JP2009501170A - ヘテロシクリルアミド置換チアゾール、ピロールおよびチオフェン - Google Patents
ヘテロシクリルアミド置換チアゾール、ピロールおよびチオフェン Download PDFInfo
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Abstract
Description
R1は、式:
*は、カルボニル基への結合部分を表し、
R3は、フェニルまたは5員-もしくは6-員ヘテロアリールを表し、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1-C6-アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
R4は、フェニルまたは5員-もしくは6-員ヘテロアリールを表し、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1-C6-アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
そして、
R5およびR6は、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表す)
の基を表し、
R2は、フェニルを表し、
ここで、フェニルは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキルおよびC1-C6-アルコキシからなる群から選択され、
Aは、式:
*は、カルボニル基への結合部分を表し、
#は、ウレアの窒素原子への結合部分を表し、
R7は、C1-C6-アルキルを表し、
ここで、アルキルは、1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、C3-C6-シクロアルキル、C6-C10-アリールおよび5-員または6-員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1-C6-アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
そして、
R8およびR9は、相互に独立して、水素、ハロゲンまたはC1-C6-アルキルを表し、
ここで、アルキルは、1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、C3-C6-シクロアルキル、C6-C10-アリールおよび5-員または6-員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1-C6-アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される)
の基を表す]
の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物を提供する。
C1-C3-アルキルアミノは、例えば、1個から3個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基を表すか、または、アルキル置換基につきそれぞれ1個から3個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基を表す。
[式中、
R1が、式:
*は、カルボニル基への結合部分を表し、
R3は、フェニルまたは5員-もしくは6-員ヘテロアリールを表し、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1-C6-アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される)
の基を表し、
R2が、フェニルを表し、
ここで、フェニルは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキルおよびC1-C6-アルコキシからなる群から選択され、
Aが、式:
*は、カルボニル基への結合部分を表し、
#は、ウレアの窒素原子への結合部分を表し、
R7は、C1-C6-アルキルを表し、
ここで、アルキルは、1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、C3-C6-シクロアルキル、C6-C10-アリールおよび5-員または6-員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1-C6-アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
そして、
R8およびR9は、相互に独立して、水素、ハロゲンまたはC1-C6-アルキルを表す)
の基を表す]
の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
[式中、
R1が、式:
*は、カルボニル基への結合部分を表し、
R3は、フェニルまたはピリジルを表し、
ここで、フェニルおよびピリジルは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、C1-C4-アルキルおよびC1-C4-アルコキシからなる群から選択される)
の基を表し、
R2が、フェニルを表し、
ここで、フェニルは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオおよびメチルからなる群から選択され、
Aが、式:
*は、カルボニル基への結合部分を表し、
#は、ウレアの窒素原子への結合部分を表し、
R7は、メチル、エチルまたはn-ブチルを表し、
ここで、メチル、エチルおよびn-ブチルは、1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、シクロプロピルおよびフェニルからなる群から選択され、
ここで、フェニルは、1個のトリフルオロメチル置換基で置換されていてもよく、
そして、
R8およびR9は、相互に独立して、水素、臭素、塩素、メチルまたはエチルを表す)
の基を表す]
の化合物、およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
[式中、
R1が、式:
*は、カルボニル基への結合部分を表し、
R3は、フェニルまたはピリジルを表し、
ここで、フェニルおよびピリジルは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、C1-C4-アルキルおよびC1-C4-アルコキシからなる群から選択される)
の基を表す]
の化合物である。
[式中、
R2が、フェニルを表し、
ここで、フェニルは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオおよびメチルからなる群から選択される]
の化合物である。
[式中、
Aが、式:
*は、カルボニル基への結合部分を表し、
#は、ウレアの窒素原子への結合部分を表し、
R7は、メチル、エチルまたはn-ブチルを表し、
ここで、メチル、エチルおよびn-ブチルは、1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、シクロプロピルおよびフェニルからなる群から選択され、
ここで、フェニルは、1個のトリフルオロメチル置換基で置換されていてもよく、
R8は、水素、臭素、塩素またはメチルを表し、
そして、
R9は、水素を表す)
の基を表す]
の化合物である。
工程[A]:
式:
の化合物を、最初の工程で還元剤と反応させ、次の工程でカルボン酸誘導体の存在下、式:
の化合物と反応させるか、または、
工程[B]:
式(II)の化合物を、最初の工程で還元剤と反応させ、次の工程で式:
の化合物と反応させるか、または、
工程[C]:
式:
R2は、上記で定義したとおりであり、そして、
R10は、メチルまたはエチルを表す]
の化合物を、最初の工程で塩基と反応させ、次の工程で式:
の化合物と、脱水剤の存在下で反応させる。
の化合物を、脱水剤の存在下で、最初の工程で塩基と反応させ、第2工程で式(VI)の化合物と反応させることにより製造し得る。
の化合物を、好ましくは、大気圧で、室温から60℃の温度範囲で、発煙硝酸、濃縮硝酸、硝化酸または硫酸および硝酸の他の混合比率(所望により、溶媒として無水酢酸で)と反応させることにより製造し得る。
1)AIDS患者(網膜炎、肺炎、胃腸感染)におけるHCMV感染の処置および予防、
2)しばしば、生命を脅かすHCMV肺炎または脳炎、ならびに、胃腸および全身性HCMV感染を発症する、骨髄移植および臓器移植患者におけるサイトメガロウイルス感染の処置および予防、
3)新生児および幼児におけるHCMV感染の処置および予防、
4)妊娠女性における急性HCMV感染の処置、
5)癌および癌治療に関連する免疫抑制患者におけるHCMV感染の処置、
6)HCMV-仲介腫瘍進行を減少させることを目的としたHCMV-陽性癌患者の処置(cf. J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77)
である。
方法1(LC-MS):
MS機器タイプ: Micromass ZQ; HPLC機器タイプ: Waters Alliance 2795; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mmx4 mm; 移動層A: 1lの水+0.5 mlの50%強度ギ酸、移動層B: 1lのアセトニトリル+0.5 mlの50%強度ギ酸; 勾配: 0.0分 90%A→2.5 分 30%A→3.0 分 5%A→4.5 分 5%A; 流速: 0.0 分 1 ml/分、2.5 分/3.0 分/4.5 分 2 ml/分; オーブン: 50℃; UV検出: 210 nm。
機器: HPLC Agilent series 1100と共にMicromass Quattro LCZ; カラム: Phenomenex Synergi 2μ ヒドロ-RP Mercury 20 mmx4 mm; 移動層A: 1lの水+0.5 mlの50%強度ギ酸、移動層B: 1lのアセトニトリル+0.5 mlの50%強度ギ酸;勾配: 0.0 分 90%A→2.5 分 30%A→3.0 分 5%A→4.5 分 5%A; 流速: 0.0 分 1 ml/分、2.5 分/3.0 分/4.5 分 2 ml/分; オーブン: 50℃; UV 検出: 208-400 nm。
MS機器タイプ: Micromass ZQ; HPLC機器タイプ: HP 1100シリーズ; UV DAD; カラム: Phenomenex Synergi 2μ ヒドロ-RP Mercury 20 mmx4 mm; 移動層A: 1lの水+0.5 mlの50%強度ギ酸、移動層B: 1lのアセトニトリル+0.5 mlの50%強度ギ酸; 勾配: 0.0 分 90%A→2.5 分 30%A→3.0 分 5%A→4.5 分 5%A; 流速: 0.0 分 1 ml/分、2.5 分/3.0 分/4.5 分 2 ml/分; オーブン: 50℃; UV検出: 210 nm。
実施例1A
1-メチル-2-トリクロロアセチル-1H-ピロール
収量: 2.12 g (理論値の76%)、
LC-MS (方法1): Rt = 2.34分; MS (EI+): m/z = 225 (M+)。
1-メチル-4-ニトロ-2-トリクロロアセチル-1H-ピロール
収量: 1.71 g (理論値の67%)、
LC-MS (方法2): Rt = 2.51分、
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 8.58 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 4.00 (s, 3H)。
エチル 1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキシレート
収量: 321 mg (理論値の88%)、
LC-MS (方法3): Rt = 2.25分; MS (ESI+): m/z = 119 (M+)、
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 8.29 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.30 (t, 3H)。
エチル 1-メチル-4-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]-1H-ピロール-2-カルボキシレート
収量: 486 mg (理論値の85%)、
LC-MS (方法3): Rt = 2.61分; MS (ESI+): m/z = 372 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.80 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.28 (t, 3H)。
1-メチル-4-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ}カルボニル)アミノ]-1H-ピロール-2-カルボン酸
収量: 429 mg (理論値の98%)、
LC-MS (方法2): Rt = 2.09分; MS (ESI+): m/z = 344 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 12.16 (bs, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 3.80 (s, 3H)。
1-(5-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン
1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-4-(5-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン
収量: 5.27 g (理論値の97%)、
LC-MS (方法1): Rt = 1.26分; MS (ESI+): m/z = 278 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 8.02 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
1-(5-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン
LC-MS (方法3): Rt = 0.38分; MS (ESI+): m/z = 177 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 8.02 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.00 (m, 4H), 2.20 (s, 3H)。
1-エチル-4-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]-1H-ピロール-2-カルボン酸
LC-MS (方法2): Rt = 2.10分; MS (ESI+): m/z = 358 (M+H)+。
1-ブチル-4-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]-1H-ピロール-2-カルボン酸
LC-MS (方法3): Rt = 2.47分; MS (ESI+): m/z = 386 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 8.90 (bs, 1H), 8.48 (bs, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 1.62 (五重線, 2H), 1.25 (六重線, 2H), 0.88 (t, 3H)。
1-(シクロプロピルメチル)-4-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ}カルボニル)アミノ]-1H-ピロール-2-カルボン酸
LC-MS (方法2): Rt = 2.33分; MS (ESI+): m/z = 384 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)lδ= 8.86 (bs, 1H), 8.45 (bs, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 3H), 6.68 (d, 1H), 4.11 (d, 2H), 1.21 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.32 (m, 2H)。
4-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ}カルボニル)アミノ]チオフェン-2-カルボン酸
収量: 72 mg (理論値の27%、2工程)、
LC-MS (方法2): Rt = 2.25分; MS (ESI+): m/z = 347 (M+H)+、
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 13.1 (bs, 1H), 9.10 (bs, 1H), 8.98 (bs, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53-7.60 (m, 3H), 7.29 (d, 2H)。
2-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸
収量: 290 mg (理論値の61%、2工程)、
LC-MS (方法2): Rt = 2.05分; MS (ESI+): m/z = 348 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 12.8 (bs, 1H), 10.9 (bs, 1H), 9.22 (bs, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.32 (d, 2H)。
5-メチル-2-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸
収量: 148 mg (理論値の40%、2工程)、
LC-MS (方法3): Rt = 2.47分; MS (ESI+): m/z = 362 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 12.7 (bs, 1H), 10.7 (bs, 1H), 9.18 (bs, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 3.34 (s, 3H)。
5-クロロ-2-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸
収量: 365 mg (理論値の89%、2工程)、
LC-MS (方法3): Rt = 2.51分; MS (ESI+): m/z = 382 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 13.2 (bs, 1H), 11.2 (bs, 1H), 9.28 (bs, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.33 (m, 2H)。
5-ブロモ-2-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸
収量: 343 mg (理論値の74%、2工程)、
LC-MS (方法2): Rt = 2.22分; MS (ESI+): m/z = 426 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 13.1 (bs, 1H), 11.2 (bs, 1H), 9.28 (bs, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.32 (m, 2H)。
2-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸
収量: 200 mg (理論値の55%、2工程)、
LC-MS (方法3): Rt = 2.36分; MS (ESI+): m/z = 348 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 12.8 (bs, 1H), 10.9 (bs, 1H), 9.21 (bs, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.33 (d, 2H)。
実施例1
N-{1-メチル-5-[(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-ピロール-3-イル}-N'-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレア
収量: 54 mg (理論値の76%)、
LC-MS (方法1): Rt = 1.61分; MS (ESI+): m/z = 489 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 8.75 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.50-7.59 (m, 3H), 7.25 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.28 (d, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.55 (m, 4H)。
N-(1-メチル-5-{[4-(5-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1H-ピロール-3-イル)-N'-[4-トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレア
収量: 50 mg (理論値の68%)、
LC-MS (方法1): Rt = 1.66分; MS (ESI+): m/z = 503 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 8.75 (bs, 1H), 8.32 (bs, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 3.68-3.76 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.45-3.53 (m, 4H), 2.17 (s, 3H)。
N-{1-エチル-[(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-ピロール-3-イル}-N'-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレア
収量: 29 mg (理論値の43%)、
LC-MS (方法2): Rt = 1.79分; MS (ESI+): m/z = 503 (M+H)+、
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 8.74 (bs, 1H), 8.32 (bs, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.49-7.60 (m, 3H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.04 (q, 2H), 3.68-3.77 (m, 4H), 3.50-3.58 (m, 4H), 1.26 (t, 3H)。
N-(1-エチル-5-{[4-(5-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1H-ピロール-3-イル)-N'-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレア
収量: 26 mg (理論値の39%)、
LC-MS (方法2): Rt = 1.80分; MS (ESI+): m/z = 517 (M+H)+、
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 8.75 (bs, 1H), 8.32 (bs, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.68-3.76 (m, 4H), 3.44-3.52 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.25 (t, 3H)。
N-{1-ブチル-5-[(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-ピロール-3-イル}-N'-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレア
収量: 41 mg (理論値の69%)、
LC-MS (方法2): Rt = 2.11 分; MS (ESI+): m/z = 531 (M+H)+、
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 8.75 (bs, 1H), 8.33 (bs, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.26 (d, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 1.59 (quint., 2H), 1.18 (sext., 2H), 0.84 (t, 3H)。
N-(1-ブチル-5-{[4-(5-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1H-ピロール-3-イル)-N'-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレア
収量: 19 mg (理論値の20%)、
LC-MS (方法2): Rt = 1.97 分; MS (ESI+): m/z = 545 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 8.74 (bs, 1H), 8.32 (bs, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.47 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.59 (quint., 2H), 1.18 (sext., 2H), 0.83 (t, 3H)。
N-{1-(シクロプロピルメチル)-5-[(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-ピロール-3-イル}-N'-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレア
収量: 51 mg (理論値の86%)、
LC-MS (方法1): Rt = 1.84 分; MS (ESI+): m/z = 529 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 8.75 (bs, 1H), 8.33 (bs, 1H), 8.13 (dt, 1H), 7.51-7.61 (m, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.28 (d, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 1.12 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.28 (m, 2H)。
N-(1-(シクロプロピルメチル)-5-{[4-(5-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1H-ピロール-3-イル)-N'-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレア
収量: 52 mg (理論値の85%)、
LC-MS (方法1): Rt = 1.86 分; MS (ESI+): m/z = 543 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 8.77 (bs, 1H), 8.34 (bs, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 3.89 (d, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.12 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.28 (m, 2H)。
N-(5-{[4-(5-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-チエニル)-N'-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレア
収量: 60 mg (理論値の63%)、
LC-MS (方法3): Rt = 2.05 分; MS (ESI+): m/z = 506 (M+H)+、
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 9.05 (bs, 1H), 8.95 (bs, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.29 (d, 2H), 6.80 (d, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.51 (m, 4H), 2.16 (s, 3H)。
本発明の化合物のインビトロ効果を、下記アッセイで示し得る:
抗HCMV(抗ヒトサイトメガロウイルス)細胞病原性試験
試験化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中、50ミリモル(mM)溶液として使用する。ガンシクロビル、ホスカルネットおよびシドフォビルを、参照化合物として使用する。それぞれの場合に、2 μlの50 mM、5 mM、0.5 mMおよび0.05 mM DMSOストック溶液を、デュプリケートの測定のために、列2 A-H の98 μl分の細胞培養培地に添加した後、1:2希釈を、96-ウェルプレートの列11まで50 μl分の培地で行う。列1および列12の各ウェルは、50 μlの培地を含む。次いで、1x104 細胞(ヒト包皮線維芽細胞[NHDF])の150 μl分の懸濁液を、ウェルの各々にピペッティングする(列1=細胞コントロール、列2-12は、HCMV感染および非感染NHDF細胞(M.O.I.=0.001−0.002)、すなわち、1000個の非感染細胞につき1-2個の感染細胞の混合物)。列12(物質なし)は、ウイルスコントロールとして使用する。最終試験濃度は、250-0.0005 μMである。プレートを、37℃/5% CO2で6日間(すなわち、すべての細胞がウイルスコントロールに感染するまで(100%細胞病原性効果[CPE]))、インキュベートする。次いで、ウェルを、ホルマリンおよびギムザ染料の混合物を添加することにより、固定および染色し(30分)、二重蒸留水で洗浄し、そして乾燥機の中で50℃で乾燥させる。その後、プレートを倒立顕微鏡(overhead microscope)(Plaque Multiplier from Technomara)を用いて視覚的に評価する。
CC50 (NHDF)=未処理細胞コントロールとの比較により、細胞に対する目に見える細胞増殖抑制効果が明らかでない、μM表記の最大物質濃度;
EC50 (HCMV)=未処理ウイルスコントロールと比較して、50%までCPE(細胞変性効果)を阻害するμM表記の物質濃度;
SI (選択性指数)=CC50 (NHDF)/EC50 (HCMV)。
動物:
3-4週齢雌免疫不全マウス(16-18 g)、Fox Chase SCIDまたはFox Chase SCID-NODまたはSCID beige を、商業的なブリーダー(Bomholtgaard, Jackson)から購入する。動物を、アイソレーターで滅菌条件下(寝床および餌を含む)、飼育する。
ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)であるDavis株を、ヒト胚性包皮繊維芽細胞(NHDF細胞)上、インビトロで増殖させる。NHDF細胞を、0.01の感染効率(M.O.I.)で感染させた後、ウイルス感染細胞を5-7日後に収集し、10% DMSOと共に、最少必須培地(MEM)、10%ウシ胎児血清(FCS)の存在下、−40℃で貯蔵する。ウイルス感染細胞の連続した10倍希釈の後、力価を、Neutral Red を用いた生体染色、または、ホルマリン/ギムザ混合物を用いた固定および染色(上記したとおり)後、コンフルエントNHDF細胞の24-ウェルプレートで決定する。
サイズが1x1x1cmのコラーゲンスポンジ(Gelfoam(登録商標);Peasel&Loreyから、注文番号407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, p. 439; P.M. Kraemer et al., Cancer Research 1983, (43): 4822-4827)を、最初に、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で湿らせ、閉じこめられた気泡を脱ガスにより除去し、次いで、MEM+10% FCSに貯蔵する。1x106 ウイルス感染NHDF細胞(HCMV Davis M.O.I.=0.01での感染)を、感染後3時間で引きはがし、20 μlMEM、10%FCSの滴下で、湿潤スポンジに加える。12-13時間後、感染したスポンジを、場合により、5 ng/μlの塩基性繊維芽細胞増殖因子(bFGF)と共に25 μlのPBS/0.1% BSA/1 mM DTTで、1時間インキュベートする。移植のために、免疫不全マウスを、アバーティン(avertin)またはキシラジン/アゼプロマジンおよびケタミンの混合物で麻酔し、背側の毛皮を、かみそりを用いて除去し、表皮を1-2 cm開き、緊張を解き(unstressed)、湿潤スポンジを背側の皮膚下に移植する。外科創傷は、組織用糊で閉じる。移植の24時間後、マウスを8日間にわたって、1日に3回(7.00 hおよび14.00 hおよび19.00 h)、1日に2回(8.00 hおよび17.00 h)または1日に1回(14.00 h)、物質で処理する。用量は、3 mg/体重kgまたは10 mg/体重kgまたは30 mg/体重kgまたは100 mg/体重kgであり、投与する体積は、10 ml/体重kgである。物質を、場合により、2% DMSOと共に、0.5%強度Tylose懸濁液の形態に製剤する。移植の9日後および物質の最後の投与の16時間後、動物を痛みが伴わないように殺し、スポンジを除去する。ウイルス感染細胞を、コラゲナーゼ消化(330 U/1.5 ml)によりスポンジからリリースし、MEM、10%ウシ胎児血清、10%DMSOの存在下、−140℃で貯蔵する。評価は、ウイルス感染細胞の連続した10倍希釈後、Neutral Redを用いた生体染色、または、ホルマリン/ギムザ混合物を用いた固定および染色(上記したとおり)の後、コンフルエントNHDF細胞の24-ウェルプレート上での力価を決定することにより行われる。プラセボ処理コントロール群と比較した物質処理後の感染したウイルス粒子の数を決定する。
本発明の化合物は、下記の方法で医薬組成物に変換し得る:
組成:
100 mgの実施例1の化合物、50 mgのラクトース(一水和物)、50 mgのコーンスターチ(天然の)、10 mgのポリビニルピロリドン(PVP 25)(BASF、Ludwigshafen、Germanyから)および2 mgのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量212 mg、直径8 mm、曲率半径12 mm。
活性化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、水中、PVPの5%強度溶液(m/m)で造粒する。次いで、顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと共に5分間、混合する。この混合物を、慣用的な打錠機を用いて打錠する(錠剤のフォーマットに関しては、上記を参照のこと)。打錠のために使用される打錠力に関するガイドラインは、15 kNである。
組成:
1000 mgの実施例1の化合物、1000 mgのエタノール(96%)、400 mgのRhodigel(FMCからのキサンタンゴム、Pennsylvania、USA)および99 gの水。
10 mlの経口懸濁剤は、100 mgの本発明の化合物の単一用量に相当する。
Rhodigelをエタノールに懸濁し、活性化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を、Rhodigelの膨張が完了するまで、約6時間撹拌する。
組成:
1 mgの実施例1の化合物、15 gのポリエチレングリコール400および250 gの注射用水。
本発明の化合物を、撹拌により、水中、ポリエチレングリコール400と共に溶解する。溶液をろ過滅菌し(ポア直径 0.22 μm)、無菌条件下、熱滅菌点滴ボトル中に調剤する。その後、点滴ストッパーおよび圧着キャップで閉じる。
Claims (10)
- 式:
R1は、式:
*は、カルボニル基への結合部分を表し、
R3は、フェニルまたは5員-もしくは6-員ヘテロアリールを表し、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1-C6-アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
R4は、フェニルまたは5員-もしくは6-員ヘテロアリールを表し、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1-C6-アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
そして、
R5およびR6は、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表す)
の基を表し、
R2は、フェニルを表し、
ここで、フェニルは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキルおよびC1-C6-アルコキシからなる群から選択され、
Aは、式:
*は、カルボニル基への結合部分を表し、
#は、ウレアの窒素原子への結合部分を表し、
R7は、C1-C6-アルキルを表し、
ここで、アルキルは、1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、C3-C6-シクロアルキル、C6-C10-アリールおよび5-員または6-員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1-C6-アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
そして、
R8およびR9は、相互に独立して、水素、ハロゲンまたはC1-C6-アルキルを表し、
ここで、アルキルは、1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、C3-C6-シクロアルキル、C6-C10-アリールおよび5-員または6-員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1-C6-アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される)
の基を表す]
の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうち1個。 - R1が、式:
*は、カルボニル基への結合部分を表し、
R3は、フェニルまたは5員-もしくは6-員ヘテロアリールを表し、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1-C6-アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される)
の基を表し、
R2が、フェニルを表し、
ここで、フェニルは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキルおよびC1-C6-アルコキシからなる群から選択され、
Aが、式:
*は、カルボニル基への結合部分を表し、
#は、ウレアの窒素原子への結合部分を表し、
R7は、C1-C6-アルキルを表し、
ここで、アルキルは、1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、C3-C6-シクロアルキル、C6-C10-アリールおよび5-員または6-員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1-C6-アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
そして、
R8およびR9は、相互に独立して、水素、ハロゲンまたはC1-C6-アルキルを表す)
の基を表すことを特徴とする、請求項1に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうち1個。 - R1が、式:
*は、カルボニル基への結合部分を表し、
R3は、フェニルまたはピリジルを表し、
ここで、フェニルおよびピリジルは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、C1-C4-アルキルおよびC1-C4-アルコキシからなる群から選択される)
の基を表し、
R2が、フェニルを表し、
ここで、フェニルは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオおよびメチルからなる群から選択され、
Aが、式:
*は、カルボニル基への結合部分を表し、
#は、ウレアの窒素原子への結合部分を表し、
R7は、メチル、エチルまたはn-ブチルを表し、
ここで、メチル、エチルおよびn-ブチルは、1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、シクロプロピルおよびフェニルからなる群から選択され、
ここで、フェニルは、1個のトリフルオロメチル置換基で置換されていてもよく、
そして、
R8およびR9は、相互に独立して、水素、臭素、塩素、メチルまたはエチルを表す)
の基を表すことを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうち1個。 - 工程[A]:
式:
の化合物を、最初の工程で還元剤と反応させ、次の工程でカルボン酸誘導体の存在下、式:
の化合物と反応させるか、または、
工程[B]:
式(II)の化合物を、最初の工程で還元剤と反応させ、次の工程で式:
の化合物と反応させるか、または、
工程[C]:
式:
R2は、請求項1に定義したとおりであり、そして、
R10は、メチルまたはエチルを表す]
の化合物を、最初の工程で塩基と反応させ、次の工程で式:
の化合物と脱水剤の存在下で反応させることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物の製造方法。 - 疾患の処置および/または予防のための、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
- 少なくとも1種の薬学的に許容される不活性な非毒性補助剤との組合せで、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物を含む、医薬。
- ウイルス感染の処置および/または予防のための医薬を製造するための請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- ウイルス感染が、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)またはヘルペスウイルス科の群を代表する他のウイルスの感染であることを特徴とする、請求項7に記載の使用。
- ウイルス感染の処置および/または予防のための、請求項6に記載の医薬。
- 請求項1から3のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物、請求項6に記載の医薬または請求項7もしくは8に従って得られる医薬の抗ウイルス的有効量を投与することによる、ヒトおよび動物におけるウイルス感染を制御するための方法。
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