JPH06509098A - 抗−エイズ薬としての置換インドール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 記載された酸素および窒素置換インドール類はエイズ治療に有用である。

２、関連技術の記載 国際公開ＷＯ３７１０１７９７号には、ステロイド−ピペラジン−［置換芳香族 ］またはステロイド−ピペラジン−［置換へテロ芳香族コとして表すことのでき る化合物が開示されている。該ステロイドとピペラジンは、該ステロイドのＣＩ ７側鎖を介して「連結」している。

国際公開ＷＯ３８１０８４２４号には、芳香族一連結基−ピペラジン−［置換芳 香族］または芳香族一連結基−ピペラジン−［置換へテロ芳香族］として表すこ とのできる化合物が開示されている。特に、式（１）および（ＩＩＩ）の化合物 参照。これらの化合物はいずれも、本発明に開示された有用性を有するものとし ては開示されなかった。１９８９年１０月２３日付けの米国特許出願第０７／４ ２５．７２６号において、国際公開ＷＯ３８１０８４２４号の式（１）の化合物 がエイズに対して有効であることが開示された。

米国において、推定１００ないし１５０万人が、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ Ｓ（エイズ））の病因学的要因であるヒト・レトロウィルス（ヒト・免疫不全ウ ィルス・タイプＩ　（ＨＩＶ−１））に感染している。サイエンス（Ｓｃｉｅｎ ｃｅ）　（１９８６年）６６１〜６６２頁参照。それらの感染患者のうち推定２ ５万人が以後５年のうちに発病するであろう。サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ８１ ９８５年）１３５２〜１３５７頁参照。１９８７年３月２０日に、ＦＤＡは、ニ ューモジステイス・カリニ肺炎の新しい初期挿間状態のエイズ患者、ニューモジ ステイス・カリニ肺炎以外の症状のエイズ患者あるいはＣＤ４リンパ球の絶対数 が末梢血中２００／ｍｍ３より少ない該ウィルスに感染した患者を治療するため に、化合物ＡＺＴ　（ジドブンン）の使用を承認した。ＡＺＴは、ヒト・免疫不 全ウィルスの複製に必要なウィルス・逆転写酵素の阻害剤として知られている。

米国特許第４．７２４，２３２号には、３゛−アジド−３゛−デオキシ−チミジ ン（アンドチミジン、ＡＺＴ）を用いて、後天性免疫不全症候群にかかったヒト を治療する方法が権利請求されている。

ある種の抗生物質およびポリアニオン性色素がレトロウィルスの逆転写酵素を阻 害することが当該分野で知られている。

多くの出版物において、ＨＩＶをはじめとするウィルス複製を阻害する種々の硫 酸化合物の能力が報告されている。

ネイチ＋　−（Ｎａｔｕｒｅ）第３４３巻、４７０頁（１９９０年）およびサイ エンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）第２５０巻、１４１１頁（１９９０年）には、有効な ベンゾジアゼピン型逆転写酵素阻害剤が開示されている。本発明化合物は、ベン ゾジアゼピン型化合物ではない。

米国特許第３，１８８．３１３号には、一般式、［置換インドール−２−イル］ 　−（ＣＨ２）、−［ピペラジニル型コー［ピリジニル／ピリミジニル］ て表される化合物が開示されている。本発明の置換インドール類（１）は、イン ドールの−φ環上の置換が、米国特許第３，１８８．３１３号の置換基とは異な るという点て先行技術の化合物とは異なる。

米国特許第３．４７２．８５５号および第３．５６２，２７８号には、精神運動 抑制剤として有用な３−インドール化合物が開示されている。本発明の置換イン ドール類（１）は、ＨＩＶ−ＲＴの阻害およびエイズ治療という総体的に異なる 目的に有用である。

米国特許第３，３６２，９５６号には、一般式、［３−キノリル］　（ＣＨｚ） −［ピペラジニル型］−［ピリジニル／フェニルコで表される化合物が開示され ている。本発明の置換インドール類（１）は、それらが３−キノリル型化合物を 包含しないという点で先行技術の化合物とは異なる。

米国特許第３，４７２，８５４号には、一般式、［２−ベンツイミダゾール］　 −（ＣＨ２）、−［ピペラジニル型］−［ピリジニル／フェニル］ で表される化合物が開示されている。本発明の置換インドール類（Ｉ）は、それ らがインドール類であって２−ベンツイミダゾール型化合物ではないという点で 先行技術の化合物とは異なる。

米国特許第３．４９１．０９８号には、一般式、［４（５）−イミダゾリル］　 （ＣＨ２）−［ピペラジニル型コー［ピリジニル／フェニル］ て表される化合物が開示されている。本発明の置換インドール類（１）は、それ らがインドール類であってイミダゾリル型化合物ではないという点で先行技術の 化合物とは異なる。

米国特許第３．５１１．８４１号には、一般式、［アサイントリル］　−（ＣＨ ２）、−［ピペラジニル型］−［ピリジニル／フェニル］ ［アザインドリル］　−ＣＯ−［ピペラジニル型］−［ピリジニル／フェニル］ で表される化合物が開示されている。本発明の置換インドール類（１）は、それ らが該インドールの一φ部分上に置換酸素または置換アミノ基を有しており、環 に窒素を含まないという点て先行技術の化合物とは異なる。

米国特許第４．３０２．５８９号には、インドールのＣ２位にメチル基を有し、 該インドールとピペラジンの間がエチル基で連結されている３−インドリル化合 物が抗−精神病薬として開示されている。本発明の置換インドール類（１）は、 ＨＩＶ−ＲＴの阻害およびエイズ治療という総体的に異なる目的に有用である。

欧州特許出願公開筒３４５．８０８号には、抗−うつ薬として有用な３−インド １１ルービベラノニルー［置換２−ビリンニル］化合物（実施例６６）が開示さ れている。本発明の置換インドール類（１）は、ＨＩＶ−ＲＴの阻害およびエイ ズ治療という総体的に異なる目的に有用である。

Ｈ１〜′を阻害し、そして、／またはエイズ治療に有用であると報告された化学 的に関連性のない多くの他の化合物が存在する。

［式中、Ｒ７は−ＣＨ７−または−Ｃ０−１ここにＺ、は、式Ｚ−１・ （式中、ｎｌは１または２てあってｎ２は１または２を意味する）かまたは（式 中、Ｚ２は−Ｎ（Ｚ２−１）−１ここに２２−１はＣ，−Ｃ４アルキルであって 、ここにｎ、およびｎ２は前記定義に同じ）であって。

ここにＸｌおよびＸ、は −Ｈ。

−０−Ｃ，−Ｃ３アルキル、 ０　（ＣＨ２ＣＨ２０）−３Ｘｌ−＋、ここにｎ、は１ないし４、ここにＸ、− ３は−）４またはＣ，−Ｃ，アルキル、−０ＳＯ２（ＣＨ２）−４Ｎ　（Ｘｌ− ２）　（ＸＩ−３）　、ここに０４は１ないし３、ここにＸｌ−２およびｘｌ− ３は同一または異なって−Ｈ，ｃ、−ｃ、アルキル、−φ、２−ビリンニル、３ −ピリジニル、４−ピリジニルであって、ここにＸｌ−２および刈−８は、結合 窒素原子および必要ならば他のへテロ原子と一緒になって、１−ピロリジニル、 １−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−モルホリニルおよび所望により Ｃ，−Ｃ，アルキルで４−位を、 Ｃｓ　Ｃ，アルキルで３−および／または５−位を置換されていてもよい１−ピ ペラジニル、ならびにそのＮ−オキシドからなる群より選択される環を形成し 一０８Ｏ□−（ＣＨ２）　−４）”＋−ｓ、ここにＸｌ−８は２−ピリジニル、 ３−ピリノニルまたは４−ピリジニルであって、ここにｎ、は前記定義に同じ、 −０−Ｃｏ　（ＣＨ２）−ａ　ＮＸ＋、、２ＸＩ−３、ここにｎ４、Ｘｌ−２お よびＸｌ−３は前記定義に同じ、 ＮＨＣＯ（ＣＨ２）−４ＮＸ＋−２Ｘ＋−３、ここにｎ４、ｘｌ−２およびＸｌ −３は前記定義に同じ、 −Ｎ　（ＸＩ−４）　ＳＯ２Ｘｌ−５、ここにＸｌ−４はＣ，−Ｃ３アルキル、 ここにＸ、−５はＣ，−Ｃ，アルキル、あるいはここにＸ、−４およびＸｌづは 一緒になって５または６原子の複素環を形成し、 Ｎ（ＸＩ−７）　Ｃｏ　Ｎ（ＸＩ−７）　（ＣＨ２）−４Ｎ（ＸＩ−２）　＜Ｘ ｌ−ｓ）、ここにＸｌ−７は同一または異なって−ＨまたはＣＩ　Ｃｓアルキル であって、ここにｎ４、Ｘｌ−７およびＸｌ−３は前記定義に同じ、−Ｎ　（Ｘ ｌ−７）　５０２　（ＣＨ２）　、、４　Ｘｌ−ｓ、ここに１４、Ｘ、−７およ びＸｌ−８は前記定義に同じ、 −Ｎ　（ＸＩ−７）　−Ｃｏ　Ｎ　（ＸＩ−７）　（ＣＨ２）　−ｓ　Ｘｌ−ｓ 、ここにｎ、はＯないし３であって、ここにＸｌ−７およびＸｌ−８は前記定義 に同じ、−Ｎ　（Ｘｌ−＋）　−３Ｏ２（ＣＨ２）　、４　Ｎ　（ＸＩ−２）　 （Ｘｌ−ｓ）　、ここに０４、Ｘ、−２、Ｘｌ−３およびＸｌ−７は前記定義に 同じ、−Ｎ　（Ｘ、、）−Ｃｏ−０−Ｘｌ−６、ここにＸｌ−６はＣＩ　Ｃ４ア ルキルまたは（ＣＨ２）　−４Ｎ　（ＸＩ−２）　（Ｘｌ−ｓ）　、ここに０４ 、ＸＩ２、Ｘ、−３およびＸｌ−７は前記定義に同じ、 Ｎ　（Ｘｌ−ｔ）　−Ｃｏ　Ｎ　（ＸＩ−２）　（ＸＩ−３）　、ここにＸｌ− ２、Ｘｌ−８およびＸ、−７は前記定義に同じ、 −Ｎ　（Ｘｌ−ｔ）　５Ｏ２−Ｎ　（ＸＩ−２）　（ＸＩ−３）　、ここにＸ、 −２、Ｘ、−８およびＸｌ−７は前記定義に同じ、 −ＮＨＣｏ　［４（１−Ｘｌ−ｚ）ピペリノニル］、ただし、Ｘ、またはＩ２の うちの一方は（しかし一方のみではない）−Ｈまたは一〇−Ｃ，−Ｃ３アルキル でなければならず、 Ｒ６は Ｒ７は −ＣＯＯＲ７、□Ｉ、、ここにＲ７−１１はＣｓ　Ｃｏアルキル、Ｃｏ　Ｎ　（ Ｒ７−３）（Ｒ７□）、ここにＲ７−３およびＲ７−４は同一または異なって− ＨまたはＣ，−Ｃ６アルキル、 −Ｎ　（Ｒ？−５）　（Ｒ７−８）　、ここにＲ７−５はＣ，−Ｃ６アルキル、 −Ｃ（Ｒ７−１５）　（Ｒ７弓ａ）　（Ｒ７□７）、ここにＲ，−、、およびＲ ７−，６は同一または異なって−ＨあるいはＣ，−Ｃ３アルキルであって、ここ にＲ，−、、は１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ６アルケニルまたは １個の三重結合を有するＣ２−Ｃ５アルキニル、 ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ− −ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ。

−ＣＨ（ＣＨｓ　）　Ｃｌ（２０ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨｓ　）　ＣＨ２０Ｈ。

−ＣＨ２−ＣＦ３、 −ＣＨ２−シクロプロピル、 −Ｃ＊Ｒ，−、ｓ−（ＣＨ２）　ｎ１４−Ｃｓ）Ｉ２、ここにＲ，−，８は−Ｈ または−ＣＨ３、ｎ１４は１ないし５てあって、アステリスク（＊）で印を付け た炭素原子は互いに結合して環を形成し、 （ＣＨ２）　−＋　Ｎ　（Ｒ７，７）　（Ｒ７−８）　、ここにｎｌは前記定義 に同じであって、Ｒ７−７およびＲ７−８は同一または異なって一トＩまたはＣ Ｉ　Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ７−７およびＲ７−、ｌは結合窒素原子 と一緒になって、１−ピロリジニル、１−ピペリンニル、１−ピペラジニル、ま たはＮ−モルホリニル、１−アフリ／ニルからなる群より選択される複素環を形 成し、そしてここにＲ７Ｊは −１１、 Ｃ，−Ｃ６アルキル、 −Ｃ（Ｒ７−１５）　（Ｒ７−１６）　（Ｒ７−Ｉ７）　、ここにＲ７−，５、 Ｒ，−，６およびＲ７−１７は前記定義に同じ、 −ＣＨ２−ＣＨ２０Ｈｌ Ｃ）（２ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ１ あるいはここにＲ７−５およびＲ７−６は結合窒素原子と一緒になって、１−ピ ロリジニル、１−ピペリノニル、１−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニルまたは１ −アジリジニルからなる群より選択される複素環を形成し、（ＣＨ２）、４　Ｎ 　（Ｒ７１）（Ｒ？−１６）　、ここにｎ４は前記定義に同じてあって、ここに Ｒ７，およびＲ７−，。は同一または異なって−１１またはＣ，−Ｃ。

アルキルであるか、あるいはＲ７−０およびＲ７−３゜は結合窒素原子と一緒に なって、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニルまたはＮ−モ ルホリニルからなる群より選択される複素環を形成し、Ｒ８は Ｈ１ −Ｆ。

−０−Ｒｓ−２、こ：ｌ：Ｒ，、ｌ；ＬＣ，−Ｃ，７ｔＬ４ル、−φ、−Ｃｏ− Ｒ，−３、ここにＲｇ−３はＣ，−Ｃ，アルキルまたは−φ、−ＮＨ（Ｒｓ−＜ ）　、ここにＲ１１−４はＣ，−Ｃ，アルキル、 −Ｃ（Ｒｓ−７）　（Ｒｇ−Ｊ　（Ｒｓ−ｅ）　、ここにＲｇ−７およびＲ８− ８は同一または異なって−ＨまたはＣｓ　Ｃｓアルキルであって、ここにＲ１１ −９は１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ，アルケニルまたは１個の三 重結合を有するＣ２−Ｃ５アルキニル、 Ｎ　Ｒ８−ｓ　ＣＯ−Ｒａ　−ｅ、ここにＲ８−ｆｉは−ＨまたはＣｌ　Ｃｓア ルキルであって、Ｒ８−６は−Ｈ，Ｃｌ　ＣｏアルキルまたはＣ，−Ｃ３アルコ キシ；Ｒｏは −Ｎ＝、 −ＣＲ，，＝、ここにＲ９−３は −Ｈ。

−Ｆ。

ＯＲＱ−２、ここにＲ８−２はＣｌ　Ｃ６アルキル、−φ、−Ｃｏ　Ｒｅ−５、 ここにＲｏ−３はＣｌ　Ｃｓアルキルまたは一φ、−Ｎ　（ＲＱ−４）　（Ｒ９ −５）　、ここにＲ８−４およびＲト、は同一または異なって、 −Ｈ１ Ｃ，−Ｃ，アルキル、 −Ｃ（Ｒｅ−＠）　（Ｒ９−、）（Ｒ９−１゜）、ここにＲ９−８およびＲ９− １＋は同一または異なって一■］またはＣ，−Ｃ，アルキルであって、ここにＲ ９−１゜は、１個または２個の二重結合を有するＣ２　Ｃ６アルケニルまたは１ 個の三重結合を有するＣ２−Ｃ，アルキニル、 Ｒ，−４およびＲＧ−５は結合窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル、１ −ピペリジニル、１−ピペラジニルまたはＮ−モルホリニルからなる群より選択 される複素環を形成し、 −ＮＲｅ−ｓ　Ｃｏ−ＲｌＴ、ここにＲ，−６は−ＨまたはＣ，−Ｃ，アルキル であって、ここにＲＩ　−７は−Ｈ，Ｃｌ−Ｃ６アルキルまたはＣ，−Ｃ３アル コキシ；ＲＩＧは −Ｎ＝、 −ＣＲ，。−１−１ここにＲｏ。−１は−Ｈ。

−Ｆ。

Ｃ，−Ｃ３アルキルチオ、 −ＯＨ。

−ＯＲ＋　ｏ　−２、ここにＲＩＧ−２はＣ，−Ｃ６アルキル、−φ、−ＣＯＲ １ｏ　−ｓ、ここにＲ，。−３はＣｌ　Ｃｏアルキルまたは−φ、−Ｎ　（ＲＩ ｏ−４）　（ＲＩｏ−ｓ）　、ここにＲ，、−、およびＲ，。−、は同一または 異なって、 −Ｈ。

Ｃｌ　Ｃｓアルキル、 −Ｃ（ＲＩＧ−８）　（ＲＩＤ−９）　（ＲＩ。−ＩＱ）　、ここにＲ，ｏ−ｓ およびＲＩＤ−９は同一または異なって−ＨまたはＣｌ　Ｃｓアルキルであって 、ここにＲ８゜−１゜は１または２個の二重結合を有するＣ、−Ｃ，アルケニル あるいは１個の三重結合を有するＣ２−Ｃ，アルキニル、−Ｎ　Ｒ＋　ｏ　−ａ 　ＣＯＲ＋　ｏ　−ｖ、ここにＲＩＧ−６は−ＨまたはＣ，−Ｃ，アルキルであ ってＲＩＧ−７は−Ｈ，ｃ、−ｃ、アルキルまたはＣｌ　Ｃｓアルコキシ；ただ し、Ｒ６、Ｒ３、Ｒ１およびＲＩＧのうち２個またはそれ以下が−Ｎ＝であるこ とを意味する］ で示される置換インドール類、そのエナンチオマー、医薬上許容される塩、水和 物および溶媒和物を開示する。

また、１−　［５−（ピペラジン−４−イル）アミノ）インドリル−２−カルボ ニルｌ　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジ ン、１−　［５−（（１−（１−メチルエチルピペラジン−４−イル）アミノ） インドリル−２−カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２− ピリジニル］　ピペラジン、 ■−［５−メトキンカルバモイルインドリル−２−カルボニル］　−４−［３〜 （１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジルコビベラジン、１−　［５−（１， １’　−ジオキソ−２゛−イソチアゾリジニル）インドリル−２−カルボニル］ 　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジル］ピベラ／ン、 １−　［５−（１−リフルオロメタンスルホンアミド）インドリル−２−カルボ ニル］　−７４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジルコピペラジ ンからなる群より選択される化合物を開示する。

さらに、１−［５−アミンインドール−２−カルボニル］　−４−［３−（１゜ １−／メチルプロピルアミノ）−２−ピリジニル］　ピペラジン、１−　［５− （メタンスルホンアミド）インドール−２−カルポニルコー４−［，３−（１， ］−；メチルプロピルアミン）−２〜ピリジニル］　ピペラジン、１−［５−メ タンスルホンアミドインドール−２−カルボニル］　−４−［Ｎ−メチル−Ｎ− （３−（１，１−ツメチルプロピルアミノ）−２−ピリジニル）アミ２／１　ピ ベリンン、 １−　［６−（２−（］−ピペラジニル）エトキシ）インドリル−２−カルボニ ル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］　ピペラジ ン、１−［５−メトキ／−６−（２−（１−モルホリニル）エトキシ）インドリ ル−２−カルボニル］　−４−［３〜（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジ ニルコピペラジン からなる群より選択される化合物を開示する。

発明の詳細な説明 本発明の置換インドール類（Ｉ）を、既知方法により既知出発物質から調製する 。本発明は置換インドール類（１）に関するもので、その調製方法に関するもの ではない。

置換インドール類（１）については、Ｘ、またはＸ２のうちの１個、しかし１個 のみが−Ｈまたは−Ｏ−Ｃ，−Ｃ３アルキルであることが、ＸｌまたはＸ２に関 して要求される。

インドールについたＸ基に結合するヘテロ原子が酸素（−０−）あるいは窒素（ −ＮＨ−）であるかによって、置換インドール類（Ｉ）を異なる方法で合成する 。

ヘテロ原子が酸素原子である場合には、置換インドール類（１）をチャートＡに 示したようにして調製する。チャートＡはインドール窒素に対して６位、すなわ ちＸ２に酸素原子を有する置換インドール類（１）の合成を説明するものである 。しかしながら、チャート八に示す合成方法を、酸素官能基がインドールの５位 すなわちＸ、にある場合にも同様に適用できることを理解すべきである。該合成 方法は、適当なヒドロキシアルデヒド（ＩＩ）から開始する。ついで、該ヒドロ キノアルデヒド（ＩＩ）には付加されるべき所望のＸ基のための残りの部分があ り、既知の手段によりＸ−０−を形成させて置換アルデヒド（ＩＨ）を得る。つ いで、該置換アルデヒド（ＩＩＩ）をα−アジドメチルエステル、好ましくはア セテートと反応させて対応するアンド（ＩＶ）を得る。該反応を極性溶媒中、好 ましくはメタノールのごときアルコール中で行い、約−１０℃に冷却する。メタ ノール中のナトリウムメトキントのごとき塩基を滴下する。ＴＬＣで反応完結が 確認されるまで該反応物を２０〜２５℃に暖める。キンレンのごとき溶媒中で加 熱して還流させることにより、該アシド（ｍを対応するインドールエステル（Ｖ ）に変換する。ついで、該インドールエステル（〜・′）を加水分解して対応す るインドール酸（ＶＩ）にする。該インドール酸（ＶＩ）を、所望のアミン置換 基（Ｚ　＋−芳香族部分）とカップリングさせて置換インドール（Ｉ）を得る（ 実施例５参照）。該所望のアミン置換基（Ｚｌ−芳香族部分）は当業者に既知（ 特に国際公開第ＷＯ３７１０１７９７号の調製例Ａ−１ないし調製例Ａ−５０参 照）であるか、または当業者によく知られた方法により、既知化合物から容易に 調製できる。該インドール酸（Ｖｌ）と該所望のアミン置換基（Ｚｌ−芳香族部 分）との反応は非常によく知られた反応である。ｚｌがピペラジンである分子フ ラグメント（Ｚ−１）である場合、該アミン置換基は２級アミンであって、適当 なインドール酸（ＶＩ）との反応はアミドを生じる。該インドール酸を還元して インドールアルコール（Ｒ，が−ＣＨ２−）とし、た場合、ハロゲン化アルキル が生じ、その場合、該置換インドール（１）は３級アミンとなるであろう。ピペ ラジンのごとき環式アミンから３級アミンまたはアミドを生成する反応は当業者 に非常によく知られており、何ら特別な説明を要しない。国際公開Ｗ０９７１０ １７９７号およびＷＯ３８１０８４２４号参照。

インドールについたＸ基に結合しているヘテロ原子が窒素である場合には、置換 インドール類をチャー１の方法により合成する。アミンインドール類（ＶＩＩ） は当業者に既知であり、また既知方法により既知出発物質から容易に調製できる 。

７Ｅ／インドール（ＶＩＩ）を塩化スルホニル（ＣＩ　（ＣＨ２）　２　ＳＯ２ ＣＩ）（ＶＩＩＩ）と反応させて対応するエチレンスルホアミド（ＩＸ）を得る 。ついで、該エチレンスルホアミド（ＩＸ）を、還流下、所望のアミンおよび粉 末銅触媒と反応させて所望の置換インドール（１）を得る。同様に、アミノイン ドール（ｖＩＩ）をＣＩ　（ＣＨ２）２　ＳＯ２Ｃ１と反応させて３−クロロプ ロピルスルホンアミドを得ることができる。アミンでのアルキル化は所望の置換 インドール類を生じるであろう。別法として、アミノまたはヒドロキシインドー ルを、塩化２−（４−ピリジル）エタンスルホニルのごとき当該分野で知られた 機能付与された塩化スルホニルと反応させてスルホンアミドまたはスルホネート を直接得ることもできる。

インドールについたＸ基に結合している原子が窒素である場合に置換インドール 類（１）合成に用いる方法は、該原子が酸素である場合にはうま（行かない。

なぜならば、アミノインドール（ＶＩＩ）に対応するヒドロキシインドールから 反応を開始し、化合物（ＩＩＩ）の合成で行ったようにアルキル化を試みる場合 には、インドールの窒素原子が競争的にアルキル化されると考えられるからであ る。このことはアミノインドール（ＶＩＩ）のスルホニル化には問題とならない 。なぜならば、ベンゼン上のアミノ基がインドール窒素に優先してＲ−５０２− 脱離基と反応するからである。

アミノインドール（ＶＩＩ）を、インドール上の遊離アミノ基をイソノアネート と既知の方法で反応させることにより、ＸｌまたはＸ２が尿素である所望のイン ドール（１）（Ｒ，Ｒ，−Ｎ−Ｃｏ−ＮＨ−インドール）に変換できる。実施例 １８〜２０参照。ＸＩまたはＸ２が尿素である該置換インドール（１）を得る別 の方法は、インドール中の遊離アミノ基をホスゲン（またはカルボニルジイミダ ゾールのごときホスゲンと同等物）と反応させ、アミンで捕捉することによる。

当業者に明らかなように、イソチオシアネートまたはチオホスゲン同等物を用い て対応する一Ｃ８−化合物を得ることができる。同様に、当業者に既知の方法に よる該アミノインドール（ＶＩＩ）とｘ−ｓｏ２−ｘ、ついで、アミンとの反応 はスルファミド（Ｒ，Ｒ１，−８Ｏ２− ＮＨ−インドール−）を生じる。

Ｒ１が−ＣＨ２−である置換インドール類（１）を、Ｒｏが−ＣＯ−である対応 する置換インドール類（１）から、テトラヒドロフランまたはエーテルのごとき エーテル中、水素化リチウムアルミニウムのごとき還元剤との反応により得るこ とができる。別法として、Ｒ１がカルボニル基よりもむしろメチレンである出発 物質を用いることができる。

Ｚｌが、ｎｌおよびｎ２が１である（Ｚ−１）であるのが好ましい。また、Ｚｌ が、ｎｌおよびｎ２が１である（　Ｚ　−ＩＩ）であるのが好ましい。ＺｌがＺ −ＩＩである場合、Ｚ２−０がＣ１アルキルであるのが好ましい。

Ｒ，が−ＣＯ−であるのが好ましい。

Ｒ６が−Ｎ＝であるのが好ましい。

Ｒ３、Ｒ９およびＲＢＩに関しては、Ｒ８が−ＣＲｓ−＋＝（ここにＲ８−１は −Ｈ）、Ｒ９が−ＣＲＹ−＋＝にこにＲｏ−１は−Ｈ）そしてＲＩＧが−ＣＲ＋ 。−１（ここにＲ１゜−１は−Ｈ）であるのが好ましい。

Ｒ７が−Ｎ　（Ｒ７−ｓ　）　（Ｒｔ　−ａ　）　（ここにＲ７−５はＣ２Ｃ４ アルキルであってＲ７−６は−Ｈ）であるのが好ましい。Ｒ７−５がｉ−プロピ ルであるのが好ましい。

ＸｌまたはＸ２が、 −Ｎ　（Ｘｌ−７）　ＣＯＮ　（ＸＩ−２）　（ＸＩ−３）およびＮ　（ＸＩ− ７）　ＳＯ２Ｎ　（Ｘｌ−２）（Ｘｌ−ｓ）からなる群より選択されるのが好ま しい。

刈またはＸ２の一方が−１１またはアルコキ／であるのが好ましい。

置換インドール（１）が、実施例５．９．１４〜２０．２８〜４２．４４．４６ 〜５６．５８〜６１．６３〜６５．６７〜６９．７２．７５の化合物からなる群 から選択されるのが好ましい。該置換インドール（１）が、実施例３５．３７． ４２．５５．５７の化合物からなる群より選択されるのがより好ましい。該置換 インドール（１）が、実施例３５．３７および５７の化合物からなる群より選択 されるのがずっと好ましい。また、本発明化合物が実施例７６の化合物であるの も好ましい。

該置換インドール類（１）はアミンであって、例えば、十分強力な酸と反応した 場合には酸付加塩を形成する。医薬上許容される塩は無機および有機双方の塩を 包含する。医薬上許容される塩は、それらがより水に溶は易く、より結晶化しや すい化合物を生成するために、対応する遊離アミンよりも好ましＬｌ。該好まし い医薬上許容される塩は以下の酸の塩を包含する。メタンスルホン酸、塩酸、臭 化水素、硫酸、りん酸、硝酸、安息香酸、くえん酸、酒石酸、フマル酸、マレイ ン酸、ｎがＯないし４であるＣＨ３−（ＣＨ２）、−ＣＯＯＨ，ｎが前記定義に 同じＨＯＯＣ−（ＣＨ２）、−ＣＯＯＨ０置換インドール類（１）は、ヒト・免 疫不全ウィルスの複製に必要な酵素であるウィルス・逆転写酵素の阻害剤として 有用であり、それゆえ、エイズのごとき疾病の治療に有用であろう。

ヒト・レトロウィルス（ＨＲＶ）なる語は、ヒト・免疫不全ウィルス・タイプ■ あるいはこれと同じウィルスの族に属する種々のヒト・レトロウィルスと同様の 生理学的効果を生じる当業者に明らかな株を意味する。

治療を受けるべき患者には、（１）測定可能な血清中のウィルス抗体あるいは抗 原いずれかの存在により検出されるような１株またはそれ以上の株のヒト・レト ロウィルスに感染している者、（２）（ａ）散在性ヒストブラスマ症、（ｂ）イ ソブソリアシス、（Ｃ）ニューモジステイス肺炎をはじめとする気管支および肺 のカンジダ症、（ｄ）非ホジキンリンパ腫または（ｅ）カポジ肉腫のごとき兆候 的にエイズと定義される感染症を有し、しかも６０オ以下の者；もしくは末梢血 中ＣＤ４リンパ級の絶対数が２００／ｍ３未満の者のいずれかが包含される。

該置換インドール類（１）を経口投与することができる。適当な投薬形態には錠 剤、カプセル、瞥濁液、溶液およびエリキシルが包含される。有効量は約０．１ ないし約５００ｍｇ／ｋｇ／日である。７０ｋｇのヒトについての典型的な単位 投薬量は、１日１ないし６回、約１０ｍｇないし約２０００ｍｇ、好ましくは約 １００ｍｇないし約１０００ｍｇである。

正確な投薬量および投薬回数は、使用する個々のインドール（Ｉ）、治療を受け るべき患者に特有の症状、治療すべき症状の重篤性、年令、体重、個々の患者の 一般的身体状態、他の投薬に依存する。各事項は当業者によく知られたものであ る。患者の血中の芳香族二置換化合物（ＩＩＩ）　、抗−エイズ・ピペラジン類 （ＶＩ）およびインドール類（ｖ）のレベルまたは濃度および／または治療すべ き特有の症状に対する患者の反応を測定することにより、投薬量および投薬回数 をより正確に決定できる。

本発明の置換インドール類（１）を、ＡＺＴのごとき他の抗−ウィルス剤と組み 合わせて用いてもよい。

本発明の置換インドール類（１）の効能を、そのヒト・免疫不全ウィルスの複製 に必要な酵素であるウィルス・転写酵素を阻害する能力により決定してもよい。

該酵素は、池の知られた細胞のポリメラーゼとは性質が異なり、感染していない 細胞には見られな独特な酵素である。エムポー・ジャーナル（ＥＭＢＯ，Ｊ、　 ）第６巻。

３１３３〜３１３７頁（１９８７年）の「エイズウィルス・リノ（−ストランス クリブターゼ・ディファインド・パイ・）１イ・レベル・エクスブレ・ソション ・イン・エシエリンア・コリ（ＡＩＤＳ　Ｖｉｒｕｓ　Ｒｅｖｅｒｓｅ　Ｔｒａ ｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ　ｄｅｆｉｎｅｄ　ｂｙ　ｈｉｇｈｌｅｖｅｌ　ｅｘｐｒ ｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）　Ｊ記載の方法によ り調製された細菌クローンからの抽出物中にウィルス・逆転写酵素が見い出され る。ＤＮＡに取り込まれる放射性前駆体のレベルを測定する無細胞分析において 該酵素の阻害を測定する。サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）　（１９８１年）１１ ２５〜１１２９頁の方法により調製した抽出物を阻害剤混合物（２０ｍＭジチオ スレイトール、６０ｍＭ塩化ナトリウム、０．０５％　ＮＰ−４０，１０ｍＭ塩 化マグネシウム、５０ｍＭトリス（ｐＨ８，３）　、１０μＭ　［”Ｓ］−標識 デオキシヌクレオチド−５′−トリホスフェート、１０μｇ／ｍｌのＲＮＡ鋳型 （ポリｒＣまたはポリｒＧ）および５μｇ／ｍｌのＤＮＡプライマー（オリゴｄ ＧまたはオリゴｄＴ）からなる）中、３７℃で３０分インキュベーションする。

反応混合物をＤＥ８１濾紙にスポツトし、濾紙を洗浄して取り込まれていない前 駆体を除去し、濾紙を乾燥し、カウント数を測定することにより、放射性標識し た前駆体の取り込みを測定する。種々の測定結果（ＩＣｓｏは、該逆転写酵素活 性を５０％まで阻害するのに要する薬剤のμＭ濃度を意味する）を総合し、阻害 の％値およびＩＣ５゜（計算値）で表す。

さらに本発明の効能を、ＨＩＶ−１に感染したＭＴ−２細胞を用いた組織培養に おける該置換インドール類（Ｉ）のＨＩＶにより誘導された合胞体の形成を阻害 する能力により示す。該試験は、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第３３２巻、１６ ９〜４７０頁（１９８８年）の「クアンテイテイブ・インフエクテイビテイー・ ア・ソセイ・フｔ−−ＨＩＶ−トアンド・−２（Ｑｕａｎｔｉｔｉｖ　Ｔｎｆｅ ｃｔｉｖｉｔｙ　Ａｓ５ａｙ　ｆｏｒＨＩＶ−１ａｎｄ　−２）　Ｊおよびエイ ズ・リサーチ・アンド・ヒユーマン・レトロウィル／ズ（ＡＩＤＳ　ＲＥＳＥＡ ＲＣＨＡＮＤ　ＩＴＬＩＭＡＮ　ＲＥＴＲＯＶＩＲＵＳＥＳ）第４巻、第６号４ ４９〜４５５頁（１９８８年）、の論文「ヌクレオチド・ダイマース・サプレス ・ＨＩＶ・エクスプレ・ソンヨン・インヒトｏ　（Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　Ｄｉ ｎｅｒｓ　５ｕｐｐｒｅｓｓ　ＨＩＶ　ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＩｎ　ＶＩＴＲＯ ）　、　メアリー・アン・リーベント・インク・パブリッシャーズ（ＭａｒｙＡ ｎｎ　Ｌｉｅｂｅｎｔ、　Ｉｎｃ、　、　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）　Ｊに記載さ れている。種々の測定結果（ＩＣｇ。

は、該逆転写酵素活性を５０％まで阻害するのに要する薬剤のμＭ濃度を意味す る）を総合し、阻害の％値およびＩＣ５ｏ（計算値）で表す。既知市販化合物Ａ ＺＴは、それぞれ約１μＭおよび０．５μＭの濃度で、この分析において１００ ％の抗−ＨＩＶ効力を示し、合胞体形成を５０％減少させた。

正確な投薬量および投薬回数は、使用する個々のインドール（Ｉ）、治療を受け るべき患者の特有の症状、治療すべき症状のの重篤性、年令、体重、個々の患者 の一般的身体状態、他の投薬に依存する。各事項は当業者によく知られたもので ある。患者の血中の置換インドール類（１）のレベルまたは濃度および／または 治療すべき特有の症状に対する患者の反応を測定することにより、投薬量および 投薬回数をより正確に決定できる。

定義および規則 以下の定義および例示は、本明細書および請求の範囲双方を包含する全体的開示 に使用する用語を説明するためのものである。

■　化学式の規則および変数の定義 明細書および請求の範囲中の種々の化合物または分子断片を表す化学式は、定義 した構造特徴以外に、変数置換基を包含してもよい。これらの変数置換基を、文 字または文字に付した数字、例えば、「ｌ」が整数であるｒＺ、Ｊまたは「Ｒ− で表す。これらの変数置換基は１価または２価であり、すなわち、該化学式に１ 個または２個の化学結合で結合した置換基を表す。例えば、置換基ＺＩは、式Ｃ Ｈ３−Ｃ（＝Ｚ＋）Ｈに結合した場合、２価の変数である。置換基Ｒ１およびＲ ３は、式ＣＨ３−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ，）（Ｒ１）−Ｈに結合した場合には、１価の 変数置換基である。前記のごとく化学式を直線状に描いた場合、かっこ内の変数 置換基は、かっこのすぐ左の原子に結合している。かっこ内に２個またはそれ以 上の変数置換基が連続しである場合、変数置換基のそれぞれが、かっこのすぐ左 の先行する原子に結合している。よって、上記化学式において、Ｒ１およびＲ８ は、いずれも前の炭素原子結合している。ステロイドのごとき炭素原子の番号付 けのシステムができているいかなる分子についても、これらの炭素原子をＣ２と 命名する。ここで、「ｌ」は、炭素原子の番号に対応する整数である。例えば、 Ｃ６は、ステロイド化学の当業者により伝統的に記されるように、ステロイド核 中の６位あるいは炭素原子番号を表す。同様に、「Ｒ６」は、Ｃ６位における変 数置換基を表す。　直線状に描いた化学式またはその一部は、直鎖状に連なった 原子を表す。「−」は、一般的に鎖中の２原子間の結合を表す。よって、ＣＨ３ ０−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ１）　ＣＨｓは、２位を置換した１−メトキシプロパン化合 物を表す。同様に、「＝」は例えば、ＣＨ２＝Ｃ（Ｒ１）　ＯＣＨ８のような二 重結合を表し、「二」は、例えば、ＨＣ二Ｃ−ＣＨ（Ｒ，）−ＣＨ２−ＣＨ３の ような三重結合を表す。カルボニル基を２つの方法、−ＣＯ−または−Ｃ（＝Ｏ ）、のうちの１つの方法で表す。簡単のため、前者が好ましい。

環式（環状）化合物または分子断片の化学式を、直線状に表してもよい。よって 、化合物４−クロロ−２−メチルピリジンは直線的にＮ＊＝Ｃ（ＣＨｓ）−ＣＨ ＝ＣＣｌ−ＣＨ＝Ｃ＊Ｈと表すことができる。アステリスク（＊）を付した原子 は、たがいに結合して、環を形成しているものとする。同様に、環状分子断片・ １−（エチル）−１−ピペラジニルを、−Ｎ＊−（ＣＨ２）２−Ｎ　（Ｃ２）（ ５）−ＣＨ２−Ｃ＊Ｈ，と表すことができる。

本明細書中のいず第１の化合物についても、厳密な環状構造は、厳密な環式化合 物の個々の炭素原子に結合した置換基について、環平面に対する方向づけを定義 する。環の一部である炭素原子に結合した２個の置換基−ｃ　（ＸＩ）　（Ｌ） を有する飽和化合物について、２個の置換基は、環に対してアキシャルまたはエ フアトリアルいずれかであり、アキンヤル／エクアトリアルの間を変化しうる。

しかしながら、環および相手方に対する２個の置換基の位置関係は固定されたま まである。いずれかの置換基が、環の平面に対して上方または下方にある（アキ シャル）というよりむしろ寝ている（エフアトリアル）場合には、もう一方の置 換基は常に別の位置関係にある。かかる構造を表す化学構造式において、一方の 置換基（Ｘｌ）の「下方」にある置換基（Ｘｌ）をアルファ（α）立体配置とし 、破線または点線で炭素原子と結ぶ。すなわち、ｒ−−−Ｊまたはｒ、、、Ｊで ある。一方の置換基（Ｘｌ）の「上方」に結合した対応する置換基（Ｘｌ）をベ ータ（β）立体配置とし、実線て炭素原子と結ぶ。

変数置換基が２価の場合には、結合手は、変数の定義において、−緒または別々 に、あるいは共に存在しつる。例えば、−Ｃ（＝Ｒ，）のように炭素原子に結合 した変数Ｒ１は、２価であってよく、オキソまたはケト（よって、カルボニル基 （−Ｃｏ−）を形成する）あるいは２個の別々に結合した１価の変数置換基α− Ｒ１−８およびβ−Ｒ１−、と定義する。２価の変数Ｒ１を、２個の１価の変数 置換基からなると定義する場合、規則により、２価の変数置換基を、「α−Ｒ２ −１・β−Ｒ１，」の形にするか、いくつかのその変形とする。かかる場合、α −Ｒ１−１およびβ−Ｒ６−１は炭素原子と結合し、−Ｃ（α−Ｒ＝＋）（β− Ｒ，−，）−を形成する。例えば、２価の変数Ｒ，ｌ、−Ｃ（＝Ｒ−ａ）−を、 ２個の１価の変数置換基からなると定義する場合、該２個の１価の変数置換基は 、α−Ｒ６−１・β−Ｒ６−２１、α−Ｒ６−０β−Ｒ＠　−Ｉ　Ｑ　ｓなどで あり、−Ｃ（ａ　−Ｒａ　−１）　（β−Ｒ６−２）−１、−Ｃ（α−Ｒ６−Ｊ 　（β−Ｒ６−＋ｏ）−１などを与える。同様に、２価の変数Ｒ１１、−Ｃ（＝ 　Ｒ＋　＋　）−については、２個の１価の変数置換基がα−Ｒ，，−、：β− Ｒ１＋−２である。αおよびβの方向づけのない（炭素、炭素間に二重結合が存 在するため）環状置換基および上の規則による環の一部でない炭素原子に結合し た置換基については、αおよびβの命名を省略する。

２価の変数置換基を、２個の別々の１価の変数置換基と定義できるのとちょうど 同じように、２個の別々の１価の変数置換基を、−緒になって２価の変数置換基 を形成するものと定義してもよい。例えば、式−Ｃ，（Ｒ，）Ｈ−Ｃ２（Ｒ，） Ｈ−（ＣＩおよびＣ７を、任意に１番目、２番目の炭素原子と定義する）におい て、Ｒ，およびＲ１を、−緒になって、（１）ＣＩおよび０２間に２番目の結合 を形成するもの、（２）オキサ（−（）−）およびエポキシドを形成するような ２価の残基を形成するものと定義してもよい。Ｒ２およびＲ１が、−緒になって 、−ｘ　−’ｉ’−のごとき、より複雑な本体を形成する場合、上記の式中のＣ １はＸに結合し、Ｃ２はＹに結合するものとする。よって、規則により、「　Ｒ １およびＲ１は一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２０Ｃｏ−を形成し１０．」という表 現は、カルボニルがＣ２に結合したラクトンを表す。しかしながら「１．。

Ｒ１およびＲ１は一緒になって−ＣＯ−０−ＣＨ２ＣＨ２−を形成し１．、、、 Ｊという表現は、カルボニルが０１に結合したラクトンを表す。

変数置換基の炭素原子の含ｆ１数を、２通りの方法で示す。１番目の方法は、ｒ 　Ｃ＋−Ｃ：　４　ｊのごとき接頭語を変数置換基に付して用いる。ここで、「 １」および［４１は両Ｈとも整数であり、変数置換基中の炭素原子の最小数およ び最大数を表す。接頭語を変数置換基からスペースをあけて記す。例えば、ｒｃ ｌ−Ｃ４アルキル」は、１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基を表す（特 に断らないかぎり、その異性体を含む）。この単一の接頭語を用いるかぎり、接 頭語は、定義すべき変数置換基の全体の炭素数を表す。よって、Ｃ２Ｃ４アルコ キンカルボニルは、ｎが０．１または２の数である残基ＣＨ３（ＣＨ２）−０Ｃ ｏ−を表す。２番目の方法により、ｒｃ、−Ｃ，Ｊをかっこに入れ、定義すべき 各部分のすく前に記す（スペースをあけない）ことにより、定義すべき各部分の 炭素原子数を別々に示す。この規則によ第１ば、（Ｃ，−Ｃ，）アルコキシカル ボニルはＣ２−０４アルコキノカルボニルと同じ意味である。なぜならば、ｒｃ ｌ　ＣｓＪはアルコキノ基の炭素原子数のみを表すからである。同様に、Ｃ２Ｃ ｏアルコキシ了ルギルおよび（Ｃ，−Ｃ，）アルコキン（Ｃ，−Ｃ３）アルキル は、２ないし６個の炭素原子を有するアルコキンアルキル基を定義するが、前者 の定義では、アルコキ／またはアルキル部分のいずれかのみが４ないし５個の炭 素原子を有するのに対１２、後者の定義では、これらの基の炭素原子を３個まで に限定するため、該２つの定義は異なる。

請求項に、かなり複雑な（環状）置換基がある場合には、その文末において、当 該特殊な置換基を、その化学構造式を表すチャートのうちの１つの中の同一名に 対応する表記法（カッコの中）で表す。

ＩＩ定義 ｉｔはすべてセ氏温度である。

ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーをいう。

ＴＨＦはテトラヒドロフランをいう。

ＤＭＦはジメチルホルムアミドをいう。

ＥＤＣは１−エチル−３−（ジメチルアミノブロビル）カルボジイミドをいう。

セイラインは生理食塩水をいう。

ＩＲは赤外分光スペクトル分析をいう。

ＮＭＲは核（プロトン）磁気共鳴スペクトル分析をいい、化学ソフトはテトラメ チルシランから低磁場側へのｐｐｍ（δ）で示す。

−φはフェニル（Ｃ６Ｈ５）をいう。

ＭＳはｍ／ｅまたは質量／電荷単位で表した質量スペクトル分析である。

［Ｍ＋Ｈ］”はもとのイオンに水素原子を加えた陽イオンをいう。Ｅｌは電子衝 撃をいう。ＣＩは化学イオン化をいう。ＦＡＢは高速原子衝突をいう。

エーテルはジエチルエーテルをいう。

アルコールはエチルアルコールをいう。

医薬上許容されるとは、成分、投薬形態、安定性、患者の許容性および生体利用 性を考慮した場合、薬物学的／毒物学的観点から患者に許容され、かつ物理／化 学的観点から患者に許容されるその特性および／または物質をいう。

医薬上許容されるアニオン塩は、メジラード、塩化物イオン、硫酸イオン、りん 酸イオン、硝酸イオン、くえん酸イオン、ｎｌが０ないし４であるＣＩ９−（Ｃ Ｈ２）＝＋　ＣＯＯ−’、ｎが前記定義に同じ一’ＯＯＣ（ＣＨ２）−＋　ＣＯ Ｏ−’。

’０ＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃｏｏ−’、φ−ｃｏｏ−’である。

溶媒のベアーを用いる場合、使用する溶媒の比率は体積／体積（Ｖ／Ｖ）である 。

使用する溶媒への固体の溶解度は、溶媒に対する固体の比率であり、重量／体積 （ｗｔ／ｖ）である。

ピリジニルはＩＵＰＡＣ命名法により定義されたピリジル基をいう。例えば、２ −ピリジルは２位を置換されたピリジン環をいう。

本発明化合物を、以下の方法にしたがって命名する（可能であれば）。まず［ア リール／′ヘテロアリールコ部分、次にアリール／ヘエテロアリール部分、最濠 にリシカー＜２＞。しかしながら、少数の化合物を、簡単および便利のために他 の方法により命名し、た。各基中の残基名はＩＵＰＡＣ慣用法により命名した。

寒門 さらなる−ゴー友をすることなく、当業者は、以上の記載を用いて本発明を十分 に実施できると確信する。以下の詳細な実施例は、いかにして本発明の種々の化 合物を調製するのか、および／またはいかにして本発明の種々の方法を行うのか を記載したものてあり、上記開示を同等限定するものではない。当業者は、反応 物ならびに反応条件と手法の両方について本明細書紀載の方法から、適当な変法 を容易にセ到するてあろう。

調製例１１１１．１−ツメチルエトキンカルボニル］　−４−［３−（プロピル アミノ）−２−ピリノニル］ビベラノン１−　ｔｌ、１−；メチルエトキンカル ボニル］−４−［３−アミノ−２−ピリ、ニル］ビベランン（国際公開第ＷＯ３ ８１０８４２４号、２．８ｇ）、プロピオナール（０，８７ｇ）およびメタノー ル（１５ｍｌ）の冷溶液にシアノ水素化ナト１１ウム（０，３１ｇ’ｌを添加す る。発執がおさまった後、該反応物を２０〜２５℃で一晩撹拌する。該反応物を 塩酸水溶液てｐ　Ｈ２に合わせ、ついで、ジクロロメタンで希釈する。アンモニ ア水でｐＨを８に合わせ、層分離させる。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減 圧濃縮して粗生成物を得、これをジエチルエーテルに溶解し、−５℃で結晶化さ せる。該固体を出発物質であると同定する。母液を減圧濃縮して標記化合物を得 る。

調製例２　１−［３−（プロピルアミノ）−２ピリジニル］ピペラジン（アミン ）−７８℃に冷却したジクロロメタン（１５ｍｌ）中の粗１−　［１，１−ジメ チルエトキシカルボニル］　−４−［３−（プロピルアミノ）−２−ピリジニル コピペラジン（調製例１．　１．２ｇ）溶液にトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を添 加する。

冷却器を除去し、該反応物を２０〜２５℃に３時間保つ。溶媒を減圧除去し、残 渣をジクロロメタンおよび炭酸カリウム飽和水溶液中に溶解する。層分離させる 。

有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標記化合物を得る。

調製例３１−［１，，１−ジメチルエトキシカルボニル］　−４−［３−（１− メチルエチルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン１−［１，１−ジメチルエ トキンカルボニル］　−４−［３−アミノ−２−ピリンニルコピペラジン（国際 公開第８８１０８４２４号参照、２．０ｇ）を、３５ｍ１のメタノールに溶解し 、アセトン（０，４８ｇ）を添加する。該反応物を０℃に冷却し、酢酸を添加す る（ｐＨ４，０になるまで）。該反応物をゆっくりと２０〜２５℃に暖め、ＴＬ Ｃにより反応完結が確認されるまで暖めておく。さらに、反応完結に必要な酢酸 、シアノ水素化硼素ナトリウムおよびアセトンを時々添加する。該反応物をクロ ロホルム（１００ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）、 セイライン（７５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する 。フラッシュカラムクロマトグラフィー（７５ｇンリカケル、４：１ヘキサン／ 酢酸エチル）により標記化合物を得る。ＮＭＲ（３００ｋｉＨｚ、ＣＤＣ１３） 　７．６７、　６．９１．　４．１５．　３．５７．　３．００．　１．４８゜ １２３δ。

調製例４　１−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジ ン（アミン） １−［１，１−ジメチルエトキシカルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチ ルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（調製例３）を塩化メチレン（５６ｍ ｌ）に溶解し、０°Ｃに冷却する。ついで、トリフルオロ酢酸を滴下する。該反 応物を２０〜２５℃に暖め、さらにトリフルオロ酢酸（２６，６ｇ）を添加する 。

Ｔ　Ｌ　Ｃにより反応完結が確認されたなら、該反応物を２００ｍ１の氷水に注 ぎ、２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを１２とし、１０％テトラヒドロフラン／クロ ロポルム（２リツトル）で抽出し、ついで、１０％メタノール／クロロホルム（ １リツトル）で抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、 さらに精製することなく用いる。ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣ１３）７．６５ ．６．８５゜６．７６．４．１６．３．５０，２．９８，１．２０δ。

ｖ！４製例６２−クロロ−３−（１−メチルエチルアミノ）ピラジントルエン（ ８ｍｌ）中の２．３−ジクロロピラジン（２，０ｇ）およびイソプロピルアミン （２，３ｇ）の溶液を４０時間還流させる。該混合物を冷却し、濾過してイソプ ロピルアミン塩酸塩を除去する。濾液を減圧濃縮して残渣を水酸化ナトリウム水 溶液（１０％）およびジクロロメタンで希釈する。層分離させる。

該ジクロロメタン層をセイラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して 標記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　１．２８．　４．２４．　５．０２ ．　７．５４゜７９４δ。

調製例７　１−［２−（１−メチルエチルアミノ）−３−ピリンニルコピペラジ ン（アミン） キルン（１０ｍｌ）中の２−クロロ−３−（１−メチルエチルアミノ）ピラジン （調製例６．　１．６　ｇ）およびピペラジン（４，３ｇ）の溶液を２６時間還 流させる。該混合物を０℃に冷却し、濃塩酸（８ｍｌ）で希釈する。キンレンを デカンテーションで除去し、ついで、エーテルを添加しデカンテーションして塩 から除去する。該塩を過剰量の水酸化ナトリウム（５％）およびジクロロメタン で希釈する。層分離させる。水層をジクロロメタンで３回以上抽出する。合一し た有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して液体混合物を得、これをシリ カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、メタノール／クロロホルム（ ５／’９５）で溶出する。適当なフラクションを集めて濃縮し、標記化合物を得 る。ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）１．２７．１．８３，３．０４，４．１２．４．７８ ．７．４９．　７．７２δ。

調製例８２−クロロ−３−（１，１−ジメチルエチルアミノ）ピラジンイソプロ ピルアミンをｔ−ブチルアミンに代える以外は大きな変更をせずに、調製例６の 一般的方法に従い、標記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ）　１．４８゜５ ．２４．　７．５１および７．９１δ。

調製例９　１−［３−（１，１−ジメチルエチルアミノ）−２−ピリンニルコピ ペラジン（アミン） ２−クロロ−３−（１，１−ジメチルエチルアミノ）ピラジン（調製例８゜０、 ９５　ｇ）およびピペラジンから始める以外は大きな変更をせずに調製例７の方 法ニ従イ標記化合物ヲ得ル。ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）］、、４７．１．７０．２． ９９゜５．０２．　７．４６．　７．６９δ。

調製例１０　１−［１，１−ジメチルエトキシカルボニル］　−４−［５−アミ ノ−６−ピリミンニルコピペラジン エタノール（１００ｍｌ）中の１〜［１，１−ジメチルエトキシヵルボニル］− ４−［４−クロロ−５−ニトロ−６−ピリミジルコピペラジンおよびトリエチル アミン（０，３ｍ１）ならびに炭素上のパラジウム（５％、０．１３ｇ）の混合 物に水素ガス（３０ｐｓｉ）を満たす。理論量の水素ガスが消費された後、減圧 下で触媒を除去する。濾液を減圧濃縮して発泡させ、炭酸カリウム飽和水溶液お よびジクロロメタンで希釈する。層分離させ、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し 、ｉ１ｍ縮ＬＴ標記化合物ｔ−Ｌｉ６゜ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）１．４９．３．４ ９．３．２９゜３．５６．　７．９８．　８．３９δ。

調製例１１１−［１，１〜ジメチルエトキシカルボニル］　−４−［５−（１− メチルエチルアミノ）−６〜ピリミジニル］ピペラジンメタノール（４ｍｌ）中 のシアノ水素化硼素ナトリウム（０，１３ｇ）の溶液を、０℃のメタノール（７ ｍｌ）中の１−　Ｃ１，１−シメチルエトキシ力ルポニルコー４−［５−アミノ −６−ピリミンニルコピペラジン（Ｗ製例１０．　０．４４ｇ）、アセトン（３ ｍｌ）および氷酢酸（０，４ｍ１）の混合物に添加する。該混合物を２０〜２５ ℃で７２時間撹拌する。該反応物を水酸化ナトリウム水溶液（１０％）およびジ クロロメタンで希釈する。層分離させ、有機層を水で洗浄し、濃縮して無色の液 体を得、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供し、メタノー ル／クロロホルム（１／９９）で溶出する。適当なワラクシ３ンを集めてａ縮し 、標記化合物ヲ得ル。ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ）１．２６，１．４９゜３．２．　３ ．４４．　３．５〜３．６２．　７．８９．　８．３３δ。

調製例１２１−［５−（１−メチルエチルアミノ）−４−ピリミンニルコピペラ ジン（アミン） 一７８℃のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の１−［１，１−ジメチルエトキシカ ルボニルｊ−４−Ｃ５−（１−メチルエチルアミノ）−６−ピリミンニルコピペ ラジン（調製例１１，０．３７ｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍ］）を添加 する。該反応物を２０〜２５℃に一晩暖め、ついで、過剰量の水酸化ナトリウム 水溶液（１０％）で希釈する。層分離させる。水層をジクロロメタンで２回抽出 する。合一した有機層をセイラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃 縮して標記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　１．２５．　１．７．　３． ０１゜３．２１．　３．４５．　３．５．　７．８６．　８．３４δ。

調製例１３　１−１４−（１−メチルエチル）アミノ−３−ピリダジニル］ビペ ランン（アミン） Ｊ−「５−クロロ−４−（１−メチルエチル）アミノ−３−ビリダンニル］ピペ ラ、ン（調製例４２．１．７ｇ）およびトリエチルアミン（０，８１ｇ）から始 める以外は大きな変更をせずに調製例１０の方法に従い標記化合物を得る。ＮＭ Ｒ（ＣＤＣＩい１．２８．２．０６．３．０５．３．１１．３．５９．４．７５ ゜６、３９．　８．　＝、＄　９６゜ＣＭＲ（ＣＤＣ１３）２２．２，４３．２ ．４６．２．５０．６゜１０３．７．１３８．７，１４８．４．１５４．５δ。

：ｌｌ製例１６１−ｆｌ、１−ジメチルエトキシカルボニル］　−４−［３−（ １−ピロ１１１．ニル）−２−ピリンニルコピペラジン１−ｒ１．１−ジメチル エトキシカルボニル］　−４−［３−アミノ−２−ピリンニルコピペラジン（国 際公開ＷＯ３８１０８４２４４Ｊｆｆｌ、０．５０ｇ）、１．４−ジブロモブタ ン（０，２１ｍ］）および炭酸カリウム（０，３０ｇ）を４ｍｌのアセトニトリ ル中で１週間還流させる。１週間後、さらにジブロモブタン（０，２１ｇ）を添 加し、還流を３日間続ける。該反応混合物を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。該濃縮物をフラッシュカラムク ロマトグラフィーに供し、酢酸エチル／ヘキサン（１０／９０）から酢酸エチル ／ヘキサン（２５／７５）で溶出する。適当なフラクションを集１６７ｍ１ｉＬ 、ＷＡ記４’ｒ−合物ヲ４ル。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ　ｓ）　７．７ ８゜６．９８．　６．７８．　３．５２．　３．２０〜３．１０．　１．８７． 　１．４４δ。

調製例１７　１−［３−（１−ピロリジニル）−２−ピリンニルコピペラジン（ アミン） １−［１，１−ジメチルエトキンカルボニル］　−４−［３−（１−ピロリジニ ル）−２−ピリンニルコピペラジン（調製例１６．０．２６ｇ）を１．３ｍｌの ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（１，３ｍ１）を添加し、 該反応物を０℃で２０分撹拌し、ついで、２０〜２５℃に２０分藺暖める。つい で、該反応物をＩＮ水酸化ナトリウム中に注ぎ、メタノール／クロロホルム（１ ０／９０，２Ｘ５０ｍｌ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し ｒ標記化合物ヲ得ル。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１ａ）７．６４，６．８１ ゜６．６１．、　３．０５〜２．９４．　２．８６〜２．７９．　１．７８〜１ ，６５６゜調製例２１　１−（３−ニトロ−２−ピリジニル）−１，４−ジアゼ ビンホモビペラシン（１５，５８ｇ）を１００ｍ１のアセトニトリルに溶解する 。

炭酸カリウム（８，７ｇ）を添加し、ついで、２５ｍ１のアセトニトリルに溶解 した２−クロロ−３−ニトロピリジン（５，０ｇ）を滴下する。該反応物を２０ 〜２５℃で４時間撹拌し、ついで、塩化メチレンで希釈し、水（２Ｘ）、セイラ インで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して標記化合物を得る。

Ｎ％ｉＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１ａ）８．３０．８．０８．６．６６．３．６ ０゜３．４１．　３．１０．　２．８９．　１．９３δ。

調製例２２　１−　（１，１−’、’メチルエトキンカルボニル）−４−（３− 二トロー２−ピリジニル）　−１，４−；アゼピン１−（３−二トロー２−ビリ ンニル）−１，４−ジアゼピン（調製例２１゜７、０６　ｇ）から始めること以 外は大きな変更をせずに、実施例１９の方法に従い標記化合物を得る。ＮＭＲ（ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）８．２９．８．０５゜６．６７、　３．７６〜３． ２９．　１．９８．　１．３４．　１．２９δ。

調製例２３　１−（１，１−ジメチルエトンカルボニル）−４−（３−アミノ− ２−ピリノニル＞−ｉ、４−ジアゼピン１−（１，１−ジメチルエトキシカルボ ニル）−４−（３−ニトロ−２−ピリジニル）−１，４−；Ｉアゼピン（調製例 ２２．６．０ｇ）から始める以外は大きな変更をせずに、調製例５２の方法に従 い標記化合物を得る。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）７．７５．　６． ９３．　６．８１．　３．８６．　３．７８．　３．６６〜３．５７．　３．５ １．　３．３６−３．２．　３．２１．　１．９５．　１．８５．　１．４８゜ １４７δ。

調製例２４　１−　（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−４−（３−エチ ル了ミノー２−ビリノニル）−１，４−ジアゼピン１−　（１，１−：・メチル エトキ／カルボニル）−４−（３−アミノ−２−ビリノニル）−１，４−ノアセ ビン（調製例２３．６．０７ｇ）およびプロピオナールに代えてアセトアミド旨 １・から始める以外は大きな変更をゼずに、調製例１の方法に従い標記化合物を 得る。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　ｓ）　７．６５゜６．８６．　６． ７６、　４．２５．４．１１．　３．６４〜３．４８．　３．３０〜３２１゜３ ．１２−３．０８．　１．９２．　１．８３．　１．４７．　１．４５δ。

実施例２５１−（３−エチルアミノ−２−ピリジニル）−１，４−ジアゼピン（ アミン） １−（１，１−ツメチルエトキシカルボニル）−１−（３−エチルアミノ−２− ビリ、゛ニル）−１，４−ジアゼピン（調製例２４，５．１２ｇ）から始める以 外は、Ｊくきな変更をせずに、調製例４の方法に従い、標記化合物を得る。ＮＭ Ｒ（３００ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）７．６６．６．８５，６．７６．４．１７．３ ．３１〜３．２６．３．１４〜３．０１．１．８４．１．２９δ。

調製例２６　１−（１゜１−ジメチルエトキシカルボニル）−４−（３−（１− メチルエチル）アミノ−２−ピリジニル）−１，４−ジアゼピン１、−（１，１ −ジメチルエトン力ルボニル）−４−（３−アミノ−２−ピリジニル）−１，４ −ジアゼピン（調製例２３．１８．１３ｇ）から始める以外は、大きな変更をせ ずに、調製例３の方法に従い、標記化合物を得る。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ Ｃ１３）７．６２．６．８．）、６．７６．４．ｉ８．３．６３〜３．４８゜３ ．２８〜３．１９．　３．０７．　１．９２．　１．８３．　１．４６．　１． 　４５．　１．２３δ。

調製例２７　１−　（３−（１−メチルエチル）アミノ−２−ピリンニル）−１ ゜４−ノアセビン（アミン） １−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−４−（３−（１−メチルエチル ）アミノ−２−ピリジニル）−１，，４−ジアゼピン（調製例２６．　１５．０ ８ｇ）から始める以外は、大きな変更をせずに、調製例４の方法に従い、標記化 合物を得る。ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣ１３）７．６１．６．８２．６．７ ５゜４．１７．　３．５０．　３．２８〜３．２２．　３．０６〜３．０１．　 ２．６７、　１．８３゜１２０δ。

調製例２８　１−　［１，，１−ジメチルエトキシカルボニル］　−４−［３− （１−メチルプロピル）アミノ−２−ピリジニルコピペラシン１−［１，１−ジ メチルエトキシカルボニル］−４−［（３−アミノ）−２−ピリジニルコピベラ ノン（国際公開ＷＯ３８１０８４２４号参照、１．０ｇ）、２−ブタノン（０， ２７ｇ）、シアノ水素化硼素ナトリウム（０，２３ｇ）、酢酸（５，１ｍ１）お よびメタノールから始める以外は大きな変更をせずに、調製例３の方法に従い標 記化合物を得る。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　ｓ）　７．６８゜６．９４ ．　６．８６．　４．１８．　３．５６．　３゜３３．　３．０５．　１．５３ ．　１．４７゜１．１８．　０．９６δ。

調製例２９　１−　［３−（１−エチルプロピル）アミノ）−２−ピリジニルコ ピベラノン １−［１，，１−ジメチルエトキシカルボニル］　−４−［３−（１−メチルプ ロピル）アミノ−２−ピリジニルコピベラノン（調製例２８．１．６２ｇＬ　ト リフルオロ酢酸（５，５２ｇ）および１０ｍ１の塩化メチレンから始める以外は 、大きな変更をせずに標記化合物を得る。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ） ７６６．６．８７．　６．７８．　４．１７．　３．３１．　３．０６．　２． ８１．　１．６４〜１、＝１８．ｉ、ｕ７．０　９５δ１、調製例３０１−［ヘ ン／ルオキシカルポニル］　−４−［３−（１−エチルプロピルアニー’　）　 −２’−ビリノニル］　ピペラジン１−［ヘシ／ルオキシカルボニルＬ−４−［ （３−アミノ）−２−ピリジニルコピベラノン（調製例３３．１０．５ｇＬ　３ −ペンタノン（０，１５ｇＬンアノシア化硼素ナトリウム（０，１１ｇ）、酢酸 （５２，３ｍ　ｌ　）およびメタノール（３，２ｍ１）から始める以外は大きな 変更をせずに、調製例３の方法に従い標記化合物を得る。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ 、ＣＤＣ１３）７．６６．７．３８〜７．３３゜６．９０．　６．７９．　５． １７．　４．２１．　３．６５．　３．１５．　３．０４．　１．６６〜１．４ ６．　０．９３δ。

調製例３１．　１−［３−（１−エチルプロピル）アミノ−２−ピリジニルコピ ベラノン １−［ペン７）しオキシカルボニル］−１４−［３−（１−エチルプロピルアミ ノ−２−ピリジニルコピベラノン（調製例３０．０．３０ｇ）から始め、炭素上 １００６ベランウム（３０ｍｇ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を用いて、保護 基を除去して標記化合物を得る。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ．ＣＤＣｌ３）７．６５ ．６．８７。

６、７８．　４．１９．　３．４０〜３．１０．　３．００〜２．７５．　１． ６４〜１．　４　９。

０、９３δ。

調製例３２１ーＥベン／ルオキシカルボニル］　−４−　［３−ニトロ−２−ピ １）／ニル１ピベラノン １−（３−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジンを１７５ｍｌの塩化メチレンに 溶解し、０℃に冷却する。ついでピリジン、そしてクロロぎ酸ベンジル（１６． ５ｍｌ）を添加する。該反応物を１．５時間撹拌し、ついで、重炭酸ナトリウム 飽和水溶液中に注ぎ、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減 圧濃縮して標記化合物を得る。ＮＭＲ（３　０　０ＭＨ　ｚ，　ＣＤＣ　Ｉ　ｓ ）８．　３　４。

８、１５．　７．３８〜７．３２．　６．８１，　５．１７．　３．６５．　３ ．４５δ。

調製例３３１−［ベンジルオキシカルボニル］−４−［３−アミノ−２−ピリジ ニルコピペラシン １−［ベンジルオキシカルボニル］　−４−　［３−ニトロ−２−ピリジニルコ ピペラシン（調製例３２）をジオキサン（９２３ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却す る。

ついて、塩化チタン水溶液（２０％．５５５．３ｍｌ）を注意深く添加する。３ ０分開開撹拌後該反応物を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ，　１．５リツトル） で希釈し、セライトで濾過する。濾過ケーク層をメタノール／クロロホルム（１ ０／９０）で洗浄する。合一した有機層を水、セイラインで洗浄し、乾燥し、減 圧濃縮して所望の化合物を得る。ＮＭＲ　（３　０　０ＭＨ　ｚ．　ＣＤＣ　Ｉ 　ｓ）　７．　８　０。

７　３８〜７．３２．　６．９９．　６．８８，　５．１７，　３．６７、３． １２δ。

調製例３４　１−［ベンジルオキシカルボニル］　−４−　［３−　（２．２． ２−トリフルオロアセトアミド）−２−ピリジニルコピペラジン１−［ベンジル オキシカルボニル］−４−［３−アミノ−２−ピリジニルコピベラノン（調製例 ３３）を５０ｍｌの塩化メチレンに溶解し、トリエチルアミンを添加する。該反 応物を０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸を滴下する。３０分後、該反応物を 重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出し、セイラインで洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ．ＣＤ Ｃ１３）８．９２．８．５４．８．２２，７．３９〜７　３２。

７、１６．　５．１７．　３．７０．　３．０３δ。

調製例３５　１−　［３−　（２．２．２−トリフルオロアセトアミド）−２− ピリノニル］　ビペランン １−［ペンジルオキシ力ルボニル］　−４−［３−（２，２，２−トリフルオロ アセトアミド）−２−ピリジニルコピペラジン（調製例３４）を７０ｍ１エタノ ールに溶解し、０．２５ｇの炭素上１０％パラジウムを添加する。該反応物を４ ０ｐｓ１で２０時間水素化する。ついで、セライトのパッドで濾過し、減圧濃縮 して標記化合物を得、さらなる精製をせずに用いる。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ。

ＣＤＣｌ５）８．５１，８．２１，７．１９，３．４５〜３，４７６゜調製例３ ６　１−　［３−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−２−ピリジニル コピペラジン １−　［３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−２−ピリジニルコピ ペラジン（ｌ製例３５）を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却す る。ついで、４．８４ｍ　ｌの水素化リチウムアルミニウム溶液を滴下する。０ ℃で１０分撹拌した後、該反応物を２０〜２５℃に暖め、４５分撹拌する。０℃ にて０．４ｍｌの水、０６ｍｌの１０％水酸化ナトリウム水溶液および１ｍｌの 水を添加することで反応停止する。該スラリーをセライトで濾過し、２０％メタ ノール／クロロホルムで洗浄し、減圧濃縮して標記化合物を得、さらなる精製を せずに用いる。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８２．６．９７〜６． ９２゜４．８６．　３．７５．　３．０６〜３．０１δ。

調製例３７　１−［３−（２−フルオロアセトアミド）−２−ピリジニルコピペ ラジン １−ベンンルオキシ力ルボニル−４−［３−（２’　−フルオロアセトアミド） −２−ピリジニルコピペラジン（２，４２ｇＬ炭素上１０％パラジウム（０，２ ５ｇ）から始める以外は大きな変更をせずに、調製例３５の方法に従い、標記化 合物を得る。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）８．１５．７．９７．７．０ ０゜４．８８．　４．７３．　３．１３δ。

調製例３８　１−［３−（２−フルオロエチルアミノ）−２−ピリジニルコピペ ラジン １−　［３−（２−フルオロアセトアミド）−２−ピリジニルコピペラジン（調 製例３７．１．４ｇＬ水素化リチウムアルミニウム（１１，７６ｍ１．テトラヒ ドロフラン中ＬＭ）から始める以外は大きな変更をせずに、調製例３６の方法に 従い、標記化合物を得る。

調製例３９　１−［１，１−ジメチルエトキシカルボニル］　−４−［４−クロ ロ−５−二トロー６−ピリミジル］ピペラジンノクロロメタン（３０ｍｌ）中の １−　［１，１−ジメチルエトキシカルボニルコピペラジン（１，８８ｇ）を、 −７８℃のジクロロメタン（１７０ｍｌ）中の４゜６−ジクロロ−５−−トロピ リミジン＜ｉ、９４ｇンおよびトリエチルアミン時間撹拌した後、重炭酸ナトリ ウム水溶液（１０％）で希釈する。層分離させ、有機層を濃縮して液体を得、こ れを２０〜２５℃で放置して固化させる。該固体をクロロホルムに溶解し、シリ カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供し、メタノール／クロロホルム（ １／９９）で溶出し、適当なフラクションを集めて濃縮し、標記化合物を得る。

元素分析　ＣｕＨ＋ａＮｓＣＩ０４；分子量３４３．７７として計算値　Ｃ，４ ５，５２；Ｈ，５，２８；Ｎ、２０．３７：Ｃ１，１０，３１゜実測値・Ｃ，４ ５，５２＋Ｈ，５，４０：Ｎ、２０．３４；Ｃ１，１０，３６゜調製例４０　１ −［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ビラジニルコ−１゜４−ジアゼピン （アミン） ホモピペラジン（２，４６ｇ）および２−クロロ−３−（１−メチルエチル）ア ミノピラジン（調製例６）から始める以外は、大きな変更をせずに、標記化合物 を得る。ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣｌ３）７．５６．７．３４，４．７５゜ ４．０４．　３．２８〜３．１８．　３．００〜２．９４，１３７９，１．１５ δ。

調製例４１３．５−ジクロロ−４−（１−メチルエチルアミノ）ピリダジントル エン（２５ｍ　ｌ　）中の３．　４．　５−トリクロロピリダジン（９，２ｇ） およびイソプロピルアミン（１６，５ｇ）の溶液を１８時間還流させる。過剰の イソプロピルアミンを大気圧蒸留により除去する。残りの溶液を冷却し、ジクロ ロメタンおよび水酸化ナトリウム水溶液（５％）で希釈する。層分離させる。有 機層を水、ついで、セイラインで洗浄する。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し 、減圧濃縮して異性体生成物の混合物を含有する液体を得る。該異性体を、エー テル／ヘキサン（３０／７０）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグ ラフィーにより分離する。適当なフラクションを集めて濃縮して所望の異性体を 得る。ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）１．３３，４．５９．４．８７，８．６０δ。ＣＭ Ｒ（ＣＤＣｈ）２４．２．４６．４．１１７．１．１３９．３．１４５．５．１ ５１．３δ。

さらに溶出すると、３．４−ジクロロ−５−（１−メチルエチルアミノンピリダ ノンが得られ、これをエーテル・ヘキサンから再結晶する。ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ ）１．３５．　３．８７．　４．８０．　８．５５δ。ＣＭＲ（ＣＤＣ１，）２ ２．６，４４．７゜１１６．５．１３６．３．１４２．５．１５３．４δ。

調製例４２　１−［５−クロロ−４−（１−メチルエチル）アミノ−３−ピリダ ンニ！し］ピペラジン キルン（１８ｍｌ）中の３．５−ンクロロー４−（１−メチルエチルアミノ）ピ リダジン（調製例４１．１．７７ｇ）およびピペラジン（２，９６ｇ）の混合物 を４０時間還流させる。該混合物を冷却し、ついで、濃塩酸（８ｍｌ）で処理す る。さらに冷却した後、沈澱が生成し、有機液体を分離する。該水層を過剰の水 酸化ナトリウム水溶液（１０％）で希釈し、ついで、クロロホルム（３Ｘ）で抽 出する。合一した有機抽出物をＨ２Ｏ、ついで、セイラインで洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥し、濃縮して油状物質を得る。該粗生成物をシリカゲル上のフラッ シュクロマトグラフィーに供し、メタノールで溶出する。適当なフラクションを 集めて濃縮して標記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）１．２０．３．０４゜ ３．１８．　４．４６．　４．７３．　８．５０δ。ＣＭＲ（ＣＤＣｌ３）２４ ．０，４４．３゜４５．９．　５０．２．　１１８．２．　］、３５．８．　１ ４８．３．　１５５．４δ。

調製例４３３．５−ノクロロ−１−（１，１−ジメチルエチルアミノ）ピリダノ 〉 ｔ−ブヂルアミン（６６，５ｍ１）および３．４．５−ｈジクロロピリダジンか ら始める以外は大きな変更をせずに調製例４１の方法に従い標記化合物を得る。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）８．５０，５．０９．１．５５δ。

調製例４４　１−［５−クロロ−４−（１，１−ジメチルエチルアミノ）−３− ピリダジニルコピペラジン ３．５−ジクロロ−４−（１，１−ジメチルエチルアミノ）ピリダジン（調製例 ４３）から始める以外は、大きな変更をせずに、調製例４２の方法に従い、標記 化合物を得る。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５５，５．０４，３． ２５゜３．０７．　１．４４δ。

調製例４５　１−［４−（１，１−ジメチルエチルアミノ）−２−ピリジニルコ ピペラジン（アミン） １−［５−クロロ−１（１，１−ジメチルエチルアミノ）−３−ピリダジニルコ ピペラジン（調製例４４）およびトリエチルアミン（４，６ｍ　ｌ　）から始め る以外は大きな変更をせずに、調製例１０の方法に従い、標記化合物を得る。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）８．５３，６．７９．５．５７，３．５５ ゜１４７δ。

調製例４６　１−［１，１−ツメチルエトキンカルボニル］−４−［３−（２− プロペニルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン１−［１，１−ジメチルエト キシカルボニル］　−４−［３−アミノ−２−ピリンニルコピペラジン（国際公 開第８８１０８４２４号参照、２．７８ｇ）　、３−ブロモプロペン（１，８７ ｇ）、無水炭酸カリウム（３，３ｇ）およびアセトニトリル（１００ｍｌ）の混 合物を３６時間還流させる。該混合物を冷却し、ついで、ジクロロメタンおよび 炭酸カリウム水溶液で希釈する。層分離させ、有機層をセイラインで洗浄し、つ いて、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール／クロロ ホルム）により標記化合物を得る。キャピラリーガスクロマトグラフィー（ＨＰ Ｉカラム、初期温度１００℃、１分、ついで、１分あたり２０℃上昇するようプ ログラムしである）のピークは６．０６分（９６％）であった。

調製例４７　１−　［３−（２−プロペニルアミノ）−２−ピリジニルコピペラ ジン １−［１，１−ジメチルエトキシカルボニル］　−４−［３−（２−プロペニル −２−ピリジニルアミノコピペラジン（調製例４６，０．７ｇ）から始める以外 は、大きな変更をせずに、調製例２の方法に従い標記化合物を得る。ＴＬＣ分析 （ノリ力ゲル、溶離液、１５％メタノール／クロロホルム、紫外線およびヨウ素 蒸気により可視化）により単一スポット（Ｒｆ＝０．１）を得た。

調製例４８１−（ｉ、１−ジメチルエトキシ）カルボニル−４−メチルアミノピ ペリジン メチルアミン塩酸塩（２，３６ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、水酸化 カリウムのペレット（０，６０ｇ）およびＮ−（１，１−ジ−メチルエトキシカ ルボニル）−４−ピペリドンを添加する。メタノール（５ｍｌ）中のシアノ水素 化ナトリウム（０，６９ｇ）を添加し、該混合物を２時間撹拌する。水酸化カリ ウムのペレット（１，９６ｇ）を該混合物に添加して該混合物を１時間撹拌し、 ６Ｎ４塩酸でｐＨを２とし、濃縮する。該混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、エ ーテル（３Ｘ８０ｍｌ）で抽出し、このエーテルを捨てる。水層を水酸化カリウ ムのペレットでｐＨ１１とし、塩化ナトリウムで飽和させ、エーテルで抽出（６ Ｘ８０ｍｌ）する。合一した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して 油状物質を得、これをメタノール／クロロホルムのグラジェント（５ないし３０ ％）を伴うシリカゲル上のクロマトグラフィーに供する。ＴＬＣ（Ｒｆ＝０．１ ３．２０％メタノール／クロロホルム）の結果に基づいてフラクションを集めて 標記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　４．０４．　２．７９．　２．５４ ．　２．４６．　２．３３゜１．８８．１．４６．１．２６δ。

調製例４９　１−（１，１−ジメチルエトキン）カルボニル）−４−（Ｎ−メチ ル−Ｎ−（３−ニトロ−２−ピリジニル）アミノ）ピペリジンアセトニトリル（ ５０ｍ　ｌ　）中の１−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−４−メ チルアミノピペリジン（調製例４８．１．４０ｇ）の溶液に、無水炭酸カリウム （２，７１ｇ）および２−クロロ−３−ニトロピリジン（０，９３ｇ）を添加す る。該混合物を２０〜２５℃で２１時間撹拌し、さらに２−クロロ−３−二トロ ピリジン（１００ｍｇ）およびアセトニトリル（５ｍｌ）を添加する。該混合物 を２．８日撹拌し、濃縮し、塩化メチレン（１７５ｍｌ）および水（５０ｍｌ） に溶解する。層分離させ、有機層を水（２Ｘ５０ｍｌ）およびセイライン（４０ ｍ　ｌ　）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮して油状物質を得、 これをシリカゲル（１２０ｇ）上のクロマトグラフィーに供し、１０％酢酸エチ ル／ヘキサンで溶出する。ＴＬＣによりＲｆ＝０．２９のフラクションを集め、 濃縮して標記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　８．２９．８．１１゜６． ６８．　４．６２．　４．２６．　２．８５．　２．６７、　１．４８δ。

調製例５０　４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロ−２−ピリジニル）アミノ） ピペリジン トリフルオロ酢酸（１３，０ｍ１）を、−７８℃に冷却した塩化メチレン（１０ ０ｍｌ）中の１−（１，１−ジメチルエトキン）カルボニル）−４−（Ｎ−メチ ル−Ｎ−（３−ニトロ−２−ピリンニル）アミノ）ピペリジン（調製例４９）の 溶液に添加する。該混合物を２０〜２５℃に暖め、１７時間撹拌し、０℃に冷却 し、５％水酸化ナトリウムでｐＨを１２にする。層分離させ、水層を塩化メチレ ン（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出する。合一した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃 縮して標記化合物を得る。融点１１５．５〜１１７℃。

調製例５２　１−（１，１−ジメチルエトキシル）カルボニル）−４−（Ｎ−メ チル−Ｎ−（３−アミノ−２−ピリジニル）アミノ）ピペリジン１−（１，１− ジメチルエトキノ）カルボニル）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロ−２− ピリジニル）アミノ）ピペリジン（調製例４９．７．４９ｇ）をエタノール（１ ３５ｍｌ）に溶解し、炭素上パラジウム（１０％、０．６５ｇ）を添加する。該 反応物を４０ｐｓｉで１８時間水素化し、セライトのパッドで濾過し、減圧濃縮 する。ＮＭＲ（ｄ−メタノール）　７．５４．　６．９９．　６．８０゜３．９ ０．　２．６１．　２．５６．　１．６３．　１．４７．　１．３５δ。

調製例５３　１−（１，１−ジメチルエトキシル）カルボニル）−４−（Ｎ−メ チル−Ｎ−（：３−　（１−メチルエチルアミノ−２−ピリジニル）アミノ）ピ ペリジン １（１，１−７メチルエトキ／）カルボニル）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ＝（３− アミノ−２−ピリジニル）アミノ）ピペリジン（調製例５２）をエタノール（１ ３７ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却する。氷酢酸（３９，３ｍ１）およびアセトン （２，２２ｍ１）を添加する。１５分後、シアノ水素化硼素ナトリウム（４，９ ９ｇ）を添加し、該反応物を２０〜２５℃に暖める。ＴＬＣＣ酢酸エチル／′ヘ キサン、７５／２５）によると反応が完結していないと思われるので、合ｉ４″ １３５当量のアセトンおよび酢酸を２４時間すぎてから添加する。該反応物を水 中に注ぎ、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。フ ラッノユカラムクロマトグラフイーに供し、酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０ ）で溶出し、適当なフラクションを集めて濃縮し、標記化合物を得る。ＮＭＲ（ ｄ−メタノール）　７．４７．　６．８９．　３．５０．　３．０５．　２．９ ３．　２．５２゜２．４２．　１．６２．　１．４５．　１．１１δ。

調製例５４．４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミノ）−２− ピリンニル）アミノ）ピペリジン １−（１，１−ツメチルエトキシ）カルボニル）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３ −ニトロ−２−ピリンニル）アミノ）ピペリジンに代えて、１−　（１，１−７ メチルエトキノ）カルボニル）−４−（Ｎ−メチル＝Ｎ−（３−（１−メチルエ チル了ミノー２−ピリジニル）アミノ）ピペリノン（調製例５３）を用いること と、反応を０°Ｃて開始すること以外は調製例５０の方法に従い、標記化合物を 得る。Ｎ〜ＩＲ（ｄ−メタノール）７．４７．　６．８９．　３．５０．　３． ０５．　２．９３゜２．５２．　２．４２．　１．６２．　１．４５．　１．１ １δ。

調製例５５　１　ｍ、）−二トロインドリル−２・−カルボニル］−４−［Ｎ− メチル−Ｎ−（３−（１−、ｄチルエチルアミノ）−２−ピリジニル）アミノコ ピベリジン 乾ＴＨＦ　（６００ｍｌ）中の５−二トロインドール−２−カルボン酸（２，３ ９ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（２，３３ｇ）の混合物を、窒素雰囲気下、２０〜２５℃で４５分撹拌器 で撹拌する。これに乾ＴＨＦ　（２０ｍｌ）中の４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３− （１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル）アミノ）ピペリジン（調製例５ ４゜２、８８　ｇ）を添加し、該混合物を１８日撹拌する。上清液を除去し、濃 縮乾固し、塩化メチレン（７５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）で希釈する。層分離 させ、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液＜３０ｍ１）そしてセ１′う１′ン て洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧除去し、固体を得、ノリ力ゲ ル（７０〜２３０メッシュ、４００ｇ）上のクロマトグラフィーに供し、メタノ ール／クロロホルム（０，５／９９．５から５／９５まで）のグラジェントで溶 出する。ＴＬＣ（メタノール／クロロホルム５／９５）でＲｆが約０．３４であ る適当なフラクションを集めて濃縮し、溶媒を減圧除去し、標記化合物を得る。

融点２０４〜２０６℃。

調製例５６　１−［５−アミノインドリル−２−カルボニル］−４−［Ｎ−メチ ル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル）アミノコピベリ ジン（ＶＩＩ） 窒素雰囲気下のＤＭＦ／メタノール中の１−［５−二トロインドリル−２−カル ボニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピ リノニル）アミノコピベリジン（調製例５５．４００ｍｇ）の混合物に、炭素上 のパラジウム（１０％、２００ｍｇ）を添加する。該混合物を水素雰囲気下に置 き（バルーン中）、５時間撹拌し、けいそう土のパッドで濾別する。濾液を減圧 ａ縮して標記化合物を得る。

調製例５７４−メトキン−α−アンド桂皮酸１−メチルｐ−メトキンベンズアル デヒド（５，０ｇ）およびアンド酢酸メチル（１６９ｇ）を１２５ｍ１のメタノ ールに溶解し、−１０℃（氷−アセトン浴）に冷却する。ついて、反応物の温度 が約−５℃より上昇しないようにしてナトリウムメトキンド（７，９３ｇ、メタ ノール中２５％）を滴下する。２時間後、該冷浴を除去し、Ｔ　Ｌ　Ｃでモニタ ーしながら該反応物を２０〜２５℃に暖める。出発物質がな（なったら該反応物 をエーテルおよび塩化アンモニウム飽和溶液で希釈する。ニーチルで抽出した後 、有機層を塩化アンモニウム、セイラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、減圧濃縮する。該濃縮物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、酢 酸エチル／ヘキサン（１／９９）から酢酸エチル／ヘキサン（１０／９０）で溶 出する。適当なフラクションを集めて濃縮して標記化合物を得るっＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ、ＣＤＣ！ｓ）７．８０〜７．７６．６．９２〜６８７．３８８．３７ ９δ。

調製例５８６−メドキシインドールー２−カルボン酸メヂルトルエン（１８５ｍ ｌ）を、４−メトキシ−α〜アジド桂皮酸メチル（調製例６１．７．７３ｇ）に 添加し、該反応物を還流させ、３時間還流させる。ついで、該反応物を減圧濃縮 し、ヘキサン中に分散させる。該固体を濾別し、減圧乾固して標記インドールを 得る。ＨＲＭ　Ｓ　Ｃ＋　＋　１（＋　ｌＮ　Ｏｓとして、計算値：２０５゜０ ７３９、実測値２０５．０７３６　；ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８． ７５゜７．４７．　７．１１．、　６．７６〜６．７３．　３．８６．　３．７ ９δつ調製例５９６−メドキノインドールー２−カルボン酸（１）６−メドキン イントールー２−カルボン酸メチル（調製例６２．　５．７１ｇ）を、７０ｍ１ のノオキサンおよび７ｍｌの水に溶解し、１．８７　ｇの粉砕した水酸化カリウ ムを添加する。該反応混合物を酸性にしｐＨ４〜５とし、メタノールクロロホル ム（１０／９０）で数回抽出する。有機層を合一し、無水硫酸マグネ７ウムで乾 燥し５、減圧濃縮して標記化合物を得る。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ。

ｄ４　ＣＤ３０Ｄ）７．４７．’７．０８．６．９０．６．７２．３．８２δ。

調製例６０４−ニトロ−α−アジド桂皮酸メチルｐ−二ｌ−ロベンズアルデヒド （１０ｇ）およびアジド酢酸メチル（３０，４ｇ）から始める以外は、大きな変 更をせずに、調製例５７の一般的方法に従い標記化合物を得る。ＮＭＲ８，３４ ，８，０７，７，０２，４，０７δ０調製例６１６−二トロインドールー２−カ ルボン酸メチルメチル４−ニトロ−α−アジドンンナメート（調製例６ｏ、６゜ ７５ｇ）から始める以外は、大きな変更をせずに、調製例５８の一般的方法に従 い標記化合物を得る。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）８．３０．７．８７ ，７．７２゜７．１８．　３．８６δ。

調製例６２６−二トロインドールー２−カルボン酸（１）６−二トロインドール ー２−カルボン酸メチル（調製例６１）がら始める以外は、大きな変更をせずに 、調製例５９の一般的方法に従い標記化合物を得る。

調製例６４　１−［６−ニトロインドール−２−カルボニル］　−４−［３−（ １−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル〕ビベラノン６−二トロインドール −２−カルボン酸（調製例６２）および１．−［３−（１−メチルエチルアミノ ）−２−ピリジニルコピペラジン（調製例４）がら始める以外は、大きな変更を せずに、調製例５５の一般的方法に従い標記化合物を得る。

調製例６５　１−［１，１−ジメチルエトキシカルボニル］−４−［３−（１゜ １−）メチルプロブ−２−イニルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン窒素雰 囲気下、０℃における１−［１，１−ジメチルエトキシカルボニル］−４−［３ −アミノ−２−ビリノニルコピペラジン（国際公開ＷＯ３８１０８４２４号参照 、５．４０ｇ）、塩化銅（１，ＯＯｇ）、銅粉（１，００ｇ）および乾ジメチル ホルムアミド（２５ｍｌ）の混合物に、乾ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の ３−クロロ−３−メチル−１−ブチン（２，ＯＯｇ）を、４部に分けて１５分か けて添加する。ついで、゛得られた混合物を２０〜２５℃で１６時間撹拌、濃縮 し、塩化メチレン（７５ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で希釈する。層分離させ、 水層を塩化メチレン（２５ｍｌ）で抽出する。合一した有機層をセイライン（２ ０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥−減圧濃縮して残渣を得る。こ れを７リカゲル上のクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル／ヘキサン（１０／ ９０から２０／８０まで）のグラジェントで溶出する。Ｒｆ＝０．３１（酢酸エ チル／ヘキサン、２５／７５）である適当なフラクションを集めて濃縮し。、溶 媒を減圧除去し、標記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）７．７５．７．４７ ゜６９４．４．６１．　３．５６．　３．００．　２．３９．　１．６４．　１ ．４８δ。

調製例６６　１−　Ｅｌ、１−ジメチルエトキシカルボニル］　−４−［３−（ １゜１−ジメチルプロピルアミノ）−２−ビリノニルコピペラジン窒素雰囲気ｒ の無水エタノール（２０ｍｌ）中の１−［１，１−ジメチルエトキンカルボニル ｌｉ−［３−（１，１−ジメチルプロブ−２−イニルアミノ）−２−ビリ／ニル コピペラジン（調製例６５．１．００ｇ）の溶液に、ラネーニラ１フル（６５０ ｍｇ）を添加する。該？見合物を４Ｑｐｓ　ｉの水素雰囲気下（パール（Ｐａｒ ｒ）の装置）に２０分間置き、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮する。

ついて、残渣を塩化メチレン（４０ｍｌ）中に取り、セイライン（１０ｍ］）で 洗浄し、硫酸す１−リウムで乾燥し、減圧濃縮して標記化合物を得る。ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ３）　７．６４．　７．０３．　６．８５．　４．５６．　３．５６． 　２．９７゜１．７１．　１．４８．　１．３３．　０．８８δ０調製例６７１ −［５−二１−ロインドールー２−カルボニル：ｌ　−４−［３−（１゜１−ツ メチルプロピルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン窒素雰囲気下、０℃の塩 化メチレン（７５ｍｌ）中の１−［１，１−ジメチルエトキンカルボニル］　− ４−［３−（１，１−ツメチルプロピルアミノ）−２−ビリ７ニル〕ビベラノン （調製例６６．４．９９ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１４，３ｍ１）を１ 分かけて添加する。得られた混合物を２０〜２５℃に暖め、１５時間撹拌し、つ いで、０℃の水（１７５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（７，４４ｇ）の溶液に添 加する。層分離させ、水層を塩化メチレン（３Ｘ７０ｍｌ）で抽出し、合一した 有機層をセイライン（６０ｍ　ｌ　）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧 濃縮し、て保護基のない中間体を得る（Ｒｆ＝Ｑ、１４゜Ｔ　Ｌ　Ｃ、メタノー ル／クロロホルム、１．０／９０）。窒素雰囲気下で炎乾燥したフラスコ中で、 ５−ニトロインドール−２−カルボン酸（２，１３ｇ）および１．１°　−カル ボニルンイミダゾール（１，７５ｇ）を乾テトラヒドロフランに溶解し、２０〜 ２５℃で３時間撹拌する。ついで、乾テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の該中間 体（２，５７ｇ）の溶液を添加し、得られた混合を１．８日間撹拌する。

該反応混合物を濾過して標記化合物を得る。ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ ｓ）１２゜４１．　８．６５．　８．０９．　７．５８．　７．１．６．　７． １１．　６．９１゜４．５７．　３．９３．　３．００．　１．７１．１．３１ ．、　０．８４゜該濾液を濃縮し、冷メタノールに分散してさらなる量の標記化 合物を得る。

調製例６８　１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−４−（１，１−ジ メチルプロブ−２−イニル）ピペラジン窒素雰囲気下、０℃における１−（１， ｉ−ジメチルエトキンカルボニル）ピペラジン（３，２９ｇ）、銅粉（２０ｍｇ ）　、塩化銅（２０ｍｇ）　、エーテル（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）の混合物 に、エーテル（１ｍｌ）中の３−クロロ−３−メチル−１−ブチンの溶液を４部 に分けて１５分がけて添加する。該混合物を２０〜２５℃で２時間撹拌し、エー テル（２５ｍ　ｌ　）および水（１０ｍｌ）で希釈し、層分離させる。水層をエ ーテル（３Ｘ２５ｍｌ）で抽出し、合一した有機層をセイライン（２５ｍ　ｌ　 ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して固体を得る。つい で、これをシリカゲル（７０〜２３０メツシユ。

１００ｇ）上のクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル／ヘキサン（２５／７５ ）で溶出する。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン）でＲｆ＝０．４８であるフラク ションを集め、溶媒を減圧除去し、標記化合物を得る。融点１０５５〜１０７℃ 。

調製例６９　１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−４−（１，１−ジ メチルプロピル）ピペラジン 酸化内金（２５０ｍｇ）および無水エタノール（２０ｍｌ）をフラスコに入れ、 水素雰囲気下（バルーン）で１時間撹拌する。ついで、無水エタノール（２０ｍ ｌ）中の１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−４−（１，１−ジメチ ルプロブ−２−イニル）ピペラジン（調製例６８，１．７７ｇ）の溶液を添加し 、該混合物を水素雰囲気下（バルーン）で４時間撹拌し、濾過し、濃縮する。残 渣を７リカゲル（７０〜２３０メッシュ、８０ｇ）上のクロマトグラフィーに供 し、酢酸エチル／′ヘキサン（２５／７５）で溶出し、適当なフラクション（Ｒ ｆ＝０．３２．　ＴＬＣ，酢酸エチル／ヘキサン、２５／７５）を集めて濃縮し て標記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）３．３８．２．４６，１．４６〜１ ３８゜０．９７．０．８４゜ 調製例７０　１−（１，１−ジメチルプロピル）ピペラジン１−　［１，１−ジ メチルエトキシカルボニル］］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロ−２−ピ リジニル）アミノコピベリジンに代えて１−（１，１−ジメチルエトキノカルボ ニル）−４−（１，１−ジメチルプロピル）ピペラジン（調製例６９）を用いる ことと、反応を０℃で始めること以外は調製例５０の一般的方法に従い、標記化 合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ）　２．８７．　２．５０゜１．９１．　１ ．４２．　０．９７．　０．８４゜調製例７１１−［１，１−ジメチルエトキシ カルボニル］］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロブ−２ −イニルアミノ）−２−ピリジニル）アミノコ　ピペリジン １−［１，１−ジメチルエトキシカルボニル］　−４−［３−アミノ−２−ピリ ンニルコピペラジンに代えて１−［１，１−ジメチルエトキシカルボニル］−４ −［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−アミノ−２−ピリジニル）アミノコピベリジン（調 製例５２）を用いることと、反応物を０℃にしてから２時間後に反応を行うこと 以外は、実施例６５の一般的方法に従い、標記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣＩ ｇ）７．７９．　７．５１．　６．９５．　４．９２．　４．０５．　３．１９ ．　２．７５．　２．６１゜２．３８．　１．７５．　１．６２．　１．４９． 　１．４５δ。

調製例７２　１−［１，１−ジメチルエトキンカルボニル］　−４−［Ｎ−メチ ル−Ｎ−（：３−　（１，１−ジメチルプロピルアミノ）−２−ピリジニル）ア ミノコピベリジン １−［１，１−ジメチルエトキシカルボニル］　−４−［３−（１，１−ジメチ ルプロブ−２−イニルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジンに代えて１−　［ １゜１−ジメチルエトキンカルボニル１１−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１ ，１−ジメチルプロブ−２−イニルアミノ）−２−ピリジニル）アミノコピベリ ジン（調製例７１）を用いる以外は、調製例６６の一般的方法に従い、粗生成物 を得る。ついで、シリカゲル（７０〜２３０メツシユ、２５０ｇ）上のクロマト グラフィーに供し、酢酸エチル／ヘキサン（１０／９０〜３５／６５）のグラジ ェントで溶出し、適当なフラクションを集めて濃縮して標記化合物を得る。ＮＭ Ｒ（ＣＤＣＩｓ）　７．６７、　７．０４．　６．８７．　４．８７．　４．０ ４．　３．２０゜２．７６、　２．６１．　１．７１．　１．５０．　１．４５ ．　１．３１．　０．８６δ。

調製例７３４−［Ｎ−メチル＝Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロピルアミノ） −２−ピリジニル）アミノコ　ピペリジン１−［１，１−ジメチルエトキシカル ボニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロ−２−ピリジニル）アミノコピ ベリジンに代えて１−［１，１−ジメチルエトキノカルボニル］−４−［Ｎ−メ チル−Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロピルアミノ）−２−ピリジニル）アミ ノコピベリジン（調製例７２）を用いることと、反応物を０℃にしてから１．５ 時間後に反応を完了すること以外は実施例５０の一般的方法に従い、標記化合物 を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）７．６６゜７．０２．　６．８４．　４．８６． 　３．３９．　３．１３．　２．６３．　１．８１〜１．５２゜１．３１．　０ ．８７δ。

調製例７４　１−［５−ニトロインドール−２−カルボニル］−４−［Ｎ−メチ ル−Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロピルアミノ）−２−ピリジニル）アミノ コピベリジン 窒素雰囲気下で５−二トロインドール−２−カルボン酸（９７７ｍｇ）および１ ．１゛　−カルボニルジイミダゾール（８０７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ ５ｍｌ）に溶解し、該混合物を２０〜２５℃で２時間撹拌する。ついで、乾テト ラヒドロフラン中の４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロピル アミノ）−２−ピリジニル）アミノコピベリジン（調製例７３．１．３１ｇ）を 添加し、該混合物を１８時間撹拌し、濾過する。濾液を濃縮し、塩化メチレン（ ７５ｍｌ）で希釈し、水そしてセイライン（２０ｍ　ｌ　）で洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥し、減圧濃縮して固体を得、シリカゲル（７０〜２３０メツンユ。

２００　ｇ）上のクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル／ヘキサン（５０１５ ０〜９０／１０）のグラジェントで溶出する。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン、 ５０１５０）にてＲｆ＝０．０８であるフラクションを集め、溶媒を減圧除去し て標記化合物を得る。融点２０５．５〜２０７．５℃。

調製例７５１−［５−アミノインドール−２−カルボニル］−４−［Ｎ−メチル −Ｎ　−（３−（１，１−）メチルプロピルアミノ）−２−ピリジニル）アミノ コピベリジン １−［５−ニトロインドール−２−カルボニル］−４−［３−＜ｉ、ｉ−ジメチ ルプロピルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジンに代えて１−［５−ニトロイ ンドール−２−カルボニルコー４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１，１−ジメチ ルプロピルアミノ）−２−ビリンニル）アミノコピベリジン（調製例７４）を用 いることと、溶媒としてジメチルホルムアミド／メタノール（２５／７５）を用 いること以外は、調製例４１の一般的方法に従い、標記化合物を得る。ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ３）　９．９５．　７．６９．　７．２０．　７．０５．　６．８８． 　６．７１゜６．５５．　４．９１．　４．６４．　３．８６．　３．４０．　 ３．１１．　２．６２．　１．９１゜１．６３．　１．３１．　０．８６δ。

調製例７６１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−シス−３，５−ジメ チルピベラ／ン 塩化メチレン（２０ｍｌ）中のンーｔｅｒｔ−プチルンカルボネート（５，４２ ｇ）を、乾塩化メチレン（７０ｍ　ｌ　）中のシス−２，６−シメチルピペラジ ンの溶液に１時間かけて添加する。該混合物をさらに３０分撹拌し、水そしてセ イラインで洗浄し、硫酸ナトリウムて乾燥し、濃縮して標記化合物を得る。ＮＭ Ｒ（クロロホルム−ｄ）　３．９５．　２．７７、　２．３２．　１．４６．　 コ、０６δ。

調製例７７　シス　３．　４．　５−４リメチルビペラジンンオキサン（１００ ｍｌ）中の１−（１，１−ジメチルエトキンカルボニル）−シス−３，５−シメ チルビベランン（調製例７６．４．２８ｇ）の溶液に、１Ｍ亜りん酸二水素ナト リウム（１００ｍｌ９等量の２Ｍ水酸化ナトリウムおよび２Ｍりん酸を混合して 調製）、ついで、ホルマリン溶液（３７％、０６ｍ１）を添加する。該混合物を ６５℃で２．５時間加熱し、塩化メチレンで抽出する。有機層を水そしてセイラ インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、約５０ｍ１に濃縮する。残存する塩化 メチレンおよびジオキサンを留去すると４．３ｇの残渣が蒸留フラスコ中に得ら れる。この物質を塩化メチレン（４０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、トリフル オロ酢酸（１４，５ｍ１）を添加する。該混合物を１．２５時間混合し、水（３ ０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１１，３ｇ）を添加する。

層分離させ、水層をさらに塩化メチレンで抽出する。併せて得られた有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥し、蒸留により濃縮して標記化合物および残存する出発物 質の混合物を得る。放置すると、該混合物が部分的に結晶化する。濾別し、酢酸 エチルで洗浄して標記化合物を得る。ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）３．０９゜２ ．６７、　２．３９．　１．１６δ。

調製例７８　４−　（２−（２−メトキシエトキン）エトキシ）ベンズアルデヒ ド２−　［２−（２−クロロエトキシ）エトキン］エタノールに代えて１−ブロ モ−２−（２−メトキシエトキン）エタン（アルドリッチ（＾１ｄｒｉｃｈ）社 製）を用いる以外は、大きな変更をせずに実施例１の一般的方法に従い、標記化 合物を得る。融点４４〜４７℃。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）９．７８ ，７．７２゜６．９２．　４．１２．　３．７９．　３．６３．　３．４８．　 ３．２９δ。

調製例７９　４−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−α−アジド桂皮 酸メチル ４−［（２−（２−ヒドロキシエトキン）エトキシ］ベンズアルデヒドに代えて ４−　（２−（２−メトキンエトキン）エトキシ）ベンズアルデヒド（調製例７ ８）を用いる以外は、大きな変更をせずに実施例２の一般的方法に従い、標記化 合物を得る。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）７．６８，６．８５，６．７ ８゜４．０５．　３．７８．　３．７２．　３．６１．　３．４８．　３．２８ δ。

調製例８０　６−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）インドール−２− カルボン酸メチル ４−［（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ］−α−アジドン ンナメートに代えて４−　（２−（２−メトキンエトキン）エトキノ）−α−ア ジドシンナメート（調製例７９）を用いる以外は、大きな変更をせずに実施例３ の一般的方法に従い、標記化合物を得る。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ） ７．５９．　７．２０．　７．０２．　６．８７．　４．２５．　４．００．　 ３．９６．　３．８０゜３．６７、　３．４７δ。

調製例８１　６−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキン）インドール−２− カルボン酸 ６−　［（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシコインドール− ２−カルホン酸メチルに代えて６−　（２−（２−メトキンエトキシ）エトキン ）インドール−２−カルボン酸メチル（調製例７９）を用いる以外は、大きな変 更をせずに実施例４の一般的方法に従い、標記化合物を得る。融点９９〜１０２ ℃。

調製例８２５−［（３〜クロロプロピル）スルホンアミドコインドール−２−カ ルボノ酸エチル ５−７ミノインドールー２−カルボン酸エチル（２，０ｇ）およびピリジン（０ ，８２ｍ１）を１５ｍ１の塩化メチレンおよび１０ｍ１のＴＨＦに溶解する。

ついで、該反応物を０″′Ｃに冷却し、塩化３−クロロプロパンスルホニル（１ ，２５ｍ１）を添加り１、該反応物を徐々に２０〜２５℃に暖め、１６時間撹拌 する。ついで、該反応物をクロロホルムで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液 そしてセイラインで洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮 する。該生成物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルの詰め物で濾過し、メタノー ルから結晶化させる。融点１９５〜１９６°Ｃ０調製例８３５−［（３−（ビベ ランンー１−イル）プロピル）スルホンアミド］・インドール−２−カプトホン 酸エチル５−［（３−クロロプロピノいスルホン・アミド］インドール−２−カ ルボン酸工千ル（調製例８２．　２．３ｇ）ｔアセトニトリル（１０ｍｌ）およ びピペラジン（２７ｍｌｌ）に溶解する。該反応物を塩化メチレンで希釈し、重 炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮す る。フラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、５％メタノール／塩化メチレ ンから１０％メタノール／塩化メチレンまでのグラジェントで溶出して精製し、 適当なフラクションを集メチ濃縮し、標記化合物を得ル。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ 、ｄ＜　ＣＤ５ＯＤ）７．４５．　７．３２．　７．１２．　７．０３．　４． ２８．　２．９６．　２゜２８．　１．１８゜］、、４２．　１．３３．　１． ３０゜調製例８４５−［（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）スルホンア ミドコインドール−２−カルボン酸 ５−［（３−ｃピペラジン−１−イル）プロピル）スルホンアミドコインドール −２−カルボン酸エチル（調製例８３．　１．６３ｇ）を１０ｍ］のジオキサン および５５ｍ１の水に溶解する。ついで、０５９ｇの固体水酸化カリウムのベレ ットを添加し、該反応物を２０〜２５℃で２４時間撹拌する。ついで、該反応物 を１００ｍ１の水で希釈した後、８．９１ｍ１のＩＮ塩酸を添加する。該混合物 をｎ−ブタノール（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出し、有機層を分離し、溶媒を減圧除去 して標記化合物を得る。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｒｌｓ　ＤＭＳＯ）７．３７． ７゜２７、　７．００．　６．９０．　２．９１．　２．２５．　１．７５．　 １．３１　（４，３ｐｐｍのピークはＤＭＳＯによりはっきりしない）。

調製例８５　１−　［５−（（１〜カルポベンンルオキシ）ピペラジン−４−イ ル）アミノ）インドリル−２−カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルア ミノ）−２−ビリンニル］ピベランン １−［５−アミノインドリル−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエ チルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（実施例７．　０．５ｇ）および１ −ベンンルオキシカルボニルビペラジン−４−カルボン酸（０，３６ｇ）を２． ６ｍｌのＤＭＦに溶解し、０．２７８ｇのＥＤＣを添加する。該反応物を２０〜 ２５℃で一晩撹拌し、クロロホルムで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水 、セイラインで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。フラッシ ュカラムクロマトグラフィーに供し、メタノール／クロロホルム（２，５／９７ ．５）で溶出し、て精製し、適当なフラクションを集めて濃縮し、標記化合物を 得る。融自１３８〜１４２℃。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）８．０５， ７．７２゜７５５〜７．４０．　７．１４．　６．９７．　５．２８．　４．３ ８．　４．１８．　３．７９゜３．４５．　３．２５．　３．０２．　２．７６ 、　２．０５．　１．８６，１．４０゜調製例８６　１．−［５−（３−クロロ プロピル）スルホンアミドインドリル−２−カルボニル］　−４−［３−（１− メチルエチルアミノ）−２−ビリンニル］ビベランン １−［５−アミノ１′ンドリル−２−カルボニルコ−４−Ｅ３−（１−メチルエ チルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（実施例７．　２．０ｇ）を１７． ６ｍｌのピリジンに溶解し、０℃に冷却する。ついで、塩化３−クロロプロパン スルホニル（１，２８ｍ１）を添加し、該反応物を２０〜２５に暖め、８時間撹 拌する。

該反応物をクロロホルムで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水、セイライ ンで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。フラッシュカラムク ロマトグラフィーに供し、５０１５０酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エ チルまでのグランエンドで溶出して精製し、適当なフラクションを集めて濃縮し 、標ｇＥｌヒ合物を得る。融点２１９〜２２１℃。

調製例８７３−メトキン−４−１２−（１−モルホリニル）ベンズアルデヒドバ ニリン（１０，０ｇ）および４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１９ ，５６ｇ）を２１９ｍ１のＤＭＦに溶解し、固体の水酸化カリウム（２９ｇ）を 添加する。該反応物を２４時間還流し、２０〜２５℃に冷却し、ＤＭＦを減圧除 去する。反応残渣を酢酸エチルに溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液、セイラ インで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。フラッシュカラム クロマトグラフィーに供し、メタノール／酢酸エチル（２／９８）で溶出して精 製し、適当なフラクションを集めて濃縮し、標記化合物を得る。ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）９．７６．７．３６．７．３４．６．９３．４．２６゜３ ．８４．　３．７３．　２．９２．　２．６６゜調製例８８３−メトキノ−４− ［２−（１−モルホリニル）エトキシ］−α−アンド桂皮酸メチル（ＩＶ） ４−　［（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキン）エトキシ］ベンズアルデ ヒドに代えて３−メトキシ−４−［２−（１−モルホリニル）ベンズアルデヒド （調製例８７）を用いる以外は、大きな変更をせずに、実施例２の一般的方法に 従い、標記化合物を得る。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）７．２９．７． １１゜６．６７、　６．６５．　４．０５．　３．６７、　３．５８．　２．７ ５．　２．５１゜調製例８９５−メトキン−６−［（２−（１−モルホリニル） エトキシ］−インドールー２−カルボン酸メチル（ｖ）６−　［２−（２−ヒド ロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ］−α−アジド桂皮酸、メチルに代えて３ −メトキシ−４−［２−（１−モルホリニル）エトキシクーα−アシド桂皮酸メ チル（調製例８８）を、そしてキシレンに代えてトルエンを用いること以外は、 大きな変更をせずに、実施例３の一般的方法に従い、標記化合物を得る。融点１ ２３〜１２４℃。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）６．９９．　６．９６． 　６．８５．　４．０６．　７．３８．　３．７４．　３．６１．　２．７４゜ ２．５４゜ 調製例９０　５−メトキン−６−［２−（１−モルホリニル）エトキシコインド ール−２−カルボン酸（ＶＩ） ６−［（２−（２−ヒドロキシエトキン）エトキン）エトキシコインドール−２ −カルボン酸メチルに代えて５−メトキシ−６−［（２−（１−モルホリニル） エトキシ］−インドールー２−カルボン酸メチル（調製例８９）を用いること以 外は大きな変更をせずに、実施例４の方法に従い、標記化合物を得る。融点３５ ０℃以上、しかし２３７℃で黒変。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ］　３）　７ ．４８゜７．０３．　６．９０．　６．７０．　４．０９．　３．９５．　３． ７５．　３．６２．　３．５４゜３．００．　２．７６、　２．５６．　１．１ ６゜ＣＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ５ＯＤ）１６５．２．１５１．４．１４９．６． １４７．８，１３８．７．１３５．４，１３３゜１、　１２９．４．　１２２． ４．　１２２．１．　１１８．９．　１０５．９．　１０４．５゜９７．７．　 ６８．４．　６７．８．　５８．９．　５７．８．　５５．４．　５０．６．　 ４５．０、２３０δ。

１１ｅ１９１　４−［２−（１−ピペラジニル）エトキン］ベンズアルデヒド４ −ヒドロキシベンズアルデヒド（２５，０ｇ）および４−（２−クロロエチル） ピペラジン塩酸塩（６０，３８ｇ）を６５０ｍ１のＤＭＦに溶解し、固体炭酸カ リウム（４５ｇ）を添加する。該反応物を２４時間還流させ、２０〜２５℃に冷 却し、ＤＭＦを減圧除去する。該反応物の残渣をクロロホルムに溶解し、ＩＮ水 酸化ナトリウム、セイラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮 する。フラッシュ力ラムクロマトグラフィーに供し、５０％Ｅ　ｔ　２０／’ヘ キサンから５％メタノール／酢酸エチルまでのグランエンドで溶出して精製し、 適当なフラクションを集めて濃縮し、標記化合物を得る。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ 。

ＣＤＣｌ５）９．７５．７．６９．６．８７　（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、 ４．１０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３　（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、Ｌ Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）　、１．５２　（ｍ、４Ｈ）　、１．３６　（ｍ、 ２Ｈ）δ。

調製例９２　４−［２−（１−ピペラジニル）エトキシ］−α−アジド桂皮酸メ チル（ＩＶ） ４−　［（２−（２−ヒドロキシエトキン）エトキシ）エトキシ］ベンズアルデ ヒドに代えて、４−　［２−（１−ピペラジニル）エトキシ］ベンズアルデヒド （調製例９１）を用いる以外は大きな変更をせずに、実施例２の一般的方法に従 い、標記化合物を得る。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．７５（ｄ、Ｊ ＝８、　８Ｈｚ、２Ｈ）　、６．　８９　（ｍ、２Ｈ９，６，８５（ｓ、ＩＨ） 　、４．　１６（ｔ、、　Ｊ＝５．　９Ｈｚ、２Ｈ）、３．　８７　（ｓ、３Ｈ ）、２．　８２　（ｔ、　Ｊ＝＝５、］（ｚ）、２．　５６　（ｂｒ、４Ｈ）、 １．　６３　（ｍ、４Ｈ）、１．　４５　（ｍ。

２Ｈ）δ。

調製例９３　６−［２−（］−ピペラジニル）エトキ／コイントール−２−カル ボン酸メチル（Ｖ） ６−［２−（２−ヒドロキシエトキン）エトキンエトキン］−α−アジド桂皮酸 メチルに代えて、４−　［２−（１−ピペラジニル）エトキン〕−α−アジド桂 皮酸メチル（調製例９２）を用いる以外は、大きな変更をせずに、実施例３の一 般的方法に従い、標記化合物を得る。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１ｓ）７ ．４０　（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＩＨ）、７．００（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、ＩＨ ）。

６、　８１　（ｍ、ＩＨ）、６．　６５　（ｄｄ、Ｊ＝２．　２．　８．’　８ Ｈｚ、ＩＨ）。

４、　０５　（ｔ、Ｊ＝５．　７Ｈｚ、２Ｈ）、３．　７９　（ｓ、３Ｈ）、２ ．　７１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８　（ｍ、４Ｈ）、１．５３　 （ｍ、４Ｈ）。

１、　３９　（ｍ、２Ｈ）。

調製例９４６−［２−（ｉ−ピペラジニル）エトキシコ１゛ンドールー２−２° Ｊルボン酸（ＶＩ） ６−［（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシコインドール−２ −カルボン酸メチルに代えて６−　［２−（１−ピペラジニル）エトキシコイン トール−２−カルボン酸メチル（調製例９３）を用いる以外は、大きな変更をせ ずに、実施例４の一般的方法に従い、標記化合物を得る。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ 。

ＣＤＣｌ５）７．４０　（ｍ、ＩＨ）、６．９６　（ｂｒ、ＩＨ）、６．８８　 （ｂｒ。

ＬＨ）、６．７０（ｍ、ＩＨ）、４．２８　（ｂｒ、２Ｈ）、３．２０　（ｂｒ 、２Ｈ）。

３．１８（ｂｒ、４Ｈ）、１．７８　（ｂｒ、４Ｈ）、１．５８（ｍ、ＩＨ）、 １．６５（ｍ、ＩＨ）。

調製例９５１−ベンジル−４−［３−（１−ノアノー１−メチルエチルアミノ） ピリジル］ピペランン １−［５−アミノインドリル−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエ チルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（実施例７．　１１．６８ｇ、４３ ．５１ｍｍｏ＋）を１３０ｍ１のメタノールおよび１３０ｍ１の酢酸に溶解する 。アセトン（２５，６ｍ１．３４８．１ｍｍｏｌ）およびシアン化トリメチルシ リル（４６，４ｍ１．３４８．１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を２０時間撹拌 する。

該溶液を冷水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、激しく撹拌して塩基性溶液を得る。

ついで、該水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層をセイラインで洗浄し、硫酸ナ トリウムて乾燥し、減圧乾固して１２．６　ｇの油状残渣を得る。酢酸エチル／ へキサン（２／３から３／２まで、Ｖ／Ｖ）の段階的グラジェントを伴う４００ ｇのシリカゲル上のクロマトグラフィーを行い、適当なフラクションを集めて濃 縮し、標記化合物を得る。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）７．６５（ｍ、 ＬＨ）。

７．２９〜７．１７　（ｍ、６Ｈ）、６．９６〜６．９２　（ｍ、ＩＨ）　、３ ．５１　（ｓ。

２Ｈ）、２．９８　（ｔ、４Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、２．５５　（ｂｓ、４Ｈ）、１ ．１４（ｓ、６Ｈ）。

調製例９６１−ベン／ル−４−［３−（１，１−ジメチルエチルアミノ）ピリジ ル］ビベランン ノエチルエーテル中の１．４Ｍ溶液としてのメチルリチウム（６１ｍ１．８５ｍ ｍｏｌ）を３０ｍ１のテトラヒドロフランに添加し、−７８℃に冷却する。

３０ｍ１の冷テトラヒドロフランに溶解した１−ベンジル−４−［３−（］−］ ノアノー１−メチルエチルアミノピリジル］ビベランン（調製例９５．　７．１ ４ｇ、２１．１８ｍｍｏｌ）を該メチルリチウム溶液中に管を用いて導入し、１ ０ｍ１のＴＨＦて濯ぐ。該反応物を一７８℃で撹拌し、−晩２０〜２５℃に加温 する。該反応物を注意深く水て不活性化し、ついで、塩化メチレンで水より抽出 する。該抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。該濃縮物を５００ｇのン リカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサン（２／　３　、ｖ　／　ｖ　）で 溶出し、適当なフラクションを集めて濃縮して標記化合物を得る。ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ。

ＣＤＣｌ５）７．４７１　（ｍ、ＩＨ）、７　４３〜７．０７　（ｍ、６Ｈ）、 ６．８４〜６．８０（ｍ、１１（）、３．４９　（ｓ、２Ｈ）、２．９２　（ｔ 、４Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）。

２．５２　（ｂｓ、４Ｈ）、１．２８　（ｓ、９Ｈ）。

調製例９７　１−　［３−（１，１−７メチルエチルアミノ）ピリジル］　ピペ ラジ１−ベン／ル−４−［３−（１，１−ジメチルエチルアミノ）ピリジルコピ ペラ／〉（調製例９６．　．４．２５ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）を１００ｍ１の エタノールに溶解する。パラジウム（炭素上１０％、１．０ｇ）を添加し、該溶 液を４０ｐＳｉの水素カスで水素化する。該混合物を濾過し、濃縮して標記化合 物を得る。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）７．５３　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．５．５ Ｈｚ）。

７．１９　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．５．８Ｈｚ）、６．９３（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝ ５．８Ｈｚ）、２．９５　（ｓ、８Ｈ）、１．３９　（ｓ、９Ｈ）。

調製例９８　１−［５−ニトロインドリル−２−カルボニル］　−４−［３−（ １゜１−ジメチルエチルアミノ）−２−ピリジル］ピペラジン１−　［３−（１ −メチルエチルアミノ）−２−ピリンニルコピペラジンに代えて１．−　［３− （１，１−ジメチルエチルアミノ）−２−ピリジルコピペラジン（調製例９７） を用いる以外は、大きな変更をせｒに、実施例６の方法に従（・、標記化合物を 得る。融点２７８℃（分解）。

調製例９９１−［５−アミノインドリル−２−カルボニルコー４−　［３−（１ ゜１−ジメチルエチルアミノ）−２−ビリジルコ　ピベランン１−［５−ニトロ インドリル−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２ −ピリジルコピペラジンに代えて１−［５−ニトロインドリル−２−カルボニル コー４−　［３−（１，１−ジメチルエチルアミノ）−２−ピリジル］ピペラジ ン（調製例９８）を用いる以外は、大きな変更をせずに、実施例７の方法に従い 、標記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４９．７．１６゜６．８９．　 ６．７９．　６．７１．　６．６２．　３．９３．　２．９７．　１．３４δ。

調製例１００　５−（４−メチルビベラノン−１−イルカルボニルアミノ）イン ドール−２−カルボン酸エチル ■−［５−アミノインドリル−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエ チルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジンに代えて５−アミノインドール−２ −カルボン酸メチルを用いる以外は、大きな変更をせずに、実施例２０の方法に 従い、標記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．６２．７．４８．７．２２ ゜７．１８．　７．０８．　６．９７．　６．７５．　４．３６．　３．４９． 　２．３９．　２．２８゜１３８δ。

調製例１０１　５−（４−メチルビペラジン−１−イルカルボニルアミノ）イン ドール−２−カルホン酸 ５−［（３−（ビベランンー１−イル）プロピル）スルホンアミドコインドール −２−カルボン酸エチルに代えて５−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボ ニルアミノ）インドール−２−カルボン酸エチル（調製例１００）を用いる以外 は、大きな変更をせずに、調製例８４の方法に従い、標記化合物を得る。ＮＭＲ （ＣＤＣｌ２）　７．７０．　７．４６．　７．３２．７．１０．　７．０５． 　６．８７゜３．５４．　２．４８．　２．３２δ。

実施例１　４−［２−（２−（２−ヒドロキシエトキン）エトキシ）エトキシ］ ベンズアルデヒド（ｉｉｉ） ４−ヒドロキノベンズアルデヒド（Ｉｌ、１０．０ｇ）をＤＭＦ　（１９８ｍｌ ）に溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、３．４４ｇ） を添加し、発泡が停＋Ｉ：　Ｌ、た後（１５〜２０分）、２−　［（２−（２− クロロエトキシ）エトキシ］エタノール（１７，８ｍ１）およびナトリウムイン ドール（０，６１ｇ）を添加する。該反応物を２０〜２５℃で０５時間撹拌し、 ７８時間還流させる。

該反応物を水中に注ぎ、酢酸エチルで洗浄する（３回）。層分離させ、有機層を 水、セイラインで洗浄し、加熱しながら減圧濃縮する。得られた物質をフラッジ 。

カラムクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル／ヘキサン（（５０１５０’）か ら（７５／２５））で溶出して精製する。過当なフラクションを集めてａ縮して 標記化合物を得る。ＭＳ　理論値　２５４．１１５４ｏ実測値：２５４．１１６ ３゜実施例２　、Ｌ−［（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキン）エトキン ］−α−アンド桂皮酸メチル（ｍ ４−　［２−（２−（２−ヒドロキシエトキン）エトキシ）エトキン］ベンズア ルデヒド（ＩＩｌ、実施例１．１７．３ｇ）およびα−酢酸アシトメチル（３１ ，３ｇ）をメタノール（１３６ｍｌ）に溶解し、−１０℃に冷却する。メタノー ル中のナトリウムメトキンド（２５％、７７ｍ１）を滴下する。ＴＬＣで反応完 結が示されるまて該反応物を２０〜２５°Ｃに暖める。該反応混合物を水中に注 ぎ、酢酸エチルで抽出する。層分離させ、有機層を濃縮し、フラッシュ力ラムク ロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る。

実施例３　６−［（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキン）エトキシコイン ドール−２−カルボン酸メチル（Ｖ） ４−　［（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキノコ−α−アジド 桂皮酸メチル（ＩＶ、実施例２．　３．０ｇ）をキシレン（８６ｍｌ）に溶解し 、素早く加熱して還流させる。ＴＬＣで出発物質の消失が認められたら、該反応 物を２０〜２５℃に冷却し、得られた物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ ー（酢酸エチル／ヘキサン（７５／２５）で溶出）により精製する。適当なフラ クションを集めて濃縮して標記化合物を得る。ＭＳ　理論値：３２３．１３６９ ゜実測値・３２３．１３６６゜ 実施例４　６−［（２−（２−ヒドロキシエトキン）エトキシ）エトキンコイン ドール−２−カルボン酸（ＶＩ） ６−［（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシコインドール−２ −カルボン酸メチル（Ｖ、実施例３．　２．９ｇ）および水酸化カリウム（１， Ｏｇ）をジオキサ＞　（２５ｍｌ）および水（５ｍｌ）に溶解する。該反応物を ５０℃に３時間曖める。塩酸（ＩＮ、１７ｍ１）を添加することにより該反応物 を中和し、ＴＨＦ／クロロホルム（５０１５０，３回）で抽出し、セイラインで 洗浄し、加鵡しながら減圧濃縮する。得られた物質をフラッシュカラムクロマト グラフィ−（メタノール／クロロホルム／酢酸（５／９４／１）で溶出）により 精製する。適当なフラクションを集めて濃縮して標記化合物を得る。ＭＳ　理論 値：３０９．１２１２゜実測値３０９．１２０８゜実施例５１−［６〜（２−（ ２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシインドリル−２−カルボニル］　 −４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（１） ６−［（２−（２−ヒドロキシエトキン）エトキシ）エトキシコインドール−２ −カルボン酸（ＶＩ、実施例４．０．２０ｇ）および３−（１−メチルエチルア ミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（０，１５７ｇ）をＴＨＦ　（４ｍｌ）ｌ ：ｌ：溶解し、１−（エチル’）−３−（ジメチルアミノブロビル）カルボジイ ミド（０，１６ｇ）を添加する。該反応物を２０〜２５℃で２．７５時間撹拌し 、クロロホルム中に注ぎ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液そしてセイラインで洗浄 する。

得られた物質を加熱しながら減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー （メタノール／クロロホルム（５／９５）で溶出）により精製する。適当なフラ クションを集めて濃縮して標記化合物を得る。融点１５７〜１５９℃。

実施例６１−［５−ニトロインドリル−２−カルボニル］　−４−［３−（１− メチルエチルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン１−（エチル）　−３−（ 、ジメチルアミノブロピル）カルボジイミドＣ０，４５ｇ）を、ＴＨＥ　（５ｍ ｌ）中の１．−Ｃ３−（１−メチルエチル）アミノ）−２−ピリジニルコピペラ ジン（調製例４．０．４３ｇ）および５−ニトロインドール−２−カルホン酸（ ０，８６ｇ）の溶液に添加する。該反応物を２０〜２５℃で３時間撹拌し、つい で、クロロホルム（５０ｍ　ｌ　）に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、セ イラインで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。フラノ、ユカ ラムクロマトグラフィー（２００ｇシリカ）（酢酸エチル／ヘキサン（５０１５ ０）で溶出）により精製し、適当なフラクションを集めて濃縮して標記化合物を 得る。融点１５３〜１５４℃。

実施例７ｌ−Ｊ５−アミノインドリル−２−カルボニルコー４−　［３−（１− メチルエチルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（ＶＩＩ）】−［５−ニト ロインドリル−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミ／）− ２−ピリジニルコピペラジン（実施例６．　１．０ｇ）をエタノール（６０ｍｌ ）およびＴＨＦ　（６０ｍｌ）Ｉ：溶解し、炭素上パラジウム（１０％。

０．１５ｇ）を添加する。該反応物を４０ｐｓ　ｉで１４時間水素化し、セライ トで＃過し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキ サン（５０１５０−７５，／２５）で溶出）により精製し、適当なフラクション を集めて濃縮し、標記化合物を得る。融点２１２〜２１４℃。

実施例８１−［５−エチレンスルホンアミドインドリル−２−カルボニル］−４ −［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリンニルコピペラジン（ＩＸ）１ −Ｅ５−アミノインドリル−２−カルボニルＥ　−４−［３−（１−メチルエチ ルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（Ｖ、実施例７．２５０ｍｇ）をピリ ジノ（２ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却する。ついで、塩化２−クロロエタンスル ホニル（ＶＩＩｌ、０．１３８ｍ１）を滴下する。該反応物を２０〜２５℃に暖 め、３時間撹拌する。該反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、塩化メ チレンで抽出する。層分離させ、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、加熱し ながら減圧濃縮する。フラソンユ力ラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキ サン（８０／２０）で溶出）により精製する。適当なフラクションを集めて濃縮 して標記化合物を得る。ＭＳ　（ｍ／ｚ）：４６８，４５３，２４９．２１９． １９２゜１７７．１６４゜ 実施例９　１−ｆ５−（２−（１−ピロリジノ）エチル）スルホンアミドインド リル−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリ ジニルコピペラジン（１） １−［５−エチレンスルホンアミドインドリル−２−カルボニル］　−４−［３ −（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（ＩＸ、実施例８ ゜１７３ｍｇ）　、ピロリジン（０，１０ｍ１）および触媒量の銅粉を、キシレ ン（３，５ｍ１）中で一緒に３５時間還流させる。該反応物をセライトのパッド で濾過し、酢酸エチルおよびメタノールでパッドを洗浄する。加熱しながら減圧 濃縮した後、該生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ク ロロホルム（１０／９０）で溶出）により精製する。適当なフラクションを集め て濃縮して、標記化合物を得、水性エタノールから結晶化させる。融点１４５〜 １４６℃。

実施例１０　４−［２−（２−ヒドロキシエトキン）エトキシ］ベンズアルデヒ ド（ＩＩＩ） ２−　［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］エタノールに代えて、２−　［ ２−クロロエトキシ］エタノールを用いる以外は、大きな変更をせずに、実施例 １の一般的方法に従い、標記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）７．８２．７ ．０１゜４．２１．　３．８９．　３．７６、　３．６６δ。

実施例１１　４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシコーα−アジド桂 皮酸メチル（１ｖ） ４−［２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキノコベンズアル デヒド（実施例１）に代えて、４−　［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキ ノコベンズアルデヒド（ＩＩＩ、実施例１０）を用いる以外は、大きな変更をせ ずに、実施例２の一般的方法に従い、標記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３ ）’７．７６、　６．９２．　６．８６．　４．ｉ５．　３．８８．　３．８６ ．　３．７５．　３．６６δ。

実施例１２　６−［（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシコインドール−２−カ ルボン酸メチル（Ｖ） ４−［（２−（２−ヒドロキシエトキノ）エトキン）エトキン］−α−アンド桂 皮酸メチルに代えて、４−　［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキン］−α −アジド桂皮酸メチル（ＩＶ、実施例］１）を用いる以外は大きな変更をせずに 、実施例３の一般的方法に従い、標記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ）　 ７．５３゜７．１４．　６．８３．　４．１４．　３．９１．　３．８７．　３ ．６８δ。

実施例１３　６−［（２−ヒドロキシエトキン）エトキンコインドール−２−カ ルボン酸（■１） ６−［（２−ヒドロキシエトキノ）エトキシコインドール−２−カルボン酸メチ ル（Ｖ、実施例１２）に置き換える以外は、以外は、大きな変更をせずに、実施 例３の一般的方法に従い、標記化合物を得る。ＮＭＲ（ｄ−メタノール）７．３ ８．　６．９５．　６．８０．６．６３．　４．０３．　３．７４．　３．５７ ．　３．５１゜３．１７δ。

実施例１４　１−［６−（２−ヒドロキシエトキン）エトキシインドリル−２− カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニルコピ ペラジン（１） ６−［（２−（２−ヒドロキシエトキン）エトキン）エトキンコインドール−２ −カルボン酸に代えて、６−［（２−ヒドロキシエトキン）エトキシコインドー ル−２−カルボン酸（ＶＩ、実施例１３）を用いる大きな変更をせずに、実施例 ５の一般的方法に従い、標記化合物を得る。融点７４〜７５℃。

実施例１５　１−［５−（２−（１−ピペラジニル）エチル）スルホンアミドイ ンドリル−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２− ピリジニルコピペラジン（Ｉ） ピロリジンの代わりにピペリジンをもちいる以外は大きな変更をせずに、実施例 ６の一般的方法に従い、標記化合物を得る。融点１５０℃。

実施例１６　ｉ　−［５−Ｃ２−ＣＬ−モルホリニル）エチル）スルホンアミド インドリル−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２ −ピリジニル］　ピペラジン（１） ピロリジンの代わりにモルホリンを用いる以外は大きな変更をせずに、実施例９ の一般的方法に従い、標記化合物を得る。融点１３５℃。

実施例１７　１−　［（６−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エト キンインドリル−２−カルボニル］　−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メ チルエチルアミノ）−２−ピリジニル）アミノ］　ピペリジン（１）３−（１− メチルエチルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジンに代えて、４−（Ｎ−メチ ル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル）アミノ）ピペリ ジン（調製例５４）を用いる以外は、大きな変更をせずに、実施例５の一般的方 法に従い、標記化合物を得る。ＭＳ　理論値５４０．３１８６、実測値５４０． ３１４９゜ 実施例１８　１−［５−（３−メチルウレイド）−インドリル−２−カルボニル ］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニ ル）アミノ］　ピペリジン（１） イソシアン酸メチル（４７μｍ）を、０℃の乾塩化メチレン（３ｍｌ）中の１− ［５−アミンインドリル−２−カルポニルコー４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（ １−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル）アミノコピベリジン（ＶＩＩ。

調製例５６．３１０ｍｇ）の溶液に添加する。該混合物を０℃で３０分撹拌し、 その間に沈澱が生じる。ついで、２０〜２５℃で１８時間撹拌する。該反応混合 物を濾過し、沈澱を冷塩化メチレンで濯いで標記化合物を得る。ＮＭＲ（メタノ ール−ｄ、）　７．６０．　７．３２．７．１０．　６．９８．　６．６９．４ ．４６．　３．５７゜３．３７．　３．０８．　２．７５．　２．６０．　１． ８２．　１．５９．　１．１９δ。

実施例１９　１−　［５−（２−（４−ピリシル）−エタンスルホンアミド）− インドリル−２−カルボニルコー４−［Ｎ−メチル＝Ｎ−（３−（１−メチルエ チルアミノ）−２−ピリンニル）アミノコ　ピペリジン（１）４−ビリン／エタ ンスルホン酸（２，３２ｇ＞、五塩化りんＣ２，８６ｇ）およびオキシ塩化りん （９，４ｍ１）の混合物を６０℃に加熱し、１．５時間撹拌し、２０〜２５℃に 冷却し、四塩化炭素（１０ｍｌ）で希釈する。該混合物を濾過し、沈澱を四塩化 炭素、アセトニトリルおよびエーテルで完全に洗浄し、減圧乾固して塩化スルホ ニルを固体として得る。窒素雰囲気下の乾塩化メチレン（５ｍｌ）中の１−［５ −アミノインドリル−２−カルボニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１− メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル）アミノコピベリジン（ＶＩＩ。

調製例５６．４００ｍｇ）の溶液に、該塩化スルホニル（２６２ｍｇ）およびト リエチルアミン（２７５μｍ）を添加する。該混合物を２０〜２５℃で２４時間 撹拌し、その間さらに塩化スルホニル（２５ｍｇ）およびトリエチルアミン（１ ４μｍ）を添加し、ついで、水（３ｍｌ）で希釈する。層分離させ、有機層をセ イライン（５ｍｌ）て洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して固体を得 、ノリカケル（７０〜２３０メツツユ、４５ｇ）上のクロマトグラフィーに供し 、メタノール／クロロホルム（２，５／９７．５から７／９３）のグランエンド で溶出する。ＴＬＣ（メタノール／クロロホルム、１０／９０）でＲｆ値約０４ ３を示す適当なフラクションを集めて濃縮し、溶媒を減圧除去し、標記化合物を 得るｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）１０．５１．８．６２．８．４１．７．７１．７ ．５７゜７．５．　７．１３．　６．９８．　６．９５．　６．８５．　６．６ ９．　４．６２．　４．５０゜３５５．３．４７．　３．４０〜２．９０．　２ ．６３．　１．９２．　１．６３．　１．２１δ。

実施例２０１−［５−（４−メチルピベランンー１−イルカルボニルアミノ）− インドリル−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２ −ビリンニル）コピペラジン（１） カルボニルジイミダゾール（０，０８６ｇ）を乾ＴＨＦ　（５ｍｌ）に溶解する 。

１−［５−アミノインドリル−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエ チルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジンｍＩ、実施例７，０．１９ｇ）を乾 ＴＨＦ　（４ｍｌ）に溶解し、該カルボニルイミダゾール溶液に２．４時間かけ て添加する。添加が終了すれば、Ｎ−メチルピペラジン（５５μｍ）を添加する 。

該反応混合物を２０〜２５℃で一晩撹拌する。ついて、該反応物を濃縮し、濃縮 物をクロロホルム（１５ｍｌ）に溶解し、水そしてセイラインで洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥し、減圧濃縮乾固する。該混合物を、クロロホルム中で詰められ たシリカゲル上のクロマトグラフィーに供し、８０ｍ１のクロロホルム、１％、 １５％、２％、２５％、３％、４％、５％、６％、７％、８％および１０％のメ タノール／クロロホルムを各１００ｍ１ずつ、そして１５％のメタノール／クロ ロホルムを１５０ｍ１流す。メタノール／クロロホルム（１０／９０）において Ｒｆ値約０２８を示すフラクションを集め、濃縮して固体を得る。該固体をメタ ノール／クロロホルムから再結晶し、結晶が生成し始めた後エチルエーテルを添 加し、標記化合物を得る。融点２００℃。

実施例２１　１−［６−アミノインドリル−２−カルボニル］　−４−［３−（ １−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（ＶＩＩ）１−［６− ニトロインドリル−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ ）−２−ピリジニルコピペラジン（調製例６４．０．３２ｇ）から始める以外は 、大きな変更をせずに、実施例７の一般的方法に従い、標記化合物を得る。融点 １５８℃（分解） 実施例２８　１−　［５−（２−（４−ピリシル）エタンスルホンアミド）イン ドール−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピ リジニルコピペラノン（１） １−［５−アミノインドール−２−カルボニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３ −（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル）アミノコピペリジンに代えて 、１−［５−アミノインドリル−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチル エチルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（実施例７）を用いる以外は、大 きな変更をせずに、実施例１９の一般的方法に従い、標記化合物を得る。ＮＭＲ （ＣＤＣＩｓ）　１０．６７、　８．７２．　８．４１．　７．６８．　７．５ ６．　７．３６゜７．１３．　６．９７．　６．９２．　６．８４．、　６．７ ２．　４．２０．４．０７．　３．５５゜３．２８．　３．１６．　３．０８． 　１．２５δ。

実施例２９１−［５−（２−ジメチルアミノエタンスルホンアミド）１′ンドー ルー２−カルボニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミ ノ）−２−ビリジニＪし）アミノコピペリジン（１）窒素雰囲気下、０℃の乾塩 化メチレン（５ｍｌ）中の１−［５−アミノインドール−２−カルボニルコー４ −［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル）ア ミノコピペリジン（ＶＩＩ、調製例５６，４００ｍｇ）の溶液に、トリエチルア ミン（２７５μｍ）および塩化２−（ジメチルアミノ）エタンスルホニル塩酸塩 （２２５ｍｇ）を添加する。該混合物を０℃で１時間撹拌し、２０〜２５℃で２ ３時間撹拌する。その間、さらに塩化スルホニル（２０ｍｇ）およびトリエチル アミン（１４μｌ）を添加する。ついで、該混合物を４ｍ！の水で希釈し、層分 離させ、有機層をセイラインで洗浄し、硫酸ナトリウムて乾燥し、減圧濃縮して 固体を得、シリカゲル（７０〜２３０メツシユ、４６ｇ）上のクロマトグラフィ ーに供し、メタノール／クロロホルム（２，５／９７．５から６／９４のグラジ ェント）で溶出する。ＴＬＣ（メタノール／クロロホルム。

１０／９０）にてＲｆ値０．３６を示すフラクションを集め、溶媒を減圧除去し 、純粋でない固体を得る。該固体を２枚の２０００μの調製用シリカゲルプレー ト（メタノール／クロロホルム（１０／９０）で溶離）で精製し、適当なバンド を抽出し、標記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）１０．１７．７．７１．７ ．５５゜７．３５．　７．１１．　６．９４．　６．８４．　６．６９．　４． ６３．　４．５０．　３．５６゜３．４５．　３．１８．　３．３０〜３．００ ．　２．８４．　２．６３．　２．２５．　１．９３゜１．６５，１．２２δ。

実施例３０　１−　［５（２−’）メチルアミノエタンスルホンアミド）インド ール−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリ ジニルコピペラジン（１） １−［５−アミノインドール−２−カルボニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３ −（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル）アミノコピペリジンに代えて 、１−Ｅ５−アミンインドール−２−カルボニルコ−４−［３−（１−メチルエ チルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（実施例７，４００ｒｎｇ）を用い る以外は、大きな変更をせずに、実施例２９の一般的方法に従い、標記化合物を 得る。融点１８５〜１８８℃（分解）。

実施例３１　１−［５−（２−フタルイミドエタンスルホンアミド）インドール −２−カルポニルコー４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミノ ）−２−ピリジニル）アミノコピペリジン（Ｉ）窒素雰囲気下の乾塩化メチレン （５ｍｌ）中の１−［５−アミノインドール−２−カルボニル］−４−［Ｎ−メ チル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル）アミノコピペ リジン（調製例５６，６０６ｍｇ）の溶液に、′ピリジン（１２７μ１．　１． ０５当量）および塩化２−フタルイミドエタンスルホニル＜４００ｍｇ）を添加 する。該混合物を２０〜２５℃で３時間撹拌し、ついで、塩化メチレン（４０ｍ 　ｌ　）および水（２０ｍｌ）で希釈する。層分離させ、有機層をセイライン（ １５ｍ　ｌ　）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣を得、つ いでシリカゲル（２３０〜４００メツ／ユ、８５ｇ、８ｐｓｉ）上のクロマトグ ラフィーに供し、メタノール／クロロホルム（１／９９〜２゜５／９７．５）の グラジェントで溶出する。適当なフラクション（Ｒｆ＝０．３３゜ＴＬＣ，メタ ノール／クロロホルム、５／９５）を集めて濃縮して標記化合物を得る。ＮＭＲ （ＣＤＣＩｓ）１０．３３．７．８０．７．７６〜７．６３，７．３５゜７．２ ２．　６．９５．　６．８５．　６．６９．　４．６５．　４．５１．　４．１ ３．　３．６０〜３．４０．　３．４０〜２．９０．　２．６４．　１．９４． 　１．６５．　１．２２δ。

実施例３２　１−［５−（２−アミノエタンスルホンアミド）インドール−２− カルボニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミノ）−２ −ビリンニル）アミノコピペリジン（１）窒素雰囲気下の９５％エタノール中の １−　［５−（２−フタルイミドエタンスルホンアミド）インドール−２−カル ボニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピ リジニル）アミノコピペリジン（実施例３１．６７５ｍｇ）の溶液に、ヒドラジ ン１水和物（５３μｍ）を添加する。該混合物を７０〜７５℃て２０時間攪拌し 、その間さらにヒドラジン１水和物（１０μｍ）を添加し、濃縮してエタノール を除去し、水（１０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸でｐＨ２に合わせ、１０分間撹拌 する。ついで、該混合物を濾過し、濾液をｐＨ１０〜１１に合わせ、生じた沈澱 を濾過により単離して標記化合物を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）９．８６．　７．７０．　７．５６．　７．２９．　７． １０．６．９４゜６．８４．　６．６８．　４．６０．４．５０．　３．５６． 　３．４４．　３．４０〜２．８０゜２．６２．　１．９３．　１．６５．　１ ．２２δ。該塩基性濾液を塩化メチレン（２／１５ｍｌ）で抽出し、ついで、セ イライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮してさらな る量の標記化合物を得る。

実施例３３１−［５−（２−フタルイミドエタンスルホンアミド）インドール− ２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル ］ピペラジン（１） １−［５−アミノインドール−２−カルボニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３ −（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル）アミノコピペリジンに代えて 、１−［５−アミノインドール−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチル エチルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（実施例７．５５３ｍｇ）を用い ることと、１．０５当量ではなく２当量のピリジンを用いること以外は、大きな 変更をせずに、実施例３１の一般的方法に従い、標記化合物を得る。ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ２）　１０．３０．　７．７８．　７．６６、　７．３６．　７．２３． 　６．９５゜６．８６．　６．７３．　４．２５〜４．０２．　３．５７．　３ ．４４．　３．１８．　１．２６δ。

実施例３４　１−　［５−（２−アミノエタンスルホンアミド）インドール−２ −カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニルコ ピペラジン（１） １−　［５−（２−（フタルイミドエタンスルホンアミド）インドール−２−カ ル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジ ニル）アミノコピペリジンに代えて、１−　［５−（２−フタルイミドエタンス ルホンアミド）インドール−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチ ルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（実施例３３．６０５ｍｇ＞を用いる 以外は、実施例３２の一般的方法に従い、標記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣＩ ｓ）１０．６２．　７．６８．　７．５５．　７．２５．　７．０７．　６．９ ３．　６．８４．　６．６９゜４．２０．　４．０４．　３．９０〜３．５０． 　３．１４．　１．２５δ。

実施例３５　１−［５−（４−メチル−１−ピペラジノスルホニルアミノ）イン ドール−２−カルボニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチル アミノ）−２−ピリジニル）アミノ］　ピペリジン（１）アルゴン雰囲気下、０ ℃の乾塩化メチレン（２０ｍｌ）中の１−メチルピペラジン（１，１１ｍ１）の 溶液に、塩化スルフリル（１，，６ｍ１）を滴下する。該混合物を２０〜２５℃ に暖め、濃縮して粗塩化スルファモイル中間体を得る。この中間体（１８７ｍｇ ）を、窒素雰囲気下のピリジン（１，５ｍ１）中の１−［５−アミノインドール −２−カルボニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミノ ）−２−ピリジニル）アミノコピペリジン（調製例５６゜１６２ｍｇ）の溶液に 添加し、得られた混合物を２０〜２５℃で２０時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２５ｍｌ） で希釈し、塩化メチレン（４／２５ｍｌ）で抽出する。ついで、有機層を重炭酸 ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）そしてセイライン（５０ｍ　ｌ　）で洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して固体を得、４枚の２０００μ調製用シリカ ゲルプレート上でクロマトグラフィーを行う（メタノール／クロロホルム（５／ ９５）で２度溶離）。適当なバンドを抽出し、標記化合物を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　９．９４．　７．７１．　７．５４．　７．３０．　７ ．１３．　６．９５゜６．８４．　６．６９．　４．６４．　４．５０．　３． ５６．　３．４５．　３．２５．　２．６３゜２．３６．　２．２３．　１．９ ５．　１．６５．　１．２２δ。

実施例３６　１−［５−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）インドール−２− カルボニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミノ）−２ −ビリジニル）アミノコピペリジン（Ｉ）窒素雰囲気下のピリジン（０，５ｍ１ ）中の１−［５−アミノインドール−２−カルボニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ −（３−（１−メチルエチルアミノ）＝２−ピリジニル）アミノコピペリジン（ 調製例５６．９１ｍｇ）の溶液に、塩化Ｎ、　Ｎ−ジメチルスルファモイルを添 加する。該混合物を２０〜２５℃で１６時間撹拌し、ついで、塩化メチレン（３ ５ｍ１９および１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）で希釈する。層分離させ、有機層を１Ｍ塩 酸（２０ｍｌ）そしてセイラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して 固体フィルムを得、ついで、２枚の２０００μ調製用シリカゲルプレート上でク ロマトグラフィーを行う（メタノール／クロロホルム（５／９５）で溶離）。所 望のバンドを抽出し、濃縮して標記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）１０． ３４，７．７２，７．６４，７．５６，７．３７゜７．１６．　６．９５．　６ ．８４．　６．７０．　４．６５．　４．５０．　３．５６．　３．４６゜３４ ０〜３．００．　２．８０．　２．６３．　１．９３．　１．６４．　１．２２ δ。

実施例３７　１−　［５−（４−メチル−１−ピペラジノスルホニルアミノ）イ ンドール−２−カルボニル］　−４，−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２ −ピリジニルコピペラジン（Ｔ）。

アルゴン雰囲気下、０℃の軟塊化メチレン（１０ｍｌ）中の１−メチルピペラジ ノ（１，１１ｍ１）の溶液に、新たに蒸留した塩化スルフリル（１，６０ｍ１） を滴下する。該混合物を２０〜２５℃に暖め、２．２５時間撹拌し、その後、黒 褐色ゴム状物質を該混合物から除去する。残りの反応混合物を減圧濃縮して塩化 スルファモイル中間体を得る（ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５）３．５６．　２．７７ 、　２゜４０δ）。この中間体（１１５ｍｇ）を、窒素雰囲気下の軟塊化メチレ ン（３ｍｌ）中の１−［５−アミンインドール−２−カルボニル］　−４−［３ −（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（実施例７，２０ ０ｍｇ）およびピリジン（９４μＩ）の溶液に添加する。該混合物を２０〜２５ ℃で６時間撹拌し、その間さらなる量の塩化スルファモイル（５０ｍｇ）および ピリジン（４０μＩ）を添加し、減圧濃縮し、塩化メチレン（３０ｍｌ）および 水（１０ｍｌ）で希釈する。層分離させ、水層を塩化メチレン（２Ｘ２５ｍｌ） で抽出し、合一した有機層をセイライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥し、減圧濃縮する。得られた固体をシリカゲル（２３０〜４００メツシユ 、３５ｇ、５ｐｓｉ）上のクロマトグラフィーて分ＮＪ−る（メタノール／クロ ロホルムのグラジェント（４／９６〜７／９３）で溶出）。適当なフラクション （Ｒｆ＝０．２５．　ＴＬＣ，メタノール／クロロホルム、１０／９０）を集め て濃縮し、標記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）１０．４５，８．００，７ ．７０．７．５５゜７．２９．　７．１２．　６．９３．　６．８５．　６．７ ２．　４．２１．　４．１０．　３．５７゜３．２３．　３．１８．　２．３６ ．　２．２２．　１．２６゜実施例３８　１−［５−（４−ベンジル−１−ピペ ラジノスルホニルアミノ）インドール−２−カルボニル］　−４−［３−（１− メチルエチルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（１） １−メチルビベラジンに代えて、１−ベンジルピペラジンを用いる以外は、大き な変更をせずに、実施例３７の一般的方法に従い、標記化合物を得る。融点１７ ３〜１７６℃。

実施例３９　１−　［５−（１−ピペラジノスルホニルアミノ）インドール−２ −カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニルコ ピペラジン（１） 炭素上のパラジウム（１０％、３００ｍｇ）を、メタノール（５０ｍｌ）中の１ −［５−（４−ベンジル−１−ピペラジノスルホニルアミノ）インドール−２− カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニルコピ ペラジン（実施例３８．４５０ｍｇ）に添加する。該混合物を水素雰囲気下（バ ルーン）で４５時間、窒素下で１７時間、再び水素下で８時間、そして窒素下で １７時間、ついで水素下でさらに３時間撹拌する。該混合物をセライトのパ・ノ ドで濾過し、濾液を減圧濃縮して固体フィルムを得、シリカゲル（２３０〜４０ ０メツツユ、３７ｇ、５〜６ｐｓｉ）上でクロマトグラフィーを行う（メタノー ル／クロロホルムのグラジェント（５／９５〜１０／９０）で溶出）。適当なフ ラクション（Ｒｆ＝０．１８．ＴＬＣ，メタノール／クロロホルム、１０／９０ ）を集めて濃縮し、標記化合物を得る。ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）　７．５６ ．　７．３９゜７．１８．６．９８．　６．８２．　４．０２．　３．６３．　 ３．１６．　３．０９．　２．７１゜１．２４゜ 実施例４０１−［５−（モルホリノスルホニルアミノ）インドール−２−カルボ ニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジ ン山 １−メチルビベラノンに代えて、モルホリン（５４３μｍ）を用いる以外は、大 きな変更をせずに、実施例３７の一般的方法に従い、標記化合物を得る。得られ た残渣をノリカゲル（２３０〜４００メツシユ、１００ｇ、６〜８ｐｓｉ）上の クロマトグラフィーにより精製する。（酢酸エチル／ヘキサンのグラジェント（ ３５／６５〜１００１０）で溶出）。適当なフラクション（Ｒｆ　＝０．１６゜ ＴＬＣ，酢酸エチル／ヘキサン、２Ｘ５０１５０）を集めて濃縮し、減圧濃縮し 、メタノール中に分散させ、標記化合物を得る。融点２１０〜２１１．５℃。

実施例４１１−［５−アミノインドール−２−カルボニル］　−４−［３−（１ ゜１−ジメチルプロピルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン窒素雰囲気下の ツメチルホルムアミド／メタノール（２００ｍｌ、５０１５０）中の１−［５− ニトロインドール−２−カルボニルコー４−　［３−（１，１−ツメチルプロピ ルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（調製例６７、　１．００ｇ）の溶液 に、炭素上パラジウム（１０％、２５０ｍｇ）を添加する。該混合物を水素雰囲 気下（バルーン）に４時間置き、そして窒素下に１７時間置き、セライトのバ・ ノドて濾過し、減圧濃縮して標記化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｇ）９．２ ５．　７．６６、　７．２４．　７．０６．　６．８８．　６．７６、　６．６ ３．　４．５８゜４．０５．３．３５．３．１４．１．７３．１．３５．０．９ １゜実施例４２　１−［５−（４−メチルピペラジノスルホニルアミノ）インド ール−２−カルポニルコー４−　［３−（１，１−ジメチルプロピルアミノ）− ２−ビリジニルコ　ピペラジン（１） １−［５−アミノインドール−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエ チルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジンに代えて、１−［５−アミノインド ール−２−カルボニル］　−４−［３−（１，１−ジメチルプロピルアミノ）− ２−ピリジニルコピペラジン（実施例４１）を用いる以外は大きな変更をせずに 、実施例３７の一般的方法に従い、標記化合物を得る。融点２０２〜２０５℃（ 分解）。

実施例４３　１−［５−（メタンスルホンアミド）インドール−２−カルボニル ］−４−［３−（１，１−ジメチルプロピルアミノ）−２−ピリジニル］　ピペ ラジン 窒素雰囲気下の軟塊化メチレン（６ｍｌ）中の１−［５−アミノインドール−２ −カルボニル］　−４−［３−（１，１−ジメチルプロピルアミノ）−２−ピリ ジニルコピペラジン（実施例４１，３００ｍｇ）の溶液に、ピリジン（１１９μ ｍ）および塩化メタンスルホニル（５７μｍ）を添加する。該混合物を２０〜２ ５℃で２４時間撹拌し、ついで、塩化メチレン（２０ｍｌ）および水（８ｍｌ） で希釈する。層分離させ、有機層をセイライン（８ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥し、濃縮して固体を得、ついで、シリカゲル（２３０〜４００メツシ ユ、３４ｇ、５〜６ｐｓｉ）上でクロマトグラフィーを行う（メタノール／クロ ロホルム（２，５／９７．５）で溶出）。適当なフラクションを集めて濃縮して 固体を得、クロロホルムから再結晶させて、標記化合物を得る。融点２３２〜２ ３３℃（分解）。

実施例４４　１−［５−（４−（１，１−ジメチルプロピル）ピペラジノ−スル ホニルアミノ）インドール−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチ ルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（１）１−メチルビペラノンに代えて 、１−（１，１−ジメチルプロピル）ピペラジン（調製例７０）を用いることと 、撹拌を２日間行ってから反応を行うこと以外は、大きな変更をせずに、実施例 ４０の一般的方法に従い、標記化合物を得る。

融点１５８〜１６０℃。

実施例４５　１−［５−メタンスルホンアミドインドール−２−カルボニル］− ４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロピルアミノ）−２−ピリ ンニル）アミノ］　ピペリジン １−［５−アミノインドール−２−カルボニルコー４　［３（１，ｉ−ジメチル プロピルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジンに代えて、１−［５−アミノイ ンドール−２−カルボニルコー４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１，１−ジメチ ルプロピルアミノ）−２−ビリノニル）アミ列ピペリジンを用いることと、再結 晶を行わないこと以外は実施例４３の一般的方法に従い、標記化合物を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）１０．０６．７．７０．７．５８，７．３９．７．１６． ７．０８゜６．９１．　６．７１．　４．９０．　４．６３．　３．４５．　３ ．２０．　２．９５．　２．６４゜１．９４．　１．６８．　１．３２．　０． ８７δ。

実施例４６　１−［５−（１−ピペラジニルカルボニルアミノ）−インドール− ２−カルボニル３−４−　［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル コピペラジン（１） Ｎ−メチルピペラジンに代えてピペラジンを用いる以外は、大きな変更をせずに 、実施例２０の一般的方法に従い、標記化合物を得る。融点２０９℃（分解）。

実施例４７１−［５−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルウレイド）−インドール−２ −カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニルコ ピペラジン（１） Ｎ−メチルピペラジンに代えて、Ｎ−メチルアニリンを用いる以外は、大きな変 更をせずに、実施例２０の一般的方法に従い、標記化合物を得る。ＮＭＲ（クロ ロホルム−ｄ）　９．４５．　７．７１．　７．３９．　６．９５．　６．７１ ．　６．２５゜４．１９．　４．０５．　３．６２．　３．３６．　３．１７． 　１．２６δ。

実施例４８　１−　［５−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルウ レイド）−インドール−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルア ミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（１） Ｎ−メチル−２−ビロリンノンを共溶媒として添加することと、Ｎ−メチルピペ ラジンに代えてＮ、　Ｎ、　Ｎ’　−トリメチルエチレンジアミンを用いること 以外は、大きな変更をせずに実施例２０の一般的方法に従い、標記化合物を得る 。

ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）　１０．１．　９．４２．　７．６８．　７．３１ ．　７．１０゜７．０９．　６．９５．　６．８５．　６．７２．　４．２０． 　４．０７．　３．５８．　３．３９゜３．１８．　３．０．　２．６０．　２ ．４１．　１．２６δ。

実施例４９　１−　［５−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ウレイド）−イ ンドール−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２− ピリジニルコピペラジン（１） Ｎ、　Ｎ、Ｎ’　−トリメチルエチレンジアミンに代えてＮ、　Ｎ−ジメチルエ チレンジアミンを用いる以外は、大きな変更をせずに、実施例４８の一般的方法 に従い、標記化合物を得る。融点１２４℃（分解）。

実施例５０　１−　［５−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−Ｎ−メチルウレイ ド）−インドール−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ ）−２−ピリジニルコピペラジン（１） Ｎ、Ｎ、　Ｎ”　−トリメチルエチレンジアミンに代えてＮ、　Ｎ’　−ジメチ ルエチレンジアミンを用いる以外は、大きな変更をせずに、実施例４８の一般的 方法に従い、標記化合物を得る。融点１９７℃（分解）。

実施例５１　１−　［５−（Ｎ−（３−ピリジル）ウレイド）−２−インドール −２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニ ルコピペラジン（Ｉ） Ｎ−メチルピペラジンに代えて３−アミノピリジンを用いる以外は、大きな変更 をせずに、実施例２０の一般的方法に従い、標記化合物を得る。ＮＭＲ（クロロ ホルム−ｄ）　１１．５２．　８．７９．　８．６４．　８．１７．　７．９８ ．　７．５８゜７．３２．　７．２０．　６．９５．　６．８１．　４．５０． 　３．９６．　３．６２．　３．０３゜１１９δ。

実施例５２　１−　［５−（（３，５−シス−ジメチル−１−ピペラジニル）カ ルボニルアミノ）−インドール−２−カルボニル］−４−［３−（１−メチルエ チルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（１）Ｎ−メチル−２−ピロリジノ ンを共溶媒として含めることと、Ｎ−メチルピペラジンに代えて／スー２゜６− ジメチルピペラジンを用いること以外は、大きな変更をぜずに実施例２０の一般 的方法に従い、標記化合物を得る。融点１５７℃（分解）。

実施例５３　１−　［５−（（３，５−ンスーシメチルー１−ピペラジニル）カ ルボニルアミノ）−インドール−２−カルボニル］　−４−［３−（１，１−ジ メチルエチルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（１）Ｎ−メチルピペラジ ンに代えてシス−３，５−ジメチルピペラジンを用いること、および１−［５− アミノインドール−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ ）−２−ピリジニルコピペラジンに代えて１−［５−アミノインドール−２−カ ルボニル］　−４−［３−（１，１−ジメチルエチルアミノ）−２−ピリジニル 」ピペラジン（調製例９９）を用いること以外は、実施例２０の一般的方法に従 い、標記化合物を得る。融点１６２℃（分解）。

実施例５４　１−　［５−（（４−メチル−１−ピペラジン−４−オキシド）イ ルカルボニルアミノ）−インドール−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メ チルエチルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（１）メタノール（８，０ｍ 　ｌ　）中の１−　［５−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニルアミノ） インドール−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２ −ピリジニルコピペラジン（実施例２０，０．１ｇ）の溶液に、過酸化水素（３ ，１１％、０．２２ｍ１）を添加する。シリカゲル上のＴＬＣ（メタノール）に て基質が完全に変換されたことが示されるまで、さらに過酸化水素（合計１．１ ６ｍ　ｌ　）を少しずつ３時間かけて添加する。該混合物を濃縮し、塩化メチレ ンに溶解し、硫酸トリウムで乾燥し、濃縮して標記化合物を得る。ＮＭＲ（クロ ロホルム−ｄ）　７．６０．　７．５６．７．３８．　７．２０．　６．９８． 　４．０３゜３．６７、　３．４６．　３．２０．　３．０８．　１．２４δ。

実施例５５　１−　［５−（４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニルカル ボニルアミノ）−インドール−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエ チルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（１）メタモール（５０ｍｌ）中の １−　［５−（１−ピペラジニルカルボニルアミノ）−インドール−２−カルボ ニル］−４−ｒ３−＜ｉ−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン （実施例４６．０．４１ｇ）の溶液に、シアノ水素化はう素ナトリウム（５３ｍ ｇ）およびアセトン（１ｍｌ）を添加する。シリカゲル上のＴＬＣにて反応が完 結したと判定されるまで、さらにシアノ水素化はう素ナトリウム（４４，３ｍｇ ）および過剰のアセトン（１ｍｌ）を、少しずつ添加する。該混合物を、酢酸で 酸性にし、５０％水酸化ナトリウム水溶液で中和し濃縮する。残渣を塩化メチレ ンに溶解し、水、炭酸カリウム飽和水溶液、そしてセイラインで洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥し、ついで、濃縮する。得られた物質を、メタノール／クロロホ ルム（１／９９）中で詰められたシリカゲル（１００ｍｌ）上のクロマトグラフ ィーにより精製し、メタノール／クロロホルムのグラジェント（１→５％）で溶 出して標記化合物を得る。ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）９．１４．　７．７Ｌ　 ７．３３．　７．１７．　６．９５．　６．８６．　６．７４．　４．０６゜３ ．５８．　３．２０．　２．７８．　２．６０．　１．２７．　１．０８δ。

実施例５６　１−［５−（シス−３，４，５−１−ジメチル−１−ピペラジニル カルボニルアミノ）−インドール−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチ ルエチルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（１）Ｎ−メチルピペラジンに 代えて、シス−３，４，５−トリメチルピペラジン（調製例７７）を用いる以外 は大きな変更をせずに、実施例２０の一般的方法に従い、標記化合物を得る。Ｎ ＭＲ（クロロホルム−ｄ）　７．９１．　７．５７゜７．３６．　７．１８．　 ７．０１．　６．８１．　４．０２．　３．６３．　３．１０．　２．７２゜２ ．３３．２．２６．１．２５．１．１６δ。

実施例５７　１−［５−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニルアミノ）− インドール−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２ −ピリジニルコピペラジン（１） カルボニルジイミダゾール（１，５４ｇ）を乾ＴＨＦ　（４０ｍｌ）に溶解する 。

１−［５−アミノインドリル−２−カルボニル］〜４−　［３−（１−メチルエ チルアミノ）−２−ピリジニルピペラジン（ＶＩｌ、実施例７．　３．０ｇ）お よびＮ−メチルピペラジ／（１，３ｍ１）を乾ＴＨＦ　（７５ｍｌ）に溶解し、 該カルボニルジイミダゾール溶液に、１．５時間かけて添加する。さらに１時間 反応を行った後、該反応物を濃縮し、濃縮物を塩化メチレン（１２５ｍｌ）に溶 解し、水そしてセイラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、減圧乾 燥する。

該混合物を、メタノール／塩化メチレン（２→５０％）のグラジェントで溶出し て、２％メタノール／塩化メチレン中で詰められたシリカゲル（４５０ｍｌ）上 でクロマトグラフィー的に精製する。約０．１４のＲｆ値を有するメタノール／ 塩化メチレン中のフラクションを集め、濃縮して固体を得る。該固体をクロロホ ルム（１００ｍｌ／固体ｇ）に溶解し、濾過し、溶液を濃縮して乾固させて標記 化合物を得る。結晶化を開始させるためにエチルエーテルを添加し、該固体をメ タノール／クロロホルムから再結晶して標記化合物を得る。融点２００℃。

実施例５８　１−［５−（４−（１，１−ジメチルプロピル）−１−ピペラジニ ルカルボニルアミノ）−インドール−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メ チルエチルアミノ）−２−ピリジニル〕　ピペラジン（１）Ｎ−メチルビペラジ ンに代えてＮ−（１，１ジメチルプロピル）ピペラジン（調製例７０）を用いる 以外は、大きな変更をせずに、実施例５７の一般的方法に従い、標記化合物を得 る。融点２４０〜２４２℃。

実施例５９１−［５−（４−モルホリノカルボニルアミノ）−インドール−２− カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニルコピ ペラジン（１） Ｎ−メチルビペラジンに代えてモルホリンを用いる以外は、大きな変更をせずに 、実施例５７の一般的方法に従い、標記化合物を得る。融点１３３〜１３６℃。

実施例６０　１−［５−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニルアミノ）イ ンドール−２−カルボニル］　−４−［３−（１，１−ジメチルプロピルアミノ ）−２−ピリジニルコピペラジン（Ｉ） １−［５−アミノインドリル−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエ チルアミノ）−２−ピリジニルピペラジンに代えて、１−［５−アミノインドー ル−２〜カルポニルコ−４−［３−（１，１−ジメチルプロピルアミノ）−２− ビリジニル］ピペラジン（実施例４１）を用いる以外は、大きな変更をせずに、 実施例５７の一般的方法を用いて、標記化合物を得る。ＮＭＲ（クロロホルム− ｄ）　１０．０２．　７．６８．　７．６２．　７．２１．　７．０７．６．９ ７．　６．８８゜６．６１．　４．９０．　４．５９．　３．５０．　３．３８ ．　３．１１．　２．６１．　２．３６゜２．２３．　１．９０．　１．６４． 　１．３１．　０．８６δ。

実施例６１　１−　［６−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシインドリル −２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニ ルコピペラジン（１） ６−　［２−（２−メトキンエトキシ）エトキンコインドール−２−カルボン酸 （ｖｌ、調製例８１．０．３０ｇ）　および３−　（１−メチルエチルアミノ） −２−ピリジニルコピペラジン（０，２６ｇ）をＴＨＦ　（５，３５ｍ１）に溶 解し、１−（エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ ，０，２５ｇ）を添加する。該反応物を２０〜２５℃で２，７５時間撹拌し、ク ロロホルム中に注ぎ、重炭酸ナトリウム飽和溶液そしてセイラインで洗浄する。

該物質を減圧濃縮し、メタノール／クロロホルム（２，５／９７．５）で溶出す るフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。適当なフラクションを 集め、濃縮して標記化合物を得る。融点１３５〜１３６℃。

実施例６２　１−　［６−（２−（１−ピペラジニル）エトキシ）インドリル− ２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル コピペラジン ６−［（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシコインドール−２ −カルボン酸に代えて、６−［（２−ピペラジン−１−イル）エトキシコインド ール−２−カルボン酸（調製例９４）を用いる以外は、大きな変更をせずに、実 施例５の一般的方法に従い、標記化合物を得る。融点１３９〜１４１℃。

実施例６３　１−　［５−（３−（１−ピペラジニル）プロピル）スルホンアミ ドインドリル−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）− ２−ピリジニルコピペラジン（１） （Ｉ）−［５−（３−クロロプロピル）スルホンアミドインドリル−２−カルボ ニル３−４−　［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジ ン（調製例８６．０．６０ｇ）、ピペラジン（０，１１５ｍ１）およびヨウ化ナ トリウム（０，１７４ｇ）を５．８ｍｌのアセトニトリル中に入れ、２８時間還 流させる。ついで、該反応物をクロロホルムで希釈し、水そしてセイラインで洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。メタノール／クロロホルム （２，５／９７．５）て溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精 製する。適当なフラクションを集め、濃縮して標記化合物を得る。融点１４５〜 １４６℃。

実施例６４　１−［５−（３−（１−ピペラジニル）プロピル）スルホンアミド インドリル−２−カルボニル −２−ビリンニル］　ピペラジン（１）６−［（２−（２−ヒドロキシエトキン ）エトキン）エトキシコインドール−２−カルボン酸に代えて、５−［（３−（ １−ピペラジニル）プロピル）スルホンアミドコインドール−２−カルボン酸（ 調製例８４）を用いる以外は、大きな変更をせずに、実施例５の一般的方法に従 い、標記化合物を得る。融点１１８〜１２０℃。

実施例６５　１　−　［５−（３　−　（モルホリニル−１−イル）プロピル） スルホンアミドインドリル−２−カルボニル］　−４−　［３−　（１．１−ジ メチルエチルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（１）１−［５−アミノイ ンドリル−２−カルボニル］　−４−　［３−　（１−メチルエチルアミノ）− ２−ピリジニルコピペラジン（実施例７，０．５０ｇ）および０、　３　７ｍ　 ｌのトリメチルアミンを２．６ｍｌの塩化メチレンに溶解し、２０〜２５℃に冷 却する。ついで、０．　３　５　ｇの塩化３−（モルホリン−１−イルプロピル ）スルホニル塩酸塩（５．　０　ｇの４−モルホリンプロパンスルホン酸を１０ ｍｌのオキシ塩化りんに溶解して調製）および４．９７ｇの五酸化りんを添加し 、反応物をゆっくりと２０〜２５℃に暖めて４時間撹拌する。ついて、該反応物 をクロロホルムで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリ ウムで乾燥し、減圧濃縮する。メタノール／クロロホルム（３／９７）で溶出す るフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。適当なフラクションを 集め、濃縮し、酢酸エチルから結晶化し、標記化合物を得る。融点１８３〜１８ ５℃。

実施例６６１−［５−メチル−６−　（２−　（１−モルホリニル）エトキシ） インドリル−２−カルボニル］　−４−　［３−　（１−メチルエチルアミノ） −２−ピリジニルコピペラジン ６−［（２−（２〜ヒドロキシエトキン）エトキシ）エトキノコインドール−２ −カルボン酸に代えて５−メトキシ−６−　［２−　（１−モルホリニル）エト キンコインドール−２−カルボン酸（調製例９０）を用いる以外は、大きな変更 をせずに、実施例５の一般的方法に従い、標記化合を得る。融点２２９〜２３１ ℃。

実施例６７　１−　［５−　（　（４−メチルビペラジン−１−イル）チオカル ボニルアミノ）インドリル−２−カルボニル］　−４−　［３−　（１−メチル エチルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（１） １−「５−アミノインドリル−２−カルボニル］　−４−　［３−　（１−メチ ルエチルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（調製例７１．０．２０ｇ）を １．４ｍｌのＴＨＦに溶解し、１．４ｍｌ中のチオカルボニルジイミダゾール（ ０．　１　０　５ｇ）の０℃の溶液に滴下する。該反応物を４５分撹拌し、つい で、メチルピペラジン（０，０６ｍ１）を添加し、該反応物をさらに３０分撹拌 する。ついで、該反応物をクロロホルムで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。クロロホルム／メタノ ール（９／１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、適当 なフラクションを集めて濃縮し、標記化合物を得る。融点２１８〜２２０℃。

実施例６８　１−　［５−（３−（３−モルホリン−１−イルプロピル）チオウ レイド）インドリル−２−カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ ）−２−ピリジニルコピペラジン（ｉ） １−［５−アミノインドリル−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエ チルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（実施例７．　０．５ｇ）を２．６ ｍｌのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却する。ついで、３−モルリホリノブロピルイ ソチオシアネート（０，２５ｍ１）を添加し、該反応物をゆっくりと２０〜２５ ℃に暖め、１８時間撹拌する。ついで、該反応物をクロロホルムで希釈し、重炭 酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。酢 酸エチル／ヘキサンから結晶化し、標記化合物を得る。融点１８７〜１８９℃。

実施例６９１−［５−ジメチルアミノスルファモイルアミノインドリル−２−カ ルボニル］　−４−［（３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニルコピ ペラジン（１） １−［５−アミンインドリル−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエ チルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（実施例７．０．４８５ｇ）を３ｍ ｌのアセトニトリルに溶解し、０．１０ｍ１のピリジンを添加する。該反応物を ０℃に冷却し、塩化ジメチルアミノスルファモイル（０，１４ｍ１）を一度に添 加する。該反応物を２０〜２５℃に暖め、４８時間撹拌する。ついで、重炭酸ナ トリウム飽和水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、減圧濃縮する。５０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチルまで のグラジェントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、 適当なフラクションを集めて濃縮し、標記化合物を得る。融点１７４〜１７５℃ 実施例７０　１−［５−（ピペラジン−４−イル）アミノ）インドリル−２−力 ゛ルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニルコピ ペラジン １−　［５−（（１−カルボベンジルオキシ）ピペラジン−４−イル）アミノ） インドリル−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２ −ピリジニルコピペラジン（調製例８５，０．３０ｇ）を２０ｍ１のエタノール に溶解し、０．１０ｇの炭素上パラジウムを添加する。該反応物をパー（Ｐａｒ ｒ）の水素化装置中、４０ｐｓｉ、４時間入れる。該反応物をセライトで濾過し 、減圧濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン／メタノールから結晶化して標記化合物を 得る。

融点１７２〜１７８℃（分解）。

実施例７１　１−　［５−（（１−（１−メチルエチルピペラジン−４−イル） アミノ）インドリル−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミ ノ）−２−ピリジニルコピペラジン １−　［５−（ピペラジン−４−イル）アミノ）インドリル−２−カルボニル］ −４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジン（実施 例７０．０．４０ｇ）およびアセトン（０，０６６ｍ１）を１．６ｍｌのメタノ ールに溶解し、シアノ水素化硼素ナトリウム（０，０５４ｇ）を添加する。２０ 〜２５℃で１時間撹拌した後、１０〜１５ｍ１のシアノ水素化ホウ素ナトリウム および１０〜１５ｍ１のアセトンを７時間かけて添加する（１時間毎に）。つい で、該反応物を２０〜２５℃で一晩撹拌する。これをクロロホルムで希釈し、重 炭酸ナトリウム飽和溶液そしてセイラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、減圧濃縮する。酢酸エチルから再結晶し、標記化合物を得る。融点２１７〜 ２１９℃。

実施例７２１−［５−トリフルオロアセトアミドインドリル−２−カルボニル］ −４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジルコピペラジン（Ｉ）１ −［５−アミノインドリル−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチ ルアミノ）−２−ピリジルコピペラジン（実施例７．０．３０ｇ、０．７９ｍｍ ｏ１）を１．６ｍｌの塩化メチレンに溶解し、ピリジン（０，０６４ｍ１゜０． ７９ｍｍｏｌ）を添加する。該反応物を０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸（ ０，１１ｍ１，０．７９ｍｍｏｌ）を滴下する。該反応物を０℃で２時間撹拌し 、ついで、さらに０．２当量の無水トリフルオロ酢酸を添加し、該反応物を０℃ で１８時間放置する。該混合物をクロマトグラムで希釈し、水、セイラインで洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。メタノール／クロロホルム （２／９８）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、適 当なフラクションを集めて濃縮し、標記化合物を得る。融点２１５〜２１８℃。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ）７．８８，７．８１，７．４７，７．３６ ゜７．３０．　６．９０．　６．７８．　３．９５．　３．５４．　３．０１． 　１．１６δ。

実施例７３１−［５−メトキシカルバモイルインドリル−２−カルボニル］−４ −［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジルコピペラジン１−［５−ア ミノインドリル−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ） −２−ピリジルコピペラジン（実施例７．　０．３０ｇ、０．７９ｍｍｏ１）を １．６ｍｌの塩化メチレンに溶解し、ピリジン（０，０６４ｍ１゜Ｑ、　７９ｍ ｍｏ　ｌ　）を添加する。該反応物を０℃に冷却し、クロロぎ酸メチル（０，０ ６ｍ１，０．７９ｍｍｏｌ）を滴下する。該反応物を０℃で２時間撹拌し、モし て０℃で１８時間放置する。ついで、これをクロロホルムで希釈し、水、セイラ インで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。メタノール／ヘキ サンからの再結晶により精製し、標記化合物を得る。融点２３０〜２３１℃。

実施例７４　１−［５−（１，１’　−ジオキソ−２°−イソチアゾリジニル） インドリル−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２ −ピリジルコピペラジン １−［５−（３−クロロプロピルスルホンアミドインドリル−２−カルボニル］ −４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジルコピペラジン（調製例 ８６．１．１６ｍｍｏｌ）を５．８ｍｌのアセトニトリルに溶解し、１１１５ｍ ｌのピペリジン（３，４８ｍｍｏｌ）および０．１７４ｇのヨウ化ナトリウム（ １，１６ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を２８時間還流させる。ついで、該反応 物をクロロホルムで希釈し、重炭酸ナトリウム方を溶液、水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。メタノール／クロロホルム（２，５／９ ７、５）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、適当な フラクションを集めて濃縮し、標記化合物を得る。融点２１５〜２１７℃。

実施例７５　１−［５−（４−メチルビペラジン−１−イルカルボニルアミノ） インドリル−２−カルボニル］　−４−［３−（１，１−ジメチルエチルアミノ ）−２−ビリジルコ　ピペラジン（１） １−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニルコピペラジンに代えて １−　［３−（１，１ジメチルエチルアミノ）−２−ピリジルコピペラジン（調 製例９７）を用いること、および５−ニトロインドール−２−カルボン酸に代え て５−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルアミノ）インドール−２− カルボン酸を用いること以外は、大きな変更をせずに、実施例６の一般的方法に 従い、標記化合物を得る。融点１８３〜１８５℃。

実施例７６　１−［５−（）リフルオロメタンスルホンアミド）インドリル−２ −カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジルコピ ペラジン １−［５−アミノインドリル−２−カルボニル］　−４−［３−（１−メチルエ チルアミノ）−２−ピリジルコピペラジン（実施例７．　１．０ｇ）を１８ｍ１ のジクロロメタンに溶解し、−７８℃に冷却する。ついで、トリエチルアミン（ ０，３７ｍ１）を添加し、ついで無水トリフルオロメタンスルホン酸（０，４５ ｍ１）を添加し、反応物を１時間撹拌する。ついで、これをクロロホルムで希釈 し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出し、乾燥し、濃縮する。酢酸エチル／ヘ キサン（６０／４０）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精 製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、標記化合物を得る。融点２８２〜２ ８３℃。

チャートＡ チャートム−続き フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，”　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ４０３／１２ 　２０９　７６０２−４Ｃ４０３／１４　２０９　７６０２−４Ｃ４１７／１２ 　２０９　９０５１−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、ＣＡ（ＢＰ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ。

ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＵＳ Ｉ

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は−ＣＨ２−または−Ｃ Ｏ−；ここにＺ１は、式Ｚ−１： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｚ−Ｉ）（式中、ｎ１は１または２であっ てｎ２は１または２を意味する）かまたは式Ｚ−ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｚ−ＩＩ）（式中、Ｚ２は−Ｎ（Ｚ２−１ ）−、ここにＺ２−１はＣ１−Ｃ４アルキルであって、ここにｎ１およびｎ２は 前記定義に同じ）であって；ここにＸ１およびＸ２は −Ｈ、 −Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、 −Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−）ｎ３−Ｘ１−１、ここにｎ３は１ないし４、ここ にＸ１−１は−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ４− Ｎ（Ｘ１−２）（Ｘ１−３）、ここにｎ４は１ないし３、ここにＸ１−２および Ｘ１−３は同一または異なって−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−φ、２−ピリジニ ル、３−ピリジニル、４−ピリジニルであって、ここにＸ１−２およびＸ１−３ は、結合窒素原子および必要ならば他のヘテロ原子と一緒になって、１−ピロリ ジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−モルホリニルおよび所望に より Ｃ１−Ｃ５アルキルで４−位を、 Ｃ１−Ｃ３アルキルで３−および／または５−位を置換されていてもよい１−ピ ペラジニル、ならびにそのＮ−オキシドからなる群より選択される環を形成し −ＯＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ４−Ｘ１−８、ここにＸ１−８は２−ピリジニル、３ −ピリジニルまたは４−ピリジニルであって、ここにｎ４は前記定義に同じ、− Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ４−ＮＸ１−２Ｘ１−３、ここにｎ４、Ｘ１−２および Ｘ１−３は前記定義に同じ、 −ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ４−ＮＸ１−２Ｘ１−３、ここにｎ４、Ｘ１−２お よびＸ１−３は前記定義に同じ、 −Ｎ（Ｘ１−４）−ＳＯ２−Ｘ１−５、ここにＸ１−４はＣ１−Ｃ３アルキル、 ここにＸ１−５はＣ１−Ｃ４アルキル、あるいはここにＸ１−４およびＸ１−５ は一緒になって５または６原子の複素環を形成し、 −Ｎ（Ｘ１−７）−ＣＯ−Ｎ（Ｘ１−７）−（ＣＨ２）ｎ４−Ｎ（Ｘ１−２）（ Ｘ１−３）、ここにＸ１−７は同一または異なって−ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキ ルであって、ここにｎ４、Ｘ１−２およびＸ１−３は前記定義に同じ、−Ｎ（Ｘ １−７）−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ４−Ｘ１−８、ここにｎ４、Ｘ１−７およびＸ １−８は前記定義に同じ、 −Ｎ（Ｘ１−７）−ＣＯ−Ｎ（Ｘ１−７）−（ＣＨ２）ｎ５−Ｘ１−８、ここに ｎ５は０ないし３であって、ここにＸ１−７およびＸ１−８は前記定義に同じ、 −Ｎ（Ｘ１−７）−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ４−Ｎ（Ｘ１−２）（Ｘ１−３）、こ こにｎ４、Ｘ１−２、Ｘ１−３およびＸ１−７は前記定義に同じ、−Ｎ（Ｘ１− ７）−ＣＯ−Ｏ−Ｘ１−６、ここにＸ１−６はＣ１−Ｃ４アルキルまたは−（Ｃ Ｈ２）ｎ４−Ｎ（Ｘ１−２）（Ｘ１−３）、ここにｎ４、Ｘ１−２、Ｘ１−３お よびＸ１−７は前記定義に同じ、 −Ｎ（Ｘ１−７）−ＣＯ−Ｎ（Ｘ１−２）（Ｘ１−３）、ここにＸ１−２、Ｘ１ −３およびＸ１−７は前記定義に同じ、 −ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ３、 −Ｏ−ＳＯ２−ＣＦ３、 −ＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３、 −Ｎ（Ｘ１−７）−ＳＯ２−Ｎ（Ｘ１−２）（Ｘ１−３）、ここにＸ１−２、Ｘ １−３およびＸ１−７は前記定義に同じ、 −ＮＨ−ＣＯ−［４−（１−Ｘ１−２）ピペリジニル］、ただし、Ｘ１またはＸ ２のうちの一方は（しかし一方のみではない）−Ｈまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アル キルでなければならず、 Ｒ６は −Ｎ＝、 −ＣＨ＝、 −Ｎ（Ｏ）＝、 Ｒ７は −ＣＯＯ−Ｒ７−１１、ここにＲ７−１１はＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ−Ｎ（ Ｒ７−３）（Ｒ７−４）、ここにＲ７−３３およびＲ７−４は同一または異なっ て−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、 −Ｎ（Ｒ７−５）（Ｒ７−６）、ここにＲ７−５はＣ１−Ｃ６アルキル、 −Ｃ（Ｒ７−１５）（Ｒ７−１６）−（Ｒ７−１７）、ここにＲ７−１５および Ｒ７−１６は同一または異なって−ＨあるいはＣ１−Ｃ３アルキルであって、こ こにＲ７−１７は１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ５アルケニルまた は１個の三重結合を有するＣ２−Ｃ５アルキニル、 −ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、 −ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、 −ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−ＯＨ、 −ＣＨ２−ＣＦ３、 −ＣＨ２−シクロプロピル、 −ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、 −ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ＝Ｎ、 −Ｃ＊Ｒ７−１８−（ＣＨ２）ｎ１４−Ｃ＊Ｈ２、ここにＲ７−１８は−Ｈまた は−ＣＨ３、ｎ１４は１ないし５であって、アステリスク（＊）で印を付げた炭 素原子は互いに結合して環を形成し、 −（ＣＨ２）ｎ１−Ｎ（Ｒ７−７）（Ｒ７−８）、ここにｎ１は前記定義に同じ であって、Ｒ７−７およびＲ７−８は同一または異なって−ＨまたはＣ１−Ｃ４ アルキルであるか、あるいはＲ７−７およびＲ７−８は結合窒素原子と一緒にな って、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、またはＮ−モ ルホリニル、１−アジリジニルからなる群より選択される複素環を形成し、そし てここにＲ７−６は −Ｈ、 Ｃ１−Ｃ６アルキル、 −Ｃ（Ｒ７−１５）（Ｒ７−１６）−（Ｒ７−１７）、ここにＲ７−１５、Ｒ７ −１６およびＲ７−１７は前記定義に同じ、 −ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、 −ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、 −ＣＨ２ＣＦ３、 −ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、 −ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ＝Ｎ、 あるいはここにＲ７−５およびＲ７−６は結合窒素原子と一緒になって、１−ピ ロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニルまたは１ −アジリジニルからなる群より選択される複素環を形成し、−（ＣＨ２）ｎ４− Ｎ（Ｒ７−９）（Ｒ７−１０）、ここにｎ４は前記定義に同じであって、ここに Ｒ７−９およびＲ７−１０は同一または異なって−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル であるか、あるいはＲ７−９およびＲ７−１０は結合窒素原子と一緒になって、 １−ピロリジーニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニルまたはＮ−モルホリ ニルからなる群より選択される複素環を形成し、Ｒ８は −Ｎ＝、 −ＣＲ８−１＝、ここにＲ８−１は −Ｈ、 −Ｆ、 −Ｃｌ、 −Ｂｒ、 −ＣＦ３、 −Ｎ０２、 −ＣＯＣＦ３、 Ｃ１−Ｃ６アルキル、 Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、 −ＯＨ、 −Ｏ−Ｒ８−２、ここにＲ８−２はＣ１−Ｃ６アルキル、−φ、−ＣＯ−Ｒ８− ３、ここにＲ８−３はＣ１−Ｃ６アルキルまたは−φ、−ＮＨ（Ｒ８−４）、こ こにＲ８−４はＣ１−Ｃ６アルキル、 −Ｃ（Ｒ８−７）（Ｒ８−８）−（Ｒ８−９）、ここにＲ８−７およびＲ８−８ は同一または異なって−ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであって、ここにＲ８−９ は１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ５アルケニルまたは１個の三重結 合を有するＣ２−Ｃ５アルキニル、 −ＮＲ８−５−ＣＯ−Ｒ８−６、ここにＲ８−５は−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキ ルであって、Ｒ８−６は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシ ；Ｒ９は −Ｎ＝、 −ＣＲ９−１＝、ここにＲ９−１は −Ｈ、 −Ｆ、 −Ｃｌ、 −Ｂｒ、 −ＮＯ２、 −ＣＯＣＦ３、 Ｃ１−Ｃ６アルキル、 Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 −ＯＨ、 −Ｏ−Ｒ９−２、ここにＲ９−２はＣ１−Ｃ６アルキル、−φ、−ＣＯ−Ｒ９− ３、ここにＲ９−３はＣ１−Ｃ６アルキルまたは−φ、−Ｎ（Ｒ９−４）（Ｒ９ −５）、ここにＲ９−４およびＲ９−５は同一または異なって、 −Ｈ、 Ｃ１−Ｃ６アルキル、 −Ｃ（Ｒ９−８）（Ｒ９−９）−（Ｒ９−１０）、ここにＲ９−８およびＲ９− ９は同一または異なって−ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであって、ここにＲ９− １０は、１個または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ５アルケニルまたは１個の 三重結合を有するＣ２−Ｃ５アルキニル、 Ｒ９−４およびＲ９−５は結合窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル、１ −ピペリジニル、１−ピペラジニルまたはＮ−モルホリニルからなる群より選択 される複素環を形成し、 −ＮＲ９−６−ＣＯ−Ｒ９−７、ここにＲ９−６は−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキ ルであって、ここにＲ９−７は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ３アル コキシ；Ｒ１０は −Ｎ＝、 −ＣＲ１０−１＝、ここにＲ１０−１は−Ｈ、 −Ｆ、 −Ｃｌ、 −Ｂｒ、 −ＣＦ３、 −ＮＯ２、 −ＣＯＣＦ３、 Ｃ１−Ｃ６アルキル、 Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 −ＯＨ、 −Ｏ−Ｒ１０−２、ここにＲ１０−２はＣ１−Ｃ６アルキル、−φ、−ＣＯ−Ｒ １０−３、ここにＲ１０−３はＣ１−Ｃ６アルキルまたは−φ、−Ｎ（Ｒ１０− ４）（Ｒ１０−５）、ここにＲ１０−４およびＲ１０−５は同一または異なって 、 −Ｈ、 Ｃ１−Ｃ６アルキル、 −Ｃ（Ｒ１０−８）（Ｒ１０−９）−（Ｒ１０−１０）、ここにＲ１０−８およ びＲ１０−９は同一または異なって−ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであって、こ こにＲ１０−１０は１または２個の二重結合を有するＣ２−Ｃ５アルケニルある いは１個の三重結合を有するＣ２−Ｃ５アルキニル、−ＮＲ１０−６−ＣＯ−Ｒ １０−７、ここにＲ１０−６は−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであってＲ１０− ７は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシ；ただし、Ｒ６、Ｒ ８、Ｒ９およびＲ１０のうち２個またはそれ以下が−Ｎ＝であることを意味する ］ で示される置換インドール類、そのエナンチオマー、医薬上許容される塩、水和 物および溶媒和物。
2. ２．Ｚ１が（Ｚ−Ｉ）（ｎ１およびｎ２は１）である請求項１記載の置換インド ール（Ｉ）。
3. ３．Ｚ１が（Ｚ−ＩＩ）（ｎ１およびｎ２は１）である請求項１記載の置換イン ドール（Ｉ）。
4. ４．Ｚ２−１がＣ１アルキルである請求項３記載の置換インドール（Ｉ）。
5. ５．Ｒ１が−ＣＯ−である請求項１記載の置換インドール（Ｉ）。
6. ６．Ｒ６が−Ｎ＝である請求項１記載の置換インドール（Ｉ）。
7. ７．Ｒ８が−ＣＲ８−１＝（ここにＲ８−１は−Ｈ）であって、Ｒ９が−ＣＲ９ −１＝（ここにＲ９−１は−Ｈ）であって、Ｒ１０が−ＣＲ１０−１＝（ここに Ｒ１０−１は−Ｈ）である請求項１記載の置換インドール（Ｉ）。
8. ８．Ｒ７が−Ｎ（Ｒ７−５）（Ｒ７−６）（ここにＲ７−５はＣ２〜Ｃ４アルキ ルであってＲ７−６は−Ｈ）である請求項１記載の置換インドール（Ｉ）。
9. ９．Ｒ７−５がｉ−プロピルである請求項８記載の置換インドール（Ｉ）。
10. １０．Ｘ１またはＸ２のうち１つが、 −Ｎ（Ｘ１−７）−ＣＯ−Ｎ（Ｘ１−２）（Ｘ１−３）および−Ｎ（Ｘ１−７） −ＳＯ２−Ｎ（Ｘ１−２）（Ｘ１−３）からなる群より選択される請求項１記載 の置換インドール（Ｉ）。
11. １１．Ｘ１またはＸ２のうち１つが−Ｈである請求項１記載の置換インドール（ Ｉ）。
12. １２． １−［６−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシインドリル− ２−カルボニル］−４−３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピ ペラジン、 １−［５−（２−（１−ピロリジノ）エチル）スルホンアミドインドリル−２− カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペ ラジン、 １−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシインドリル−２−カルボニル］ −４−３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、１−［ ５−（２−（１−ピペラジニル）エチル）スルホンアミドインドリル−２−カル ボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジ ン、 １−［５−（２−（１−モルホリニル）エチル）スルホンアミドインドリル−２ −カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピ ペラジン、 １−［６−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシインドリル− ２−カルボニル］−４−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミノ）− ２−ピリジニル）アミノ］ピペリジン、１−［５−（３−メチルウレイドーイン ドリル−２−カルボニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチル アミノ）−２−ピリジニル）アミノ］ピペリジン、 １−［５−（２−（４−ピリジル）−エタンスルホンアミド）−インドリル−２ −カルボニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミノ）− ２−ピリジニル）アミノ］ピペリジン、１−［５−（４−メチルピペラジン−１ −イルカルボニルアミノ）−インドリル−２−カルボニル］−４−［３−（１− メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル）アミノ］ピペラジン、 １−［５−（２−（４−ピリジル）エタンスルホンアミド）インドール−２−カ ルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラ ジン、 １−［５−（２−ジメチルアミノエタンスルホンアミド）インドール−２−カル ボニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピ リジニル〕アミノ］ピペリジン、 １−［５−（２−ジメチルアミノエタンスルホンアミド）インドール−２−カル ボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジ ン、 １−［５−（２−フタルイミドエタンスルホンアミド）インドール−２−カルボ ニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリ ジニル）アミノ］ピペリジン、 １−［５−（２−アミノエタンスルホンアミド）インドール−２−カルボニル］ −４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル ）アミノ］ピペリジン、 １−［５−（２−フタルイミドエタンスルホンアミド）インドール−２−カルボ ニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジ１ −［５−（２−アミノエタンスルホンアミド）インドール−２−カルボニル］− ４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、１−［ ５−（４−メチル−１−ピペラジノスルホニルアミノ）インドール−２−カルボ ニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリ ジニル）アミノ］ピペリジン、１−［（５−（ジメチルアミノスルホニルアミノ ）インドール−２−カルボニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチル エチルアミノ）−２−ピリジニル）アミノ］ピペリジン、 １−［５−（４−メチル−１−ピペラジノスルホニルアミノ）インドール−２− カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペ ラジン、 １−［５−（４−ベンジル−１−ピペラジノスルホニルアミノ）インドール」２ −カルボー＝ル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ ピペラジン、 １−［５−−（１−ピペラジノスルホニルアミノ）インドール−２−カルボニル 〕−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、１ −［５−（モルホリノスルホニルアミノ）インドール−２−カルボニル］−４− ［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、１−［５− （４−メチルピペラジノスルホニルアミノ）インドール−２−カルボニル］−４ −［３−（１，１−ジメチルプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、 １−［５−（メタンスルホンアミド）インドール−２−カルボニル］−４−［３ −（１，１−ジメチルノロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、１−［ ５−（４−（１，１−ジメチルプロピル）ピペラジノースルホニルアミノ）イン ドール−２−カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリ ジニル］ピペラジン、 １−［５−メタンスルホンアミドインドール−２−カルボニル］−４−［Ｎ−メ チル−Ｎ−（３−（１，１−ジメチルプロピルアミノ）−２−ピリジニル）アミ ノ］ピペリジン、 １−［５−（１−ピペラジニルカルボニルアミノ）−インドール−２−カルボニ ル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、 １−［５−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルウレイド）−インドール−２−カルボニ ル〕−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、 １−［５−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルウレイド）−イン トール−２−カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリ ジニル］ピペラジン、 ！−［５−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ウレイド）−インドール′２− カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペ ラジン、 １−［５−（Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−Ｎ−メチルウレイド）−インド ール−２−カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジ ニル］ピペラジン、 １−［５−（Ｎ−（３−ピリジル）ウレイド）−インドール−２−カルボニル］ −４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、１− ［５−（（３，５−シス−ジメチル−１−ピペラジニル）カルボニルアミノ）− インドール−２−カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２− ピリジニル］ピペラジン、 １−［５−（（３，５−シス−ジメチル−１−ピペラジニル）カルボニルアミノ ）−インドール−２−カルボニル］−４−［３−（１，１−ジメチルエチルアミ ノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、１−［５−（（４−メチル−１−ピペラジ ン−４−オキシド）イルカルボニルアミノ）−インドール−２−カルボニル］− ４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、 １−［５−（４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニルカルボニルアミノ） −インドール−２−カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２ −ピリジニル］ピペラジン、 １−［５−（シス−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニルカルボニルアミ ノ）−インドール−２−カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ） −２−ピリジニル］ピペラジン、 １−［５−（４−（１，１−ジメチルプロピル）−１−ピペラジニルカルボニル アミノ）−インドール−２−カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミ ノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、１−［５−（４−モルホリノカルボニルア ミノ）−インドール−２−カルボニル］−４−［３−（１，１−メチルエチルア ミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、１−［５−（４−メチル−１−ピペラジ ニルカルボニルアミノ）インドール−２−カルボニル］−４−［３−（１，１− ジメチルプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、 １−［６−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシインドリル−２−カルボニ ル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、 １−［６−（２−（１−ピペラジニル）エトキシ）インドリル−２−カルボニル ］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン・１ −［５−（３−（１−ピペラジニル）プロピル）スルホンアミドインドリル−２ −カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピ ペラジン、 １−［５−（３−（１−ピペラジニル）プロピル）スルホンアミドインドリル− ２−カルボニル］−４−［３−（１，１−ジメチルエチルアミノ）−２−ピリジ ニル〕ピペラジン、 １−［５−（３−（モルホリニル−１−イル）プロピル〕スルホンアミドイント ′リル−２−カルボニル］−４−［３−（１，１−ジメチルエチルアミノ）−２ −ピリジニル］ピペラジン １−［５−メトキシ−６−（２−（１−モルホリニル）エトキシ）インドリル− ２−カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ ピペラジン、 １−［５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）チオカルボニルアミノ）イン ドリル−２−カルボニル〕−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリ ジニル］ピペラジン、 １−［５−（３−（３−モルホリン−１−イルプロピル）チオウレイド）インド リル−２−カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジ ニル］ピペラジン、 １−［５−ジメチルアミノスルファモイルアミノインドリル−２−カルボニル］ −４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル〕ピペラジンからな る群より選択される請求項１記載の置換インドール（Ｉ）。
13. １３．１−［５−（４−メチル−１−ピペラジノスルホニルアミノ）インドール −２−カルボニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミノ ）−２−ピリジニル）アミノ］ピペリジン、１−［５−（４−メチル−１−ピペ ラジノスルホニルアミノ）インドール−２−カルボニル］−４−［３−（１−メ チルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、 １−［５−（４−メチルピペラジノスルホニルアミノ）インドール−２−カルボ ニル］−４−［３−（１，１−ジメチルプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピ ペラジン、 １−［５−（４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニルカルボニルアミノ） −インドール−２−カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２ −ピリジニル］ピペラジン、 １−［５−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニルアミノ）−インドール− ２−カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ ピペラジン からなる群より選択される請求項１２記載の置換インドール（Ｉ）。
14. １４．１−［５−（４−メチル−１−ピペラジノスルホニルアミノ）インドール −２−カルボニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミノ ）−２−ピリジニル）アミノ］ピペリジン、１−［５−（４−メチル−１−ピペ ラジノスルホニルアミノ）インドール−２−カルボニル］−４−［３−（１−メ チルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、 １−［５−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニルアミノ）−インドール− ２−カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ ピペラジン、 からなる群より選択される請求項１３記載の置換インドール（Ｉ）。
15. １５．１−［５−（ピペラジン−４−イル）アミノ）インドリル−２−カルボニ ル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、 １−１５−（（１−（１−メチルエチルピペラジン−４−イル）アミノ）インド リル−２−カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジ ニル］ピペラジン、 １−［５−メトキシカルバモイルインドリル−２−カルボニル］−４−［３−（ １−メチルエチルアミノ）−２−ピリジル１ピペラジン、１−［５−（１′，１ ′−ジオキソ−２′−イソチアゾリジニル）インドリル−２−カルボニル］−４ −［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジル］ピペラジン、 １−［５−（トリフルオロメタンスルホンアミド）インドリル−２−カルボニル ］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジル］ピペラジンからな る群より選択される化合物。
16. １６．１−［５−（トリフルオロメタンスルホンアミド）インドリル−２−カル ボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジル］ピペラジン である請求項１５記載の化合物。
17. １７．１−［５−アミノインド」ル−２−カルボニル］−４−［３−（１，１− ジメチルプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、１−［５−（メタン スルホンアミド）インドール−２−カルボニル］−４−［３−（１，１−ジメチ ルプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、１−［５−メタンスルホン アミドインドール−２−カルボニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１，１ −ジメチルプロピルアミノ）−２−ピリジニル）アミノ］ピペリジン、 １−［６−（２−（１−ピペラジニル）エトキシ）インドリル−２−カルボニル ］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、１ −１５−メトキシ−６−（２−（１−モルホリニル）エトキシ）インドリル−２ −カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピ ペラジン からなる群より選択される化合物。