-2-carbonsäureamid
Ein Gemisch aus 766 mg (4.0 mmol) 5-Nitrothiophen-2-carbon-säurechlorid, 733 mg (4.0 mmol) 4-Phenylbenzylamin und 1 ml Triethylamin werden in 45 ml Tetrahydrofuran 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wird. Ausbeute: 540 mg (40 % der Theorie), Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan) Cι8Hι4N2O3S (338.39) Massenspektrum: (M-H)" = 337
b. N-(Biphenyl-4-yl)methyl-5-aminothiophen-2-carbonsäureamid
500 mg (1.47 mmol) N-(Biphenyl-4-yl)methyl-5-nitrothiophen-2-carbonsäureamid werden in 35 ml Methanol und 15 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von 300 mg Raney-Nickel bei Raumtemperatur mit Wasserstoff (3 bar) hydriert. Der Katalysa- tor wird abfiltriert und die Lösung eingedampft. Ausbeute: 400 mg (88 % der Theorie), Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50:1 )
c. N-(Biphenyl-4-vπmethyl-5-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-thiophen- 2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 4a aus Nr(Biphenyl-4-yl)methyl-5-aminothiophen-2- carbonsäureamid, 4,-Trifluormethylbipheπyl-2-carbonsäurechlorid und Triethylamin in
Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 43 % der Theorie
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
C32H23F3N2O2S (556.61 )
Massenspektrum: (M-H)" = 555
Beispiel 5
N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-6-(4'-trifluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino)-pyrimidin-4-carbonsäureamid
a. 4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1 -vO-benzonitril 5.3 g (0.04 mol) 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin werden in 60 ml Dimethylsulfoxid gelöst, 7.1 g (0.064 mol) Kalium-tert.butylat zugesetzt und 20 Minuten gerührt. Anschließend werden 7.7 g (0.064 mol) 4-Fluorbenzonitril in Dimethylsulfoxid zugetropft und drei Tage bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden an Aluminiumoxid chromatographiert, wobei mit Petrolether/Dichlormethan 1 :1 eluiert wird.
Ausbeute: 4.5 g (48 % der Theorie), Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Petrolether = 1 :1) Cι6Hι4N2 (234.30) Massenspektrum: (M-H)" = 233
b. 4-(3.4-Dihvdro-2H-chinolin-1 -vπ-benzylamin
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-benzonitril, Raney-Nickel und methanolischem Ammoniak unter Zusatz von Wasserstoff. Ausbeute: 88 % der Theorie
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Cι6Hι8N2 (238.34) Massenspektrum: (M+H) = 239
c. N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-6-chlor-pyrimidin-4- carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 4a aus 4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-benzylamin, 6- Chlorpyrimidin-4-carbonsäurechlorid und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 69 % der Theorie
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50:1) Cι2H19CIN4O (378.86) Massenspektrum: (M-H)" = 377/79 (Chlorisotope)
d. N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-6-(2,3-dimethoxy- phenylmethylamino)-pyrimidin-4-carbonsäureamid
300 mg (0.79 mmol) N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-6-chlor- pyrimidin-4-carbonsäureamid und 500 mg (3.0 mmol) 2,4-Dimethoxybenzylamin werden zwei Stunden bei 160°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wird. Ausbeute: 380 mg (94 % der Theorie), Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) C30H31N5O3 (509.61 )
Massenspektrum: (M-H)" = 508
(M+Na)+ = 532
e. N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-6-amino-pyrimidin-4- carbonsäureamid
350 mg (0.68 mmol) N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yI)-phenylmethyl]-6-(2,3-dime- thoxy-benzylamino)-pyrimidin-4-carbonsäureamid werden in 30 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von 7 ml Trifluoressigsäure zwei Tage gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, mit methanolischem Ammoniak alkalisch gestellt und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol = 99:1 eluiert wird.
Ausbeute: 130 mg (53 % der Theorie),
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) C21H21N5O (359.43) Massenspektrum: (M-H)" = 358
f. N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-6-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-pyrimidin-4-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 4a aus N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]- 6-amino-pyrimidin-4-carbonsäureamid, 4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäurechlo- rid und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 17 % der Theorie Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:1 ) CssHzβFsNsOz (607.63) Massenspektrum: M+ = 607
(M+Na)+ = 630
Beispiel 6
N-[4-(3,4-Dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(3,4-Dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-benzylamin,
TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 100 % der Theorie
RrWert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1)
Figure imgf000076_0001
Massenspektrum: (M-H)+ = 609
(M-H)" = 607 (M-HCOOV = 653 Beispiel 7
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-5-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- nicotinsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- nicotinsäure, 4'-Methylbiphenyl-4-methylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethyl-formamid. Ausbeute: 26 % der Theorie
Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
Figure imgf000077_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 564
(M+Na)+ = 588
Beispiel 8
N-(4-Phenylaminocarbonyl-phenylmethyl)-5-(4'-trifluormethylbiphenyl-
2-carbonylamino)-nicotinsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-Phenylaminocarbonyl-benzylamin, 5-(4'-Trifluor- methylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-nicotinsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 21 % der Theorie
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
Figure imgf000077_0002
Massenspektrum: M+ = 594
Beispiel 9
N-[4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethyl]- 5-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylaminoVnicotinsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-(4,-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- nicotinsäure,'4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-benzyIamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 32 % der Theorie
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C37H28F3N5θ2 (631.66)
Massenspektrum: (M+Na)+ = 654
Beispiel 10
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-imidazol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-imidazol-2-carbonsäure, 4'-Methylbiphenyl-4-methylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 10 % der Theorie Rf-Wert: 0.95 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)
Figure imgf000078_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 567
(M+Na)+ = 591
Beispiel 11
N-(Biphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyIamino)-1-methyl- imidazol-2-carbonsäureamid
Eine Lösung aus 100 mg (0.25 mmol) 4-(4l-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-imidazol-2-carbonsäure, 48 mg (0.25 mmol) 4-Phenylbenzylamin und 0.2 ml (1.5 mmol) N-Methylmorpholin in 6 ml Dichlormethan wird bei -10°C mit 0.3 ml (0.5 mmol) Propanphosphonsäurecycloanhydrid (50 Gewichts-% in Essigester) versetzt und 2 Stunden unter Kühlung gerührt. Anschließend wird mit 2 molarer Salzsäure und 2 molarer Natronlauge gewaschen, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 0.12 g (84 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1 ) C32H25F3N4θ2 (554.57) Massenspektrum: (M-H)" = 553
(M+H)+ = 555 (M+Na)+ = 577
Beispiel 12
N-[4-(Piperidino)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluorme methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4-(Piperidino)-benzyIamin und 4-(4'-Tri- fluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methylimidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.
Ausbeute: 88 % der Theorie Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1 )
Figure imgf000079_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 560
Beispiel 13
N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-tri-fluormethylbiphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-benzylamin und 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methyl- morpholin.
Ausbeute: 85 % der Theorie
Rf-Wert: 0.71 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1 )
C35H3oF3N5O2 (609.65)
Massenspektrum: (M-H)" = 608 Beispiel 14
N-(4,-Trifluormethybiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl-
5 amino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4'-Trifluormethylbiphenyl-4-methylamin und 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. o Ausbeute: 83 % der Theorie
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1 )
Figure imgf000080_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 621
5 Beispiel 15
N-(4,-Chlorbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-
1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4'-ChIorbiphenyl-4-methyl-amin und 4-(4'- o Trif luormethy!biphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-imidazol-2-carbonsäure in
Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N- Methylmorpholin. Ausbeute: 88 % der Theorie
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1 ) 5 C32H24CIF3N4θ2 (589.02)
Massenspektrum: (M-H)" = 587/89 (Chlorisotope) Beispiel 16
N-[4-(Pyridin-4-yl)-phenylmethyl]-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-
1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4-(Pyridin-4-yl)-benzylamin und 4-(4'-Trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 94 % der Theorie
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1 ) C3ιH24F3N5O2 (555.56)
Massenspektrum: (M-H)" = 554
Beispiel 17
N-[4-([1 ,2,3]-Thiadiazol-4-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4-([1 ,2,3]-Thiadiazol-4-yl)-benzylamin und 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1 -methyl-imidazoI-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methyl- morpholin.
Ausbeute: 88 % der Theorie
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1 )
C-28H2iF3N6O2S (562.57)
Massenspektrum: (M-H)" = 561
Beispiel 18
N-[4-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4,-trifluor-methylbiphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
a. 4-(6-Methyl-pyridazin-3-vQ-benzonitril 875 mg (6.8 mmol) 3-Chlor-6-methylpyridazin und 237 mg (0.2 mmol) Tetrakis- triphenylphosphin-palladium(O) werden in 40 ml Toluol vorgelegt, eine Lösung von 1.0 g (6.8 mmol) 4-Cyano-phenylboronsäure in 20 ml Methanol und 1.4 g (13.6 mmol) Natriumcarbonat in 20 ml Wasser zugegeben und 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol = 9:1 eluiert wird. Ausbeute: 340 mg (26 % der Theorie), Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1 ) Cι2H9N3 (195.23)
Massenspektrum: (M+H)+ = 196
b. 4-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-benzylamin
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 4-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-benzonitri! und Raney- Nickel in methanolischem Ammoniak unter Zusatz von Wasserstoff (3 bar). Ausbeute: 73 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 75:25) Cι2H13N3 (199.26) Massenspektrum: (M+H)+ = 200
c. N-[4-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-benzylamin und 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1 -methyl-imidazol-2-carbonsäure in Di- chlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.
Ausbeute: 96 % der Theorie
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1)
Figure imgf000082_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 569
(M+H)+ = 571 (M+Na)+ = 593 Beispiel 19
N-[3-(4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- 5 imidazol-2-carbonsäureamid
a. N-tert.-Butoxycarbonyl-prop-2-inylamin
6.9 g (0.12 mol) Propargylamin wird in 50 ml Dichlormethan vorgelegt, bei 0°C wird eine Lösung aus 27.3 g (0.12 mol) Di-tert.butyldicarbonat in 50 ml Dichlormethan o zugetropft und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird auf - 20°C abgekühlt und das ausgefallene Produkt wird abgesaugt. Ausbeute: 18.2 g (94 % der Theorie),
b. N-tert.-Butoxycarbonyl-3-(4-biphenyl)prop-2-inylamin 5 Ein Gemisch aus 1.3 g (5.3 mmol) 4-Brombiphenyl, 0.1 g (0.53 mmol) Kupfer-(l)- iodid, 0.6 g (0.53 mmol) Tetrakis-triphenylphosphin-palladium(O) und 2.2 ml (16.1 mmol) Triethylamin werden in 30 ml Tetrahydrofuran 10 Minuten zum Rückfluß erhitzt, danach wird mit 1.0 g (6.4 mmol) N-tert.-Butoxycarbonyl-prop-2-inylamin versetzt und weitere 10 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wird ab- 0 filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester 96:4 eluiert wird. Ausbeute: 370 mg (22 % der Theorie), Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7:3) C2oH2ιNO2 (307.4) 5 Massenspektrum: (M+Na)+ = 330
c. 3-(4-Biphenv0-prop-2-inylamin-trifluoracetat
365 mg (1.1 mmol) N-tert.-Butoxycarbonyl-3-(4-biphenyl)prop-2-inylamin werden in 20 ml Dichlormethan und 2 ml Tri-fluoressigsäure 2 Stunden gerührt. Anschließend o wird eingedampft und der Rückstand direkt weiter umgesetzt. Ausbeute: 381 mg (quantitativ), Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) d. N-[3-(4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-
1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 3-Biphenyl-4-yl-prop-2-inylamin-trifluoracetat und 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.
Ausbeute: 58 % der Theorie
Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1)
Figure imgf000084_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 577
(M+H)+ = 579
(M+Na)+ = 601
Beispiel 20
N-(4'-Hydroxybiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-
1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4'-Hydroxybiphenyl-4-methylamin und 4-(4'-Tri- fluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.
Ausbeute: 30 % der Theorie Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethano 9:1 )
Figure imgf000084_0002
Massenspektrum: (M-H)" = 569
Beispiel 21
N-[3-(4-Trifluormethylphenyl)-prop-2-inyI]-4-(4,-trifluor-methylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 11 aus 3-(4-Trifluormethylphenyl)-prop-2-inylamin und 4- (4I-Trifluormethyl-biphenyl-2-cäτ^bonyl-amino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.
Ausbeute: 71 % der Theorie
Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1 )
Figure imgf000085_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 569
(M+Na)+ = 593
Beispiel 22
N-[4-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yI)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-benzylamin und 4- (4,-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 67 % der Theorie Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C34H33F3N4O4 (618.66) Massenspektrum: (M-H)" = 617
Beispiel 23
N-[3-(4-tert.Butylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-
1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 3-(4-tert.Butylphenyl)-prop-2-inylamin und 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 33 % der Theorie Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1 )
Figure imgf000086_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 557
(M+Na)+ = 581
Beispiel 24
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Methylbiphenyl-4-methyl-amin, 4-(4'-Trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Figure imgf000086_0002
Massenspektrum: (M-H)" = 566
(M+Na)+ = 590
Beispiel 25
N-(4-Phenylcarbonylamino-phenylmethyl)-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-PhenyIcarbonylamino-benzylamin, 4-(4'-Tri- fluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 62 % der Theorie
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Figure imgf000086_0003
Massenspektrum: (M-H)" = 595 (M+Na)+ = 619 Beispiel 26
N-[4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-tri-fluormethylbiphenyl-
2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbon-säureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-benzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 ) C37H3oF3N502 (633.67)
Massenspektrum: (M-H)" = 632
(M+Na)+ = 656
Beispiel 27
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-
2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-MethyIbiphenyl-4-methyl-amin, 4-(Biphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbon-säure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 99 % der Theorie
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 )
Figure imgf000087_0001
Massenspektrum: M+ = 499
Beispiel 28
N-Benzyl-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol- 2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus Benzylamin, 4-(4'-TrifluormethyIbiphenyl-2-carbo- nylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C-27H22F3N3θ2 (477.49) Massenspektrum: (M-H)" = 476 (M+Na)+ = 490
Beispiel 29
N-Pyridin-2-ylmethyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol- 2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-(Aminomethyl)-pyridin, 4-(4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C26H2ιF3N4O2 (478.47) Massenspektrum: (M-H)" = 477
Beispiel 30
N-Pyridin-3-ylmethyI-4-(4'-trifluormethyIbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-
2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-(Aminomethyl)-pyridin, 4-(4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropyl- amin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
Figure imgf000088_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 477 (M+Na)+ = 501 Beispiel 31
N-Pyridin-4-ylmethyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-
2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(Aminomethyl)-pyridin, 4-(4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C26H21F3N4O2 (478.47)
Massenspektrum: (M-H)" = 477
(M+Na)+ = 501
Beispiel 32
N-Methoxycarbonylmethyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- yrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus Glycinmethylester-hydrochlorid, 4-(4'-Trifluorme- thylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldi- isopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000089_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 458 (M+Na)+ = 482
Beispiel 33
N-(2-MethoxycarbonyIethyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid ___^__ Hergestellt analog Beispiel 1d aus ß-Alaninmethylester-hydrochlorid, 4-(4'-Trifluorme- thylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
Figure imgf000090_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 472
(M+Na)+ = 496
Beispiel 34
N-(4-[1 ,2,3]-Thiadiazol-4-yl-phenylmethyl)-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[1 ,2,3]-Thiadiazol-4-yl-benzylamin, 4-(4'-Trifluor- methylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C29H22F3N5θ2S (561.59) Massenspektrum: (M-H)" = 560
Beispiel 35
N-[2-(4-Methylphenyl)pyridin-5-yImethyl]-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-2-carbonyl- amino -1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus (2-(4-Methylphenyl)pyridin-5-yl)-methylamin, 4-(4'- TrifIuormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
C33H27F3N4O2 (568.60) > ; Massenspektrum: (M-H)" = 567
(M+Na)+ = 591
Beispiel 36
N-[4-(Pyridin-4-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluorme
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(Pyridin-4-yl)-benzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbi- phenyI-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopro- pylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000091_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 553
Beispiel 37
N-[4-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethyl- biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(N-Methyl-N-cyclohexyl-aminocarbonyl)- benzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2- carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 98 % der Theorie Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C35H35F3N4θ3 (616.68)
Massenspektrum: (M-H)" = 615
Beispiel 38
N-(4-BromphenylmethyI)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl- yrrol-2-carbonsäureamid . Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-Brombenzylamin-hydro-chlorid, 4-(4'-Trifluor- methylbiphenyl-2-carbonyI-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und
N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: quantitativ
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C27H2ιBrF3N302 (556.38)
Massenspektrum: (M-H)" = 554/56 (Bromisotope)
Beispiel 39
N-(4,-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4,-Trifluormethylbiphenyl-4-methylamin, 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
Figure imgf000092_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 620
Beispiel 40
N-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluorm
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Chlorbiphenyl-4-methyl-amin, 4-(4'-Trifluor- methylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und
N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: quantitativ
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C33H25CIF3N3O2 (588.03)
Massenspektrum: (M-H)' = 586/88 (Chlorisotope) Beispiel 41
N-[3-(4-Methylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'~trifluorm
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-(4-Methyl-phenyl)-prop-2-inylamin, 4-(4'-Tri- fluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 57 % der Theorie Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C30H24F3N3O2 (515.54)
Massenspektrum: (M-H)" = 514
Beispiel 42
N-[3-(4-lsopropylphenyl)-prop-2-inyI]-4-(4,-trifluormethyI-biphenyl-2-carbonylaminp)-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-(4-lsopropylphenyl)-prop-2-inylamin, 4-(4'-Tri- fluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 82 % der Theorie
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
Figure imgf000093_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 542
Beispiel 43
N-Hydroxycarbonylmethyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- yrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus N-Methoxycarbonylmethyl-4-(4,-trifluormethylbi- phenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid und 2 molarer Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 77 % der Theorie Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 ) C22Hι8F3 3O4 (445.40) Massenspektrum: - (M-H)" = 444
(M+Na)+ = 468
Beispiel 44
N-(2-Hydroxycarbonylethyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1e aus N-(2-Methoxycarbonylethyl)-4-(4'-trifluormethylbi- phenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid und 2 molarer Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 67 % der Theorie Rf-Wert: 0.3 (Kieseigel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 ) C23H2oF3N3θ4 (459.42)
Massenspektrum: (M-H)" = 458
Beispiel 45
N-(Biphenyl-3-methyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-
2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Phenylbenzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ
Rf-Wert: 0.8 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000094_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 552 Beispiel 46
N-(2'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2'-Methylbiphenyl-4-methylamin, 4-(4'-Trifluorme- thylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C34H28F3N3θ2 (567.61 )
Massenspektrum: (M-H)" = 566
Beispiel 47
N-(4'-Methoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluorm amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Methoxycarbonylbiphenyl-4-methyIamin, 4-(4'-
Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und
N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000095_0001
Massenspektrum: (M-H)' = 610
Beispiel 48
N-[4-(Piperidino)-phenylmethyl)-4-(4'-trifluor
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(Piperidino)-benzylamin, 4-(4'-Trifluormethyl- biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyI-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
Figure imgf000096_0001
Massenspektrum: (M-H)' = 559
Beispiel 49
N-[4-(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbon-säureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-benzylamin, 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und
N-Ethyldi-isopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: quantitativ
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C35H34F3N304 (617.67) Massenspektrum: (M+Na)+ = 640
Beispiel 50
N-(4-tert.Butylphenylmethyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyI-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-tert.Butylbenzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropyi- amin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
Figure imgf000096_0002
Beispiel 51
N-(4-Chlorphenylmethyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid _ <■ Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-Chlorbenzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in
Dimethylformamid.
Ausbeute: quantitativ
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
C27H2iCIF3N3θ2 (511.93)
Massenspektrum: (M-H)" = 510/12 (Chlorisotope)
Beispiel 52
N-(2-Phenylthiazoi-4-ylmethyl)-4-(4'-trifluormethylbiph
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus (2-Phenylthiazol-4-yI)-methylamin, 4-(4'-Trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl- diisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C30H23F3N4O2S (560.60) Massenspektrum: (M-H)" = 559
Beispiel 53
N-(3-Chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yl-methyl)-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2-carbo- nylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbon-säureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl-methylamin,
4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: quantitativ
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C27Hi9CIF6N4O2 (580.92)
Massenspektrum: (M-H)" = 579/81 (Chlorisotope) Beispiel 54
N-(5-Phenyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl-mefhyl)-4-(4I-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus (5-Phenyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-methylamin, 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiiso-propylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 76 % der Theorie
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C29H22F3N5O3 (545.52)
Massenspektrum: (M-H)" = 544
Beispiel 55
N-[4-(Pyrimidin-4-yl-carbonylamino)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(Pyrimidin-4-yl-carbonylamino)-benzylamin, 4-(4,-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 99 % der Theorie
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C32H25F3N6O3 (598.58) Massenspektrum: (M-H)" = 597
Beispiel 56
N-(Biphenyl-4-yl)methyl-N-methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus N-Methyl-4-phenylbenzylamin, 4-(4'-Trifluorme- thylbiphenyl-2-carbonyIamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 77 % der Theorie RrWert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C34H28F3N3θ2 (567.61 ) Massenspektrum: (M-H)" = 566
Beispiel 57
N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenyImethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-benzylamin, 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und
N-Ethyldiiso-propylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: quantitativ
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000099_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 607
Beispiel 58
N-[4-(Pyridin-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(Pyridin-3-yl)-benzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbi- phenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 37 % der Theorie Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C32H25F3N4O2 (554.57) Massenspektrum: (M-H)" = 553
Beispiel 59
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-fluorbiphenyI-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Methylbiphenyl-4-methyl-amin, 4-(4'-Fluorbi- phenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 82 % der Theorie Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
Figure imgf000100_0001
Beispiel 60
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-methylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1 -methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Methylbiphenyl-4-methyl-amin, 4-(4'-Methyl- biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000100_0002
Massenspektrum: (M-H)" = 512
Beispiel 61
N-(4'-Hydroxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus N-(4'-Methoxycarbonyl-biphenyl-4-yl)methyl-4-(4'- trifluormethyI-biphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid und 2 molarer Natronlauge in Ethanol.
Ausbeute: quantitativ
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000100_0003
Massenspektrum: (M-H)" = 596 Beispiel 62
N-(4'-Hydroxybiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4-Hydroxyphenyl)-benzylamin, 4-(4'-Trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 58 % der Theorie
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
Figure imgf000101_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 568
Beispiel 63
N-(4-Methoxycarbonyl-4-phenyl-hexyl)-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Amino-2-ethyl-2-phenyl-pentansäuremethyl- ester, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 21 % der Theorie
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:3)
Figure imgf000101_0002
Massenspektrum: (M-H)" = 604
Beispiel 64
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 H- pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4'-Methylbiphenyl-4-methylamin und 4-(4'-Tri- fluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 H-pyrrol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 17 % der Theorie Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C33H26F3 3θ2 (553.58) Massenspektrum: (M-H)" = 552
Beispiel 65
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-
1-ethyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Methylbiphenyl-4-methylamin, 4-(4'-Trifluorme- thylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-ethyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 78 % der Theorie
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
Figure imgf000102_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 580
Beispiel 66
N-[4-(6-Methylpyridazin-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(6-Methylpyridazin-3-yI)-benzylamin, 4-(4'-Tri- fluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und
N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 28 % der Theorie Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000102_0002
Massenspektrum: (M-H)" = 568
(M+H)+ = 570 (M+Na)+ = 592 Beispiel 67
N-[4-(Pyridin-2-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(Pyridin-2-yl)-benzylamin, 4-(4'-Trifluormethyl- biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
Figure imgf000103_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 553
(M+Na)+ = 577
Beispiel 68
N-[3-(4-Methylphenyl)-propyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
50 mg (0.097 mmol) N-[3-(4-Methyl-phenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid werden in 10 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 20 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft. Ausbeute: 40 mg (79 % der Theorie), Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1) C3oH28F3N3θ2 (519.57) Massenspektrum: (M-H)" = 518
Beispiel 69
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-[2-(morpholin-4-yl)-phenyl-carbonylamino]- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
a. 2-(Morpholin-4-vP-benzoesäureethylester Ein Gemisch aus 1.7 ml (10.6 mmol) 2-Brombenzoesäureethylester, 1.0 ml (11.0 mmol) Morpholin, 5.4 g (16.5 mmol) Cäsiumcarbonat, 75 mg (0.33 mmol) Palladium- ll-acetat und 270 mg (0.43 mmol) 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1 ,1'-binaphthyl werden in 30 ml Xylol 12 Stunden bei 100 °C gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestil- liert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol 9:1 eluiert wird. Ausbeute: 0.6 g (25 % der Theorie), Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 ) Cι3Hι7NO3 (235.29) Massenspektrum: (M+H)+ = 236
(M+Na)+ = 258
b. 2-(Morpholin-4-yl)-benzoesäure
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 2-(Morpholin-4-yl)-benzoesäureethylester und 2 molarer Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 90 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 8 : 4 : 0.2) CnHι3NO3 (207.23) Massenspektrum: (M-H)" = 206 . (M+H)+ = 208
c. 1-Methyl-4-[2-(morpholin-4-yl)-phenylcarbonylamino]-pyrrol-2-carbon- säuremethylester
0.2 g (0.89 mmol) 2-(MorphoIin-4-yl)-benzoesäure werden in 1.0 ml (13.7 mmol) Thionylchlorid unter Zusatz von 2 Tropfen Dimethylformamid 90 Minuten gerührt. Die Lösung wird eingedampft, 0.2 g (0.89 mmol) 1-Methyl-4-amino-pyrrol-2-carbonsäure- methylester, 0.4 ml (2.7 mmol) Triethylamin und 20 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und 17 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Dichlormethan gelöst und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 0.3 g (100 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 ) Cι8H2ιN3O4 (343.39) Massenspektrum: (M-H)" = 342
(M+Na)+ = 366
d. 1-Methyl-4-r2-(morpholin-4-yl)-phenylcarbonylamino1-pyrrol-2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 1-Methyl-4-[2-(morpholin-4-yl)-phenylcarbonyl- amino]-pyrrol-2-carbonsäuremethylester und 2 molarer Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 75 % der Theorie Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) Cι7Hι9N3O4 (329.36) Massenspektrum: (M-H)" = 328
(M+Na)+ = 352
e. N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-[2-(morpholin-4-yl)-phenyI-carbonylamino]-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 1-Methyl-4-[2-(morpholin-4-yl)-phenylcarbonyl- amino]-pyrrol-2-carbonsäure, 4'-Methylbi-phenyI-4-methylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 94 % der Theorie
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C3ιH32N4O3 (508.62) Massenspektrum: (M-H)" = 507
Beispiel 70
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-
1-(3-tert.butoxycarbonylaminopropyπ-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure und N-(4'- Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-amino-1-(3-tert.butoxycarbonylaminopropyl)-pyrrol-2- carbonsäureamid, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C4 H4ιF3N4θ4 (710.80) Massenspektrum: (M-H)" = 709
(M+Na)+ = 733
Beispiel 71
N-(4-Benzyloxy-benzyl)-N-methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyIamino)-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, N-(4-Benzyloxy-benzyl)-methylamin, TBTU und
N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 79 % der Theorie
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :2)
Figure imgf000106_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 596
(M+H)+ = 598
Beispiel 72
N-[4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 85 % der Theorie
Rf-Wert: 0.78 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C3ιH28F3N304 (563.58) Massenspektrum: (M-H)" = 562 (M+H)+ = 564 Beispiel 73
N-Methyl-N-benzyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- -methyl-pyrrol-
2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, N-Methyl-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 79 % der Theorie
RrWert: 0.77 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C28H24F3N3O2 (491.52)
Massenspektrum: (M-H)" = 490
(M+H)+ = 492
Beispiel 74
N-(2-Difluormethoxy-phenylmethyI)-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyIamino)-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 2-Difluormethoxy-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 69 % der Theorie
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000107_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 542 (M+H)+ = 544
(M+Na)+ = 566
Beispiel 75
N-(2-Methyl-phenylmethyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)~ 1-methyl yrroI-2-carbonsäure, 2-Methyl-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 66 % der Theorie Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C28H24F3N3O2 (491.52) Massenspektrum: (M-H)" = 490
(M+H)+ = 492
Beispiel 76
N-[2-(Biphenyl-4-yl)-ethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4,-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 2-(Biphenyl-4-yl)-ethylamin, TBTU und Triethylamin in
Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 88 % der Theorie
Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C34H28F3N3O2 (567.61) Massenspektrum: (M-H)" . = 566
(M+H)+ = 568 (M+Na)+ = 590
Beispiel 77
N-[4-(4-MethyIpiperidino)-phenylmethyl)-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-TrifluormethyI-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(4-Methylpiperidino)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 48 % der Theorie Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:2) C33H33F3N4θ2 (574.65) Massenspektrum: (M-H)" = 573
(M+H)+ = 575
Beispiel 78
N-[4-(1 ,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyI-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(1 ,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-benzyIamin,
TBTU und Triethylamin in"Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 90 % der Theorie
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:2)
C34H33F3N4O4 (618.66) Massenspektrum: (M-H)" = 617
(M+H)+ = 619
Beispiel 79
N-[4-(3-Aza-spiro[5.5]undec-3-yI)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(3-Aza-spiro[5.5]undec-3-yl)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 65 % der Theorie
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:2)
Figure imgf000109_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 629 Beispiel 80
N-[1-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 1-(4-Chlorphenyl)-ethylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 100 % der Theorie Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C28H23CIF3N302 (525.96)
Massenspektrum: (M-H)" = 524/26 (Chlorisotope)
(M+H)+ = 526/28 (Chlorisotope)
Beispiel 81
N-[4-(3-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)methyl-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbi- phenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1 -methyl-pyrroI-2-carbonsäure, 4-(3-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)methyl-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 84 % der Theorie
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C3ιH26F3N503 (573.58) Massenspektrum: (M-H)" = 572 (M+H)+ = 574
(M+Na)+ = 596
Beispiel 82
N-(4-Methoxycarbonyl-cycIohexylmethyl)-4-(4'-trifluorme amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methy pyrrol-2-carbonsäure, 4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäuremethylester, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 62 % der Theorie Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
Figure imgf000111_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 540
(M+H)+ = 542
Beispiel 83
N-(4-Benzyloxy-benzyl)-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-Benzyloxy-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 83 % der Theorie
Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C34H28F3N3θ3 (583.61) Massenspektrum: (M+H)+ = 584
(M+Na)+ = 606
(M-H)" = 582
(M+HCOO)" = 628
Beispiel 84
N-[4-(3-MethyIpiperidino)-phenyImethyl)-4-(4l-trifluor-methylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(3-Methylpiperidino)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 16 % der Theorie Rf-Wert: 0.81 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C33H33F3N402 (574.65) Massenspektrum: • (M+H)+ = 575
(M+HCOO)" = 619
Beispiel 85 1
N-[Cyclopropyl-(4-methoxy-phenyl)-methyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyI-2-carbonyl- amino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid und N-[1 -(4-Methoxy-phenyl)-butyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphen
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid im Verhältnis 1 :1
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4,-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, einem 1 :1 Gemisch aus 1-(4-Methoxy-phenyl)- butylamin und C-Cyclopropyl-C-(4-methoxy-phenyl)-methylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 100 % der Theorie Rf-Wert: 0.74 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) N-[Cyclopropyl-(4-methoxy-phenyl)-methyI]-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid C3ιH28F3N3O3 (547.58)
Massenspektrum: (M)+ = 547
(M+H)+ = 548 (M+Na)+ = 570 (M-H)" = 546 N-[1 -(4-Methoxy-phenyl)-butyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyI-2-carbonylamino)-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Figure imgf000112_0001
Massenspektrum: (M)+ = 549
(M+H)+ = 550 (M+Na)+ = 572
(M-H)" = 548 Beispiel 86
N-[5-(4-Cyano-4-phenyl-piperidino-carbonyl)-1-methyl-pyrrol-3-yl]-4'-trifluor-methyl- biphenyl-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-Cyano-4-phenyl-piperidin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 67 % der Theorie
Rf-Wert: 0.83 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C32H27F3N4θ2 (556.59)
Massenspektrum: (M-H)" = 555
(M+H)+ = 557
Beispiel 87
N-[4-(9-Ethylaminocarbonyl-fluoren-9-yl)-butyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(9-Ethylaminocarbonyl-fluoren-9-yl)-butylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
Figure imgf000113_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 677 (M+Na)+ = 701
Beispiel 88
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-(3-aminopropyl)-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 19c aus N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4,-trifluorme- thylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-(3-tert.butoxycarbonylaminopropyl)-pyrrol-2-carbon- säureamid und Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: quantitativ Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5) C-36H33F3N4θ2 (610.68) Massenspektrum: (M-H)" = 609
(M+H)+ = 611
Beispiel 89
N-[4-(5-Dimethylaminopyridin-2-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(5-Dimethylamino-pyridin-2-yl)-benzylamin, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 57 % der Theorie
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Figure imgf000114_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 596
(M+H)+ = 598 (M+Na)+ = 620
Beispiel 90
N-[3-(Biphenyl-4-yl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyIbiphenyl-2-carbonylamino)-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 3-(Biphenyl-4-yl)-prop-2-inylamin-trifluoracetat, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 22 % der Theorie Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C35H26F3N302 (577.60) Massenspektrum: (M-H)' = 576
(M+H)+ = 578
5 Beispiel 91
N-[3-(4-lsopropylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-
1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 3-(4-lsopropylphenyl)-prop-2-inylamin und l o 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1 -methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.
Ausbeute: 24 % der Theorie Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
15 C3ιH27F3N402 (544.58)
Massenspektrum: (M-H)" = 543
(M+Na)+ = 567
Beispiel 92 0
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyI-4-[2-(pyrrolidin-1-yl)phenyl-carbonylamino]-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[2-(Pyrrolidin-1-yl)-phenylcarbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4'-Methyl-biphenyl-4-methylamin, TBTU und 5 N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 82 % der Theorie
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C3ιH32N402 (492.62) Massenspektrum: (M-H)" = 491 0 (M+Na)+ = 515 Beispiel 93
N-[5-(1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl-carbonyl)-1-methyl-pyrrol-3-yl]-4'-trifluor- methylbiphenyl-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 70 % der Theorie
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C29H24F3N3O2 (503.52)
Massenspektrum: (M-H)" = 502
(M+H)+ = 504
Beispiel 94
N-f5-(1 ,3-Dihydro-isoindol-2-yl-carbonyl)-1-methyl-pyrrol-3-yl]-4'-trifluormethyl- biphenyl-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 2,3-Dihydro-1H-isoindol, TBTU und N-Ethyldiiso- propylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 79 % der Theorie
Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C28H22F3N3O2 (489.50) Massenspektrum: (M-H)" = 488 (M+H)+ = 490
(M+Na)+ = 512
Beispiel 95
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-[1 -oxo-7-(4-trifluormethylphenyl)-1 ,3-dihydro- isoindol-2-vn-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid a. 3-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester Ein Gemisch aus 1.1 g (4.58 mmol) 2-Brom-6-methyl-benzoesäuremethylester, 0.9 g (4.7 mmol) 4-(Trifluormethyl)-benzolböronsäure, 0.3 g (0.26 mmol) Tetrakis-triphenyl- phosphin-palladium(O) und 0.2 g (0.24 mmol) 2,2'-Bis-(diphenyl-phosphino)-1 ,1'-bi- 5 naphthyl werden in 150 ml Dimethoxyethan vorgelegt, nach 10 Minuten mit 7 ml (7 mmol) 1 molarer Natriumcarbonatlösung versetzt und anschließend 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser/Di- chlormethan verteilt, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Essigester/Petrolether 95:5 eluiert wird. 0 Ausbeute: 1.1 g (83 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.8 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 99:1 ) Cι6Hι3F302 (294.28) Massenspektrum: (M+Na)+ = 317
5 b. 3-Brommethyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäuremethyl-ester
0.5 g (1.7 mmol) 3-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbon-säuremethylester werden in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und nach Zugabe von 0.45 g (2.57 mmol) N-Bromsuccinimid und 10 mg (0.06 mmol 2,2-Azoisobuttersäurenitril 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das ausgefallene Succinimid wird abgesaugt und das 0 Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Dichloremethan 8:2 eluiert wird. Ausbeute: 0.4 g (62 % der Theorie), Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 9:1 ) Cι6Hι2BrF302 (373.17) 5 Massenspektrum: M+ = 372/74 (Bromisotope)
c. 4-[1 -Oxo-7-(4-trifluormethylphenyl)-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl]-1 -methyl-pyrrol-
2-carbonsäuremethylester .
0.4 g (1.0 mmol) 3-Brommethyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester o werden in 15 ml Acetonitril gelöst und nach Zugabe von 0.2 g (1.0 mmol) 4-Amino- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäuremethylester 3.5 Stunden bei 80°C gerührt; Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester 85:15 und 75:25 eluiert wird. Ausbeute: 0.2 g (43 % der Theorie), Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 99:1 )
Figure imgf000118_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 413
(M+H)+ = 415
(M+Na)+ = 437
d. 4-[1-Oxo~7-(4-trifluormethylphenyl)-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl]-1-methyl-pyrrol-
2-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[1-Oxo-7-(4-trifluormethylphenyl)-1 ,3-dihydro- isoindol-2-yl]-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäuremethylester und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 85 % der Theorie
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 )
Figure imgf000118_0002
Massenspektrum: (M-H)" = 399
(M+H)+ = 401 (M+Na)+ = 423
e. N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-[1 -oxo-7-(4-trifluormethylphenyl)-1 ,3-dihydro- isoindol-2-ylj-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[1-Oxo-7-(4-trifluormethylphenyl)-1 ,3-dihydro- isoindol-2-yl]-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, C-(4'-Methyl-biphenyl-4-yl)methylamin, TBTU und N-Ethyl-diisopropylaminin Dimethylformamid. Ausbeute: 96 % der Theorie
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000118_0003
Massenspektrum: (M+H)+ = 580
(M+Na)+ = 602 Beispiel 96
N-(4-Dimethylaminobutyl)-4-(44rifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 1-Amino-4-(dimethylamino)-butan, 4-(4'-Trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 99 % der Theorie
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50:45:5) C26H29F3N4θ2 (486,54)
Massenspektrum: (M-H)" = 485
(M+H)+ = 487
Beispiel 97
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-
1-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 4a aus 4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäurechlorid, N- (4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-amino-1-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-pyrrol-2- carbonsäure und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 80 % der Theorie
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
Figure imgf000119_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 640
Beispiel 98
N-(4-HydroxycarbonyIcyclohexylmethyI)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1a aus N-(4-Methoxycarbonylcyclohexylmethyl)-4-(4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyI-pyrrol-2-carbonsäureamid und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 88 % der Theorie
Rf-Wert: 0.91 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000120_0001
Massenspektrum: (M-H)- = 526 (M+H)+ = 528
Beispiel 99
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-(2-hvdroxycarbonylethyl)-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-(2-methoxycarbonylethyl)-pyrrol-2-carbonsäure- amid und Natronlauge in Methanol.
Ausbeute: 62 % der Theorie Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
Figure imgf000120_0002
Massenspektrum: (M-H)- = 624
(M+H)+ = 626 (M+Na)+ = 648
Beispiel 100
1-Methyl-2-[4-(piperidin-1-yl)methyl-piperidinocarbonyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-pyrrόl Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(Piperidin-1-yI)methyl-piperidin, 4-(4'-Trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 96 % der Theorie
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) C3ιH35F3N4O2 (552.64)
Massenspektrurh: (M-H)" = 551 (M+H)+ = 553
Beispiel 101
2-[4-(N-Acetvl-N-methvl-aminomethvl)piperidinocarbonvl1-1-methvl-4-(4'-trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino)-pyrrol
Hergestellt analog Beispiel 1d aus N-Methyl-N-(piperidin-4-yl)methyl-acetamid, 4-(4'- Trif luormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrroI-2-carbonsäure, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ C29H3ιF3N4θ3 (540.59) Massenspektrum: (M-H)" = 539
(M+H)+ = 541
Beispiel 102
2-[7-(4-Cyano-phenoxy)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yIcarbonyl]-1-methyl-4-(4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-pyrrol Hergestellt analog Beispiel 1d aus 7-(4-Cyanophenoxy)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid.
Ausbeute: 96 % der Theorie
Rf-Wert: 0.85 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C36H27F3N4θ3 (620.63)
Massenspektrum: (M-H)" = 619
(M+H)+ = 621
Beispiel 103
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-isopropyl-Pyrrol-2-carbonsäureamid a. 1 -lsopropyl-4-nitro-pyrrol-2-carbonsäureethylester
0.5 g (2.7 mMol) 4-Nitropyrrol-2-carbonsäureethylester werden in 8 ml Dimethylformamid gelöst und nach portionsweiser Zugabe von 73 mg (3 mMol) Natirumhydrid 45 Minuten nachgerührt. Anschließend werden 0.29 ml (2.9 mMol) Isopropyliodid zugegeben und 12 Stunden nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wird. Ausbeute: 0.32 g (49 % der Theorie)
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 99:1 )
b. 4-Amino-1 -isopropyl-pyrrol-2-carbonsäureethylester
0.32 g (1.4 mMol) 1-lsopropyl-4-nitro-pyrrol-2-carbonsäureethylester werden in 30 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 0.15 g Palladium auf Aktivkohle 10 % bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft. Ausbeute: 0.26 g (94 % der Theorie) Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 99:1)
c. 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-isopropyl-pyrrol-2-carbonsäure- ethylester
Hergestellt analog Beispiel 4a aus 4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäurechlorid, 4-Amino-1-isopropyl-pyrrol-2-carbonsäureethylester und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 65 % der Theorie
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
d. 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-isopropyl-pyrrol-2-carbonsäure Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- isopropyl-pyrrol-2-carbonsäureethylester und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 80 % der Theorie Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 )
e. N-(4,-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-
1-isopropyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus (4'-Methylbiphenyl-4-yl)-methylamin, 4-(4'-
Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -isopropyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 94 % der Theorie
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
Figure imgf000123_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 594
(M+H)+ = 596
Beispiel 104
N-[3-(Biphenyl-4-yl)-propyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- imidazol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 104b aus N-[3-(4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid und Palladium auf Aktivkohle 10 % in Ethanol. Ausbeute: 99 % der Theorie Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1 ) C34H29F3N4O2 (582.63) Massenspektrum: (M-H)" = 581 (M+H)+ = 583
Beispiel 105
N-(Cyclohexylmethyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus (Aminomethyl)-cyclohexan, 4-(4'- Trif luormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 99 % der Theorie Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000124_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 482
(M+H)+ = 484
Beispiel 106
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(2-phenoxyphenyl-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Phenoxybenzoesäure, N-(4'-Methylbiphenyl-4- yl)methyl-4-amino-1-methyI-pyrrol-2-carbonsäureamid, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 ) CgsHzgNaOa (515.61 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 516
(M+HCOO)- = 560
Beispiel 107
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-[2-(2-phenylethyl)phenyl-carbonylamino]-1 - methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-(2-Phenylethyl)benzoesäure, N-(4'- Methylbiphenyl-4-yl)methyI-4-amino-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Figure imgf000124_0002
Massenspektrum: (M-H)- = 526
(M+H)+ = 528
Beispiel 108
N-[4-(tert.Butoxycarbonylaminomethyl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-tert.Butoxycarbonylaminomethyl-benzylamin, 4- (4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 96 % der Theorie
Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C33H33F3N4θ4 (606.65) Massenspektrum: (M-H)- = 605 (M+Na)+ = 629
Beispiel 109
N-(4-Aminomethyl)phenylmethyl-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 19c aus N-[4-(tert.Butoxycarbonylaminomethyl)- phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2- carbonsäureamid und Trifluoressigsäure in Dichlormethan.
Ausbeute: quantitativ Rf-Wert: 0. 7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 )
Figure imgf000125_0001
Massenspektrum: (M-H)- = 505
(M+H)+ = 507 Beispiel 110
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-[3-methyl-2-(piperidin-1-yl)-phenyl-carbonyl- amino1-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Methyl-2-(piperidin-1-yl)-benzoesäure, N-(4'- Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-amino-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 66 % der Theorie
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) C33H36N4O2 (520.68)
Massenspektrum: (M+H)+ = 521
Beispiel 111
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-[2-(benzylamino)-phenyl-carbonylaminoj-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus N-Benzylanthranilsäure, N-(4'-Methylbiphenyl-4- yl)methyl-4-amino-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 74 % der Theorie
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C34H32N4O2 (528.65) Massenspektrum: (M-H)- = 527
(M+H)+ = 529
Beispiel 112
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-[2-(4-methyl-phe phenylcarbonylaminoM-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-(4-Methyl-phenylsulfonylamino)-benzoesäure,
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-amino-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 5 % der Theorie
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
C34H32N4θ4S (592.72)
Massenspektrum: (M-H)" = 591
Beispiel 113
N-[4-(4-Propylpiperidino)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluorm amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-TrifluormethyI-biphenyl-2-carbonylamino)-
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(4-Propylpiperidino)-benzylamin, TBTU und
Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 100 % der Theorie
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
Figure imgf000127_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 603
Beispiel 114
Figure imgf000127_0002
N-{4-[4-(Pyrrolidin-1-yl)-piperidino]-phenyImethyl}-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid Herstellbar analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-[4-(pyrrolidin-1-yI)-piperidino]-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Beispiel 115
N-[4-(4-Phenylpiperidino)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluorm amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid
Herstellbar analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(4-Phenylpiperidino)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Beispiel 116
Figure imgf000128_0001
N-{4-[4-(4-Methyl-4-H-[1 ,2,4]triazol-3-yl)-piperidino]-ph methylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid Herstellbar analog Beispiel 1 d aus 4-(4,-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-[4-(4-Methyl-4-H-[1 ,2,4]triazol-3-yl)-piperidino]- benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Beispiel 117
N-[4-(4,4-Dimethylpiperidino)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid Herstellbar analog Beispiel 1 d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(4,4-Dimethylpiperidino)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Beispiel 118
N-{4-[4-(4-Methylphenyl)piperidino]-phenylmethyl}-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid
Herstellbar analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-[4-(4-Methylphenyl)piperidino]-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Beispiel 119
(S)-N-[1-(Naphth-2-yl)-ethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
Herstellbar analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, (S)-1-(Naphth-2-yl)-ethylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Beispiel 120
(R)-N-[1-(Naphth-2-yl)-ethyI]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, (R)-1-(Naphth-2-yl)-ethylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 98 % der Theorie Rf-Wert: 0.79 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C32H26CIF3N302 (541.58) Massenspektrum: (M-H)" = 540
(M+H)+ = 542 (M+HCOO)- = 586
Beispiel 121 (entspricht enantiomerenreinem Bsp.80)
(S)-N-[1-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, (R)-1-(4-Chlorphenyl)-ethylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 77 % der Theorie Rf-Wert: 0.83 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C28H23CIF3N302 (525.96)
Massenspektrum: (M-H)" = 524/26 (Chlorisotope) (M+H)+ = 526/28 (Chlorisotope)
Beispiel 122 (entspricht enantiomerenreinem Bsp.80)
(R)-N-[1-(4-ChIorphenyl)-ethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylarnino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, (S)-1-(4-Chlorphenyl)-ethylamin, TBTU und
Triethylamin in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 56 % der Theorie
Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
C28H23CIF3N302 (525.96) Massenspektrum: (M-H)" = 524/26 (Chlorisotope)
(M+H)+ = 526/28 (Chlorisotope) Beispiel 123
Tabletten mit 5 mα Wirkstoff pro Tablette
Zusammensetzung:
Wirkstoff 5.0 mg
Lactose-monohydrat 70.8 mg Mikrokristalline Cellulose 40.0 mg
Carboxymethylcellulose-Natrium, unlöslich quervernetzt 3.0 mg Magnesiumstearat 1.2 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird für 15 Minuten zusammen mit Lactose-monohydrat, mikrokristalliner Cellulose und Carboxymethylcellulose-Natrium in einem geeigneten Diffusionsmischer gemischt. Magnesiumstearat wird zugesetzt und für weitere 3 Minuten mit den übrigen Stoffen vermischt.
Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu runden, flachen Tabletten mit
Facette verpreßt.
Durchmesser der Tablette: 7 mm
Gewicht einer Tablette: 120 mg Beispiel 124
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff pro Kapsel
5 Zusammensetzung:
Wirkstoff 50.0 mg
Lactose-monohydrat 130.0 mg
Maisstärke 65.0 mg 0 Siliciumdioxid hochdispers 2.5 mg
Magnesiumstearat 2.5 mg
Herstellung:
5 Eine Stärkepaste wird hergestellt, indem ein Teil der Maisstärke mit einer geeigneten Menge heißen Wassers angequollen wird. Die Paste läßt man danach auf Zimmertemperatur abkühlen.
Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer mit Lactose-monohydrat und Mais- o stärke für 15 Minuten vorgemischt. Die Stärkepaste wird zugefügt und die Mischung wird ausreichend mit Wasser versetzt, um eine homogene feuchte Masse zu erhalten. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1.6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet. 5
Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe mit den Maschenweiten 1.2 und 0.8 mm gegeben. Hochdisperses Silicium wird in einem geeigneten Mischer in 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt. 0
Die fertige Mischung wird mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine in leere Kapselhüllen aus Hartgelatine der Größe 1 gefüllt. Beispiel 125
Tabletten mit 200 mg Wirkstoff pro Tablette
Zusammensetzung:
Wirkstoff 200.0 mg
Lactose-mMonohydrat 167.0 mg
Microkristalline Cellulose 80.0 mg 0 Hydroxypropyl-methylcellulose, Typ 2910 10.0 mg
Poly-1-vinyl-2-pyrroIidon, unlöslich quervernetzt 20.0 mg
Magnesiumstearat 3.0 mg
Herstellung: 5
HPMC wird in heißem Wasser dispergiert. Die Mischung ergibt nach dem Abkühlen eine klare Lösung.
Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer für 5 Minuten mit Lactose Mono- 0 hydrat und mikrokristalliner Cellulose vorgemischt. Die HPMC- Lösung wird hinzugefügt und das Mischen fortgesetzt bis eine homogene feuchte Masse erhalten wird. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1.6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.
5 Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe der Maschenweite 1.2 und
0.8 mm gegeben. Poly-1-vinyl-2-pyrrolidon wird in einem geeigneten Mischer für 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.
o Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu oblongförmigen Tabletten verpreßt (16.2 x 7.9 mm). Gewicht einer Tablette: 480 mg

Claims

Patentansprüche
1. Heteroarylcarbonsäureamide der allgemeinen Formel
Figure imgf000135_0001
in der
Xi die Gruppe CR1,
X2 die Gruppe CR2,
X3 die Gruppe CR3 und
X4 die Gruppe CR4 oder
eine oder zwei der Gruppen X1 bis X4 jeweils ein Stickstoffatom und die restlichen der Gruppen X1 bis X4 drei oder zwei der Gruppen CR1 bis CR4,
wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder
eine oder zwei der Gruppen R1 bis R4 unabhängig voneinander jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι.3-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Hydroxy-,
Cι_3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino- oder Di-(Cι.3-alkyl)- aminogruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei R4 zusätzlich zusammen mit R5 die Bedeutung einer -(CH2)n-Brücke annehmen kann, in der n die Zahl 1 , 2 oder 3 darstellt, und
Aa eine Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NH-, -N(Cι-3-Alkyl)-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe,
eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-, -CH=CH-, -C ≡C-, -OCH2-, -CH20-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2- oder -S02-NH-,
in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe
Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,
Ra eine Phenyl-, 1 -Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe,
eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine Cι-4-Alkyl- oder
Figure imgf000136_0001
substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine
Figure imgf000136_0002
substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
5 wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können und
0 wobei die vorstehend genannten Phenyl- und Naphthylgruppen sowie die mono- und bicyclischen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom, durch eine Cι. -Alkylgruppe, durch eine C3.7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Cι.3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-Alkylami- no-, Di-(Cι.3-alkyl)amino-, Acetylamino-, N-(Cι.3-Alkyl)-acetyIamino-, Propionyl- 5 amino-, N-(Cι_3-Alkyl)-propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Cι_3-Alkoxy-carbonyl-,
Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(d.3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten o gleich oder verschieden sein können,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, wobei
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyl- 5 rests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι.5-Alkyl-, Phenyl-,
Figure imgf000137_0001
Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι.3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
o eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι.3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hydroxycarbonyl-, d_3-Alkoxycarbonyl-, Amino-, d-3-AI- kylamino-, Di-(Cι_3-alkyl)amino-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyI- oder Phenyl-Cι.3-alkylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C -5-Alkyl-, Phenyl-, C1-4-AI- kyl-carbonyl-, Cι.4-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-al- kyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
in einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch eine -CO-NR8- Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3- Gruppe durch eine -CO-NR8-CO- Gruppe ersetzt sein kann,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellt,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-5-Alkylgruppe,
Het eine über zwei Kohlenstoffatome oder, sofern Het eine 2-bindige Pyrrolgruppe bedeutet, auch über ein Kohlenstoff- und das Imino-Stickstoffatom, wobei letzteres mit der benachbarten Carbonylgruppe in Formel (I) verknüpft ist, gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder 5 Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom,
wobei R9 ein Wasserstoffatom, eine Cι-5-Alkylgruppe, eine terminal durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder Cι-5-Alkoxy- carbonyl-aminogruppe substituierte -C2-3-Alkylgruppe, eine 0 Carboxy-C -3-alkyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-
Cι-3-alkyl-, Cι-5-Alkylcarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe bedeutet oder R9 zusammen mit R6 eine -(CH2)P- Brücke darstellt, in der p die Zahl 2 oder 3 bedeutet,
5 oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
o oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι.5-Alkylgruppe, durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, 5 d-3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-alky[)amino-, Acetylamino-, N-(d-3-Alkyl)-acetylamino,
Propionylamino-, N-(d-3-Alkyl)-propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- Di-(C1-3-alkyl)- amino-carbonyl- oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als ein Heteroatom enthaltenden 5-gliedrigen monocyclischen Heteroaryl- o resten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, R6 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-6-Alkylgruppe,
R7 eine Cι-9-Alkylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte, einfach, zweifach oder dreifach ungesättigte C3-9-Alkenyl- oder C3-g-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindungen von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert sind,
eine geradkettige C2-6-Alkylgruppe, die terminal durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine durch einen C3-7-Cycloalkylrest substituierte Cι.6-Alkylgruppe, wobei
ein Wasserstoffatom in 3-Stellung des Cyclopentylrestes und in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrestes jeweils durch eine Hydroxy-, Hydroxy-Cι-3- alkyl, Cι-5-Alkoxy-, Cι-5-Alkoxy-Cι-3-alkyl, Phenyl-Cι-3-alkoxy-Cι-3-alkyl, Amino-, Cι.5-Alkylamino-, Di-(C -5-aIkyl)amino-, Phenyl-Cι.3-alkylamino-, Cι-5-Alkyl- carbonylamino-, Benzoylamino-, Amino-Cι-3-alkyl, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl, Di-(Cι-3-aIkyl)amino-Cι-3-alkyl, Phenyl-Cι-3-alkylamino-Cι-3-alkyl-, C -3-Alkyl- carbonylamino-Cι-3-alkyl-, BenzoyIamino-Cι-3-alkyl-, Phenylamino-carbonyl-,
Phenyl-C -3-alkylamino-carbonyl-, Carboxy- oder C -3-Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann oder
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyl- restes durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-6-Alkyl-, Phenyl-, Cι-6-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl-(C1-3-al- kyl)-carbonyl-, Cι-6-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl- aminocarbonyl-, N-(Cι-3-Alkyl)-phenylaminocarbonyl-, Phenyl-d-3-alkylamino- carbonyl- oder N-(Cι.3-Alkyl)-phenyl-Cι-3-alkylamino-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder in einem 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1* getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi-oder tricyclischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine d-5-Alkylamino-carbonyl-,
Di-(Cι-5-alkyl)amino-carbonyl-, Phenyl-Cι-3-alkylamino-carbonyl- oder Cι-5-Alkoxy-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C3-7-Cycloalkylgruppe substituierte Cι-6-Alkylgruppe, die
durch eine Carboxy- oder d-3-AlkoxycarbonyIgruppe,
durch eine Phenyl-, 1 -Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe,
durch eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Phenyl-
Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkylcarbonyl-, Phenylcarbonyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylcarbo- nylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C -3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält, durch eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können,
wobei die vorstehend genannten Phenyl- und Naphthylgruppen sowie die mono- und bicyclischen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein
Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C .5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)amino-, Amino-C -3-alkyl-, Cι_3-Alkylami- no-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-Cι.3-alkyl-, C .5-Alkoxy-carbonylamino- d-3-alkyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-benzoylamino-,
Acetyl-, Propionyl-, Carboxy-, d-3-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl- d-3-alkyl, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino- carbonyl-, oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
substituiert ist,
eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy-, Cι.3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Cι-6-Alkylgruppe,
eine Phenyl-C2-5-aIkenylen-CH2-, Phenyl-C2-5-alkinylen-CH2-, Heteroaryl-C2-5-alken- ylen-CH2- oder Heteroaryl-C2,5-alkinylen-CH2-Gruppe, in denen ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil sowie der Heteroarylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cι.6-Alkyl-, C3.7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-;- Cι.3-Alkoxy-, Phenyl-, Heteroaryl- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die Disubstitution durch zwei aromatische Gruppen ausgeschlossen ist,
wobei Heteroaryl eine über ein Kohlenstoff-oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können,
die im Cι-3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine Cι-4-Alkyl- oder C3-5-Cycloalkylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-Cι-3-alkyl-, in der
Rb eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, durch C1-4-AI- kyl-, C2-4-Alkenyl-, C2-4-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C1-3-AI- kylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-Cι_3-alkyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl, Aminocarbonyl-, d-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung, eine -CH2-, -(CH2)2-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann und die
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gIiedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können, wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Alkyl-, C2-4-Alkenyl-, C2-4-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, d-3-Alkylamino-,
Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-3-al- kyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine C-3-7-Cycloalkylgruppe, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloal- kylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfo- nyl- oder durch eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Cι-3-Alkyl-carbo- nyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι- -alkyl)- aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclo- pentylgruppe oder in 3- oder 4-Stellung einer Cyclohexyl- oder Cycloheptyl- gruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1 ,2-Ethylendioxy- oder 1 ,3-PropyIendioxygruppe ersetzt sein können und in den so gebildeten Ringen ein oder zwei Wasserstoffatome durch d-3-Alkylgruppen ersetzt sein können,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
5 jeweils das Kohlenstoffatom in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cι-6-Alkoxy-Cι-3-alkyl-, Hydroxycarbonyl-, d-6-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino- carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylen- 0 imino-, Phenyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-1 ,2,4-triazol-3-yl-, Phenyl-Cι.3-alkylamino- oder
N-(Cι-3-Alkyl)-phenyl-Cι.3-alkylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Phenyl-, 5 Cι-3-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl-Cι_3-alkyl-carbonyl-, Cι-3-Alkyl- aminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N-(Cι-3-Alkyl)-phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
o die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5-glied- rigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1 ,2-Ethylendioxy- oder 1 ,3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können und in den so gebildeten Ringen ein oder zwei Wasserstoffatome durch Cι-3-Alkylgruppen ersetzt sein 5 können oder
in einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder o eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch eine
-CO-NR8- Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3- Gruppe durch eine -CO-NR8-CO- Gruppe ersetzt sein kann,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellt,
5
A ^ b eine Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NH-, -N(Cι-3-Alkyl)-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder eine Carbonylgruppe,
eine der Gruppen -CH2-, -(CH2) -, -O-CH2-, -CH2-0-, NH-CH2-, -CH2-NH-, l o -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-S02-, -SO2-NH-, -CH=CH- oder -C ≡C-,
in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe 15 Ab nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der
Gruppe Rb verknüpft ist,
Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-4-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Fluor-
20 methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, d-3-Alkylamino-,
Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, C -3-Alkylamino-Cι.3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-Cι.3-alkyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι.3-alkyl)amino-carbonyl- oder 25 Cyanogruppe substituierte Phenylengruppe,
die im C1-3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine Cι-4-Alkyl- oder C3-5-Cycloalkylgruppe substituierte Gruppe Rc-Ac-Ec-d-3-alkyl-, in der
30 Rc die vorstehend für Rb erwähnten Bedeutungen annimmt, wobei eine
Bezugnahme auf Ab durch eine Bezugnahme auf Ac zu ersetzen ist, Ac die vorstehend für Ab erwähnten Bedeutungen annimmt, wobei eine Bezugnahme auf Rb durch eine Bezugnahme auf Rc zu ersetzen ist,
Ec eine über zwei Kohlenstoffatome oder über ein Kohlenstoffatom und ein Imino-Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, wobei das
Iminostickstoffatom der Heteroarylengruppe nicht mit einem Heteroatom der Gruppe Ac verknüpft ist und wobei die Heteroarylengruppe
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-AlkyIgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei an die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen, ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Heteroarylengruppen sowie an die vorstehend erwähnten
. 6-gliedrigen Heteroarylengruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylengruppen über den heteroaromatischen oder/und den carbocyc- lischen Teil gebunden sein können,
und wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heteroarylen- reste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine
Figure imgf000149_0001
durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
oder R6 und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
eine -CH2-CH2-Gruppe durch eine 1 ,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-al- kyl)amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Ci-s-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl-, Cyano-, Phenyloxy- oder Phenyl-d-3-alkylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei eine Disubstitution mit der letztgenannten Gruppe ausgeschlossen ist,
wobei die vorstehend genannten Phenyloxy- und Phenyl-Cι-3-alkylgruppen im Phenylteil ihrerseits durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι_3-alkyl)amino-, Acetylamino-, oder Cyanogruppe substituiert sein können,
oder jeweils das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylen- oder n-Hexylengruppe durch eine terminal durch eine Phenyl-, Cyano-, Hydroxy-, Cι.3-Alkoxy-, Amino-, Cι_3-Alkylamino-, Di-(C -3-alkyl)-amino- oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι.3-Alkylgruppe, durch eine Carboxy-, Cι_s-AIkoxycarbonyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι_3-Alkylamino-Cι_3-alkyl-, Λ/-Cι.3-Alkyl-
Λ/-(Cι-3-alkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-,Di-(Cι-s-alkyl)-amino-C1.3-aIkyl-, Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(Cι_3-alkyl)-aminocarbonyl- gruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyano-, Hydroxy- oder Cι-3-Alkoxygruppe disubstituiert sein kann oder
die Methylengruppe in Position 3 einer n-Pentylen- oder n-Hexylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl-, C1-3-AI- kyl-carbonyl-, Benzoyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N-(Cι-3-Alkyl)-phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder 0 eine Methylengruppe in Position 1 in einer n-Butylen-, n-Pentylen- oder n-Hexylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste als unsubsti- 5 tuiert oder monosubstituiert erwähnten Phenylgruppen sowie aromatischen oder heteroaromatischen Molekülteile, sofern nichts anderes erwähnt wurde, im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C _3-AIkylgruppen, durch Trifluormethyl-, Hydroxy-, C -3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι_3-Alkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Amino- o carbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die resultierenden aromatischen Gruppen und Molekülteile maximal disubstituiert sind,
die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste 5 erwähnten Cι-3-Alkyl- und Alkoxygruppen teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können,
die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I ent- o haltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivσ in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/und
5 die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und 0 deren Salze.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
5 Xi bis X4 wie im Anspruch 1 erwähnt definiert sind,
Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -NH-, -N(C -3-Alkyl)-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe,
o eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-,-NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-S02- oder -SO2-NH-,
in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine 5 Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe
Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,
Ra eine Phenylgruppe, 0 eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkyl- oder C _4-Alkylcarbonylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι- -Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom enthält,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Phenyl und Heteroarylgruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Alkylgruppe, durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-acetylamino-, Acetyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
eine Cs-7-Cycloalkylgruppe, wobei
die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6-gliedrigen Cycloalkylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-, Cι_4-Alkyl-carbonyl- oder
Cι- -Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfonylgrup- pe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-5-Alkyl-, Phenyl-,
Figure imgf000152_0001
bonyl-, ^-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)- aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder in einer 5-, 6- oder 7--gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch eine
-CO-NR8- Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3- Gruppe durch eine -CO-NR8-CO- Gruppe ersetzt sein kann,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellt,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
Het eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom,
wobei R9 ein Wasserstoffatom, eine Ci-s-Alkylgruppe, eine terminal durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino- oder d-5-Alkoxy- carbonyl-aminogruppe substituierte -C2-3-Alkylgruppe, eine Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι_3-Alkoxy-carbonyI-Cι-3-alkyI-, Phenyl-, Phenyl-
Cι-3-alkyl-, Cι-5-Alkylcarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe bedeutet oder R9 zusammen mit R6 eine -(CH2)P- Brücke darstellt, in der p die Zahl 2 oder 3 bedeutet,
oder eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkylgruppe, durch eine Cyclopropyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, N-(Cι.3-Alkyl)-acetylamino, Acetyl-, C1-3-AI- kylamino-carbonyl- oder Di-(C -3-alkyl)amino-carbonylgruppe substituiert sein können,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-4-Alkylgruppe,
R7 eine d-6-Alkylgruppe,
eine geradkettige C2-6-Alkylgruppe, die terminal durch eine Amino-, Cι-3-AIkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine durch einen C3-7-Cycloalkylrest substituierte d-β-Alkylgruppe, wobei
ein Wasserstoffatom in 3-Stellung des Cyclopentylrestes und in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrestes jeweils durch eine Cι-5-Alkoxy-, Phenyl-Cι-3- alkoxy-Cι-3-alkyl, Phenyl-Cι-3-alkylamino-, Cι-5-Alkyl-carbonylamino-, Benzoyl- amino-, Phenyl-Cι-3-alkylamino-C .3-alkyl-, Benzoylamino-Cι-3-alkyl-, Phenyl- amino-carbonyl-, Phenyl-Cι-3-alkylamino-carbonyl-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy- carbonylgruppe ersetzt sein kann oder
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrestes durch eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Cι-6-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl-(C -3-alkyl)-carbonyl-, Phenylaminocarbonyl-, N-(Cι-3-Alkyl)-phenylamino- carbonyl-, Phenyl-Cι-3-aIkylamino-carbonyl- oder N-(Cι-3-Alkyl)-phenyl-Cι-3-alkyl- amino-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder in einem 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi-oder tricyclischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonyl- oder C -5-Alkoxy-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C3- -Cycloalkylgruppe substituierte Cι-6-Alkylgruppe, die
durch eine Carboxy- oder Cι_3-Alkoxycarbonylgruppe,
durch eine Phenyl-, 1 -Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe,
durch eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι_3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom enthält,
durch eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend genannten Phenylgruppen sowie die Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Amino-d-3-alkyl-,
Acetylamino-, Acetyl-, C -3-Alkoxy-carbonyl-Cι.3-alkyl-, Cι-5-Alkoxy-carbonylamino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(C -3-alkyl)amino-carbonylgruppe monosubstituiert oder durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
substituiert ist,
eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbo- nyl-, d-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte C -6-Alkylgruppe,
eine Phenyl-C2-3-alkenylen-CH2- oder Phenyl-C2-3-alkinylen-CH2-Gruppe, in denen ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe er- setzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder ' Bromatom, durch eine d-4-Alkyl-, C3.7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl- oder Thiazolylgruppe substituiert sein kann,
die im d-3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-Cι_3-alkyl-, in der
Rb eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cι-3-Alkyl-, Cyclopropyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluorme- thoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkyl- amino-carbonyl-, Di-(C _3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung, eine -CH2-, -(CH2)2-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann und die
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-4-Alkyl-, C3-7-CycloaIkyl-,
Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι_3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Ci-s-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(C -3-alkyl)- amino-carbonylgruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine C3_7-Cycloalkylgruppe, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt 5 sein können oder/und
die Methylengruppe in 4-Stellung eines Cyclohexylrests durch ein Sauerstoffatom, durch eine Sulfonylgruppe- oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι_3-Alkyl-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-aminocar- 0 bonyl- oder Di-(Cι-3-alkyI)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclo- pentylgruppe oder in 3- oder 4-Stellung einer Cyclohexyl- oder Cycloheptyl- 5 gruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1 ,2-Ethylendioxy- oder 1 ,3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
o der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und
5 jeweils das Kohlenstoffatom in Position 4 einer 6- oder 7-gIiedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Phenyl- oder 4-(Cι-3-Alkyl)-1 ,2,4-triazol-3-ylgruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoffatom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine o gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-, Cι-3-Aikyl-amino- carbonyl- oder Di-(Cι.3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1 ,2-Ethylen- dioxy- oder 1 ,3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können oder
in einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann
A k b eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -NH-, -N(Cι-3-Alkyl)-, Sulfonyl- oder eine Carbonylgruppe,
eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-,-C ≡€-, -0-CH2-, -CH2-0-, NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-S02-, -SO2-NH-,
in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Ab nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der
Gruppe Rb verknüpft ist, und
Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine
Figure imgf000159_0001
durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Fluor- methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-,
Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyI-Cι-3-alkyl, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyI)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenylengruppe bedeuten, oder
ruppe Rc-Ac-Ec-Cι-3-alkyl-, in der Rc die vorstehend für Rb erwähnten Bedeutungen annimmt, wobei eine Bezugnahme auf Ab durch eine Bezugnahme auf Ac zu ersetzen ist,*
Ac eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -NH-, -N(C1.3-Alkyl)-, -NH-CO-, -CO-NH- oder Carbonylgruppe,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Ac nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Rc verknüpft ist, und
Ec eine über zwei Kohlenstoffatome oder über ein Kohlenstoffatom und ein
Imino-Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, wobei das Iminostickstoffatom der Heteroarylengruppe nicht mit einem Heteroatom der Gruppe Ac verknüpft ist und wobei die Heteroarylengruppe
eine gegebenenfalls durch eine Cι_3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylenreste im
Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-4-Alkylgruppe, durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, d-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, bedeuten,
oder R6 und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen darstellen, in der
ein Wasserstoffatom durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und eine -CH2-CH2-Gruppe durch eine 1 ,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C -3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe oder durch eine im Phenylteil gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-AI- kyl-, Trifluormethyl-, Cι_3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-,
Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino- oder Cyanogruppe substituierte Phenyloxy- oder Phenyl-C -3-alkylgruppe substituiert sein kann,
oder das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch eine termi- nal durch eine Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι_3-alkyl)-amino- oder eine 5- bis 7- gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι.3-AIkylgruppe, durch eine Phenyl-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyanogruppe disubstituiert sein kann oder
die Methylengruppe in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch ein Sauerstoffatom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkyl-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste als unsubstituiert oder monosubstituiert erwähnten Phenylgruppen sowie aromatischen oder heteroaromatischen Molekülteile, sofern nichts anderes erwähnt wurde, im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cι.3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/und
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
Xi die Gruppe CR1,
X2 die Gruppe CR2,
X3 die Gruppe CR3 und X4 die Gruppe CR4 oder
eine der Gruppen X1 bis X4 ein Stickstoffatom und die restlichen der Gruppen X bis X4 drei der Gruppen CR1 bis CR4,
wobei R »1 , R D2 , n R3 und R jeweils ein Wasserstoffatom oder
eine oder zwei der Gruppen R1 bis R4 unabhängig voneinander jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι_3-alkyl)-aminogruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei R4 zusätzlich zusammen mit R5 die Bedeutung einer -(CH2)n-Brücke annehmen kann, in der n die Zahl 1 , 2 oder 3 darstellt, und
Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -(CH2)2-, -NH-, -N(Cι-3-Alkyl)-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe oder eine über das Kohlenstoff- bzw. Schwefelatom mit der Gruppe Ra in Formel (I) verknüpfte -NH-CH2-, -NH-CO-, -NH-SO2-Gruppe,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer
5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,
Ra eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,
eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl- oder Thiazolylgruppe,
wobei ein Stickstoffatom der Pyrrolyl-, Pyrazolyl- und Imidazolylgruppe durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C _3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι_3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
die Methylengruppe in Position 4 einer 6-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Methylgruppe substituiert oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
in einer Piperidinogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch eine -CO-NR8- Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3- Gruppe durch eine
-CO-NR8-CO- Gruppe ersetzt sein kann,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellt,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
Het eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom enthält,
wobei R9 ein Wasserstoffatom, eine d-3-Alkylgruppe, eine terminal durch eine Amino-, Cι-3-AIkylamino-, Di-(Cι_3-alkyl)-amino- oder C1-4-Alkoxy- carbonyl-aminogruppe substituierte -C2-3-Alkylgruppe, eine Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl- oder Cι-3-Alkylcarbonylgruppe bedeutet oder R9 zusammen mit R6 eine -(CH2)P- Brücke darstellt, in der p die Zahl 2 oder 3 bedeutet,
oder eine Pyridinylen- oder Pyrimidinylengruppe,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-AI- koxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(C -3-alkyl)amino-, Acetyl- amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
R7 eine Cι-6-Alkylgruppe,
eine geradkettige C2-6-Alkylgruppe, die terminal durch eine Amino-, d-3-AlkyIamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine terminal durch einen C3. -Cycloalkylrest substituierte C -4-Alkylgruppe, wobei
ein Wasserstoffatom in 4-StelIung eines Cyclohexylrestes durch eine Cι- -AI- koxy-, Cι-3-Alkoxy-Cι-3-alkyl, Phenyl-Cι-3-alkoxy-methyl-, Phenyl-Cι-3-alkylamino-, Phenyl-Cι-2-alkyl-carbonylamino-, Benzoylamino-, Phenylaminocarbonyl-, Phe- nyl-Cι-3-alkyl-aminocarbonyl-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann oder
in einem Cyclopentylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi-oder tricyc- lischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(C -3-alkyl)- amino-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe substituierte Cι-6-Alkylgruppe, die
durch eine Carboxy- oder Cι-3-Alkoxycarbonylgruppe oder
durch eine Phenyl-, 1 -Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- oder
Isothiazolylgruppe,
wobei ein Stickstoffatom der Pyrrolyl-, Pyrazolyl- und Imidazolylgruppe durch eine Cι-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Alkyl-, Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Cι-4-Alkoxy-carbonylamino-Cι-3-alkyl-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
substituiert ist,
eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy- oder Cι-3-AIkoxy-carbonylgruppe substituierte Cι.6-Alkylgruppe,
eine Phenyl-C2-3-alkinylen-CH2-Gruppe, in der ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Alkyl-, Trifluormethyl-, d_3-Alkoxy-, Phenyl- oder Cyanogruppe substituiert sein kann, die im Cι-3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-d.3-alkyl-, in der
Rb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alky!-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die 0 über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann und die eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, 5 eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
o eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
5 eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Cι.3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di- o (Cι-3-alkyl)-amino- oder Acetylaminogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroaryl- resten, durch eine C _4-Alkylgruppe und einen Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, d-3-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, C -3-Alkoxy und Trifluormethoxy auch disubstituiert sein können,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe, wobei
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclo- pentylgruppe oder in 3- oder 4-Stellung einer Cyclohexylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und
jeweils das Kohlenstoffatom in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Phenyl- oder 4-(Cι-3-Alkyl)-1 ,2,4-triazol-3-ylgruppe substituiert sein kann oder
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5-glied- rigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
Ab eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH -, -NH-, -0-CH2-, Carbonyl-,
-NH-CO- oder -CO-NH-Gruppe,
in denen ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,
Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C -3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino- oder Cι-3-Alkoxy- carbonylgruppe substituierte Phenylengruppe bedeuten, oder
ruppe Rc-Ac-Ec-Cι-3-alkyl-, in der
Rc eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe oder
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
Ac eine Bindung,
Ec eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,
oder eine Pyridinylen-, Pyridazinylen- oder Pyrimidinylengruppe,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-,
Cι-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Cι_3-Alkoxy-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, bedeutet,
oder R6 und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen darstellen, in der
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und
eine -CH2-CH2-Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Phenyloxy- oder Benzylgruppe substituierte 1 ,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, wobei
die Phenyloxy- oder Benzylgruppe im aromatischen Teil und die Phenylengruppe unabhängig voneinander durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι_3-Alkoxy-,
Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, Cι-3-AIkoxy-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
oder das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch eine terminal durch eine Amino-, C -3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Acetylamino- oder N-(Methyl)-acetylaminogruppe oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- gruppe substituierte C -3-Alkylgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyanogruppe disubstituiert sein kann,
bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten 5 Phenylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Phenyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Cι-3-Alkoxy- carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
0 die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
5 die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/und
o die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und
Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze. 5
4. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
Xi die Gruppe CR1, 0
X2 die Gruppe CR2, X3 die Gruppe CR3 und
X die Gruppe CR4 oder
5 eine der Gruppen Xi bis X ein Stickstoffatom und die restlichen der Gruppen Xi bis X4 drei der Gruppen CR1 bis CR4,
wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder
0 eine oder zwei der Gruppen R1 bis R4 unabhängig voneinander jeweils ein Fluor-,
Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyI)-aminogruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
5 wobei R4 zusätzlich zusammen mit R5 die Bedeutung einer -(CH2)n-Brücke annehmen kann, in der n die Zahl 1 , 2 oder 3 darstellt, und
Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -(CH2)2-, -NH-, -N(Cι-3-Alkyl)-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe oder eine über das Kohlenstoff- bzw. Schwefelatom o mit der Gruppe Ra in Formel (I) verknüpfte -NH-CH2-, -NH-CO-, -NH-S02-Gruppe,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,
5 Ra eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,
eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl- oder Thiazolylgruppe,
o wobei ein Stickstoffatom der Pyrrolyl-, Pyrazolyl- und Imidazolylgruppe durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Älkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
die Methylengruppe in Position 4 einer 6-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Methylgruppe substituiert oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder
in einer Piperidinogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch eine -CO-NR8- Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3- Gruppe durch eine -CO-NR8-CO- Gruppe ersetzt sein kann,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellt,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
Het eine 2,4-verknüpfte Pyrrolylen- oder Imidazolylengruppe, die jeweils über die Position 2 an die benachbarte Carbonylgruppe der Formel I gebunden sind und die
an einem Stickstoffatom durch eine C -3-Alkylgruppe substituiert sind und im Kohlenstoffgerüst durch eine C _3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituiert sein können,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
R7 eine terminal durch einen C3-7-Cycloalkylrest substituierte
Figure imgf000173_0001
wobei ein Wasserstoffatom in 4-Stellung eines Cyclohexylrestes durch eine C1-5-AI- koxy-, Cι-3-Alkoxy-Cι_3-alkyl, Phenyl-Cι-3-alkoxy-methyl-, PhenyI-C -3-alkylamino-, Phenyl-Cι-2-alkyl-carbonylamino-, Benzoylamino-, Phenylaminocarbonyl-, Phe- nyl-Cι-3-alkyl-aminocarbonyl-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann oder
in einem Cyclopentylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi-oder tricyclischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)- amino-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe substituierte d-6-Alkylgruppe, die
durch eine Phenyl-, 1 -Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- oder
Isothiazolylgruppe,
wobei ein Stickstoffatom der Pyrrolyl-, Pyrazolyl- und Imidazolylgruppe durch eine C -3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-4-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, C -4-Alkoxy-carbonylamino-Cι.3-alkyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyI)amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
substituiert ist, eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy- oder Cι.3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Cι-6-Alkylgruppe,
eine Phenyl-C2-3-alkinylen-CH2-Gruppe, in der ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Alkyl-, Trifluormethyl-, C -3-Alkoxy-, Phenyl- oder Cyanogruppe substituiert sein kann,
die im Cι-3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-Cι-3-alkyl-, in der
Rb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluor- methoxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy- oder d-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die
über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann und die eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält, eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-,
Phenyl-, d-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di- (Cι-3-aIkyl)-amino- oder Acetylaminogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroaryl- resten, durch eine Cι^.-Alkylgruppe und einen Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Cι-3-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, Cι-3-Alkoxy und
Trifluormethoxy auch disubstituiert sein können,
eine C3-6-CycIoalkylgruppe, wobei
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-StelIung einer Cyclo- pentylgruppe oder in 3- oder 4-Stellung einer Cyclohexylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und
jeweils das Kohlenstoffatom in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Phenyl- oder 4-(Cι-3-Alkyl)-1 ,2,4-triazol-3-ylgruppe substituiert sein kann oder
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5-glied- rigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können, Ab eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -NH-, -0-CH2-, Carbonyl-, -NH-CO- oder -CO-NH-Gruppe,
5 in denen ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,
Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, l o d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino- oder Cι-3-Alkoxy- carbonylgruppe substituierte Phenylengruppe bedeuten, oder
die Gruppe Rc-Ac-Ec-Cι-3-alkyl-, in der
15 Rc eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe oder
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
20 der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und
25 die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
30 Ac eine Bindung, Ec eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder 0 eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält, 5 oder eine Pyridinylen-, Pyridazinylen- oder Pyrimidinylengruppe,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine o Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-,
Cι-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, bedeutet,
oder R6 und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in 5 der
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und
eine -CH2-CH2-Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Phenyloxy- oder o Benzylgruppe substituierte 1 ,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, wobei die Phenyloxy- oder Benzylgruppe im aromatischen Teil und die Phenylengruppe unabhängig voneinander durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι.3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, 5 Acetylamino-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
oder das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch eine terminal durch eine Amino-, C -3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Acetylamino- oder 0 N-(Methyl)-acetylaminogruppe oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι-3-AlkyIgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyanogruppe disubstituiert sein kann,
bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten 5 Phenylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Phenyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Ci-s-Alkoxycarbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,
o die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und
Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
5 die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/und
o die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und
Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
Xi die Gruppe CR1,
X2 die Gruppe CR2,
X3 die Gruppe CR3 und
X4 die Gruppe CR4,
wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oder
eine der Gruppen R1 bis R4 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH -, -(CH2)2-, -NH-, oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe,
wobei ein Stickstoffatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,
Ra eine Phenyl-, 2-Pyridinyl-, 3-Pyridinyl- oder 4-Pyridinylgruppe,
eine 1 -Pyrrolyl-, 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, 2-Thienyl- oder 3-Thienylgruppe,
wobei das Stickstoffatom der Pyrrolylgruppe durch eine C _3-Alkylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Brorriatom, durch eine Cι-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein können,
eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe
R5 ein Wasserstoffatom,
Het eine 2,4-verknüpfte Pyrrolylen- oder Imidazolylengruppe, die jeweils über die Position 2 an die benachbarte Carbonylgruppe der Formel I gebunden sind und die
an einem Stickstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituiert sind und im Kohlenstoffgerüst durch eine Cι-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituiert sein können,
R )6° ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
R7 die Gruppe R -CH2- oder R -CH2-CH2-, in denen ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Cι-3-Alkylgruppe oder eine Cyclopropyl- gruppe ersetzt sein kann und in denen
Rd eine Phenyl-, 1 -Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 2-Pyridinyl-, 3-Pyridinyl-, 4-Pyridinyl-, 2-Pyrimidinyl- oder 5-Pyrimidinylgruppe,
wobei die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-4-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy- oder Fluormethoxygruppe substituiert sein können,
bedeutet, eine Phenyl-C≡C-CH2-Gruppe, in der ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
die Gruppe Rb-Ab-Eb-CH2-, in der ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und in der
Rb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Carboxy- oder Methoxy- carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,
eine über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebundene Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazol- oder Thiadiazolylgruppe, in denen ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,
eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Pyrazinyl-, 2-Pyrimidinyl-, 4-Pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl-, 3-Pyridazinyl- oder 4-Pyridazinylgruppe,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Amino-, Cι.3-AlkyIamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino- oder Acetylaminogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch eine Cι.3-Alkylgruppe und einen Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Cι-3-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, auch disubstituiert sein können,
eine C5.6-Cycloalkylgruppe, wobei die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung der Cyclo- pentylgruppe oder in 4-Stellung der Cyclohexylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
oder eine 5- bis 6-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
der Cycloalkylenteil mit einem gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder d-3-Alkoxygruppe substituierten Phenylring kondensiert sein kann oder
ein Wasserstoffatom durch eine Cι.3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 der 5-gIied- rigen oder in Position 4 der 6-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,
Ab eine Bindung, eine -CH2-, -NH-, -O-CH2-, -NH-CO- oder -CO-NH-Gruppe,
in denen ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann,
Eb eine 1 ,4-verknüpfte, gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy- oder Trifluormethoxygruppe substituierte Phenylengruppe bedeuten, oder
Gruppe Rc-Ac-Ec-Cι-3-alkyl-, in der
Rc eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,
Ac eine Bindung, Ec eine über zwei Kohlenstoffatome in den relativen Positionen 1 ,3 gebundene Pyrrolylen-, Pyrazolylen-, Imidazolylen-, Oxazolylen-, Isoxazolylen-, Thiazolylen-, Isothiazolylen-, [1 ,3,4]-Oxadiazolen- oder [1 ,3,4]-Thiadiazolengruppe, in denen ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom durch eine Ci-s-Alkylgruppe ersetzt sein kann,
oder eine 1 ,4-verknüpfte Pyridinylen-, Pyridazinylen- oder Pyrimidinylengruppe,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylenreste im
Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein können, bedeutet,
darstellen, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde,
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/und
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und
Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
6. Folgeride Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(a) N-[3-(Biphenyl-4-yl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- 5 methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
(b) N-[4-(1 ,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbi- phenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
0 (c) N-[4-(1 ,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbi- phenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
(d) N-[4-(6-Methylpyridazin-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbo- nylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, 5
(e) N-(4'-Hydroxybiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
(f) N-[4-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-tri-fluormethylbiphenyl-2- o carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbon-säureamid,
(g) N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
5 (h) N-[3-(4-lsopropylphenyl)-ρrop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,
(i) N-[3-(4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-imidazol-2-carbonsäureamid und 0
0) N-[3-(4-Trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-2-carbo- nylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid, sowie deren Salze.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines Salzes gemäß Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer senkenden Wirkung auf die Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteine.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 8, dadurch ge- kennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein Salz gemäß Anspruch 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
a. eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000187_0001
in der
Xi bis X4, Ra, Aa, R5 und Het wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und Z eine
Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
Figure imgf000187_0002
in der
R6 und R7 wie wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, umgesetzt wird oder
b. eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000187_0003
in der
Xi bis X4, Ra und Aa wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und Z eine
Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
Figure imgf000188_0001
in der R5 bis R7 und Het wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, umgesetzt wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel l, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe ent- hält, mittels Amidierung in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel 1, die eine olefinische Doppelbindung oder eine C-C-Dreifachbindung enthält, mittels katalytischer Hydrierung in eine ent- sprechende Alkyl- oder Alkylenverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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