JP5140582B2 - ヘテロシクリルアミド置換チアゾール、ピロールおよびチオフェン - Google Patents

ヘテロシクリルアミド置換チアゾール、ピロールおよびチオフェン Download PDF

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Description

本発明は、ヘテロシクリルアミド-置換チアゾール、ピロールおよびチオフェンおよびそれらの製造法、疾患の処置および/または予防のためのそれらの使用ならびに疾患の処置および/または予防のための(特に、抗ウイルス剤、とりわけ、サイトメガロウイルスに対する薬剤としての使用のための)医薬の製造に関するそれらの使用に関する。
WO 99/23091は、とりわけ、ウイルス感染の処置のために適当であり得る抗炎症剤として、芳香族性ヘテロ環式化合物を開示しており、WO 04/052852は、置換基としてウレア上に炭素環を有する抗ウイルス剤として、3-ピロリルウレア誘導体を開示している。
抗ウイルス活性および異なる構造を有する薬剤が市場において利用可能であるが、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、ホスカルネットおよびシドフォビルを用いた現在利用可能な治療は、重篤な副作用、例えば、腎臓毒性、好中球減少症または血小板減少症と関連している。さらに、常に、薬剤に対する耐性が生じ得る。したがって、効果的な治療のための新規薬剤が望まれている。
したがって、本発明の1つの目的は、ヒトおよび動物におけるウイルス感染疾患の処置のために、同じか、または改善した抗ウイルス作用を有する新規化合物を提供することである。
驚くべきことに、本発明による置換ヘテロ環が、高い抗ウイルス活性を有することを発見した。
本発明は、式:
Figure 0005140582
 ［式中、
R1は、式:
Figure 0005140582
 (式中、
*は、カルボニル基への結合部分を表し、
R3は、フェニルまたは5員-もしくは6-員ヘテロアリールを表し、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1-C6-アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
R4は、フェニルまたは5員-もしくは6-員ヘテロアリールを表し、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1-C6-アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
そして、
R5およびR6は、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表す)
の基を表し、
R2は、フェニルを表し、
ここで、フェニルは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキルおよびC1-C6-アルコキシからなる群から選択され、
Aは、式:
Figure 0005140582
 (式中、
*は、カルボニル基への結合部分を表し、
#は、ウレアの窒素原子への結合部分を表し、
R7は、C1-C6-アルキルを表し、
ここで、アルキルは、1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、C3-C6-シクロアルキル、C6-C10-アリールおよび5-員または6-員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1-C6-アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
そして、
R8およびR9は、相互に独立して、水素、ハロゲンまたはC1-C6-アルキルを表し、
ここで、アルキルは、1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、C3-C6-シクロアルキル、C6-C10-アリールおよび5-員または6-員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1-C6-アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される)
の基を表す］
の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物を提供する。
本発明による化合物は、式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物;下記に言及した式の式(I)に包含された化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物および典型的な態様として下記に言及した式(I)に包含された化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物である(式(I)に包含された下記に言及した化合物が、すでに塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物でないならば)。
本発明による化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体型(エナンチオマー、ジアステレオマー)で存在し得る。したがって、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびその各混合物に関する。立体異性的に純粋な構成要素は、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーのそのような混合物から既知の方法で単離し得る。
本発明による化合物が、互変異性型で存在し得るならば、本発明は、あらゆる互変異性型を含む。
本発明の文脈において塩は、好ましくは、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。しかしながら、また、それらの部分が医薬適用に関して適当ではないが、例えば、本発明による化合物を単離または精製するために使用し得る塩を、提供する。
本発明による生理学的に許容される塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を含む。
本発明による化合物の生理学的に許容される塩は、また、慣用的な塩基の塩、例えば、一例としておよび好ましくは、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩)およびアンモニアまたは1個から16個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、一例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N-メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよび N-メチルピペリジン）由来のアンモニウム塩を含む。
本発明の文脈で、溶媒和物は、溶媒分子との配位により固体または液体状態で錯体を形成する、本発明による化合物の形態である。水和物は、配位が水で起こる溶媒和物の特別形態である。
さらに、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグを含む。“プロドラッグ”なる用語は、それら自体は生物学的に活性でも不活性でもよいが、体内での滞留時間の間に本発明による化合物に変換される(例えば、代謝的または加水分解的に)化合物を包含する。
本発明の文脈で、置換基は、他に指示がなければ、下記に定義したとおりである:
アルキルそれ自体およびアルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルにおける“アルコ（alk）”および“アルキル”は、一般に、1個から6個(“C1-C6-アルキル”)、好ましくは、1個から4個、特に好ましくは、1個から3個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基(“C1-C6-アルキル”)、一例としておよび好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルを表す。
アルコキシは、一例としておよび好ましくは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシおよびn-ヘキソキシを表す。
アルキルアミノは、1個または2個のアルキル置換基(相互に独立して選択される)を有するアルキルアミノ基、一例としておよび好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert-ブチルアミノ、n-ペンチルアミノ、n-ヘキシルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-n-プロピルアミノ、N-イソプロピル-N-n-プロピルアミノ、N-t-ブチル-N-メチルアミノ、N-エチル-N-n-ペンチルアミノおよびN-n-ヘキシル-N-メチルアミノを表す。
C1-C3-アルキルアミノは、例えば、1個から3個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基を表すか、または、アルキル置換基につきそれぞれ1個から3個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基を表す。
アルコキシカルボニルは、一例としておよび好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、n-ペントキシカルボニルおよびn-ヘキソキシカルボニルを表す。
アルキルアミノカルボニルは、1個または2個のアルキル置換基(相互に独立して選択される)を有するアルキルアミノカルボニル基、一例としておよび好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、tert-ブチルアミノカルボニル、n-ペンチルアミノカルボニル、n-ヘキシルアミノカルボニル、N,N-ジメチルアミノカルボニル、N,N-ジエチルアミノカルボニル、N-エチル-N-メチルアミノカルボニル、N-メチル-N-n-プロピルアミノカルボニル、N-イソプロピル-N-n-プロピルアミノカルボニル、N-tert-ブチル-N-メチルアミノカルボニル、N-エチル-N-n-ペンチルアミノカルボニルおよびN-n-ヘキシル-N-メチルアミノカルボニルを表す。C1-C3-アルキルアミノカルボニルは、例えば、1個から3個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニル基を表すか、または、アルキル置換基につきそれぞれ1個から3個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニル基を表す。
アリールは、一般に、6個から10個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭素環式基、一例としておよび好ましくは、フェニルおよびナフチルを表す。
本発明の文脈では、5-員または6-員ヘテロアリールは、一般に、5個または6個の環原子およびS、Oおよび/またはNからなる群からの4個までのヘテロ原子を有する芳香族性単環式基を表す。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子により結合し得る。一例としておよび好ましくは、下記の基を言及し得る:チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジルおよびピリダジニル。
シクロアルキルは、一般に、3個から6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、一例としておよび好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを表す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
本発明の文脈では、好ましくは、式(I):
［式中、
R1が、式:
Figure 0005140582
 (式中、
*は、カルボニル基への結合部分を表し、
R3は、フェニルまたは5員-もしくは6-員ヘテロアリールを表し、
ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1-C6-アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される)
の基を表し、
R2が、フェニルを表し、
ここで、フェニルは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキルおよびC1-C6-アルコキシからなる群から選択され、
Aが、式:
Figure 0005140582
 (式中、
*は、カルボニル基への結合部分を表し、
#は、ウレアの窒素原子への結合部分を表し、
R7は、C1-C6-アルキルを表し、
ここで、アルキルは、1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、C3-C6-シクロアルキル、C6-C10-アリールおよび5-員または6-員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1-C6-アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
そして、
R8およびR9は、相互に独立して、水素、ハロゲンまたはC1-C6-アルキルを表す)
の基を表す］
の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
本発明の文脈では、好ましくはまた、式(Ｉ):
［式中、
R1が、式:
Figure 0005140582
 (式中、
*は、カルボニル基への結合部分を表し、
R3は、フェニルまたはピリジルを表し、
ここで、フェニルおよびピリジルは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、C1-C4-アルキルおよびC1-C4-アルコキシからなる群から選択される)
の基を表し、
R2が、フェニルを表し、
ここで、フェニルは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオおよびメチルからなる群から選択され、
Aが、式:
Figure 0005140582
 (式中、
*は、カルボニル基への結合部分を表し、
#は、ウレアの窒素原子への結合部分を表し、
R7は、メチル、エチルまたはn-ブチルを表し、
ここで、メチル、エチルおよびn-ブチルは、1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、シクロプロピルおよびフェニルからなる群から選択され、
ここで、フェニルは、1個のトリフルオロメチル置換基で置換されていてもよく、
そして、
R8およびR9は、相互に独立して、水素、臭素、塩素、メチルまたはエチルを表す)
の基を表す］
の化合物、およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
本発明の文脈では、好ましくはまた、式(Ｉ):
［式中、
R1が、式:
Figure 0005140582
 (式中、
*は、カルボニル基への結合部分を表し、
R3は、フェニルまたはピリジルを表し、
ここで、フェニルおよびピリジルは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、C1-C4-アルキルおよびC1-C4-アルコキシからなる群から選択される)
の基を表す］
の化合物である。
本発明の文脈では、好ましくはまた、式(Ｉ):
［式中、
R2が、フェニルを表し、
ここで、フェニルは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオおよびメチルからなる群から選択される］
の化合物である。
本発明の文脈では、好ましくはまた、式(Ｉ):
［式中、
Aが、式:
Figure 0005140582
 (式中、
*は、カルボニル基への結合部分を表し、
#は、ウレアの窒素原子への結合部分を表し、
R7は、メチル、エチルまたはn-ブチルを表し、
ここで、メチル、エチルおよびn-ブチルは、1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、シクロプロピルおよびフェニルからなる群から選択され、
ここで、フェニルは、1個のトリフルオロメチル置換基で置換されていてもよく、
R8は、水素、臭素、塩素またはメチルを表し、
そして、
R9は、水素を表す)
の基を表す］
の化合物である。
本発明はさらに、式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供し、その方法では、
工程[A]:
式:
Figure 0005140582
 ［式中、R1は、上記で定義したとおりである］
の化合物を、最初の工程で還元剤と反応させ、次の工程でカルボン酸誘導体の存在下、式:
Figure 0005140582
 ［式中、R2は、上記で定義したとおりである］
の化合物と反応させるか、または、
工程[B]:
式(II)の化合物を、最初の工程で還元剤と反応させ、次の工程で式:
Figure 0005140582
 ［式中、R2は、上記で定義したとおりである］
の化合物と反応させるか、または、
工程[C]:
式:
Figure 0005140582
 ［式中、
R2は、上記で定義したとおりであり、そして、
R10は、メチルまたはエチルを表す］
の化合物を、最初の工程で塩基と反応させ、次の工程で式:
Figure 0005140582
 ［式中、R1は、上記で定義したとおりである］
の化合物と、脱水剤の存在下で反応させる。
式(III)、(IV)および(VI)の化合物は既知であり、または、適当な出発物質からの既知の工程により合成し得る。
[A]および[B]、工程1に関しては下記を適用する:
反応は、一般には、不活性溶媒、好ましくは、3バールまでの大気圧で0℃から溶媒の還流の温度範囲内で行う。
還元剤は、例えば、パラジウム-オン-カーボンおよび水素、ギ酸/トリエチルアミン/パラジウム-オン-カーボン、亜鉛、亜鉛/塩酸、鉄、鉄/塩酸、硫酸鉄(II)/塩酸、硫化ナトリウム、ジスルフィドナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、ポリ硫化アンモニウム、水素化ホウ素ナトリウム/ニッケルクロライド、二塩化スズ、三塩化チタンまたはラネーニッケルおよび水性ヒドラジン溶液;好ましくは、ラネーニッケルおよび水性ヒドラジン溶液、パラジウム-オン-カーボンおよび水素またはギ酸/トリエチルアミン/パラジウム-オン-カーボンである。
不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノールまたはtert-ブタノール、炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分、または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはピリジン、水-混和性溶媒の場合にはまた、これらの水との混合物;好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよび、ラネーニッケルおよび水性ヒドラジン溶液の場合には、テトラヒドロフランである。
[A]、工程2に関しては下記を適用する:
反応は、一般には、不活性溶媒、好ましくは、大気圧で室温から40℃の温度範囲内で行う。
炭酸誘導体は、例えば、N,N-カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロギ酸フェニルまたは4-クロロギ酸ニトロフェニル;好ましくは、N,N-カルボニルジイミダゾールである。
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、I塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2-ジクロロエタンまたはトリクロロエチレン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分、または他の溶媒、例えば、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、2-ブタノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはピリジン、水-混和性溶媒の場合にはまた、これらの水との混合物;好ましくは、ジメチルスルホキシドである。
[B]、工程2に関しては下記を適用する:
反応は、一般には、不活性溶媒、適当には、塩基の存在下で、好ましくは、大気圧で室温から溶媒の還流の温度範囲内で行う。
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1、2-ジクロロエタンまたはトリクロロエチレン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、1、2-ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分、または他の溶媒、例えば、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、2-ブタノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはピリジン;好ましくは、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンである。
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、またはカリウムtert-ブトキシド、または他の塩基、例えば、水素化ナトリウム、DBU、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、好ましくは、トリエチルアミンである。
[C]、工程1に関しては下記を適用する:
反応は、一般には、不活性溶媒、好ましくは、大気圧で0℃から溶媒の還流の温度範囲内で行う。
塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウム、またはアルカリ金属炭素塩。例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、好ましくは、水酸化ナトリウムである。
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2-ジクロロエタンまたはトリクロロエチレン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノールまたはtert-ブタノール、炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、または鉱油画分、または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはピリジン、または水と溶媒の混合物;好ましい溶媒は、エタノールと水の混合物である。
[C]、工程2に関しては下記を適用する:
反応は、一般には、不活性溶媒、適当には、塩基の存在下で、好ましくは、大気圧で−70℃から40℃の温度範囲内で行う。
この目的のために適当な脱水剤は、例えば、カルボジイミド、例えば、N,N'-ジエチル-、N,N'-ジプロピル-、N,N'-ジイソプロピル、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノイソプロピル)-N'-エチルカルボジイミドヒドロクロライド(EDC)、N-シクロヘキシルカルボジイミド-N'-プロピルオキシメチル-ポリスチレン(PS-カルボジイミド)またはカルボニル化合物、例えば、カルボニルジイミダゾール、または1,2-オキサゾリウム化合物、例えば、2-エチル-5-フェニル-1,2-オキサゾリウム-3-硫酸塩または2-tert-ブチル-5-メチルイソキサゾリウム過塩素酸塩、またはアシルアミノ化合物、例えば、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン、またはプロパンホスホン酸無水物、またはイソブチルクロロギ酸エステル、またはビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)塩化ホスホリルまたはベンゾトリアゾリルオキシトリ(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、またはO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)、2-(2-オキソ-1-(2H)-ピリジル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩(TPTU)またはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、または1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、またはベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(BOP)、または塩基とこれらの混合物である。
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、例えば、炭酸ナトリウム炭酸カリウム、または重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、または有機塩基、例えば、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)またはジイソプロピルエチルアミン、またはDBU、DBN、ピリジン;好ましくは、トリエチルアミンである。
濃縮は、好ましくは、TBTUおよびDMAPを用いて行う。
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2-ジクロロエタンまたはトリクロロエチレン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、メチル tert-ブチル エーテル、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分、または他の溶媒、例えば、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、2-ブタノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはピリジン、水-混和性溶媒の場合にはまた、水と同様の混合物;好ましくは、ジメチルホルムアミドである。
他の工程では、工程[C]の最初の工程から取得したカルボン酸は、塩化カルボン酸を形成するために、最初に、第2工程で、塩素化剤、例えば、塩化チオニルと反応し得て、次いで、式(I)の化合物を形成するために、式(VI)の化合物と塩基の存在下で反応し得る。
式(II)の化合物は既知であるか、または、式:
Figure 0005140582
 ［式中、R10は、上記で定義したとおりである］
の化合物を、脱水剤の存在下で、最初の工程で塩基と反応させ、第2工程で式(VI)の化合物と反応させることにより製造し得る。
反応は、工程[C]で記載したとおり行う。
式(VII)の化合物は既知であるか、または、式:
Figure 0005140582
 ［式中、R10は、上記で定義したとおりである］
の化合物を、好ましくは、大気圧で、室温から60℃の温度範囲で、発煙硝酸、濃縮硝酸、硝化酸または硫酸および硝酸の他の混合比率(所望により、溶媒として無水酢酸で)と反応させることにより製造し得る。
式(VIII)の化合物は既知であるか、または、適当な出発物質からの既知の工程により製造し得る。
式(V)の化合物は既知であるか、または、式(VII)の化合物を、最初の工程で還元剤と反応させ、第2工程で、炭酸誘導体の存在下、式(III)の化合物と反応させるか、または、第2工程で、式(IV)の化合物と反応させることにより製造し得る。
反応は、工程[A]および[B]で記載したとおり行う。
合成スキーム1:
Figure 0005140582
合成スキーム2:
Figure 0005140582
本発明による一般式(I)の化合物は、予測不可能な驚くべき活性スペクトルを示す。それらは、ヘルペスウイルス科(ヘルペスウイルス)の群を代表するウイルス、とりわけ、サイトメガロウイルス(CMV)、特に、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)に対して、抗ウイルス効果を有する。したがって、それらは、疾患、とりわけ、ウイルスの感染、特に、上記したウイルスの感染、および、それにより引き起こされる感染性疾患の処置および予防のために適当である。下記に示すように、ウイルス感染は、ウイルスの感染およびウイルスの感染により引き起こされる疾患の両方の意味として理解すべきである。
それらの特性により、一般式(I)の化合物は、疾患、特に、ウイルス感染の予防および/処置のために適当な医薬の製造のために使用し得る。
一例として言及し得る適応症の範囲は:
1)AIDS患者(網膜炎、肺炎、胃腸感染)におけるHCMV感染の処置および予防、
2)しばしば、生命を脅かすHCMV肺炎または脳炎、ならびに、胃腸および全身性HCMV感染を発症する、骨髄移植および臓器移植患者におけるサイトメガロウイルス感染の処置および予防、
3)新生児および幼児におけるHCMV感染の処置および予防、
4)妊娠女性における急性HCMV感染の処置、
5)癌および癌治療に関連する免疫抑制患者におけるHCMV感染の処置、
6)HCMV-仲介腫瘍進行を減少させることを目的としたHCMV-陽性癌患者の処置(cf. J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77)
である。
本発明による化合物は、好ましくは、ヘルペスウイルス科の群を代表するウイルス、特に、サイトメガロウイルス、とりわけ、ヒトサイトメガロウイルスの感染の処置および/または予防のために適当な医薬の製造に使用される。
本発明による化合物の薬理学的特性により、ウイルス感染、特に、HCMV感染の処置および/または予防のために、それらを、単独で、および、所望により、他の活性化合物、特に、抗ウイルス活性化合物、例えば、例えば、ガンシクロビル、バラガンシクロビルまたはアシクロビルとの組合せで使用し得る。
本発明はさらに、障害、好ましくは、ウイルス感染、特にヒトサイトメガロウイルス(HCMV)またはヘルペスウイルス科の群を代表する他のウイルスの感染処置および/または予防のために、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、障害、特に、上記に記載した障害の処置および/または予防のために、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、障害、特に上記に記載した障害の処置および/または予防のための医薬の製造に関する、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、本発明による化合物の抗ウイルス的有効量を使用し、障害、特に上記に記載した障害の処置および/または予防のための方法を提供する。
本発明による化合物は、全身的および/または局所的に作用し得る。この目的のために、それらを適当な方法、例えば、経口、非経腸、肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜または耳の経路で、またはインプラントもしくはステントとして投与し得る。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適当な投与型で投与することが可能である。
経口投与のために適当なのは、先行技術に記載されたとおり働く、本発明による化合物を素早くおよび/または修飾した形態で送達し、結晶および/または非晶質および/または溶解型の本発明による化合物を含む投与型、例えば、錠剤(非被覆および被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、溶解が遅れるか、または不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を施された錠剤)、口腔で素早く分解する錠剤、またはフィルム/ウエハース、フィルム/凍結乾燥剤、カプセル剤(例えば、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセル)、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
非経腸投与は、吸収段階を回避して(例えば、静脈内、動脈内、頭蓋内、脊髄内または腰椎内)または吸収を含めて(例えば、筋肉内、皮内、経皮的または腹腔内で)行われ得る。非経腸投与のための適当な投与形態は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の注射および注入用製剤である。
他の投与経路のために適当な例は、吸入(とりわけ、粉末吸入器、ネブライザー)、点鼻薬/溶液/スプレー;舌、舌下または口腔に投与する錠剤、フィルム/ウエハースまたはカプセル、座薬、眼または耳のための製剤、膣内カプセル、水性懸濁液(ローション、振盪混合物)、脂溶性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム、ミルク、ペースト、発泡体、散布剤、インプラントまたはステントの医薬的形態である。
他の投与経路のために適当な例は、吸入のための医薬的形態である。
本発明による化合物は、記載した投与型に変換し得る。これは、不活性で非毒性な薬学的に許容される補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行い得る。これらの補助剤は、とりわけ、担体(例えば、微晶質セルロース、ラクトース、マンニトール)、溶媒(例えば、液体ポリエチレングリコール)、エマルジョンおよび分散剤または湿潤剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレイン酸塩)、結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン)、合成および天然ポリマー(例えば、アルブミン)、安定剤(例えば、抗酸化剤、例えば、例えば、アスコルビン酸)、着色剤(例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄)および香味剤および/または臭気マスキング剤を含む。
本発明の化合物はさらに、本発明による少なくとも1種の化合物を、通常は、1種またはそれ以上の不活性で非毒性な薬学的に許容される補助剤と共に含む医薬、および上記に記載した目的のためのそれらの使用を提供する。
一般には、効果的な結果を達成するために、体重の約0.001 mg/kgから10 mg/kg、好ましくは、約0.015 mg/kgから5 mg/kgの量で、静脈内投与で投与することが有利であり、経口投与の用量は、体重の約0.01 mg/kgから25 mg/kg、好ましくは、0.1 mg/kgから10 mg/kgであることが証明された。
にもかかわらず、必要に応じて、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤の形態および投与する時間または間隔に依存して、上記した量から逸脱することが必要であり得る。したがって、上記した最少量以下で対処することが十分であり得る場合があり、一方、言及した上限を超えなければならない場合もある。より大量投与の場合には、これらを、一日に複数の個々の用量に分割するのが望ましくあり得る。
下記試験および実施例におけるパーセンテージデータは、他に指示がなければ、重量パーセントである;部分は、重量の部分である。液体/液体溶液の溶媒率、希釈率および濃度データは、それぞれの場合で、体積に基づく。
実施例
下記の略称を使用する:
Figure 0005140582
HPLCおよびLC-MS法:
方法1(LC-MS):
MS機器タイプ: Micromass ZQ; HPLC機器タイプ: Waters Alliance 2795; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mmｘ4 mm; 移動層A: 1lの水＋0.5 mlの50%強度ギ酸、移動層B: 1lのアセトニトリル＋0.5 mlの50%強度ギ酸; 勾配: 0.0分 90%A→2.5 分 30%A→3.0 分 5%A→4.5 分 5%A; 流速: 0.0 分 1 ml/分、2.5 分/3.0 分/4.5 分 2 ml/分; オーブン: 50℃; UV検出: 210 nm。
方法2(LC-MS):
機器: HPLC Agilent series 1100と共にMicromass Quattro LCZ; カラム: Phenomenex Synergi 2μ ヒドロ-RP Mercury 20 mmｘ4 mm; 移動層A: 1lの水＋0.5 mlの50%強度ギ酸、移動層B: 1lのアセトニトリル＋0.5 mlの50%強度ギ酸;勾配: 0.0 分 90%A→2.5 分 30%A→3.0 分 5%A→4.5 分 5%A; 流速: 0.0 分 1 ml/分、2.5 分/3.0 分/4.5 分 2 ml/分; オーブン: 50℃; UV 検出: 208-400 nm。
方法3(LC-MS):
MS機器タイプ: Micromass ZQ; HPLC機器タイプ: HP 1100シリーズ; UV DAD; カラム: Phenomenex Synergi 2μ ヒドロ-RP Mercury 20 mmｘ4 mm; 移動層A: 1lの水＋0.5 mlの50%強度ギ酸、移動層B: 1lのアセトニトリル＋0.5 mlの50%強度ギ酸; 勾配: 0.0 分 90%A→2.5 分 30%A→3.0 分 5%A→4.5 分 5%A; 流速: 0.0 分 1 ml/分、2.5 分/3.0 分/4.5 分 2 ml/分; オーブン: 50℃; UV検出: 210 nm。
出発物質
実施例1A
1-メチル-2-トリクロロアセチル-1H-ピロール
Figure 0005140582
 アルゴン下、最初に、1.09 ml(12.3 mmol)のトリクロロアセチルクロライドを、5 mlのDCMで飽和させ、N-メチルイミダゾールの溶液および3 mlのDCMを、室温で30分間、液滴で加える。反応溶液を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮し、残留物をフラッシュフリット(シクロヘキサン、シクロヘキサン/酢酸エチル 40:1)で精製する。これにより、生成物を液体として得る。
収量: 2.12 g (理論値の76%)、
LC-MS (方法1): Rt = 2.34分; MS (EI+): m/z = 225 (M+)。
実施例2A
1-メチル-4-ニトロ-2-トリクロロアセチル-1H-ピロール
Figure 0005140582
 2.12 g(9.34 mmol)の1-メチル-2-トリクロロアセチル-1H-ピロールを9.5 mlの無水酢酸に溶解し、20℃まで冷却し、0.43 ml(9.34 mmol)の硝酸を加える。混合物を室温までゆっくり温め、室温で1時間、撹拌する。反応混合物を、95 gの氷中に注ぎ、激しく、2.5時間、撹拌する(最初に油沈着、次いで結晶化)。沈殿を吸引ろ過し、20 mlのメタノールでトリチュレートし、減圧下で一晩、ろ過および乾燥を行う。また形成される位置異性体を除去するために、生成物を、10 mlの酢酸/水 1:1で2時間、粉末にし、固体を吸引ろ過し、減圧下、乾燥させる。これにより、固体を得る。
収量: 1.71 g (理論値の67%)、
LC-MS (方法2): Rt = 2.51分、
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 8.58 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 4.00 (s, 3H)。
実施例3A
エチル 1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキシレート
Figure 0005140582
 最初に、0.50 g(1.84 mmol)の1-メチル-4-ニトロ-2-トリクロロアセチル-1H-ピロールを、5 mlのエタノールで飽和させ、0.26 ml(1.84 mmol)のトリエチルアミンを添加し、混合物を、室温で2時間、撹拌する。5 mlの水を加え、反応混合物を、0℃で30分間、撹拌し、次いで、沈殿を吸引ろ過し、減圧下、乾燥させる。
収量: 321 mg (理論値の88%)、
LC-MS (方法3): Rt = 2.25分; MS (ESI+): m/z = 119 (M+)、
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 8.29 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.30 (t, 3H)。
実施例4A
エチル 1-メチル-4-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]-1H-ピロール-2-カルボキシレート
Figure 0005140582
 最初に、304 mg(1.53 mmol)のエチル 1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキシレートを、6 mlの酢酸エチル/エタノール (1:1)で飽和させ、163 mg(0.15 mmol)のパラジウム(活性炭の10%)および580 mg(9.20 mmol)のギ酸アンモニウムを添加し、混合物を、80℃で1時間、撹拌する。冷却後、混合物を珪藻土でろ過し、ろ過ケークをエタノールで洗浄し、減圧下、ろ液から溶媒を除去する。残留物を6 mlのTHFで溶解し、374 mg(1.84 mmol)の4-トリフルオロメトキシフェニル イソシアネートを添加し、混合物を、室温で1時間、撹拌する。反応溶液を濃縮し、残留物をRP-HPLC(アセトニトリル/水)により精製する。これにより、固体を得る。
収量: 486 mg (理論値の85%)、
LC-MS (方法3): Rt = 2.61分; MS (ESI+): m/z = 372 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.80 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.28 (t, 3H)。
実施例5A
1-メチル-4-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ}カルボニル)アミノ]-1H-ピロール-2-カルボン酸
Figure 0005140582
 最初に、470 mg(1.27 mmol)のエチル 1-メチル-4-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]-1H-ピロール-2-カルボキシレートを、5 mlのTHFで飽和させ、1 mlの水中、152 mg(6.33 mmol)の水酸化リチウムを添加し、混合物を、還流下で一晩、撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を2M 塩酸で酸性化し、形成した沈殿を吸引ろ過し、減圧下、乾燥させる。これにより、固体を得る。
収量: 429 mg (理論値の98%)、
LC-MS (方法2): Rt = 2.09分; MS (ESI+): m/z = 344 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 12.16 (bs, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 3.80 (s, 3H)。
実施例6A
1-(5-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン
Figure 0005140582
 工程1
1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-4-(5-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン
Figure 0005140582
 アルゴン雰囲気下、2.50 g(19.6 mmol)の2-メチル-5-クロロピリジンおよび4.38 g(23.5 mmol)のN-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペラジンを、50 mlの無水トルエンに溶解する。次いで、2.26 g(23.5 mmol)のナトリウム tert-ブトキシド、0.37 g(0.59 mmol)のBINAPおよび0.36 g(0.39 mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムを添加し、混合物を、70℃で12時間、加熱する。冷却後、ジエチルエーテルを反応混合物に添加し、混合物を、飽和塩化ナトリウム溶液で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を除去する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)で精製する。
収量: 5.27 g (理論値の97%)、
LC-MS (方法1): Rt = 1.26分; MS (ESI+): m/z = 278 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 8.02 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
工程2
1-(5-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン
Figure 0005140582
 3.47 g (12.5 mmol)の1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-4-(5-メチルピリジン-2-イル)ピペラジンを、10 mlのジオキサンに溶解し、ジオキサン(4 molar)中、31 ml(125 mmol)の塩化水素を添加する。混合物を室温で2時間、撹拌する。次いで、混合物を濃縮し、残留物を、1M 水性水酸化ナトリウム溶液を用いてアルカリ化し、ジクロロメタンで繰り返し抽出する。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、減圧下、乾燥させる。収量: 2.18 g (理論値の98%)、
LC-MS (方法3): Rt = 0.38分; MS (ESI+): m/z = 177 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 8.02 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.00 (m, 4H), 2.20 (s, 3H)。
実施例7A
1-エチル-4-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]-1H-ピロール-2-カルボン酸
Figure 0005140582
 製造は、実施例5Aと同様に行う。
LC-MS (方法2): Rt = 2.10分; MS (ESI+): m/z = 358 (M+H)+。
実施例8A
1-ブチル-4-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]-1H-ピロール-2-カルボン酸
Figure 0005140582
 製造は、実施例5Aと同様に行う。
LC-MS (方法3): Rt = 2.47分; MS (ESI+): m/z = 386 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 8.90 (bs, 1H), 8.48 (bs, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 1.62 (五重線, 2H), 1.25 (六重線, 2H), 0.88 (t, 3H)。
実施例9A
1-(シクロプロピルメチル)-4-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ}カルボニル)アミノ]-1H-ピロール-2-カルボン酸
Figure 0005140582
 製造は、実施例5Aと同様に行う。
LC-MS (方法2): Rt = 2.33分; MS (ESI+): m/z = 384 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)lδ= 8.86 (bs, 1H), 8.45 (bs, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 3H), 6.68 (d, 1H), 4.11 (d, 2H), 1.21 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.32 (m, 2H)。
実施例10A
4-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ}カルボニル)アミノ]チオフェン-2-カルボン酸
Figure 0005140582
 製造は、メチル 4-アミノチオフェン-2カルボキシレート(A.A. Kiryano et al., Tetrahedron Lett. 2001, (42), 8797-8800に従って合成した)から出発して、実施例4Aおよび5Aと同様に行う。
収量: 72 mg (理論値の27%、2工程)、
LC-MS (方法2): Rt = 2.25分; MS (ESI+): m/z = 347 (M+H)+、
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 13.1 (bs, 1H), 9.10 (bs, 1H), 8.98 (bs, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53-7.60 (m, 3H), 7.29 (d, 2H)。
実施例11A
2-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸
Figure 0005140582
 製造は、エチル 2-アミノ-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(ACROSから購入できる)から出発して、実施例4Aおよび5Aと同様に行う。
収量: 290 mg (理論値の61%、2工程)、
LC-MS (方法2): Rt = 2.05分; MS (ESI+): m/z = 348 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 12.8 (bs, 1H), 10.9 (bs, 1H), 9.22 (bs, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.32 (d, 2H)。
実施例12A
5-メチル-2-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸
Figure 0005140582
 製造は、メチル 2-アミノ-5-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキシルレート(Tyger Scientificから購入できる)から出発して、実施例4Aおよび5Aと同様に行う。
収量: 148 mg (理論値の40%、2工程)、
LC-MS (方法3): Rt = 2.47分; MS (ESI+): m/z = 362 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 12.7 (bs, 1H), 10.7 (bs, 1H), 9.18 (bs, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 3.34 (s, 3H)。
実施例13A
5-クロロ-2-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸
Figure 0005140582
 製造は、エチル 2-アミノ-5-クロロ-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(K.J. Hodgetts et al., Org. Lett. 2002, (4), 1363-1366に記載された合成)から出発して、実施例4Aおよび5Aと同様に行う。
収量: 365 mg (理論値の89%、2工程)、
LC-MS (方法3): Rt = 2.51分; MS (ESI+): m/z = 382 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 13.2 (bs, 1H), 11.2 (bs, 1H), 9.28 (bs, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.33 (m, 2H)。
実施例14A
5-ブロモ-2-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸
Figure 0005140582
 製造は、エチル 2-アミノ-5 ブロモ-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(J.F. Okonya et al., Tetrahedron Lett., 2002, (43), 7051-7054に記載された合成)から出発して、実施例4Aおよび5Aと同様に行う。
収量: 343 mg (理論値の74%、2工程)、
LC-MS (方法2): Rt = 2.22分; MS (ESI+): m/z = 426 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 13.1 (bs, 1H), 11.2 (bs, 1H), 9.28 (bs, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.32 (m, 2H)。
実施例15A
2-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]-1,3-チアゾール-5-カルボン酸
Figure 0005140582
 製造は、エチル 2-アミノ-1,3-チアゾール-5-カルボキシレート(RareChemから購入できる)から出発して、実施例4Aおよび5Aと同様に行う。
収量: 200 mg (理論値の55%、2工程)、
LC-MS (方法3): Rt = 2.36分; MS (ESI+): m/z = 348 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 12.8 (bs, 1H), 10.9 (bs, 1H), 9.21 (bs, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.33 (d, 2H)。
実施例
実施例1
N-{1-メチル-5-[(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-ピロール-3-イル}-N'-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレア
Figure 0005140582
 最初に、50 mg(0.15 mmol)の1-メチル-4-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]-1H-ピロール-2-カルボン酸(実施例5A)を、1 mlのDMFで飽和させ、56 mg(0.18 mmol)のO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)および8.9 mg(0.07 mmol)の4-(ジメチルアミノ)ピリジン (DMAP)を添加する。次いで、29 mg(0.18 mmol)の1-(2-ピリジル)ピペラジンを添加し、混合物を、室温で8時間、撹拌する。反応溶液を、RP-HPLC(アセトニトリル/水)により精製する。これにより、固体を得る。
収量: 54 mg (理論値の76%)、
LC-MS (方法1): Rt = 1.61分; MS (ESI+): m/z = 489 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 8.75 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.50-7.59 (m, 3H), 7.25 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.28 (d, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.55 (m, 4H)。
実施例2
N-(1-メチル-5-{[4-(5-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1H-ピロール-3-イル)-N'-[4-トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレア
Figure 0005140582
 製造は、実施例5Aおよび6Aを用いて実施例1と同様に行う。
収量: 50 mg (理論値の68%)、
LC-MS (方法1): Rt = 1.66分; MS (ESI+): m/z = 503 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 8.75 (bs, 1H), 8.32 (bs, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 3.68-3.76 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.45-3.53 (m, 4H), 2.17 (s, 3H)。
実施例3
N-{1-エチル-[(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-ピロール-3-イル}-N'-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレア
Figure 0005140582
 製造は、実施例7Aおよび6Aを用いて実施例1と同様に行う。
収量: 29 mg (理論値の43%)、
LC-MS (方法2): Rt = 1.79分; MS (ESI+): m/z = 503 (M+H)+、
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 8.74 (bs, 1H), 8.32 (bs, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.49-7.60 (m, 3H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.04 (q, 2H), 3.68-3.77 (m, 4H), 3.50-3.58 (m, 4H), 1.26 (t, 3H)。
実施例4
N-(1-エチル-5-{[4-(5-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1H-ピロール-3-イル)-N'-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレア
Figure 0005140582
 製造は、実施例7Aおよび6Aを用いて実施例1と同様に行う。
収量: 26 mg (理論値の39%)、
LC-MS (方法2): Rt = 1.80分; MS (ESI+): m/z = 517 (M+H)+、
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 8.75 (bs, 1H), 8.32 (bs, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.68-3.76 (m, 4H), 3.44-3.52 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.25 (t, 3H)。
実施例5
N-{1-ブチル-5-[(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-ピロール-3-イル}-N'-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレア
Figure 0005140582
 製造は、実施例8Aを用いて実施例1と同様に行う。
収量: 41 mg (理論値の69%)、
LC-MS (方法2): Rt = 2.11 分; MS (ESI+): m/z = 531 (M+H)+、
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 8.75 (bs, 1H), 8.33 (bs, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.26 (d, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 1.59 (quint., 2H), 1.18 (sext., 2H), 0.84 (t, 3H)。
実施例6
N-(1-ブチル-5-{[4-(5-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1H-ピロール-3-イル)-N'-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレア
Figure 0005140582
 製造は、実施例8Aおよび6Aを用いて実施例1と同様に行う。
収量: 19 mg (理論値の20%)、
LC-MS (方法2): Rt = 1.97 分; MS (ESI+): m/z = 545 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 8.74 (bs, 1H), 8.32 (bs, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.47 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.59 (quint., 2H), 1.18 (sext., 2H), 0.83 (t, 3H)。
実施例7
N-{1-(シクロプロピルメチル)-5-[(4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-ピロール-3-イル}-N'-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレア
Figure 0005140582
 製造は、実施例9Aを用いて実施例1と同様に行う。
収量: 51 mg (理論値の86%)、
LC-MS (方法1): Rt = 1.84 分; MS (ESI+): m/z = 529 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 8.75 (bs, 1H), 8.33 (bs, 1H), 8.13 (dt, 1H), 7.51-7.61 (m, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.28 (d, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 1.12 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.28 (m, 2H)。
実施例8
N-(1-(シクロプロピルメチル)-5-{[4-(5-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-1H-ピロール-3-イル)-N'-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレア
Figure 0005140582
 製造は、実施例9Aおよび6Aを用いて実施例1と同様に行う。
収量: 52 mg (理論値の85%)、
LC-MS (方法1): Rt = 1.86 分; MS (ESI+): m/z = 543 (M+H)+、
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 8.77 (bs, 1H), 8.34 (bs, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 3.89 (d, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.12 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.28 (m, 2H)。
実施例9
N-(5-{[4-(5-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}-3-チエニル)-N'-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレア
Figure 0005140582
 製造は、実施例10Aおよび6Aを用いて実施例1と同様に行う。
収量: 60 mg (理論値の63%)、
LC-MS (方法3): Rt = 2.05 分; MS (ESI+): m/z = 506 (M+H)+、
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 9.05 (bs, 1H), 8.95 (bs, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.29 (d, 2H), 6.80 (d, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.51 (m, 4H), 2.16 (s, 3H)。
下記の化合物を、適当な出発物質から実施例1と同様に合成する:
Figure 0005140582
Figure 0005140582
B.生理学的活性の評価
本発明の化合物のインビトロ効果を、下記アッセイで示し得る:
抗HCMV(抗ヒトサイトメガロウイルス)細胞病原性試験
試験化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中、50ミリモル(mM)溶液として使用する。ガンシクロビル、ホスカルネットおよびシドフォビルを、参照化合物として使用する。それぞれの場合に、2 μlの50 mM、5 mM、0.5 mMおよび0.05 mM DMSOストック溶液を、デュプリケートの測定のために、列2 A-H の98 μl分の細胞培養培地に添加した後、1:2希釈を、96-ウェルプレートの列11まで50 μl分の培地で行う。列1および列12の各ウェルは、50 μlの培地を含む。次いで、1ｘ104 細胞(ヒト包皮線維芽細胞[NHDF])の150 μl分の懸濁液を、ウェルの各々にピペッティングする(列1＝細胞コントロール、列2-12は、HCMV感染および非感染NHDF細胞(M.O.I.＝0.001−0.002)、すなわち、1000個の非感染細胞につき1-2個の感染細胞の混合物)。列12(物質なし)は、ウイルスコントロールとして使用する。最終試験濃度は、250-0.0005 μMである。プレートを、37℃/5% CO2で6日間(すなわち、すべての細胞がウイルスコントロールに感染するまで(100%細胞病原性効果[CPE]))、インキュベートする。次いで、ウェルを、ホルマリンおよびギムザ染料の混合物を添加することにより、固定および染色し(30分)、二重蒸留水で洗浄し、そして乾燥機の中で50℃で乾燥させる。その後、プレートを倒立顕微鏡（overhead microscope）(Plaque Multiplier from Technomara)を用いて視覚的に評価する。
下記のデータを試験プレートから取得し得る:
CC50 (NHDF)＝未処理細胞コントロールとの比較により、細胞に対する目に見える細胞増殖抑制効果が明らかでない、μM表記の最大物質濃度;
EC50 (HCMV)＝未処理ウイルスコントロールと比較して、50%までCPE(細胞変性効果)を阻害するμM表記の物質濃度;
SI (選択性指数)＝CC50 (NHDF)/EC50 (HCMV)。
本発明の化合物の効果に関する代表的なインビトロデータを表Aで示している:
表A
Figure 0005140582
HCMV感染の処置に関する本発明の化合物の適合性は、下記の動物モデルで示し得る:
HCMV Xenograft Gelfoam (登録商標) モデル
動物:
3-4週齢雌免疫不全マウス(16-18 g)、Fox Chase SCIDまたはFox Chase SCID-NODまたはSCID beige を、商業的なブリーダー(Bomholtgaard, Jackson)から購入する。動物を、アイソレーターで滅菌条件下(寝床および餌を含む)、飼育する。
ウイルス増殖:
ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)であるDavis株を、ヒト胚性包皮繊維芽細胞(NHDF細胞)上、インビトロで増殖させる。NHDF細胞を、0.01の感染効率(M.O.I.)で感染させた後、ウイルス感染細胞を5-7日後に収集し、10% DMSOと共に、最少必須培地(MEM)、10%ウシ胎児血清(FCS)の存在下、−40℃で貯蔵する。ウイルス感染細胞の連続した10倍希釈の後、力価を、Neutral Red を用いた生体染色、または、ホルマリン/ギムザ混合物を用いた固定および染色(上記したとおり)後、コンフルエントNHDF細胞の24-ウェルプレートで決定する。
スポンジの調製、移植、処置および評価:
サイズが1ｘ1ｘ1cmのコラーゲンスポンジ(Gelfoam(登録商標);Peasel＆Loreyから、注文番号407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, p. 439; P.M. Kraemer et al., Cancer Research 1983, (43): 4822-4827)を、最初に、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で湿らせ、閉じこめられた気泡を脱ガスにより除去し、次いで、MEM＋10% FCSに貯蔵する。1ｘ106 ウイルス感染NHDF細胞(HCMV Davis M.O.I.＝0.01での感染)を、感染後3時間で引きはがし、20 μlMEM、10%FCSの滴下で、湿潤スポンジに加える。12-13時間後、感染したスポンジを、場合により、5 ng/μlの塩基性繊維芽細胞増殖因子(bFGF)と共に25 μlのPBS/0.1% BSA/1 mM DTTで、1時間インキュベートする。移植のために、免疫不全マウスを、アバーティン（avertin）またはキシラジン/アゼプロマジンおよびケタミンの混合物で麻酔し、背側の毛皮を、かみそりを用いて除去し、表皮を1-2 cm開き、緊張を解き（unstressed）、湿潤スポンジを背側の皮膚下に移植する。外科創傷は、組織用糊で閉じる。移植の24時間後、マウスを8日間にわたって、1日に3回(7.00 hおよび14.00 hおよび19.00 h)、1日に2回(8.00 hおよび17.00 h)または1日に1回(14.00 h)、物質で処理する。用量は、3 mg/体重kgまたは10 mg/体重kgまたは30 mg/体重kgまたは100 mg/体重kgであり、投与する体積は、10 ml/体重kgである。物質を、場合により、2% DMSOと共に、0.5%強度Tylose懸濁液の形態に製剤する。移植の9日後および物質の最後の投与の16時間後、動物を痛みが伴わないように殺し、スポンジを除去する。ウイルス感染細胞を、コラゲナーゼ消化(330 U/1.5 ml)によりスポンジからリリースし、MEM、10%ウシ胎児血清、10%DMSOの存在下、−140℃で貯蔵する。評価は、ウイルス感染細胞の連続した10倍希釈後、Neutral Redを用いた生体染色、または、ホルマリン/ギムザ混合物を用いた固定および染色(上記したとおり)の後、コンフルエントNHDF細胞の24-ウェルプレート上での力価を決定することにより行われる。プラセボ処理コントロール群と比較した物質処理後の感染したウイルス粒子の数を決定する。
C.医薬組成物の典型的な態様
本発明の化合物は、下記の方法で医薬組成物に変換し得る:
錠剤:
組成:
100 mgの実施例1の化合物、50 mgのラクトース(一水和物)、50 mgのコーンスターチ(天然の)、10 mgのポリビニルピロリドン(PVP 25)(BASF、Ludwigshafen、Germanyから)および2 mgのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量212 mg、直径8 mm、曲率半径12 mm。
製造:
活性化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、水中、PVPの5%強度溶液(m/m)で造粒する。次いで、顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと共に5分間、混合する。この混合物を、慣用的な打錠機を用いて打錠する(錠剤のフォーマットに関しては、上記を参照のこと)。打錠のために使用される打錠力に関するガイドラインは、15 kNである。
経口投与し得る懸濁剤:
組成:
1000 mgの実施例1の化合物、1000 mgのエタノール(96%)、400 mgのRhodigel(FMCからのキサンタンゴム、Pennsylvania、USA)および99 gの水。
10 mlの経口懸濁剤は、100 mgの本発明の化合物の単一用量に相当する。
製造:
Rhodigelをエタノールに懸濁し、活性化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を、Rhodigelの膨張が完了するまで、約6時間撹拌する。
静脈内投与し得る液剤:
組成:
1 mgの実施例1の化合物、15 gのポリエチレングリコール400および250 gの注射用水。
製造:
本発明の化合物を、撹拌により、水中、ポリエチレングリコール400と共に溶解する。溶液をろ過滅菌し(ポア直径 0.22 μm)、無菌条件下、熱滅菌点滴ボトル中に調剤する。その後、点滴ストッパーおよび圧着キャップで閉じる。

Claims (11)

  1. 式:
    Figure 0005140582
    ［式中、
    R1は、式:
    Figure 0005140582
    (式中、
    *は、カルボニル基への結合部分を表し、
    R3は、フェニルまたは5員-もしくは6-員ヘテロアリールを表し、
    ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1-C6-アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
    R4は、フェニルまたは5員-もしくは6-員ヘテロアリールを表し、
    ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1-C6-アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
    そして、
    R5およびR6は、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表す)
    の基を表し、
    R2は、フェニルを表し、
    ここで、フェニルは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキルおよびC1-C6-アルコキシからなる群から選択され、
    Aは、式:
    Figure 0005140582
    (式中、
    *は、カルボニル基への結合部分を表し、
    #は、ウレアの窒素原子への結合部分を表し、
    R7は、C1-C6-アルキルを表し、
    ここで、アルキルは、1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、C3-C6-シクロアルキル、C6-C10-アリールおよび5-員または6-員ヘテロアリールからなる群から選択され、
    ここで、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1-C6-アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
    そして、
    R8およびR9は、相互に独立して、水素、ハロゲンまたはC1-C6-アルキルを表し、
    ここで、アルキルは、1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、C3-C6-シクロアルキル、C6-C10-アリールおよび5-員または6-員ヘテロアリールからなる群から選択され、
    ここで、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1-C6-アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される)
    の基を表す］
    の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうち1個。
  2. R1が、式:
    Figure 0005140582
    (式中、
    *は、カルボニル基への結合部分を表し、
    R3は、フェニルまたは5員-もしくは6-員ヘテロアリールを表し、
    ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、
    ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1-C6-アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される)
    の基を表し、
    R2が、フェニルを表し、
    ここで、フェニルは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、
    ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキルおよびC1-C6-アルコキシからなる群から選択され、
    Aが、式:
    Figure 0005140582
    (式中、
    *は、カルボニル基への結合部分を表し、
    #は、ウレアの窒素原子への結合部分を表し、
    R7は、C1-C6-アルキルを表し、
    ここで、アルキルは、1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、C3-C6-シクロアルキル、C6-C10-アリールおよび5-員または6-員ヘテロアリールからなる群から選択され、
    ここで、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびC1-C6-アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
    そして、
    R8およびR9は、相互に独立して、水素、ハロゲンまたはC1-C6-アルキルを表す)
    の基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうち1個。
  3. R1が、式:
    Figure 0005140582
    (式中、
    *は、カルボニル基への結合部分を表し、
    R3は、フェニルまたはピリジルを表し、
    ここで、フェニルおよびピリジルは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、C1-C4-アルキルおよびC1-C4-アルコキシからなる群から選択される)
    の基を表し、
    R2が、フェニルを表し、
    ここで、フェニルは、1個から3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、相互に独立して、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオおよびメチルからなる群から選択され、
    Aが、式:
    Figure 0005140582
    (式中、
    *は、カルボニル基への結合部分を表し、
    #は、ウレアの窒素原子への結合部分を表し、
    R7は、メチル、エチルまたはn-ブチルを表し、
    ここで、メチル、エチルおよびn-ブチルは、1個の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基は、シクロプロピルおよびフェニルからなる群から選択され、
    ここで、フェニルは、1個のトリフルオロメチル置換基で置換されていてもよく、
    そして、
    R8およびR9は、相互に独立して、水素、臭素、塩素、メチルまたはエチルを表す)
    の基を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物のうち1個。
  4. 工程[A]:
    式:
    Figure 0005140582
    ［式中、R1は、請求項１で定義したとおりである］
    の化合物を、最初の工程で還元剤と反応させ、次の工程でカルボン酸誘導体の存在下、式:
    Figure 0005140582
    ［式中、R2は、請求項１で定義したとおりである］
    の化合物と反応させるか、または、
    工程[B]:
    式(II)の化合物を、最初の工程で還元剤と反応させ、次の工程で式:
    Figure 0005140582
    ［式中、R2は、請求項１で定義したとおりである］
    の化合物と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法。
  5. 工程[C]:
    式:
    Figure 0005140582
    ［式中、
    R2は、請求項１に定義したとおりであり、そして、
    R10は、メチルまたはエチルを表す］
    の化合物を、最初の工程で塩基と反応させ、次の工程で式:
    Figure 0005140582
    ［式中、R1は、請求項１で定義したとおりである］
    の化合物と脱水剤の存在下で反応させることを特徴とする、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法。
  6. 疾患の処置および/または予防のための、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 少なくとも１種の薬学的に許容される不活性な非毒性補助剤との組合せで、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬。
  8. ウイルス感染の処置および/または予防のための医薬を製造するための請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  9. ウイルス感染が、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)またはヘルペスウイルス科の群を代表する他のウイルスの感染であることを特徴とする、請求項８に記載の使用。
  10. ウイルス感染の処置および/または予防のための、請求項７に記載の医薬。
  11. 請求項１から３のいずれか１項に記載の少なくとも1種の化合物、請求項７に記載の医薬または請求項８もしくは９に従って得られる医薬の抗ウイルス的有効量を投与することによる、ヒトを除く動物におけるウイルス感染を制御するための方法。
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