RU2425829C2 - Замещенные гетероциклиламидом тиазолы, пирролы и тиофены - Google Patents
Замещенные гетероциклиламидом тиазолы, пирролы и тиофены Download PDFInfo
- Publication number
- RU2425829C2 RU2425829C2 RU2008105353/04A RU2008105353A RU2425829C2 RU 2425829 C2 RU2425829 C2 RU 2425829C2 RU 2008105353/04 A RU2008105353/04 A RU 2008105353/04A RU 2008105353 A RU2008105353 A RU 2008105353A RU 2425829 C2 RU2425829 C2 RU 2425829C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- compounds
- substituted
- Prior art date
Links
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 title description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 title description 2
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 137
- -1 monofluoromethoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 claims abstract description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 18
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 12
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 11
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 11
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 10
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 7
- 241000700586 Herpesviridae Species 0.000 claims abstract description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical group [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 16
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 6
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- XOLGKCDCFJPOEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-4-nitropyrrole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CN1C XOLGKCDCFJPOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 3
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDRKPHJFMGUXPN-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methylpyridin-2-yl)piperazine Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1N1CCNCC1 QDRKPHJFMGUXPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WASYNLWEPOHNBM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-1-(1-methyl-4-nitropyrrol-2-yl)ethanone Chemical compound CN1C=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)C(Cl)(Cl)Cl WASYNLWEPOHNBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWGNISUGCOYWRL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-1-(1-methylpyrrol-2-yl)ethanone Chemical compound CN1C=CC=C1C(=O)C(Cl)(Cl)Cl LWGNISUGCOYWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N Valcyte Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FOJSMLUSGLPFPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]carbamoylamino]pyrrole-2-carboxylate Chemical compound CN1C(C(=O)OCC)=CC(NC(=O)NC=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1 FOJSMLUSGLPFPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000003953 foreskin Anatomy 0.000 description 2
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- CFVAYMJNEFGOFR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 CFVAYMJNEFGOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002149 valganciclovir Drugs 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFWHPKVVDRBABT-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(cyclopropylmethyl)-5-(4-pyridin-2-ylpiperazine-1-carbonyl)pyrrol-3-yl]-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)NC1=CN(CC2CC2)C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=CC=CC=2)=C1 UFWHPKVVDRBABT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNAPYPSWVPWJJH-UHFFFAOYSA-N 1-[1-butyl-5-(4-pyridin-2-ylpiperazine-1-carbonyl)pyrrol-3-yl]-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]urea Chemical compound C1=C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=CC=CC=2)N(CCCC)C=C1NC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 ZNAPYPSWVPWJJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBPBYOBPMHIY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-butyl-5-[4-(5-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carbonyl]pyrrol-3-yl]-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]urea Chemical compound C1=C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=CC(C)=CC=2)N(CCCC)C=C1NC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 OIFBPBYOBPMHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVUZDNKICFOYAK-UHFFFAOYSA-N 1-[1-ethyl-5-(4-pyridin-2-ylpiperazine-1-carbonyl)pyrrol-3-yl]-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]urea Chemical compound C1=C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=CC=CC=2)N(CC)C=C1NC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 TVUZDNKICFOYAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUWWFAACGIAYHC-UHFFFAOYSA-N 1-[1-methyl-5-(4-pyridin-2-ylpiperazine-1-carbonyl)pyrrol-3-yl]-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]urea Chemical compound C1=C(C(=O)N2CCN(CC2)C=2N=CC=CC=2)N(C)C=C1NC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 BUWWFAACGIAYHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRFOVSYGVPFCFC-UHFFFAOYSA-N 1-[1-methyl-5-[4-(5-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carbonyl]pyrrol-3-yl]-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]urea Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2N(C=C(NC(=O)NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)C)CC1 ZRFOVSYGVPFCFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNLOJKYSLIIEKP-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[4-(5-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carbonyl]thiophen-3-yl]-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]urea Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2SC=C(NC(=O)NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)CC1 PNLOJKYSLIIEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKAPPWMPTIOAMN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]carbamoylamino]pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)N(CCCC)C=C1NC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 QKAPPWMPTIOAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJBKVSKPXVGBIF-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]carbamoylamino]pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)N(CC)C=C1NC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 GJBKVSKPXVGBIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPKFIGMLPDYEA-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(N=C=O)C=C1 LGPKFIGMLPDYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INLBXDDZNIERLB-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]carbamoylamino]pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)N(C)C=C1NC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 INLBXDDZNIERLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQOJPWXJUMEQMS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrol-2-ylurea Chemical class NC(=O)NC1=CC=CN1 MQOJPWXJUMEQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical group FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1C=O CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGFLIADDBRGYGG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]carbamoylamino]-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC(NC(=O)NC=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=N1 YGFLIADDBRGYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUFZEPOUXIPZOO-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]carbamoylamino]-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CN=C1NC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 ZUFZEPOUXIPZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCLDUALXSYSMFB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC(C(O)=O)=CS1 FCLDUALXSYSMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFMRDDYYJJCBKC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=C(C(O)=O)S1 ZFMRDDYYJJCBKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWRZYJLDPIIEQT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromo-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC(C(O)=O)=C(Br)S1 AWRZYJLDPIIEQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFUVWRRBVRRNFV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chloro-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC(C(O)=O)=C(Cl)S1 LFUVWRRBVRRNFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-MICDWDOJSA-N 2-deuterioacetonitrile Chemical compound [2H]CC#N WEVYAHXRMPXWCK-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 2-tert-butyl-5-methyl-1,2-oxazol-2-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CC1=CC=[N+](C(C)(C)C)O1 MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RXMVFKJGHWRWCA-UHFFFAOYSA-N 2h-benzotriazol-4-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound CN(C)[P+](N(C)C)(N(C)C)OC1=CC=CC2=C1N=NN2 RXMVFKJGHWRWCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRKZMXUBAKALML-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]carbamoylamino]thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC(NC(=O)NC=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1 WRKZMXUBAKALML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQGOUQDVWSOUPD-UHFFFAOYSA-N 4-aminothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=CSC(C(O)=O)=C1 CQGOUQDVWSOUPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- VINRASGOTTVGQC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]carbamoylamino]-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound S1C(Br)=C(C(=O)O)N=C1NC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 VINRASGOTTVGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVDKZZDWFJFFMT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]carbamoylamino]-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound S1C(Cl)=C(C(=O)O)N=C1NC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XVDKZZDWFJFFMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEMKNLXJQNYAFY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=N1 DEMKNLXJQNYAFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NALREUIWICQLPS-UHFFFAOYSA-N 7-imino-n,n-dimethylphenothiazin-3-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=C(N)C=C2SC3=CC(=[N+](C)C)C=CC3=NC2=C1 NALREUIWICQLPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 0 CC(*NC(N*)=O)=O Chemical compound CC(*NC(N*)=O)=O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAMPVSWRQZNDQC-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C)[s]c(C)n1 Chemical compound Cc1c(C)[s]c(C)n1 BAMPVSWRQZNDQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001077660 Molo Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- LOSFVIMHTOMZKT-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethoxy)phenyl]urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 LOSFVIMHTOMZKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPMAWWKDEFLLBU-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino-(2-oxopyridin-1-yl)oxymethylidene]-dimethylazanium Chemical compound CN(C)C(=[N+](C)C)ON1C=CC=CC1=O VPMAWWKDEFLLBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- HTRXGEPDTFSKLI-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;ethyl acetate Chemical compound CCCC(O)=O.CCOC(C)=O HTRXGEPDTFSKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000515 collagen sponge Substances 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- ZPFCEYUYBJVUED-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1N=C(N)SC=1C ZPFCEYUYBJVUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical group ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O phosphonic anhydride Chemical compound O[P+](O)=O XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920001021 polysulfide Polymers 0.000 description 1
- 239000005077 polysulfide Substances 0.000 description 1
- 150000008117 polysulfides Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SRRKNRDXURUMPP-UHFFFAOYSA-N sodium disulfide Chemical compound [Na+].[Na+].[S-][S-] SRRKNRDXURUMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003106 tissue adhesive Substances 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N tribromoethanol Chemical compound OCC(Br)(Br)Br YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004616 tribromoethanol Drugs 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и одной из его фармацевтически активных солей. Соединение формулы (I) обладает противовирусной активностью в отношении человеческого цитомегаловируса (HCMV) или иного представителя группы Herpes virida. В формуле (I) ! , ! R1 представляет собой группу формулы , где * обозначает место присоединения к карбонильной группе, R3 обозначает пиридил, который может быть замещен заместителем, независимо выбранным из группы, включающей C1-С6алкил и цианогруппу, R5 и R6 независимо друг от друга обозначают водород, R2 представляет собой фенил, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу и монофторметоксигруппу, А представляет собой группу формулы , , или , где * обозначает место присоединения к карбонильной группе, # обозначает место присоединения к атому азота мочевины, R7 обозначает C1-С6алкил, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей С3-С6циклоалкил, R8 и R9 независимо друг от друга обозначают водород, галоген или C1-С6алкил. Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I) из соединения формулы (V), к способу получения соединения формулы (V), к лекарственному средству, содержащему соединение изобретения, к применению соединения для приготовления лекарственного средства и к способу борьбы с вирусными инфекциями, выбранными из человеческого цитомегаловируса (HCMV) или иного представителя группы Herpes viridae. 6 н. и 3 з. п. ф-лы, 2 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к замещенным гетероциклиламидом тиазолам, пирролам и тиофенам, к способу их получения, к их применению для лечения и/или профилактики определенных заболеваний, а также к их применению для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения и/или профилактики определенных заболеваний, прежде всего для применения в качестве противовирусных средств, главным образом против цитомегаловирусов.
В WO 99/23091 описаны ароматические гетероциклические соединения в качестве противовоспалительных средств, которые помимо прочего могут применяться и для лечения вирусных инфекций, а в WO 04/052852 описаны производные 3-пирролилмочевины в качестве противовирусных средств, несущие карбоцикл в качестве заместителя у мочевины.
Несмотря на наличие на рынке обладающих противовирусным действием средств структурно иного типа используемые в современной терапии препараты, такие как ганцикловир, валганцикловир, фоскарнет и цидофовир, обладают серьезными побочными действиями, например, вызывают нефротоксикоз, нейтропению или тромбоцитопению. Помимо этого к подобным препаратам часто может развиваться резистентность. Поэтому для эффективной терапии требуются новые средства.
Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача - предложить новые соединения, которые обладали бы таким же, что и известные средства, или лучшим противовирусным действием для лечения вирусных инфекционных заболеваний человека и животных.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что предлагаемые в нем и более подробно рассмотренные в последующем описании замещенные гетероциклы обладают высокой противовирусной эффективностью.
В соответствии с этим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I)
в которой
R1 представляет собой группу формулы
* обозначает место присоединения к карбонильной группе,
R3 обозначает фенил или 5- либо 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, C1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу,гидроксикарбонил, C1-С6алкоксикарбонил, аминогруппу, C1-С6алкиламиногруппу, аминокарбонил и C1-С6алкиламинокарбонил,
R4 обозначает фенил или 5- либо 6-членный гетероарил, каждый из
которых может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, C1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу, гидроксикарбонил, C1-С6алкоксикарбонил, аминогруппу, C1-С6алкиламиногруппу, аминокарбонил и C1-С6алкиламинокарбонил, а
R5 и R6 независимо друг от друга обозначают водород, метил или этил,
R2 представляет собой фенил, который может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, C1-С6алкил и C1-С6алкоксигруппу,
A представляет собой группу формулы
* обозначает место присоединения к карбонильной группе,
# обозначает место присоединения к атому азота мочевины,
R7 обозначает C1-С6алкил, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C3-С6циклоалкил, C6-С10арил и 5- либо 6-членный гетероарил, каждый из которых, в свою очередь, может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, C1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу, гидроксикарбонил, C1-С6алкоксикарбонил, аминогруппу, C1-С6алкиламиногруппу, аминокарбонил и C1-С6алкиламинокарбонил, а
R8 и R9 независимо друг от друга обозначают водород, галоген или C1-С6алкил, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C3-С6циклоалкил, C6-С10арил и 5- либо 6-членный гетероарил, каждый из которых, в свою очередь, может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, C1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу, гидроксикарбонил, C1-С6алкоксикарбонил, аминогруппу, C1-С6алкиламиногруппу, аминокарбонил и C1-С6алкиламинокарбонил,
а также их соли, их сольваты и сольваты их солей.
Предлагаемые в изобретении соединения представляют собой соединения формулы (I) и их соли, сольваты и сольваты этих солей, подпадающие под формулу (I) соединения приведенных ниже формул и их соли, сольваты и сольваты этих солей, а также подпадающие под формулу (I), указанные далее в качестве примеров соединения, их соли, сольваты и сольваты этих солей, при условии, что под подпадающими под формулу (I) указанными ниже соединениями уже не имеются в виду соли, сольваты и сольваты солей.
Предлагаемые в изобретении соединения в зависимости от их структуры могут существовать в стереохимических формах (энантиомеров, диастереомеров). В соответствии с этим в объем изобретения включены также соответствующие энантиомеры и диастереомеры и их соответствующие смеси. Из таких смесей энантиомеров и/или диастереомеров можно известным путем выделять их компоненты в виде индивидуальных стереизомеров.
В объем настоящего изобретения включены также все возможные таутомерные формы предлагаемых в изобретении соединений.
В качестве солей согласно настоящему изобретению предпочтительны физиологически безвредные соли предлагаемых в нем соединений. Вместе с тем в объем изобретения включены и те соли, которые как таковые не пригодны для фармацевтического применения, но могут использоваться, например, для выделения или очистки предлагаемых в изобретении соединений.
К физиологически безвредным солям предлагаемых в изобретении соединений относятся кислотно-аддитивные соли, образованные с минеральными кислотами, карбоновыми кислотами и сульфоновыми кислотами, например, соли, образованные с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, толуолсульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, нафталиндисульфоновой кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, яблочной кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой и бензойной кислотой.
К физиологически безвредным солям предлагаемых в изобретении соединений относятся также соли, образованные с обычными основаниями, предпочтительно такие, например, как соли с щелочными металлами (например, натриевые и калиевые соли), соли с щелочноземельными металлами (например, кальциевые и магниевые соли) и аммониевые соли, представляющие собой производные аммиака или органических аминов с 1-16 атомами углерода, предпочтительно таких, например, как этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин и N-метилпиперидин.
Под сольватами согласно изобретению подразумеваются такие формы предлагаемых в нем соединений, которые в твердом или жидком состоянии образуют комплекс в результате образования координационной связи с молекулами растворителя. Гидраты представляют собой особую форму сольватов, образующихся в результате образования координационной связи с молекулами воды.
В объем настоящего изобретения включены также пролекарства предлагаемых в нем соединений. Под термином "пролекарства" подразумеваются такие соединения, которые сами могут обладать или не обладать биологической активностью, но при своем нахождении в организме превращаются в предлагаемые в изобретении соединения (например, метаболическим либо гидролитическим путем).
Согласно изобретению используемые для обозначения заместителей понятия имеют, если не указано иное, следующие значения.
Алкил как таковой и фрагменты "алк" и "алкил" в составе алкоксигруппы, алкиламиногруппы, алкоксикарбонила и алкиламинокарбонила представляют собой линейный либо разветвленный алкильные остаток обычно с 1-6 атомами углерода (C1-С6алкил), предпочтительно с 1-4 атомами углерода, особенно предпочтительно с 1-3 атомами углерода, предпочтительно, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.
Алкоксигруппа предпочтительно представляет собой, например, метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, трет-бутокси-, н-пентокси- и н-гексоксигруппу.
Алкиламиногруппа представляет собой алкиламиноостаток с одним либо двумя (выбранными независимо друг от друга) алкильными заместителями, предпочтительно, например, метиламино-, этиламино-, н-пропиламино-, изопропиламино-, трет-бутиламино-, н-пентиламино-, н-гексиламино-, N,N-диметиламино-, N,N-диэтиламино-, N-этил-N-метиламино-, N-метил-N-н-пропиламино-, N-изопропил-N-н-пропиламино-, N-трет-бутил-N-метиламино-, N-этил-N-н-пентиламино- и N-н-гексил-N-метиламиногруппу. C1-С3алкиламиногруппа представляет собой, например, моноалкиламиноостаток с 1-3 атомами углерода или диалкиламиноостаток, имеющий по 1-3 атома углерода в каждом алкильном заместителе.
Алкоксикарбонил предпочтительно представляет собой, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, н-пентоксикарбонил и н-гексоксикарбонил.
Алкиламинокарбонил представляет собой алкиламинокарбонильный остаток с одним либо двумя (выбранными независимо друг от друга) алкильными заместителями, предпочтительно, например, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, н-пропиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, трет-бутиламинокарбонил, н-пентиламинокарбонил, н-гексиламинокарбонил, N,N-диметиламинокарбонил, N,N-диэтиламинокарбонил, N-этил-N-метиламинокарбонил, N-метил-N-н-пропиламинокарбонил, N-изопропил-N-н-пропиламинокарбонил, N-трет-бутил-N-метиламинокарбонил, N-этил-N-н-пентиламинокарбонил и N-н-гексил-N-метиламинокарбонил. С1-С3алкиламинокарбонил представляет собой, например, моноалкиламинокарбонильный остаток с 1-3 атомами углерода или диалкиламинокарбонильный остаток, имеющий по 1-3 атома углерода в каждом алкильном заместителе.
Арил представляет собой моно- либо бициклический ароматический карбоциклический остаток обычно с 6-10 атомами углерода, предпочтительно, например, фенил и нафтил.
5- либо 6-членный гетероарил согласно изобретению в целом представляет собой ароматический моноциклический остаток с 5 либо 6 кольцевыми атомами и с 1-4 гетероатомами из группы, включающей S, О и/или N. Гетероарильный остаток может быть присоединен через атом углерода либо гетероатом. В качестве предпочтительных примеров гетероарила можно назвать тиенил, фурил, пирролил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиримидил и пиридазинил.
Циклоалкил представляет собой циклоалкильную группу обычно с 3-6 атомами углерода, в качестве предпочтительных примеров которой можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Галоген может представлять собой фтор, хлор, бром или иод.
К предпочтительным согласно настоящему изобретению относятся предлагаемые в нем соединения формулы (I), в которой
R1 представляет собой группу формулы
* обозначает место присоединения к карбонильной группе,
R3 обозначает фенил или 5- либо 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, C1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу, гидроксикарбонил, C1-С6алкоксикарбонил, аминогруппу, C1-С6алкиламиногруппу, аминокарбонил и C1-С6алкиламинокарбонил,
R2 представляет собой фенил, который может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, C1-С6алкил и C1-С6алкоксигруппу,
А представляет собой группу формулы
* обозначает место присоединения к карбонильной группе,
# обозначает место присоединения к атому азота мочевины,
R7 обозначает C1-С6алкил, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C3-С6циклоалкил, C6-С10арил и 5- либо 6-членный гетероарил, каждый из которых, в свою очередь, может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу, C1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу, гидроксикарбонил, C1-С6алкоксикарбонил, аминогруппу, C1-С6алкиламиногруппу, аминокарбонил и C1-С6алкиламинокарбонил, а
R8 и R9 независимо друг от друга обозначают водород, галоген или C1-С6алкил,
а также их соли, их сольваты и сольваты их солей.
К предпочтительным согласно изобретению относятся также предлагаемые в нем соединения формулы (I), в которой
R1 представляет собой группу формулы
* обозначает место присоединения к карбонильной группе,
R3 обозначает фенил или пиридил, каждый из которых может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галоген, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, C1-С4алкил и C1-С4алкоксигруппу,
R2 представляет собой фенил, который может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, хлор, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу и метил,
А представляет собой группу формулы
* обозначает место присоединения к карбонильной группе,
# обозначает место присоединения к атому азота мочевины,
R7 обозначает метил, этил или н-бутил, каждый из которых может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей циклопропил и фенил, который, в свою очередь, может быть замещен трифторметилом, а
R8 и R9 независимо друг от друга обозначают водород, бром, хлор, метил или этил,
а также их соли, их сольваты и сольваты их солей.
К предпочтительным согласно изобретению относятся далее предлагаемые в нем соединения формулы (I), в которой
R1 представляет собой группу формулы
* обозначает место присоединения к карбонильной группе, а
R3 обозначает фенил или пиридил, каждый из которых может быть
замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галоген, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, дифторметил, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, монофторметоксигруппу, C1-С4алкил и C1-С4алкоксигруппу.
К предпочтительным согласно изобретению относятся также предлагаемые в нем соединения формулы (I), в которой R2 представляет собой фенил, который может быть замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей фтор, хлор, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметилтиогруппу и метил.
К предпочтительным согласно изобретению относятся далее предлагаемые в нем соединения формулы (I), в которой
А представляет собой группу формулы
* обозначает место присоединения к карбонильной группе,
# обозначает место присоединения к атому азота мочевины,
R7 обозначает метил, этил или н-бутил, каждый из которых может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей циклопропил и фенил, который, в свою очередь, может быть замещен трифторметилом,
R8 обозначает водород, бром, хлор или метил, а
R9 обозначает водород.
Объектом изобретения является также способ получения соединений формулы (I), заключающийся в том, что
[А] соединения формулы (II)
в которой R1 имеет указанные выше значения, на первой стадии подвергают взаимодействию с восстановителем, а на второй стадии подвергают в присутствии производного угольной кислоты взаимодействию с соединениями формулы (III)
в которой R2 имеет указанные выше значения, или
[Б] соединения формулы (II) на первой стадии подвергают взаимодействию с восстановителем, а на второй стадии подвергают взаимодействию с соединениями формулы (IV)
в которой R2 имеет указанные выше значения, или
[В] соединения формулы (V)
в которой R2 имеет указанные выше значения, a R10 обозначает метил или этил, на первой стадии подвергают взаимодействию с соответствующим основанием, а на второй стадии подвергают в присутствии дегидратирующих агентов взаимодействию с соединениями формулы (VI)
в которой R1 имеет указанные выше значения.
Соединения формул (III), (IV) и (VI) в принципе известны или же их можно получать известными способами из соответствующих эдуктов.
Пояснения к вариантам [А] и [Б], стадия 1
Реакцию проводят обычно в инертных растворителях, предпочтительно при температуре в интервале от 0°С до температуры отгонки растворителей и при давлении в интервале от нормального до 3 бар.
В качестве восстановителей можно использовать, например, палладий на активированном угле и водород, смесь муравьиной кислоты, триэтиламина и палладия на активированном угле, цинк, смесь цинка и соляной кислоты, железо, смесь железа и соляной кислоты, смесь сульфата железа (II) и соляной кислоты, сульфид натрия, дисульфид натрия, дитионит натрия, полисульфид аммония, смесь борогидрида натрия и хлорида никеля, дихлорид олова, трихлорид титана или никель Ренея и водный раствор гидразина, предпочтительны из которых никель Ренея, водный раствор гидразина, палладий на активированном угле и водород или смесь муравьиной кислоты, триэтиламина и палладия на активированном угле.
В качестве инертных растворителей можно использовать, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир гликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или же другие растворители, такие как диметилформамид, диметилацетамид, ацетонитрил или пиридин, а в случае смешивающихся с водой растворителей можно также использовать их смеси с водой, при этом предпочтительны в качестве растворителей метанол, этанол, изопропанол, а в случае никеля Ренея и водного раствора гидразина - тетрагидрофуран.
Пояснения к варианту [А], стадия 2
Реакцию проводят обычно в инертных растворителях, предпочтительно при температуре в интервале от комнатной до 40°С и при нормальном давлении.
В качестве примера производных угольной кислоты можно назвать N,N-карбонилдиимидазол, фосген, дифосген, трифосген, фениловый эфир хлормуравьиной кислоты или 4-нитрофениловый эфир хлормуравьиной кислоты, предпочтителен среди которых N,N-карбонилдиимидазол.
В качестве инертных растворителей можно использовать, например, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир гликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или же другие растворители, такие как этилацетат, ацетон, диметилформамид, диметилацетамид, 2-бутанон, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин, а в случае смешивающихся с водой растворителей можно использовать также их смеси с водой, при этом предпочтителен среди указанных растворителей диметилсульфоксид.
Пояснения к варианту [Б], стадия 2
Реакцию проводят обычно в инертных растворителях, необязательно в присутствии основания, предпочтительно при температуре в интервале от комнатной до температуры отгонки растворителей и при нормальном давлении.
В качестве инертных растворителей можно использовать, например, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир гликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или же другие растворители, такие как этилацетат, ацетон, диметилформамид, диметилацетамид, 2-бутанон, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин, при этом предпочтителен среди указанных растворителей тетрагидрофуран или метиленхлорид.
В качестве оснований можно использовать, например, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат натрия либо калия или трет-бутилат калия, а также иные основания, такие как гидрид натрия, ДБУ (диазабициклоундецен), триэтиламин или диизопропилэтиламин, предпочтителен среди которых триэтиламин.
Пояснения к варианту [В], стадия 1
Реакцию проводят обычно в инертных растворителях, предпочтительно при температуре в интервале от 0°С до температуры отгонки растворителей и при нормальном давлении.
В качестве оснований можно использовать, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, лития либо калия, или карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат натрия либо калия, предпочтителен среди которых гидроксид натрия.
В качестве инертных растворителей можно использовать, например, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир гликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или же другие растворители, такие как диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин, либо смеси таких растворителей с водой, при этом предпочтительна в качестве растворителя смесь этанола и воды.
Пояснения к варианту [В], стадия 2
Реакцию проводят обычно в инертных растворителях, необязательно в присутствии основания, предпочтительно при температуре в интервале от -70 до 40°С и при нормальном давлении.
В качестве дегидратирующих агентов на этой стадии можно использовать, например, карбодиимиды, такие, например, как N,N′-диэтил-, N,N′-дипропил-, N,N′-диизопропил-, N,N′-дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид N-(3-диметиламиноизопропил)-N′-этилкарбодиимида (ГДЭК), N-циклогексилкарбодиимид-N′-пропилоксиметил-полистирол (ПС-карбодиимид), карбонильные соединения, такие как карбонилдиимидазол, 1,2-оксазолиевые соединения, такие как 3-сульфат 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолия или перхлорат 2-тред-бутил-5-метилизоксазолия, ациламиносоединения, такие как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, пропанфосфоновый ангидрид, изобутилхлорформиат, бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорид либо гексафторфосфат бензотриазолилокситри(диметиламино)фосфония, гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурония (ГБТУ), тетрафторборат 2-(2-оксо-1-(2H)-пиридил)-1,1,3,3-тетраметилурония (ТПТУ) либо гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурония (ГАТУ), 1-гидроксибензотриазол (ГОБТ), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония (ГБФ) или смеси указанных соединений с основаниями.
В качестве оснований можно использовать, например, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат или гидрокарбонат натрия либо калия, органические основания, такие как триалкиламины, например, триэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, 4-диметиламинопиридин (ДМАП) или диизопропилэтиламин, либо ДБУ (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), ДБН (1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен) или пиридин, предпочтителен среди которых триэтиламин.
Конденсацию предпочтительно проводить с использованием ТБТУ (тетрафторбората O-бензотриазол-N,N,N′,N′-тетраметилурония) и ДМАП.
В качестве инертных растворителей можно использовать, например, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир гликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или же другие растворители, такие как этилацетат, ацетон, диметилформамид, диметилацетамид, 2-бутанон, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин, а в случае смешивающихся с водой растворителей можно также использовать их смеси с водой, при этом предпочтителен среди указанных растворителей диметилформамид.
В другом варианте полученные на первой стадии варианта [В] карбоновые кислоты можно на второй стадии сначала взаимодействием с соответствующим хлорирующим агентом, таким, например, как тионилхлорид, превращать в хлорангидрид карбоновой кислоты, а затем взаимодействием с соединениями формулы (VI) в присутствии соответствующего основания превращать в соединения формулы (I).
Соединения формулы (II) известны или же их можно получать из соединений формулы
в которой R10 имеет указанное выше значение, взаимодействием на первой стадии с соответствующим основанием и взаимодействием на второй стадии с соединениями формулы (VI) в присутствии дегидратирующих агентов.
Такую реакцию проводят аналогично варианту [В].
Соединения формулы (VII) известны или же их можно получать взаимодействием соединений формулы
в которой R10 имеет указанное выше значение, с дымящей азотной кислотой, концентрированной азотной кислотой, нитрующей кислотой или смесью серной кислоты и азотной кислоты в другом соотношении между ними, необязательно в уксусном ангидриде в качестве растворителя, предпочтительно при температуре в интервале от комнатной до 60°С и при нормальном давлении.
Соединения формулы (VIII) известны или же их можно синтезировать известными способами из соответствующих эдуктов.
Соединения формулы (V) известны или же их можно получать из соединений формулы (VIII) взаимодействием на первой стадии с соответствующим восстановителем и взаимодействием на второй стадии в присутствии соответствующего производного угольной кислоты с соединениями формулы (III) либо взаимодействием на второй стадии с соединениями формулы (IV).
Такую реакцию проводят аналогично вариантам [А] и [Б].
Схема синтеза 1
Схема синтеза 2
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I) обладают неожиданным спектром действия, который невозможно было предсказать заранее. Предлагаемые в изобретении соединения проявляют противовирусную активность в отношении представителей группы вирусов Herpes viridae (вирусов герпеса), прежде всего в отношении цитомегаловируса (CMV); главным образом в отношении человеческого цитомегаловируса (HCMV). Тем самым предлагаемые в изобретении соединения пригодны для лечения и профилактики определенных заболеваний, в первую очередь вирусных инфекций, прежде всего инфекций, возбудителями которых являются вышеуказанные вирусы, а также обусловленных ими инфекционных заболеваний. Под понятием "вирусная инфекция" в последующем описании подразумеваются и сама возбуждаемая определенным вирусом инфекция, и обусловленное такой вирусной инфекцией заболевание.
Соединения общей формулы (I) благодаря их особым свойствам можно использовать для приготовления лекарственных средств, пригодных для профилактики и/или лечения соответствующих заболеваний, прежде всего вирусных инфекций.
В качестве примера показаний к применению предлагаемых в изобретении соединений можно назвать следующие:
1) лечение и профилактика HCMV-инфекций у больных СПИДом (ретинит, пневмонит, желудочно-кишечные инфекции);
2) лечение и профилактика вызываемых цитомегаловирусом инфекций у пациентов с трансплантированным костным мозгом и трансплантированными органами, подверженных часто угрожающим их жизни таким заболеваниям, как HCMV-пневмонит, -энцефалит, а также желудочно-кишечные и системные HCMV-инфекции;
3) лечение и профилактика HCMV-инфекций у новорожденных и детей младшего возраста;
4) лечение острой HCMV-инфекции у беременных женщин;
5) лечение HCMV-инфекции у пациентов с подавленными иммунными реакциями, страдающих раком и проходящих курс противораковой терапии;
6) лечение HCMV-положительных онкологических больных с целью уменьшить опосредуемое HCMV-вирусом прогрессирование опухоли (см. J. Cinatl и др., FEMS Microbiology Reviews, 28, 2004, сс.59-77).
Предлагаемые в изобретении соединения предпочтительно использовать для приготовления лекарственных средств, предназначенных для профилактики и/или лечения инфекций, возбуждаемых одним из представителей группы вирусов герпеса, особенно цитомегаловирусом, прежде всего человеческим цитомегаловирусом.
Предлагаемые в изобретении соединения благодаря их фармакологическим свойствам можно использовать для лечения и/или предупреждения вирусных инфекций, прежде всего HCMV-инфекций, индивидуально, а при необходимости - и в комбинации с действующими веществами других типов, прежде всего с противовирусными действующими веществами, такими, например, как ганцикловир, валганцикловир или ацикловир.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение предлагаемых в нем соединений для лечения и/или профилактики определенных заболеваний, предпочтительно вирусных инфекций, прежде всего инфекций, вызываемых человеческим цитомегаловирусом или иным представителем из группы вирусов герпеса.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение предлагаемых в нем соединений для лечения и/или профилактики определенных заболеваний, прежде всего вышеуказанных заболеваний.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение предлагаемых в нем соединений для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики определенных заболеваний, прежде всего вышеуказанных заболеваний.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или профилактики определенных заболеваний, прежде всего вышеуказанных заболеваний, с применением предлагаемых в изобретении соединений в противовирусно эффективном количестве.
Предлагаемые в изобретении соединения могут проявлять свое действие системно и/или местно. С этой целью их можно применять соответствующим образом, например, перорально, парентерально, пульмонально, интраназально, сублингвально, лингвально, буккально, ректально, дермально, чрескожно, конъюктивально, в уши или в виде имплантата, соответственно стента.
Для подобного применения предлагаемых в изобретении соединений их можно вводить в организм в составе соответствующих лекарственных форм.
Для перорального применения пригодны лекарственные формы с известным из уровня техники принципом действия и с быстрым и/или модифицированным высвобождением из них предлагаемых в изобретении соединений, которые содержатся в таких лекарственных формах в кристаллическом и/или аморфном и/или растворенном виде. В качестве примера подобных лекарственных форм можно назвать таблетки (без покрытия или с покрытием, например, с покрытием, устойчивым к действию желудочного сока, или с замедленно растворяющимся или нерастворимым покрытием, регулирующим или контролирующим высвобождение предлагаемого в изобретении соединения), быстро распадающиеся в ротовой полости таблетки, облатки с пленочным покрытием, лиофилизаты с пленочным покрытием, капсулы (например, твердо- или мягкожелатиновые капсулы), драже, грануляты, пеллеты, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.
Парентеральное применение предлагаемых в изобретении соединений предполагает возможность их введения в организм без всасывания (например, при внутривенном, внутриартериальном, внутрисердечном, интраспинальном или интралюмбальном введении) или же со всасыванием (например, при внутримышечном, подкожном, внутрикожном, чрескожном или внутрибрюшинном введении). В качестве пригодных для парентерального применения лекарственных форм можно назвать помимо прочего лекарственные формы для инъекций и инфузий в виде растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.
Для применения предлагаемых в изобретении соединений остальными методами пригодны, например, ингаляционные лекарственные формы (в частности, порошковые ингаляторы, небулайзеры), назальные капли, растворы и спреи, лингвальные и сублингвальные таблетки или таблетки для медленного растворения в щечном кармане, облатки с пленочным покрытием или капсулы, суппозитории, ушные и глазные препараты, вагинальные капсулы, водные суспензии (примочки, болтушки), липофильные суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы, молочко, пасты, пены, присыпки, имплантаты или стенты.
Предлагаемые в изобретении соединения можно переводить в указанные выше формы применения. Для этого предлагаемые в изобретении соединения можно известным образом смешивать с инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. К таким вспомогательным веществам относятся, в частности, носители (например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннит), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы, диспергаторы или смачиватели (например, додецилсульфат натрия, полиоксисорбитанолеат), связующие (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиокислители, такие как аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, такие как оксиды железа) и корригенты вкуса и/или запаха.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении соединение, обычно совместно с одним либо несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, а также их применение в указанных выше целях.
В целом для достижения эффективных результатов предлагаемые в изобретении соединения предпочтительно вводить в организм в дозе, которая при внутривенном применении составляет примерно от 0,001 до 10 мг/кг веса тела, предпочтительно примерно от 0,01 до 5 мг/кг веса тела, а при пероральном применении составляет примерно от 0,01 до 25 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг веса тела. Однако в некоторых случаях, а именно: в зависимости от веса тела пациента, пути введения действующего вещества в организм, индивидуальной реакции на действующее вещество, типа содержащей его лекарственной формы и времени, соответственно интервала времени введения лекарственного средства в организм может потребоваться применять предлагаемые в изобретении соединения в дозах, отличных от указанных выше количеств. Так, в частности, иногда может оказаться достаточным использовать предлагаемые в изобретении соединения в дозе, меньшей указанного выше нижнего предела, тогда как в других случаях может потребоваться использовать предлагаемые в изобретении соединения в дозе, превышающей вышеуказанный верхний предел. При необходимости применения предлагаемых в изобретении соединений в больших дозах может оказаться целесообразным дробить их на несколько более мелких доз из расчета на несколько приемов в сутки.
Приведенные в последующей экспериментальной части описания и в примерах процентные данные представляют собой, если не указано иное, массовые проценты, части представляют собой массовые части, а соотношения между растворителями, пропорции разбавления или разведения и концентрации жидкостно-жидкостных растворов в каждом случае указаны в пересчете на объем.
А. Примеры
Используемые сокращения
БИНАФ | 2,2′-бис-(дифенилфосфино)-1,1′-бинафтил |
CD3CN | дейтероацетонитрил |
TCX | тонкослойная хроматография |
ПХИ | прямая химическая ионизация |
ДХМ | дихлорметан |
ДИЭА | N,N-диизопропилэтиламин (основание Хюнига) |
ДМАП | 4-N,N-диметиламинопиридин |
ДМФ | N,N-диметилформамид |
ДМСО | диметилсульфоксид |
ЭДКИ·HCl | гидрохлорид N′-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимида |
ЭА | этилацетат (этиловый эфир уксусной кислоты) |
EI | ионизация электронным ударом (при МС) |
ESI | ионизация электроспреем (при МС) |
tпл | температура плавления |
ч | час(-ы) |
ГАТУ | гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурония |
ГБТУ | гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)- N,N,N′,N′-тетраметилурония |
ЖХВД | жидкостная хроматография высокого давления или высокоэффективная жидкостная хроматография |
ЖХ-МС | масс-спектроскопия в сочетании с жидкостной хроматографией |
ДАЛ | диизопропиламид лития |
МС | масс-спектроскопия |
ЯМР | ядерный магнитный резонанс |
ОФ-ЖХВД | ЖХВД с обращенной фазой КТ комнатная температура |
Rt | время удерживания (при ЖХВД) |
ТБТУ | тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)- N,N,N′,N′-тетраметилурония |
ТГФ | тетрагидрофуран |
Методы ЖХВД- и ЖХ-МС-анализа
Метод 1 (ЖХ-МС): тип масс-спектрометра: Micromass ZQ; тип ЖХВД-хроматографа: Waters Alliance 2795; колонка: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury, 20×4 мм; элюент А: 1 л воды+0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент Б: 1 л ацетонитрила+0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% элюента А→2,5 мин 30% элюента А→3,0 мин 5% элюента А→4,5 мин 5% элюента А; скорость потока: 0,0 мин 1 мл/мин, 2,5 мин/3,0 мин/4,5 мин 2 мл/мин; печь: 50°С; УФ-обнаружение: 210 нм.
Метод 2 (ЖХ-МС): прибор: масс-спектрометр Quattro LCZ с ЖХВД-хроматографом Agilent Serie 1100; колонка: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury, 20×4 мм; элюент A: 1 л воды+0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент Б: 1 л ацетонитрила+0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% элюента А →2,5 мин 30% элюента А→3,0 мин 5% элюента А→4,5 мин 5% элюента А; скорость потока: 0,0 мин 1 мл/мин, 2,5 мин/3,0 мин/4,5 мин 2 мл/мин; печь: 50°С; УФ-обнаружение: 208-400 нм.
Метод 3 (ЖХ-MС): тип масс-спектрометра: Micromass ZQ; тип ЖХВД-хроматографа: HP 1100 Series с УФ-детектором на диодной матрице; колонка: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury, 20x4 мм; элюент А: 1 л воды+0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент Б: 1 л ацетонитрила+0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% элюента А→2,5 мин 30% элюента А→3,0 мин 5% элюента А→4,5 мин 5% элюента А; скорость потока: 0,0 мин 1 мл/мин, 2,5 мин/3,0 мин/4,5 мин 2 мл/мин; печь: 50°С; УФ-обнаружение: 210 нм.
Исходные соединения
Пример 1А
1-метил-2-трихлорацетил-1H-пиррол
1,09 мл (12,3 ммоля) трихлорацетилхлорида добавляют в атмосфере аргона в 5 мл ДХМ, после чего при КТ в течение 30 мин по каплям добавляют раствор N-метилимидазола в 3 мл ДХМ. Затем смесь оставляют перемешиваться на ночь при КТ, после чего раствор концентрируют и остаток очищают фильтрованием через флеш-фритту (циклогексан, циклогексан/этилацетат в соотношении 40:1). Таким путем получают требуемый продукт в виде жидкости.
Выход: 2,12 г (76% от теории).
ЖХ-МС (метод 1): Rt=2,34 мин.
МС (EI+): m/z=225 (M+).
Пример 2А
1-метил-4-нитро-2-трихлорацетил-1Н-пиррол
2,12 г (9,34 ммоля) 1-метил-2-трихлорацетил-1Н-пиррола растворяют в 9,5 л уксусного ангидрида, охлаждают до -20°С и смешивают с 0,43 мл (9,34 моля) азотной кислоты. Затем смеси дают медленно нагреться до КТ и перемешивают еще в течение 1 ч при КТ. После этого реакционную смесь сливают на 95 г льда и в течение 2,5 ч интенсивно перемешивают (сначала образуется маслянистый осадок, а затем происходит кристаллизация). Осадок отделяют вакуум-фильтрацией, размешивают с 20 мл метанола, фильтруют и оставляют сушиться на ночь в вакууме. Для удаления одновременно образовавшегося региоизомера смесь в течение 2 ч размешивают с 10 мл смеси уксусной кислоты и воды в их соотношении 1:1, затем твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией и сушат в вакууме. Таким путем получают требуемый продукт в виде твердого вещества.
Выход: 1,71 г (67% от теории).
ЖХ-МС (метод 2): Rt=2,51 мин.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):δ=8,58 (d, 1Н), 7,80 (d, 1H), 4,00 (s, 3H).
Пример 3А
Этиловый эфир 1-метил-4-нитро-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты
0,50 г (1,84 ммоля) 1-метил-4-нитро-2-трихлорацетил-1Н-пиррола добавляют в 5 мл этанола, после чего смешивают с 0,26 мл (1,84 ммоля) триэтиламина и в течение 2 ч перемешивают при КТ. Затем реакционную смесь смешивают с 5 мл воды, перемешивают в течение 30 мин при 0°С и в завершение осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат в вакууме.
Выход: 321 мг (88% от теории).
ЖХ-МС (метод 3): Rt=2,25 мин.
МС (ESI+): m/z=199 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6):δ=8,29 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 4,27 (q, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,30 (t, 3H).
Пример 4А
Этиловый эфир 1-метил-4-[({[4-(трифторметокси)фенил]амино}карбонил)амино]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты
304 мг (1,53 ммоля) этилового эфира 1-метил-4-нитро-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты добавляют в 6 мл смеси этилацетата и этанола в их соотношении 1:1, после чего смешивают с 163 мг (0,15 ммоля) палладия (10%-ного на активированном угле) и 580 мг (9,20 ммоля) формиата аммония и в течение 1 ч перемешивают при 80°С. После охлаждения смесь фильтруют через кизельгур, промывают этанолом и из фильтрата в вакууме удаляют растворитель. Остаток растворяют в 6 мл ТГФ, смешивают с 374 мг (1,84 ммоля) 4-трифторметоксифенилизоцианата и в течение 1 ч перемешивают при КТ. Затем раствор концентрируют и остаток очищают посредством ОФ-ЖХВД (ацетонитрил/вода). Таким путем получают требуемый продукт в виде твердого вещества.
Выход: 486 мг (85%» от теории).
ЖХ-МС (метод 3): Rt=2,61 мин.
МС (ESI+): m/z=372 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6):δ=8,80 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,28 (t, 3H).
Пример 5А
1-метил-4-[({[4-(трифторметокси)фенил]амино}карбонил)амино]-1H-пиррол-2-карбоновая кислота
470 мг (1,27 ммоля) этилового эфира 1-метил-4-[({[4-(трифторметокси)-фенил]амино}карбонил)амино]-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты добавляют 5 мл ТГФ, после чего добавляют 152 мг (6,33 ммоля) гидроксида лития в 1 мл воды и оставляют перемешиваться на ночь при нагревании с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрируют, остаток подкисляют 2-молярной соляной кислотой, образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат в вакууме. Таким путем получают требуемый продукт в виде твердого вещества.
Выход: 429 мг (98% от теории).
ЖХ-МС (метод 2): Rt=2,09 мин.
МС (ESI+): m/z=344 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6):δ=12,16 (шир. s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,58 (s; 1H), 7,53 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 3,80 (s, 3H).
Пример 6А
1-(5-метилпиридин-2-ил)пиперазин
Стадия 1
1-(трет-бутилоксикарбонил)-4-(5-метилпиридин-2-ил)пиперазин
В атмосфере аргона 2,50 г (19,6 ммоля) 2-метил-5-хлорпиридина и 4,38 г (23,5 ммоля) N-(трет-бутилоксикарбонил)пиперазина растворяют в 50 мл абсолютного толуола. Затем добавляют 2,26 г (23,5 ммоля) трет-бутилата натрия, 0,37 г (0,59 ммоля) БИНАФ и 0,36 г (0,39 ммоля) трис-(дибензилиденацетон)дипалладия и нагревают до 70°С с выдержкой при этой температуре в течение 12 ч. После охлаждения реакционную смесь смешивают с диэтиловым эфиром, трижды промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и в вакууме удаляют растворитель. Остаток очищают экспресс-хроматографией (смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 9:1).
Выход: 5,27 г (97% от теории).
ЖХ-МС (метод 1): Rt=1,26 мин.
МС (ESI+): m/z=278 (М+Н)+.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3):δ=8,02 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 3,55 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
Стадия 2
1-(5-метилпиридин-2-ил)пиперазин
3,47 г (12,5 ммоля) 1-(трет-бутилоксикарбонил)-4-(5-метилпиридин-2-ил)пиперазина растворяют в 10 мл диоксана и смешивают с 31 мл (125 ммолей) хлористого водорода в диоксане (4-молярном). Затем смесь перемешивают в течение 2 ч при КТ. Далее смесь концентрируют, остаток подщелачивают 1-молярным раствором едкого натра и несколько раз экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, концентрируют и сушат в вакууме.
Выход: 2,18 г (98% от теории).
ЖХ-МС (метод 3): Rt=0,38 мин.
МС (ESI+): m/z=177 (М+Н)+.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=8,02 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 3,45 (m, 4H), 3,00 (m, 4H), 2,20 (s, 3H).
Пример 7А
1-этил-4-[({[4-(трифторметокси)фенил]амино)карбонил)амино]-1H-пиррол-2-карбоновая кислота
Указанное соединение получают аналогично примеру 5А.
ЖХ-МС (метод 2): Rt=2,10 мин.
МС (ESI+): m/z=358 (М+Н)+.
Пример 8А
1-бутил-4-[({[4-(трифторметокси)фенил]амино)карбонил)амино]-1H-пиррол-2-карбоновая кислота
Указанное соединение получают аналогично примеру 5А.
ЖХ-МС (метод 3): Rt=2,47 мин.
МС (ESI+): m/z=386 (М+Н)+.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМОС-d6): δ=8,90 (шир. s, 1H), 8,48 (шир. s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,21 (t, 2H), 1,62 (quint., 2H), 1,25 (sext., 2H), 0,88 (t, 3H).
Пример 9А
1-(циклопропилметил)-4-[({[4-трифторметокси)фенил]амино}карбонил)-амино]-1H-пиррол-2-карбоновая кислота
Указанное соединение получают аналогично примеру 5А.
ЖХ-МС (метод 2): Rt=2,33 мин.
МС (ESI+): m/z=384 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=8,86 (шир. s, 1H), 8,45 (шир. s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,23-7,32 (m, 3H), 6,68 (d, 1H), 4,11 (d, 2H), 1,21 (m, 1H), 0,45 (m, 2H), 0,32 (m, 2H).
Пример 10А
4-[({[4-(трифторметокси)фенил]амино}карбонил)амино]тиофен-2-карбоновая кислота
Указанное соединение получают аналогично примерам 4А и 5А исходя из метилового эфира 4-аминотиофен-2-карбоновой кислоты (синтезированного по методу, описанному у A.A.Kiryano и др. в Tetrahedron Lett., 42, 2001, сс.8797-8800).
Выход: 72 мг (27% от теории, 2 стадии).
ЖХ-МС (метод 2): Rt=2,25 мин.
МС (ESI+): m/z=347 (М+Н)+.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=13,1 (шир. s, 1H), 9,10 (шир. s, 1H), 8,98 (шир. s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,53-7,60 (m, 3H), 7,29 (d, 2H).
Пример 11А
2-[({[4-(трифторметокси)фенил]амино}карбонил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получают аналогично примерам 4А и 5А исходя из этилового эфира 2-амино-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (коммерчески доступный продукт, выпускаемый фирмой ACROS).
Выход: 290 мг (61% от теории, по 2 стадиями).
ЖХ-МС (метод 2): Rt=2,05 мин.
МС (ESI+): m/z=348 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=12,8 (шир. s, 1H), 10,9 (шир. s, 1H), 9,22 (шир. s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,32 (d, 2H).
Пример 12А
5-метил-2-[({[4-(трифторметокси)фенил]амино1карбонил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получают аналогично примерам 4А и 5А исходя из метилового эфира 2-амино-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (коммерчески доступный продукт, поставляемый фирмой Tyger Scientific).
Выход: 148 мг (40% от теории, 2 стадии).
ЖХ-МС (метод 3): Rt=2,47 мин.
МС (ESI+): m/z=362 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=12,7 (шир. s, 1H), 10,7 (шир. s, 1H), 9,18 (шир. s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 3,34 (s, 3H).
Пример 13А
5-хлор-2-[({[4-(трифторметокси)фенил]амино}карбонил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получают аналогично примерам 4А и 5А исходя из этилового эфира 2-амино-5-хлор-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (синтез этого соединения описан у K.J.Hodgetts и др. в Org. Lett., 4, 2002, сс.1363-1366).
Выход: 365 мг (89% от теории, по 2-м стадиям).
ЖХ-МС (метод 3): Rt=2,51 мин.
МС (ESI+): m/z=382 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=13,2 (шир. s, 1Н), 11,2 (шир. s, 1Н), 9,28 (шир. s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,33 (m, 2H).
Пример 14А
5-бром-2-[({[4-(трифторметокси)фенил]амино}карбонил)амино]-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получают аналогично примерам 4А и 5А исходя из этилового эфира 2-амино-5-бром-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (синтез этого соединения описан у J.F. Okonya и др. в Tetrahedron Lett., 43, 2002, сс.7051-7054).
Выход: 343 мг (74% от теории, по 2 стадиям).
ЖХ-МС (метод 2): Rt=2,22 мин.
МС (ESI+): m/z=426 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=13,1 (шир. s, 1H), 11,2 (шир. s, 1H), 9,28 (шир. s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,32 (m, 2H).
Пример 15А
2-[({[4-(трифторметокси)фенил]амино}карбонил)амино]-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота
Указанное соединение получают аналогично примерам 4А и 5А исходя из этилового эфира 2-амино-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (коммерчески доступный продукт, выпускаемый фирмой RareChem).
Выход: 200 мг (55% от теории, по 2-м стадиям).
ЖХ-МС (метод 3): Rt=2,36 мин.
МС (ESI+): m/z=348 (М+Н)+.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=12,8 (шир. s, 1H), 10,9 (шир. s, 1H), 9,21 (шир. s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,33 (d, 2H).
Конечные соединения
Пример 1
N-{1-метил-5-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)карбонил]-1H-пиррол-3-ил}-N′-[4-(трифторметокси)фенил]мочевина
50 мг (0,15 ммоля) 1-метил-4-[({[4-(трифторметокси)фенил]амино}-карбонил)амино]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (пример 5А) добавляют в 1 мл ДМФ, после чего смешивают с 56 мг (0,18 ммоля) тетрафторбората О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурония (ТБТУ) и с 8,9 мг (0,07 ммоля) 4-(диметиламино)пиридина (ДМАП). Затем добавляют 29 мг (0,18 ммоля) 1-(2-пиридил)пиперазина и перемешивают в течение 8 ч при КТ. В завершение реакционную смесь очищают посредством ОФ-ЖХВД (ацетонитрил/вода). Таким путем получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
Выход: 54 мг (76% от теории).
ЖХ-МС (метод 1): Rt=1,61 мин.
МС (ESI+): m/z=489 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=8,75 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,50-7,59 (m, 3H), 7,25 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,28 (d, 1H), 3,72 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 3,55 (m, 4H).
Пример 2
N-(1-метил-5-([4-(5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]карбонил) -1H-пиррол-3-ил)-N′-[4-(трифторметокси)фенил]мочевина
Указанное соединение получают аналогично примеру 1 исходя из соединений из примеров 5А и 6А.
Выход: 50 мг (68% от теории).
ЖХ-МС (метод 1): Rt=1,66 мин.
МС (ESI+): m/z=503 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=8,75 (шир. s, 1H), 8,32 (шир. s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 3,68-3,76 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 3,45-3,53 (m, 4H), 2,17 (s, 3H).
Пример 3
N-{1-этил-5-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)карбонил]-1H-пиррол-3-ил}-N′-[4-(трифторметокси)фенил] мочевина
Указанное соединение получают аналогично примеру 1 исходя из соединений из примеров 7А и 6А.
Выход: 29 мг (43% от теории).
ЖХ-МС (метод 2): Rt=1,79 мин.
МС (ESI+): m/z=503 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=8,74 (шир. s, 1H), 8,32 (шир. s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,49-7,60 (m, 3H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,04 (q, 2H), 3,68-3,77 (m, 4H), 3,50-3,58 (m, 4H), 1,26 (t, 3H).
Пример 4
N-(1-этил-5-{[4-(5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]карбонил)-1H-пиррол-3-ил)-N′-[4-(трифторметокси)фенил] мочевина
Указанное соединение получают аналогично примеру 1 исходя из соединений из примеров 7А и 6А.
Выход: 26 мг (39% от теории).
ЖХ-МС (метод 2): Rt=1,80 мин.
МС (ESI+): m/z=517 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=8,75 (шир. s, 1H), 8,32 (шир. s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,03 (q, 2H), 3,68-3,76 (m, 4H), 3,44-3,52 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,25 (t, 3H).
N-{1-бутил-5-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)карбонил]-1H-пиррол-3-ил}-N′-[4-(трифторметокси)фенил] мочевина
Указанное соединение получают аналогично примеру 1 исходя из соединения из примера 8А.
Выход: 41 мг (69% от теории).
ЖХ-МС (метод 2): Rt=2,11 мин.
МС (ESI+): m/z=531 (М+Н)+.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=8,75 (шир. s, 1H), 8,33 (шир. s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,58 (m, H), 7,54 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,26 (d, 1H), 4,02 (t, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 1,59 (quint., 2H), 1,18 (sext, 2H), 0,84 (t, 3H).
Пример 6
N-(1-бутил-5-{[4-(5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил] карбонил}-1H-пиррол-3-ил)-N′-[4-(трифторметокси)фенил]мочевина
Указанное соединение получают аналогично примеру 1 исходя из соединений из примеров 8А и 6А.
Выход: 19 мг (20% от теории).
ЖХ-МС (метод 2): Rt=1,97 мин.
МС (ESI+): m/z=545 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=8,74 (шир. s, 1H), 8,32 (шир. s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 4,02 (t, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,47 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 1,59 (quint., 2H), 1,18 (sext., 2H), 0,83 (t, 3H).
Пример 7
N-{1-(циклопропилметил)-5-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)карбонил]-1H-пиррол-3-ил)-N′-[4-(трифторметокси)фенил] мочевина
Указанное соединение получают аналогично примеру 1 исходя из соединения из примера 9А.
Выход: 51 мг (86% от теории).
ЖХ-МС (метод 1): Rt=1,84 мин.
МС (ESI+): m/z=529 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=8,75 (шир. s, 1Н), 8,33 (шир. s, 1H), 8,13 (dt, 1H), 7,51-7,61 (m, 3H), 7,27 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,28 (d, 1H), 3,90 (d, 2H), 3,73 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 1,12 (m, 1H), 0,45 (m, 2H), 0,28 (m, 2H).
Пример 8
N-(1-(циклопропилметил)-5-{[4-(5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}-1H-пиопол-3-ил)-N′-[4-(трифторметокси)фенил]мочевина
Указанное соединение получают аналогично примеру 1 исходя из соединений из примеров 9А и 6А.
Выход: 52 мг (85% от теории).
ЖХ-МС (метод 1): Rt=1,86 мин.
МС (ESI+): m/z=543 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ=8,77 (шир. s, 1H), 8,34 (шир. s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 6,80 (d, 1Н), 6,27 (d, 1H), 3,89 (d, 2Н), 3,72 (m, 4Н), 3,48 (m, 4Н), 2,16 (s, 3Н), 1,12 (m, 1H), 0,45 (m, 2Н), 0,28 (m, 2Н).
Пример 9
N-(5-{[4-(5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}-3-тиенил)-N′-[4-(трифторметокси)фенил]мочевина
Указанное соединение получают аналогично примеру 1 исходя из соединений из примеров 10А и 6А.
Выход: 60 мг (63%) от теории).
ЖХ-МС (метод 3): Rt=2,05 мин.
МС (ESI+): m/z=506 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ=9,05 (шир. s, 1H), 8,95 (шир. s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,56 (d, 2Н), 7,47 (s, 1Н), 7,39-7,44 (m, 2Н), 7,29 (d, 2Н), 6,80 (d, 1H), 3,75 (m, 4Н), 3,51 (m, 4Н), 2,16 (s, 3Н).
Представленные ниже в таблице соединения синтезируют аналогично примеру 1 из соответствующих исходных соединений:
Б. Оценка физиологической эффективности предлагаемых в изобретении соединений
Действие предлагаемых в изобретении соединений in vitro можно продемонстрировать на примере следующих опытов.
Опыты по подавлению цитопатогенности HCMV-вируса (человеческого цитомегаловируса) предлагаемыми в изобретении соединениями
Тестируемые соединения используют в виде 50-миллимолярных (50 мМ) растворов в диметилсульфоксиде (ДМСО). В качестве сравнительных соединений используют ганцикловир, фоскарнет и цидофовир. После добавления по 2 мкл 50-, 5-, 0,5- и 0,05-миллимолярных исходных растворов в ДМСО к каждым 98 мкл культуральной среды для выращивания клеток в ряду 2 А-Н в двух повторностях проводят разведения в пропорции 1:2 культуральной средой, по 50 мкл которой добавляют вплоть до ряда 11 96-луночного планшета. Лунки в рядах 1 и 12 содержат только по 50 мкл культуральной среды. Затем в лунки ряда 1 пипеткой добавляют по 150 мкл суспензии 1×104 клеток (человеческих фибробластов крайней плоти [NHDF]) (клетки в лунках ряда 1 служат контрольными), соответственно в лунки рядов с 2 по 12 пипеткой добавляют по 150 мкл суспензии 1×104 клеток в виде смеси из инфицированных HCMV-вирусом и неинфицированных клеток (множественность заражения равняется 0,001-0,002, т.е. на каждые 1000 неинфицированных клеток приходится 1-2 инфицированные клетки). Лунки ряда 12 (без тестируемых соединений) содержат только вирус, который служит контрольным. Конечная концентрация тестируемых соединений составляет от 250 до 0,0005 мкМ. Планшеты инкубируют в течение 6 дней при 37°С в атмосфере с 5%-ным содержанием CO2, т.е. все клетки, включая в лунках с контрольным вирусом, оказываются инфицированы им (100%-ный цитопатогенный эффект [ЦПЭ]). После этого клетки в лунках фиксируют и окрашивают добавлением смеси из формалина и красителя Гимза (30 мин), затем промывают дважды дистиллированной водой и сушат в сушильном шкафу при 50°С. Далее клетки в планшетах визуально оценивают с помощью микроскопа типа "overhead" (Plaque multiplier фирмы Technomara).
При анализе опытных планшетов можно получить следующие данные:
показатель CC50 (NHDF): максимальная концентрация тестируемого соединения в мкМ, при которой оно не оказывает на клетки никакого заметного цитостатического действия в сравнении с необработанными контрольными клетками;
показатель EC50 (HCMV): концентрация тестируемого соединения в мкМ, при которой оно подавляет цитопатический эффект на 50% в сравнении с необработанным контрольным вирусом;
SI (индекс избирательности): CC50 (NHDF)/EC50 (HCMV).
Репрезентативные данные о действии предлагаемых в изобретении соединений in vitro приведены ниже в таблице А.
Таблица А | |||
Соединение из примера № | NHDF-клетки, СС50 [мкМ] | HCMV-вирус, ЕС50 [мкМ] | индекс SI, HCMV |
4 | 21 | 0,0007 | 28767 |
9 | 21 | 0,0059 | 3559 |
14 | 11 | 0,0016 | 7333 |
23 | 11 | 0,0054 | 2637 |
Пригодность предлагаемых в изобретении соединений для лечения вызываемых HCMV-вирусом инфекций можно продемонстрировать в следующем опыте на животных-моделях.
Модель с ксенотрансплантатом Gelfoam®, инфицированным HCMV-вирусом
Животные
Для опытов используют 3-4-недельных самок иммунодефицитных мышей (16-18 г) линии Fox Chase SCID, Fox Chase SCID-NOD или SCID-beige, которых приобретают у коммерческих, разводящих их поставщиков (Bomholtgaard, Jackson). Животных содержат в изоляторах в стерильных условиях (включая использование стерильных подстилки и корма).
Размножение вируса
Человеческий цитомегаловирус (HCMV), штамм Davis, размножают in vitro на человеческих эмбриональных фибробластах крайней плоти (NHDF-клетках). После инфицирования NHDF-клеток со множественностью заражения, равной 0,01, инфицированные вирусом клетки собирают по истечении 5-7 дней и хранят при -40°С в присутствии минимальной поддерживающей среды (MEM), дополненной 10% фетальной телячьей сыворотки (ФТС) с 10% ДМСО. После последовательного разведения инфицированных вирусом клеток с десятичным шагом определяют титр на 24-луночных планшетах с конфлюэнтными NHDF-клетками после их предварительного витального окрашивания нейтральным красным или фиксации и окрашивания смесью формалина с красителем Гимза (см. выше).
Подготовка губок, трансплантация, обработка и анализ результатов
Коллагеновые губки размером 1×1×1 см (Gelfoam®, фирма Peasel & Lorey, кат. №407534; К.Т.Chong и др., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, c. 439; P.M.Kraemer и др., Cancer Research, 43, 1983, cc. 4822-4827) сначала смачивают забуференным фосфатом физиологическим раствором (ЗФР), путем вакуумирования удаляют включенные воздушные пузырьки и затем хранят в MEM-среде, дополненной 10% ФТС. Далее 1×106 инфицированных вирусом NHDF-клеток (инфицирование штаммом Davis HCMV-вируса со множественностью заражения, равной 0,01) отделяют через 3 ч после инфицирования и в 20 мкл MEM-среды с 10% ФТС накапывают на влажную губку. При необходимости через 12-13 ч на инфицированные губки наносят основной фактор роста фибробластов (bFGF) в концентрации 5 нг/мкл в 25 мкл ЗФР с 0,1% БСА и 1 мМ ДТТ (дитиотреитол) и инкубируют в течение 1 ч. Для трансплантации губок иммунодефицитным мышам их наркотизируют авертином или смесью из ацепромазина с ксилазином и кетамина, шерсть на спине удаляют электробритвой, в эпидермисе делают надрез длиной 1-2 см, ослабляют и под кожу спины трансплантируют влажные губки. Операционную рану закрывают клеем для склеивания тканей. Через 24 ч после трансплантации мышам на протяжении 8 дней трижды в день (в 7.00, 14.00 и 19.00 часов), дважды в день (в 8.00 и 17.00 часов) либо однократно в день (в 14.00 часов) перорально вводят тестируемое соединение. Тестируемое соединение применяют в дозе 3, 10, 30 или 100 мг/кг веса тела при вводимом объеме 10 мл/кг веса тела. Тестируемые соединения вводят мышам в виде 0,5%-ной суспензии в тилозе, необязательно с добавкой 2% ДМСО. Через 9 дней после трансплантации и через 16 ч после последнего введения тестируемого соединения животных подвергают безболезненному умерщвлению и извлекают губку. Инфицированные вирусом клетки выделяют из губки путем ее разложения коллагеназой (330 ед./1,5 мл) и хранят при -140°С в присутствии MEM-среды, дополненной 10% ФТС с 10% ДМСО. Эффективность применения тестируемых соединений оценивают после последовательного разведения инфицированных вирусом клеток с десятичным шагом, определяя титр на 24-луночных планшетах с конфлюэнтными NHDF-клетками после их предварительного витального окрашивания нейтральным красным или фиксации и окрашивания смесью формалина с красителем Гимза (см. выше). При этом определяют количество инфекционных вирусных частиц после применения тестируемых соединений в сравнении с контрольной группой животных, которым вводили плацебо.
В. Примеры фармацевтических композиций
Предлагаемые в изобретении соединения можно перерабатывать в следующие фармацевтические композиции.
Таблетка
Состав: 100 мг соединения из примера 1,50 мг лактозы (в виде моногидрата), 50 мг кукурузного крахмала (природного), 10 мг поливинилпирролидона (PVP 25, продукт фирмы BASF, Людвигсхафен, Германия) и 2 мг стеарата магния.
Масса одной таблетки 212 мг, диаметр 8 мм, радиус выпуклости 12 мм.
Получение
Смесь действующего вещества с лактозой и крахмалом гранулируют в воде с использованием 5%-ного по массе раствора поливинилпирролидона. После сушки гранулят в течение 5 мин смешивают со стеаратом магния. Из этой смеси на обычном таблетировочном прессе прессуют таблетки (параметры таблетки см. выше). Ориентировочное значение усилия прессования составляет 15 кН.
Суспензия для перорального применения
Состав: 1000 мг соединения из примера 1, 1000 мг этанола (96%-ного), 400 мг ксантановой камеди Rhodigel (продукт фирмы FMC, шт.Пенсильвания, США) и 99 г воды.
Разовой дозе, содержащей 100 мг предлагаемого в изобретении соединения, соответствуют 10 мл пероральной суспензии.
Получение
Камедь Rhodigel суспендируют в этаноле и затем к полученной суспензии добавляют действующее вещество. Далее при перемешивании добавляют воду. Смесь перемешивают в течение примерно 6 ч до завершения набухания камеди Rhodigel.
Раствор для внутривенного введения
Состав: 1 мг соединения из примера 1,15 г полиэтиленгликоля 400 и 250 г воды для инъекций.
Получение
Предлагаемое в изобретении соединение совместно с полиэтиленгликолем 400 при перемешивании растворяют в воде. Полученный раствор стерилизуют фильтрацией (через фильтр с диаметром пор 0,22 мкм) и в асептических условиях разливают в подвергнутые тепловой стерилизации бутылки для инфузий. В завершение их укупоривают прокалываемыми пробками и отрывными колпачками.
Claims (9)
1. Соединение формулы (I)
в которой R1 представляет собой группу формулы
где * обозначает место присоединения к карбонильной группе,
R3 обозначает пиридил, который может быть замещен заместителем, независимо выбранным из группы, включающей C1-С6алкил и цианогруппу,
R5 и R6 независимо друг от друга обозначают водород,
R2 представляет собой фенил, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу и монофторметоксигруппу,
А представляет собой группу формулы
, , или
где * обозначает место присоединения к карбонильной группе,
# обозначает место присоединения к атому азота мочевины,
R7 обозначает C1-С6алкил, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей С3-С6циклоалкил,
R8 и R9 независимо друг от друга обозначают водород, галоген или C1-С6алкил, или одна из его фармацевтически активных солей.
в которой R1 представляет собой группу формулы
где * обозначает место присоединения к карбонильной группе,
R3 обозначает пиридил, который может быть замещен заместителем, независимо выбранным из группы, включающей C1-С6алкил и цианогруппу,
R5 и R6 независимо друг от друга обозначают водород,
R2 представляет собой фенил, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу и монофторметоксигруппу,
А представляет собой группу формулы
, , или
где * обозначает место присоединения к карбонильной группе,
# обозначает место присоединения к атому азота мочевины,
R7 обозначает C1-С6алкил, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей С3-С6циклоалкил,
R8 и R9 независимо друг от друга обозначают водород, галоген или C1-С6алкил, или одна из его фармацевтически активных солей.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
R1 представляет собой группу формулы
где * обозначает место присоединения к карбонильной группе,
R3 обозначает пиридил, который может быть замещен заместителем, независимо выбранным из группы, включающей С1-С4алкил и цианогруппу,
R2 представляет собой фенил, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу и монофторметоксигруппу,
А представляет собой группу формулы
, , или
где * обозначает место присоединения к карбонильной группе,
# обозначает место присоединения к атому азота мочевины,
R7 обозначает метил, этил или н-бутил, каждый из которых может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей циклопропил, а
R8 и R9 независимо друг от друга обозначают водород, бром, хлор, метил или этил,
или одна из его фармацевтически активных солей.
R1 представляет собой группу формулы
где * обозначает место присоединения к карбонильной группе,
R3 обозначает пиридил, который может быть замещен заместителем, независимо выбранным из группы, включающей С1-С4алкил и цианогруппу,
R2 представляет собой фенил, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу и монофторметоксигруппу,
А представляет собой группу формулы
, , или
где * обозначает место присоединения к карбонильной группе,
# обозначает место присоединения к атому азота мочевины,
R7 обозначает метил, этил или н-бутил, каждый из которых может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей циклопропил, а
R8 и R9 независимо друг от друга обозначают водород, бром, хлор, метил или этил,
или одна из его фармацевтически активных солей.
3. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (V)
в которой R2 имеет указанные в п.1 значения, a R10 обозначает метил или этил, на первой стадии подвергают взаимодействию с соответствующим основанием, а на второй стадии в присутствии дегидратирующих агентов подвергают взаимодействию с соединением формулы (VI)
в которой R1 имеет указанные в п.1 значения.
в которой R2 имеет указанные в п.1 значения, a R10 обозначает метил или этил, на первой стадии подвергают взаимодействию с соответствующим основанием, а на второй стадии в присутствии дегидратирующих агентов подвергают взаимодействию с соединением формулы (VI)
в которой R1 имеет указанные в п.1 значения.
4. Способ получения соединения формулы (V), определенного в п.3, отличающийся тем, что соединение формулы (II)
в которой R1 имеет указанные в п.1 значения, на первой стадии подвергают взаимодействию с восстановителем, а на второй стадии подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV)
в которой R2 имеет указанные в п.1 значения.
в которой R1 имеет указанные в п.1 значения, на первой стадии подвергают взаимодействию с восстановителем, а на второй стадии подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV)
в которой R2 имеет указанные в п.1 значения.
5. Соединение по одному из пп.1 или 2, обладающее противовирусной активностью в отношении человеческого цитомегаловируса (HCMV) или иного представителя группы Herpes viridae.
6. Лекарственное средство, обладающее противовирусной активностью в отношении человеческого цитомегаловируса (HCMV) или иного представителя группы Herpes viridae, содержащее соединение по одному из пп.1 или 2 в сочетании с по меньшей мере одним инертным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
7. Лекарственное средство по п.6, предназначенное для лечения и/или профилактики указанных вирусных инфекций.
8. Применение соединения по одному из пп.1 или 2 для приготовления лекарственного средства, обладающего противовирусной активностью в отношении человеческого цитомегаловируса (HCMV) или иного представителя группы Herpes viridae.
9. Способ борьбы с вирусными инфекциями, выбранными из человеческого цитомегаловируса (HCMV) или иного представителя группы Herpes viridae, заключающийся в том, что вводят в противовирусно эффективном количестве по меньшей мере одно соединение по одному из пп.1 или 2, либо лекарственное средство по п.6.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102005033103A DE102005033103A1 (de) | 2005-07-15 | 2005-07-15 | Heterocyclylamid-substituierte Thiazole, Pyrrole und Thiophene |
DE102005033103.3 | 2005-07-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2008105353A RU2008105353A (ru) | 2009-08-20 |
RU2425829C2 true RU2425829C2 (ru) | 2011-08-10 |
Family
ID=37056618
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008105353/04A RU2425829C2 (ru) | 2005-07-15 | 2006-07-01 | Замещенные гетероциклиламидом тиазолы, пирролы и тиофены |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8410090B2 (ru) |
EP (1) | EP1910330B1 (ru) |
JP (1) | JP5140582B2 (ru) |
KR (1) | KR101352646B1 (ru) |
CN (1) | CN101277946B (ru) |
AU (1) | AU2006272059B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0615550A2 (ru) |
CA (1) | CA2615049C (ru) |
DE (1) | DE102005033103A1 (ru) |
ES (1) | ES2518966T3 (ru) |
HK (1) | HK1115385A1 (ru) |
IL (1) | IL188785A (ru) |
MX (1) | MX2008000685A (ru) |
NO (1) | NO340507B1 (ru) |
NZ (1) | NZ564562A (ru) |
RU (1) | RU2425829C2 (ru) |
WO (1) | WO2007009578A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200801149B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2813125C2 (ru) * | 2017-10-18 | 2024-02-06 | Эврис Био, Ллс | Противовирусные композиции широкого спектра действия и способы |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102011113749A1 (de) * | 2011-09-14 | 2013-03-14 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Sulfonsäuresalze Heterocyclylamid-substituiertr Imidazole |
EP3218373B1 (en) | 2014-11-10 | 2020-07-22 | Evrys Bio, LLC | Anti-hcmv compositions and methods |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK0594702T3 (da) * | 1991-07-03 | 1997-07-21 | Upjohn Co | Substituerede indoler som midler mod AIDS |
WO1999023091A1 (en) | 1997-11-03 | 1999-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents |
CA2366607A1 (en) | 1999-03-08 | 2000-09-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Thiazolyl urea derivatives and their utilization as antiviral agents |
DE10131133A1 (de) | 2001-06-28 | 2003-01-16 | Bayer Ag | Pyridazinone |
AU2003243921B2 (en) * | 2002-06-27 | 2009-05-07 | Novo Nordisk A/S | Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents |
DE10257358A1 (de) | 2002-12-09 | 2004-07-08 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Pyrrole |
KR100574547B1 (ko) | 2003-03-21 | 2006-04-27 | 율촌화학 주식회사 | 내수성이 개선된 생분해성 조성물 및 그 제조방법 |
MX2007003115A (es) * | 2004-09-20 | 2007-07-16 | 4Sc Ag | Novedosos inhibidores heterociclicos del nf-kb. |
EP1637529A1 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-22 | 4Sc Ag | Novel piperidin-4-yl-thiazole-carboxamide analogues as inhibitors of T-cell proliferation and uses thereof |
-
2005
- 2005-07-15 DE DE102005033103A patent/DE102005033103A1/de not_active Ceased
-
2006
- 2006-07-01 CN CN2006800220467A patent/CN101277946B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-01 BR BRPI0615550-2A patent/BRPI0615550A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-07-01 ZA ZA200801149A patent/ZA200801149B/xx unknown
- 2006-07-01 JP JP2008520748A patent/JP5140582B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-01 RU RU2008105353/04A patent/RU2425829C2/ru active
- 2006-07-01 KR KR1020087003556A patent/KR101352646B1/ko active IP Right Grant
- 2006-07-01 NZ NZ564562A patent/NZ564562A/en unknown
- 2006-07-01 CA CA2615049A patent/CA2615049C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-01 US US11/988,911 patent/US8410090B2/en active Active
- 2006-07-01 EP EP06754657.2A patent/EP1910330B1/de not_active Not-in-force
- 2006-07-01 ES ES06754657.2T patent/ES2518966T3/es active Active
- 2006-07-01 MX MX2008000685A patent/MX2008000685A/es active IP Right Grant
- 2006-07-01 WO PCT/EP2006/006434 patent/WO2007009578A1/de active Application Filing
- 2006-07-01 AU AU2006272059A patent/AU2006272059B2/en not_active Ceased
-
2008
- 2008-01-15 IL IL188785A patent/IL188785A/en active IP Right Grant
- 2008-02-11 NO NO20080740A patent/NO340507B1/no not_active IP Right Cessation
- 2008-10-10 HK HK08111248.9A patent/HK1115385A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2813125C2 (ru) * | 2017-10-18 | 2024-02-06 | Эврис Био, Ллс | Противовирусные композиции широкого спектра действия и способы |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2615049A1 (en) | 2007-01-25 |
NO20080740L (no) | 2008-02-11 |
ZA200801149B (en) | 2009-07-29 |
RU2008105353A (ru) | 2009-08-20 |
DE102005033103A1 (de) | 2007-01-25 |
US8410090B2 (en) | 2013-04-02 |
KR20080091074A (ko) | 2008-10-09 |
AU2006272059B2 (en) | 2012-05-17 |
CN101277946B (zh) | 2013-01-02 |
CN101277946A (zh) | 2008-10-01 |
EP1910330A1 (de) | 2008-04-16 |
MX2008000685A (es) | 2008-03-18 |
NZ564562A (en) | 2010-12-24 |
US20100144752A1 (en) | 2010-06-10 |
BRPI0615550A2 (pt) | 2011-05-24 |
IL188785A (en) | 2012-08-30 |
ES2518966T3 (es) | 2014-11-06 |
KR101352646B1 (ko) | 2014-01-16 |
CA2615049C (en) | 2013-12-03 |
JP2009501170A (ja) | 2009-01-15 |
EP1910330B1 (de) | 2014-07-23 |
WO2007009578A1 (de) | 2007-01-25 |
JP5140582B2 (ja) | 2013-02-06 |
HK1115385A1 (en) | 2008-11-28 |
AU2006272059A1 (en) | 2007-01-25 |
NO340507B1 (no) | 2017-05-02 |
IL188785A0 (en) | 2008-11-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7919489B2 (en) | Heterocyclyamide-substituted imidazoles | |
CA2508788A1 (en) | 3-pyrrolyl urea derivatives and their use as antiviral agents | |
RU2425829C2 (ru) | Замещенные гетероциклиламидом тиазолы, пирролы и тиофены | |
US7767704B2 (en) | Antiviral 4-aminocarbonylamino-substituted imidazole compounds | |
JP4783738B2 (ja) | 置換ジヒドロキナゾリンii | |
CA2474456A1 (en) | 5-ring heterocycles used as antiviral agents | |
JP2005532324A (ja) | 抗菌剤としてのラクタム類 |