JP2008513386A - 新規な複素環式NF−κB阻害剤 - Google Patents
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Abstract
R2は独立して、-NR3R4、(II)もしくは(III)であり;R3は独立して、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミン、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールであり;R4は独立して、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールであり;R5は独立して、H、COR6、CO2R6、SOR6、SO2R6、SO3R6、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、-NH2、アルキルアミン、-NR7COR6、ハロゲン、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールであり;R6は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、-NH2、アルキルアミン、アリールまたはヘテロアリールであり;R7は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;pは0または1であり;qは0または1であり;XはCOまたはSO2である。
Description
R1は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり;
R2は独立して、-NR3R4、
R3は独立して、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミン、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールであり;
R4は独立して、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールであり;
R5は独立して、H、COR6、CO2R6、SOR6、SO2R6、SO3R6、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、-NH2、アルキルアミン、-NR7COR6、ハロゲン、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールであり;
R6は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、-NH2、アルキルアミン、アリールまたはヘテロアリールであり;
R7は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
pは0または1であり;
qは0または1であり;
XはCOまたはSO2であり;
アルキル基は、他に記載されていなければ、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル(好ましくは1〜5個の炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖)、直鎖もしくは分岐のC2-C6-アルケニルまたは直鎖もしくは分岐のC2-C6-アルキニル基を表し、これらは、場合によっては1個以上の置換基R'で置換されることができ;
C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニルおよびC2-C6-アルキニル残基は、-CH3, -C2H5, -CH=CH2, -C≡CH, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3) -C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -C6H13, -C(R'')3, -C2(R')5, -CH2-C(R')3, -C3(R')7, -C2H4-C(R')3, -C2H4-CH=CH2, -CH=CH-C2H5, -CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C2H4-C≡CH, -C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-CH=CH2, -CH=CH-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3) -C3H7, -CH2-CH(CH3) -C2H5, -CH(CH3) -CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -C3H6-CH=CH2, -CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3) -CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)2, -C3H6-C≡CH, -C≡C-C3H7, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH=CH2, -CH2-CH=CH-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-CH=CH-CH3, -CH=CH-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C≡CH, -C≡C-CH2-C≡CH, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C≡CH, -CH=C(CH3)-C≡CH, -C≡C-C(CH3)=CH2, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -C4H8-CH=CH2, -CH=CH-C4H9, -C3H6-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C4H8-C≡CH, -C≡C-C4H9, -C3H6-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C3H7, -C2H4-C≡C-C2H5を含む群より選択することができ;
R'は独立して、H、-CO2R''、-CONHR''、-CR''O、-SO2NR''、-NR''-CO-ハロアルキル、-NO2、-NR''-SO2-ハロアルキル、-NR''-SO2-アルキル、SO2-アルキル、-NR''-CO-アルキル、-CN、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり;
R''は独立して、H、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルであり;
シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子、好ましくは4〜8個の炭素原子を含む非芳香族環系を表し、ここで環中の1個以上の炭素原子は、基Eで置換されることができ、EはO、S、SO、SO2、NまたはNR''であり、R''は前記と同義であり;C3-C8-シクロアルキル残基は、-シクロ-C3H5、-シクロ-C4H7、-シクロ-C5H9、-シクロ-C6H11、-シクロ-C7H13、-シクロ-C8H15、モルホリン-4-イル、ピペラジニル、1-アルキルピペラジン-4-イルを含む群より選択することができ;
アルコキシ基はO-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり;アルコキシ基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t-ブトキシまたはペントキシ基であり;
アルキルチオ基はS-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
ハロアルキル基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり;ハロアルキル基は好ましくは、-C(R10)3、-CR10(R10')2、-CR10(R10')R10''、-C2(R10)5、-CH2-C(R10)3、-CH2-CR10(R10')2、-CH2-CR10(R10')R10''、-C3(R10)7または-C2H4-C(R10)3であり、ここで、R10、R10'、R10''はF、Cl、BrまたはI、好ましくはFを表し;
ヒドロキシアルキル基はHO-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
ハロアルキルオキシ基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を表し、アルキル基は前記と同義であり;ハロアルキルオキシ基は好ましくは、-OC(R10)3、-OCR10(R10')2、-OCR10(R10')R10''、-OC2(R10)5、-OCH2-C(R10)3、-OCH2-CR10(R10')2、-OCH2-CR10(R10')R10''、-OC3(R10)7または-OC2H4-C(R10)3であり、ここで、R10、R10'、R10''はF、Cl、BrまたはI、好ましくはFを表し;
ヒドロキシアルキルアミノ基は、(HO-アルキル)2-N-基またはHO-アルキル-NH基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
アルキルアミノ基は、HN-アルキルまたはN-ジアルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
ハロゲン基は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素であり;
アリール基は、5〜15個の炭素原子を有する芳香族基を表し、場合によっては1個以上の置換基R'で置換されることができ、ここでR'は前記と同義であり;アリール基は好ましくは、フェニル基、-o-C6H4-R'、-m-C6H4-R'、-p-C6H4-R'、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントラセニルまたは2-アントラセニルであり;
ヘテロアリール基は、少なくとも1個のO、N、Sのようなヘテロ原子を含む5-もしくは6-員環の複素環式基を表す。この複素環式基は、別の環と縮合することができる。例えば、この基は、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、イソチアゾール-3-イル、イソチアゾール-4-イル、イソチアゾール-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1,2,5-オキサジアゾール-3-イル、1,2,5-オキサジアゾール-4-イル、1,2,5-チアジアゾール-3-イル、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、1,2,5-チアジアゾール-4-イル、4-イミダゾリル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-フラニル、3-フラニル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3ピリジル、4-ピリジル、2-ピラニル、3-ピラニル、4-ピラニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピラジニル、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、1H-テトラゾール-2-イル、1H-テトラゾール-3-イル、テトラゾリル、2-インドリル、3-インドリル、2-インドリニル、3-インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、 テトラヒドロ-チエノ[3,4-d]イミダゾール-2-オン、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジンまたはテトラヒドロイソキノリニル基から選択することができる。この複素環式基は場合によっては1個以上の置換基R'で置換されることができ、ここでR'は前記と同義である。
R1は、-C(O)R7、-C(O)CHR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、- R7C(O)R8、-C(S)R7であるか、またはR1およびR2はそれらが結合するN-原子もしくはC-原子と一緒に3〜8員環を形成し、ここで、環中の少なくとも1個以上の原子はO、N、Sのようなヘテロ原子であり、環はR9で置換されることができ;
R2は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールであるか、またはZがR1と一緒に環を形成する場合には、R2は存在せず;
R3は、H、-C(O)NRaRb、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R4は、H、ハロゲン、アルキル、-C(NR7)NR7'R8、-(CH2)pアリール、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N=CR7R8、-NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり;
R5は、H、ハロゲン、アルキル、-C(NR7)NR7'R8、-(CH2)pアリール、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N=CR7R8、-NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり;
Raは、H、ハロゲン、アルキル、-C(NR7)NR7'R8、-(CH2)pアリール、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NNR7R8、-N=CR7R8、-NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり;
Rbは独立して、H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4'、-C(O)R4'、- SO2NR4'、NR4'R5'、-C(O) NR7R8、-SO2-アルキル、-SO2R4'、-SO3R4'、-N=CR4'R5'、-NR4'C(O)R4''、NR4'-CO-ハロアルキル、-NO2、-NR4'-SO2-ハロアルキル、-NR4'-SO2-アルキル、-NR4'-CO-アルキル、-NR4'(CH2)p複素環、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4'')NR4'ベンズイミダゾリル、-C(NR4'')NR4'ベンズチアゾリル、-C(NR4'')NR4'ベンズオキサゾリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アリール、アリールアルキルまたは複素環を表し;
R4'、R4''、R5'は独立して、H、ハロゲン、アルキル、-C(NR7)NR7'R8、-(CH2)pアリール、ハロアルキル、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N=CR7R8、-NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり;
R7、R7'、R8は独立して、H、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり;
AはCOまたはSO2であり;
XはNR2'、O、SまたはCR2'であり;
ZはNまたはCR2'であり;ZがCHなら、XはOまたはNR2'であり;
R2'は、H、アルキル、-C(O)NR2、-C(O)Rb、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり;
pは1〜6であり;
qは1〜6であり;
rは0または1であり;
R9は独立して、H、-CN、-OH、-SH、アルコキシ、アルキルチオ、-CO2R4'、-C(O)R4'、-C(O)NR7R8、-SO2NR4'、-NR4'R5'、-SO2-アルキル、-SO2R4'、-SO3R4'、-N=CR4'R5'、-NR4'C(O)R4''、-NR4'-CO-ハロアルキル、-NO2、-NR4'-SO2-ハロアルキル、-NR4'-SO2-アルキル、-NR4'-CO-アルキル、-NR4'(CH2)p複素環、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4'') NR4'ベンズイミダゾリル、-C(NR4'')NR4'ベンズチアゾリル、-C(NR4'')NR4'ベンズオキサゾリル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたは複素環を表し;
R4'、R4''、R5'は独立して、H、ハロゲン、アルキル、-C(NR7)NR7'R8、-(CH2)pアリール、ヒドロキシアルキル、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N=CR7R8、-NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり;
ここで、
アルキル基は、他に記載されていなければ、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル(好ましくは1〜6個の炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖)、直鎖もしくは分岐のC2-C6-アルケニルまたは直鎖もしくは分岐のC2-C6-アルキニル基を表し、これらは、1個以上の置換基R9で置換されることができ;R9は、前記と同義であり;
複素環は、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を表し;
シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子、好ましくは4〜8個の炭素原子を含む非芳香族環系を表し、ここで環中の1個以上の炭素原子は、基R9で置換されることができ、R9は、前記と同義であり;C3-C8-シクロアルキル残基は、-シクロ-C3H5、-シクロ-C4H7、-シクロ-C5H9、-シクロ-C6H11、-シクロ-C7H13、-シクロ-C8H15を含む群より選択することができ;
ヘテロシクロアルキル基は、2〜10個の炭素原子および少なくとも1個のO、N、Sのようなヘテロ原子を含む非芳香族環系を表し、ここで環中の1個以上の炭素原子は、基R9で置換されることができ、R9は、前記と同義であり;好ましいヘテロシクロアルキル基は、モルホリン-4-イル、ピペラジニル、1-アルキルピペラジン-4-イル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼパン-1-イルであり;
アルコキシ基はO-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり;アルコキシ基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t-ブトキシまたはペントキシ基であり;
アルキルチオ基はS-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
ハロアルキル基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり;ハロアルキル基は好ましくは、-C(R10)3、-CR10(R10')2、-CR10(R10')R10''、-C2(R10)5、-CH2C(R10)3、-CH2CR10(R10')2、-CH2CR10(R10')R10''、-C3(R10)7または-C2H4C(R10)3であり、ここで、R10、R10'、R10''はF、Cl、BrまたはI、好ましくはFを表し;
ヒドロキシアルキル基はHO-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
ハロアルキルオキシ基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を表し、アルキル基は前記と同義であり;ハロアルキルオキシ基は好ましくは、-OC(R10)3、-OCR10(R10')2、-OCR10(R10')R10''、-OC2(R10)5、-OCH2C(R10)3、-OCH2CR10(R10')2、-OCH2CR10(R10')R10''、-OC3(R10)7または-OC2H4C(R10)3であり、ここで、R10、R10'、R10''はF、Cl、BrまたはI、好ましくはFを表し;
ヒドロキシアルキルアミノ基は、(HO-アルキル)2-N-基またはHO-アルキル-NH基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
アルキルアミノ基は、HN-アルキルまたはN-ジアルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
ハロゲン基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり;
アリール基は、5〜15個の炭素原子を有する芳香族基を表し、1個以上の置換基R9で置換されることができ、ここでR9は前記と同義であり;アリール基は好ましくは、フェニル基、-o-C6H4- R9、-m-C6H4- R9、-p-C6H4- R9、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントラセニルまたは2-アントラセニルであり;R9は前記と同義であり;
ヘテロアリール基は、少なくとも1個のO、N、Sのようなヘテロ原子を含む5-〜10-員環の芳香族複素環式基を表す。この複素環式基は、別の環と縮合することができる。例えば、この基は、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、イソチアゾール-3-イル、イソチアゾール-4-イル、イソチアゾール-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1,2,5-オキサジアゾール-3-イル、1,2,5-オキサジアゾール-4-イル、1,2,5-チアジアゾール-3-イル、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、1,2,5-チアジアゾール-4-イル、4-イミダゾリル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-フラニル、3-フラニル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3ピリジル、4-ピリジル、2-ピラニル、3-ピラニル、4-ピラニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピラジニル、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、1H-テトラゾール-2-イル、1H-テトラゾール-3-イル、テトラゾリル、2-インドリル、3-インドリル、2-インドリニル、3-インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニルまたはテトラヒドロイソキノリニル基から選択することができる。この複素環式基または縮合環は共に、1個以上の置換基R9で独立して置換されることができ、ここでR9は前記と同義であり;
アルキルアリールまたはアリールアルキル基は、単結合によってアリール部分(アリールの定義参照)に結合されたアルキル基(アルキルの定義参照)を表す。中心部分への結合は、アルキル部分またはアリール部分を通じて生じ得る。
R1は、-C(O)R7、-C(O)CHR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、- R7C(O)R8、-C(S)R7であるか、またはR1およびR2はそれらが結合するN-原子もしくはC-原子と一緒に3〜8員環を形成し、ここで、環中の少なくとも1個またはそれ以上の原子はO、N、Sのようなヘテロ原子であり、環はR9で置換されることができ;
R2は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールであるか、またはZがR1と一緒に環を形成する場合には、R2は存在せず;
R3は、H、-C(O)NR4R9、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R6は、H、ハロゲン、-C(O)R7、-C(O)CHR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、- R7C(O)R8、-C(S)R7、-C(NR7)NR7'R8、-(CH2)pアリール、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N=CR7R8、-NR7C(O)R7'、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり;
R7、R7'、R8は独立して、H、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、-NHアリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり;
AはCOまたはSO2であり;
XはNR2'、O、SまたはCR2'であり;
YはN、OまたはCR2'であり;
ZはNまたはCR2'であり;ZがCHなら、XはOまたはNR2'であり;
R2'は、H、アルキル、-C(O)NR2、-C(O)Rb、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり;
nは0〜2であり;
pは1〜6であり;
qは1〜6であり;
rは0または1であり;
R9は独立して、H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4'、-C(O)R4'、-C(O)NR7R8、-SO2NR4'、-NR4'R5'、-SO2-アルキル、-SO2R4'、-SO3R4'、-N=CR4'R5'、-NR4'C(O)R4''、-NR4'-CO-ハロアルキル、-NO2、-NR4'-SO2-ハロアルキル、-NR4'-SO2-アルキル、-NR4'-CO-アルキル、-NR4'(CH2)p複素環、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4'') NR4'ベンズイミダゾリル、-C(NR4'') NR4'ベンズチアゾリル、-C(NR4'') NR4'ベンズオキサゾリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたは複素環であり;
R4'、R4''、R5'は独立して、H、ハロゲン、アルキル、-C(NR7)NR7'R8、-(CH2)pアリール、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N=CR7R8、-NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり;
アルキル基は、他に記載されていなければ、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル(好ましくは1〜6個の炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖)、直鎖もしくは分岐のC2-C6-アルケニルまたは直鎖もしくは分岐のC2-C6-アルキニル基を表し、これらは1個以上の置換基R9で置換されることができ;R9は、前記と同義であり;
複素環は、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を表し;
シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子、好ましくは4〜8個の炭素原子を含む非芳香族環系を表し、ここで環中の1個以上の炭素原子は、基R9で置換されることができ、R9は、前記と同義であり;C3-C8-シクロアルキル残基は、-シクロ-C3H5、-シクロ-C4H7、-シクロ-C5H9、-シクロ-C6H11、-シクロ-C7H13、-シクロ-C8H15を含む群より選択することができ;
ヘテロシクロアルキル基は、2〜10個の炭素原子および少なくとも1個のO、N、Sのようなヘテロ原子を含む非芳香族環系を表し、ここで環中の1個以上の炭素原子は、基R9で置換されることができ、R9は、前記と同義であり;好ましいヘテロシクロアルキル基は、モルホリン-4-イル、ピペラジニル、1-アルキルピペラジン-4-イル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゾカン-1-イルであり;
アルコキシ基はO-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり;アルコキシ基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t-ブトキシまたはペントキシ基であり;
アルキルチオ基はS-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
ハロアルキル基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり;ハロアルキル基は好ましくは、-C(R10)3、-CR10(R10')2、-CR10(R10')R10''、-C2(R10)5、-CH2C(R10)3、-CH2CR10(R10')2、-CH2CR10(R10')R10''、-C3(R10)7または-C2H4C(R10)3であり、ここで、R10、R10'、R10''はF、Cl、BrまたはI、好ましくはFを表し;
ヒドロキシアルキル基はHO-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
ハロアルキルオキシ基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を表し、アルキル基は前記と同義であり;ハロアルキルオキシ基は好ましくは、-OC(R10)3、-OCR10(R10')2、-OCR10(R10')R10''、-OC2(R10)5、-OCH2C(R10)3、-OCH2CR10(R10')2、-OCH2CR10(R10')R10''、-OC3(R10)7または-OC2H4C(R10)3であり、ここで、R10、R10'、R10''はF、Cl、BrまたはI、好ましくはFを表し;
ヒドロキシアルキルアミノ基は、(HO-アルキル)2-N-基またはHO-アルキル-NH基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
アルキルアミノ基は、HN-アルキルまたはN-ジアルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
ハロゲン基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり;
アリール基は、5〜15個の炭素原子を有する芳香族基を表し、1個以上の置換基R9で置換されることができ、ここでR9は前記と同義であり;アリール基は好ましくは、フェニル基、-o-C6H4-R9、-m-C6H4-R9、-p-C6H4-R9、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントラセニルまたは2-アントラセニルであり;R9は前記と同義であり;
ヘテロアリール基は、少なくとも1個のO、N、Sのようなヘテロ原子を含む5-〜10-員環の芳香族複素環式基を表す。この複素環式基は、別の環と縮合することができる。例えば、この基は、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、イソチアゾール-3-イル、イソチアゾール-4-イル、イソチアゾール-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1,2,5-オキサジアゾール-3-イル、1,2,5-オキサジアゾール-4-イル、1,2,5-チアジアゾール-3-イル、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、1,2,5-チアジアゾール-4-イル、4-イミダゾリル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-フラニル、3-フラニル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3ピリジル、4-ピリジル、2-ピラニル、3-ピラニル、4-ピラニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピラジニル、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、1H-テトラゾール-2-イル、1H-テトラゾール-3-イル、テトラゾリル、2-インドリル、3-インドリル、2-インドリニル、3-インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニルまたはテトラヒドロイソキノリニル基から選択することができる。この複素環式基または縮合環は共に、1個以上の置換基R9で独立して置換されることができ、ここでR9は前記と同義であり;
アルキルアリールまたはアリールアルキル基は、単結合によってアリール部分(アリールの定義参照)に結合されたアルキル基(アルキルの定義参照)を表す。中心部分への結合は、アルキル部分またはアリール部分を通じて生じ得る。
R1は-COR7であり;R2およびR3はHであり;AはCOであり;R4、R5、R7は前記と同義であり;rは1であり;XはOまたはSであり;かつZは前記と同義である。
R4およびR3はHであり;AはCOであり;R5は前記と同義であり;XはOまたはSであり;rは1であり;ZはR1と一緒に6-員環を形成し、かつR2は存在せず;ZがNならばXはOもしくはSであるか、またはZがCR2'ならば、XはOであり;Y'はOまたはNR2'であり;R2'は前記と同義である。
R1は-COR7であり;R7はフェニルであり、R11、R12は独立して、H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4'、-C(O)R4'、-SO2NR4'、NR4'R5'、-SO2-アルキル、-SO2R4'、-SO3R4'、-N=CR4'R5'、-NR4'C(O)R4''、NR4'-CO-ハロアルキル、-NO2、-NR4'-SO2-ハロアルキル、-NR4'-SO2-アルキル、-NR4'-CO-アルキル、-NR4'(CH2)p複素環、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4'') NR4'ベンズイミダゾリル、-C(NR4'') NR4'ベンズチアゾリル、-C(NR4'') NR4'ベンズオキサゾリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたは複素環であり;R4'、R4''、R5'は前記と同義であり;rは1であり;ZはNであり;R2およびR3はHであり;XはOまたはSであり;AはCOであり;R4は前記と同義であり;R5は-C(NR7)NR7'R8であり;R7およびR7'は前記と同義であり;R8はヘテロシクロアルキルであり、ここでY''はO、SまたはNR2'であり;R11'、R12'は独立して、H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4'、-C(O)R4'、-SO2NR4'、-NR4'R5'、-SO2-アルキル、-SO2R4'、-SO3R4'、-N=CR4'R5'、-NR4'C(O)R4''、NR4'-CO-ハロアルキル、-NO2、-NR4'-SO2-ハロアルキル、-NR4'-SO2-アルキル、-NR4'-CO-アルキル、-NR4'(CH2)p複素環、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4'')NR4'ベンズイミダゾリル、-C(NR4'')NR4'ベンズチアゾリル、-C(NR4'')NR4'ベンズオキサゾリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたは複素環であり;R4'、R4''、R5'は前記と同義である。
ZはR1と一緒に6-員環を形成し、かつR2は存在せず;ZはNであり、かつR3はHであり;XはOまたはSであり;AはCOであり;R4は前記と同義であり;R5は-C(NR7)NR7'R8であり;R7およびR7'は前記と同義であり;R8、Y''、R11'、R12'は式(IIIc)の下に前記と同義であり;rは1であり;Y'はOまたはNR2'であり;R2'は前記と同義である。
ZはR1と一緒に6-員環を形成し、かつR2は存在せず; rは1であり;R3、R4およびR5は前記と同義であり;AはCOであり;XはOまたはSであり;R11およびR12は式(IIIc)の下に前記と同義であり;ZがNならばXはOまたはSであり、ZがCHならば、XはOである。
ZはR1と一緒に6-員環を形成し、かつR2は存在せず;ZはNまたはCHであり、かつR3はHであり;XはOまたはSであり;AはCOであり;R4は前記と同義であり;R5は-C(NR7)NR7'R8であり;R7およびR7'は前記と同義であり;R8、Y''、R11、R11'、R12、R12'は式(IIIc)の下に前記と同義であり;rは1であり;Y'はOまたはNR2'であり;R2'は前記と同義である。
R1およびR2は前記と同義であり;Zは前記と同義であり;rは1であり;AはCOであり;XはOまたはSであり;R3はHであり;YはNR2'であり、R2'はフェニルであり;R11およびR12は式(IIIc)の下に前記と同義である。
R1およびR2は前記と同義であり;Zは前記と同義であり;rは1であり;AはCOであり;XはOまたはSであり;R3はHであり;YはNR2'であり、R2'はフェニルであり;R11はHであり、R12はCF3である。
ZはR1と一緒に6-員環を形成し、かつR2は存在せず;AはCOであり;rは1であり;XはOまたはSであり;R3はHであり;Y'はNR2'である。
Zは前記と同義であり;R3はHであり;Y'はNR2'であり;R2'は前記と同義であり;R11、R11'、R12、R12'は前記と同義である。
によって引き起こされる、細胞の枯渇または破壊後の血液細胞の増殖および生産(造血前効果(prohematopoietic effect))を含む細胞生成を維持するために、または組織の生産および分解の治療的な制御ならびに細胞および組織の維持の、および血液細胞のホメオスタシスの治療的な改良を提供するために、使用することができる。
NMRスペクトル:Bruker Avance 300 MHz。スペクトルは、それぞれ内部標準として残留溶媒ピークを用い(DMSO-d6, δH = 2.49; CD3OD, δH = 3.31; CDCl3, δH = 7.26; CD3CN, δH = 1.93; (CD3)2CO, δH = 2.05)、300 MHz(1H-NMR)にて記録した。
ピペリジン-1,4-ジカルボン酸モノ-tert-ブチルエステル (1.0当量、21.8ミリモル)を、不活性条件下で35mlの乾燥N, N- ジメチルホルムアミドに溶かした。O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.03当量、22.5ミリモル)、ベンゾトリアゾール-1-オール1水和物(1.03当量、22.5ミリモル) およびトリエチルアミン(1.5当量、32.7ミリモル)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.0当量、21.8ミリモル)を10分間かけて添加し、混合物を、0℃にて1時間、および室温にて18時間激しく撹拌した。
4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)- ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (1.0 当量、16.4ミリモル)を、不活性雰囲気下で、100mlの乾燥テトラヒドロフランに溶かした。この溶液を、-50℃にて、70mlの乾燥テトラヒドロフラン中のリチウムアラネート(3.0当量、49.6ミリモル)の懸濁液に、1時間かけて滴下して加えた。混合物の添加中、温度を-50℃に維持し、その後3時間以内で0℃に暖めた。
4-ホルミル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (1.0当量、13ミリモル)を、不活性条件下で40mlのトルエンに溶かした。この溶液に、L-システインエチルエステル塩酸塩(1.6当量、21ミリモル)およびトリエチルアミン(1.6当量、21ミリモル)を添加した。混合物を14時間還流した。生じた水をDean & Starkトラップで除去した。
4-(4-エトキシカルボニル-4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル)- ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (1.0当量、8.7ミリモル)を、不活性条件下で160mlのトルエンに溶かした。この溶液に、MnO2 (15.0当量、130ミリモル)を添加した。反応物を、撹拌下で70℃に5時間加熱した。混合物をセライトでろ過し、ろ過剤を30mlのトルエンおよび酢酸エチルで3回洗浄した。合わせた有機層を減圧蒸留した。残渣を、DCM/MeOH 95:5勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収率:30%。
4-(4-エトキシカルボニル-チアゾール-2-イル)- ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.0当量、2.9ミリモル)を、不活性気体下で40mlのジオキサンに溶かした。撹拌下で、1.5mlの2N NaOH水溶液を10分間かけて滴下して加えた。その後、混合物を室温にて2時間撹拌した。
N-保護された基質を、不活性条件下で、4M HCl/ジオキサンで処理し(濃度、1mLのHCl/ジオキサン中0.03ミリモルの基質)、室温にて2時間撹拌した。
タイプ (IIIa), (IIIc), (IIa)および(IIb)の化合物の合成の手順
7.3x10-4 モルの安息香酸誘導体(VI)を5mlのDMFに溶かし、1当量のHunig塩基を添加し、反応混合物を数分間撹拌した後、1当量のHBTUを添加し、さらに室温にて2分間撹拌した。その後、1当量の2-アミノチアゾール-4-カルボン酸エチルエステルを添加し、混合物を同じ温度で1晩撹拌した。その後、ろ過によって溶媒を除去し、残渣を5mlのジオキサンに再溶解し、0.5mlの1M NaOH溶液で処理した。反応終了後、1M HCl溶液を用いてpHを1〜2に下げ、沈殿した生成物(VII)をろ過し、減圧乾燥した。次の工程のために、中間体(VII)を3mlのDMFに溶かし、1当量のHunig塩基を添加し、反応混合物を数分間撹拌した後、1当量のHBTUを添加し、さらに室温にて2分間撹拌した。その後、1当量のアミノ成分を添加し、混合物を同じ温度で1晩撹拌した。その後、ろ過によって溶媒を除去し、粗生成物を10mlの酢酸エチルに再溶解し、10mlのクエン酸(1M溶液)で2回、10mlの飽和NaHCO3溶液および10mlの水で洗浄した。次に有機相を蒸発させ、残渣をMgSO4で乾燥しした。溶媒を除去し、最終精製を、上記した分離用HPLCによって行った。
6.3x10-4モルの2-ブロモ-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(X)を、2.2当量のそれぞれのピペラジン(IX)と一緒に、10mlのTHFに溶かし、1晩還流させた。その後、溶媒を減圧除去し、残渣をpTLC(PE/EE2/1)により精製した。
20Sプロテアソーム(Immatics, Tubingen)のキモトリプシン活性を、Tecan Ultra plate reader および基質としてSuc-LLVT-AMC (Bachem)を用いて決定した。黒の96ウェルのポリプロピレンプレートのウェル中で、DMSOに溶かした2μlの各阻害剤を50μlの基質溶液(pH7.5、20℃の25mMのHEPES、0.5mMのEDTAおよびSuc-LLVT-AMC (適当な濃度))と混合し、150μlのプロテアソーム溶液(pH7.5、20℃の25mMのHEPES、0.5mMのEDTA、0.033%(w/v)SDS中の1.3μg/mlの20Sプロテアソーム)を添加することによって反応を開始した。基質の加水分解を、30℃にて20分間蛍光分光法(励起波長:360nm;発光波長:465nm)で追跡し、初期速度を計算し、1秒当たりの相対蛍光単位(RFU)の変化として表した。
刺激された末梢血単球(PBMC)の阻害
ACCUSPIN(商標)System Histopaque(商標)-1077 管を用いて、健康なボランティアの血液からPBMCを分離し、10%ウシ胎児血清および2mMグルタミンを含むDulbecco変性イーグル培地中で洗浄し、106 細胞/mlで再懸濁させた。細胞を、試験化合物または何も含まない賦形剤の存在下で72時間、2μg/mlのフィトヘモアグルチニンで刺激した。インキュベーション終了の4時間前に、5- ブロモ-2’-デソキシウリジン(BrdU)を添加して、増殖している細胞を標識した。インキュベーション後、遠心分離により細胞を分離し、培養上清を除いた。組み込まれたBrdUを、酵素免疫測定を用いて定量した。
実施例1〜24に従う化合物は、対照実験に比べて50%より大きい阻害を生じた。
化合物の抗炎症活性の決定のために、Cell Culture Service GmBHのPRINCESS(商標)NINA インスタントアッセイを使用した。このアッセイは、96-ウェル平底プレートに予め接種された組み換えA549-NF-KB-SEAPリポーター細胞に基づく。SEAP(分泌された胚アルカリホスファターゼ)に対するトランスフェクトされたリポーター遺伝子は、NF-KB応答要素の転写制御下にあるので、このリポーターの発現は、TNF-αで刺激すると活性化される。培養上清中へのSEAP分泌は、化学発光基質CSPD(商標)によって検出することができる。NF-KB活性化を阻害する試験化合物は、SEAP活性の減少およびルミネッセンス読出しの減少を示す。
Claims (22)
- 一般式(I)
R1は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルを表し;
R2は独立して、-NR3R4、
R3は独立して、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミン、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールを表し;
R4は独立して、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールを表し;
R5は独立して、H、COR6、CO2R6、SOR6、SO2R6、SO3R6、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、-NH2、アルキルアミン、-NR7COR6、ハロゲン、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールを表し;
R6は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、-NH2、アルキルアミン、アリールまたはヘテロアリールを表し;
R7は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し;
pは0または1であり;
qは0または1であり;
XはCOまたはSO2であり;
アルキル基は、他に記載されていなければ、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル(好ましくは1〜5個の炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖)、直鎖もしくは分岐のC2-C6-アルケニルまたは直鎖もしくは分岐のC2-C6-アルキニル基を表し、これらは、場合によっては1個以上の置換基R'で置換されることができ;
R'は独立して、H、-CO2R''、-CONHR''、-CR''O、-SO2NR''、-NR''-CO-ハロアルキル、-NO2、-NR''-SO2-ハロアルキル、-NR''-SO2-アルキル、-SO2-アルキル、-NR''-CO-アルキル、-CN、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表し;
R''は独立して、H、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルを表し;
シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子を含む非芳香族環系を表し、ここで環中の1個以上の炭素原子は、基Eで置換されることができ、EはO、S、SO、SO2、NまたはNR''であり、R''は前記と同義であり;
アルコキシ基はO-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり;アルコキシ基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t-ブトキシまたはペントキシ基であり;
アルキルチオ基はS-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
ハロアルキル基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
ヒドロキシアルキル基はHO-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
ハロアルキルオキシ基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
ヒドロキシアルキルアミノ基は、(HO-アルキル)2-N-基またはHO-アルキル-NH基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
アルキルアミノ基は、HN-アルキルまたはN-ジアルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
ハロゲン基は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素であり;
アリール基は、5〜15個の炭素原子を有する芳香族基を表し、場合によっては1個以上の置換基R'で置換されることができ、ここでR'は前記と同義であり;
ヘテロアリール基は、少なくとも1個のO、N、Sのようなヘテロ原子を含む5-もしくは6-員環の複素環式基を表し、該複素環式基は、別の環と縮合することができ、場合によっては1個以上の置換基R'で置換されることができ、ここでR'は前記と同義である]
の化合物ならびにその塩および生理学的に機能性の誘導体。 - p=0、q=1およびX=COである請求項1記載の化合物。
- p=0、q=1およびX=SO2である請求項1記載の化合物。
- p=1、q=1およびX=COである請求項1記載の化合物。
- p=1、q=1およびX=SO2である請求項1記載の化合物。
- 一般式(III)
R1は、-C(O)R7、-C(O)CHR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、-R7C(O)R8、-C(S)R7であるか、またはR1およびR2はそれらが結合するZと一緒に3〜8員環を形成し、ここで、少なくとも1個の環構成原子はO、N、Sのようなヘテロ原子であり、環は場合によっては置換基R9を有し;
R2は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールであるか、またはZがR1と一緒に環を形成する場合には、R2は存在せず;
R3は、H、C(O)NRaRb、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R4は、H、ハロゲン、アルキル、-C(NR7)NR7'R8、-(CH2)pアリール、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N=CR7R8、-NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり;
R5は、H、ハロゲン、アルキル、-C(NR7)NR7'R8、-(CH2)pアリール、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N=CR7R8、-NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり;
Raは、H、ハロゲン、アルキル、-C(NR7)NR7'R8、-(CH2)pアリール、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N=CR7R8、-NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり;
Rbは独立して、H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4'、-C(O)R4'、-SO2NR4'、NR4'R5'、-C(O) NR7R8、-SO2-アルキル、-SO2R4'、-SO3R4'、-N=CR4'R5'、-NR4'C(O)R4''、NR4'-CO-ハロアルキル、-NO2、-NR4'-SO2-ハロアルキル、-NR4'-SO2-アルキル、-NR4'-CO-アルキル、-NR4'(CH2)p複素環、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4'') NR4'ベンズイミダゾリル、-C(NR4'')NR4'ベンズチアゾリル、-C(NR4'')NR4'ベンズオキサゾリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたは複素環を表し;
R7、R7'、R8は独立して、H、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、-NHアリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールを表し;
AはCOまたはSO2であり;
XはNR2'、O、SまたはCR2'であり;
ZはNまたはCR2'であり;ZがCHなら、XはOまたはNR2'であり;
R2'は、H、アルキル、-C(O)NR2、-C(O)Rb、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり;
pは1〜6であり;
qは1〜6であり;
rは0または1であり;
R9は独立して、H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4'、-C(O)R4'、-C(O)NR7R8、-SO2NR4'、-NR4'R5'、-SO2-アルキル、-SO2R4'、-SO3R4'、-N=CR4'R5'、-NR4'C(O)R4''、-NR4'-CO-ハロアルキル、-NO2、-NR4'-SO2-ハロアルキル、-NR4'-SO2-アルキル、-NR4'-CO-アルキル、-NR4'(CH2)p複素環、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4'') NR4'ベンズイミダゾリル、-C(NR4'') NR4'ベンズチアゾリル、-C(NR4'') NR4'ベンズオキサゾリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたは複素環を表し;
R4'、R4''、R5'は独立して、H、ハロゲン、アルキル、-C(NR7)NR7'R8、-(CH2)pアリール、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N=CR7R8、-NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールを表し;
ここで、
アルキル基は、他に記載されていなければ、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル、直鎖もしくは分岐のC2-C6-アルケニルまたは直鎖もしくは分岐のC2-C6-アルキニル基を表し、これらは、1個以上の置換基R9で置換されることができ;R9は、前記と同義であり;
複素環は、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を表し;
シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子を含む非芳香族環系を表し、ここで環中の1個以上の炭素原子は、基R9で置換されることができ、R9は前記と同義であり;
ヘテロシクロアルキル基は、2〜10個の炭素原子および少なくとも1個のO、N、Sのようなヘテロ原子を含む非芳香族環系を表し、ここで環中の1個以上の炭素原子は、基R9で置換されることができ、R9は前記と同義であり;
アルコキシ基はO-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
アルキルチオ基はS-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
ハロアルキル基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
ヒドロキシアルキル基はHO-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
ハロアルキルオキシ基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
ヒドロキシアルキルアミノ基は、(HO-アルキル)2-N-基またはHO-アルキル-NH基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
アルキルアミノ基は、HN-アルキルまたはN-ジアルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
ハロゲン基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり;
アリール基は、5〜15個の炭素原子を有する芳香族基を表し、1個以上の置換基R9で置換されることができ、ここでR9は前記と同義であり;
ヘテロアリール基は、少なくとも1個のO、N、Sのようなヘテロ原子を含む5-〜10-員環の芳香族複素環式基を表し、ここで複素環式基は、別の環と縮合することができ、複素環式基または縮合環は共に、1個以上の置換基R9で独立して置換されることができ、ここでR9は前記と同義であり;
アルキルアリールまたはアリールアルキル基は、単結合によって前記と同義であるアリール部分に結合された前記と同義であるアルキル基を表し、中心部分への結合は、アルキル部分またはアリール部分を通じて生じる]
の化合物またはその塩もしくは生理学的に機能性の誘導体もしくは立体異性体。 - 一般式(II)
R1は、-C(O)R7、-C(O)CHR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、-R7C(O)R8、-C(S)R7であるか、またはR1およびR2はそれらが結合するN-原子もしくはC-原子と一緒に3〜8員環を形成し、ここで、少なくとも1個の環構成原子はO、N、Sのようなヘテロ原子であり、環は場合によっては置換基R9を有し;
R2は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールであるか、またはZがR1と一緒に環を形成する場合には、R2は存在せず;
R3は、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R6は、H、ハロゲン、-C(O)R7、-C(O)CHR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、- R7C(O)R8、-C(S)R7、-C(NR7)NR7'R8、-(CH2)pアリール、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N=CR7R8、-NR7C(O)R7'、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり;
R7、R7'、R8は独立して、H、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、-NHアリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールを表し;
AはCOまたはSO2であり;
XはNR2'、O、SまたはCR2'であり;
YはN、OまたはCR2'であり;
ZはNまたはCR2'であり;ZがCHなら、XはOまたはNR2'であり;
R2'は、H、アルキル、-C(O)NR2、-C(O)Rb、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり;
nは0〜2であり;
pは1〜6であり;
qは1〜6であり;
rは0または1であり;
R9は独立して、H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4'、-C(O)R4'、-C(O)NR7R8、-SO2NR4'、-NR4'R5'、-SO2-アルキル、-SO2R4'、-SO3R4'、-N=CR4'R5'、-NR4'C(O)R4''、-NR4'-CO-ハロアルキル、-NO2、-NR4'-SO2-ハロアルキル、-NR4'-SO2-アルキル、-NR4'-CO-アルキル、-NR4'(CH2)p複素環、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4'')NR4'ベンズイミダゾリル、-C(NR4'')NR4'ベンズチアゾリル、-C(NR4'')NR4'ベンズオキサゾリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたは複素環を表し;
R4'、R4''、R5'は独立して、H、ハロゲン、アルキル、-C(NR7)NR7'R8、-(CH2)pアリール、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N=CR7R8、-NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり;
ここで、
アルキル基は、他に記載されていなければ、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル、直鎖もしくは分岐のC2-C6-アルケニルまたは直鎖もしくは分岐のC2-C6-アルキニル基を表し、これらは、1個以上の置換基R9で置換されることができ;R9は、前記と同義であり;
複素環は、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を表し;
シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子を含む非芳香族環系を表し、ここで環中の1個以上の炭素原子は、基R9で置換されることができ、R9は、前記と同義であり;
ヘテロシクロアルキル基は、2〜10個の炭素原子および少なくとも1個のO、NまたはSのようなヘテロ原子を含む非芳香族環系を表し、ここで環中の1個以上の炭素原子は、R9で置換されることができ、R9は、前記と同義であり;
アルコキシ基はO-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
アルキルチオ基はS-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
ハロアルキル基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
ヒドロキシアルキル基はHO-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
ハロアルキルオキシ基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
ヒドロキシアルキルアミノ基は、(HO-アルキル)2-N-基またはHO-アルキル-NH基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
アルキルアミノ基は、HN-アルキルまたはN-ジアルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり;
ハロゲン基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり;
アリール基は、5〜15個の炭素原子を有する芳香族基を表し、1個以上の置換基R9で置換されることができ、ここでR9は前記と同義であり;
ヘテロアリール基は、少なくとも1個のO、N、Sのようなヘテロ原子を含む5-〜10-員環の芳香族複素環式基を表し、複素環式基は別の環と縮合することができ、複素環式基または縮合環は共に、1個以上の置換基R9で独立して置換されることができ、ここでR9は前記と同義であり;
アルキルアリールまたはアリールアルキル基は、単結合によって前記と同義であるアリール部分に結合された前記と同義であるアルキル基を表し、中心部分への結合は、アルキル部分またはアリール部分を通じて生じる]
の化合物またはその塩もしくは生理学的に機能性の誘導体もしくは立体異性体。 - R2およびR3がHであり;AがCOであり;rが1であり、かつXがOまたはSである請求項6記載の化合物。
- R4およびR3がHであり;AがCOであり;AがCOであり;rが1であり、XがOまたはSであり、ZがR1と一緒に6-員環を形成し、かつR2が存在せず;ZがNならばXはOもしくはSであるか、またはZがCR2'ならば、XはOである請求項6記載の化合物。
- R2およびR3がHであり;AがCOであり;AがCOであり;rが1であり、XがOまたはSであり、ZがNであり、R1が-COR7であり;R7が場合によって置換されたフェニルであり、かつR5が-C(NR7)NR7'R8であり、R8がヘテロシクロアルキルである請求項6記載の化合物。
- ZがR1と一緒に6-員環を形成し、かつR2が存在せず;AがCOであり;rが1であり、ZがNであり、R3がHであり;XがOまたはSであり、AがCOであり、かつR5が-C(NR7)NR7'R8であり、R8がヘテロシクロアルキルである請求項6記載の化合物。
- ZがR1と一緒に6-員環を形成し、かつR2が存在せず;AがCOであり;AがCOであり;rが1であり、XがOまたはSであり、ZがNならばXはOまたはSであるか、またはZがCHならば、XはOである請求項6記載の化合物。
- AがCOであり;XがOまたはSであり;AがCOであり;rが1であり、R3がHであり、かつYがNR2'であり、R2'が場合によって置換されたフェニルである請求項7記載の化合物。
- AがCOであり;XがOまたはSであり;AがCOであり;rが1であり、R3がHであり、かつYがNR2'であり、R2'が3-置換されたトリフルオロメチルフェニルである請求項7記載の化合物。
- 薬剤として使用するための請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物および製薬上許容される担体または希釈剤を含む組成物。
- 細胞の過剰増殖により特徴付けられる疾患の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物または請求項16記載の組成物の使用。
- 心臓、脳、末梢肢、腎臓、肝臓、脾臓および肺を含む群より選択される身体の臓器および/または部分の虚血および/または再灌流障害から生ずる疾患、および/または、内皮機能不全が心筋梗塞のような梗塞および危険な四肢虚血を含む群より選択される疾患に関連する疾患、および/または、内皮機能不全が虚血性疾患、心筋梗塞および臓器の虚血疾患を含む群より選択される疾患に関連する疾患の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物または請求項16記載の組成物の使用。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、クロイツフェルト-ヤコブ病、レービィ体痴呆、筋萎縮性外側硬化症、発作、てんかん、多発性硬化症、重症筋無力症、ハンティングトン病、ダウン症候群、感音難聴およびメニエール病を含む群から選択される神経病または疾患の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物または請求項16記載の組成物の使用。
- 細菌、ウィルスまたはタンパク質剤による、人および動物における原生動物の侵襲により引き起こされる疾患の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物または請求項16記載の組成物の使用。
- 疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、円形脱毛、完全脱毛、部分脱毛、全身性脱毛、散在性脱毛、皮膚の狼瘡紅斑、扁平苔癬、皮膚の皮膚筋炎、アトピー性湿疹、限局性強皮症、強皮症、尋常性乾癬、頭の乾癬、滴状乾癬、乾癬インベルサ、円形脱毛蛇行状タイプ、アンドロゲン性脱毛、アレルギー性接触湿疹、刺激性接触湿疹、接触湿疹、尋常性天疱瘡、葉状天疱瘡、増殖性天疱瘡、瘢痕性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、粘液性類天疱瘡、皮膚炎、疱疹状デューリング皮膚炎、蕁麻疹、リポイド類壊死症、結節性紅斑、ビダル苔癬、単純性痒疹、結節性痒疹、急性痒疹、線状IgA皮膚病、多形性光線皮膚病、日光紅斑、硬化性萎縮性苔癬、皮膚の発疹、薬物発疹、慢性進行性紫斑、異汗性湿疹、湿疹、固定薬発疹、光アレルギー皮膚反応、単純性エリオレール苔癬、皮膚炎および「対宿主性移植片病」、アクネ、しゅさ、瘢痕、ケロイド、白斑、紫外線角膜炎、表皮剥離性角質増殖症のような角質増殖症、恒久性レンズ形角質増加症、毛包角化症および魚鱗癬からなる群より選択される請求項17記載の使用。
- 疾患が、血液または固体の腫瘍からなる群より選択される請求項17記載の使用。
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