JP3119485B2 - 抗−エイズ薬としての置換インドール類 - Google Patents

抗−エイズ薬としての置換インドール類

Info

Publication number
JP3119485B2
JP3119485B2 JP05502222A JP50222293A JP3119485B2 JP 3119485 B2 JP3119485 B2 JP 3119485B2 JP 05502222 A JP05502222 A JP 05502222A JP 50222293 A JP50222293 A JP 50222293A JP 3119485 B2 JP3119485 B2 JP 3119485B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyridinyl
piperazine
title compound
carbonyl
methylethylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP05502222A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH06509098A (ja
Inventor
ロメロ，ダナ・リー
トマス，リチャード・チャールズ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Pharmacia and Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia and Upjohn Co filed Critical Pharmacia and Upjohn Co
Publication of JPH06509098A publication Critical patent/JPH06509098A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3119485B2 publication Critical patent/JP3119485B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 1.発明の背景 記載された酸素および窒素置換インドール類はエイズ
治療に有用である。
2.関連技術の記載 国際公開WO87/01797号には、ステロイド−ピペラジン
−［置換芳香族］またはステロイド−ピペラジン−［置
換ヘテロ芳香族］として表すことのできる化合物が開示
されている。該ステロイドとピペラジンは、該ステロイ
ドのC17側鎖を介して「連結」している。
国際公開WO88/08424号には、芳香族−連結基−ピペラ
ジン−［置換芳香族］または芳香族−連結基−ピペラジ
ン−［置換ヘテロ芳香族］として表すことのできる化合
物が開示されている。特に、式（Ｉ）および（III）の
化合物参照。これらの化合物はいずれも、本発明に開示
された有用性を有するものとしては開示されなかった。
1989年10月23日付けの米国特許出願第07/425,726号にお
いて、国際公開WO88/08424号の式（Ｉ）の化合物がエイ
ズに対して有効であることが開示された。
米国において、推定100ないし150万人が、後天性免疫
不全症候群（AIDS（エイズ））の病因学的要因であるヒ
ト・レトロウイルス（ヒト・免疫不全ウイルス・タイム
Ｉ（HIV−１））に感染している。サイエンス（Scienc
e）（1986年）661〜662頁参照。それらの感染患者のう
ち推定25万人が以後５年のうちに発病するであろう。サ
イエンス（Science）（1985年）1352〜1357頁参照。198
7年３月20日に、FDAは、ニューモシスティス・カリニ肺
炎の新しい初期挿間状態のエイズ患者、ニューモシステ
ィス・カリニ肺炎以外の症状のエイズ患者あるいはCD4
リンパ球の絶対数が末梢血中200/mm3より少ない該ウイ
ルスに感染した患者を治療するために、化合物AZT（ジ
ドブジン）の使用を承認した。AZTは、ヒト・免疫不全
ウイルスの複製に必要なウイルス・逆転写酵素の阻害剤
として知られている。
米国特許第4,724,232号には、３′−アジド−３′−
デオキシ−チミジン（アジドチミジン、AZT）を用い
て、後天性免疫不全症候群にかかったヒトを治療する方
法が権利請求されている。
ある種の抗生物質およびポリアニオン性色素がレトロ
ウイルスの逆転写酵素を阻害することが当該分野で知ら
れている。
多くの出版物において、HIVをはじめとするウイルス
複製を阻害する種々の硫酸化合物の能力が報告されてい
る。
ネイチャー（Nature）第343巻,470頁（1990年）およ
びサイエンス（Science）第250巻,1411頁（1990年）に
は、有効なベンゾジアゼピン型逆転写酵素阻害剤が開示
されている。本発明化合物は、ベンゾジアゼピン型化合
物ではない。
米国特許第3,188,313号には、一般式、 ［置換インドール−２−イル］−（CH2）ｎ−［ピペラ
ジニル型］−［ピリジニル／ピリミジニル］ で表される化合物が開示されている。本発明の置換イン
ドール類（Ｉ）は、インドールの−φ環上の置換が、米
国特許第3,188,313号の置換基とは異なるという点で先
行技術の化合物とは異なる。
米国特許第3,472,855号および第3,562,278号には、精
神運動抑制剤として有用な３−インドール化合物が開示
されている。本発明の置換インドール類（Ｉ）は、HIV
−RTの阻害およびエイズ治療という総体的に異なる目的
に有用である。
米国特許第3,362,956号には、一般式、 ［３−キノリン］−（CH2）ｎ−［ピペラジニル型］−
［ピリジニル／フェニル］ で表される化合物が開示されている。本発明の置換イン
ドール類（Ｉ）は、それらが３−キノリル型化合物を包
含しないという点で先行技術の化合物とは異なる。
米国特許第3,472,854号には、一般式、 ［２−ベンツイミダゾール］−（CH2）ｎ−［ピペラジ
ニル型］−［ピリジニル／フェニル］ で表される化合物が開示されている。本発明の置換イン
ドール類（Ｉ）は、それらがインドール類であって２−
ベンツイミダゾール型化合物ではないという点で先行技
術の化合物とは異なる。
米国特許第3,491,098号には、一般式、 ［４（５）−イミダゾリル］−（CH2）ｎ−［ピペラジ
ニル型］−［ピリジニル／フェニル］ で表される化合物が開示されている。本発明の置換イン
ドール類（Ｉ）は、それらがインドール類であってイミ
ダゾリル型化合物ではないという点で先行技術の化合物
とは異なる。
米国特許第3,511,841号には、一般式、 ［アザインドリル］−（CH2）ｎ−［ピペラジニル型］
−［ピリジニル／フェニル］ ［アザインドリル］−CO−［ピペラジニル型］−［ピリ
ジニル／フェニル］ で表される化合物が開示されている。本発明の置換イン
ドール類（Ｉ）は、それらが該インドールの−φ部分上
に置換酸素または置換アミノ基を有しており、環に窒素
を含まないという点で類で先行技術の化合物とは異な
る。
米国特許第4,302,589号には、インドールのC2位にメ
チル基を有し、該インドールとピペラジンの間がエチル
基で連結されている３−インドリル化合物が抗−精神病
薬として開示されている。本発明の置換インドール類
（Ｉ）は、HIV−RTの阻害およびエイズ治療という総体
的に異なる目的に有用である。
欧州特許出願公開第345,808号には、抗−うつ薬とし
て有用な３−インドリル−ピペラジニル−［置換２−ピ
リジニル］化合物（実施例66）が開示されている。本発
明の置換インドール類（Ｉ）は、HIV−RTの阻害および
エイズ治療という総体的に異なる目的に有用である。
HIVを阻害し、そして／またはエイズ治療に有用であ
ると報告された化学的に関連性のない多くの他の化合物
が存在する。
発明の概要 式（Ｉ）： ［式中、R1は−CH2−または−CO−； ここにZ1は、式Ｚ−I: （式中、n1は１または２であってn2は１または２を意味
する）かまたは式Ｚ−II: （式中、Z3は−Ｎ（Z2-1）−、ここにZ2-1はC1−C4アル
キルであって、ここにn1およびn2は前記定義に同じ）で
あって； ここにX1およびX2は −Ｈ、 −Ｏ−C1−C3アルキル、 −Ｏ−（CH2CH2−Ｏ−）n3−X1-1、ここにn3は１ない
し４、ここにX1-1は−ＨまたはC1−C4アルキル、 −Ｏ−SO2−（CH2）n4−Ｎ（X1-2）（X1-3）、ここに
n4は１ないし３、ここにX1-2およびX1-3は同一または異
なって−Ｈ、C1−C6アルキル、−φ、２−ピリジニル、
３−ピリジニル、４−ピリジニルであって、ここにX1-2
およびX1-3は、結合窒素原子および必要ならば他のヘテ
ロ原子と一緒になって、１−ピロリジニル、１−ピペリ
ジニル、１−ピペラジニル、１−モルホリニルおよび所
望により C1−C5アルキルで４−位を、 C1−C3アルキルで３−および／または５−位を置換さ
れていてもよい１−ピペラジニル、ならびにそのＮ−オ
キシドからなる群より選択される環を形成し −OSO2−（CH2）n4−X1-8、ここにX1-8は２−ピリジ
ニル、３−ピリジニルまたは４−ピリジニルであって、
ここにn4は前記定義に同じ、 −Ｏ−CO−（CHn4）−NX1-2X1-3、ここにn4、X1-2お
よびX1-3は前記定義に同じ、 −NH−CO−（CH2）n4−NX1-2X1-3、ここにn4、X1-2お
よびX1-3は前記定義に同じ、 −Ｎ（X1-4）−SO2−X1-5、ここにX1-4はC1−C3アル
キル、ここにX1-5はC1−C4アルキル、あるいはここにX
1-4およびX1-5は一緒になって５または６原子の複素環
を形成し、 −Ｎ（X1-7）−CO−Ｎ（X1-7）−（CH2）n4−Ｎ（X
1-2）（X1-3）、ここにX1-7は同一または異なって−Ｈ
またはC1−C3アルキルであって、ここにn4、X1-2および
X1-3は前記定義に同じ、 −Ｎ（X1-7）−SO2−（CH2）n4−X1-8、ここにn4、X
1-7およびX1-8は前記定義に同じ、 −Ｎ（X1-7）−CO−Ｎ（X1-7）−（CH2）n5−X1-8、
ここにn5は０ないし３であって、ここにX1-7およびX1-8
は前記定義に同じ、 −Ｎ（X1-7）−SO2−（CH2）n4−Ｎ（X1-2）
（X1-3）、ここにn4、X1-2、X1-3およびX1-7は前記定義
に同じ、 −Ｎ（X1-7）−CO−Ｏ−X1-6、ここにX1-6はC1−C4ア
ルキルまたは−（CH2）n4−Ｎ（X1-2）（X1-3）、ここ
にn4、X1-2、X1-3およびX1-7は前記定義に同じ、 −Ｎ（X1-7）−CO−Ｎ（X1-2）（X1-3）、ここに
X1-2、X1-3およびX1-7は前記定義に同じ、 −NH−CO−CF3、 −Ｏ−SO2−CF3、 −NH−SO2−CF3、 −Ｎ（X1-7）−SO2−Ｎ（X1-2）（X1-3）、ここにX
1-2、X1-3およびX1-7は前記定義に同じ、 −NH−CO−［４−（１−X1-2）ピペリジニル］、ただ
し、X1またはX2のうちの一方は（しかし一方のみではな
い）−Ｈまたは−Ｏ−C1−C3アルキルでなければなら
ず、 R6は −Ｎ＝、 −CH＝、 −Ｎ（Ｏ）＝、 R7は −COO−R7-11、ここにR7-11はC1−C6アルキル、 −CO−Ｎ（R7-3）（R7-4）、ここにR7-3およびR7-4は
同一または異なって−ＨまたはC1−C6アルキル、 −Ｎ（R7-5）（R7-6）、ここにR7-5は C1−C6アルキル、 −Ｃ（R7-15）（R7-16）−（R7-17）、ここにR7-15お
よびR7-16は同一または異なって−ＨあるいはC1−C3ア
ルキルであって、ここにR7-17は１個または２個の二重
結合を有するC2−C5アルケニルまたは１個の三重結合を
有するC2−C5アルキニル、 −CH2−CH2−OH、 −CH2−CH2−CH2−OH、 −CH（CH3）CH2−Ｏ−CH3、 −CH（CH3）CH2−OH、 −CH2−CF3、 −CH2−シクロプロピル、 −CH2−CH2F、 −CH2−CH2−Ｃ＝Ｎ、 −Ｃ＊R7-18−（CH2）n14−Ｃ＊H2、ここにR7-18は−
Ｈまたは−CH3、n14は１ないし５であって、アステリス
ク（＊）で印を付けた炭素原子は互いに結合して環を形
成し、 −（CH2）n1−Ｎ（R7-7）（R7-8）、ここにn1は前記
定義に同じであって、R7-7およびR7-8は同一または異な
って−ＨまたはC1−C4アルキルであるか、あるいはR7-7
およびR7-8は結合窒素原子と一緒になって、１−ピロリ
ジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、または
Ｎ−モルホリニル、１−アジリジニルからなる群より選
択される複素環を形成し、 そしてここにR7-6は −Ｈ、 C1−C6アルキル、 −Ｃ（R7-15）（R7-16）−（R7-17）、ここにR7-15、
R7-16およびR7-17は前記定義に同じ、 −CH2−CH2−OH、 −CH2−CH2−CH2−OH、 −CH2CF3、 −CH2−CH2F、 −CH2−CH2−Ｃ＝Ｎ、 あるいはここにR7-5およびR7-6は結合窒素原子と一緒に
なって、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピ
ペラジニル、Ｎ−モリホリニルまたは１−アジリジニル
からなる群より選択される複素環を形成し、 −（CH2）n4−Ｎ（R7-9）（R7-10）、ここにn4は前記
定義に同じであって、ここにR7-9およびR7-10は同一ま
たは異なって−ＨまたはC1−C4アルキルであるか、ある
いはR7-9およびR7-10は結合窒素原子と一緒になって、
１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニ
ルまたはＮ−モルホリニルからなる群より選択される複
素環を形成し、 R8は −Ｎ＝、 −CR8-1＝、ここにR8-1は −Ｈ、 −Ｆ、 −Cl、 −Br、 −CF3、 −NO2、 −COCF3、 C1−C6アルキル、 C1−C3アルキルアミノ、 −OH、 −Ｏ−R8-2、ここにR8-2はC1−C6アルキル、−φ、−
CO−R8-3、ここにR8-3はC1−C6アルキルまたは−φ、 −NH（R8-4）、ここにR8-4は C1−C6アルキル、 −Ｃ（R8-7）（R8-8）−（R8-9）、ここにR8-7および
R8-8は同一または異なって−ＨまたはC1−C3アルキルで
あって、ここにR8-9は１個または２個の二重結合を有す
るC2−C5アルケニルまたは１個の三重結合を有するC2−
C5アルキニル、 −NR8-5−CO−R8-6、ここにR8-5は−ＨまたはC1−C6
アルキルであって、R8-6は−Ｈ、C1−C6アルキルまたは
C1−C3アルコキシ； R9は −Ｎ＝、 −CR9-1＝、ここにR9-1は −Ｈ、 −Ｆ、 −Cl、 −Br、 −NO2、 −COCF3、 C1−C6アルキル、 C1−C3アルキルチオ、 −OH、 −Ｏ−R9-2、ここにR9-2はC1−C6アルキル、−φ、−
CO−R9-3、ここにR9-3はC1−C6アルキルまたは−φ、 −Ｎ（R9-4）（R9-5）、ここにR9-4およびR9-5は同一
または異なって、 −Ｈ、 C1−C6アルキル、 −Ｃ（R9-8）（R9-9）−（R9-10）、ここにR9-8およ
びR9-9は同一または異なって−ＨまたはC1−C3アルキル
であって、ここにR9-10は、１個または２個の二重結合
を有するC2−C5アルケニルまたは１個の三重結合を有す
るC2−C5アルキニル、 R9-4およびR9-5は結合窒素原子と一緒になって、１−
ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニルま
たはＮ−モルホリニルからなる群より選択される複素環
を形成し、 −NR9-6−CO−R9-7、ここにR9-6は−ＨまたはC1−C6
アルキルであって、ここにR9-7は−Ｈ、C1−C6アルキル
またはC1−C3アルコキシ； R10は −Ｎ＝、 −CR10-1＝、ここにR10-1は −Ｈ、 −Ｆ、 −Cl、 −Br、 −CF3、 −NO2、 −COCF3、 C1−C6アルキル、 C1−C3アルキルチオ、 −OH、 −Ｏ−R10-2、ここにR10-2はC1−C6アルキル、−φ、
−CO−R10-3、ここにR10-3はC1−C6アルキルまたは−
φ、 −Ｎ（R10-4）（R10-5）、ここにR10-4およびR10-5は
同一または異なって、 −Ｈ、 C1−C6アルキル、 −Ｃ（R10-8）（R10-9）−（R10-10）、ここにR10-8
およびR10-9は同一または異なって−ＨまたはC1−C3ア
ルキルであって、ここにR10-10は１または２個の二重結
合を有するC2−C5アルケニルあるいは１個の三重結合を
有するC2−C5アルキニル、 −NR10-6−CO−R10-7、ここにR10-6は−ＨまたはC1−
C6アルキルであってR10-7は−Ｈ、C1−C6アルキルまた
はC1−C3アルコキシ；ただし、R6、R8、R9およびR10の
うち２個またはそれ以下が−Ｎ＝であることを意味す
る］ で示される置換インドール類、そのエナンチオマー、医
薬上許容される塩、水和物および溶媒和物を開示する。
また、１−［５−（ピペラジン−４−イル）アミノ）
インドリル−２−カルボニル］−４−［３−（１−メチ
ルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、 １−［５−（（１−（１−メチルエチルピペラジン−
４−イル）アミノ）インドリル−２−カルボニル］−４
−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニ
ル］ピペラジン、 １−［５−メトキシカルバモイルインドリル−２−カ
ルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−
２−ピリジル］ピペラジン、 １−［５−（1,1′−ジオキソ−２′−イソチアゾリ
ジニル）インドリル−２−カルボニル］−４−［３−
（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジル］ピペラジ
ン、 １−［５−（トリフルオロメタンスルホンアミド）イ
ンドリル−２−カルボニル］−４−［３−（１−メチル
エチルアミノ）−２−ピリジル］ピペラジン からなる群より選択される化合物を開示する。
さらに、１−［５−アミノインドール−２−カルボニ
ル］−４−［３−（1,1−ジメチルプロピルアミノ）−
２−ピリジニル］ピペラジン、 １−［５−（メタンスルホンアミド）インドール−２
−カルボニル］−４−［３−（1,1−ジメチルプロピル
アミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、 １−［５−メタンスルホンアミドインドール−２−カ
ルボニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（1,1−ジ
メチルプロピルアミノ）−２−ピリジニル）アミノ］ピ
ペリジン、 １−［６−（２−（１−ピペラジニル）エトキシ）イ
ンドリル−２−カルボニル］−４−［３−（１−メチル
エチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、 １−［５−メトキシ−６−（２−（１−モルホリニ
ル）エトキシ）インドリル−２−カルボニル］−４−
［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］
ピペラジン からなる群より選択される化合物を開示する。
発明の詳細な説明 本発明の置換インドール類（Ｉ）を、既知方法により
既知出発物質から調製する。本発明は置換インドール類
（Ｉ）に関するもので、その調製方法に関するものでは
ない。
置換インドール類（Ｉ）については、X1またはX2のう
ちの１個、しかし１個のみが−Ｈまたは−Ｏ−C1−C3ア
ルキルであることが、X1またはX2に関して要求される。
インドールについたＸ基に結合するヘテロ原子が酸素
（−Ｏ−）あるいは窒素（−NH−）であるかによって、
置換インドール類（Ｉ）を異なる方法で合成する。
ヘテロ原子が酸素原子である場合には、置換インドー
ル類（Ｉ）をチャートＡに示したようにして調製する。
チャートＡはインドール窒素に対して６位、すなわちX2
に酸素原子を有する置換インドール類（Ｉ）の合成を説
明するものである。しかしながら、チャートＡに示す合
成方法を、酸素官能基がインドールの５位すなわちX1に
ある場合にも同様に適用できることを理解すべきであ
る。該合成方法は、適当なヒドロキシアルデヒド（II）
から開始する。ついで、該ヒドロキシアルデヒド（II）
には付加されるべき所望のＸ基のための残りの部分があ
り、既知の手段によりＸ−Ｏ−を形成させて置換アルデ
ヒド（III）を得る。ついで、該置換アルデヒド（III）
をα−アジドメチルエステル、好ましくはアセテートと
反応させて対応するアジド（IV）を得る。該反応を極性
溶媒中、好ましくはメタノールのごときアルコール中で
行い、約−10℃に冷却する。メタノール中のナトリウム
メトキシドのごとき塩基を滴下する。TLCで反応完結が
確認されるまで該反応物を20〜25℃に暖める。キシレン
のごとき溶媒中で加熱して還流させることにより、該ア
ジド（IV）を対応するインドールエステル（Ｖ）に変換
する。ついで、該インドールエステル（Ｖ）を加水分解
して対応するインドール酸（VI）にする。該インドール
（VI）を、所望のアミン置換基（Z1−芳香族部分）とカ
ップリングさせて置換インドール（Ｉ）を得る（参考例
５参照）。該所望のアミン置換基（Z1−芳香族部分）は
当業者に既知（特に国際公開第WO87/01797号の調製例Ａ
−１ないし調製例Ａ−50参照）であるか、または当業者
によく知られた方法により、既知化合物から容易に調製
できる。該インドール酸（VI）と該所望のアミン置換基
（Z1−芳香族部分）との反応は非常によく知られた反応
である。Z1がピペラジンである分子フラグメント（Ｚ−
Ｉ）である場合、該アミン置換基は２級アミンであっ
て、適当なインドール酸（VI）との反応はアミドを生じ
る。該インドール酸を還元してインドールアルコール
（R1が−CH2−）とした場合、ハロゲン化アルキルが生
じ、その場合、該置換インドール（Ｉ）は３級アミンと
なるであろう。ピペラジンのごとき環式アミンから３級
アミンまたはアミドを生成する反応は当業者に非常によ
く知られており、何ら特別な説明を要しない。国際公開
WO97/01797号およびWO88/08424号参照。
インドールについたＸ基に結合しているヘテロ原子が
窒素である場合には、置換インドール類をチャートＢの
方法により合成する。アミノインドール類（VII）は当
業者に既知であり、また既知方法により既知出発物質か
ら容易に調製できる。アミノインドール（VII）を塩化
スルホニル（Cl−（CH2）２−SO2−Cl）（VIII）と反応
させて対応するエチレンスルホアミド（IX）を得る。つ
いで、該エチレンスルホアミド（IX）を、還流下、所望
のアミンおよび粉末銅触媒と反応させて所望の置換イン
ドール（Ｉ）を得る。同様に、アミノインドール（VI
I）をCl−（CH2）２−SO2−Clと反応させて３−クロロ
プロピルスルホンアミドを得ることができる。アミンで
のアルキル化は所望の置換インドール類を生じるであろ
う。別法として、アミノまたはヒドロキシインドール
を、塩化２−（４−ピリジル）エタンスルホニルのごと
き当該分野で知られた機能付与された塩化スルホニルと
反応させてスルホンアミドまたはスルホネートを直接得
ることもできる。
インドールについたＸ基に結合している原子が窒素で
ある場合に置換インドール類（Ｉ）合成に用いる方法
は、該原子が酸素である場合にはうまく行かない。なぜ
ならば、アミノインドール（VII）に対応するヒドロキ
シインドールから反応を開始し、化合物（III）の合成
で行ったようにアルキル化を試みる場合には、インドー
ルの窒素原子が競争的にアルキル化されると考えられる
からである。このことはアミノインドール（VII）のス
ルホニル化には問題とならない。なぜならば、ベンゼン
上のアミノ基がインドール窒素に優先してＲ−SO2−脱
離基と反応するからである。
アミノインドール（VII）を、インドール上の遊離ア
ミノ基をイソシアネートと既知の方法で反応させること
により、X1またはX2が尿素である所望のインドール
（Ｉ）（RaRb−Ｎ−CO−NH−インドール）に変換でき
る。参考例18〜20参照。X1またはX2が尿素である該置換
インドール（Ｉ）を得る別の方法は、インドール中の遊
離アミノ基をホスゲン（またはカルボニルジイミダゾー
ルのごときホスゲンと同等物）と反応させ、アミンで捕
捉することによる。当業者に明らかなように、イソチオ
シアネートまたはチオホスゲン同等物を用いて対応する
−CS−化合物を得ることができる。同様に、当業者に既
知の方法による該アミノインドール（VII）とＸ−SO2−
Ｘ、ついで、アミンとの反応はスルファミド（RaRb−SO
2− NH−インドール−）を生じる。
R1が−CH2−である置換インドール類（Ｉ）を、R1−C
O−である対応する置換インドール類（Ｉ）から、テト
ラヒドロフランまたはエーテルのごときエーテル中、水
素化リチウムアルミニウムのごとき還元剤との反応によ
り得ることができる。別法として、R1がカルボニル基よ
りもむしろメチレンである出発物質を用いることができ
る。
Z1が、n1およびn2が１である（Ｚ−Ｉ）であるのが好
ましい。また、Z1が、n1およびn2が１である（Ｚ−II）
であるのが好ましい。Z1がＺ−IIである場合、Z2-1がC1
アルキルであるのが好ましい。
R1が−CO−であるのが好ましい。
R6が−Ｎ＝であるのが好ましい。
R8、R9およびR10に関しては、R8が−CR8-1＝（ここに
R8-1は−Ｈ）、R9が−CR9-1＝（ここにR9-1は−Ｈ）そ
してR10が−CR10-1（ここにR10-1は−Ｈ）であるのが好
ましい。
R7が−Ｎ（R7-5）（R7-6）（ここにR7-5はC2−C4アル
キルであってR7-6は−Ｈ）であるのが好ましい。R7-5が
ｉ−プロピルであるのが好ましい。
X1またはX2が、 −Ｎ（X1-7）−CO−Ｎ（X1-2）（X1-3）および −Ｎ（X1-7）−SO2−Ｎ（X1-2）（X1-3） からなる群より選択されるのが好ましい。
X1またはX2の一方が−Ｈまたはアルコキシであるのが
好ましい。
置換インドール（Ｉ）が、参考例５、９、14〜20、28
〜42、44、46〜56、58〜61、63〜65、67〜69、72、75の
化合物からなる群から選択されるのが好ましい。該置換
インドール（Ｉ）が、参考例35、37、42、55、57の化合
物からなる群より選択されるのがより好ましい。該置換
インドール（Ｉ）が、参考例35、37および57の化合物か
らなる群より選択されるのがずっと好ましい。また、本
発明化合物が参考例76の化合物であるのも好ましい。
該置換インドール類（Ｉ）はアミンであって、例え
ば、十分強力な酸と反応した場合には酸付加塩を形成す
る。医薬上許容される塩は無機および有機双方の塩を包
含する。医薬上許容される塩は、それらがより水に溶け
易く、より結晶化しやすい化合物を生成するために、対
応する遊離アミンよりも好ましい。該好ましい医薬上許
容される塩は以下の酸の塩を包含する。メタンスルホン
酸、塩酸、臭化水素、硫酸、りん酸、硝酸、安息香酸、
くえん酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、ｎが０ない
し４であるCH3−（CH2）ｎ−COOH、ｎが前記定義に同じ
HOOC−（CH2）ｎ−COOH。
置換インドール類（Ｉ）は、ヒト・免疫不全ウイルス
の複製に必要な酵素であるウイルス・逆転写酵素の疎外
剤として有用であり、それゆえ、エイズのごとき疾病の
治療に有用であろう。
ヒト・レトロウイルス（HRV）なる語は、ヒト・免疫
不全ウイルス・タイプＩあるいはこれと同じウイルスの
族に属する種々のヒト・レトロウイルスと同様の生理学
的効果を生じる当業者に明らかな株を意味する。
治療を受けるべき患者は、（１）測定可能な血清中の
ウイルス抗体あるいは抗原いずれかの存在により検出さ
れるような１株またはそれ以上の株のヒト・レトロウイ
ルスに感染している者、（２）（ａ）散在性ヒストプラ
スマ症、（ｂ）イソプソリアシス、（ｃ）ニューモシス
ティス肺炎をはじめとする気管支および肺のカンジダ
症、（ｄ）非ホジキンリンパ腫または（ｅ）カポジ肉腫
のごとき兆候的にエイズと定義される感染症を有し、し
かも60才以下の者；もしくは末梢血中CD4リンパ級の絶
対数が200〜m3未満の者のいずれかが包含される。
該置換インドール類（Ｉ）を経口投与することができ
る。適当な投薬形態には錠剤、カプセル、懸濁液、溶液
およびエリキシルが包含される。有効量は約0.1ないし
約500mg/kg/日である。70kgのヒトについての典型的な
単位投薬量は、１日１ないし６回、約10mgないし約200m
g、好ましくは約100mgないし約1000mgである。
正確な投薬量および投薬回数は、使用する個々のイン
ドール（Ｉ）、治療を受けるべき患者に特有の症状、治
療すべき症状の重篤性、年令、体重、個々の患者の一般
的身体状態、他の投薬に依存する。各事項は当業者によ
く知られたものである。患者の血中の芳香族二置換化合
物（III）、抗−エイズ・ピペラジン類（VI）およびイ
ンドール類（Ｖ）のレベルまたは濃度および／または治
療すべき特有の症状に対する患者の反応を測定すること
により、投薬量および装薬回数をより正確に決定でき
る。
本発明の置換インドール類（Ｉ）を、AZTのごとき他
の抗−ウイルス剤と組み合わせて用いてもよい。
本発明の置換インドール類（Ｉ）の効能を、そのヒト
・免疫不全ウイルスの複製に必要な酵素であるウイルス
・転写酵素を阻害する能力により決定してもよい。該酵
素は、他の知られた細胞のポリメラーゼとは性質が異な
り、感染していない細胞には見られな独特な酵素であ
る。エムボー・ジャーナル（EMBO.J.）第６巻,3133〜31
37頁（1987年）の「エイズウイルス・リバーストランス
クリプターゼ・ディファインド・バイ・ハイ・レベル・
エクスプレッション・イン・エシュリシア・コリ（AIDS
Virus Reverse Transcriptase defined by high level
expression in Escherichia coli）」記載の方法によ
り調製された細菌クローンからの抽出物中にウイルス・
逆転写酵素が見い出される。DNAに取り込まれる放射性
前駆体のレベルを測定する無細胞分析において該酵素の
阻害を測定する。サイエンス（Science）（1981年）112
5〜1129頁の方法により調製した抽出物を阻害剤混合物
（20mMジチオスレイトール、60mM塩化ナトリウム、0.05
％、NP−40、10mM塩化マグネシウム、50mMトリス（pH8.
3）、10μＭ［35S］−標識デオキシヌクレオチド−５′
−トリホスフェート、10μg/mlのRNA鋳型（ポリrCまた
はポリrG）および５μg/mlのDNAプライマー（オリゴdG
またはオリゴdT）からなる）中、37℃で30分インキュベ
ーションする。反応混合物をDE81濾紙にスポットし、濾
紙を洗浄して取り込まれていない前駆体を除去し、濾紙
を乾燥し、カウント数を測定することにより、放射性標
識した前駆体の取り込みを測定する。種々の測定結果
（IC50は、該逆転写酵素活性を50％まで阻害するのに要
する薬剤のμＭ濃度を意味する）を総合し、阻害の％値
およびIC50（計算値）で表す。
さらに本発明の効能を、HIV−１に感染したMT−２細
胞を用いた組織培養における該置換インドール類（Ｉ）
のHIVによる誘導された合胞体の形成を阻害する能力に
より示す。該試験は、ネイチャー（Nature）第332巻,16
9〜470頁（1988年）の「クアンティティブ・インフェク
ティビティー・アッセイ・フォー・HIV−１・アンド・
−２（Quantitiv Infectivity Assya for HIV−1 and
−２）」およびエイズ・リサーチ・アンド・ヒューマン
・レトロウイルシズ（AIDS RESEARCH AND HUMAN RETROV
IRLSES）第４巻，第６号449〜455頁（1988年），の論文
「ヌクレオチド・ダイマーズ・サプレス・HIV・エクス
プレッション・インビトロ（Nuclectide Dimers Suppre
ss HIV Expression In VITRO），メアリー・アン・リー
ベント・インク・パブリッシャーズ（Mary Ann Lieben
t,Inc.,Publishers）」に記載されている。種々の測定
結果（IC50は、該逆転写酵素活性を50％まで阻害するの
に要する薬剤のμＭ濃度を意味する）を総合し、阻害の
％値およびIC50（計算値）で表す。既知市販化合物AZT
は、それぞれ約１μＭおよび0.5μＭの濃度で、この分
析において100％の抗−HIV効力を示し、合砲体形成を50
％減少させた。
正確な投薬量および投薬回数は、使用する個々のイン
ドール（Ｉ）、治療を受けるべき患者の特有の症状、治
療すべく症状のの重篤性、年令、体重、個々の患者の一
般的身体状態、他の投薬に依存する。各事項は当業者に
よく知られたものである。患者の血中の置換インドール
類（Ｉ）のレベルまたは濃度および／または治療すべき
特有の症状に対する患者の反応を測定することにより、
投薬量および投薬回数をより正確に決定できる。
定義および規則 以下の定義および例示は、本明細書および請求の範囲
双方を包含する全体的開示に使用する用語を説明するた
めのものである。
I.化学式の規則および変数の定義 明細書および請求の範囲中の種々の化合物または分子
断片を表す化学式は、定義した構造特徴以外に、変数置
換基を包含してもよい。これらの変数置換基を、文字ま
たは文字に付した数字、例えば、「ｉ」が整数である
「Z1」または「Ri」で表す。これらの変数置換基は１価
または２価であり、すなわち、該化学式に１個または２
個の化学結合で結合した置換基を表す。例えば、置換基
Z1は、式CH3−Ｃ（＝Z1）Ｈに結合した場合、２価の変
数である。置換基RiおよびRjは、式CH3−CH2−Ｃ（Ri）
（Rj）−Ｈに結合した場合には、１価の変数置換基であ
る。前記のごとく化学式を直線状に描いた場合、かっこ
内の変数置換基は、かっこのすぐ左の原子に結合してい
る。かっこ内に２個またはそれ以上の変数置換基が連続
してある場合、変数置換基のそれぞれが、かっこのすぐ
左の先行する原子に結合している。よって、上記化学式
において、RiおよびRjは、いずれも前の炭素原子結合し
ている。ステロイドのごとき炭素原子の番号付けのシス
テムができているいかなる分子についても、これらの炭
素原子をCiと命名する。ここで、「ｉ」は、炭素原子の
番号に対応する整数である。例えば、C6は、ステロイド
化学の当業者により伝統的に記されるように、ステロイ
ド核中の６位あるいは炭素原子番号を表す。同様に、
「R6」は、C6位における変数置換基を表す。直線状に描
いた化学式またはその一部は、直鎖状に連なった原子を
表す。「−」は、一般的に鎖中の２原子間の結合を表
す。よって、CH3−Ｏ−CH2−CH（Ri）−CH3は、２位を
置換した１−メトキシプロパン化合物を表す。同様に、
「＝」は例えば、CH2＝Ｃ（Ri）−Ｏ−CH3のような二重
結合を表し、「＝」は、例えば、HC＝Ｃ−CH（Ri）−CH
2−CH3のような三重結合を表す。カルボニル基を２つの
方法、−CO−または−Ｃ（＝Ｏ）、のうちの１つの方法
で表す。簡単のため、前者が好ましい。
環式（環状）化合物または分子断片の化学式を、直線
状に表してもよい。よって、化合物４−クロロ−２−メ
チルピリジンは直線的にＮ＊＝Ｃ（CH3）−CH−CCl−CH
＝Ｃ＊Ｈと表すことができる。アステリスク（＊）を付
した原子は、たがいに結合して、環を形成しているもの
とする。同様に、環状分子断片４−（エチル）−１−ピ
ペラジニルを、−Ｎ＊−（CH2）２−Ｎ（C2H5）−CH2−
Ｃ＊H2と表すことができる。
本明細書中のいずれの化合物についても、厳密な環状
構造は、厳密な環式化合物の個々の炭素原子に結合した
置換基について、環平面に対する方向づけを定義する。
環の一部である炭素原子に結合した２個の置換基−Ｃ
（X1）（X2）を有する飽和化合物について、２個の置換
基は、環に対してアキシャルまたはエクアトリアルいず
れかであり、アキシャル／エクアトリアルの間を変化し
うる。しかしながら、環および相手方に対する２個の置
換基の位置関係は固定されたままである。いずれかの置
換基が、環の平面に対して上方または下方にある（アキ
シャル）というよりむしろ寝ている（エクアトリアル）
場合には、もう一方の置換基は常に別の位置関係にあ
る。かかる構造を表す化学構造式において、一方の置換
基（X2）の「下方」にある置換基（X1）をアルファ
（α）立体配置とし、破線または点数で炭素原子と結
ぶ。すなわち、「−−−」または「...」である。一方
の置換基（X1）と「上方」に結合した対応する置換基
（X2）をベータ（β）立体配置とし、実線で炭素原子と
結ぶ。
変数置換基が２価の場合には、結合手は、変数の定義
において、一緒または別々に、あるいは共に存在しう
る。例えば、−Ｃ（＝Ri）のように炭素原子に結合した
変数Riは、２価であってよく、オキソまたはケト（よっ
て、カルボニル基（−CO−）を形成する）あるいは２個
の別々に結合した１価の変数置換基α−Ri-jおよびβ−
Ri-kと定義する。２価の変数Riを、２個の１価の変数置
換基からなると定義する場合、規則により、２価の変数
置換基を、「α−Ri-j:β−Ri-k」の形にするか、いく
つかのその変形とする。かかる場合、α−Ri-jおよびβ
−Ri-kは炭素原子と結合し、−Ｃ（α−Ri-j）（β−R
i-k）−を形成する。例えば、２価の変数R6、−Ｃ（＝R
6）−を、２個の１価の変数置換基からなると定義する
場合、該２個の１価の変数置換基は、α−R6-1:β−R
6-2、.....α−R6-9:β−R6-10、などであり、−Ｃ（α
−R6-1）（β−R6-2）−、.....−Ｃ（α−R6-9）（β
−R6-10）−、などを与える。同様に、２価の変数R11、
−Ｃ（＝R11）−については、２個の１価の変数置換基
がα−R11-1:β−R11-2である。αおよびβの方向づけ
のない（炭素、炭素間に二重結合が存在するため）環状
置換基および上の規則による環の一部でない炭素原子に
結合した置換基については、αおよびβの命名を省略す
る。
２価の変数置換基を、２個の別々の１価の変数置換基
と定義できるのとちょうど同じように、２個の別々の１
価の変数置換基を、一緒になって２価の変数置換基を形
成するものと定義してもよい。例えば、式−C1（Ri）Ｈ
−C2（Rj）Ｈ−（C1およびC2を、任意に１番目、２番目
の炭素原子と定義する）において、RiおよびRjを、一緒
になって、（１）C1およびC2間に２番目の結合を形成す
るもの、（２）オキサ（−Ｏ−）およびエポキシドを形
成するような２価の残基を形成するものと定義してもよ
い。RiおよびRjが、一緒になって、−Ｘ−Ｙ−のごと
き、より複雑な本体を形成する場合、上記の式中のC1は
Ｘに結合し、C2はＹに結合するものとする。よって、規
則により、「....RiおよびRjは一緒になって−CH2−CH2
−Ｏ−CO−を形成し、....」という表現は、カルボニル
がC2に結合したラクトンを表す。しかしながら「....Ri
およびRjは一緒になって−CO−Ｏ−CH2−CH2−を形成
し、....」という表現は、カルボニルがC1に結合したラ
クトンを表す。
変数置換基の炭素原子の含有数を、２通りの方法で示
す。１番目の方法は、「C1−C4」のごとき接頭語を変数
置換基に付して用いる。ここで、「１」および［４」は
両方とも整数であり、変数置換基中の炭素原子の最小数
および最大数を表す。接頭語を変数置換基からスペース
をあけて記す。例えば、「C1−C4アルキル」は、１ない
し４個の炭素原子を有するアルキル基を表す（特に断ら
ないかぎり、その異性体を含む）。この単一の接頭語を
用いるかぎり、接頭語は、定義すべき変数置換基の全体
の炭素数を表す。よって、C2−C4アルコキシカルボニル
は、ｎが０、１または２の数である残基CH3−（CH2）ｎ
−Ｏ−CO−を表す。２番目の方法により、「Ci−Cj」を
かっかに入れ、定義すべき各部分のすぐ前に記す（スペ
ースをあけない）ことにより、定義すべき各部分の炭素
原子数を別々に示す。この規則によれば、（C1−C3）ア
ルコキシカルボニルはC2−C4アルコキシカルボニルと同
じ意味である。なぜならば、「C1−C3」はアルコキシ基
の炭素原子数のみを表すからである。同様に、C2−C6ア
ルコキシアルキルおよび（C1−C3）アルコキシ（C1−
C3）アルキルは、２ないし６個の炭素原子を有するアル
コキシアルキル基を定義するが、前者の定義では、アル
コキシまたはアルキル部分のいずれかのみが４ないし５
個の炭素原子を有するのに対し、後者の定義では、これ
らの基の炭素原子を３個までに限定するため、該２つの
定義は異なる。
請求項に、かなり複雑な（環状）置換基がある場合に
は、その文末において、当該特殊な置換基を、その化学
構造式を表すチャートのうちの１つの中の同一名に対応
する表記法（カッコの中）で表す。
II.定義 温度はすべてセ氏温度である。
TLCは薄層クロマトグラフィーをいう。
THEはテトラヒドロフランをいう。
DMFはジメチルホルムアミドをいう。
EDCは１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミドをいう。
セイラインは生理食塩水をいう。
IRは赤外分光スペクトル分析をいう。
NMRは核（プロトン）磁気共鳴スペクトル分析をい
い、化学シフトはテトラメチルシランから低磁場側への
ppm（δ）で示す。
−φはフェニル（C6H5）をいう。
MSはm/eまたは質量／電荷単位で表した質量スペクト
ル分析である。
［Ｍ＋Ｈ］＋はもとのイオンに水素原子を加えた陽イ
オンをいう。EIは電子衝撃をいう。CIは化学イオン化を
いう。FABは高速原子衝突をいう。
エーテルはジエチルエーテルをいう。
アルコールはエチルアルコールをいう。
医薬上許容されるとは、成分、投薬形態、安定性、患
者の許容性および生体利用性を考慮した場合、薬物学的
／毒物学的観点から患者に許容され、かつ物理／化学的
観点から患者に許容されるその特性および／または物質
をいう。
医薬上許容されるアニオン塩は、メシラート、塩化物
イオン、硫酸イオン、りん酸イオン、硝酸イオン、くえ
ん酸イオン、n1が０ないし４であるCH3−（CH2）n1−CO
O-1、ｎが前記定義に同じ-1OOC−（CH2）n1−COO-1、-1
OOC−CH＝CH−COO-1、φ−COO-1である。
溶媒のペアーを用いる場合、使用する溶媒の比率は体
積／体積（v/v）である。
使用する溶媒への固体の溶解度は、溶媒に対する固体
の比率であり、重量／体積（wt/v）である。
ピリジニルはIUPAC命名法により定義されたピリジル
基をいう。例えば、２−ピリジルは２位を置換されたピ
リジン環をいう。
本発明化合物を、以下の方法にしたがって命名する
（可能であれば）。まず［アリール／ヘテロアリール］
部分、次にアリール／ヘエテロアリール部分、最後にリ
ンカー（Ｚ）。しかしながら、少数の化合物を、簡単お
よび便利のために他の方法により命名した。各基中の含
基名はIUPAC慣用法により命名した。
実施例 さらなる工夫をすることなく、当業者は、以上の記載
を用いて本発明を十分に実施できると確信する。以下の
詳細な実施例は、いかにして本発明の種々の化合物を調
製するのか、および／またはいかにして本発明の種々の
方法を行うのかを記載したものであり、上記開示を何等
限定するものではない。当業者は、反応物ならびに反応
条件と手法の両方について本明細書記載の方法から、適
当な変法を容易に想到するであろう。
調製例１ １−［1,1−ジメチルエトキシカルボニル］
−４−［３−（プロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピ
ペラジン １−［1,1−ジメチルエトキシカルボニル］−４−
［３−アミノ−２−ピリジニル］ピペラジン（国際公開
第WO88/08424号,2.8g）、プロピオナール（0.87g）およ
びメタノール（15ml）の冷溶液にシアノ水素化ナトリウ
ム（0.31g）を添加する。発熱がおさまった後、該反応
物を20〜25℃で一晩撹拌する。該反応物を塩酸水溶液で
pH2に合わせ、ついで、ジクロロメタンで希釈する。ア
ンモニア水でpHをに合わせ、層分離させる。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗生成物を得、こ
れをジエチルエーテルに溶解し、−５℃で結晶化させ
る。該固体を出発物質であると同定する。母液を減圧濃
縮して標記化合物を得る。
調製例２ １−［３−（プロピルアミノ）−２ピリジニ
ル］ピペラジン（アミン） −78℃に冷却したジクロロメタン（15ml）中の粗１−
［1,1−ジメチルエトキシカルボニル］−４−［３−
（プロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン（調
製例1,1.2g）溶液にトリフルオロ酢酸（4ml）を添加す
る。冷却器を除去し、該反応物を20〜25℃に３時間保
つ。溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタンおよび炭
酸カリウム飽和水溶液中に溶解する。層分離させる。有
機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して
標記化合物を得る。
調製例３ １−［1,1−ジメチルエトキシカルボニル］
−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジ
ニル］ピペラジン １−［1,1−ジメチルエトキシカルボニル］−４−
［３−アミノ−２−ピリジニル］ピペラジン（国際公開
第88/08424号参照,2.0g）を、35mlのメタノールに溶解
し、アセトン（0.48g）を添加する。該反応物を０℃に
冷却し、酢酸を添加する（pH4.0になるまで）。該反応
物をゆっくりと20〜25℃に暖め、TLCにより反応完結が
確認されるまで暖めておく。さらに、反応完結に必要な
酢酸、シアノ水素化硼素ナトリウムおよびアセトンを時
々添加する。該反応物をクロロホルム（100ml）で希釈
し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（50ml）、セイライン
（75ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（75g
シリカゲル,4:1ヘキサン／酢酸エチル）により標記化合
物を得る。NMR（300MHz,CDCl3）7.67,6.91,4.15,3.57,
3.00,1.48,1.23δ。
実施例 １−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−
ピペジニル］ピペラジン（アミン） １−［1,1−ジメチルエトキシカルボニル］−４−
［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］
ピペラジン（調製例３）を塩化メチレン（56ml）に溶解
し、０℃に冷却する。ついで、トリフルオロ酢酸を滴下
する。該反応物を20〜25℃に暖め、さらにトリフルオロ
酢酸（26.6g）を添加する。TLCにより反応完結が確認さ
れたなら、該反応物を200mlの氷水に注ぎ、2N水酸化ナ
トリウムでpHを12とし、10％テトラヒドロフラン／クロ
ロホルム（２リットル）で抽出し、ついで、10％メタノ
ール／クロロホルム（１リットル）で抽出する。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、さらに精
製することなく用いる。NMR（300MHz,CDCl3）7.65,6.8
5,6.76,4.16,350,2.98,1.20δ。
調製例４ ２−クロロ−３−（１−メチルエチルアミ
ノ）ピラジン トルエン（8ml）中の2,3−ジクロロピラジン（2.0g）
およびイソプロピルアミン（2.3g）の溶液を40時間還流
させる。該混合物を冷却し、濾過してイソプロピルアミ
ン塩酸塩を除去する。濾液を減圧濃縮して残渣を水酸化
ナトリウム水溶液（10％）およびジクロロメタンで希釈
する。層分離させる。該ジクロロメタン層をセイライン
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標記化合
物を得る。NMR（CDCl3）1.28,4.24,5.02,7.54,7.94δ。
調製例５ １−［２−（１−メチルエチルアミノ）−３
−ピラジニル］ピペラジン（アミン） キシレン（10ml）中の２−クロロ−３−（１−メチル
エチルアミノ）ピラジン（調製例4,1.6g）およびピペラ
ジン（4.3g）の溶液を26時間還流させる。該混合物を０
℃に冷却し、濃塩酸（8ml）で希釈する。キシレンをデ
カンテーションで除去し、ついで、エーテルを添加しデ
カンテーションして塩から除去する。該塩を過剰量の水
酸化ナトリウム（５％）およびジクロロメタンで希釈す
る。層分離させる。水層をジクロロメタンで３回以上抽
出する。合一した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮して液体混合物を得、これをシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけ、メタノール／クロ
ロホルム（5/95）で溶出する。適当なフラクションを集
めて濃縮し、標記化合物を得る。NMR（CDCl3）1.27,1.8
3,3.04,4.12,4.78,7.49,7.72δ。
調製例６ ２−クロロ−３−（1,1−ジメチルエチルア
ミノ）ピラジン イソプロピルアミンをｔ−ブチルアミンに代える以外
は大きな変更をせずに、調製例４の一般的方法に従い、
標記化合物を得る。NMR（CDCl3）1.48,5.24,7.51および
7.91δ。
調製例７ １−［３−（1,1−ジメチルエチルアミノ）
−２−ピラジニル］ピペラジン（アミン） ２−クロロ−３−（1,1−ジメチルエチルアミノ）ピ
ラジン（調製例6,0.95g）およびピペラジンから始める
以外は大きな変更をせずに調製例５の方法に従い標記化
合物を得る。NMR（CDCl3）1.47,1.70,2.99,5.02,7.46,
7.69δ。
調製例８ １−［1,1−ジメチルエトキシカルボニル］
−４−［５−アミノ−６−ピリミジニル］ピペラジン エタノール（100ml）中の１−［1,1−ジメチルエトキ
シカルボニル］−４−［４−クロロ−５−ニトロ−６−
ピリミジル］ピペラジンおよびトリエチルアミン（0.3m
l）ならびに炭素上のパラジウム（５％,0.13g）の混合
物に水素ガス（30psi）を満たす。理論量の水素ガスが
消費された後、減圧下で触媒を除去する。濾液を減圧濃
縮して発泡させ、炭酸カリウム飽和水溶液およびジクロ
ロメタンで希釈する。層分離させ、有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮して標記化合物を得る。NMR（CDC
l3）1.49,3.49,3.29,3.56,7.98,8.39δ。
調製例９ １−［1,1−ジメチルエトキシカルボニル］
−４−［５−（１−メチルエチルアミノ）−６−ピリミ
ジニル］ピペラジン メタノール（4ml）中のシアノ水素化硼素ナトリウム
（0.13g）の溶液を、０℃のメタノール（7ml）中の１−
［1,1−ジメチルエトキシカルボニル］−４−［５−ア
ミノ−６−ピリミジニル］ピペラジン（調製例8,0.44
g）、アセトン（3ml）および氷酢酸（0.4ml）の混合物
に添加する。該混合物を20〜25℃で72時間撹拌する。該
反応物を水酸化ナトリウム水溶液（10％）およびジクロ
ロメタンで希釈する。層分離させ、有機層を水で洗浄
し、濃縮して無色の液体を得、これをシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィーに供し、メタノール／クロ
ロホルム（1/99）で溶出する。適当なフラクションを集
めて濃縮し、標記化合物を得る。NMR（CDCl3）1.26,1.4
9,3.2,3.44,3.5〜3.62,7.89,8.33δ。
調製例10 １−［５−（１−メチルエチルアミノ）−４
−ピリミジニル］ピペラジン（アミン） −78℃のジクロロメタン（20ml）中の１−［1,1−ジ
メチルエトキシカルボニル］−４−［５−（１−メチル
エチルアミノ）−６−ピリミジニル］ピペラジン（調製
例9,0.37g）の溶液にトリフルオロ酢酸（5ml）を添加す
る。該反応物を20〜25℃に一晩暖め、ついで、過剰量の
水酸化ナトリウム水溶液（10％）で希釈する。層分離さ
せる。水層をジクロロメタンで２回抽出する。合一した
有機層をセイラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮して標記化合物を得る。NMR（CDCl3）1.2
5,1.7,3.01,3.21,3.45,3.5,7.86,8.34δ。
調製例11 １−［４−（１−メチルエチル）アミノ−３
−ピリダジニル］ピペラジン（アミン） １−［５−クロロ−４−（１−メチルエチル）アミノ
−３−ピリダジニル］ピペラジン（調製例35,1.7g）お
よびトリエチルアミン（0.81g）から始める以外は大き
な変更をせずに調製例８の方法に従い標記化合物を得
る。NMR（CDCl3）1.28,2.06,3.05,3.11,3.59,4.75,6.3
9,8.49δ。CMR（CDCl3）22.2,43.2,46.2,50.6,103.7,13
8.7,148.4,154.5δ。
調製例12 １−［1,1−ジメチルエトキシカルボニル］
−４−［３−（１−ピロリジニル）−２−ピリジニル］
ピペラジン １−［1,1−ジメチルエトキシカルボニル］−４−３
−アミノ−２−ピリジニル］ピペラジン（国際公開WO88
/08424号参照,0.50g）、1,4−ジブロモブタン（0.21m
l）および炭酸カリウム（0.30g）を4mlのアセトニトリ
ル中で１週間還流させる。１週間後、さらにジブロモブ
タン（0.21g）を添加し、還流を３日間続ける。該反応
混合物を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。該濃縮物をフラッ
シュカラムクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル／ヘ
キサン（10/90）から酢酸エチル／ヘキサン（25/75）で
溶出する。適当なフラクションを集めて濃縮し、標記化
合物を得る。NMR（300MHz,CDCl3）7.78,6.98,6.78,3.5
2,3.20〜3.10,1.87,1.44δ。
調製例13 １−［３−（１−ピロリジニル）−２−ピリ
ジニル］ピペラジン（アミン） １−［1,1−ジメチルエトキシカルボニル］−４−
［３−（１−ピロリジニル）−２−ピリジニル］ピペラ
ジン（調製例12,0.26g）を1.3mlのTHFに溶解し、０℃に
冷却する。トリフルオロ酢酸（1.3ml）を添加し、該反
応物を０℃で20分撹拌し、ついで、20〜25℃に20分間暖
める。ついで、該反応物を1N水酸化ナトリウム中に注
ぎ、メタノール／クロロホルム（10/90,2X50ml）で抽出
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して標記化
合物を得る。NMR（300MHz,CDCl3）7.64,6.81,6.61,3.05
〜2.94,2.86〜2.79,1.78〜1.65δ。
調製例14 １−（３−ニトロ−２−ピリジニル）−1,4
−ジアゼピン ホモピペラジン（15.58g）を100mlのアセトニトリル
に溶解する。炭酸カリウム（8.7g）を添加し、ついで、
25mlのアセトニトリルに溶解した２−クロロ−３−ニト
ロピリジン（5.0g）を滴下する。該反応物を20〜25℃で
４時間撹拌し、ついで、塩化メチレンで希釈し、水（2
X）、セイラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮して標記化合物を得る。NMR（300MHz,CDCl
3）8.30,8.08,6.66,3.60,3.41,3.10,2.89,1.93δ。
調製例15 １−（1,1−ジメチルエトキシカルボニル）
−４−（３−ニトロ−２−ピリジニル）−1,4−ジアゼ
ピン １−（３−ニトロ−２−ピリジニル）−1,4−ジアゼ
ピン（調製例14,7.06g）から始めること以外は大きな変
更をせずに、参考例19の方法に従い標記化合物を得る。
NMR（300MHz,CDCl3）8.29,8.05,6.67,3.76〜3.29,1.98,
134,1.29δ。
調製例16 １−（1,1−ジメチルエトシカルボニル）−
４−（３−アミノ−２−ピリジニル）−1,4−ジアゼピ
ン １−（1,1−ジメチルエトキシカルボニル）−４−
（３−ニトロ−２−ピリジニル）−1,4−ジアゼピン
（調製例15,6.0g）から始める以外は大きな変更をせず
に、調製例44の方法に従い標記化合物を得る。NMR（300
MHz,CDCl3）7.75,6.93,6.81,3.86,3.78,3.66〜3.57,3.5
1,3.36〜3.2,3.21,1.95,1.85,1.48,1.47δ。
調製例17 １−（1,1−ジメチルエトキシカルボニル）
−４−（３−エチルアミノ−２−ピリジニル−1,4−ジ
アゼピン １−（1,1−ジメチルエトキシカルボニル）−４−
（３−アミノ−２−ピリジニル）−1.4−ジアゼピン
（調製例16,6.07g）およびプロピオナールに代えてアセ
トアルデヒドから始める以外は大きな変更をせずに、調
製例１の方法に従い標記化合物を得る。NMR（300MHz,CD
Cl3）7.65,6.86,6.76,425,4.11,3.64〜3.48,3.30〜3.2
1,3.12〜3.08,1.92,1.83,1.47,1.45δ。
調製例18 １−（３−エチルアミノ−２−ピリジニル）
−1,4−ジアゼピン（アミン） １−（1,1−ジメチルエトキシカルボニル）−４−
（３−エチルアミノ−２−ピリジニル）−1,4−ジアゼ
ピン（調製例17,5.12g）から始める以外は、大きな変更
をせずに、実施例の方法に従い、標記化合物を得る。NM
R（300MHz,CDCl3）7.66,6.85,6.76,4.17,3.31〜3.26,3.
14〜3.01,1.84,1.29δ。
調製例19 １−（1,1−ジメチルエトキシカルボニル）
−４−（３−（１−メチルエチル）アミノ−２−ピリジ
ニル）−1,4−ジアゼピン １−（1,1−ジメチルエトシカルボニル）−４−（３
−アミノ−２−ピリジニル）−1,4−ジアゼピン（調製
例16,18.13g）から始める以外は、大きな変更をせず
に、調製例３の方法に従い、標記化合物を得る。NMR（3
00MHz,CDCl3）7.62,6.85,6.76,4.18,3.63〜3.48,3.28〜
3.19,3.07,1.92,1.83,1.46,1.45,1.23δ。
調製例20 １−（３−（１−メチルエチル）アミノ−２
−ピリジニル）−1,4−ジアゼピン（アミン） １−（1,1−ジメチルエトキシカルボニル）−４−
（３−（１−メチルエチル）アミノ−２−ピリジニル）
−1,4−ジアゼピン（調製例19,15.08g）から始める以外
は、大きな変更をせずに、実施例の方法に従い、標記化
合物を得る。NMR（300MHz,CDCl3）7.61,6.82,6.75,4.1
7,3.50,3.28〜3.22,3.06〜3.01,2.67,1.83,1.20δ。
調製例21 １−［1,1−ジメチルエトキシカルボニル］
−４−［３−（１−メチルプロピル）アミノ−２−ピリ
ジニル］ピペラジン １−［1,1−ジメチルエトキシカルボニル］−４−
［（３−アミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン（国際
公開WO88/08424号参照,1.0g）、２−ブタノン（0.27
g）、シアノ水素化硼素ナトリウム（0.23g）、酢酸（5.
1ml）およびメタノールから始める以外は大きな変更を
せずに、調製例３の方法に従い標記化合物を得る。NMR
（300MHz,CDCl3）7.68,6.94,6.86,4.18,3.56,3.33,3.0
5,153,1.47,1.18,0.96δ。
調製例22 １−［３−（１−メチルプロピル）アミノ）
−２−ピリジニル］ピペラジン １−［1,1ジメチルエトキシカルボニル］−４−［３
−（１−メチルプロピル）アミノ−２−ピリジニル］ピ
ペラジン（調製例21,1.62g）、トリフルオロ酢酸（552
g）および10mlの塩化メチレンから始める以外は、大き
な変更をせずに標記化合物を得る。NMR（300MHz,CDC
l3）7.66,6.87,6.78,4.17,3.31,3.06,2.81,1.64〜1.48,
1.17,0,95δ。
調製例23 １−［ベンジルオキシカルボニル］−４−
［３−（１−エチルプロピルアミノ）−２−ピリジニ
ル］ピペラジン １−［ベンジルオキシカルボニル］−４−［（３−ア
ミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン（調製例26,10.5
g）、３−ペンタノン（0.15g）、シアノ水素化硼素ナト
リウム（0.11g）、酢酸（52.3ml）およびメタノール
（3.2ml）から始める以外は大きな変更をせずに、調製
例３の方法に従い標記化合物を得る。NMR（300MHz,CDCl
3）7.66,7.38〜7.33,6.90,6.79,5.17,4.21,3.65,3.15,
3.04,1.66〜1.46,0.93δ。
調製例24 １−［３−（１−エチルプロピル）アミノ−
２−ピリジニル］ピペラジン １−［ベンジルオキシカルボニル］−４−［３−（１
−エチルプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジ
ン（調製例23,0.30g）から始め、炭素上10％パラジウム
（30mg）および酢酸エチル（10ml）を用いて、保護基を
除去して標記化合物を得る。NMR（300MHz,CDCl3）7.65,
6.87,6.78,4.19,340〜3.10,3.00〜2.75,1.64〜1.49,0,9
3δ。
調製例25 １−［ベンジルオキシカルボニル］−４−
［３−ニトロ−２−ピリジニル］ピペラジン １−（３−ニトロ−２−ピリジニル）ピペラジンを17
5mlの塩化メチレンに溶解し、０℃に冷却する。ついで
ピリジン、そしてクロロぎ酸ベンジル（16.5ml）を添加
する。該反応物を1.5時間撹拌し、ついで、重炭酸ナト
リウム飽和水溶液中に注ぎ、クロロホルムで抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して標記化合物を
得る。NMR（300MHz,CDCl3）8.34,8.15,7.38〜7.32,6.8
1,5.17,3.65,3.45δ。
調製例26 １−［ベンジルオキシカルボニル］−４−
［３−アミノ−２−ピリジニル］ピペラジン １−［ベンジルオキシカルボニル］−４−［３−ニト
ロ−２−ピリジニル］ピペラジン（調製例25）をジオキ
サン（923ml）に溶解し、０℃に冷却する。ついで、塩
化チタン水溶液（20％,555.3ml）を注意深く添加する。
30分間撹拌後、該反応物を水酸化ナトリウム水溶液（2
N,1.5リットル）で希釈し、セライトで濾過する。濾過
ケーク層をメタノール／クロロホルム（10/90）で洗浄
する。合一した有機層を水、セイラインで洗浄し、乾燥
し、減圧濃縮して所望の化合物を得る。NMR（300MHz,CD
Cl3）7.80,7.38〜7.32,6.99,6.88,5.17,3.67,3.12δ。
調製例27 １−［ベンジルオキシカルボニル）−４−
［３−（2,2,2−トリフルオロアセトアミド）−２−ピ
リジニル］ピペラジン １−［ベンジルオキシカルボニル］−４−［３−アミ
ノ−２−ピリジニル］ピペラジン（調製例26）を50mlの
塩化メチレンに溶解し、トリエチルアミンを添加する。
該反応物を０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸を滴下
する。30分後、該反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液
に注ぎ、クロロホルムで抽出し、セイラインで洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。NMR（300
MHz,CDCl3）8.92,8.54,8.22,7.39〜7.32,7.16,5.17,3.7
0,3.03δ。
調製例28 １−［３−（2,2,2−トリフルオロアセトア
ミド）−２−ピリジニル］ピペラジン １−［ベンジルオキシカルボニル］−４−［３−（2,
2,2−トリフルオロアセトアミド）−２−ピリジニル］
ピペラジン（調製例27）を70mlエタノールに溶解し、0.
25gの炭素上10％パラジウムを添加する。該反応物を40p
siで20時間水素化する。ついで、セライトのパッドで濾
過し、減圧濃縮して標記化合物を得、さらなる精製をせ
ずに用いる。NMR（300MHz,CDCl3）8.51,8.21,7.19,3.45
〜3.47δ。
調製例29 １−［３−（2,2,2−トリフルオロエチルア
ミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン １−［３−（2,2,2−トリフルオロアセトアミド）−
２−ピリジニル］ピペラジン（調製例28）を5mlのテト
ラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却する。ついで、4.
84mlの水素化リチウムアルミニウム溶液を滴下する。０
℃で10分撹拌した後、該反応物を20〜25℃に暖め、45分
撹拌する。０℃にて0.4mlの水、0.6mlの10％水酸化ナト
リウム水溶液および1mlの水を添加することで反応停止
する。該スラリーをセライトで濾過し、20％メタノール
／クロロホルムで洗浄し、減圧濃縮して標記化合物を
得、さらなる精製をせずに用いる。NMR（300MHz,CDC
l3）7.82,6.97〜6.92,4.86,3.75,3.06〜3.01δ。
調製例30 １−［３−（２−フルオロアセトアミド）−
２−ピリジニル］ピペラジン １−ベンジルオキシカルボニル−４−［３−（２′−
フルオロアセトアミド）−２−ピリジニル］ピペラジン
（2.42g）、炭素上10％パラジウム）0.25g）から始める
以外は大きな変更をせずに、調製例28の方法に従い、標
記化合物を得る。NMR（300MHz,CDCl3）8.15,7.97,7.00,
4.88,4.73,3.13δ。
調製例31 １−［３−（２−フルオロエチルアミノ）−
２−ピリジニル］ピペラジン １−［３−（２−フルオロアセトアミド）−２−ピリ
ジニル］ピペラジン（調製例30,1.4g）、水素化チリウ
ムアルミニウム（11.76ml,テトラヒドロフラン中1M）か
ら始める以外は大きな変更をせずに、調製例29の方法に
従い、標記化合物を得る。
調製例32 １−［1,1−ジメチルエトキシカルボニル］
−４−［４−クロロ−５−ニトロ−６−ピリミジル］ピ
ペラジン ジクロロメタン（30ml）中の１−［1,1−ジメチルエ
トキシカルボニル］ピペラジン（1.88g）を、−78℃の
ジクロロメタン（170ml）中の4,6−ジクロロ−５−ニト
ロピリミジン（1.94g）およびトリエチルアミン（1.32
g）の溶液に１滴ずつ1.5時間かけて添加する。さらに−
78℃で１時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム水溶液（10
％）で希釈する。層分離させ、有機層を濃縮して液体を
得、これを20〜25℃で放置して固化させる。該固体をク
ロロホルムに溶解し、シリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィーに供し、メタノール／クロロホルム（1/9
9）で溶出し、適当なフラクションを集めて濃縮し、標
記化合物を得る。元素分析 C13H18N5ClO4;分子量343.7
7として計算値:C,45.52;H,5.28;N,20.37;C1,10.31。実
測値:C,45,52;H,5.40;N,20.34;C1,10.36。
調製例33 １−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２
−ピラジニル］−1,4−ジアゼピン（アミン） ホモピペラジン（2.46g）および２−クロロ−３−
（１−メチルエチル）アミノピラジン（調製例４）から
始める以外は、大きな変更をせずに、標記化合物を得
る。NMR（300MHz,CDCl3）7.56,7.34,4.75,4.04,3.28〜
3.18,3.00〜2.94,1379,1.15δ。
調製例34 3,5−ジクロロ−４−（１−メチルエチルア
ミノ）ピリダジン トルエン（25ml）中の3,4,5−トリクロロピリダジン
（9.2g）およびイソプロピルアミン（16.5g）の溶液を1
8時間還流させる。過剰のイソプロピルアミンを大気圧
蒸留により除去する。残りの溶液を冷却し、ジクロロメ
タンおよび水酸化ナトリウム水溶液（５％）で希釈す
る。層分離させる。有機層を水、ついで、セイラインで
洗浄する。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃
縮して異性体生成物の混合物を含有する液体を得る。該
異性体を、エーテル／ヘキサン（30/70）で溶出するシ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより分離
する。適当なフラクションを集めて濃縮して所望の異性
体を得る。NMR（CDCl3）1.33,4.59,4.87,8.60δ。CMR
（CDCl3）24.2,46.4,117.1,139.3,145,5,151.3δ。
さらに溶出すると、3,4−ジクロロ−５−（１−メチ
ルエチルアミノ）ピリダジンが得られ、これをエーテル
・ヘキサンから再結晶する。NMR（CDCl3）1.35,3.87,4.
80,8.55δ。CMR（CDCl3）22.6,44.7,116.5,136.3,142.
5,153.4δ。
調製例35 １−［５−クロロ−４−（１−メチルエチ
ル）アミノ−３−ピリダジニル］ピペラジン キシレン（18ml）中の3,5−ジクロロ−４−（１−メ
チルエチルアミノ）ピリダジン（調製例34,1.77g）およ
びピペラジン（2.96g）の混合物を40時間還流させる。
該混合物を冷却し、ついで、濃塩酸（8ml）で処理す
る。さらに冷却した後、沈澱が生成し、有機液体を分離
する。該水層を過剰の水酸化ナトリウム水溶液（10％）
で希釈し、ついで、クロロホルム（3X）で抽出する。合
一した有機抽出物をH2O、ついで、セイラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油状物質を得
る。該粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィーに供し、メタノールで溶出する。適当なフラク
ションを集めて濃縮して標記化合物を得る。NMR（CDC
l3）1.20,3.04,3.18,4.46,4.73,8.50δ。CMR（CDCl3）2
4.0,44.3,45.9,50.2,118.2,135.8,148.3,155.4δ。
調製例36 3,5−ジクロロ−４−（1,1−ジメチルエチル
アミノ）ピリダジン ｔ−ブチルアミン（66.5ml）および3,4,5−トリクロ
ロピリダジンから始める以外は大きな変更をせずに調製
例34の方法に従い標記化合物を得る。NMR（300MHz,CDCl
3）8.50,5.09,1.55δ。
調製例37 １−［５−クロロ−４−（1,1−ジメチルエ
チルアミノ）−３−ピリダジニル］ピペラジン 3,5−ジクロロ−４−（1,1−ジメチルエチルアミノ）
ピリダジン（調製例36）から始める以外は、大きな変更
をせずに、調製例35の方法に従い、標記化合物を得る。
NMR（300MHz,CDCl3）8.55,5.04,3.25,3.07,1.44δ。
調製例38 １−［４−（1,1−ジメチルエチルアミノ）
−２−ピリダジニル］ピペラジン（アミン） １−［５−クロロ−４−（1,1−ジメチルエチルアミ
ノ）−３−ピリダジニル］ピペラジン（調製例37）およ
びトリエチルアミン（4.6ml）から始める以外は大きな
変更をせずに、調製例８の方法に従い、標記化合物を得
る。NMR（300MHz,CDCl3）8.53,6.79,5.57,3.55,1.47
δ。
調製例39 １−［1,1−ジメチルエトキシカルボニル］
−４−［３−（２−プロペニルアミノ）−２−ピリジニ
ル］ピペラジン １−［1,1−ジメチルエトキシカルボニル］−４−
［３−アミノ−２−ピリジニル］ピペラジン（国際公開
第88/08424号参照,2.78g）、３−ブロモプロペン（1.87
g）、無水炭酸カリウム（3.3g）およびアセトニトリル
（100ml）の混合物を36時間還流させる。該混合物を冷
却し、ついで、ジクロロメタンおよび炭酸カリウム水溶
液で希釈する。層分離させ、有機層をセイラインで洗浄
し、ついで、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフ
ィー（２％メタノール／クロロホルム）により標記化合
物を得る。キャピラリーガスクロマトグラフィー（HP1
カラム、初期温度100℃,1分、ついで、１分あたり20℃
上昇するようプログラムしてある）のピークは6.06分
（96％）であった。
調製例40 １−［３−（２−プロペニルアミノ）−２−
ピリジニル］ピペラジン １−［1,1−ジメチルエトキシカルボニル］−４−
［３−（２−プロペニル−２−ピリジニルアミノ］ピペ
ラジン（調製例39,0.7g）から始める以外は、大きな変
更をせずに、調製例２の方法に従い標記化合物を得る。
TLC分析（シリカゲル，溶離液:15％メタノール／クロロ
ホルム，紫外線およびヨウ素蒸気により可視化）により
単一スポット（Rf＝0.1）を得た。
調製例41 １−（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル
−４−メチルアミノピペリジン メチルアミン塩酸塩（2.36g）をメタノール（50ml）
に溶解し、水酸化カリウムのペレット（0.60g）および
Ｎ−（1,1−ジ−メチルエトキシカルボニル）−４−ピ
ペリドンを添加する。メタノール（5ml）中のシアノ水
素化ナトリウム（0.69g）を添加し、該混合物を２時間
撹拌する。水酸化カリウムのペレット（1.96g）を該混
合物に添加して該混合物を１時間撹拌し、6M塩酸でpHを
２とし、濃縮する。該混合物を水（50ml）で希釈し、エ
ーテル（3X80ml）で抽出し、このエーテルを捨てる。水
層を水酸化カリウムのペレットでpH11とし、塩化ナトリ
ウムで飽和させ、エーテルで抽出（6X80ml）する。合一
した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して
油状物質を得、これをメタノール／クロロホルムのグラ
ジエント（５ないし30％）を伴うシリカゲル上のクロマ
トグラフィーに供する。TLC（Rf＝0.13,20％メタノール
／クロロホルム）の結果に基づいてフラクションを集め
て標記化合物を得る。NMR（CDCl3）4.04,2.79,254,2.4
6,2.33,1.88,1.46,1.26δ。
調製例42 １−（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロ−２−ピリ
ジニル）アミノ）ピペリジン アセトニトリル（50ml）中の１−（（1,1−ジメチル
エトキシ）カルボニル）−４−メチルアミノピペリジン
（調製例41,1.40g）の溶液に、無水炭酸カリウム（2.71
g）および２−クロロ−３−ニトロピリジン（0.93g）を
添加する。該混合物を20〜25℃で21時間撹拌し、さらに
２−クロロ−３−ニトロピリジン（100mg）およびアセ
トニトリル（5ml）を添加する。該混合物を2.8日撹拌
し、濃縮し、塩化メチレン（175ml）および水（50ml）
に溶解する。層分離させ、有機層を水（2X50ml）および
セイライン（40ml）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。減圧濃縮して油状物質を得、これをシリカゲル（12
0g）上のクロマトグラフィーに供し、10％酢酸エチル／
ヘキサンで溶出する。TLCによりRf＝0.29のフラクショ
ンを集め、濃縮して標記化合物を得る。NMR（CDCl3）8.
29,8.11,6.68,4.62,4.26,2.85,2.67,1.48δ。
調製例43 ４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロ−２−
ピリジニル）アミノ）ピペリジン トリフルオロ酢酸（13.0ml）を、−78℃に冷却した塩
化メチレン（100ml）中の１−（1,1−ジメチルエトキ
シ）カルボニル）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニト
ロ−２−ピリジニル）アミノ）ピペリジン（調製例42）
の溶液に添加する。該混合物を20〜25℃に暖め、17時間
撹拌し、０℃に冷却し、５％水酸化ナトリウムでpHを12
にする。層分離させ、水層を塩化メチレン（2X50ml）で
抽出する。合一した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮して標記化合物を得る。融点115.5〜117℃。
調製例44 １−（1,1−ジメチルエトキシル）カルボニ
ル）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−アミノ−２−ピリ
ジニル）アミノ）ピペリジン １−（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル）−４−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロ−２−ピリジニル）ア
ミノ）ピペリジン（調製例42,7.49g）をエタノール（13
5ml）に溶解し、炭素上パラジウム（10％,0.65g）を添
加する。該反応物を40psiで18時間水素化し、セライト
のパッドで濾過し、減圧濃縮する。NMR（ｄ−メタノー
ル）7.54,6.99,6.80,3.90,2.61,2.56,1.63,1.47,1.35
δ。
調製例45 １−（1,1−ジメチルエトキシル）カルボニ
ル）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルエチルアミ
ノ−２−ピリジニル）アミノ）ピペリジン １−（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル）−４−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−アミノ−２−ピリジニル）ア
ミノ）ピペリジン（調製例44）をエタノール（137ml）
に溶解し、０℃に冷却する。氷酢酸（39.3ml）およびア
セトン（2.22ml）を添加する。15分後、シアノ水素化硼
素ナトリウム（4.99g）を添加し、該反応物を20〜25℃
に暖める。TLC（酢酸エチル／ヘキサン,75/25）による
と反応が完結していないと思われるので、合計3.5当量
のアセトンおよび酢酸を24時間すぎてから添加する。該
反応物を水中に注ぎ、クロロホルムで抽出し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮する。フラッシュカラムクロ
マトグラフィーに供し、酢酸エチル／ヘキサン（20/8
0）で溶出し、適当なフラクションを集めて濃縮し、標
記化合物を得る。NMR（ｄ−メタノール）7.47,6.89,3.5
0,3.05,2.93,2.52,2.42,1.62,1.45,1.11δ。
調製例46 ４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−１−メチルエ
チルアミノ）−２−ピリジニル）アミノ）ピペリジン １−（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル）−４−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロ−２−ピリジニル）ア
ミノ）ピペリジンに代えて、１−（1,1−ジメチルエト
キシ）カルボニル）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−
（１−メチルエチルアミノ−２−ピリジニル）アミノ）
ピペリジン（調製例45）を用いることと、反応を０℃で
開始すること以外は調製例43の方法に従い、標記化合物
を得る。NMR（ｄ−メタノール）7.47,6.89,3.50,3.05,
2.93,2.52,2.42,1.62,1.45,1.11δ。
調製例47 １−［５−ニトロインドリル−２−カルボニ
ル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチ
ルアミノ）−２−ピリジニル）アミノ］ピペリジン 乾THF（600ml）中の５−ニトロインドール−２−カル
ボン酸（2.39g）および１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（2.33g）の
混合物を、窒素雰囲気下、20〜25℃で45分撹拌器で撹拌
する。これに乾THF（20ml）中の４−（Ｎ−メチル−Ｎ
−（３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニ
ル）アミノ）ピペリジン（調製例46,2.88g）を添加し、
該混合物を1.8日撹拌する。上清液を除去し、濃縮乾固
し、塩化メチレン（75ml）および水（25ml）で希釈す
る。層分離させ、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液
（30ml）そしてセイラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶媒を減圧除去し、固体を得、シリカゲル
（70〜230メッシュ,400g）上のクロマトグラフィーに供
し、メタノール／クロロホルム（0.5/99.5から５〜95ま
で）のグラジエントで溶出する。TLC（メタノール／ク
ロロホルム5/95）でRfが約0.34である適当なフラクショ
ンを集めて濃縮し、溶媒を減圧除去し、標記化合物を得
る。融点204〜206℃。
調製例48 １−［５−アミノインドリル−２−カルボニ
ル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチ
ルアミノ）−２−ピリジニル）アミノ］ピペリジン（VI
I） 窒素雰囲気下でDMF/メタノール中の１−［５−ニトロ
インドリル−２−カルボニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニ
ル）アミノ］ピペリジン（調製例47,400mg）の混合物
に、炭素上のパラジウム（10％,200mg）を添加する。該
混合物を水素雰囲気下に置き（バルーン中）、５時間撹
拌し、けいそう土のパッドで濾別する。濾液を減圧濃縮
して標記化合物を得る。
調製例49 ４−メトキシ−α−アジド桂皮酸１−メチル ｐ−メトキシベンズアルデヒド（5.0g）およびアジド
酢酸メチル（16.9g）を125mlのメタノールに溶解し、−
10℃（氷−アセトン浴）に冷却する。ついで、反応物の
温度が約−５℃より上昇しないようにしてナトリウムメ
トキシド（7.93g,メタノール中25％）を滴下する。２時
間後、該冷浴を除去し、TLCでモニターしながら該反応
物を20〜25℃に暖める。出発物質がなくなったら該反応
物をエーテルおよび塩化アンモニウム飽和溶液で希釈す
る。エーテルで抽出した後、有機層を塩化アンモニウ
ム、セイラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮する。該濃縮物をフラッシュカラムクロマ
トグラフィーに供し、酢酸エチル／ヘキサン（1/99）か
ら酢酸エチル／ヘキサン（10/90）で溶出する。適当な
フラクションを集めて濃縮して標記化合物を得る。NMR
（300MHz,CDCl3）7.80〜7.76,6.92〜6.87、3.88,3.79
δ。
調製例50 ６−メトキシインドール−２−カルボン酸メ
チル トルエン（185ml）を、４−メトキシ−α−アジド桂
皮酸メチル（調製例53,7.73g）に添加し、該反応物を還
流させ、３時間還流させる。ついで、該反応物を減圧濃
縮し、ヘキサン中に分散させる。該固体を濾別し、減圧
乾固して標記インドールを得る。HRMS C11H11NO3とし
て、計算値:205.0739、実測値205.0736;NMR（300MHz,CD
Cl3）8.75,7.47,7.11,6.76〜6.73,3.86,3.79δ。
調製例51 ６−メトキシインドール−２−カルボン酸
（Ｉ） ６−メトキシインドール−２−カルボン酸メチル（調
製例54,5.71g）を、70mlのジオキサンおよび7mlの水に
溶解し、1.87gの粉砕した水酸化カリウムを添加する。
該反応混合物を酸性にしpH4〜５とし、メタノール／ク
ロロホルム（10/90）で数回抽出する。有機層を合一
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して標記
化合物を得る。NMR（300MHz,d4−CD3OD）7.47,7.08,6.9
0,6.72,3.82δ。
調製例52 ４−ニトロ−α−アジド桂皮酸メチル ｐ−ニトロベンズアルデヒド（10g）およびアジド酢
酸メチル（30.4g）から始める以外は、大きな変更をせ
ずに、調製例49の一般的方法に従い標記化合物を得る。
NMR 8.34,8.07,7.02,4.07δ。
調製例53 ６−ニトロインドール−２−カルボン酸メチ
ル メチル４−ニトロ−α−アジドシンナメート（調製例
52,6.75g）から始める以外は、大きな変更をせずに、調
製例50の一般的方法に従い標記化合物を得る。NMR（300
MHz,CDCl3）8.30,7.87,7.72,7.18,3.86δ。
調製例54 ６−ニトロインドール−２−カルボン酸
（Ｉ） ６−ニトロインドール−２−カルボン酸メチル（調製
例53）から始める以外は、大きな変更をせずに、調製例
51の一般的方法に従い標記化合物を得る。
調製例55 １−［６−ニトロインドール−２−カルボニ
ル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピ
リジニル］ピペラジン ６−ニトロインドール−２−カルボン酸（調製例54）
および１−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピ
リジニル］ピペラジン（実施例）から始める以外は、大
きな変更をせずに、調製例47の一般的方法に従い標記化
合物を得る。
調製例56 １−［1,1−ジメチルエトキシカルボニル］
−４−［３−（1,1−ジメチルプロプ−２−イニルアミ
ノ）−２−ピリジニル］ピペラジン 窒素雰囲気下、０℃における１−［1,1−ジメチルエ
トキシカルボニル］−４−［３−アミノ−２−ピリジニ
ル］ピペラジン（国際公開WO88/08424号参照,5.40g）、
塩化銅（1.00g）、銅粉（1.00g）および乾ジメチルホル
ムアミド（25ml）の混合物に、乾ジメチルホルムアミド
（5ml）中の３−クロロ−３−メチル−１−ブチン（2.0
0g）を、４部に分けて15分かけて添加する。ついで、得
られた混合物を20〜25℃で16時間撹拌、濃縮し、塩化メ
チレン（75ml）および水（20ml）で希釈する。層分離さ
せ、水層を塩化メチレン（25ml）で抽出する。合一した
有機層をセイライン（20ml）で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣を得る。これをシリ
カゲル上のクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル／ヘ
キサン（10/90から20/80まで）のグラジエントで溶出す
る。Rf＝0.31（酢酸エチル／ヘキサン,25/75）である適
当なフラクションを集めて濃縮し、溶媒を減圧除去し、
標記化合物を得る。NMR（CDCl3）7.75,7.47,6.94,4.61,
3.56,3.00,2.39,1.64,1.48δ。
調製例57 １−［1,1−ジメチルエトキシカルボニル］
−４−［３−（1,1−ジメチルプロピルアミノ）−２−
ピリジニル］ピペラジン 窒素雰囲気下の無水エタノール（20ml）中の１−［1,
1−ジメチルエトキシカルボニル］−４−［３−（1,1−
ジメチルプロプ−２−イニルアミノ）−２−ピリジニ
ル］ピペラジン（調製例56,1.00g）の溶液に、ラネーニ
ッケル（650mg）を添加する。該混合物を40psiの水素雰
囲気下（パール（Parr）の装置）に20分間置き、セライ
トのパッドを通して濾過し、濃縮する。ついで、残渣を
塩化メチレン（40ml）中に取り、セイライン（10ml）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して標記化
合物を得る。NMR（CDCl3）7.64,7.03,6.85,4.56,3.56,
2.97,1.71,1.48,1.33,0.88δ。
調製例58 １−［５−ニトロインドール−２−カルボニ
ル］−４−［３−（1,1−ジメチルプロピルアミノ）−
２−ピリジニル］ピペラジン 窒素雰囲気下、０℃の塩化メチレン（75ml）中の１−
［1,1−ジメチルエトキシカルボニル］−４−［３−
（1,1−ジメチルプロピルアミノ）−２−ピリジニル］
ピペラジン（調製例57,4.99g）の溶液に、トリフルオロ
酢酸（14.3ml）を１分かけて添加する。得られた混合物
を20〜25℃に暖め、15時間撹拌し、ついで、０℃の水
（175ml）中の水酸化ナトリウム（7.44g）の溶液に添加
する。層分離させ、水層を塩化メチレン（3X70ml）で抽
出し、合一した有機層をセイライン（60ml）で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して保護基のない中
間体を得る（Rf＝0.14,TLC,メタノール／クロロホルム,
10/90）。窒素雰囲気下で炎乾燥したフラスコ中で、５
−ニトロインドール−２−カルボン酸（2.13g）および
1,1′−カルボニルジイミダゾール（1.75g）を乾テトラ
ヒドロフランに溶解し、20〜25℃で３時間撹拌する。つ
いで、乾テトラヒドロフラン（3ml）中の該中間体（2.5
7g）の溶液を添加し、得られた混合を1.8日間撹拌す
る。該反応混合物を濾過して標記化合物を得る。NMR
（ジメチルスルホキシド−d6）12.41,8.65,8.09,7.58,
7.16,7.11,6.91,4.57,3.93,3.00,1.71,131,0.84。該濾
液を濃縮し、冷メタノールに分散してさらなる量の標記
化合物を得る。
調製例59 １−（1,1−ジメチルエトキシカルボニル）
−４−（1,1−ジメチルプロプ−２−イニル）ピペラジ
ン 窒素雰囲気下、０℃における１−（1,1−ジメチルエ
トキシカルボニル）ピペラジン（3.29g）、銅粉（20m
g）、塩化銅（20mg）、エーテル（4ml）および水（1m
l）の混合物に、エーテル（1ml）中の３−クロロ−３−
メチル−１−ブチルの溶液を４部に分けて15分かけて添
加する。該混合物を20〜25℃で２時間撹拌し、エーテル
（25ml）および水（10ml）で希釈し、層分離させる。水
層をエーテル（3X25ml）で抽出し、合一した有機層をセ
イライン（25ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させ、減圧濃縮して固体を得る。ついで、これをシリ
カゲル（70〜230メッシュ,100g）上のクロマトグラフィ
ーに供し、酢酸エチル／ヘキサン（25〜75）で溶出す
る。TLC（酢酸エチル／ヘキサン）でRf＝0.48であるフ
ラクションを集め、溶媒を減圧除去し、標記化合物を得
る。融点105.5〜107℃。
調製例60 １−（1,1−ジメチルエトキシカルボニル）
−４−（1,1−ジメチルプロピル）ピペラジン 酸化白金（250mg）および無水エタノール（20ml）を
フラスコに入れ、水素雰囲気下（バルーン）で１時間撹
拌する。ついで、無水エタノール（20ml）中の１−（1,
1−ジメチルエトキシカルボニル）−４−（1,1−ジメチ
ルプロプ−２−イニル）ピペリジン（調製例59,1.77g）
の溶液を添加し、該混合物を水素雰囲気下（バルーン）
で４時間撹拌し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル
（70〜230メッシュ,80g）上のクロマトグラフィーに供
し、酢酸エチル／ヘキサン（25/75）で溶出し、適当な
フラクション（Rf＝0.32,TLC,酢酸エチル／ヘキサン,25
/75）を集めて濃縮して標記化合物を得る。NMR（CDC
l3）3.38,2.46,1.46〜1.38,0,97,0.84。
調製例61 １−（1,1−ジメチルプロピル）ピペラジン １−［1,1−ジメチルエトキシカルボニル］］−４−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロ−２−ピリジニル）ア
ミノ］ピペリジンに代えて１−（1,1−ジメチルエトキ
シカルボニル）−４−（1,1−ジメチルプロピル）ピペ
ラジン（調製例60）を用いることと、反応を０℃で始め
ること以外は調製例43の一般的方法に従い、標記化合物
を得る。NMR（CDCl3）2.87,2.50,1.91,1.42,0.97,0.8
4。
調製例62 １−［1,1−ジメチルエトキシカルボニ
ル］］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（1,1−ジメチ
ルプロプ−２−イニルアミノ）−２−ピリジニル）アミ
ノ］ピペリジン １−［1,1−ジメチルエトキシカルボニル］−４−
［３−アミノ−２−ピリジニル］ピペラジンに代えて１
−［1,1−ジメチルエトキシカルボニル］−４−［Ｎ−
メチル−Ｎ−（３−アミノ−２−ピリジニル）アミノ］
ピペリジン（調製例44）を用いることと、反応物を０℃
にしてから２時間後に反応を行うこと以外は、実施例65
の一般的方法に従い、標記化合物を得る。NMR（CDCl3）
7.79,7.51,6.95,4.92,4.05,3.19,2.75,2.61,2.38,1.75,
1.62,1.49,1.45δ。
調製例63 １−［1,1−ジメチルエトキシカルボニル］
−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（1,1−ジメチルプロ
ピルアミノ）−２−ピリジニル）アミノ］ピペリジン １−［1,1−ジメチルエトキシカルボニル］−４−
［３−（1,1−ジメチルプロプ−２−イニルアミノ）−
２−ピリジニル］ピペラジンに代えて１−［1,1−ジメ
チルエトキシカルボニル］］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−
（３−（1,1−ジメチルプロプ−２−イニルアミノ）−
２−ピリジニル）アミノ］ピペリジン（調製例62）を用
いる以外は、調製例57の一般的方法に従い、粗生成物を
得る。ついで、シリカゲル（70〜230メッシュ,250g）上
のクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル／ヘキサン
（10/90〜35/65）のグラジエントで溶出し、適当なフラ
クションを集めて濃縮して標記化合物を得る。NMR（CDC
l3）7.67,7.04,6.87,4.87,4.04,3.20,2.76,2.61,1.71,
1.50,1.45,1.31,0,86δ。
調製例64 ４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（1,1−ジメ
チルプロピルアミノ）−２−ピリジニル）アミノ］ピペ
リジン １−［1,1−ジメチルエトキシカルボニル］−４−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロ−２−ピリジニル）ア
ミノ］ピペリジンに代えて１−［1,1−ジメチルエトキ
シカルボニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（1,1
−ジメチルプロピルアミノ）−２−ピリジニル）アミ
ノ］ピペリジン（調製例63）を用いることと、反応物を
０℃にしてから1.5時間後に反応を完了すること以外は
参考例50の一般的方法に従い、標記化合物を得る。NMR
（CDCl3）7.66,7.02,6.84,4.86,3.39,3.13,2.63,1.81〜
1.52,1.31,9.87δ。
調製例65 １−［５−ニトロインドール−２−カルボニ
ル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（1,1−ジメチル
プロピルアミノ）−２−ピリジニル）アミノ］ピペリジ
ン 窒素雰囲気下で５−ニトロインドール−２−カルボン
酸（977mg）および1,1′−カルボニルジイミダゾール
（807mg）をテトラヒドロフラン（25ml）に溶解し、該
混合物を20〜25℃で２時間撹拌する。ついで、乾テトラ
ヒドロフラン中の４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（1,1
−ジメチルプロピルアミノ）−２−ピリジニル）アミ
ノ］ピペリジン（調製例64,1.31g）を添加し、該混合物
を18時間撹拌し、濾過する。濾液を濃縮し、塩化メチレ
ン（75ml）で希釈し、水そしてセイライン（20ml）で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して固体を
得、シリカゲル（70〜230メッシュ,200g）上のクロマト
グラフィーに供し、酢酸エチル／ヘキサン（50/50〜90/
10）のグラジエントで溶出する。TLC（酢酸エチル／ヘ
キサン,50/50）にてRf＝0.08であるフラクションを集
め、溶媒を減圧除去して標記化合物を得る。融点205.5
〜207.5℃。
調製例66 １−［５−アミノインドール−２−カルボニ
ル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（1,1−ジメチル
プロピルアミノ）−２−ピリジニル）アミノ］ピペリジ
ン １−［５−ニトロインドール−２−カルボニル］−４
−［３−（1,1−ジメチルプロピルアミノ）−２−ピリ
ジニル］ピペラジンに代えて１−［５−ニトロインドー
ル−２−カルボニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−
（1,1−ジメチルプロピルアミノ）−２−ピリジニル）
アミノ］ピペリジン（調製例65）を用いることと、溶媒
としてジメチルホルムアミド／メタノール（25/75）を
用いること以外は、調製例34の一般的方法に従い、標記
化合物を得る。NMR（CDCl3）9.95,7.69,7.20,7.05,6.8
8,6.71,6.55,4.91,4.64,3.86,3.40,3.11,2.62,1.91,1.6
3,1.31,0.86δ。
調製例67 １−（1,1−ジメチルエトキシカルボニル）
−シス−3,5−ジメチルピペラジン 塩化メチレン（20ml）中のジ−tert−ブチルジカルボ
ネート（5.42g）を、乾塩化メチレン（70ml）中のシス
−2,6−ジメチルピペラジンの溶液に１時間かけて添加
する。該混合物をさらに30分撹拌し、水そしてセイライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標記化
合物を得る。NMR（クロロホルム−ｄ）3.95,2.77,2.32,
1.46,1.06δ。
調製例68 シス 3,4,5−トリメチルピペラジン ジオキサン（100ml）中の１−（1,1−ジメチルエトキ
シカルボニル）−シス−3,5−ジメチルピペラジン（調
製例67,4.28g）の溶液に、1M亜りん酸二水素ナトリウム
（100ml,等量の2M水酸化ナトリウムおよび2Mりん酸を混
合して調製）、ついで、ホルマリン溶液（37％,06ml）
を添加する。該混合物を65℃で2.5時間加熱し、塩化メ
チレンで抽出する。有機層を水そしてセイラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、約50mlに濃縮する。残存
ずる塩化メチレンおよびジオキサンを留去すると4.3gの
残渣が蒸留フラスコ中に得られる。この物質を塩化メチ
レン（40ml）に溶解し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢
酸（14.5ml）を添加する。該混合物を1.25時間混合し、
水（30ml）中の水酸化ナトリウム（11.3g）を添加す
る。層分離させ、水層をさらに塩化メチレンで抽出す
る。併せて得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸留により濃縮して標記化合物および残存する出発
物質の混合物を得る。放置すると、該混合物が部分的に
結晶化する。濾別し、酢酸エチルで洗浄して標記化合物
を得る。NMR（クロロホルム−ｄ）3.09,2.67,2.39,1.16
δ。
調製例69 ４−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキ
シ）ベンズアルデヒド ２−［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］エタノ
ールに代えて１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキ
シ）エタン（アルドリッチ（Aldrich）社製）を用いる
以外は、大きな変更をせずに参考例１の一般的方法に従
い、標記化合物を得る。融点44〜47℃。NMR（300MHz,CD
Cl3）9.78,7.72,6.92,4.12,3.79,3.63,3.48,3.29δ。
調製例70 ４−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキ
シ）−α−アジド桂皮酸メチル ４−［（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］
ベンズアルデヒドに代えて４−（２−（２−メトキシエ
トキシ）エトキシ）ベンズアルデヒド（調製例69）を用
いる以外は、大きな変更をせずに参考例２の一般的方法
に従い、標記化合物を得る。NMR（300MHz,CDCl3）7.68,
6.85,6.78,4.05,3.78,3.72,3.61,3.48,3.28δ。
調製例71 ６−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキ
シ）インドール−２−カルボン酸メチル ４−［（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）
エトキシ］−α−アジドシンナメートに代えて４−（２
−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−α−アジドシ
ンナメート（調製例70）を用いる以外は、大きな変更を
せずに参考例３の一般的方法に従い、標記化合物を得
る。NMR（300MHz,CDCl3）7.59,7.20,7.02,6.87,4.25,4.
00,3.96,3.80,3.67,3.47δ。
調製例72 ６−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキ
シ）インドール−２−カルボン酸 ６−［（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）
エトキシ］インドール−２−カルボン酸メチルに代えて
６−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）インド
ール−２−カルボン酸メチル（調製例70）を用いる以外
は、大きな変更をせずに参考例４の一般的方法に従い、
標記化合物を得る。融点99〜102℃。
調製例73 ５−［（３−クロロプロピル）スルホンアミ
ド］インドール−２−カルボン酸エチル ５−アミノインドール−２−カルボン酸エチル（2.0
g）およびピリジン（0.82ml）を15mlの塩化メチレンお
よび10mlのTHFに溶解する。ついで、該反応物を０℃に
冷却し、塩化３−クロロプロパンスルホニル（1.25ml）
を添加し、該反応物を徐々に20〜25℃に暖め、16時間撹
拌する。ついで、該反応物をクロロホルムで希釈し、重
炭酸ナトリウム飽和水溶液そしてセイラインで洗浄す
る。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮す
る。該生成物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルの詰め
物で濾過し、メタノールから結晶化させる。融点195〜1
96℃。
調製例74 ５−［（３−（ピペラジン−１−イル）プロ
ピル）スルホンアミド］インドール−２−カルボン酸エ
チル ５−［（３−クロロプロピル）スルホンアミド］イン
ドール−２−カルボン酸エチル（調製例73,2.3g）をア
セトニトリル（10ml）およびピペラジン（27ml）に溶解
する。該反応物を塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィ
ーに供し、５％メタノール／塩化メチレンから10％メタ
ノール／塩化メチレンまでのグラジエントで溶出して精
製し、適当なフラクションを集めて濃縮し、標記化合物
を得る。NMR（300MHz,d4−CD3OD）7.45,7.32,7.12,7.0
3,4.28,2.96,2.28,1.18,1.42,1.33,130。
調製例75 ５−［（３−（ピペラジン−１−イル）プロ
ピル）スルホンアミド］インドール−２−カルボン酸 ５−［（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）ス
ルホンアミド］インドール−２−カルボン酸エチル（調
製例74,1.63g）を10mlのジオキサンおよび55mlの水に溶
解する。ついで、0.59gの固体水酸化カリウムのペレッ
トを添加し、該反応物を20〜25℃で24時間撹拌する。つ
いで、該反応物を100mlの水で希釈した後、8.91mlの1N
塩酸を添加する。該混合物をｎ−ブタノール（3X50ml）
で抽出し、有機層を分離し、溶媒を減圧除去して標記化
合物を得る。NMR（300MHz,d6−DMSO）7.37,7.27,7.00,
6.90,2.91,2.25,1.75,1.31（4.3ppmのピークはDMSOによ
りはっきりしない）。
調製例76 １−［５−（（１−カルボベンジルオキシ）
ピペラジン−４−イル）アミノ）インドリル−２−カル
ボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２
−ピリジニル］ピペラジン １−［５−アミノインドリル−２−カルボニル］−４
−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニ
ル］ピペラジン（参考例7,0.5g）および１−ベンジルオ
キシカルボニルピペラジン−４−カルボン酸（0.36g）
を2.6mlのDMFに溶解し、0.278gのEDCを添加する。該反
応物を20〜25℃で一晩撹拌し、クロロホルムで希釈し、
重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水、セイラインで抽出
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィーに供し、メタノール／
クロロホルム（2.5/97.5）で溶出して精製し、適当なフ
ラクションを集めて濃縮し、標記化合物を得る。融点13
8〜142℃。NMR（300MHz,CDCl3）8.05,7.72,7.55〜7.40,
7.14,6.97,5.28,4.38,4.18,3.79,3.45,3.25,3.02,2.76,
2.05,1.86,1.40。
調製例77 １−［５−（３−クロロプロピル）スルホン
アミドインドリル−２−カルボニル］−４−［３−（１
−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン １−［５−アミノインドリル−２−カルボニル］−４
−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニ
ル］ピペラジン（参考例7,2.0g）を17.6mlのピリジンに
溶解し、０℃に冷却する。ついで、塩化３−クロロプロ
パンスルホニル（1.28ml）を添加し、該反応物を20〜25
に暖め、８時間撹拌する。該反応物をクロロホルムで希
釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水、セイラインで
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。
フラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、50/50酢
酸エチル／ヘキサンから100％酢酸エチルまでのグラジ
エントで溶出して精製し、適当なフラクションを集めて
濃縮し、標記化合物を得る。融点219〜221℃。
調製例78 ３−メトキシ−４−［２−（１−モルホリニ
ル）ベンズアルデヒド バニリン（10.0g）および４−（２−クロロエチル）
モルホリン塩酸塩（19.56g）を219mlのDMFに溶解し、固
体の水酸化カリウム（29g）を添加する。該反応物を24
時間還流し、20〜25℃に冷却し、DMFを減圧除去する。
反応残渣を酢酸エチルに溶解し、1N水酸化ナトリウム水
溶液、セイラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィ
ーに供し、メタノール／酢酸エチル（2/98）で溶出して
精製し、適当なフラクションを集めて濃縮し、標記化合
物を得る。NMR（300MHz,CDCl3）9.76,7.36,7.34,6.93,
4.26,3.84,3.73,2.92,2.66。
調製例79 ３−メトキシ−４−［２−（１−モルホリニ
ル）エトキシ］−α−アジド桂皮酸メチル（IV） ４−［（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）
エトキシ］ベンズアルデヒドに代えて３−メトキシ−４
−［２−（１−モルホリニル）ベンズアルデヒド（調製
例78）を用いる以外は、大きな変更をせずに、参考例２
の一般的方法に従い、標記化合物を得る。NMR（300MHz,
CDCl3）7.29,7.11,6.67,6.65,4.05,3.67,3.58,2.75,2.5
1。
調製例80 ５−メトキシ−６−［（２−（１−モルホリ
ニル）エトキシ］−インドール−２−カルボン酸メチル
（Ｖ） ６−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エ
トキシ］−α−アジド桂皮酸メチルに代えて３−メトキ
シ−４−［２−（１−モルホリニル）エトキシ］−α−
アジド桂皮酸メチル（調製例79）を、そしてキシレンに
代えてトルエンを用いる以外は、大きな変更をせずに、
参考例３の一般的方法に従い、標記化合物を得る。融点
123〜124℃。NMR（300MHz,CDCl3）6.99,6.96,6.85,4.0
6,7.38,3.74,3.61,2.74,2.54。
調製例81 ５−メトキシ−６−［２−（１−モルホリニ
ル）エトキシ］インドール−２−カルボン酸（VI） ６−［（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）
エトキシ］インドール−２−カルボン酸メチルに代えて
５−メトキシ−６−［（２−（１−モルホリニル）エト
キシ］−インドール−２−カルボン酸メチル（調製例8
0）を用いること以外は大きな変更をせずに、参考例４
の方法に従い、標記化合物を得る。融点350℃以上、し
かし237℃で黒変。NMR（300MHz,CDCl3）7.48,7.03,6.9
0,6.70,4.09,3.95,3.75,3.62,3.54,3.00,2.76,256,1.1
6。CMR（75MHz,CD3OD）165.2,151.4,149.6,147.8,138.
7,135.4,133.1,129.4,122.4,122.1,118.9,105.9,104.5,
97.7,68.4,67.8,58.9,57.8,55.4,50.6,45.0,23.0δ。
調製例82 ４−［２−（１−ピペラジニル）エトキシ］
ベンズアルデヒド ４−ヒドロキシベンズアルデヒド（25.0g）および４
−（２−クロロエチル）ピペラジン塩酸塩（60.38g）を
650mlのDMFに溶解し、固体炭酸カリウム（45g）を添加
する。該反応物を24時間還流させ、20〜25℃に冷却し、
DMFを減圧除去する。該反応物の残渣をクロロホルムに
溶解し、1N水酸化ナトリウム、セイラインで洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。フラッシュ
カラムクロマトグラフィーに供し、50％Et2O/ヘキサン
から５％メタノール／酢酸エチルまでのグラジエントで
溶出して精製し、適当なフラクションを集めて濃縮し、
標記化合物を得る。NMR（300MHz,CDCl3）9.75,7.69,6.8
7（d,J＝8.7Hz,2H）,4.10（t,J＝5.8Hz,2H）,2.73（t,J
＝5.8Hz,1H）,2.45（m,4H）,1.52（m,4H）,1.36（m,2
H）δ。
調製例83 ４−［２−（１−ピペラジニル）エトキシ］
−α−アジド桂皮酸メチル（IV） ４−［（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）
エトキシ］ベンズアルデヒドに代えて、４−［２−（１
−ピペラジニル）エトキシ］ベンズアルデヒド（調製例
82）を用いる以外は大きな変更をせずに、参考例２の一
般的方法に従い、標記化合物を得る。NMR（300MHz,CDCl
3）7.75（d,J＝8.8Hz,2H）,6.89（m,2H9,6.85（s,1H）,
4.16（t,J＝5.9Hz,2H）,3.87（s,3H）,2.82（t,J＝5.9H
z）,2.56（br,4H）,1.63（m,4H）,1.45（m,2H）δ。
調製例84 ６−［２−（１−ピペラジニル）エトキシ］
インドール−２−カルボン酸メチル（Ｖ） ６−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシエト
キシ］−α−アジド桂皮酸メチルに代えて、４−［２−
（１−ピペラジニル）エトキシ］−α−アジド桂皮酸メ
チル（調製例83）を用いる以外は、大きな変更をせず
に、参考例３の一般的方法に従い、標記化合物を得る。
NMR（300MHz,CDCl3）7.40（d,J＝8.8Hz,1H）,7.00（d,J
＝0.8Hz,1H）,6.81（m,1H）,6.65（dd,J＝2.2,8.8Hz,1
H）,4.05（t,J＝5.7Hz,2H）,3.79（s,3H）,2.71（t,J＝
5.7Hz,2H）,2.48（m,4H）,1.53（m,4H）,1.39（m,2
H）。
調製例85 ６−［２−（１−ピペラジニル）エトキシ］
インドール−２−カルボン酸（VI） ６−［（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）
エトキシ］インドール−２−カルボン酸メチルに代えて
６−［２−（１−ピペラジニル）エトキシ］インドール
−２−カルボン酸メチル（調製例84）を用いる以外は、
大きな変更をせずに、参考例４の一般的方法に従い、標
記化合物を得る。NMR（300MHz,CDCl3）7.40（m,1H）,6.
96（br,1H）,6.88（br,1H）,6.70（m,1H）,4.28（br,2
H）,3.20（br,2H）,3.18（br,4H）,1.78（br,4H）,1.58
（m,1H）,1.65（m,1H）。
調製例86 １−ベンジル−４−［３−（１−シアノ−１
−メチルエチルアミノ）ピリジル］ピペラジン １−［５−アミノインドリル−２−カルボニル］−４
−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニ
ル］ピペラジン（参考例7,11.68g,43.51mmol）を130ml
のメタノールおよび130mlの酢酸に溶解する。アセトン
（25.6ml,348.1mmol）およびシアン化トリメチルシリル
（46.4ml,348.1mmol）を添加し、該混合物を20時間撹拌
する。該溶液を冷水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、激し
く撹拌して塩基性溶液を得る。ついで、該結溶液を酢酸
エチルで抽出し、有機層をセイラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧乾固して12.6gの油状残渣を得
る。酢酸エチル／ヘキサン（2/3から3/2まで,v/v）の段
階的グラジエントを伴う400gのシリカゲル上のクロマト
グラフィーを行い、適当なフラクションを集めて濃縮
し、標記化合物を得る。NMR（300MHz,CDCl3）7.65（m,1
H）,7.29〜7.17（m,6H）,6.96〜6.92（m,1H）,3.51（s,
2H）,2.98（t,4H,J＝5Hz）,2.55（br,4H）,1.14（s,6
H）。
調製例87 １−ベンジル−４−［３−（1,1−ジメチル
エチルアミノ）ピリジル］ピペラジン ジエチルエーテル中の1.4M溶液としてのメチルリチウ
ム（61ml,85mmol）を30mlのテトラヒドロフランに添加
し、−78℃に冷却する。30mlの冷テトラヒドロフランに
溶解した１−ベンジル−４−［３−（１−シアノ−１−
メチルエチルアミノ）ピリジル］ピペラジン（調製冷8
6,7.14g,21.18mmol）を該メチルリチウム溶液中に管を
用いて導入し、10mlのTHFで濯ぐ。該反応物を−78℃で
撹拌し、一晩20〜25℃に加温する。該反応物を注意深く
水で不活性化し、ついで、塩化メチレンで水より抽出す
る。該抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。該
濃縮物を500gのシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／
ヘキサン（2/3,v/v）で溶出し、適当なフラクションを
集めて濃縮して標記化合物を得る。NMR（300MHz,CDC
l3）7.44（m,1H）,7.43〜7.07（m,6H）,6.84〜6.80（m,
1H）,3.49（s,2H）,2.92（t,4H,J＝5Hz）,2.52（br.4
H）,1.28（s,9H）。
調製例88 １−［３−（1,1−ジメチルエチルアミノ）
ピリジル］ピペラジン １−ベンジル−４−［３−（1,1−ジメチルエチルア
ミノ）ピリジル］ピペラジン（調製例87,4.25g,13.10mm
ol）を100mlのエタノールに溶解する。パラジウム（炭
素上10％,1.0g）を添加し、該溶液を40psiの水素ガスで
水素化する。該混合物を濾過し、濃縮して標記化合物を
得る。NMR（300MHz,CDCl3）7.53（dd,1H,J＝1.5,5Hz）,
7.19（dd,1H,J＝1.5,8Hz）,6.93（dd,1H,J＝5.8Hz）,2.
95（s,8H）,1.39（s,9H）。
調製例89 １−［５−ニトロインドリル−２−カルボニ
ル］−４−［３−（1,1−ジメチルエチルアミノ）−２
−ピリジル］ピペラジン １−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジ
ニル］ピペラジンに代えて１−［３−（1,1−ジメチル
エチルアミノ）−２−ピリジル］ピペラジン（調製例8
8）を用いる以外は、大きな変更をせずに、参考例６の
方法に従い、標記化合物を得る。融点278℃（分解）。
調製例90 １−［５−アミノインドリル−２−カルボニ
ル］−４−［３−（1,1−ジメチルエチルアミノ）−２
−ピリジル］ピペラジン １−［５−ニトロインドリル−２−カルボニル］−４
−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジル］
ピペラジンに代えて１−［５−ニトロインドリル−２−
カルボニル］−４−［３−（1,1−ジメチルエチルアミ
ノ）−２−ピリジル］ピペラジン（調製例89）を用いる
以外は、大きな変更をせずに、参考例７の方法に従い、
標記化合物を得る。NMR（CDCl3）7.49,7.16,6.89,6.79,
6.71,6.62,3.93,2.97,1.34δ。
調製例91 ５−（４−メチルピペラジン−１−イルカル
ボニルアミノ）インドール−２−カルボン酸エチル １−［５−アミノインドリル−２−カルボニル］−４
−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニ
ル］ピペラジンに代えて５−アミノインドール−２−カ
ルボン酸メチルを用いる以外は、大きな変更をせずに、
参考例20の方法に従い、標記化合物を得る。NMR（CDC
l3）7.62,7.48,7.22,7.18,7.08,6.97,6.75,4.36,3.49,
2.39,2.28,1.38δ。
調製例92 ５−（４−メチルピペラジン−１−イルカル
ボニルアミノ）インドール−２−カルボン酸 ５−［３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）スル
ホンアミド］インドール−２−カルボン酸エチルに代え
て５−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルア
ミノ）インドール−２−カルボン酸エチル（調製例91）
を用いる以外は、大きな変更をせずに、調製例75の方法
に従い、標記化合物を得る。NMR（CDCl3）7.70,7.46,7.
32,7.10,7.05,6.87,3.54,2.48,2.32δ。
参考例１ ４−［２−（２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）エトキシ）エトキシ］ベンズアルデヒド（III） ４−ヒドロキシベンズアルデヒド（II,10.0g）をDMF
（198ml）に溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム
（鉱物油中60％,3.44g）を添加し、発泡が停止した後
（15〜20分）、２−［（２−（２−クロロエトキシ）エ
トキシ］エタノール（17.8ml）およびナトリウムインド
ール（0.61g）を添加する。該反応物を20〜25℃で0.5時
間撹拌し、78時間還流させる。該反応物を水中に注ぎ、
酢酸エチルで洗浄する（３回）。層分離させ、有機層を
水、セイラインで洗浄し、加熱しながら減圧濃縮する。
得られた物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーに
供し、酢酸エチル／ヘキサン（（50/50）から（75/2
5））で溶出して精製する。適当なフラクションを集め
て濃縮して標記化合物を得る。MS 理論値:254.1154。
実測値:254.1163。
参考例２ ４−［（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エ
トキシ）エトキシ］−α−アジド桂皮酸メチル（IV） ４−［２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキ
シ）エトキシ］ベンズアルデヒド（III,参考例1,17.3
g）およびα−酢酸アジドメチル（31.3g）をメタノール
（136ml）に溶解し、−10℃に冷却する。メタノール中
のナトリウムメトキシド（25％,77ml）を滴下する。TLC
で反応完結が示されるまで該反応物を20〜25℃に暖め
る。該反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。層分離させ、有機層を濃縮し、フラッシュカラムク
ロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る。
参考例３ ６−［（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エ
トキシ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸メチル
（Ｖ） ４−［（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）
エトキシ］−α−アジド桂皮酸メチル（IV,参考例2,3.0
g）をキシレン（86ml）に溶解し、素早く加熱して還流
させる。TLCで出発物質の消失が認められたら、該反応
物を20〜25℃に冷却し、得られた物質をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（75/2
5）で溶出）により精製する。適当なフラクションを集
めて濃縮して標記化合物を得る。MS 理論値:323.136
9。実測値:323.1366。
参考例４ ６−［（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エ
トキシ）エトキシ］インドール−２−カルボン酸（VI） ６−［（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）
エトキシ］インドール−２−カルボン酸メチル（V,参考
例3,2.9g）および水酸化カリウム（1.0g）をジオキサン
（25ml）および水（5ml）に溶解する。該反応物を50℃
に３時間暖める。塩酸（1N,17ml）を添加することによ
り該反応物を中和し、THF/クロロホルム（50/50,3回）
で抽出し、セイラインで洗浄し、加熱しながら減圧濃縮
する。得られた物質をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（メタノール／クロロホルム／酢酸（5/94/1）で溶
出）により精製する。適当なフラクションを集めて濃縮
して標記化合物を得る。MS 理論値:309.1212。実測値3
09.1208。
参考例５ １−［６−（２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）エトキシ）エトキシインドリル−２−カルボニル］
−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジ
ニル］ピペラジン（Ｉ） ６−［（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）
エトキシ］インドール−２−カルボン酸（VI,参考例4,
0.20g）および３−（１−メチルエチルアミノ）−２−
ピリジニル）ピペラジン（0.157g）をTHF（4ml）に溶解
し、１−（エチル）−３−（ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド（0.16g）を添加する。該反応物を20〜2
5℃で2.75時間撹拌し、クロロホルム中に注ぎ、重炭酸
ナトリウム飽和水溶液そしてセイラインで洗浄する。得
られた物質を加熱しながら減圧濃縮し、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム（5/
95）で溶出）により精製する。適当なフラクションを集
めて濃縮して標記化合物を得る。融点157〜159℃。
参考例６ １−［５−ニトロインドリル−２−カルボニ
ル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピ
リジニル］ピペラジン １−（エチル）−３−（ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド（0.45g）を、THF（5ml）中の１−［３−
（１−メチルエチル）アミノ）−２−ピリジニル］ピペ
ラジン（実施例,0.43g）および５−ニトロインドール−
２−カルボン酸（0.86g）の溶液に添加する。該反応物
を20〜25℃で３時間撹拌し、ついで、クロロホルム（50
ml）に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、セイライ
ンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮す
る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（200gシリ
カ）（酢酸エチル／ヘキサン（50/50）で溶出）により
精製し、適当なフラクションを集めて濃縮して標記化合
物を得る。融点153〜154℃。
参考例７ １−［５−アミノインドリル−２−カルボニ
ル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピ
リジニル］ピペラジン（VII） １−［５−ニトロインドリル−２−カルボニル］−４
−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニ
ル］ピペラジン（参考例6,1.0g）をエタノール（60ml）
およびTHF（60ml）に溶解し、炭素上パラジウム（10％,
0.15g）を添加する。該反応物を40psiで14時間水素化
し、セライトで濾過し、減圧濃縮する。フラッシュクロ
マトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（50/50→75/2
5）で溶出）により精製し、適当なフラクションを集め
て濃縮し、標記化合物を得る。融点212〜214℃。
参考例８ １−［５−エチレンスルホンアミドインドリ
ル−２−カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチル
アミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン（IX） １−［５−アミノインドリル−２−カルボニル］−４
−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニ
ル］ピペラジン（V,参考例7,250mg）をピリジン（2ml）
に溶解し、０℃に冷却する。ついで、塩化２−クロロエ
タンスルホニル（VIII,0.138ml）を滴下する。該反応物
を20〜25℃に暖め、３時間撹拌する。該反応物を重炭酸
ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出す
る。層分離させ、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、加熱しながら減圧濃縮する。フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（80/20）で溶
出）により精製する。適当なフラクションを集めて濃縮
して標記化合物を得る。MS（m/z）:468,453,249,219,19
2,177,164。
参考例９ １−［５−（２−（１−ピロリジノ）エチ
ル）スルホンアミドインドリル−２−カルボニル］−４
−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニ
ル］ピペラジン（Ｉ） １−［５−エチレンスルホンアミドインドリル−２−
カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）
−２−ピリジニル］ピペラジン（IX,参考例8,173mg）、
ピロリジン（0.10ml）および触媒量の銅粉を、キシレン
（3.5ml）中で一緒に3.5時間還流させる。該反応物をセ
ライトのパッドで濾過し、酢酸エチルおよびメタノール
でパッドを洗浄する。加熱しながら減圧濃縮した後、該
生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノ
ール／クロロホルム（10/90）で溶出）により精製す
る。適当なフラクションを集めて濃縮して、標記化合物
を得、水性エタノールから結晶化させる。融点145〜146
℃。
参考例10 ４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エト
キシ］ベンズアルデヒド（III） ２−［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］エタノ
ールに代えて、２−［２−クロロエトキシ］エタノール
を用いる以外は、大きな変更をせずに、参考例１の一般
的方法に従い、標記化合物を得る。NMR（CDCl3）7.82,
7.01,4.21,3.89,3.76,3.66δ。
参考例11 ４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エト
キシ］−α−アジド桂皮酸メチル（IV） ４−［２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキ
シ）エトキシ］ベンズアルデヒド（参考例１）に代え
て、４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］
ベンズアルデヒド（III,参考例10）を用いる以外は、大
きな変更をせずに、実施例２の一般的方法に従い、標記
化合物を得る。NMR（CDCl3）7.76,6.92,6.86,4.15,3.8
8,3.86,3.75,3.66δ。
参考例12 ６−［（２−ヒドロキシエトキシ）エトキ
シ］インドール−２−カルボン酸メチル（Ｖ） ４−［（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）
エトキシ］−α−アジド桂皮酸メチルに代えて、４−
［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−α−ア
ジド桂皮酸メチル（IV,参考例11）を用いる以外は大き
な変更をせずに、参考例３の一般的方法に従い、標記化
合物を得る。NMR（CDCl3）7.53,7.14,6.83,4.14,3.91,
3.87,3.68δ。
参考例13 ６−［（２−ヒドロキシエトキシ）エトキ
シ］インドール−２−カルボン酸（VI） ６−［（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］インド
ール−２−カルボン酸メチル（V,参考例12）に置き換え
る以外は、以外は、大きな変更をせずに、参考例３の一
般的方法に従い、標記化合物を得る。NMR（ｄ−メタノ
ール）7.38,6.95,6.80,6.63,4.03,3.74,3.57,3.51,3.17
δ。
参考例14 １−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）エト
キシインドリル−２−カルボニル］−４−［３−（１−
メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン
（Ｉ） ６−［（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）
エトキシ］インドール−２−カルボン酸に代えて、６−
［（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］インドール−
２−カルボン酸（VI,参考例13）を用いる大きな変更を
せずに、参考例５の一般的方法に従い、標記化合物を得
る。融点74〜75℃。
参考例15 １−［５−（２−（１−ピペラジニル）エチ
ル）スルホンアミドインドリル−２−カルボニル］−４
−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル
ピペラジン（Ｉ） ピロリジンの代わりにピペリジンをもちいる以外は大
きな変更をせずに、参考例６の一般的方法に従い、標記
化合物を得る。融点150℃。
参考例16 １−［５−（２−（１−モルホリニル）エチ
ル）スルホンアミドインドリル−２−カルボニル］−４
−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニ
ル］ピペラジン（Ｉ） ピロリジンの代わりにモルホリンを用いる以外は大き
な変更をせずに、参考例９の一般的方法に従い、標記化
合物を得る。融点135℃。
参考例17 １−［（６−（２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）エトキシ）エトキシインドリル−２−カルボニル］
−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルア
ミノ）−２−ピリジニル）アミノ］ピペリジン（Ｉ） ３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］
ピペラジンに代えて、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−
（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル）アミ
ノ）ピペリジン（調製例46）を用いる以外は、大きな変
更をせずに、参考例５の一般的方法に従い、標記化合物
を得る。MS 理論値540.3186、実測値540.3149。
参考例18 １−［５−（３−メチルウレイド）−インド
リル−２カルボニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−
（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル）アミ
ノ］ピペリジン（Ｉ） イソシアン酸メチル（47μｌ）を、０℃の乾塩化メチ
レン（3ml）中の１−［５−アミノインドリル−２−カ
ルボニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチ
ルエチルアミノ）−２−ピリジニル）アミノ］ピペリジ
ン（VII,調製例48,310mg）の溶液に添加する。該混合物
を０℃で30分撹拌し、その間に沈澱が生じる。ついで、
20〜25℃で18時間撹拌する。該反応混合物を濾過し、沈
澱を冷塩化メチレンで濯いで標記化合物を得る。NMR
（メタノール−d4）7.60,7.32,7.10,6.98,6.69,4.46,3.
57,3,37,3.08,2.75,2.60,1.82,1.59,1.19δ。
参考例19 １−［５−（２−（４−ピリジル］−エタン
スルホンアミド）−インドリル−２−カルボニル］−４
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミ
ノ）−２−ピリジニル）アミノ］ピペリジン（Ｉ） ４−ピリジンエタンスルホン酸（2.32g）、五塩化り
ん（2.86g）およびオキシ塩化りん（9.4ml）の混合物を
60℃に加熱し、1.5時間撹拌し、20〜25℃に冷却し、四
塩化炭素（10ml）で希釈する。該混合物を濾過し、沈澱
を四塩化炭素、アセトニトリルおよびエーテルで完全に
洗浄し、減圧乾固して塩化スルホニルを固体として得
る。窒素雰囲気下の乾塩化メチレン（5ml）中の１−
［５−アミノインドリル−２カルボニル］−４−［Ｎ−
メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミノ）−２−
ピリジニル）アミノ］ピペリジン（VII,調製例48,400m
g）の溶液に、該塩化スルホニル（262mg）およびトリエ
チルアミン（275μｌ）を添加する。該混合物を20〜25
℃で24時間撹拌し、その間さらに塩化スルホニル（25m
g）およびトリエチルアミン（14μｌ）を添加し、つい
で、水（3ml）で希釈する。層分離させ、有機層をセイ
ライン（5ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧濃縮して固体を得、シリカゲル（70〜230メッシュ,45
g）上のクロマトグラフィーに供し、メタノール／クロ
ロホルム（2.5/97.5から7/93）のグラジエントで溶出す
る。TLC（メタノール／クロロホルム,10/90）でRf値約
0.43を示す適当なフラクションを集めて濃縮し、溶媒を
減圧除去し、標記化合物を得る。NMR（CDCl3）10.51,8.
62,8.41,7.71,7.57,7.5,7.13,6.98,6.95,6.85,6.69,4.6
2,4.50,3.55,3.47,3.40〜2.90,2.63,1.92,1.63,1.21
δ。
参考例20 １−［５−（４−メチルピペラジン−１−イ
ルカルボニルアミノ）−インドリル−２−カルボニル］
−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジ
ニル）］ピペラジン（Ｉ） カルボニルジイミダゾール（0.086g）を乾THF（5ml）
に溶解する。１−［５−アミノインドリル−２−カルボ
ニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−
ピリジニル］ピペラジン（VII,参考例7,0.19g）を乾THF
（4ml）に溶解し、該カルボニルイミダゾール溶液に2.4
時間かけて添加する。添加が終了すれば、Ｎ−メチルピ
ペラジン（55μｌ）を添加する。該反応混合物を20〜25
℃で一晩撹拌する。ついで、該反応物を濃縮し、濃縮物
をクロロホルム（15ml）に溶解し、水そしてセイライン
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮乾固す
る。該混合物を、クロロホルム中で詰められたシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーに供し、80mlのクロロホル
ム、１％、1.5％、２％、2.5％、３％、４％、５％、６
％、７％、８％および10％のメタノール／クロロホルム
を各100mlずつ、そして15％のメタノール／クロロホル
ムを150ml流す。メタノール／クロロホルム（10/90）に
おいてRf値約0.28を示すフラクションを集め、濃縮して
固体を得る。該固体をメタノール／クロロホルムから再
結晶し、結晶が生成し始めた後エチルエーテルを添加
し、標記化合物を得る。融点200℃。
参考例21 １−［６−アミノインドリル−２−カルボニ
ル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピ
リジニル］ピペラジン（VII） １−［６−ニトロインドリル−２−カルボニル］−４
−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニ
ル］ピペラジン（調製例55,0.32g）から始める以外は、
大きな変更をせずに、参考例７の一般的方法に従い、標
記化合物を得る。融点158℃（分解） 参考例28 １−［５−（２−（４−ピリジル）エタンス
ルホンアミド）インドール−２−カルボニル］−４−
［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］
ピペラジン（Ｉ） １−［５−アミノインドール−２−カルボニル］−４
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミ
ノ）−２−ピリジニル）アミノ］ピペリジンに代えて、
１−［５−アミノインドリル−２−カルボニル］−４−
［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］
ピペラジン（参考例７）を用いる以外は、大きな変更を
せずに、参考例19の一般的方法に従い、標記化合物を得
る。NMR（CDCl3）10.67,8.72,8.41,7.68,7.56,7.36,7.1
3,6.97,6.92,6.84,6.72,4.20,4.07,3.55,3.28,3.16,3.0
8,1.25δ。
参考例29 １−［５−（２−ジメチルアミノエタンスル
ホンアミド）インドール−２−カルボニル］−４−［Ｎ
−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミノ）−２
−ピリジニル）アミノ］ピペリジン（Ｉ） 窒素雰囲気下、０℃の乾塩化メチレン（5ml）中の１
−［５−アミノインドール−２−カルボニル］−４−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミノ）
−２−ピリジニル）アミノ］ピペリジン（VII,調製例4
8,400mg）の溶液に、トリエチルアミン（275μｌ）およ
び塩化２−（ジメチルアミノ）エタンスルホニル塩酸塩
（225mg）を添加する。該混合物を０℃で１時間撹拌
し、20〜25℃で23時間撹拌する。その間、さらに塩化ス
ルホニル（20mg）およびトリエチルアミン（14μｌ）を
添加する。ついで、該混合物を4mlの水で希釈し、層分
離させ、有機層をセイラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧濃縮して固体を得、シリカゲル（70〜23
0メッシュ,46g）上のクロマトグラフィーに供し、メタ
ノール／クロロホルム（2.5/97.5から6/94のグラジエン
ト）で溶出する。TLC（メタノール／クロロホルム,10/9
0）にてRf値0,36を示すフラクションを集め、溶媒を減
圧除去し、純粋でない固体を得る。該固体を２枚の2000
μの調製用シリカゲルプレート（メタノール／クロロホ
ルム（10/90）で溶離）で精製し、適当なバンドを抽出
し、標記化合物を得る。NMR（CDCl3）10.17,7.71,7.55,
7.35,7.11,6.94,6.84,6.69,4.63,4.50,3.56,3.45,3.18,
3.30〜3.00,2.84,2.63,2.25,1.93,1.65,1.22δ。
参考例30 １−［５−（２−ジメチルアミノエタンスル
ホンアミド）インドール−２−カルボニル］−４−［３
−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペ
ラジン（Ｉ） １−［５−アミノインドール−２−カルボニル］−４
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミ
ノ）−２−ピリジニル）アミノ］ピペリジンに代えて、
１−［５−アミノインドール−２−カルボニル］−４−
［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］
ピペラジン（参考例7,400mg）を用いる以外は、大きな
変更をせずに、参考例29の一般的方法に従い、標記化合
物を得る。融点185〜188℃（分解）。
参考例31 １−［５−（２−フタルイミドエタンスルホ
ンアミド）インドール−２−カルボニル］−４−［Ｎ−
メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミノ）−２−
ピリジニル）アミノ］ピペリジン（Ｉ） 窒素雰囲気下の乾塩化メチレン（5ml）中の１−［５
−アミノインドール−２−カルボニル］−４−［Ｎ−メ
チル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピ
リジニル）アミノ］ピペリジン（調製例48,606mg）の溶
液に、ピリジン（127μl,1.05当量）および塩化２−フ
タルイミドエタンスルホニル（400mg）を添加する。該
混合物を20〜25℃で３時間撹拌し、ついで、塩化メチレ
ン（40ml）および水（20ml）で希釈する。層分離させ、
有機層をセイライン（15ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧濃縮して残渣を得、ついでシリカゲル
（230〜400メッシュ,85g,8psi）上のクロマトグラフィ
ーに供し、メタノール／クロロホルム（1/99〜2.5/97.
5）のグラジエントで溶出する。適当なフラクション（R
f＝0.33,TLC,メタノール／クロロホルム,5/95を集めて
濃縮して標記化合物を得る。NMR（CDCl3）10.33,7.80,
7.76〜7.63,7.35,7.22,6.95,6.85,6.69,4.65,4.51,4.1
3,3.60〜3.40,3.40〜2.90,2.64,1.94,1.65,1.22δ。
参考例32 １−［５−（２−アミノエタンスルホンアミ
ド）インドール−２−カルボニル］−４−［Ｎ−メチル
−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジ
ニル）アミノ］ピペリジン（Ｉ） 窒素雰囲気下の95％エタノール中の１−［５−（２−
フタルイミドエタンスルホンアミド）インドール−２−
カルボニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メ
チルエチルアミノ）−２−ピリジニル）アミノ］ピペリ
ジン（参考例31,675mg）の溶液に、ヒドラジン１水和物
（53μｌ）を添加する。該混合物を70〜75℃で20時間撹
拌し、その間さらにヒドラジン１水和物（10μｌ）を添
加し、濃縮してエタノールを除去し、水（10ml）で希釈
し、1M塩酸でpH2に合わせ、10分間撹拌する。ついで、
該混合物を濾過し、濾液をpH10〜11に合わせ、生じた沈
澱を濾過により単離して標記化合物を得る。NMR（CDC
l3）9.86,7.70,7.56,7.29,7.10,6.94,6.84,6.68,4.60,
4.50,3.56,3.44,3.40〜2.80,2.62,1.93,1.65,1.22δ。
該塩基性濾液を塩化メチレン（2X15ml）で抽出し、つい
で、セイライン（10ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮してさらなる量の標記化合物を得る。
参考例33 １−［５−（２−フタルイミドエタンスルホ
ンアミド）インドール−２−カルボニル］−４−［３−
（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラ
ジン（Ｉ） １−［５−アミノインドール−２−カルボニル］−４
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミ
ノ）−２−ピリジニル）アミノ］ピペリジンに代えて、
１−［５−アミノインドール−２−カルボニル］−４−
［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル）
ピペラジン（参考例7,553mg）を用いることと、1.05当
量ではなく２当量のピリジンを用いること以外は、大き
な変更をせずに、参考例31の一般的方法に従い、標記化
合物を得る。NMR（CDCl3）10.30,7.78,7.66,7.36,7.23,
6.95,6.86,6.73,4.25〜4.02,3.57,3.44,3.18,1.26δ。
参考例34 １−［５−（２−アミノエタンスルホンアミ
ド）インドール−２−カルボニル］−４−［３−（１−
メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペリジン
（Ｉ） １−［５−（２−（フタルイミドエタンスルホンアミ
ド）インドール−２−カル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−
（３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル）
アミノ］ピペリジンに代えて、１−［５−（２−フタル
イミドエタンスルホンアミド）インドール−２−カルボ
ニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−
ピリジニル］ピペラジン（参考例33,605mg）を用いる以
外は、参考例32の一般的方法に従い、標記化合物を得
る。NMR（CDCl3）10.62,7.68,7.55,7.25,7.07,6.93,6.8
4,6.69,4.20,4.04,3.90〜3.50,3.14,1.25δ。
参考例35 １−［５−（４−メチル−１−ピペラジノス
ルホニルアミノ）インドール−２−カルボニル］−４−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミノ）
−２−ピリジニル）アミノ］ピペリジン（Ｉ） アルゴン雰囲気下、０℃の乾塩化メチレン（20ml）中
の１−メチルピペラジン（1.11ml）の溶液に、塩化スル
フリル（1.6ml）を滴下する。該混合物を20〜25℃に暖
め、濃縮して粗塩化スルファモイル中間体を得る。この
中間体（187mg）を、窒素雰囲気下のピリジン（1.5ml）
中の１−［５−アミノインドール−２−カルボニル］−
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミ
ノ）−２−ピリジニル）アミノ］ピペリジン（調製例4
8,162mg）の溶液に添加し、得られた混合物を20〜25℃
で20時間撹拌し、H2O（25ml）で希釈し、塩化メチレン
（4X25ml）で抽出する。ついで、有機層を重炭酸ナトリ
ウム水溶液（30ml）そしてセイライン（50ml）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して固体を得、
４枚の2000μ調製用シリカゲルプレート上でクロマトグ
ラフィーを行う（メタノール／クロロホルム（5/95）で
２度溶離）。適当なバンドを抽出し、標記化合物を得
る。NMR（CDCl3）9.94,7.71,7.54,7.30,7.13,6.95,6.8
4,6.69,4.64,4.50,3.56,3.45,3.25,2.63,2.36,2.23,1.9
5,1.65,1.22δ。
参考例36 １−［５−（ジメチルアミノスルホニルアミ
ノ）インドール−２−カルボニル］−４−［Ｎ−メチル
−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジ
ニル）アミノ］ピペリジン（Ｉ） 窒素雰囲気下のピリジン（0.5ml）中の１−［５−ア
ミノインドール−２−カルボニル］−４−［Ｎ−メチル
−Ｎ−（３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジ
ニル）アミノ］ピペリジン（調製例48,91mg）の溶液
に、塩化N,N−ジメチルスルファモイルを添加する。該
混合物を20〜25℃で16時間撹拌し、ついで、塩化メチレ
ン（35ml9および1M塩酸（20ml）で希釈する。層分離さ
せ、有機層を1M塩酸（20ml）そしてセイラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して固体フィルムを
得、ついで、２枚の2000μ調製用シリカゲルプレート上
でクロマトグラフィーを行う（メタノール／クロロホル
ム（5/95）で溶離）。所望のバンドを抽出し、濃縮して
標記化合物を得る。NMR（CDCl3）10.34,7.72,7.64,7.5
6,7.37,7.16,6.95,6.84,6.70,4.65,4.50,3.56,3.46,3.4
0〜3.00,2.80,2.63,1.93,1.64,1.22δ。
参考例37 １−［５−（４−メチル−１−ピペラジノス
ルホニルアミノ）インドール−２−カルボニル］−４−
［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］
ピペラジン（Ｉ）。
アルゴン雰囲気下、０℃の乾塩化メチレン（10ml）中
の１−メチルピペラジン（1.11ml）の溶液に、新たに蒸
留した塩化スルフリル（1.60ml）を滴下する。該混合物
を20〜25℃に暖め、2.25時間撹拌し、その後、黒褐色ゴ
ム状物質を該混合物から除去する。残りの反応混合物を
減圧濃縮して塩化スルファモイル中間体を得る（NMR
（ピリジン−d5）3.56,2.77,2.40δ）。この中間体（11
5mg）を、窒素雰囲気下の乾塩化メチレン（3ml）中の１
−［５−アミノインドール−２−カルボニル］−４−
［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］
ピペラジン（参考例7,200mg）およびピリジン（94μ
ｌ）の溶液に添加する。該混合物を20〜25℃で６時間撹
拌し、その間さらなる量の塩化スルファモイル（50mg）
およびピリジン（40μｌ）を添加し、減圧濃縮し、塩化
メチレン（30ml）および水（10ml）で希釈する。層分離
させ、水層を塩化メチレン（2X25ml）で抽出し、合一し
た有機層をセイライン（20ml）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮する。得られた固体をシリカゲル
（230〜400メッシュ,35g,5psi）上のクロマトグラフィ
ーで分離する（メタノール／クロロホルムのグラジエン
ト（4/96〜7/93）で溶出）。適当なフラクション（Rf＝
0.25,TLC,メタノール／クロロホルム,10/90）を集めて
濃縮し、標記化合物を得る。NMR（CDCl3）10.45,8.00,
7.70,7.55,7.29,7.12,6.93,6.85,6.72,4.21,4.10,3.57,
3.23,3.18,2.36,2.22,1.26。
参考例38 １−［５−（４−ベンジル−１−ピペラジノ
スルホニルアミノ）インドール−２−カルボニル］−４
−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニ
ル］ピペラジン（Ｉ） １−メチルピペラジンに代えて、１−ベンジルピペラ
ジンを用いる以外は、大きな変更をせずに、参考例37の
一般的方法に従い、標記化合物を得る。融点173〜176
℃。
参考例39 １−［５−（１−ピペラジノスルホニルアミ
ノ）インドール−２−カルボニル］−４−［３−（１−
メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン
（Ｉ） 炭素上のパラジウム（10％,300mg）を、メタノール
（50ml）中の１−［５−（４−ベンジル−１−ピペラジ
ノスルホニルアミノ）インドール−２−カルボニル］−
４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニ
ル］ピペラジン（参考例38、450mg）に添加する。該混
合物を水素雰囲気下（バルーン）で4.5時間、窒素下で1
7時間、再び水素下で８時間、そして窒素下で17時間、
ついで水素下でさらに３時間撹拌する。該混合物をセラ
イトのパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮して固体フィル
ムを得、シリカゲル（230〜400メッシュ,37g,5〜6psi）
上でクロマトグラフイーを行う（メタノール／クロロホ
ルムのグラジエント（5/95〜10/90）で溶出）。適当な
フラクション（Rf＝0.18,TLC,メタノール／クロロホル
ム,10/90）を集めて濃縮し、標記化合物を得る。NMR
（メタノール−d4）7.56,7.39,7.18,6.98,6.82,4.02,3.
63,3.16,3.09,2.71,1.24。
参考例40 １−［５−（モルホリノスルホニルアミノ）
インドール−２−カルボニル］−４−［３−（１−メチ
ルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン（Ｉ） １−メチルピペラジンに代えて、モルホリン（543μ
ｌ）を用いる以外は、大きな変更をせずに、参考例37の
一般的方法に従い、標記化合物を得る。得られた残渣を
シリカゲル（230〜400メッシュ,100g,6〜8psi）上のク
ロマトグラフィーにより精製する。（酢酸エチル／ヘキ
サンのグラジエント（35〜65〜100/0）で溶出）。適当
なフラクション（Rf＝0.16,TLC,酢酸エチル／ヘキサン,
2X50/50）を集めて濃縮し、減圧濃縮し、メタノール中
に分散させ、標記化合物を得る。融点210〜211.5℃。
参考例41 １−［５−アミノインドール−２−カルボニ
ル］−４−［３−（1,1−ジメチルプロピルアミノ）−
２−ピリジニル］ピペラジン 窒素雰囲気下のジメチルホルムアミド／メタノール
（200ml,50/50）中の１−［５−ニトロインドール−２
−カルボニル］−４−［３−（1,1−ジメチルプロピル
アミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン（調製例58,1.0
0g）の溶液に、炭素上パラジウム（10％,250mg）を添加
する。該混合物を水素雰囲気下（バルーン）に４時間置
き、そして窒素下に17時間置き、セライトのパッドで濾
過し、減圧濃縮して標記化合物を得る。NMR（CDCl3）9.
25,7.66,7.24,7.06,6.88,6.76,6.63,4.58,4.05,3.35,3.
14,1.73,1.35,0.91。
参考例42 １−［５−（４−メチルピペラジノスルホニ
ルアミノ）インドール−２−カルボニル］−４−［３−
（1,1−ジメチルプロピルアミノ）−２−ピリジニル］
ピペラジン（Ｉ） １−［５−アミノインドール−２−カルボニル］−４
−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニ
ル］ピペラジンに代えて、１−［５−アミノインドール
−２−カルボニル］−４−［３−（1,1−ジメチルプロ
ピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン（参考例4
1）を用いる以外は大きな変更をせずに、参考例37の一
般的方法に従い、標記化合物を得る。融点202〜205℃
（分解）。
参考例43 １−（５−（メタンスルホンアミド）インド
ール−２−カルボニル］−４−［３−（1,1−ジメチル
プロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン 窒素雰囲気下の乾塩化メチレン（6ml）中の１−［５
−アミノインドール−２−カルボニル−４−［３−（1,
1−ジメチルプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペ
ラジン（参考例41,300mg）の溶液に、ピリジン（119μ
ｌ）および塩化メタンスルホニル（57μｌ）を添加す
る。該混合物を20〜25℃で24時間撹拌し、ついで、塩化
メチレン（20ml）および水（8ml）で希釈する。層分離
させ、有機層をセイライン（8ml）で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮して固体を得、ついで、シリカゲ
ル（230〜400メッシュ,34g,5〜6psi）上でクロマトグラ
フィーを行う（メタノール／クロロホルム（2.5/97.5）
で溶出）。適当なフラクションを集めて濃縮して固体を
得、クロロホルムから再結晶させて、標記化合物を得
る。融点232〜233℃（分解）。
参考例44 １−［５−（４−（1,1−ジメチルプロピ
ル）ピペラジノ−スルホニルアミノ）インドール−２−
カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）
−２−ピリジニル］ピペラジン（Ｉ） １−メチルピペラジンに代えて、１−（1,1−ジメチ
ルプロピル）ピペラジン（調製例61）を用いることと、
撹拌を２日間行ってから反応を行うこと以外は、大きな
変更をせずに、参考例40の一般的方法に従い、標記化合
物を得る。融点158〜160℃。
参考例45 １−［５−メタンスルホンアミドインドール
−２−カルボニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−
（1,1−ジメチルプロピルアミノ）−２−ピリジニル）
アミノ］ピペラジン １−［５−アミノインドール−２−カルボニル］−４
−［３−（1,1−ジメチルプロピルアミノ）−２−ピリ
ジニル］ピペラジンに代えて、１−［５−アミノインド
ール−２−カルボニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３
−（1,1−ジメチルプロピルアミノ）−２−ピリジニ
ル）アミノ］ピペラジンを用いることと、再結晶を行わ
ないこと以外は参考例43の一般的方法に従い、標記化合
物を得る。NMR（CDCl3）10.06,7.70,7.58,7.39,7.16,7.
08,6.91,6.71,4.90,4.63,3.45,3.20,2.95,2.64,1.94,1.
68,1.32,0.87δ。
参考例46 １−［５−（１−ピペラジニルカルボニルア
ミノ）−インドール−２−カルボニル］−４−［３−
（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペリ
ジン（Ｉ） Ｎ−メチルピペラジンに代えてピペラジンを用いる以
外は、大きな変更をせずに、参考例20の一般的方法に従
い、標記化合物を得る。融点209℃（分解）。
参考例47 １−［５−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルウレ
イド）−インドール−２−カルボニル］−４−［３−
（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラ
ジン（Ｉ） Ｎ−メチルピペラジンに代えて、Ｎ−メチルアニリン
を用いる以外は、大きな変更をせずに、参考例20の一般
的方法に従い、標記化合物を得る。NMR（クロロホルム
−ｄ）9.45,7.71,7.39,6.95,6.71,6.25,4.19,4.05,3.6
2,3.36,3.17,1.26δ。
参考例48 １−［５−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−Ｎ−メチルウレイド）−インドール−２−カルボ
ニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−
ピリジニル］ピペラジン（Ｉ） Ｎ−メチル−２−ピロリジノンを共溶媒として添加す
ることと、Ｎ−メチルピペラジンに代えてN,N,N′−ト
リメチルエチレンジアミンを用いること以外は、大きな
変更をせずに参考例20の一般的方法に従い、標記化合物
を得る。NMR（クロロホルム−ｄ）10.1,9.42,7.68,7.3
1,7.10,7.09,6.95,6.85,6.72,4.20,4.07,3.38,3.39,3.1
8,3.02.60,2.41,1.26δ。
参考例49 １−［５−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチ
ル）ウレイド）−インドール−２−カルボニル］−４−
［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］
ピペラジン（Ｉ） N,N,N′−トリメチルエチレンジアミンに代えてN,N−
ジメチルエチレンジアミンを用いる以外は、大きな変更
をせずに、参考例48の一般的方法に従い、標記化合物を
得る。融点124℃（分解）。
参考例50 １−［５−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）
−Ｎ−メチルウレイド）−インドール−２−カルボニ
ル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピ
リジニル］ピペラジン（Ｉ） N,N,N′−トリメチルエチレンジアミンに代えてN,N′
−ジメチルエチレンジアミンを用いる以外は、大きな変
更をせずに、参考例48の一般的方法に従い、標記化合物
を得る。融点197℃（分解）。
参考例51 １−［５−（Ｎ−（３−ピリジル）ウイル
ス）−２−インドール−２−カルボニル］−４−［３−
（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラ
ジン（Ｉ） Ｎ−メチルピペラジンに代えて３−アミノピリジンを
用いる以外は、大きな変更をせずに、参考例20の一般的
方法に従い、標記化合物を得る。NMR（クロロホルム−
ｄ）11.52,8.79,8.64,8.17,7.98,7.58,7.32,7.20,6.95,
6.81,4.50,3.96,3.62,3.03,1.19δ。
参考例52 １−［５−（（3,5−シス−ジメチル−１−
ピペラジニル）カルボニルアミノ）−インドール−２−
カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）
−２−ピリジニル］ピペラジン（Ｉ） Ｎ−メチル−２−ピロリジノンを共溶媒として含める
ことと、Ｎ−メチルピペラジンに代えてシス−2,6−ジ
メチルピペラジンを用いる以外は、大きな変更をせずに
参考例20の一般的方法に従い、標記化合物を得る。融点
157℃（分解）。
参考例53 １−［５−（（3,5−シス−ジメチル−１−
ピペラジニル）カルボニルアミノ）−インドール−２−
カルボニル］−４−［３−（1,1−ジメチルエチルアミ
ノ）−２−ピリジニル］ピペラジン（Ｉ） Ｎ−メチルピペラジンに代えてシス−3,5−ジメチル
ピペラジンを用いること、および１−［５−アミノイン
ドール−２−カルボニル］−４−［３−（１−メチルエ
チルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジンに代えて１
−［５−アミノインドール−２−カルボニル］−４−
［３−（1,1−ジメチルエチルアミノ）−２−ピリジニ
ル］ピペラジン（調製例90）を用いること以外は、参考
例20の一般的方法に従い、標記化合物を得る。融点162
℃（分解）。
参考例54 １−［５−（（４−メチル−１−ピペラジン
−４−オキシド）イルカルボニルアミノ）−インドール
−２−カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルア
ミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン（Ｉ） メタノール（8.0ml）中の１−［５−（４−メチル−
１−ピペラジニルカルボニルアミノ）インドール−２−
カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）
−２−ピリジニル］ピペラジン（参考例20,0.1g）の溶
液に、過酸化水素（3.11％,0.22ml）を添加する。シリ
カゲル上のTLC（メタノール）にて基質が完全に変換さ
れたことが示されるまで、さらに過酸化水素（合計1.16
ml）を少しずつ３時間かけて添加する。該混合物を濃縮
し、塩化メチレンに溶解し、硫酸トリウムで乾燥し、濃
縮して標記化合物を得る。NMR（クロロホルム−ｄ）7.6
0,7.56,7.38,7.20,6.98,4.03,3.67,3.46,3.20,3.08,1.2
4δ。
参考例55 １−［５−（４−（１−メチルエチル）−１
−ピペラジニルカルボニルアミノ）−インドール−２−
カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）
−２−ピリジニル］ピペラジン（Ｉ） メタモール（50ml）中の１−［５−（１−ピペラジニ
ルカルボニルアミノ）−インドール−２−カルボニル］
−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジ
ニル］ピペラジン（参考例46,0.41g）の溶液に、シアノ
水素化ほう素ナトリウム（53mg）およびアセトン（1m
l）を添加する。シリカゲル上のTLCにて反応が完結した
と判定されるまで、さらにシアノ水素化ほう素ナトリウ
ム（44.3mg）および過剰のアセトン（1ml）を、少しず
つ添加する。該混合物を、酢酸で酸性にし、50％水酸化
ナトリウム水溶液で中和し濃縮する。残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水、炭酸カリウム飽和水溶液、そしてセイ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで、濃
縮する。得られた物質を、メタノール／クロロホルム
（1/99）中で詰められたシリカゲル（100ml）上のクロ
マトグラフィーにより精製し、メタノール／クロロホル
ムのグラジエント（１→５％）で溶出して標記化合物を
得る。NMR（クロロホルム−ｄ）9.14,7.71,7.33,7.17,
6.95,6.86,6.74,4.06,3.58,3.20,2.78,2.60,1.27,1.08
δ。
参考例56 １−［５−（シス−3,4,5−トリメチル−１
−ピペラジニルカルボニルアミノ）−インドール−２−
カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）
−２−ピリジニル］ピペラジン（Ｉ） Ｎ−メチルピペラジンに代えて、シス−3,4,5−トリ
メチルピペラジン（調製例68）を用いる以外は大きな変
更をせずに、参考例20の一般的方法に従い、標記化合物
を得る。NMR（クロロホルム−ｄ）7.91,7.57,7.36,7.1
8,7.01,6.81,4.02,3.63,3.10,2.72,2.33,2.26,1.25,1.1
6δ。
参考例57 １−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル
カルボニルアミノ）−インドール−２−カルボニル］−
４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニ
ル］ピレラジン（Ｉ） カルボニルジイミダゾール（1.54g）を乾THF（40ml）
に溶解する。１−［５−アミノインドリル−２−カルボ
ニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−
ピリジニルピペラジン（VII,参考例7,3.0g）およびＮ−
メチルピペラジン（1.3ml）を乾THF（75ml）に溶解し、
該カルボニルジイミダゾール溶液に、1.5時間かけて添
加する。さらに１時間反応を行った後、該反応物を濃縮
し、濃縮物を塩化メチレン（125ml）に溶解し、水そし
てセイラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
し、減圧乾燥する。該混合物を、メタノール／塩化メチ
レン（２→50％）のグラジエントで溶出して、２％メタ
ノール／塩化メチレン中で詰められたシリカゲル（450m
l）上でクロマトグラフィー的に精製する。約0.14のRf
値を有するメタノール／塩化メチレン中のフラクション
を集め、濃縮して固体を得る。該固体をクロロホルム
（100ml/固体ｇ）に溶解し、濾過し、溶液を濃縮して乾
固させて標記化合物を得る。結晶化を開始させるために
エチルエーテルを添加し、該固体をメタノール／クロロ
ホルムから再結晶して標記化合物を得る。融点200℃。
参考例58 １−［５−（４−（1,1−ジメチルプロピ
ル）−１−ピペラジニルカルボニルアミノ）−インドー
ル−２−カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチル
アミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン（Ｉ） Ｎ−メチルピペラジンに代えてＮ−（1,1ジメチルプ
ロピル）ピペラジン（調製例61）を用いる以外は、大き
な変更をせずに、参考例57の一般的方法に従い、標記化
合物を得る。融点240〜242℃。
参考例59 １−［５−（４−モルホリノカルボニルアミ
ノ）−インドール−２−カルボニル］−４−［３−（１
−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン
（Ｉ） Ｎ−メチルピペラジンに代えてモルホリンを用いる以
外は、大きな変更をせずに、参考例57の一般的方法に従
い、標記化合物を得る。融点133〜136℃。
参考例60 １−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル
カルボニルアミノ）インドール−２−カルボニル］−４
−［３−（1,1−ジメチルプロピルアミノ）−２−ピリ
ジニル］ピペラジン（Ｉ） １−［５−アミノインドリル−２−カルボニル］−４
−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル
ピペラジンに代えて、１−［５−アミノインドール−２
−カルボニル］−４−［３−（1,1−ジメチルプロピル
アミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン（参考例41）を
用いる以外は、大きな変更をせずに、参考例57の一般的
方法に従い、標記化合物を得る。NMR（クロロホルム−
ｄ）10.02,7.68,7.62,7.21,7.07,6.97,6.88,6.61,4.90,
4.59,3.50,3.38,3.11,2.61,2.36,2.23,1,90,1.64,1.31,
0,86δ。
参考例61 １−［６−［２−（２−メトキシエトキシ）
エトキシインドリル−２−カルボニル］−４−［３−
（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラ
ジン（Ｉ） ６−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］イン
ドール−２−カルボン酸（VI,調製例72,0.30g）および
３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピ
ペラジン（0.26g）をTHF（5.35ml）に溶解し、１−（エ
チル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
（EDC,0.25g）を添加する。該反応物を20〜25℃で2.75
時間撹拌し、クロロホルム中に注ぎ、重炭酸ナトリウム
飽和溶液そしてセイラインで洗浄する。該物質を減圧濃
縮し、メタノール／クロロホルム（2.5/97.5）で溶出す
るフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製す
る。適当なフラクションを集め、濃縮して標記化合物を
得る。融点135〜136℃。
参考例62 １−［６−（２−（１−ピペラジニル）エト
キシ）インドリル−２−カルボニル］−４−［３−（１
−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン ６−［（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）
エトキシ］インドール−２−カルボン酸に代えて、６−
［（２−ピペラジン−１−イル）エトキシ］インドール
−２−カルボン酸（調製例85）を用いる以外は、大きな
変更をせずに、参考例５の一般的方法に従い、標記化合
物を得る。融点139〜141℃。
参考例63 １−［５−（３−（１−ピペラジニル）プロ
ピル）スルホンアミドインドリル−２−カルボニル］−
４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニ
ル］ピペラジン（Ｉ） （Ｉ）−［５−（３−クロロプロピル）スルホンアミ
ドインドリル−２−カルボニル］−４−［３−（１−メ
チルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン（調
製例77,0.60g）、ピペラジン（0.115ml）およびヨウ化
ナトリウム（0.174g）を5.8mlのアセトニトリル中に入
れ、28時間還流させる。ついで、該反応物をクロロホル
ムで希釈し、水そしてセイラインで洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧濃縮する。メタノール／クロロ
ホルム（2.5/97.5）で溶出するフラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより精製する。適当なフラクションを集
め、濃縮して標記化合物を得る。融点145〜146℃。
参考例64 １−［５−（３−（１−ピペラジニル）プロ
ピル）スルホンアミドインドリル−２−カルボニル］−
４−［３−（1,1−ジメチルエチルアミノ）−２−ピリ
ジニル］ピペラジン（Ｉ） ６−［（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）
エトキシ］インドール−２−カルボン酸に代えて、５−
［（３−（１−ピペラジニル）プロピル）スルホンアミ
ド］インドール−２−カルボン酸（調製例75）を用いる
以外は、大きな変更をせずに、参考例５の一般的方法に
従い、標記化合物を得る。融点118〜120℃。
参考例65 １−［５−（３−（モルホリニル−１−イ
ル）プロピル）スルホンアミドインドリル−２−カルボ
ニル］−４−［３−（1,1−ジメチルエチルアミノ）−
２−ピリジニル］ピペリジン（Ｉ） １−［５−アミノインドリル−２−カルボニル］−４
−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニ
ル］ピペラジン（参考例7,0.50g）および0.37mlのトリ
メチルアミンを2.6mlの塩化メチレンに溶解し、20〜25
℃に冷却する。ついで、0.35gの塩化３−（モルホリン
−１−イルプロピル）スルホニル塩酸塩（5.0gの４−モ
ルホリンプロパンスルホン酸を10mlのオキシ塩化りんに
溶解して調製）および4.97gの五酸化りんを添加し、反
応物をゆっくりと20〜25℃に暖めて４時間撹拌する。つ
いで、該反応物をクロロホルムで希釈し、重炭酸ナトリ
ウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧濃縮する。メタノール／クロロホルム（3/97）で溶
出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
する。適当なフラクションを集め、濃縮し、酢酸エチル
から結晶化し、標記化合物を得る。融点183〜185℃。
参考例66 １−［５−メチル−６−（２−（１−モルホ
リニル）エトキシ）インドリル−２−カルボニル］−４
−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニ
ル］ピペラジン ６−［（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）
エトキシ］インドール−２−カルボン酸に代えて５−メ
トキシ−６−［２−（１−モルホリニル）エトキシ］イ
ンドール−２−カルボン酸（調製例81）を用いる以外
は、大きな変更をせずに、参考例５の一般的方法に従
い、標記化合物を得る。融点229〜231℃。
参考例67 １−［５−（（４−メチルピペラジン−１−
イル）チオカルボニルアミノ）インドリル−２−カルボ
ニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−
ピリジニル］ピペラジン（Ｉ） １−［５−アミノインドリル−２−カルボニル］−４
−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニ
ル］ピペラジン（調製例62,0.20g）を1.4mlのTHFに溶解
し、1.4ml中のチオカルボニルジイミダゾール（0.105
g）の０℃に溶液に滴下する。該反応物を45分撹拌し、
ついで、メチルピペラジン（0.06ml）を添加し、該反応
物をさらに30分撹拌する。ついで、該反応物をクロロホ
ルムで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。クロロホ
ルム／メタノール（9/1）で溶出するフラッシュカラム
クロマトグラフィーで精製し、適当なフラクションを集
めて濃縮し、標記化合物を得る。融点218〜220℃。
参考例68 １−［５−（３−（３−モルホリン−１−イ
ルプロピル）チオウレイド）インドリル−２−カルボニ
ル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピ
リジニル］ピペラジン（Ｉ） １−［５−アミノインドリル−２−カルボニル］−４
−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニ
ル］ピペラジン（参考例7,0.5g）を2.6mlのTHFに溶解
し、０℃に冷却する。ついで、３−モルリホリノプロピ
ルイソチオシアネート（0.25ml）を添加し、該反応物を
ゆっくりと20〜25℃に暖め、18時間撹拌する。ついで、
該反応物をクロロホルムで希釈し、重炭酸ナトリウム飽
和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
する。酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、標記化合物
を得る。融点187〜189℃。
参考例69 １−［５−ジメチルアミノスルファモイルア
ミノインドリル−２−カルボニル］−４−［３−（１−
メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン
（Ｉ） １−［５−アミノインドリル−２−カルボニル］−４
−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニ
ル］ピペラジン（参考例7,0.485g）を3mlのアセトニト
リルに溶解し、0.10mlのピリジンを添加する。該反応物
を０℃に冷却し、塩化ジメチルアミノスルファモイル
（0.14ml）を一度に添加する。該反応物を20〜25℃に暖
め、48時間撹拌する。ついで、重炭酸ナトリウム飽和水
溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮する。50％酢酸エチル／ヘキサ
ンから100％酢酸エチルまでのグラジエントで溶出する
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、適
当なフラクションを集めて濃縮し、標記化合物を得る。
融点174〜175℃ 参考例70 １−［５−（ピペラジン−４−イル）アミ
ノ）インドリル−２−カルボニル］−４−［３−（１−
メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン １−［５−（（１−カルボベンジルオキシ）ピペラジ
ン−４ピル）アミノ）インドリル−２−カルボニル］−
４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニ
ル］ピペラジン（調製例76,0.30g）を20mlのエタノール
に溶解し、0.10gの炭素上パラジウムを添加する。該反
応物をパー（Parr）の水素化装置中、40psi、４時間入
れる。該反応物をセライトで濾過し、減圧濃縮し、酢酸
エチル／ヘキサン／メタノールから結晶化して標記化合
物を得る。融点172〜178℃（分解）。
参考例71 １−［５−（（１−（１−メチルエチルピペ
ラジン−４−イル）アミノ）インドリル−２−カルボニ
ル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピ
リジニル］ピペラジン １−［５−（ピペラジン−４−イル）アミノ）インド
リル−２−カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチ
ルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン（参考例70,
0.40g）およびアセトン（0.066ml）を1.6mlのメタノー
ルに溶解し、シアノ水素化硼素ナトリウ（0.054g）を添
加する。20〜25℃で１時間撹拌した後、10〜15mlのシア
ノ水素化ホウ素ナトリウムおよび10〜15mlのアセトンを
７時間かけて添加する（１時間毎に）。ついで、該反応
物を20〜25℃で一晩撹拌する。これをクロロホルムで希
釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液そしてセイラインで洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。酢
酸エチルから再結晶し、標記化合物を得る。融点217〜2
19℃。
参考例72 １−［５−トリフルオロアセトアミドインド
リル−２−カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチ
ルアミノ）−２−ピリジル］ピペラジン（Ｉ） １−［５−アミノインドリル−２−カルボニル］−４
−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジル］
ピペラジン（参考例7,0.30g,0.79mmol）を1.6mlの塩化
メチレンに溶解し、ピリジン（0.064ml,0.79mmol）を添
加する。該反応物を０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢
酸（0.11ml,0.79mmol）を滴下する。該反応物を０℃で
２時間撹拌し、ついで、さらに0.2当量の無水トリフル
オロ酢酸を添加し、該反応物を０℃で18時間放置する。
該混合物をクロマトグラムで希釈し、水、セイラインで
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。
メタノール／クロロホルム（2/98）で溶出するフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより精製し、適当なフラ
クションを集めて濃縮し、標記化合物を得る。融点215
〜218℃。NMR（300MHz,CD3OD）7.88,7.81,7.47,7.36,7.
30,6.90,6.78,3.95,3.54,3.01,1.16δ。
参考例73 １−［５−メトキシカルバモイルインドリル
−２−カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルア
ミノ）−２−ピリジル］ピペラジン １−［５−アミノインドリル−２−カルボニル］−４
−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジル］
ピペラジン（参考例7,0.30g,0.79mmol）を1.6mlの塩化
メチレンに溶解し、ピリジン（0.064ml,0.79mmol）を添
加する。該反応物を０℃に冷却し、クロロぎ酸メチル
（0.06ml,0.79mmol）を滴下する。該反応物を０℃で２
時間撹拌し、そして０℃で18時間放置する。ついで、こ
れをクロロホルムで希釈し、水、セイラインで洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。メタノー
ル／ヘキサンからの再結晶により精製し、標記化合物を
得る。融点230〜231℃。
参考例74 １−［５−（1,1′−ジオキソ−２′−イソ
チアゾリジニル）インドリル−２−カルボニル］−４−
［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジル］ピ
ペラジン １−［５−（３−クロロプロピルスルホンアミドイン
ドリル−２−カルボニル］−４−［３−（１−メチルエ
チルアミノ）−２−ピリジル］ピペラジン（調製例77,
1.16mmol）を5.8mlのアセトニトリルに溶解し、0.115ml
のピペリジン（3.48mmol）および0.174gのヨウ化ナトリ
ウム（1.16mmol）を添加し、該反応物を28時間還流させ
る。ついで、該反応物をクロロホルムで希釈し、重炭酸
ナトリウム方を溶液、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧濃縮する。メタノール／クロロホルム
（2.5/97.5）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、適当なフラクションを集めて濃縮
し、標記化合物を得る。融点215〜217℃。
参考例75 １−［５−（４−メチルピペラジン−１−イ
ルカルボニルアミノ）インドリル−２−カルボニル］−
４−［３−（1,1−ジメチルエチルアミノ）−２−ピリ
ジル］ピペラジン（Ｉ） １−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジ
ニル］ピペラジンに代えて１−［３−（1,1ジメチルエ
チルアミノ）−２−ピリジル］ピペラジン（調製例88）
を用いること、および５−ニトロインドール−２−カル
ボン酸に代えて５−（４−メチルピペラジン−１−イル
カルボニルアミノ）インドール−２−カルボン酸を用い
ること以外は、大きな変更をせずに、参考例６の一般的
方法に従い、標記化合物を得る。融点183〜185℃。
参考例76 １−［５−（トリフルオロメタンスルホンア
ミド）インドリル−２−カルボニル］−４−［３−（１
−メチルエチルアミノ）−２−ピリジル］ピペラジン １−［５−アミノインドリル−２−カルボニル］−４
−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジル］
ピペラジン（参考例7,1.0g）を18mlのジクロロメタンに
溶解し、−78℃に冷却する。ついで、トリエチルアミン
（0.37ml）を添加し、ついで無水トリフルオロメタンス
ルホン酸（0.45ml）を添加し、反応物を１時間撹拌す
る。ついで、これをクロロホルムで希釈し、重炭酸ナト
リウム飽和水溶液で抽出し、乾燥し、濃縮する。酢酸エ
チル／ヘキサン（60/40）で溶出するフラッシュカラム
クロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶し、標記化合物を得る。融点282〜283℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トマス，リチャード・チャールズ アメリカ合衆国ミシガン州49009、カラ マズー、ワイルド・チェリー・レイン 2166番 (56)参考文献 特表 平５−503929（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/74 C07D 401/12 C07D 401/14 C07D 403/12 C07D 403/14 C07D 417/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】１−［３−（１−メチルエチルアミノ）−
    ２−ピリジニル］ピペラジン。
JP05502222A 1991-07-03 1992-06-23 抗−エイズ薬としての置換インドール類 Expired - Fee Related JP3119485B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72505391A 1991-07-03 1991-07-03
US725,053 1991-07-03
PCT/US1992/005067 WO1993001181A1 (en) 1991-07-03 1992-06-23 Substituted indoles as anti-aids pharmaceuticals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH06509098A JPH06509098A (ja) 1994-10-13
JP3119485B2 true JP3119485B2 (ja) 2000-12-18

Family

ID=24912968

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP05502222A Expired - Fee Related JP3119485B2 (ja) 1991-07-03 1992-06-23 抗−エイズ薬としての置換インドール類

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0594702B1 (ja)
JP (1) JP3119485B2 (ja)
KR (1) KR100236808B1 (ja)
AT (1) ATE148464T1 (ja)
AU (1) AU653855B2 (ja)
CA (1) CA2109934C (ja)
DE (1) DE69217224T2 (ja)
DK (1) DK0594702T3 (ja)
ES (1) ES2097341T3 (ja)
GR (1) GR3023040T3 (ja)
WO (1) WO1993001181A1 (ja)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE162523T1 (de) * 1993-03-26 1998-02-15 Upjohn Co Wasserchathrate von piperazinylpyridin
TW406075B (en) * 1994-12-13 2000-09-21 Upjohn Co Alkyl substituted piperidinyl and piperazinyl anti-AIDS compounds
UA56992C2 (uk) * 1995-05-08 2003-06-16 Фармація Енд Апджон Компані <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНТІОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ ТА <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНОКСОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ СПОЛУКИ
JP2002536291A (ja) * 1997-08-15 2002-10-29 ファイザー・プロダクツ・インク ２−（４−アリール又はヘテロアリール−ピペラジン−１−イルメチル）−１ｈ−インドール誘導体
WO1999021834A1 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Neurosearch A/S Heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors
US6469006B1 (en) * 1999-06-15 2002-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives
US6476034B2 (en) 2000-02-22 2002-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral azaindole derivatives
US6573262B2 (en) 2000-07-10 2003-06-03 Bristol-Myers Sqibb Company Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives
US20030207910A1 (en) 2001-02-02 2003-11-06 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US20040110785A1 (en) 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US6825201B2 (en) 2001-04-25 2004-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives
US20030236277A1 (en) 2002-02-14 2003-12-25 Kadow John F. Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
US7037913B2 (en) 2002-05-01 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclo 4.4.0 antiviral derivatives
US7348337B2 (en) 2002-05-28 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides
US6900206B2 (en) 2002-06-20 2005-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic sulfonylureido piperazine derivatives
AU2004234158B2 (en) 2003-04-29 2010-01-28 Pfizer Inc. 5,7-diaminopyrazolo[4,3-D]pyrimidines useful in the treatment of hypertension
US20050075364A1 (en) 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
JP2007532526A (ja) 2004-04-07 2007-11-15 ファイザー・インク ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン類
WO2006034279A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
AU2005329423A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
TW200626155A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0515478A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seu uso como mediadores de estearoil-coa-desaturase
CN101084207A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
TW200626154A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CN101083982A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 用于治疗硬脂酰CoA去饱和酶介导的疾病的杂环衍生物
US20060100432A1 (en) 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
BRPI0611187A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
DE102005033103A1 (de) * 2005-07-15 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Heterocyclylamid-substituierte Thiazole, Pyrrole und Thiophene
US7851476B2 (en) 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
CN100463907C (zh) * 2006-02-10 2009-02-25 上海医药工业研究院 一种1-(5-硝基-1h-吲哚-2-羰基)-4-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶}哌嗪的制备方法
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
CN109776403B (zh) * 2019-02-22 2022-06-14 吉林大学 一种制备1-叔丁氧羰基-4-[3-(烷基胺基)-2-吡啶基]哌嗪的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4302589A (en) * 1980-05-08 1981-11-24 American Cyanamid Company Cis-mono and disubstituted-2-methyl-3-[(piperazinyl) and (piperidino)ethyl]indolines, intermediates for their preparation and methods of preparation
AU654808B2 (en) * 1989-12-28 1994-11-24 Pharmacia & Upjohn Company Diaromatic substituted anti-aids compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR100236808B1 (ko) 2000-02-01
EP0594702B1 (en) 1997-01-29
AU2293492A (en) 1993-02-11
AU653855B2 (en) 1994-10-13
CA2109934C (en) 2002-12-10
WO1993001181A1 (en) 1993-01-21
EP0594702A1 (en) 1994-05-04
DK0594702T3 (da) 1997-07-21
GR3023040T3 (en) 1997-07-30
CA2109934A1 (en) 1993-01-21
DE69217224T2 (de) 1997-06-05
ATE148464T1 (de) 1997-02-15
ES2097341T3 (es) 1997-04-01
DE69217224D1 (de) 1997-03-13
JPH06509098A (ja) 1994-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3119485B2 (ja) 抗−エイズ薬としての置換インドール類
EP0507861B1 (en) Diaromatic substituted anti-aids compounds
US5866589A (en) Alkyl substituted piperadinyl and piperazinyl anti-AIDS compounds
CN100528846C (zh) 胺化合物及其用途
US5563142A (en) Diaromatic substituted compounds as anti-HIV-1 agents
JP4351053B2 (ja) ジヒドロキシピリミジンカルボキサミド系ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
JP2763036B2 (ja) 複素環化合物
HU196990B (en) Process for producing piperazine derivatives with antiarrhythmic effect and pharmaceuticals comprising same
CA2077283A1 (en) Inhibitors of hiv reverse transcriptase
JPH04145079A (ja) インドール誘導体およびその用途
PL175788B1 (pl) Amidowe pochodne indolu i zawierające je kompozycje farmaceutyczne
JPH0853447A (ja) 新規１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オンとオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン化合物、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物
US5599930A (en) Substituted indoles as anti-AIDS pharmaceuticals
JPH0225913B2 (ja)
PT85607B (pt) Processo para a preparacao de agentes anti-alergicos e anti-inflamatorios de dihidropiridina
JP2000514821A (ja) ピラゾロピリジン化合物およびその医薬用途
JPH02289548A (ja) ピリジン化合物
JPH03264579A (ja) ピリミジン誘導体
JPH03106875A (ja) １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
JP3012338B2 (ja) アリールおよびヘテロアリールアルコキシナフタレン誘導体
WO1997034873A1 (fr) Derives d&#39;aminopyridine
KR100365082B1 (ko) 불안증및수면장애치료용이미다조[1,5-a]퀴놀린
WO1994011363A1 (en) 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof
LV10264B (en) Diaryl- or diheteroaryl-substituted anti-aids compounds
WO1999024424A1 (fr) Composes de pyrazole et utilisation de ces composes en tant que medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081013

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081013

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091013

Year of fee payment: 9

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees