CN101277946A - 杂环基酰胺-取代的噻唑，吡咯和噻吩 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及杂环基酰胺－取代的噻唑，吡咯和噻吩和它们的制备方法，将它们用于治疗/或预防疾病的应用，和将它们用于制备治疗和/或预防疾病的药物、特别是用作抗病毒剂的应用，所述抗病毒剂特别地针对巨细胞病毒。

Description

杂环基酰胺-取代的噻唑，吡咯和噻吩
本发明涉及杂环基酰胺-取代的噻唑、吡咯和噻吩和它们的制备方法，将它们用于治疗/或预防疾病的应用，和将它们用于制备治疗和/或预防疾病的药物、特别是用作抗病毒剂的应用，所述抗病毒剂特别地针对巨细胞病毒。
WO 99/23091描述了作为抗炎剂的芳香族杂环类化合物，其特别是还可以适用于治疗病毒感染，WO 04/052852描述了将3-吡咯基脲衍生物作为抗病毒剂，其在脲上携带碳环作为取代基。
尽管具有抗病毒活性的和不同结构的药剂可以在市场上获得，但是目前可以用更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸和西多福韦进行的治疗与严重的副作用，例如肾中毒性、中性白细胞减少症或血小板减少症相关。而且，一般可能发展抗性。因此，期望用于有效治疗的新的药剂。
因此，本发明的一个目的是提供具有相同或改善的抗病毒活性的新化合物以治疗人和动物中的病毒感染性疾病。
令人惊奇的发现，在本发明中描述的取代的杂环具有高抗病病毒活性。
本发明涉及下式的化合物
Figure A20068002204600081
其中
R1表示下式的基团
Figure A20068002204600082
其中
*表示与羰基基团的连接位点，
R3表示苯基或5-或6-元杂芳基，
其中所述苯基和杂芳基可以被1-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，氧代，硝基，氰基，三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，一氟甲氧基，三氟甲硫基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，羟基羰基，C1-C6-烷氧基羰基，氨基，C1-C6-烷基氨基，氨基羰基和C1-C6-烷基氨基羰基，
R4表示苯基或5-或6-元杂芳基，
其中苯基和杂芳基可以被1-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，氧代，硝基，氰基，三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，一氟甲氧基，三氟甲硫基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，羟基羰基，C1-C6-烷氧基羰基，氨基，C1-C6-烷基氨基，氨基羰基和C1-C6-烷基氨基羰基，
且
R5和R6彼此独立地表示氢，甲基或乙基，
R2表示苯基，
其中苯基可以被1-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，一氟甲氧基，三氟甲硫基，C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基，
A表示下式的基团
Figure A20068002204600091
其中
*表示与羰基基团的连接位点，
#表示与脲的氮原子的连接位点，
R7表示C1-C6-烷基，
其中烷基可以用取代基进行取代，其中所述取代基选自由下列各项组成的组：C3-C6-环烷基，C6-C10-芳基和5-或6-元杂芳基，
其中环烷基，芳基和杂芳基可以被1-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，氧代，硝基，氰基，三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，一氟甲氧基，三氟甲硫基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，羟基羰基，C1-C6-烷氧基羰基，氨基，C1-C6-烷基氨基，氨基羰基和C1-C6-烷基氨基羰基，
且
R8和R9彼此独立地表示氢，卤素或C1-C6-烷基，
其中烷基可以用取代基进行取代，其中所述取代基选自由下列各项组成的组：C3-C6-环烷基，C6-C10-芳基和5-或6-元杂芳基，
其中环烷基，芳基和杂芳基可以被1-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，氧代，硝基，氰基，三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，一氟甲氧基，三氟甲硫基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，羟基羰基，C1-C6-烷氧基羰基，氨基，C1-C6-烷基氨基，氨基羰基和C1-C6-烷基氨基羰基，
和它们的盐，它们的溶剂合物和它们盐的溶剂合物。
本发明的化合物是式(I)的化合物及其盐、其溶剂合物及所述盐的溶剂合物；由式(I)所涵盖的在下文给出的各式的化合物，及其盐，溶剂合物和所述盐的溶剂合物，以及作为例示性实施方案的由式(I)所涵盖并在下面列出的化合物，及其盐，溶剂合物和所述盐的溶剂合物，如果由式(I)所涵盖并且在下文提及的化合物还不是盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
根据它们的结构，本发明的化合物可以以立体异构型(对映异构体，非对映异构体)存在。因此，本发明涉及对映异构体或非对映异构体及其各自的混合物。从对映异构体和/或非对映异构体的这些混合物中，可以以已知方式分离立体异构纯的组分。
如果本发明的化合物可以以互变异构形式存在，本发明包括所有的互变异构形式。
优选用于本发明的目的的盐是本发明的化合物的生理可接受的盐。然而，本身不适合于药用但是可以用于例如分离或纯化本发明化合物的盐也被包括在内。
本发明的化合物的生理可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
本发明的化合物的生理可接受的盐还包括常用的碱的盐，诸如，作为实例，并且优选地碱金属盐(例如，钠和钾盐)，碱土金属盐(例如钙和镁盐)和衍生自氨或具有1-16个碳原子的有机胺的铵盐，所述有机胺诸如作为实例，并且优选地，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
对于本发明的目的而言，溶剂合物指通过与溶剂分子的配位作用形成固体或液体形式的复合物的本发明的化合物的那些形式。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中配位作用与水发生。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。术语“前药”包括这样的化合物，所述化合物本身可以是具有生物学活性或不具有生物学活性，但是在它们在体内停留期间，被转化为本发明的化合物(例如通过代谢或水解作用)。
对于本发明的目的而言，除非另外指出，取代基具有下列含义：
烷基本身和烷氧基、烷基氨基、烷基羰基和烷基氨基羰基中的“烷基 (alk)”和“烷基(alkyl)”表示直链或支链烷基原子团，其通常具有1-6(“C1-C6-烷基”)，优选地1-4，特别优选地1-3个碳原子，作为实例并且优选地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基和正己基。
烷氧基表示，作为实例并且优选地，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
烷基氨基表示具有一个或两个烷基取代基(彼此独立地选择)的烷基氨基原子团，作为实例并且优选地，甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、正己基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N-叔-丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。C1-C3-烷基氨基表示例如具有1-3个碳原子的单烷基氨基原子团或每个烷基取代基具有1-3个碳原子的二烷基氨基原子团。
烷氧羰基表示，作为实例，并且优选地，甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基和正己氧基羰基。
烷基氨基羰基表示具有1或2个烷基取代基(彼此独立地选择)的烷基氨基羰基原子团，作为实例并且优选地甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，正丙基氨基羰基，异丙基氨基羰基，叔丁基氨基羰基，正戊基氨基羰基，正己基-氨基羰基，N，N-二甲基氨基羰基，N，N-二乙基氨基羰基，N-乙基-N-甲基氨基羰基，N-甲基-N-正丙基氨基羰基，N-异丙基-N-正丙基-氨基羰基，N-叔丁基-N-甲基氨基羰基，N-乙基-N-正戊基氨基羰基和N-正己基-N-甲基氨基羰基。C1-C3-烷基氨基羰基表示例如具有1-3个碳原子的单烷基氨基羰基原子团或每个烷基取代基具有1-3个碳原子的二烷基氨基羰基原子团。
芳基表示通常具有6-10个碳原子的单或双环芳香族碳环原子团，作为实例和优选地是苯基和萘基。
出于本发明的目的，5-或6-元杂芳基通常表示具有5或6个环原子和至多4个杂原子的芳香族单环原子团，所述杂原子来自由S，O和/或N组成的组。所述杂芳基原子团可以通过碳原子或杂原子连接。作为实例和优选地可以提及下列原子团：噻吩基，呋喃基，吡咯基，噻唑基，噁唑基，吡唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基和哒嗪基。
环烷基表示通常具3-6个碳原子的环烷基基团，作为实例并且优选地，环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
卤素表示氟，氯，溴和碘。
出于本发明的目的，优选式(I)的化合物，
其中
R1表示下式的基团
Figure A20068002204600131
其中
*表示与羰基基团的连接位点，
R3表示苯基或5-或6-元杂芳基，
其中苯基和杂芳基可以被1-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，氧代，硝基，氰基，三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，一氟甲氧基，三氟甲硫基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，羟基羰基，C1-C6-烷氧基羰基，氨基，C1-C6-烷基氨基，氨基羰基和C1-C6-烷基氨基羰基，
R2表示苯基，
其中苯基可以被1-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，一氟甲氧基，三氟甲硫基，C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基，
A表示下式的基团
其中
*表示与羰基的连接位点，
#表示与脲的氮原子的连接位点，
R7表示C1-C6-烷基，
其中烷基可以用取代基进行取代，其中所述取代基选自由下列各项组成的组：C3-C6-环烷基，C6-C10-芳基，和5-或6-元杂芳基，
其中环烷基、芳基和杂芳基可以被1-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，氧代，硝基，氰基，三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，一氟甲氧基，三氟甲硫基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，羟基羰基，C1-C6-烷氧基羰基，氨基，C1-C6-烷基氨基，氨基羰基和C1-C6-烷基氨基羰基，
且
R8和R9，彼此独立地表示氢，卤素或C1-C6-烷基，和它们的盐，它们的溶剂合物和它们盐的溶剂合物。
出于本发明的目的，还优选式(I)的化合物，
其中
R1表示下式的基团
Figure A20068002204600141
其中
*表示与羰基的连接位点，
R3表示苯基或吡啶基，
其中苯基和吡啶基可以被1-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组：卤素，硝基，氰基，三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，一氟甲氧基，C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，
R2表示苯基，
其中苯基可以被1-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组：氟，氯，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基和甲基，
A表示下式的基团
Figure A20068002204600142
其中
*表示与羰基的连接位点，
#表示与脲的氮原子的连接位点，
R7表示甲基，乙基或正丁基，
其中甲基，乙基和正丁基可以用取代基进行取代，其中所述取代基选自由下列各项组成的组：环丙基和苯基，
其中苯基可以用三氟甲基取代基取代，
且
R8和R9，彼此独立地表示氢，溴，氯，甲基或乙基，和它们的盐，它们的溶剂合物和它们盐的溶剂合物。
出于本发明的目的，还优选式(I)的化合物，其中R1表示下式的基团
其中
*表示与羰基的连接位点，且
R3表示苯基或吡啶基，
其中苯基和吡啶基可以被1-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组：卤素，硝基，氰基，三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，一氟甲氧基，C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基。
出于本发明的目的，还优选式(I)的化合物，其中R2表示苯基，其中苯基可以被1-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组：氟，氯，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基和甲基。
出于本发明的目的，还优选式(I)的化合物，其中A表示下式的基团
Figure A20068002204600152
其中
*表示与羰基的连接位点，
#表示与脲的氮原子的连接位点，
R7表示甲基，乙基或正丁基，其中甲基，乙基和正丁基可以用取代基进行取代，其中所述取代基选自由环丙基和苯基组成的组，
其中苯基可以用三氟甲基取代基取代，
R8表示氢，溴，氯或甲基，
且
R9表示氢。
本发明还涉及制备式(I)的化合物的方法，其中
按照方法[A]，使其中R1具有上述指定含义的下式的化合物
Figure A20068002204600161
在第一个步骤中，与还原剂反应，在第二个步骤中，在碳酸衍生物存在下，与式
                        H2N-R2    (III)
的化合物反应，其中
R2具有上述指定含义，
或按照方法[B]，使式(II)的化合物在第一个步骤中与还原剂反应，并且在第二个步骤中与式
                        OCN-R2    (IV)
的化合物反应，
其中
R2具有上述指定含义，
或
按照方法[C]，
使其中R2具有上述指定含义，且R10表示甲基或乙基的下式的化合物
Figure A20068002204600171
在第一个步骤中与碱反应，在第二个步骤中在脱水剂存在下与式
                        R1-H    (VI)
的化合物反应，其中R1具有上述指定含义。
式(III)，(IV)和(VI)的化合物是已知的或可以通过已知方法从相应的原材料进行合成。
对于方法[A]和[B]，第一阶段，下列各项适用：
反应通常在惰性试剂中发生，优选地在从0℃到溶剂的回流温度的温度范围内，并在3巴的大气压下。
还原剂是，例如，披钯碳和氢，甲酸/三乙胺/披钯碳，锌，锌/盐酸，铁，铁/盐酸，硫酸亚铁(II)/盐酸，硫化钠，二硫化二钠，连二硫酸钠，多硫化铵，硼氢化钠/氯化镍，二氯化锡，三氯化钛或阮内镍和肼水溶液；优选阮内镍和肼水溶液，披钯碳和氢或甲酸/三乙胺/披钯碳。
惰性溶剂是例如醚诸如二乙醚、甲基叔丁醚、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲基醚，醇诸如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇或叔丁醇，烃诸如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，或其它溶剂诸如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈或吡啶，至于水混溶性溶剂，还包括其与水的混合物；优选的溶剂是甲醇，乙醇，异丙醇，或对于阮内镍和肼水溶液，优选四氢呋喃。
对于方法[A]，步骤2，下列各项适用：
反应通常发生在惰性溶剂中，优选地在从室温到40℃的温度范围，在大气压下进行。
碳酸衍生物是，例如，N，N-羰二咪唑，光气，双光气，三光气，氯甲酸苯酯或氯甲酸4-硝基苯酯；优选N，N-羰二咪唑。
惰性溶剂是例如卤代烃诸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，醚诸如二乙醚、甲基叔丁醚、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲基醚，烃诸如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，或其它溶剂诸如乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、2-丁酮、二甲亚砜、乙腈或吡啶，对于水混溶性溶剂，还包括其与水的混合物；其中优选二甲亚砜。
对于方法[B]，步骤2，下列各项适用：
反应通常发生在惰性溶剂中，任选地在碱存在的情况下，优选地在从室温到溶剂的回流温度的温度范围中，在大气压下进行。
惰性溶剂是，例如，卤代烃诸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，醚诸如二乙醚、甲基叔丁醚、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚、烃诸如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，或其它溶剂诸如乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、2-丁酮、二甲亚砜、乙腈或吡啶；其中优选四氢呋喃或二氯甲烷。
碱是，例如碱金属碳酸盐，诸如碳酸铯，碳酸钠或碳酸钾或叔丁醇钾，或其它碱，诸如氢化钠，DBU，三乙胺或二异丙基乙胺，优选三乙胺。
对于方法[C]，步骤1，下列各项适用：
反应通常发生在惰性溶剂中，优选地在从0℃到溶剂的回流温度的温度范围内，在大气压下进行。
碱是，例如碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠，氢氧化锂或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐，诸如碳酸铯，碳酸钠或碳酸钾，优选氢氧化钠。
惰性溶剂是，例如卤代烃，诸如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，三氯乙烷，四氯乙烷，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，醚诸如二乙醚，甲基叔丁醚，1，2-二甲氧基乙烷，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚、醇诸如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇或叔丁醇，烃诸如苯，二甲苯，甲苯，己烷，环己烷或矿物油级分，或其它溶剂诸如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亚砜，乙腈或吡啶，或溶剂与水的混合物；优选的溶剂是乙醇和水的混合物。
对于方法[C]，步骤2，下列各项适用：
反应通常发生在惰性溶剂中，任选地在存在碱，优选地在从-70℃到40℃的温度范围内，在大气压下进行。
本文的适合的脱水剂包括例如碳二亚胺诸如，例如N，N′-二乙基-，N，N，′-二丙基-，N，N′-二异丙基-，N，N′-二环己基-碳二亚胺，N-(3-二甲基氨基异丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，N-环己基碳二亚胺-N‘-丙基氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)或羰基化合物诸如羰二咪唑，或1，2-噁唑鎓(oxazolium)化合物诸如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-硫酸盐或2-叔-丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐，或酰基氨基化合物诸如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或丙烷膦酸酐，或氯甲酸异丁酯，或二(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯，或苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，或1-羟基苯并三唑(HOBt)或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟膦酸鏻(BOP)，或这些的混合物，和碱。
碱是，例如碱金属碳酸盐，诸如例如，碳酸钠或碳酸钾，或碳酸氢钠或碳酸氢钾或有机碱，诸如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)或二异丙基乙胺，或DBU，DBN，吡啶；优选三乙胺。
缩合优选地使用TBTU和DMAP进行。
惰性溶剂是例如卤代烃，诸如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，三氯乙烷，四氯乙烷，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，醚诸如二乙醚，甲基叔丁醚，1，2-二甲氧基乙烷，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚、烃诸如苯，二甲苯，甲苯，己烷，环己烷或矿物油级分，或其它溶剂诸如乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、2-丁酮、二甲亚砜、乙腈或吡啶；至于水混溶性溶剂，还包括其与水的混合物；优选二甲基甲酰胺。
在备选方法中，从方法[C]的的第一个步骤获得的羧酸可以在第二个步骤中首先与氯化剂，诸如例如亚硫酰二氯反应以形成甲酰氯(carboxylicchloride)并随后与式(VI)的化合物在存在碱的情况下反应以形成式(I)的化合物。
式(II)的化合物是已知的或可以通过使其中R10具有上述指定含义的下式的化合物
Figure A20068002204600201
在第一个步骤中与碱，在第二个步骤中与式(VI)的化合物在脱水剂存在下反应进行制备。
反应如在方法[C]中所述发生。
式(VII)的化合物是已知的或可以如下制备：通过使其中R10具有上述指定含义的下式的化合物
Figure A20068002204600202
与发烟硝酸，浓硝酸，硝化酸或其它混合比率的硫酸和硝酸，任选地在作为溶剂的乙酸酐中，优选地在从室温到60℃的温度范围内在大气压下进行反应。
式(VIII)的化合物是已知的或可以通过已知方法从相应的原材料进行制备。
式(V)的化合物是已知的，或可以通过使式(VII)的化合物在第一个步骤中与还原剂反应并且在第二个步骤中在碳酸衍生物存在的情况下与式(III)的化合物反应，或在第二个步骤中与式(IV)的化合物反应进行制备。
反应如在方法[A]和[B]中所述进行。
合成方案1：
Figure A20068002204600211
合成方案2：
Figure A20068002204600212
本发明的通式(I)化合物显示了不可预期的，令人惊奇的活性谱。它们具有对疱疹病毒科类的代表(疱疹病毒)，特别是对巨细胞病毒(CMV)，尤其是对人巨细胞病毒(HCMV)的抗病毒活性。因此它们适合于治疗和预防疾病，特别是病毒尤其是上述病毒的感染，以及由其导致的感染性疾病。病毒感染在下文意味着病毒的感染和由病毒感染所导致的疾病两者。
由于它们特定的性质，通式(I)的化合物可以用于制备适合于预防和/或治疗疾病，特别是病毒感染的药物。
可以提及的作为实例的适应症的范围是：
1)在AIDS患者中治疗和预防HCMV感染(视网膜炎、肺炎、肠胃传染)。
2)在骨髓和器官移植患者中治疗和预防巨细胞病毒感染，所述患者经常发展威胁生命的HCMV肺炎或脑炎，和胃肠道和全身性HCMV感染。
3)在新生儿和婴幼儿中治疗和预防HCMV感染。
4)在怀孕妇女中治疗急性HCMV感染。
5)在与癌症和癌症治疗相关的免疫抑制患者中治疗HCMV感染。
6)治疗HCMV-阳性的癌症患者，目的是减少HCMV介导的肿瘤进展(参见，J.Cinatl，等，FEMS Microbiology Reviews 2004，28，59-77)。
本发明的化合物优选地用于制备药物，所述药物适合于预防和/或治疗疱疹病毒科类的代表的感染，特别是巨细胞病毒感染，尤其是人巨细胞病毒的感染。
由于它们的药物代谢动力学性质，本发明的化合物可以单独使用并且如果需要，还组合以其它的活性化合物，尤其是抗病毒活性化合物，诸如，例如更昔洛韦，缬更昔洛韦或阿昔洛韦以治疗和/或预防病毒感染，尤其是HCMV感染。
本发明还涉及将本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是病毒感染，尤其是人巨细胞病毒(HCMV)或疱疹病毒科类的另一个代表的感染。
本发明还涉及将本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，尤其是前述疾病的应用。
本发明还涉及将本发明的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗和/或预防疾病，尤其是前述疾病。
本发明还涉及通过使用抗病毒有效量的本发明的化合物，治疗和/或预防疾病，尤其是前述疾病的方法。
本发明的化合物可以具有全身性和/或局部效果。出于该目的，它们可以以适合的方式进行施用，所述方式诸如，例如通过口服的、肠胃外的、肺的、鼻的、舌下的、舌的、颊的、直肠的、皮肤的、透皮的、结膜的、或耳的途径，或作为植入物或斯滕特固定模(stent)。
对于这些给药途径而言，本发明的化合物可以适合的给药形式进行施用。
适合于口服给药的是这样的给药形式，其按照现有技术发挥功能并且快速地和/或以改进的方式释放本发明的化合物，并且其包括晶体形式和/或非晶形形式和/或溶解形式的本发明的化合物，诸如，例如片剂(未包衣或包衣片剂，例如具有肠溶包衣或这样的包衣，所述包衣延缓溶解或是不溶的并且控制本发明的化合物的释放)，快速在口腔中崩解的片剂或薄膜/糯米纸囊剂，薄膜/冻干物，胶囊(例如硬或软明胶胶囊)，糖包衣片剂，颗粒剂，微型药片，散剂，乳剂，混悬剂，气溶胶或溶液剂。
肠胃外给药的发生可以避免吸收步骤(例如，静脉内、动脉内、心脏内、脊髓内或腰椎内)，或包含吸收(例如，肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)。适合于肠胃外给药的给药形式特别是，用于注射和输注的，以溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干物或无菌粉末存在的制剂。
适合于其它给药途径的实例是用于吸入的药物形式(特别是粉末吸气器，喷雾器)，滴鼻剂/溶液剂/喷雾剂；可以通过舌、舌下或颊施用的片剂，薄膜/糯米纸囊剂或胶囊；栓剂，用于耳或眼的制剂，阴道胶囊，水性混悬液(洗剂，振摇混合物)，亲脂性混悬液，软膏剂，乳膏剂，透皮治疗系统，乳，糊剂，泡沫，扑粉，植入物或斯滕特固定模。
可以将本发明的化合物转化成为列出的给药形式。其可以以本身已知的方式通过混合以惰性、非毒性的药用赋形剂来进行。这些赋形剂包括，特别是，载体(例如微晶纤维素，乳糖，甘露醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠，聚氧基失水山梨糖醇油酸酯)，粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成的和天然的聚合物(例如白蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂诸如，例如抗坏血酸)，颜料(例如无机颜料诸如，例如氧化铁)和味道和/或气味矫正剂。
本发明还涉及这样的药物和将其用于前述目的的应用，所述药物包括至少一种本发明的化合物，以及通常地一种或多种惰性、非毒性药用的赋形剂。
以约0.001到10mg/kg，优选地约0.01到5mg/kg体重的静脉内给药量施用从而获得有效效果通常被证明有利的，并且口服给药所用的剂量是约0.01到25mg/kg，优选地0.1到10mg/kg体重。
然而，可能需要的是，当需要时偏离提及的量，其具体地取决于体重、给药途径、对活性化合物的个体反应、制备的方式和在施用发生过程中的时间或间隔。因此，在某些情形中以少于前述最少量进行的施用可以是充分的，而在其它情形中，必须超过提及的上限。在更大量的施用的情形中，可以推荐将这些分成一天内的多个单独剂量。
在下述测试和实施例中的百分比数据是重量百分比，除非另外指出；份是重量份。液体/液体溶液的溶剂比率、稀释比率和浓度数据在每种情形中基于体积。
A.实施例
所用的缩写：
aqu.       水性
BINAP      2，2’-双(二苯膦)-1，1’-联萘基
CD3CN      含氚乙腈
conc.      浓缩的
DCI        直接化学电离(在MS中)
DCM        二氯甲烷
DIEA       N，N-二异丙基乙胺(Hünig′s碱)
dil.       稀释的
DMAP       4-N，N-二甲基氨基吡啶
DMF        N，N-二甲基甲酰胺
DMSO       二甲亚砜
EA         乙酸乙酯
EDCI x HCl N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐
EI         电子碰撞电离(在MS中)
ESI        电雾化电离(在MS中)
Ex.        实施例
h          小时
HATU       O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HBTU       O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HPLC       高压、高效液相色谱
LC-MS      偶联液相色谱法-质谱法
LDA      二异丙基氨基化锂
lit.     文献(参考文献)
m.p.     熔点
MS       质谱法
NMR      核磁共振波谱法
RP-HPLC  反相HPLC
RT       室温
Rt       保留时间(在HPLC中)
sat.     饱和的
sol.     溶液
TBTU     O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
THF      四氢呋喃
TLC      薄层色谱法
HPLC和LC-MS方法：
方法1(LC-MS)：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：WatersAlliance 2795；柱：Phenomenex Synergi 2μHydro-RP Mercury 20mmx4mm；洗脱剂A：1l的水+0.5ml的50％甲酸，洗脱剂B：1l的乙腈+0.5ml的50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min，2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm.
方法2(LC-MS)：仪器：具有HPLC Agilent series 1100的Micromass QuattroLCZ；柱：Phenomenex Synergi 2μNydro-RP Mercury 20mmx4mm；洗脱剂A：1l的水+0.5ml的50％甲酸，洗脱剂B：1l的乙腈+0.5ml的50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min，2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：208-400nm.
方法3(LC-MS)：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP 1100series；UV DAD；柱：Phenomenex Synergi 2μHydro-RP Mercury 20mmx4mm；洗脱剂A：1l的水+0.5ml的50％甲酸，洗脱剂B：1l的乙腈+0.5ml的50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min，2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm.
起始化合物
实施例1A
1-甲基-2-三氯乙酰基-1H-吡咯
Figure A20068002204600261
在氩气下，在5ml的DCM中提供1.09ml(12.3mmol)的三氯乙酰氯，并在30分钟的期间内在RT下逐滴加入在3ml的DCM中的N-甲基咪唑溶液。在RT搅拌反应溶液过夜，接着进行浓缩并将残余物在快速玻璃料(flash frit)(环己烷，环己烷/乙酸乙酯40∶1)上进行纯化。获得作为液体的产物。
产率：2.12g(76％的理论值)
LC-MS(方法1)：Rt＝2.34min.；MS(EI+)：m/z＝225(M+)
实施例2A
1-甲基-4-硝基-2-三氯乙酰基-1H-吡咯
Figure A20068002204600262
将2.12g(9.34mmol)的1-甲基-2-三氯乙酰基-1H-吡咯溶解在9.5ml的乙酸酐中，冷却到-20℃，并加入0.43ml(9.34mmol)的硝酸。将混合物缓慢升温到RT并在RT搅拌1h。将反应混合物倾倒在95g的冰上并剧烈搅拌2.5h(开始油性沉积，接着结晶)。将沉淀物通过吸滤收集，用20ml甲醇研制，过滤并在真空中干燥过夜。为了去除还形成的区域异构体(regioisomer)，将混合物与10ml的乙酸/水1∶1一起研制2小时，并将固体通过吸滤收集，在真空中进行干燥。获得了固体。
产率：1.71g(67％的理论值)
LC-MS(方法2)：Rt＝2.51min.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.58(d，1H)，7.80(d，1H)，4.00(s，3H).
实施例3A
1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
Figure A20068002204600271
将0.50g(1.84mmol)的1-甲基-4-硝基-2-三氯乙酰基-1H-吡咯在5ml的乙醇中提供，加入0.26ml(1.84mmol)的三乙胺并将所述混合物在RT搅拌2小时。加入5ml的水，并将反应混合物在0℃搅拌30分钟，并随后将沉淀物通过吸滤进行收集，并在真空中进行干燥。
产率：321mg(88％的理论值)
LC-MS(方法3)：Rt＝2.25min.；MS(ESI+)：m/z＝119(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.29(d，1H)，7.31(d，1H)，4.27(q，2H)，3.92(s，3H)，1.30(t，3H).
实施例4A
1-甲基-4-[({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
Figure A20068002204600272
将304mg(1.53mmol)的1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯在6ml的乙酸乙酯/乙醇(1∶1)中进行提供，加入163mg(0.15mmol)的钯(10％，在活性碳上)和580mg(9.20mmol)的甲酸铵，将所述混合物在80℃搅拌1小时。冷却后，将所述混合物通过硅藻土进行过滤，将所述滤饼用乙醇冲洗。在真空中去除滤液的溶剂。将所述残余物溶解在6ml的THF中，加入374mg(1.84mmol)的4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯，并将所述混合物在RT搅拌1小时。浓缩所述反应溶液，将残余物通过RP-HPLC(乙腈/水)进行纯化。获得固体。
产率：486mg(85％的理论值)
LC-MS(方法3)：Rt＝2.61min.；MS(ESI+)：m/z＝372(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.80(s，1H)，8.39(s，1H)，7.53(m，2H)，7.26(d，2H)，7.20(d，1H)，6.72(d，1H)，4.20(q，2H)，3.82(s，3H)，1.28(t，3H).
实施例5A
1-甲基-4-[({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸
Figure A20068002204600281
将470mg(1.27mmol)的1-甲基-4-[({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯在5ml的THF中进行提供，加入在1ml的水中的152mg(6.33mmol)氢氧化锂，在回流下将所述混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，用2M盐酸酸化残余物，将形成的沉淀物通过吸滤进行收集，并在真空中进行干燥。获得固体。
产率：429mg(98％的理论值)
LC-MS(方法2)：Rt＝2.09min.；MS(ESI+)：m/z＝344(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝12.16(bs，1H)，9.01(s，1H)，8.58(s，1H)，7.53(m，2H)，7.25(d，2H)，7.18(d，1H)，6.63(d，1H)，3.80(s，3H).
实施例6A
1-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪
Figure A20068002204600291
步骤
1-(叔丁氧基羰基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪
Figure A20068002204600292
在氩气气氛下，将2.50g(19.6mmol)的2-甲基-5-氯吡啶和4.38g(23.5mmol)的N-(叔丁氧基羰基)哌嗪溶解在50ml的无水甲苯中。随后加入2.26g(23.5mmol)的叔丁醇钠，0.37g(0.59mmol)的BINAP和0.36g(0.39mmol)的三(二亚苄基丙酮)二钯，将所述混合物在70℃加热12小时。冷却后，将二乙醚加入反应混合物，将所述混合物用饱和的氯化钠溶液洗涤三次，通过硫酸钠进行干燥，并在真空中去除溶剂。将所述残余物通过急骤色谱法(flash chromatography)(环己烷/乙酸乙酯9∶1)进行纯化。
产率：5.27g(97％的理论值).
LC-MS(方法1)：Rt＝1.26min.；MS(ESI+)：m/z＝278(M+H)+
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.02(d，1H)，7.34(dd，1H)，6.59(d，1H)，3.55(m，4H)，3.45(m，4H)，2.21(s，3H)，1.49(s，9H).
步骤2
1-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪
将3.47g(12.5mmol)的1-(叔丁氧基羰基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪溶解在10ml的二噁烷中，并加入在二噁烷中的31ml(125mmol)的氯化氢(4摩尔)。将所述混合物在RT搅拌2小时。随后浓缩所述混合物，并用1M的氢氧化钠水溶液使残余物成碱性，将其用二氯甲烷提取数次。将合并的有机相通过硫酸钠进行干燥，浓缩并在真空中进行干燥。
产率：2.18g(98％的理论值).
LC-MS(方法3)：Rt＝0.38min.；MS(ESI+)：m/z＝177(M+H)+
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.02(d，1H)，7.32(dd，1H)，6.59(d，1H)，3.45(m，4H)，3.00(m，4H)，2.20(s，3H).
实施例7A
1-乙基-4-[({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸
Figure A20068002204600301
所述制备以类似于实施例5A的方式进行。
LC-MS(方法2)：Rt＝2.10min.；MS(ESI+)：m/z＝358(M+H)+
实施例8A
1-丁基-4-[({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸
Figure A20068002204600302
所述制备以类似于实施例5A的方式进行。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.47min.；MS(ESI+)：m/z＝386(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.90(bs，1H)，8.48(bs，1H)，7.54(d，2H)，7.26(d，2H)，7.24(d，1H)，6.73(d，1H)，4.21(t，2H)，1.62(quint.，2H)，1.25(sext.，2H)，0.88(t，3H).
实施例9A
1-(环丙基甲基)-4-[({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸
Figure A20068002204600311
所述制备以类似于实施例5A的方式进行。
LC-MS(方法2)：Rt＝2.33min.；MS(ESI+)：m/z＝384(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.86(bs，1H)，8.45(bs，1H)，7.55(m，2H)，7.23-7.32(m，3H)，6.68(d，1H)，4.11(d，2H)，1.21(m，1H)，0.45(m，2H)，0.32(m，2H).
实施例10A
4-[({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]噻吩-2-羧酸
Figure A20068002204600312
制备以类似于实施例4A和5A的方式，从4-氨基噻吩-2-羧酸甲酯开始进行(合成按照A.A.Kiryano等，Tetrahedron Lett.2001，(42)，8797-8800进行)。
产率：72mg(27％的理论值，2个步骤)
LC-MS(方法2)：Rt＝2.25min.；MS(ESI+)：m/z＝347(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.1(bs，1H)，9.10(bs，1H)，8.98(bs，1H)，7.69(s，1H)，7.53-7.60(m，3H)，7.29(d，2H).
实施例11A
2-[({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸
Figure A20068002204600321
制备以类似于实施例4A和5A的方式，从2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(商购自ACROS)开始进行。
产率：290mg(61％的理论值，2个步骤)
LC-MS(方法2)：Rt＝2.05min.；MS(ESI+)：m/z＝348(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝12.8(bs，1H)，10.9(bs，1H)，9.22(bs，1H)，7.91(s，1H)，7.60(d，2H)，7.32(d，2H).
实施例12A
5-甲基-2-[({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸
Figure A20068002204600322
制备以类似于实施例4A和5A的方式，从2-氨基-5-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯(从Tyger Scientific商购)开始进行。
产率：148mg(40％的理论值，2个步骤)
LC-MS(方法3)：Rt＝2.47min.；MS(ESI+)：m/z＝362(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝12.7(bs，1H)，10.7(bs，1H)，9.18(bs，1H)，7.59(d，2H)，7.32(d，2H)，3.34(s，3H).
实施例13A
5-氯-2-[({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸
制备以类似于实施例4A和5A的方式，从2-氨基-5-氯-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(在K.J.Hodgetts et al.，Org.Lett.2002，(4)，1363-1366中描述合成)开始进行。
产率：365mg(89％的理论值，2个步骤)
LC-MS(方法3)：Rt＝2.51min.；MS(ESI+)：m/z＝382(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝13.2(bs，1H)，11.2(bs，1H)，9.28(bs，1H)，7.58(m，2H)，7.33(m，2H).
实施例14A
5-溴-2-[({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸
Figure A20068002204600332
制备以类似于实施例4A和5A的方式，从2-氨基-5-溴-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯开始进行(在J.F.Okonya等Tetrahedron Lett.，2002，(43)，7051-7054中进行描述)。
产率：343mg(74％的理论值，2个步骤)
LC-MS(方法2)：Rt＝2.22min.；MS(ESI+)：m/z＝426(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝13.1(bs，1H)，11.2(bs，1H)，9.28(bs，1H)，7.58(m，2H)，7.32(m，2H).
实施例15A
2-[({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1，3-噻唑-5-羧酸
制备以类似于实施例4A和5A的方式发生，从2-氨基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(商购自RareChem)开始进行。
产率：200mg(55％的理论值，2个步骤)
LC-MS(方法3)：Rt＝2.36min.；MS(ESI+)：m/z＝348(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝12.8(bs，1H)，10.9(bs，1H)，9.21(bs，1H)，7.92(s，1H)，7.60(d，2H)，7.33(d，2H).
示范性实施方案
实施例1
N-{1-甲基-5-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]-1H-吡咯-基}-N’-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲
Figure A20068002204600342
在1ml的DMF中提供50mg(0.15mmol)的1-甲基-4-[({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]-1H-吡咯-2-羧酸(实施例5A)，并加入56mg(0.18mmol)的O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)和8.9mg(0.07mmol)的4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)。加入29mg(0.18mmol)的1-(2-吡啶基)哌嗪，并将所述混合物在RT搅拌8小时。通过RP-HPLC(乙腈/水)纯化反应溶液。获得了固体。
产率：54mg(76％的理论值)
LC-MS(方法1)：Rt＝1.61min.；MS(ESI+)：m/z＝489(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.75(s，1H)，8.32(s，1H)，8.13(dd，1H)，7.50-7.59(m，3H)，7.25(d，2H)，7.02(d，1H)，6.86(d，1H)，6.68(dd，1H)，6.28(d，1H)，3.72(m，4H)，3.64(s，3H)，3.55(m，4H).
实施例2
N-(1-甲基-5-{[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]羰基}-1H-吡咯-3-基)-N’-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲
Figure A20068002204600351
制备以类似于实施例1的方式从实施例5A和6A进行。
产率：50mg(68％的理论值)
LC-MS(方法1)：Rt＝1.66min.；MS(ESI+)：m/z＝503(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.75(bs，1H)，8.32(bs，1H)，7.98(d，1H)，7.53(m，2H)，7.42(dd，1H)，7.25(d，2H)，7.02(d，1H)，6.80(d，1H)，6.28(d，1H)，3.68-3.76(m，4H)，3.63(s，3H)，3.45-3.53(m，4H)，2.17(s，3H).
实施例3
N-{1-乙基-5-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]-1H-吡咯-3-基}-N’-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲
Figure A20068002204600361
制备以类似于实施例1的方式，从实施例7A和6A进行。
产率：29mg(43％的理论值)
LC-MS(方法2)：Rt＝1.79min.；MS(ESI+)：m/z＝503(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.74(bs，1H)，8.32(bs，1H)，8.13(d，1H)，7.49-7.60(m，3H)，7.22-7.28(m，2H)，7.08(s，1H)，6.87(d，1H)，6.68(dd，1H)，6.26(s，1H)，4.04(q，2H)，3.68-3.77(m，4H)，3.50-3.58(m，4H)，1.26(t，3H).
实施例4
N-(1-乙基-5-{[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]羰基}-1H-吡咯-3-基)-N’-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲
Figure A20068002204600362
制备以类似于实施例1的方式，从实施例7A和6A进行。
产率：26mg(39％的理论值)
LC-MS(方法2)：Rt＝1.80min.；MS(ESI+)：m/z＝517(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.75(bs，1H)，8.32(bs，1H)，7.98(m，1H)，7.54(m，2H)，7.42(m，1H)，7.26(m，2H)，7.08(m，1H)，6.80(d，1H)，6.25(s，1H)，4.03(q，2H)，3.68-3.76(m，4H)，3.44-3.52(m，4H)，2.18(s，3H)，1.25(t，3H).
实施例5
N-{1-丁基-5-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]-1H-吡咯-3-基}-N’-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲
Figure A20068002204600371
制备以类似于实施例1的方式从实施例8A进行。
产率：41mg(69％的理论值)
LC-MS(方法2)：Rt＝2.11min.；MS(ESI+)：m/z＝531(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.75(bs，1H)，8.33(bs，1H)，8.12(d，1H)，7.58(m，1H)，7.54(d，2H)，7.26(d，2H)，7.07(d，1H)，6.87(d，1H)，6.68(dd，1H)，6.26(d，1H)，4.02(t，2H)，3.72(m，4H)，3.53(m，4H)，1.59(五重峰.，2H)，1.18(六重峰.，2H)，0.84(t，3H).
实施例6
N-(1-丁基-5-{[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]羰基}-1H-吡咯-3-基)-N’-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲
制备以类似于实施例1的方式从实施例8A和6A进行。
产率：19mg(20％的理论值)
LC-MS(方法2)：Rt＝1.97min.；MS(ESI+)：m/z＝545(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.74(bs，1H)，8.32(bs，1H)，7.98(d，1H)，7.53(d，2H)，7.41(dd，1H)，7.25(d，2H)，7.07(d，1H)，6.80(d，1H)，6.25(d，1H)，4.02(t，2H)，3.72(m，4H)，3.47(m，4H)，2.16(s，3H)，1.59(五重峰.，2H)，1.18(六重峰.，2H)，0.83(t，3H).
实施例7
N-{1-(环丙基甲基)-5-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]-1H-吡咯-3-基}-N’-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲
制备以类似于实施例1的方式，从实施例9A进行。
产率：51mg(86％的理论值)
LC-MS(方法1)：Rt＝1.84min.；MS(ESI+)：m/z＝529(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.75(bs，1H)，8.33(bs，1H)，8.13(dt，1H)，7.51-7.61(m，3H)，7.27(d，2H)，7.13(d，1H)，6.88(d，1H)，6.69(dd，1H)，6.28(d，1H)，3.90(d，2H)，3.73(m，4H)，3.53(m，4H)，1.12(m，1H)，0.45(m，2H)，0.28(m，2H).
实施例8
N-(1-(环丙基甲基)-5-{[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]羰基}-1H-吡咯-3-基)-N’-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲
Figure A20068002204600391
制备以类似于实施例1的方式，从实施例9A和6A开始进行。
产率：52mg(85％的理论值)
LC-MS(方法1)：Rt＝1.86min.；MS(ESI+)：m/z＝543(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.77(bs，1H)，8.34(bs，1H)，7.98(d，1H)，7.54(d，2H)，7.41(dd，1H)，7.25(d，2H)，7.12(d，1H)，6.80(d，1H)，6.27(d，1H)，3.89(d，2H)，3.72(m，4H)，3.48(m，4H)，2.16(s，3H)，1.12(m，1H)，0.45(m，2H)，0.28(m，2H).
实施例9
N-(5-{[4-(5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]羰基}-3-噻吩基)-N’-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲
Figure A20068002204600392
制备以类似于实施例1的方式，从实施例10A和6A开始进行。
产率：60mg(63％的理论值)
LC-MS(方法3)：Rt＝2.05min.；MS(ESI+)：m/z＝506(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.05(bs，1H)，8.95(bs，1H)，7.98(d，1H)，7.56(d，2H)，7.47(s，1H)，7.39-7.44(m，2H)，7.29(d，2H)，6.80(d，1H)，3.75(m，4H)，3.51(m，4H)，2.16(s，3H).
下列化合物以类似于实施例1的方式，从相应的起始化合物进行合成：
Figure A20068002204600401
Figure A20068002204600411
B. 生理活性的评估
本发明的化合物的体外活性可以在下列测定中显示：
抗-HCMV(抗人巨细胞病毒)致细胞病性测试
将测试化合物作为在二甲亚砜(DMSO)中的50毫摩(mM)溶液使用。将更昔洛韦，膦甲酸和西多福韦用作参比化合物。在将2μl的50，5，0.5和0.05mM DMSO的贮存溶液分别加入在第2行A-H中的98μl的细胞培养基小份中以进行一式两份测定后，用50μl的培养基小份进行1∶2稀释，直到96孔板的第11行。在第1行和第12行中的每个孔包含50μl的培养基。接着将150μl份的1×104细胞(人包皮成纤维细胞[NHDF])的混悬液吸移入每只孔中(第1行＝细胞对照)，在第2-12行中，加入HCMV感染和未感染的NHDF细胞的混合物(M.O.I.＝0.001-0.002)，即每1000个未感染细胞1至2个感染细胞。第12行(不含物质)充当病毒对照。最终的测试浓度是250-0.0005μM。在37℃/5％CO2中对所述板温育6天，即直到在病毒对照中所有的细胞被感染(100％致细胞病性作用[CPE])。接着，通过加入福尔马林和吉姆萨染液的混合物将孔进行固定和染色(30分钟)，用双蒸水进行洗涤并于50℃在干燥烘箱中进行干燥。然后使用高架显微镜视觉评估所述板(来自Technomara的噬斑倍增器)。
可以从测试板中获得下列数据：
CC50(NHDF)＝以μM表示的最大物质浓度，在该浓度上与未处理的细胞对照相比，没有观察到对细胞具有明显的细胞抑制作用；
EC50(HCMV)＝以μM表示的物质浓度，与未处理的病毒对照相比，其抑制CPE(细胞致病性作用)达50％；
SI(选择性指数)＝CC50(NHDF)/EC50(HCMV)。
本发明化合物作用的代表性体外活性数据显示在表A中：
表A
  实施例号   NHDFCC50[μM]   HCMVEC50[μM]   SIHCMV
  4   21   0.0007   28767
  9   21   0.0059   3559
  14   11   0.0016   7333
  23   11   0.0054   2637
本发明的化合物用于治疗HCMV感染的适合性可以在下列动物模型中显示：
动物：
3-4周龄的雌性免疫缺陷小鼠(16-18g)，Fox Chase SCID或Fox ChaseSCID-NOD或米色SCID获自商业饲种者(Bomholtgaard，Jackson)。在无菌条件(包括垫料和食物)下将动物隔离饲养。
病毒培养：
将人巨细胞病毒(HCMV)，Davis毒株体外培养在人胚包皮成纤维细胞(NHDF细胞)上。在用0.01的感染复数(M.O.I)感染NHDF细胞后，5-7天后，收获病毒感染的细胞并且将其于-40℃在存在基本必需培养基(MEM)、10％胎牛血清(FCS)，10％DMSO的情况下进行贮存。在将病毒感染的细胞系列稀释10倍后，在用中性红活性染色后，或在用甲醛/吉姆萨混合物固定和染色后，在汇合NHDF细胞的24孔板上测定滴度(如上述)。
海绵的制备，移植，处理和评估：
将1×1×1cm大小的胶原海绵(Gelfoam
Figure A20068002204600432
；Peasel & Lorey，订单号407534；K.T.Chong等，Abstracts of 39th Interscience Conference on AntimicrobialAgents and Chemotherapy，1999，第439页；P.M.Kraemer等，CancerResearch 1983，(43)：4822-4827)最初用磷酸缓冲盐溶液(PBS)湿润，通过脱气来将捕获的气泡去除，接着贮存在MEM+10％FCS中。在感染后3小时，将1x106病毒感染的NHDF细胞(用HCMV Davis M.O.I＝0.01进行的感染)进行脱附，并在20μl的MEM，10％FCS中逐滴加入潮湿海绵中。12-13小时后，任选地，将5ng/μl的在25μl PBS/0.1％BSA/1mM DTT中的碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)加入到感染的海绵上，并将所述海绵温育1小时。对于移植而言，用阿佛丁或azepromazine/赛拉嗪和氯胺酮混合物对所述免疫缺陷小鼠进行麻醉，使用干燥剃须刀将背部的毛皮去除，将表皮打开1-2cm，将未加载的和湿润的海绵移植在脊背部皮肤下。用组织胶粘剂闭合外科伤口。移植后24小时，在8天时期内进行一天3次(7.00h和14.00h和19.00h)、一天2次(8.00h和17.00h)或一天一次(14.00h)的物质的经口治疗。剂量是3或10或30或100mg/kg体重，施用体积是10ml/kg体重。物质的制剂以0.5％纤维乙酸钠(Tylose)混悬液，任选地具有2％DMSO的形式存在。移植后9天和最后一次施用物质后约16小时，将动物无痛处死并且去除海绵。通过胶原酶(330U/1.5ml)消化，从海绵中释放病毒感染的细胞并且将其于-140℃在存在MEM，10％胎牛血清，10％DMSO的情况下贮存。在将病毒感染的细胞系列稀释10倍后，通过在用中性红活性染色或用甲醛/吉姆萨混合物固定和染色后确定在24孔平板上汇合的NHDF细胞的滴度(如上述)。测定与安慰剂处理的对照组相比，在物质处理后，感染病毒颗粒的数量。
C.药物组合物的示范性实施方案
可以将本发明的化合物以下列方式转化为药物制剂：
片剂：
组成：
100mg的实施例1的化合物，50mg的乳糖(一水合物)，50mg的玉米淀粉(天然的)，10mg的聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(BASF，Ludwigshafen，德国)和2mg的硬脂酸镁。
片剂重量212mg。直径8mm，曲率半径12mm。
制备：
将活性化合物、乳糖和淀粉的混合物用PVP在水中的5％浓度的溶液(m/m)成粒。在干燥后将所述颗粒混合以硬脂酸镁达5分钟。使用常规的压片机(见上述关于片剂的形成)压缩该混合物。用于所述压缩的压缩力的指导是15kN。
可以口服施用的混悬剂：
组成：
1000mg的实施例1的化合物，1000mg的乙醇(96％)，400mg的Rhodigel(来自FMC，宾夕法尼亚州，USA的黄原胶)和99g的水。
10ml的口服混悬剂相当于单一剂量的100mg的本发明化合物。
制备：
将Rhodigel悬浮在乙醇中，并将活性化合物加入到混悬液中。在搅拌过程中，加入水。将所述混合物搅拌约6小时直到Rhodigel溶胀完全。
可以静脉内施用的溶液剂：
组成：
1mg的实施例1的化合物，15g的聚乙二醇400和250g的注射用水。
制备：
将本发明的化合物与聚乙二醇400一起伴随搅拌溶解于水中。通过过滤(孔径0.22μm)对溶液进行灭菌，并将其在无菌条件下分配到热灭菌的输液瓶中。用输注塞和卷曲帽来封闭后者。

Claims (10)

1.下式的化合物，
Figure A20068002204600021
其中
R1表示下式的基团
Figure A20068002204600022
其中
*表示与羰基的连接位点，
R3表示苯基或5-或6-元杂芳基，
其中苯基和杂芳基可以被1-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，氧代，硝基，氰基，三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，一氟甲氧基，三氟甲硫基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，羟基羰基，C1-C6-烷氧基羰基，氨基，C1-C6-烷基氨基，氨基羰基和C1-C6-烷基氨基羰基，
R4表示苯基或5-或6-元杂芳基，
其中苯基和杂芳基可以被1-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，氧代，硝基，氰基，三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，一氟甲氧基，三氟甲硫基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，羟基羰基，C1-C6-烷氧基羰基，氨基，C1-C6-烷基氨基，氨基羰基和C1-C6-烷基氨基羰基，
且
R5和R6彼此独立地表示氢，甲基或乙基，
R2表示苯基，
其中苯基可以被1-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，一氟甲氧基，三氟甲硫基，C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基，
A表示下式的基团：
Figure A20068002204600031
其中
*表示与羰基的连接位点，
#表示与脲的氮原子的连接位点，
R7表示C1-C6-烷基，
其中烷基可以用取代基进行取代，其中所述取代基选自由下列各项组成的组：C3-C6-环烷基，C6-C10-芳基和5-或6-元杂芳基，其中环烷基，芳基和杂芳基可以被1-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，氧代，硝基，氰基，三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，一氟甲氧基，三氟甲硫基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，羟基羰基，C1-C6-烷氧基羰基，氨基，C1-C6-烷基氨基，氨基羰基和C1-C6-烷基氨基羰基，
且
R8和R9，彼此独立地表示氢、卤素或C1-C6-烷基，
其中烷基可以用取代基进行取代，其中所述取代基选自由下列各项组成的组：C3-C6-环烷基，C6-C10-芳基和5-或6-元杂芳基，其中环烷基、芳基和杂芳基可以被1-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，氧代，硝基，氰基，三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，一氟甲氧基，三氟甲硫基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，羟基羰基，C1-C6-烷氧基羰基，氨基，C1-C6-烷基氨基，氨基羰基和C1-C6-烷基氨基羰基，
或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。
2.按照权利要求1的化合物，其特征在于
R1表示下式的基团：
Figure A20068002204600041
其中
*表示与羰基的连接位点，
R3表示苯基或5-或6-元杂芳基，
其中苯基和杂芳基可以被1-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，氧代，硝基，氰基，三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，一氟甲氧基，三氟甲硫基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，羟基羰基，C1-C6-烷氧基羰基，氨基，C1-C6-烷基氨基，氨基羰基和C1-C6-烷基氨基羰基，
R2表示苯基，
其中苯基可以被1-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，一氟甲氧基，三氟甲硫基，C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基，
A表示下式的基团：
Figure A20068002204600042
其中
*表示与羰基的连接位点，
#表示与脲的氮原子的连接位点，
R7表示C1-C6-烷基，
其中烷基可以用取代基进行取代，其中所述取代基选自由下列各项组成的组：C3-C6-环烷基，C6-C10-芳基，和5-或6-元杂芳基，
其中环烷基、芳基和杂芳基可以被1-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组：卤素，羟基，氧代，硝基，氰基，三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，一氟甲氧基，三氟甲硫基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，羟基羰基，C1-C6-烷氧基羰基，氨基，C1-C6-烷基氨基，氨基羰基和C1-C6-烷基氨基羰基，
且
R8和R9，彼此独立地表示氢、卤素或C1-C6-烷基，
或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。
3.按照权利要求1或2的化合物，其特征在于
R1表示下式的基团：
Figure A20068002204600051
其中
*表示与羰基的连接位点羰基，
R3表示苯基或吡啶基，
其中苯基和吡啶基可以被1-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组：卤素，硝基，氰基，三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，一氟甲氧基，C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，
R2表示苯基，
其中苯基可以被1-3个取代基所取代，其中所述取代基彼此独立地选自由下列各项组成的组：氟，氯，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基和甲基，
A表示下式的基团：
Figure A20068002204600061
其中
*表示与羰基的连接位点，
#表示与脲的氮原子的连接位点，
R7表示甲基，乙基或正丁基，
其中甲基、乙基和正丁基可以用取代基进行取代，其中所述取代基选自由下列各项组成的组：环丙基和苯基，
其中苯基可以用三氟甲基取代基取代，
且
R8和R9，彼此独立地表示氢，溴，氯，甲基或乙基，或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。
4.制备按照权利要求1的式(I)的化合物的方法，其特征在于：
按照方法[A]，使其中R1具有权利要求1中指定的含义的下式化合物
Figure A20068002204600062
在第一个步骤中，与还原剂反应，并且在第二个步骤中，在碳酸衍生物存在下，与下式化合物反应，
                    H2N-R2    (III)
其中
R2具有权利要求1中指定的含义，
或
按照方法[B]，使式(II)的化合物在第一个步骤中与还原剂反应，并且在第二个步骤中与下式的化合物反应，
                 OCN-R2    (IV)
其中
R2具有权利要求1中指定的含义，
或
按照方法[C]，
使其中R2具有权利要求1中指定的含义且R10表示甲基或乙基的下式的化合物
Figure A20068002204600071
在第一个步骤中与碱，并且在第二个步骤中与下式的化合物在脱水剂存在下反应，
                          R1-H    (VI)
其中R1具有权利要求1中指定的含义。
5.按照权利要求1至3中任一项的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
6.药物，其包含按照权利要求1-3中任一项的化合物与至少一种惰性的非毒性药用赋形剂。
7.按照权利要求1至3中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防病毒感染的药物中的应用。
8.按照权利要求7的应用，其特征在于：所述病毒感染是由人巨细胞病毒(HCMV)或另一种疱疹病毒科类的代表所引起的感染。
9.按照权利要求6的药物，其用于治疗和/或预防病毒感染。
10.在人和动物中控制病毒感染的方法，其通过施用抗病毒有效量的至少一种按照权利要求1至3中任一项的化合物、按照权利要求6的药物或根据权利要求7或8获得的药物来进行。
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