KR100236808B1 - 에이즈 치료약제로서의 치환된 인돌 - Google Patents

Abstract

에이즈 치료약제로서의 치환된 인돌하기 일반식(Ⅰ)의 치환된 인돌은 AIDS-치료 약제로서 유용하다.

Description

[발명의 명칭]

에이즈 치료약제로서의 치환된 인돌

[발명의 상세한 설명]

[발명의 배경]

[발명의 분야]

본 원에 개시된 산소 및 질소 치환된 인돌은 AIDS의 치료에 유용하다.

[관련분야의 설명]

국제 공고 제 WO 87/01797 호의 공보에는 스테로이드-피페라진-[치환된 방향족] 또는 스테로이드-피페라진-[치환된 헤테로방향족]으로서 명시화될 수 있는 화합물들이 개시되어 있다. 스테로이드와 피페라진은 상기 스테로이드의 C₁₇측쇄에 의해 결합된다.

국제 공고 제 WO 88/08424 호의 공보에는 방향족-연결물-피페라진-[치환된 방향족] 또는 방향족-연결물-피페라진-[치환된 헤테로방향족], 특히 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅲ)으로 나타낸 화합물로서 명시화될 수 있는 화합물들이 개시되어 있다. 상기 화합물들중 어느 것도 본 발명에 개시한 이용성을 갖는 것으로 개시되어 있지 않다. 1989년 10월 23일자로 출원된 미합중국 특허원 제 07/425,726 호에는 국제 공고 제 WO 88/08424 호 공보의 일반식 (Ⅰ) 화합물이 AIDS에 대해 유용한 것으로 개시되어 있다.

미합중국 국민중 백만명 내지 150만명이 후천성 면역 결핍증(AIDS)의 병원체인 인간 레트로바이러스, 즉 인간 면역결핍 바이러스 유형 I(HIV-1)에 감염된 것으로 추정된다(문헌 [Science, 661-662(1986)] 참조). 감염된 사람들중에서, 25만명이 5년안에 AIDS가 발병할 것으로 추정된다(문헌 [Science, 1352-1357(1985)] 참조). 1987년 3월 20일, FDA는 뉴모시스티스 카리니 폐렴이 근래에 초기 증상 발현된 AIDS 환자, 뉴모시스티스 카리니 폐렴이외 상태의 AIDS 환자 또는 CD4 림프구의 절대수가 말초 혈액중에서 200/mm³미만인, 상기 바이러스에 감염된 환자들을 치료하기 위해서 AZT(Zidovudine) 화합물의 사용을 승인했다. AZT는 인간 면역결핍 바이러스의 복제에 필요한 효소인 바이러스 역 전사효소의 공지된 억제제이다.

미합중국 특허 제 4,724,232 호에는 3'-아지도-3'-데옥시-티미딘(아지도티미딘, AZT)을 사용하여 후천성 면역결핍증 환자를 치료하는 방법이 특허청구되어 있다.

레트로바이러스 역 전사효소를 억제하는 몇몇 항생물질과 다음이온계 염료가 당해분야에 공지되어 있다.

다수의 공보 문헌들이 HIV를 포함한 바이러스의 복제를 억제하는, 다양한 황산화된 화합물의 능력을 보고하였다.

문헌[Nature 343, 470(1990) 및 Science 250, 1411(1990)]에는 강력한 벤조디아제핀 유형 역 전사효소 억제제가 개시되어 있다. 본 발명의 화합물은 벤조디아제핀 유형의 화합물이 아니다.

미합중국 특허 제 3,188,313 호에는 일반식 [치환된 인돌-2-일]-(CH₂)_n-[피페라지닐 유형]-[피리디닐/피리미디닐]의 화합물들이 개시되어 있다. 본 발명의 치환된 인돌(Ⅰ)은 미합중국 특허 제 3,188,313 호의 그룹과는 다른 그룹인 인돌의 -페닐 고리상의 치환을 필요로 하는 점이 종래의 화합물과 다르다.

미합중국 특허 제 3,472,855 호 및 제 3,562,278 호에는 정신운동 억제제로서 유용한 3-인돌리닐 화합물이 개시되어 있다. 본 발명의 치환된 인돌(Ⅰ)은 전혀 다른 목적, 즉 HIV-RT의 억제 및 AIDS의 치료에 유용하다.

미합중국 특허 제 3,362,956 호에는 일반식 [3-퀴놀릴]-(CH₂)_n-[피페라지닐 유형]-[피리디닐/페닐]의 화합물들이 개시되어 있다. 본 발명의 치환된 인돌(Ⅰ)은 3-퀴놀릴 유형의 화합물을 포함하지 않는점이 종래의 화합물과 다르다.

미합중국 특허 제 3,472,854 호에는 일반식 [2-벤즈 이미다졸릴]-(CH₂)_n-[피페라지닐 유형]-[피리디닐/페닐]의 화합물들이 개시되어 있다. 본 발명의 치환된 인돌(Ⅰ)은 인돌이지만 2-벤즈이미다졸릴 유형의 화합물은 아니라는 점이 종래의 화합물과 다르다.

미합중국 특허 제 3,491,098 호는 일반식 [4(5)-이미다졸릴]-(CH₂)_n-[피페라지닐 유형]-[피리디닐/페닐]의 화합물들을 개시한다. 본 발명의 치환된 인돌(Ⅰ)은 인돌이지만 이미다졸릴 유형의 화합물은 아니라는 점이 종래의 화합물과 다르다.

미합중국 특허 제 3,511,841 호에는 일반식 [아자인돌릴]-(CH₂)_n-[피페라지닐 유형]-[피리디닐/페닐], [아자인돌릴]-CO-[피페라지닐 유형]-[피리디닐/페닐]의 화합물들이 개시되어 있다. 본 발명의 치환된 인돌(Ⅰ)은 인돌의 -페닐 부분에 치환된 산소 또는 치환된 아미노 그룹을 갖지만 상기 고리에 질소는 함유하지 않는다는 점이 종래의 화합물과 다르다.

미합중국 특허 제 4,302,589 호에는 인돌의 C₂위치에 메틸 그룹을 갖고 인돌과 피페라진 사이에 에틸 브릿지를 갖는, 정신병 치료제로서 유용한 3-인돌리닐 화합물이 개시되어 있다. 본 발명의 치환된 인돌(Ⅰ) 화합물은 전혀 다른 목적, 즉 HIV-RT의 억제와 AIDS의 치료에 유용하다.

유럽 특허 공고 제 345,808 호의 공보에는 혈압강하 치료제로서 유용한 3-인돌리닐-피페라지닐-[치환된 2-피리디닐] 화합물(실시예 66)이 개시되어 있다. 본 발명의 치환된 인돌(Ⅰ)은 전혀 다른 목적, 즉 HIV-RT의 억제와 AIDS의 치료에 유용하다.

HIV를 억제하거나, AIDS의 치료에 유용하거나, 또는 HIV를 억제하고 AIDS의 치료에 유용한 것으로 보고된 다수의 다른 화학적으로 관련되지 않은 화합물들이 존재한다.

[발명의 요약]

본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)의 치환된 인돌 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 개시한다:

상기 식에서,

R₁은 -CH₂- 또는 -CO-이고;

Z₁은

이고, 여기에서

n₁은 1 또는 2 이고,

n₂은 1 또는 2 이고,

Z₂는 -N(Z_2-1)-(여기에서 Z_2-1은 C₁-C₄알킬이다)이고;

X₁및 X₂는

-H,

-O-C₁-C₃알킬,

-O-(CH₂CH₂-O-)_n3-X_1-1(여기에서, n₃는 1 내지 4이고, X_1-1은 -H 또는 C₁-C₄알킬이다),

-O-SO₂-(CH₂)_n4-N(X_1-2)(X_1-3)(여기에서, n₄는 1 내지 3이고, X_1-2및 X_1-3는 동일하거나 상이하며, -H, C₁-C₆알킬, -페닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐이고, X_1-2및 X_1-3은 결합된 질소원자, 또는 결합된 질소원자 및 다른 헤테로원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 및 4번 위치가 치환되지 않거나 C₁-C₅알킬로 치환되고 3번 위치, 5번 위치, 또는 3번 위치 및 5번 위치가 치환되지 않거나 C₁-C₃알킬로 치환된 1-피페라지닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 고리를 형성할 수 있다) 및 그의 N-산화물,

-O-SO₂-(CH₂)_n4-X_1-8(여기에서, X_1-8은 2-피리디닐, 3-피리디닐 및 4-피리디닐이고, n₄는 상기 정의한 바와 같다),

-O-CO-(CH₂)_n4-NX_1-2X_1-3(여기에서, n₄, X_1-2및 X_1-3은 상기 정의한 바와 같다),

-NH-CO-(CH₂)_n4-NX_1-2X_1-3(여기에서, n₄, X_1-2및 X_1-3은 상기 정의한 바와 같다),

-N(X_1-4)-SO₂-X_1-5(여기에서, X_1-4는 C₁-C₃알킬이고, X_1-5는 C₁-C₄알킬이고, X_1-4및 X_1-5는 함께 5 또는 6원의 헤테로사이클 고리를 형성한다),

-N(X_1-7)-CO-N(X_1-7)-(CH₂)_n4-N(X_1-2)(X_1-3)(여기에서, X_1-7은 동일하거나 상이하며, -H 또는 C₁-C₃알킬이고, n₄, X_1-2및 X_1-3은 상기 정의한 바와 같다),

-N(X_1-7)-SO₂-(CH₂)_n4-X_1-8(여기에서, n₄, X_1-7및 X_1-8은 상기 정의한 바와 같다),

-N(X_1-7)-CO-N(X_1-7)-(CH₂)_n5-X_1-8(여기에서, n₅는 0 내지 3이고, X_1-7및 X_1-8은 상기 정의한 바와 같다),

-N(X_1-7)-SO₂-(CH₂)_n4-N(X_1-2)(X_1-3)(여기에서, n₄, X_1-2, X_1-3및 X_1-7은 상기 정의한 바와 같다),

-N(X_1-7)-CO-O-X_1-6(여기에서, X_1-6은 C₁-C₄알킬 또는 -(CH₂)_n4-N(X_1-2)(X_1-3)이고, 이때 n₄, X_1-2, X_1-3및 X_1-7은 상기 정의한 바와 같다),

-N(X_1-7)-CO-N(X_1-2)(X_1-3)(여기에서 X_1-2, X_1-3및 X_1-7은 상기 정의한 바와 같다),

-NH-CO-CF₃,

-O-SO₂-CF₃,

-NH-SO₂-CF₃,

-N(X_1-7)-SO₂-N(X_1-2)(X_1-3)(여기에서, X_1-2, X_1-3및 X_1-7은 상기 정의한 바와 같다),

-NH-CO-[4-(1-X_1-2)피페리디닐]이나,

단, X₁및 X₂중 단지 하나는 -H 또는 -O-C₁-C₃알킬이어야 하고;

R₆은 -N=,

-CH=,

-N(O)= 이고;

R₇은 -COO-R_7-11(여기에서, R_7-11은 C₁-C₆알킬이다),

-CO-N(R_7-3)(R_7-4)(여기에서, R_7-3및 R_7-4는 동일하거나 상이하며, -H 또는 C₁-C₆알킬이다),

-N(R_7-5)(R_7-6)[여기에서,

R_7-5는 C₁-C₆알킬,

-C(R_7-15)(R_7-16)(R_7-17)(여기에서, R_7-15및 R_7-16은 동일하거나 상이하며, -H 또는 C₁-C₃알킬이고, R_7-17은 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 C₂-C₅알케닐, 또는 하나의 삼중결합을 갖는 C₂-C₅알키닐이다),

-CH₂-CH₂-OH,

-CH₂-CH₂-CH₂-OH,

-CH(CH₃)CH₂-O-CH₃,

-CH(CH₃)CH₂-OH,

-CH₂-CF₃,

-CH₂-사이클로프로필,

-CH₂-CH₂F,

-CH₂-CH₂-CN,

-C^*R_7-18-(CH₂)_n14-C^*H₂(여기에서, R_7-18은 -H 또는 -CH₃이고, n₁₄는 1 내지 5이고, 별표(^*)로 표시된 탄소원자는 서로 결합하여 고리를 형성한다),

-(CH₂)_n1-N(R_7-7)(R_7-8)(여기에서, n₁은 상기 정의한 바와 같고, R_7-7및 R_7-8은 동일하거나 상이하며, -H 또는 C₁-C₄알킬이고, R_7-7및 R_7-8은 결합된 질소원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐 또는 N-모르폴리닐, 1-아지리디닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 헤테로사이클 고리를 형성한다)이고,

R_7-6은 -H,

-C₁-C₆알킬,

-C(R_7-15)(R_7-16)(R_7-17)(여기에서, R_7-15, R_7-16및 R_7-17은 상기 정의한 바와 같다),

-CH₂-CH₂-OH,

-CH₂-CH₂-CH₂-OH,

-CH₂-CF₃,

-CH₂-CH₂F,

-CH₂-CH₂-CN 이거나, 또는

R_7-5및 R_7-6은 결합된 질소원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, N-모르폴리닐 또는 1-아지리디닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 헤테로 사이클 고리를 형성한다],

-(CH₂)_n4-N(R_7-9)(R_7-10)(여기에서, n₄는 상기 정의한 바와 같고, R_7-9및 R_7-10은 동일하거나 상이하며, -H 또는 C₁-C₄알킬이고, R_7-9및 R_7-10은 결합된 질소원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐 또는 N-모르폴리닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 헤테로사이클 고리를 형성한다)이고;

R₈은 -N=,

-CR_8-1=[여기에서,

R_8-1은 -H, -F, -Cl, -Br, -CF₃,

-NO₂, -COCF₃,

C₁-C₆알킬,

C₁-C₃알킬티오,

-OH,

-O-R_8-2(여기에서, R_8-2는 C₁-C₆알킬, -페닐, -CO-R_8-3이고, 이때 R_8-3은 C₁-C₆알킬 또는 -페닐이다),

-NHR(_8-4)(여기에서, R_8-4는 C₁-C₆알킬, -C(R_8-7)(R_8-8)-(R_8-9)이고, 이때 R_8-7및 R_8-8은 동일하거나 상이하며 -H 또는 C₁-C₃알킬이고, R_8-9는 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 C₂-C₅알케닐, 또는 하나의 삼중결합을 갖는 C₂-C₅알키닐이다),

-NR_8-5-CO-R_8-6(여기에서, R_8-5는 -H 또는 C₁-C₆알킬이고, R_8-6은 -H, C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₃알콕시이다)이다]이고;

R₉는 -H=,

-CR_9-1=[여기에서,

R_9-1은 -H, -F, -Cl, -Br,

-NO₂, -COCF₃,

C₁-C₆알킬,

C₁-C₃알킬티오,

-OH,

-O-R_9-2(여기에서, R_9-2는 C₁-C₆알킬, -페닐, -CO-R_9-3이고, 이때 R_9-3은 C₁-C₆알킬 또는 -페닐이다),

-N(R_9-4)(R_9-5)(여기에서, R_9-4및 R_9-5는 동일하거나 상이하며 -H 또는 C₁-C₃알킬이고, -C(R_9-8)(R_9-9)-(R_9-10)이고, 이때 R_9-8및 R_9-9는 동일하거나 상이하며, -H 또는 C₁-C₃알킬이고, R_9-10은 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 C₂-C₅알케닐, 또는 하나의 삼중결합을 갖는 C₂-C₅알키닐이고, R_9-4및 R_9-5는 결합된 질소원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐 또는 N-모르폴리닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 헤테로사이클 고리를 형성한다),

-NR_9-6-CO-R_9-7(여기에서, R_9-6은 -H 또는 C₁-C₆알킬이고, R_9-7은 -H, C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₃알콕시이다)이다]이고;

R₁₀은 -N=,

-CR_10-1=[여기에서,

R_10-1은 -H, -F, -Cl, -Br, -CF₃,

-NO₂, -COCF₃,

C₁-C₆알킬,

C₁-C₃알킬티오,

-OH,

-O-R_10-2(여기에서, R_10-2는 C₁-C₆알킬, -페닐, -CO-R_10-3이고, 이때 R_10-3은 C₁-C₆알킬 또는 -페닐이다),

-N(R_10-4)(R_10-5)(여기에서, R_10-4및 R_10-5는 동일하거나 상이하며, -H, C₁-C₆알킬, -C(R_10-8)(R_10-9)-(R_10-10)이고, 이때 R_10-8및 R_10-9는 동일하거나 상이하며, -H 또는 C₁-C₃알킬이고, R_10-10은 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 C₂-C₅알케닐, 또는 하나의 삼중결합을 갖는 C₂-C₅알키닐이다)

-NR_10-6-CO-R_10-7(여기에서, R_10-6은 -H 또는 C₁-C₆알킬이고, R_10-7은 -H, C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₃알콕시이다)이다]이나;

단, R₆, R₈, R₉및 R₁₀중 2개 이하는 -N=이다.

또한, 하기 화합물들로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물을 개시한다 :

1-[5-(피페라딘-4-일)아미도)인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진,

1-[5-((1-(1-메틸에틸페페라딘-4-일)아미도)인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진,

1-[5-메톡시카바모일인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리딜]피페라진,

1-[5-(1',1'-디옥소-2'-이소티아졸리디닐)인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리딜]피페라진,

1-[5-(트리플루오로메탄설폰아미도)인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리딜]피페라진,

또한 하기 화합물들로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물을 추가로 개시한다:

1-[5-아미노인돌-2-카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸프로필아미노)-2-피리디닐]피페라진,

1-[5-(메탄설폰아미도)인돌-2-카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸프로필아미노)-2-피리디닐]피페라진,

1-[5-메탄설폰아미도인돌-2-카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1,1-디메틸프로필아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘,

1-[6-(2-(1-피페라디닐)에톡시)인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진,

1-[5-메톡시-6-(2-(1-모르폴리닐)에톡시)인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진,

[발명의 상세한 설명]

본 발명의 치환된 인돌(Ⅰ)을 공지된 출발 물질로부터 공지된 방법으로 제조한다. 본 발명은 치환된 인돌(Ⅰ)에 관한 것이지, 그의 제조방법에 관한 것은 아니다.

치환된 인돌(Ⅰ)에 대해서, X₁또는 X₂에 관해, X₁및 X₂중 단지 하나만이 -H 또는 -O-C₁-C₃알킬이어야할 필요가 있다.

인돌에 X 그룹을 결합시키는 헤테로원자가 산소(-O-)인지 질소(-NH-)인지에 따라 치환된 인돌(Ⅰ)을 상이한 방법들로 제조한다.

헤테로원자가 산소원자일 때, 치환된 인돌(Ⅰ)은 챠트 A에 도시된 대로 제조한다. 챠트 A는 인돌 질소의 6번 위치 X₂에서 산소원자를 갖는 치환된 인돌(Ⅰ)의 제조를 예시한다. 그러나, 챠트 A에 도시한 합성 공정은 산소 작용기가 인돌의 5번 위치 X₁에 있을때와 동등하게 적용될 수 있음을 인식해야 한다. 상기 합성 공정은 적합한 하이드록시알데히드(Ⅱ)로 시작한다. 이어서 상기 하이드록시알데히드(Ⅱ)를 X-O-를 형성하는 공지된 방법에 따라 목적하는 X 그룹의 나머지 부분에 가하여 치환된 알데히드(Ⅲ)를 제조한다. 이어서 상기 치환된 알데히드(Ⅲ)를 α-아지도메틸에스테르, 바람직하게 아세테이트와 반응시켜 상응하는 아지드(Ⅳ)를 제조한다. 상기 반응은 극성 용매, 바람직하게 메탄올과 같은 알콜중에서 수행하고 약 -10°로 냉각시킨다. 메탄올중의 나트륨 메톡사이드와 같은 염기를 적가한다. 상기 반응을 TLC가 반응의 완료를 지시할 때까지 20 내지 25°로 가온시킨다. 아지드(Ⅳ)를 크실렌과 같은 용매중에서 가열환류시켜 상응하는 인돌 에스테르(Ⅴ)로 변환시킨다. 이어서 인돌 에스테르(Ⅴ)를 상응하는 인돌산(Ⅵ)으로 가수분해시킨다. 인돌산(Ⅵ)을 목적하는 아민 치환체(Z₁-방향족 부분)와 커플링시켜 치환된 인돌(Ⅰ)을 제조한다(실시예 5 참조). 목적하는 아민 치환체(Z₁-방향족 부분)는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있거나(특히, 국제 공고 제 WO 87/01797 호의 공보, 제조예 A-1 내지 제조예 A-50 참조), 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 공지된 화합물로부터 쉽게 제조할 수 있다. 인돌산(Ⅵ)과 목적하는 아민 치환체(Z₁-戀誰 부분)의 반응은 매우 잘 공지된 반응이다. Z₁이 피페라진인 분자단편(Z-I)일 때, 아민 치환체는 2급 아민이고, 적합한 인돌산(Ⅵ)과의 반응으로 아미드가 생성된다. 인돌산을 인돌 알콜(R₁이 -CH₂-이다)로 환원시키는 경우, 형성되는 알킬 할라이드인 치환된 인돌(Ⅰ)은 3급 아민일 것이다. 피페라진과 같은 환상 아민으로부터 3급 아민 또는 아미드를 제조하는 반응은 당해 분야의 숙련가들에게 매우 잘 공지되어 있으며 특별히 언급할 필요는 없다. 국제 공고 제 WO 87/01797 호 및 제 WO 88/08424 호의 공보를 참조하시오.

인돌에 X 그룹을 결합시키는 헤테로원자가 질소일 때, 치환된 인돌은 챠트 B의 공정으로 제조한다. 아미노 인돌(Ⅶ)은 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있거나, 공지된 출발 물질로부터 공지된 방법으로 쉽게 제조할 수 있다. 아미노 인돌(Ⅶ)을 염화 설포닐 Cl-(CH₂)₂-SO₂-Cl(Ⅷ)과 반응시켜 상응하는 에틸렌 설폰아미드(Ⅸ)를 제조한다. 이어서 에틸렌 설폰아미드(Ⅸ)를 목적하는 아민 및 분말화된 구리 촉매와 환류하에 반응시켜 목적하는 치환된 인돌(Ⅰ)을 제조한다. 유사하게 아미노 인돌(Ⅶ)을 Cl-(CH₂)₃-SO₂-Cl과 반응시켜 3-클로로프로필설폰아미드를 제조한다. 아민으로 알킬화시켜 목적하는 치환된 인돌을 제조한다. 한편, 아미노 또는 하이드록시 인돌을 당해 분야에 공지된 작용화된 설포닐 클로라이드, 예를 들어 2-(4-피리딜)에탄 설포닐 클로라이드와 반응시켜 설폰아미드 또는 설포네이트를 직접 제조할 수 있다.

인돌에 X 그룹을 결합시키는 원자가 질소인 치환된 인돌(Ⅰ)의 합성에 사용되는 방법은 아미노 인돌(Ⅶ)에 상응하는 하이드록시 인돌로 시작하여 화합물(Ⅲ)의 합성(챠트 A)(이때 인돌의 질소원자는 경쟁적으로 알킬화될 것이다)에서 수행되는 바와 같이 알킬레이트로 되고자 하므로, 상기 원자가 산소인 경우에는 사용하지 못한다. 이는 벤젠상의 아미노 그룹이 인돌 질소에 대해 R-S₂-이탈 그룹과 우선적으로 반응하므로 아미노 인돌(Ⅶ)의 설포닐화에는 문제가 되지 않는다.

아미노 인돌(Ⅶ)을, 인돌상의 유리 아미노 그룹과 이소시아네이트를 공지된 방법(실시예 18 내지 20 참조)에 의해 반응시킴으로써 목적하는 인돌(Ⅰ)(이때, X₁또는 X₂는 우레아(R_aR_b-N-CO-NH-인돌)이다)로 변환시킬 수 있다. X₁또는 X₂가 우레아인 치환된 인돌(Ⅰ)을 제조하는 또다른 방법은 인돌의 유리 아미노 그룹을 포스겐(또는 카보닐디이미다졸과 같은 포스겐 등가물)과 반응시키고 아민으로 포집함으로써 제조하는 것이다. 당해분야의 숙련가들에게 명백한 바와 같이, 이소티오시아네이트 또는 티오포스겐 등가물을 사용하여 상응하는 -CS-화합물을 제조할 수 있다. 유사하게, 당해분야의 숙련가들에게 공지된 방법에 의해 아미노 인돌(Ⅶ)을 X-SO₂-X와 반응시킨 다음, 아민과 반응시켜 설프아미드 R_aR_b-N-SO₂-NH-인돌-을 제조한다.

R₁이 -CH₂-인 치환된 인돌(Ⅰ)을 테트라하이드로푸란 또는 에테르와 같은 에테르중의 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제와 반응시켜 R₁이 -CO-인 상응하는 치환된 인돌(Ⅰ)로부터 제조할 수 있다. 한편, R₁이 카보닐 그룹보다는 메틸렌인 출발 물질을 사용할 수 있다.

Z₁이 (Z-Ⅰ)(이때, n₁및 n₂는 1이다)인 것이 바람직하다. Z₁이 (Z-Ⅱ)(이때, , n₁및 n₂는 1이다)인 것이 또한 바람직하다. Z₁이 Z-Ⅱ일때, Z_2-1이 C₁알킬인 것이 바람직하다.

R₁이 -CO-인 것이 바람직하다.

R₆가 -N=인 것이 바람직하다.

R₈, R₉및 R₁₀에 대해서, R₈이 -CR_8-1=(이때 R_8-1은 -H이다)이고, R₉가 -CR_9-1=(이때 R_9-1은 -H이다)이고, R₁₀이 -CR_10-1=(이때 R_10-1은 -H이다)인 것이 바람직하다.

R₇이 -N(R_7-5)(R_7-6)(이때 R_7-5는 C₂-C₄알킬이고 R_7-6은 -H이다)인 것이 바람직하다. R_7-5가 i-프로필인 것이 바람직하다.

X₁및 X₂중 하나가 -N(X_1-7)-CO-N(X_1-2)(X_1-3) 및 -N(X_1-7)-SO₂-N(X_1-2)(X_1-3)으로 이루어진 그룹중에서 선택된 것이 바람직하다. X₁및 X₂중 다른 하나가 -H 또는 알콕시인 것이 바람직하다.

치환된 인돌(Ⅰ)이 실시예 5, 9, 14-20, 28-42, 44, 46-56, 58-61, 63-65, 67-69, 72, 75의 화합물로 이루어진 그룹중에서 선택된 것이 바람직하다. 치환된 인돌(Ⅰ)이 실시예 35, 37, 42, 55, 57의 화합물로 이루어진 그룹중에서 선택된 것이 보다 바람직하며, 실시예 35, 37 및 57의 화합물로 이루어진 그룹중에서 선택된 것이 훨씬 더 바람직하다. 본 발명의 화합물이 실시예 76의 화합물인 것이 또한 바람직하다.

치환된 인돌(Ⅰ)은 아민이며, 충분한 강도의 산과 반응시 그 자체가 산 부가염을 형성한다. 약학적으로 허용가능한 염에는 무기산과 유기산 모두의 염이 포함된다. 약학적으로 허용가능한 염은 보다 수용성이고 보다 결정성인 화합물을 생성시키므로 상응하는 유리아민보다 바람직하다. 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 메탄설폰산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, CH₃-(CH₂)_n-COOH(여기에서 n은 0 내지 4이다), HOOC-(CH₂)_n-COOH(여기에서 n은 상기 정의한 바와 같다)의 염을 포함한다.

치환된 인돌(Ⅰ)은 인간 면역결핍 바이러스의 복제에 필요한 효소인 바이러스 역 전사효소의 억제제로서 유용하며, 따라서 AIDS와 같은 질병의 치료에 유용할 것이다.

인간 레트로바이러스(HRV)란 용어는 인간 면역결핍 바이러스 유형 Ⅰ, 또는 당해 분야의 숙련가들에게 명백한 그의 균주로, 동일한 바이러스계에 속하며 인간에게 다양한 인간 레트로바이러스와 유사한 생리학적 효과를 생성하는 균주를 나타낸다.

치료하려는 환자는 (1) 혈청중에서 측정가능한 바이러스 항체 또는 항원의 존재에 의해 측정되는 하나 이상의 인간 레트로바이러스 균주에 감염되고, (2) (a) 파종성 히스토플라스마중, (b) 이소건선, (c) 뉴모시스티스 폐렴을 포함한 기관지 및 폐칸디다중, (d) 비-호지킨 림프종 또는 (e) 카포시 육종과 같은 감염으로 정의되는 AIDS 징후를 갖거나 또는 말초 혈액중 CD4 림프구의 절대수가 200/m³미만인 60세 미만의 개인을 포함한다.

치환된 인돌(Ⅰ)을 경구 투여할 수 있다. 적합한 투여형태로는 정제, 캡슐, 현탁제, 용제 및 엘릭시르가 있다. 유효량은 약 0.1 내지 약 500mg/kg/일이다. 70kg의 사람에게 전형적인 단위 투여량은 하루에 1회 내지 6회 투여로 약 10mg 내지 약 2000mg, 바람직하게는 약 100mg 내지 약 1000mg 이다.

정확한 투여량 및 투여 횟수는 사용된 특정 치환된 인돌(Ⅰ) 치료하려는 특정 상태, 치료하려는 상태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 일반적인 신체 상태에 따라 변하며, 기타 다른 개별적인 투약법은 당해분야의 숙련가들에게 잘 알려져 있으며, 환자 혈액중의 이방향족 치환된 화합물(Ⅲ), 항-AIDS 피페라진(Ⅳ) 및 인돌(Ⅴ)의 혈중 농도 및/또는 치료하려는 특정 상태에 대한 환자의 반응을 측정함으로써 보다 정확하게 결정할 수 있다.

본 발명의 치환된 인돌(Ⅰ)을 AZT와 같은 항바이러스 약품과 함께 사용할 수 있다.

본 발명의 치환된 인돌(Ⅰ)의 효용은 인간 면역결핍 바이러스의 복제에 필수적인 효소인 바이러스 역 전사효소를 억제하는 그들의 능력에 의해 측정할 수 있다. 상기 효소는 다른 공지된 세포성 폴리머라제와 다른 특징을 가지며 감염되지 않은 세포에서 발견되지 않는 독특한 효소이다. 바이러스 역 전사효소는 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)에서 높은 수준의 발현에 의해 규명된 AIDS 바이러스 역 전사효소로 문헌 [EMBO J. 6:3133-3137(1987)]에 개시된 방법에 따라 제조된 세균 클론의 추출물에서 발견된다. 상기 효소의 억제는 DNA에 결합된 방사성 전구체의 수준을 측정하는 무세포 분석으로 측정한다. 문헌 [Science, 1125-1129(1981)]의 방법에 따라 제조된 추출물을 억제제, 20mM 디티오 트레이톨, 60mM 염화 나트륨, 0.05% NP-40, 10mM 염화 마그네슘, 50mM 트리스 pH 8.3, 10μM[³⁵S]-표지된 데옥시 뉴클레오사이드-5'-트리포스페이트, 10μg/㎖ RNA 주형(폴리_rC 또는 폴리_rG) 및 5μg/㎖ DNA 프라이머(올리고 dG 또는 올리고 dT)의 혼합물에서 37℃에서 30분간 배양한다. 방사성-표지된 전구체의 결합은 반응 혼합물의 분액들을 DE81 페이퍼상에 점찍고, 상기 페이퍼들을 세척하여 결합되지 않은 전구체들을 제거하고, 건조시키고 수를 셈으로써 측정한다. 다양한 분석(들)의 결과(IC₅₀은 역 전사효소 활성을 50% 정도로 억제시키는데 필요한 약물의 μM 농도를 의미한다)를 모으고 억제 % 및 IC₅₀(계산치)으로서 기록한다.

본 발명의 효용은 또한 HIV-1에 감염된 MT-2 세포를 사용하여 조직 배양 분석으로 HIV-유발된 합포체 형성을 억제하는 치환된 인돌(Ⅰ)의 능력에 의해 입증된다. 이 시험은 문헌 [Quantitative Infectivity Assay for HIV-1 and -2, Nature 332: 469-470, 1988] 뿐만 아니라 문헌 [AIDS RESEARCH AND HUMAN RETROVIRUSES, Vol. 4, No. 6, pages 449-455(1988), Mary Ann Liebent, Inc., Publishers] 및 논문 "Nucleotide Dimers Suppress HIV Expression In VITRO."에 개시되어 있다. 다양한 분석(들)의 결과(IC₅₀은 합포체 형성을 50% 정도로 억제하는데 필요한 약물의 μM 농도를 의미한다)를 모으고 억제% 및 IC₅₀(계산치)으로서 기록한다. 공지된 상업적인 화합물 AZT는 상기 분석에서 각각 약 1μM 및 0.5μM의 농도에서 합포체 형성을 100% 및 50% 억제하는 항-HIV 효능을 나타낸다.

정확한 투여량 및 투여 횟수는 사용된 특정 치환된 인돌(Ⅰ), 치료하려는 특정 상태, 치료하려는 상태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 일반적인 신체 상태에 따라 변하며, 기타 다른 개별적인 투약법은 당해분야의 숙련가들에게 잘 알려져 있으며, 환자 혈액중의 치환된 인돌(Ⅰ)의 혈중 농도, 치료하려는 특정 상태에 대한 환자의 반응, 또는 상기 혈중농도와 상기 환자의 반응을 동시에 측정함으로써 보다 정확하게 결정할 수 있다.

[정의 및 규약]

하기의 정의 및 설명은 명세서 및 특허청구범위를 포함한 본 문헌 전체에 사용되는 용어에 대한 것이다.

Ⅰ. 일반식 및 변수의 정의에 대한 규약

본 명세서 및 특허청구범위의 다양한 화합물 또는 분자 단편을 나타내는 화학식은 특별히 정의된 구조적 특징 이외에 변수 치환체들을 함유할 수도 있다. 이러한 변수 치환체들은 문자 또는 문자에 이은 첨자 숫자 예를들면, "Z₁" 또는 "R_i"(이때, i는 정수이다)로 표시한다. 상기 변수 치환체들은 1가 또는 2가이다. 즉, 이들은 하나 또는 2개의 화학 결합에 의해 일반식에 결합된 그룹을 나타낸다. 예를들면, Z_i그룹은 일반식 CH₃-C(=Z₁)H에 결합된 경우 2가 변수를 나타낸다. R_i및 R_j그룹은 일반식 CH₃-C₂-C(R_i)(R_j)H에 결합된 경우 1가 변수 치환체를 나타낸다. 화학식을 상기와 같이 선형 방식으로 나타내는 경우, 괄호안에 포함된 변수 치환체들은 괄호로 닫힌 변수 치환체의 바로 왼쪽 원자에 결합한다. 2개 이상의 연속적인 변수 치환체들이 괄호안에 있는 경우, 연속적인 변수 치환체들은 각각 괄호밖 바로 왼쪽의 선행 원자에 결합한다. 그러므로, 상기식에서, R_i및 R_j는 모두 선행하는 탄소원자에 결합한다. 또한, 탄소원자 넘버링의 설정된 시스템을 갖는 임의의 분자, 예를 들어 스테로이드에 대해서, 상기 탄소 원자들을 C_i(여기에서 "i"는 탄소원자수에 상응하는 정수이다)로서 나타낸다. 예를 들어, C₆는 스테로이드 화학분야의 숙련가들이 통상적으로 나타내는 바와 같이 스테로이드 핵의 6번 위치 또는 탄소원자수를 나타낸다. 마찬가지로, "R₆"란 용어는 C₆위치에서의 변수 치환체(1가 또는 2가)를 나타낸다.

선형 방식으로 나타낸 화학식 또는 그의 부분은 선형 사슬의 원자들을 나타낸다. 기호 "-"는 일반적으로 사슬중의 2개 원자들간의 결합을 나타낸다. 그러므로 CH₃-O-CH₂-CH(R_i)-CH₃는 2-치환된-1-메톡시프로판 화합물을 나타낸다. 유사한 방식으로, 기호 "="는 이중결합, 예를 들면 CH₂=C(R_i)-O-CH₃를 나타내고, 기호 ""은 삼중결합, 예를들면 HCC-CH(R_i)-CH₂-CH₃를 나타낸다. 카보닐 그룹은 2가지 방식, 즉 -CO- 또는 -C(=O)- 중 어느 하나로 나타내며, 전자가 간단하므로 바람직하다.

환상(고리) 화합물 또는 분자 단편의 화학식을 선형방식으로 나타낼 수 있다. 따라서, 화합물 4-클로로-2-메틸 피리딘을 N^*=C(CH₃)-CH=CCl-CH=C^*H(여기에서, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 고리를 형성한다)에 의해 선형 방식으로 나타낼 수 있다. 마찬가지로, 환상 분자 단편인 4-(에틸)-1-피페라지닐을 -N^*-(CH₂)₂-N(C₂H₅)-CH₂-C^*H₂로 나타낼 수 있다.

본 명세서에서 임의의 화합물에 대한 엄격한 환상(고리) 구조는 상기 엄격한 환상 화합물의 각 탄소원자에 결합된 치환체들에 대해 고리면에 대한 방향을 한정한다. 환상 시스템의 일부인 탄소원자에 결합된 2개의 치환체를 갖는 포화된 화합물에 대해서, 상기 2개의 치환체 -C(X₁)(X₂)-는 상기 고리에 대해 축 또는 적도 결합 위치중 어느 하나일 수 있으며 축/적도 결합간에 변화를 가질수도 있다. 그러나, 고리에 대한 2개 치환체의 위치 및 서로의 위치는 고정된 채로 있는다. 치환체들중 어느 하나가 평면의 위 또는 아래(축결합)에 있기 보다는 고리의 면(적도결합)에 있을때, 한 치환체는 항상 다른 치환체의 위에 있다. 이러한 화합물을 나타내는 화학 구조식에서, 또다른 치환체(X₂) "아래"에 있는 치환체(X₁)는 알파(α) 배위에 있는 것으로 정의하고 탄소원자에 대해 파선, 대시 또는 점선 결합, 즉, 기호 "---" 또는 "…"으로 나타낸다. 다른 치환체(X₁) "위에" 결합된 상응하는 치환체(X₂)는 베타(β) 배위에 있는 것으로 정의하고 탄소원자에 대해 직선 결합으로 나타낸다.

변수 치환체가 2가인 경우, 원자가는 변수의 정의와 함께 또는 별도로, 또는 둘다로 나타낼 수 있다. 예를들면, -C(=R_i)-로서 탄소원자에 결합된 변수 R_i는 2가일 수 있고 옥소 또는 케토(따라서 카보닐 그룹(-CO)을 형성할 수 있다)로서, 또는 2개의 별도로 결합된 1가 변수 치환체 α-R_i-j및 β-R_i-k로서 정의할 수 있다. 2가 변수 R_i가 2개의 1가 변수 치환체로 이루어진 것으로 정의할 때, 2가 변수를 정의하는데 사용된 규약은 "α-R_i-j:β-R_i-k" 형태 또는 그의 몇몇 변형에 대한 것이다. 이러한 경우에, α-R_i-j및 β-R_i-k는 모두 탄소원자에 결합하여 -C(α-R_i-j)(β-R_i-k)-를 얻는다. 예를 들면, 2가 변수 R₆, -C(=R₆)-가 2개의 1가 변수 치환체로 이루어진 것으로 정의할때, 상기 2개의 1가 변수 치환체는 α-R_6-1:β-R_6-2, … α-R_6-9:β-R_6-10등이며, -C(α-R_6-1)(β-R_6-2)-, …C(α-R_6-9)(β-R_6-10)- 등을 제공한다. 마찬가지로, 2가 변수 R₁₁, -C(=R₁₁)-에 대해서, 2개의 1가 변수 치환체는 α-R_11-1:β-R_11-2이다. α 및 β 방향이 분리된 고리 치환체가 존재하지 않는(예를들면, 고리중 탄소와 탄소간의 이중결합의 존재로 인해) 고리 치환체, 및 고리의 부분이 아닌 탄소원자에 결합된 치환체에 대해서, 상기 규약이 여전히 사용되지만 α 및 β 표시는 생략한다.

2가 변수를 2개의 분리된 1가 변수 치환체들로서 정의하는 것과 같이, 2개의 분리된 1가 변수 치환체들이 함께 2가 변수를 형성하는 것으로 정의할 수 있다. 예를들면, 일반식 -C₁(R_i)H-C₂(R_j)H-(이때, C₁및 C₂는 각각 첫번째 및 두번째 탄소원자로 임의로 정의한다)에서, R_i및 R_j는 함께 (1) C₁과 C₂간의 두번째 결합, 또는 (2) 옥사(-O-)와 같은 2가 그룹을 형성하는 것으로 정의할 수 있으며, 이에 의해 상기 일반식은 에폭사이드를 나타낸다. R_i및 R_j가 함께 그룹 -X-Y- 와 같은 보다 복잡한 존재물을 형성하는 경우, 상기 존재물의 방향은 상기 일반식에서 C₁이 X에 결합하고, C₂가 Y에 결합하는 방향과 같다. 따라서, 약속에 의해, "…R_i및 R_j는 함께 -CH₂-CH₂-O-CO-를 형성한다…"란 표현은 카보닐이 C₂에 결합된 락톤을 의미한다. 그러나, "…R_j및 R_i는 함께 -CO-O-CH₂CH₂-를 형성한다"란 표현은 카보닐이 C₁에 결합된 락톤을 의미한다.

변수 치환체들의 탄소원자 함량을 하기 2가지 방법중 하나로 나타낸다. 첫번째 방법은 "C₁-C₄"와 같은 변수 치환체의 총칭에 대한 접두사를 사용하는 것으로, 여기에서 "1" 및 "4"는 모두 변수 치환체에서 최대 및 최소의 탄소원자 수를 나타내는 정수이다. 상기 접두사는 간격을 띄어 변수 치환체와 분리시킨다. 예를들면, "C₁-C₄알킬"은 탄소수 1 내지 4의 알킬(반대 표현이 없는 한 그의 이성체 형태를 포함한다)을 나타낸다. 이러한 단일 접두사가 주어질때마다, 상기 접두사는 정의되는 변수 치환체의 전체 탄소원자 함량을 나타낸다. 그러므로 C₂-C₄알콕시카보닐은 CH₃-(CH₂)_n-O-CO- 그룹(여기에서 n은 0, 1 또는 2이다)을 나타낸다. 두번째 방법으로, 각 정의하는 부분만의 탄소원자 함량을 괄호안에 "C_i-C_j" 표시를 넣고 정의하는 부분 바로 앞(간격 없이)에 놓음으로써 별도로 나타낸다. 상기 임의의 규약에 의해서 (C₁-C₃)알콕시카보닐은 "C₁-C₃"가 단지 알콕시 그룹의 탄소원자 함량만을 지칭하므로 C₂-C₄알콕시카보닐과 동일한 의미를 갖는다. 마찬가지로, C₂-C₆알콕시알킬 및 (C₁-C₃)알콕시(C₁-C₃)알킬이 모두 2 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알콕시알킬 그룹을 정의하는 반면, 상기 두 정의는 전자의 정의가 알콕시 또는 알킬 부분이 단독으로 4 또는 5개 탄소원자의 함유를 허용하는 반면 후자의 정의는 상기 그룹들중 어느 하나의 탄소원자수를 3개로 제한하므로 상이한 것이다.

본 발명의 특허청구범위가 매우 복잡한 (환상) 치환체를 함유하는 경우, 상기 구의 끝에 특정 치환체의 지칭/표시를, 상기 특정 치환체의 화학 구조식을 또한 열거하는 챠트들중 하나와 동일한 명칭/표시에 상응하도록 (괄호로) 나타낼 것이다.

Ⅱ. 정의

모든 온도는 섭씨이다.

TLC는 박층 크로마토그래피를 지칭한다.

THF는 테트라하이드로푸란을 지칭한다.

DMF는 디메틸 포름아미드를 지칭한다.

EDC는 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드를 지칭한다.

염수는 염화 나트륨 포화수용액을 지칭한다.

IR은 적외선 분광분석법을 지칭한다.

NMR은 핵(양자) 자기 공명 분광분석법을 지칭하며, 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 하향으로 ppm(δ)으로 기록한다.

MS는 m/e 또는 질량/전하 단위로 나타내는 질량 분광측정법을 지칭한다. [M+H]⁺는 모 원자 + 수소 원자의 양이온을 지칭한다. EI는 전자 충격을 지칭한다. CI는 화학적 이온화를 지칭한다. FAB는 고속 원자 충격을 지칭한다.

에테르는 디에틸 에테르를 지칭한다.

알콜은 에틸 알콜을 지칭한다.

약학적으로 허용가능한 이란 조성, 배합, 안정성, 환자 수용성 및 생물학적 이용효능을 고려하여 약물학적/독물학적 견지에서 환자에게 허용가능하고, 물리적/화학적 견지에서 제약 화학자에게 허용가능한 성질 및/또는 물질을 지칭한다.

약학적으로 허용가능한 음이온 염은 메실레이트, 클로라이드, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 시트레이트, CH₃-(CH₂)_n1-COO^-1(여기에서 n₁은 0 내지 4이다),^-1OOC-(CH₂)_n1-COO^-1(여기에서 n은 상기 정의한 바와 같다),^-1OOC-CH=CH-COO^-1, C₆H₅-COO^-1을 포함한다.

용매쌍이 사용되는 경우, 사용된 용매의 비는 부피/부피(v/v)이다.

용매중의 고체의 용해도가 사용되는 경우, 상기 고체 대 용매의 비는 중량/부피(wt/v)이다.

피리디닐은 IUPAC 명명법에 의해 정의된 피리딜 라디칼을 지칭한다.

예를들어, 2-피리딜은 2번이 치환된 피리딘 고리를 지칭한다.

본 발명의 화합물은(가능하다면) 하기의 방법으로 명명한다: 먼저 [아릴/헤테로아릴]잔기, 다음으로 아릴/헤테로아릴 부분, 마지막으로 링커(Z) 자체를 명명하지만, 몇가지는 단순성과 편리를 위해서 기타의 방법으로 명명한다. 각 그룹내 라디칼의 명명은 IUPAC 규약을 따른다.

[실시예]

추가의 노력없이, 당해분야의 숙련가들은 선행설명을 이용하여 본 발명을 최대한의 범위로 실시할 수 있을 것이다. 하기의 상세한 실시예들은 본 발명의 다양한 화합물의 제조방법 및/또는 다양한 방법의 수행을 개시하며, 단지 예시적인 것이지 선행 내용을 어떠한 방법으로도 제한하고자 하는 것은 아니다. 당해 분야의 숙련가들은 반응물 및 반응 조건과 기법에 대한 공정들의 적합한 변수를 정확하게 인지할 것이다.

[제조예 1]

1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[3-(프로필아미노)-2-피리디닐]-피페라진

시아노붕수소화 나트륨(0.31g)을 1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[3-아미노-2-피리디닐]-피페라진(국제 공고 제 WO 88/08424 호의 공보, 2.8g), 프로피오날(0.87g) 및 메탄올(15㎖)의 냉각 용액에 가한다. 발열반응이 진정된 후에, 반응물응을 20 내지 25°에서 밤새 교반한다. 반응물을 수성 염산염으로 산성화(pH 2)시키고 이어서 디클로로메탄으로 희석한다. pH를 수성 수산화 암모늄으로 조정(pH 8)하고, 상들을 분리시킨다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 조 생성물로 농축시키고, 이를 디에틸 에테르에 용해시킨 다음 -5°에서 결정화시킨다. 상기 고체는 출발물질로서 확인되었다. 모액을 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

[제조예 2]

1-[3-(프로필아미노)-2-피리디닐]피페라진(아민)

트리플루오로아세트산(4㎖)을 -78°로 냉각시킨 디클로로메탄(15㎖) 중의 조 1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[3-(프로필아미노)-2-피리디닐]-피페라진(제조예 1, 1.2g) 용액에 가한다. 냉각제를 제거하고 반응물을 20 내지 25°로 3시간동안 가온시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 디클로로메탄 및 탄산 칼륨 포화 수용액에 재용해시킨다. 상들을 분리시킨다. 유기상을 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 표제 화합물로 농축시킨다.

[제조예 3]

1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]-피페라진

1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[3-아미노-2-피리디닐]-피페라진(국제 공고 제 88/08424 호의 공보, 2.0g)을 메탄올 35㎖에 용해시키고 아세톤(0.48g)을 가한다. 반응물을 0°로 냉각시키고 아세트산(pH 4.0으로)을 가한다. 반응물을 0°에서 15분간 교반하고 이어서 시아노 붕수소화 나트륨(0.50g)을 가한다. 반응물을 20 내지 25°로 서서히 가온시킨 다음 완료될 때까지 TLC한다. 반응을 완료시키기 위해서 추가의 아세트산, 시아노붕수소화 나트륨 및 아세톤이 때때로 필요하다. 반응물을 클로로포름(100㎖)으로 희석하고, 중탄산 나트륨 포화 수용액(50㎖), 염수(75㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 75g, 4 : 1의 헥산/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 7.67, 6.91, 4.15, 3.57, 3.00, 1.48 및 1.23δ.

[제조예 4]

1-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(아민)

1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]-피페라진(제조예 3)을 염화 메틸렌(56㎖)에 용해시키고 0°로 냉각시킨다. 이어서 트리플루오로아세트산을 적가한다. 반응물을 20 내지 25°로 가온시키고 트리플루오로아세트산을 추가로 가한다(26.6g). 반응이 TLC에 의해 완료되면, 상기를 물과 얼음 200㎖에 붓고, 2N 수성 수산화 나트륨으로 pH12로 염기성으로 만들고, 10% 테트라하이드로푸란/클로로포름(2ℓ)에 이어서 10% 메탄올/클로로포름(1ℓ)으로 추출한다. 유기층들을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시키고, 추가의 정제없이 사용한다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 7.65, 6.85, 6.76, 4.16, 3.50, 2.98 및 1.20δ.

[제조예 6]

2-클로로-3-(1-메틸에틸아미노)피라진

톨루엔(8㎖)중의 2,3-디클로로피라진(2.0g) 및 이소프로필아민(2.3g) 용액을 40시간동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고 여과하여 이소프로필아민 하이드로클로라이드를 제거한다. 여액을 진공하에서 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 수산화나트륨 수용액(10%) 및 디클로로메탄으로 희석한다. 상들을 분리시킨다. 디클로로메탄 상을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. NMR(CDCl₃) 1.28, 4.21, 5.02, 7.54 및 7.94δ.

[제조예 7]

1-[2-(1-메틸에틸아미노)-3-피라지닐]피페라진(아민)

크실렌(10㎖) 중의 2-클로로-3-(1-메틸에틸아미노)피라진(제조예 6, 1.6g) 및 피페라진(4.3g) 용액을 26시간동안 환류시킨다. 혼합물을 0°로 냉각시키고 농염산(8㎖)으로 희석한다. 크실렌을 경사분리시키고 에테르를 가하고 또한 상기 염으로부터 경사분리시킨다. 염들을 과잉의 수성 수산화 나트륨(5%) 및 디클로로메탄으로 희석한다. 상들을 분리시킨다. 수성상을 3회 더 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 액체 혼합물을 수득하고, 이를 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(메탄올/클로로포름(5/95)으로 용출)시킨다. 적합한 분획들을 모으고, 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 1.27, 1.83, 3.04, 4.12, 4.78, 7.49 및 7.72δ

[제조예 8]

2-클로로-3-(1,1-디메틸에틸아미노)피라진

리소프로필아민의 t-부틸아민을 사용함을 제외하고 제조예 6의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 1.48, 5.24, 7.51 및 7.91δ.

[제조예 9]

1-[3-(1,1-디메틸에틸아미노)-2-피라지닐]피페라진(아민)

2-클로로-3-(1,1-디메틸에틸아미노)피라진(제조예 8, 0.95g) 및 피페라진을 사용함을 제외하고 제조예 7의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 1.47, 1.70, 2.99, 5.02, 7.46 및 7.69δ.

[제조예 10]

1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[5-아미노-6-피리미디닐]-피페라진

에탄올(100㎖)중의 1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[4-클로로-5-니트로-6-피리미딜]피페라진 및 트리에틸아민(0.3㎖) 및 탄소상 팔라듐(5%, 0.13g) 혼합물을 수소 기체(30psi)로 충진시킨다. 이론적인 양의 수소기체가 소모된 후에, 감압하에서 촉매를 제거한다. 여액을 감압하에서 포움으로 농축시키고, 이를 탄산 칼륨 포화 수용액 및 디클로로메탄으로 희석한다. 상들을 분리시키고 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 1.49, 3.49, 3.29, 3.56, 7.98 및 8.39δ.

[제조예 11]

1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[5-(1-메틸에틸아미노)-6-피리미디닐]피페라진

메탄올(4㎖)중의 시아노붕수소화 나트륨(0.13g) 용액을 메탄올(7㎖) 중의 1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[-5-아미노-6-피리미디닐]피페라진(제조예 10, 0.44g), 아세톤(3㎖) 및 빙초산(0.4㎖)의 혼합물에 0°에서 가한다. 혼합물을 20 내지 25°에서 72시간 교반한다. 반응물을 수산화 나트륨 수용액(10%) 및 디클로로메탄으로 희석한다. 상들을 분리시키고 유기상을 물로 세척하고 무색 액체로 농축시키고, 이를 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(메탄올/클로로포름(1/99)으로 용출)시킨다. 적합한 분획들을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 1.26, 1.49, 3.2, 3.44, 3.5-3.62, 7.89 및 8.33δ.

[제조예 12]

1-[5-(1-메틸에틸아미노)-4-피리미디닐]피페라진(아민)

트리플루오로아세트산(5㎖)을 디클로로메탄(20㎖)중의 1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[5-(1-메틸에틸아미노)-4-피리미디닐]피페라진(제조예 11, 0.37g) 용액에 가한다. 반응물을 밤새 20 내지 25°로 가온시키고 이어서 과잉의 수산화 나트륨 수용액(10%)으로 희석한다. 상들을 분리시킨다. 수성상을 디클로로메탄으로 2회 다시 추출한다. 합한 유기 추출물들을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 1.25, 1.7, 3.01, 3.21, 3.45, 3.5, 7.86 및 8.34δ.

[제조예 13]

1-[4-(1-메틸에틸)아미노-3-피리다지닐]피페라진(아민)

1-[5-클로로-4-(1-메틸에틸)아미노-3-피리다지닐]피페라진(제조예 42, 1.7g) 및 트리에틸아민(0.81g)을 사용함을 제외하고 제조예 10의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 1.28, 2.06, 3.05, 3.11, 3.59, 4.75, 6.39 및 8.49δ;

CMR(CDCl₃) 22.2, 43.2, 46.2, 50.6, 103.7, 138.7, 148.4 및 154.5δ.

[제조예 16]

1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[3-(1-피롤리디닐)-2-피리디닐]피페라진

1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[3-아미노-2-피리디닐]피페라진(국제 공고 제 WO 88/08424 호의 공보, 0.50g), 1,4-디브로모부탄(0.21㎖) 및 탄산칼륨(0.30g)을 아세토니트릴 4㎖로 1주일간 환류시킨다. 1주일후에, 디브로모부탄(0.21㎖)을 추가로 가하고, 3일간 계속 환류시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 염화 메틸렌으로 추출하고, 무수황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 농축물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산(10.90)에서 에틸 아세테이트/헥산(25/75)으로 용출)로 정제시킨다. 적합한 분획들을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 7.78, 6.98, 6.78, 3.52, 3.20-3.10, 1.87 및 1.44δ.

[제조예 17]

1-[3-(1-피롤리디닐)-2-피리디닐]피페라진(아민)

1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[3-(1-피롤리디닐)-2-피리디닐]피페라진(제조예 16, 0.26g)을 THF 1.3㎖에 용해시키고 0°로 냉각시킨다. 트리플루오로아세트산(1.3㎖)을 가하고 반응물을 0°에서 20분간 교반하고, 이어서 20 내지 25°로 20분간 가열한다. 이어서 반응물을 1N 수성 수산화나트륨에 붓고, 메탄올/클로로포름(10.90, 2×50㎖)으로 추출하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻는다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 7.64, 6.81, 6.61, 3.05-2.94, 2.86-2.79 및 1.78-1.65δ.

[제조예 21]

1-(3-니트로-2-피리디닐)1,4-디아제핀

호모피페라진(15.58g)을 아세토니트릴 100㎖에 용해시킨다. 탄산 칼륨(8.7g)을 가하고 이어서 아세토니트릴 25㎖에 용해된 2-클로로-3-니트로피리딘(5.0g)을 적가한다. 반응물을 20 내지 25°에서 4시간동안 교반하고, 이어서 염화 메틸렌으로 희석하고, 물(2×) 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 8.30, 8.08, 6.66, 3.60, 3.41, 3.10, 2.89 및 1.93δ.

[제조예 22]

1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-(3-니트로-2-피리디닐)-1,4-디아제핀

1-(3-니트로-2-피리디닐)-1,4-디아제핀(제조예 21, 7.06g)을 사용함을 제외하고 제조예 19의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 8.29, 8.05, 6.67, 3.76-3.29, 1.98, 1.34 및 1.29δ.

[제조예 23]

1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-(3-아미노-2-피리디닐)-1,4-디아제핀

1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-(3-니트로-2-피리디닐)-1,4-디아제핀(제조예 22, 6.0g)을 사용함을 제외하고 제조예 52의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 7.75, 6.93, 6.81, 3.86, 3.78, 3.66-3.57, 3.51, 3.36-3.2, 3.21, 1.95, 1.85, 1.48 및 1.47δ.

[제조예 24]

1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-(3-에틸아미노-2-피리디닐)-1,4-디아제핀

1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-(3-니트로-2-피리디닐)-1,4-디아제핀(제조예 23, 6.07g)으로 출발하고, 프로피오날 대신에 아세트알데히드를 사용함을 제외하고 제조예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 7.65, 6.86, 6.76, 4.25, 4.11, 3.64-3.48, 3.30-3.21, 3.12-3.08, 1.92, 1.83, 1.47 및 1.45δ.

[제조예 25]

1-(3-에틸아미노-2-피리디닐)-1,4-디아제핀(아민)

1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-(3-에틸아미노-2-피리디닐)-1,4-디아제핀(제조예 24, 5.12g)으로 출발함을 제외하고 제조예 4의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 7.66, 6.85, 6.76, 4.17, 3.31-3.26, 3.14-3.01, 1.84 및 1.29δ.

[제조예 26]

1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-(3-(1-메틸에틸)아미노-2-피리디닐)-1,4-디아제핀

1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-(3-아미노-2-피리디닐)-1,4-디아제핀(제조예 23, 18.13g)으로 출발함을 제외하고 제조예 3의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 7.62, 6.85, 6.76, 4.18, 3.63-3.48, 3.28-3.19, 3.07, 1.92, 1.83, 1.46, 1.45 및 1.23δ.

[제조예 27]

1-(3-(1-메틸에틸)아미노-2-피리디닐)-1,4-디아제핀(아민)

1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-(3-(1-메틸에틸)-2-피리디닐)-1,4-디아제핀(제조예 26, 15.08g)으로 출발함을 제외하고 제조예 4의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 7.61, 6.82, 6.75, 4.17, 3.50, 3.28-3.22, 3.06-3.01, 2.67, 1.83 및 1.20δ.

[제조예 28]

1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[3-(1-메틸프로필)아미노-2-피리디닐]피페라진

1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-[(3-아미노)-2-피리디닐]피페라진(국제 공고 제 WO 88/08424 호의 공보, 1.0g), 2-부타논(0.27g), 시아노붕수소화 나트륨(0.23g), 아세트산(5.1㎖) 및 메탄올로 출발함을 제외하고 제조예 3의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 7.68, 6.94, 6.86, 4.18, 3.56, 3.33, 3.05, 1.53, 1.47, 1.18 및 0.96δ.

[제조예 29]

1-[3-(1-메틸프로필)아미노)-2-피리디닐]피페라진

1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[3-(1-메틸프로필)아미노-2-피리디닐]피페라진(제조예 28, 1.62g), 트리플루오로아세트산(5.52g) 및 염화 메틸렌 10㎖로 출발함을 제외하고 제조예 4의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 7.66, 6.87, 6.78, 4.17, 3.31, 3.06, 2.81, 1.64-1.48, 1.17 및 0.95δ.

[제조예 30]

1-[벤질옥시카보닐]-4-[3-(1-에틸프로필아미노)-2-피리디닐]-피페라진

1-[벤질옥시카보닐]-4-[(3-아미노)-2-피리디닐]피페라진(제조예 33, 10.5g), 3-펜타논(0.15g), 시아노붕수소화 나트륨(0.11g), 아세트산(52.3㎖) 및 메탄올(3.2㎖)로 출발함을 제외하고 제조예 3의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 7.66, 7.38-7.33, 6.90, 6.79, 5.17, 4.21, 3.65, 3.15, 3.04, 1.66-1.46 및 0.93δ.

[제조예 31]

1-[3-(1-에틸프로필)아미노-2-피리디닐)피페라진

1-[벤질옥시카보닐]-4-[3-(1-에틸프로필아미노)-2-피리디닐]-피페라진(제조예 30, 0.30g)으로 출발함을 10% 탄소상 팔라듐(30mg) 및 에틸 아세테이트(10㎖)를 사용하여, 보호 그룹을 제거하여 표제 화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 7.65, 6.87, 6.78, 4.19, 3.40-3.10, 3.00-2.76, 1.64-1.49 및 0.93δ.

[제조예 32]

1-[벤질옥시카보닐]-4-[3-니트로-2-피리디닐]피페라진

1-(3-니트로-3-피리디닐)피페라진을 염화 메틸렌 175㎖에 용해시키고 0°로 냉각시킨다. 이어서 피리딘을 가한 다음 벤질 클로로포메이트(16.5㎖)를 가한다. 반응물을 1.5시간동안 교반하고, 이어서 중탄산 나트륨 포화 수용액에 붓고 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 8.34, 8.15, 7.38-7.32, 6.81, 5.17, 3.65 및 3.45δ.

[제조예 33]

1-[벤질옥시카보닐]-4-[3-아미노-2-피리디닐]피페라진

1-[벤질옥시카보닐]-4-[3-니트로-2-피리디닐]피페라진(제조예 32)을 디옥산(923㎖)에 용해시키고 0°로 냉각시킨다. 수성 삼염화티탄(20%, 555.3㎖)을 조심스럽게 가한다. 30분간 교반한 후에, 반응물을 수산화나트륨 수용액(2N, 1.5ℓ)으로 희석하고 셀라이트에 여과한다. 필터 케이크를 메탄올/클로로포름(10/90)으로 세척한다. 합한 유기층들을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 생성물을 수득한다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 7.80, 7.38-7.32, 6.99, 6.88, 5.17, 3.67 및 3.12δ.

[제조예 34]

1-[벤질옥시카보닐]-4-[3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-2-피리디닐]피페라진

1-[벤질옥시카보닐]-4-[3-아미노-2-피리디닐]피페라진(제조예 33)을 염화 메틸렌 50㎖에 용해시키고 트리에틸아민을 가한다. 반응물을 0°로 냉각시키고 트리플루오로아세트산 무수물을 적가한다. 30분후에, 반응물을 중탄산 나트륨 포화 수용액에 붇고, 클로로포름으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공하에서 농축시킨다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 8.92, 8.54, 8.22, 7.39-7.32, 7.16, 5.17, 3.70 및 3.03δ.

[제조예 35]

1-[벤질옥시카보닐]-4-[3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-2-피리디닐]피페라진

1-[벤질옥시카보닐]-4-[3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-2-피리디닐]피페라진(제조예 34)을 에탄올 70㎖에 용해시키고 10% 탄소상 팔라듐 0.25g을 가한다. 반응물을 40psi에서 20시간동안 수소화시킨다. 이어서 셀라이트 패드에 여과시키고 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 8.51, 8.21, 7.19 및 3.45-3.47δ.

[제조예 36]

1-[3-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진

1-[3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-2-피리디닐]피페라진(제조예 35)을 테트라하이드로푸란 5㎖에 용해시키고 0°로 냉각시킨다. 이어서 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액 4.84㎖을 적가한다. 0°에서 10분 교반한 후에, 반응물을 20 내지 25°로 가온시키고 45분간 교반한다. 반응물을 0°에서 물 0.4㎖, 10% 수성 수산화나트륨 0.6㎖ 및 물 1㎖을 적가하여 급냉시킨다. 슬러리를 셀라이트에 여과하고, 20% 메탄올/클로로포름으로 세척하고 진공하에서 농축시켜 표제아민을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 7.82, 6.97-6.92, 4.86, 3.75 및 3.06-3.01δ.

[제조예 37]

1-[3-(2-플루오로아세트아미도)-2-피리디닐]피페라진

1-벤질옥시카보닐-4-[3-(2'-플루오로아세트아미도)-2-피리디닐]피페라진(2.42g), 10% 탄소상 팔라듐(0.25g)으로 출발함을 제외하고 제조예 35의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 8.15, 7.97, 7.00, 4.88, 4.73 및 3.13δ.

[제조예 38]

1-[3-(2-플루오로에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진

1-[3-(2-플루오로아세트아미도)-2-피리디닐]피페라진(제조예 37, 1.4g), 리 알루미늄 하이드라이드(11.76㎖, 테트라하이드로푸란중의 1M)로 출발함을 제외하고 제조예 36의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

[제조예 39]

1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[4-클로로-5-니트로-6-피리미딜]피페라진

디클로로메탄(30㎖)중의 1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]피페라진(1.88g) 용액을 디클로로메탄(170㎖) 중의 4,6-디클로로-5-니트로피리미딘(1.94g) 및 트리에틸아민(1.32g) 용액에 1.5시간에 걸쳐 -78°에서 적가한다. -78°에서 추가로 1시간 교반한 후에, 반응물을 중탄산나트륨 수용액(10%)으로 희석한다. 상들을 분리시키고, 유기상을 액체로 농축시키고, 이는 20 내지 25°에서 정치시 고형화된다. 상기 고체를 클로로포름에 용해시키고, 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(메탄올/클로로포름(1/99)으로 용출)시키고, 적합한 분획들을 모으고, 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

C₁₃H₁₈N₅ClO₄에 대한 분석 계산치; MW=343.77: C, 45.42; H, 5.28; N, 20.37; Cl, 10.31. 실측치: C, 45.52; H, 5.40; N, 20.34; Cl, 10.36.

[제조예 40]

1-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피라지닐]-1,4-디아제핀(아민)

호모피페라진(2.46g) 및 2-클로로-3-(1-메틸에틸)아미노 피라진(제조예 6)으로 출발함을 제외하고 제조예 7의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 7.56, 7.34, 4.75, 4.04, 3.28-3.18, 3.00-2.94, 1.79 및 1.15δ.

[제조예 41]

3,5-디클로로-4-(1-메틸에틸아미노)피리다진

톨루엔(25㎖)중의 3,4,5-트리클로로피리다진(9.2g) 및 이소프로필아민(16.5g) 용액을 18시간동안 환류시킨다. 과잉의 이소프로필아민을 대기증류에 의해 제거한다. 잔류 용액을 냉각시키고 디클로로메탄 및 수산화 나트륨 수용액(5%)으로 희석한다. 상들을 분리시킨다. 유기상을 물로 세척하고, 이어서 염수로 세척한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 액체를 수득하고, 상기는 이성체 생성물들의 혼합물을 함유한다. 이성체들을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(에테르/헥산(30/70)으로 용출)로 분리시킨다. 적합한 분획들을 모으고 농축시켜 목적하는 이성체를 수득한다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 1.33, 4.59, 4.87 및 8.60δ; CMR(CDCl₃) 24.2, 46.4, 117.1, 139.3, 145.5 및 151.3δ.

추가로 용출시켜 3,4-디클로로-5-(1-메틸에틸아미노)피리다진을 수득하고, 이를 에테르 헥산으로 부터 재결정시킨다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 1.35, 3.87, 4.80 및 8.55δ; CMR(CDCl₃) 22.6, 44.7, 116.5, 136.3, 142.5 및 153.4δ.

[제조예 42]

1-[5-클로로-4-(1-메틸에틸)아미노-3-피리다지닐]피페라진

크실렌(18㎖)중의 3,5-디클로로-4-(1-메틸에틸)아미노피리다진(제조예 41, 1.77g) 및 피페라진(2.96g) 혼합물을 40시간동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고 이어서 농염산(8㎖)으로 처리한다. 추가로 냉각시킨 후에, 침전물이 형성되고 유기 액체를 분리시킨다. 수성상을 과잉의 수산화 나트륨 수용액(10%)으로 희석하고 이어서 클로로 糖 3×)으로 추출한다. 합한 유기 추출물들을 물에 이어서 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 오일로 농축시킨다. 조 생성물을 메탄올로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피한다. 적합한 분획들을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 1.20, 3.04, 3.18, 4.46, 4.73 및 8.50δ; CMR(CDCl₃) 24.0, 44.3, 45.9, 50.2, 118.2, 135.8, 148.3 및 155.4δ.

[제조예 43]

3,5-디클로로-4-(1,1-디메틸에틸아미노)피리다진

t-부틸아민(66.5㎖) 및 3,4,5-트리클로로피리다진으로 출발함을 제외하고 제조예 41의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 8.50, 5.09 및 1.55δ.

[제조예 44]

1-[5-클로로-4-(1,1-디메틸에틸아미노)-3-피리다지닐]피페라진

3,5-디클로로-4-(1,1-디메틸에틸아미노)피리다진(제조예 43)으로 출발함을 제외하고 제조예 42의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 8.55, 5.04, 3.25, 3.07 및 1.44δ.

[제조예 45]

1-[4-(1,1-디메틸에틸아미노)-2-피리다지닐]피페라진(아민)

1-[5-클로로-4-(1,1-디메틸에틸아미노)-3-피리다지닐]피페라진(제조예 44) 및 트리에틸아민(4.6㎖)으로 출발함을 제외하고 제조예 10의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 8.53, 6.79, 5.57, 3.55 및 1.47δ.

[제조예 46]

1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[3-(2-프로페닐아미노)-2-피리디닐]피페라진

1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[3-아미노-2-피리디닐-피페라진(국제 공고 제 88/08424 호의 공보, 2.78g), 3-브로모프로펜(1.87g), 무수 탄산 칼륨(3.3g) 및 아세토니트릴(100㎖)의 혼합물을 36시간동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고 이어서 디클로로메탄 및 탄산칼륨 수용액으로 희석한다. 상들을 분리시키고, 유기상을 염수로 세척한 다음 진공하에서 농축시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(2% 메탄올/클로로포름)로 정제시켜 표제 화합물을 수득한다. 모세관 GC 분석(HP1 컬럼, 초기온도 100°에서 1분간, 이어서 분당 20°씩 250°로 상승하도록 프로그램)으로 6.06(96%)분에서 피이크를 얻는다.

[제조예 47]

1-[3-(2-프로페닐아미노)-2-피리디닐]피페라진

1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[3-(2-프로페닐)-2-피리디닐아미노]피페라진(제조예 46, 0.7g)으로 출발함을 제외하고 제조예 2의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. TLC 분석(실리카겔, 용출제 : 15% 메탄올/클로로포름, UV 광 및 요오드 증기로 가시화)으로 단일점이 나타난다. R_f=0.1

[제조예 48]

1-(1,1-디메틸에톡시)카보닐-4-메틸아미노피페리딘

메틸아민 하이드로클로라이드(2.36g)를 메탄올(50㎖)에 용해시키고, 수산화 칼륨 펠렛(0.60g) 및 N-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-피페리돈을 가한다. 메탄올(5㎖)중의 시아노붕수소화 나트륨(0.69g)을 가하고 혼합물을 2시간동안 교반한다. 수산화 칼륨 펠렛(1.96g)을 상기 혼합물에 가하고, 이를 1시간동안 교반하고 6N 염산으로 pH 2로 산성화시키고 농축시킨다. 혼합물을 물(50㎖)로 희석하고 에테르(3×80㎖)로 추출하고 상기 에테르 층은 버린다. 수성층을 수산화 칼륨 펠렛으로 pH 11로 염기성으로 만들고, 염화 나트륨으로 포화시키고 에테르(6 × 80㎖)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 메탄올/클로로포름 구배(5 내지 30%)로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킨다. 분획들을 TLC(R_f=0.13, 20% 메탄올/클로로포름)를 기준으로 모아 표제 생성물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 4.04, 2.79, 2.54, 2.46, 2.33, 1.88, 1.46 및 1.26δ.

[제조예 49]

1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-(N-메틸-N-(3-니트로-2-피리디닐)아미노)피페리딘

무수 탄산 칼륨(2.71g) 및 2-클로로-3-니트로피리딘(0.93g)을 아세토니트릴(50㎖) 중의 1-((1,1-디메틸에톡시)카보닐)-4-메틸아미노피페리딘(제조예 48, 1.40g) 용액에 가한다. 혼합물을 20 내지 25°에서 21시간동안 교반하고 추가로 2-클로로-3-니트로피리딘(100mg) 및 아세토니트릴(5㎖)을 가한다. 혼합물을 2.8일간 교반하고, 농축시키고 염화 메틸렌(175㎖) 및 물(50㎖)에 용해시킨다. 상들을 분리시키고 유기상을 물(2 × 50㎖) 및 염수(40㎖)로 추출하고 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 감압하에서 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카겔(120g) 상에서 크로마토그래피시킨다. TLC(실리카겔, 25% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 R_f=0.29을 갖는 분획들을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 8.29, 8.11, 6.68, 4.62, 4.26, 2.85, 2.67 및 1.48δ.

[제조예 50]

4-(N-메틸-N-(3-니트로-2-피리디닐)아미노)피페리딘

트리플루오로아세트산(13.0㎖)을 염화 메틸렌(100㎖)중의 1-((1,1-디메틸에톡시)카보닐)-4-(N-메틸-N-(3-니트로-2-피리디닐)아미노)피페리딘(제조예 49) 용액에 -78°로 냉각시키면서 가한다. 혼합물을 20 내지 25°로 가온시키고, 17시간동안 교반하고, 0°로 냉각시키고 5% 수산화 나트륨으로 pH 12로 염기성으로 만든다. 상들을 분리시키고 수성상을 염화 메틸렌(2 × 50㎖) 으로 추출한다. 합한 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점 115.5-117°.

[제조예 52]

1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-(N-메틸-N-(3-아미노-2-피리디닐)아미노)피페리딘

1-(1,1-디메틸에톡시)카보닐-4-(N-메틸-N-(3-니트로-2-피리디닐)아미노)피페리딘(제조예 49, 7.49g)을 에탄올(135㎖)에 용해시키고, 탄소상 팔라듐(10%, 0.65g)을 가한다. 반응물을 40psi에서 18시간동안 수소화시키고 셀라이트 패드에 여과시키고 감압하에서 농축시킨다. NMR(d-메탄올) 7.54, 6.99, 6.80, 3.90, 2.61, 2.56, 1.63, 1.47 및 1.35δ.

[제조예 53]

1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-(N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노-2-피리디닐)아미노)피페리딘

1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-(N-메틸-N-(3-아미노-2-피리디닐)아미노)피페리딘(제조예 52)을 에탄올(137㎖)에 용해시키고 0°로 냉각시킨다. 빙초산(39.3㎖) 및 아세톤(2.22㎖)을 가한다. 15분후에 시아노붕수소화 나트륨(4.99g)을 가하고 반응물을 20 내지 25°로 가온시킨다. 반응이 TLC(에틸 아세테이트/헥산, 75/25)에 의해 완료되지 않은듯 한 경우, 총 3.5당량의 아세톤 및 아세트산을 24시간 주기에 걸쳐 가한다. 반응물을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 에틸 아세테이트/헥산(20/80)으로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피시키고, 적합한 분획들을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

NMR(d-메탄올) 7.47, 6.90, 3.92, 3.51, 2.71, 2.51, 1.35, 1.61 및 1.11δ.

[제조예 54]

4-(N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐)아미노)피페리딘

1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-(N-메틸-N-(3-니트로-2-피리디닐)아미노)피페리딘 대신에 1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-(N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노-2-피리디닐)아미노)피페리딘(제조예 53)을 사용하여 제조예 50의 방법에 따라 0°에서 반응을 개시하여 표제 화합물을 수득한다.

NMR(d-메탄올) 7.47, 6.89, 3.50, 3.05, 2.93, 2.52, 2.42, 1.62, 1.45 및 1.11δ.

[제조예 55]

1-[5-니트로인돌릴-2-카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노-2-피리디닐)아미노]피페리딘

무수 THF(600㎖)중의 5-니트로인돌-2-카복실산(2.39g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(2.33g) 혼합물을 20 내지 25°에서 질소하에 45분간 기계적 교반기로 교반한다. 상기에 무수 THF(20㎖) 중의 4-(N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐)아미노)피페리딘(제조예 54, 2.88g) 용액을 가하고 혼합물을 1.8일간 교반한다. 상등액을 제거하고, 농축 건조시키고 염화 메틸렌(75㎖) 및 물(25㎖)로 희석한다. 층들을 분리시키고 유기상을 중탄산 나트륨 포화 수용액(30㎖) 및 염수로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 감압하에서 용매를 제거하여 고형물을 수득하고, 이를 메탄올/클로로포름(0.5/99.5-5/95) 구배로 용출시키면서 실리카겔(70-230메쉬, 400g) 상에서 크로마토그래피시킨다. TLC(메탄올/클로롤포름 5/95)에 의해 약 0.34 및 R_f를 갖는 적합한 분획들을 모으고, 감압하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득한다. 융점 204-206°

[제조예 56]

1-[5-아미노인돌릴-2-카보닐]-4-(N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노-2-피리디닐)아미노]피페리딘(Ⅶ)

탄소상 팔라듐(10%, 200mg)을 질소하에서 DMF/메탄올중의 1-[5-니트로인돌릴-2-카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노-2-피리디닐)아미노]피페리딘(제조예 55, 400mg) 혼합물에 가한다. 혼합물을 수소 대기(벌룬)하에 두고, 5시간동안 교반하고, 촉매를 규조토 패드에 여과한다. 여액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

[제조예 57]

1-메틸-4-메톡시-α-아지도신나메이트

p-메톡시벤즈알데히드(5.0g) 및 메틸 아지도아세테이트(16.9g)를 메탄올 125㎖에 용해시키고 -10°(빙-아세톤욕)로 냉각시킨다. 이어서 나트륨 메톡사이드(7.93g, 메탄올중의 25%)를 온도가 약 -5°이상으로 상승하지 않도록 적가한다. 2시간후에 냉각욕을 제거하고 반응물을 TLC로 감시하면서 20 내지 25°로 가온시킨다. 출발 물질이 남아 있지 않으면, 반응물을 에테르 및 포화 염화 암모늄으로 희석한다. 에테르로 추출한 후에, 유기층들을 염화 암모늄, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 농축물을 에틸 아세테이트/헥산(1/99)에서 에틸 아세테이트/헥산(10/90)으로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 적합한 분획들을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 7.80-7.76, 6.92-6.87, 3.88 및 3.79δ.

[제조예 58]

메틸 6-메톡시인돌-2-카복실레이트

톨루엔(185㎖)을 메틸-4-메톡시-α-아지도신나메이트(제조예 61, 7.73g)에 가하고, 반응물을 환류시키고 3시간동안 환류하에 유지시킨다. 이어서 반응물을 감압하에 농축시키고 헥산으로 연마한다. 고형무를 여과하고 감압하에서 건조시켜 표제 인돌을 수득한다.

C₁₁H₁₁NO₃에 대한 HRMS 계산치 : 205.0739, 실측치 : 205,0736;

NMR(300MHz, CDCl₃) 8.75, 7.47, 7.11, 6.76-6.73, 3.86 및 3.79δ.

[제조예 59]

6-메톡시인돌-2-카복실산(Ⅰ)

메틸 6-메톡시인돌-2-카복실레이트(제조예 62, 5.71g)를 디옥산 70㎖에 용해시키고, 물 7㎖ 및 부순 수산화 칼륨 1.87g을 가한다. 반응물을 50°로 가열하고 1.5시간동안 교반한다. 반응혼합물을 pH 4 내지 5로 산성화시키고 메탄올/클로로포름(10/90)으로 수회 추출한다. 유기층들을 합하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 표제산을 수득한다.

NMR(300MHz, d₄-CD₃OD) 7.47, 7.08, 6.90, 6.72 및 3.83δ.

[제조예 60]

메틸 4-니트로-α-아지도신나메이트

p-니트로벤즈알데히드(10g) 및 메틸 아지도아세테이트(30.4g)로 출발함을 제외하고 제조예 57의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR 8.34, 8.07, 7.02 및 4.07δ.

[제조예 61]

메틸 6-니트로인돌-2-카복실레이트

메틸 4-니트로-α-아지도신나메이트(제조예 60, 6.75g)로 출발함을 제외하고 제조예 58의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, CD₃OD) 8.30, 7.87, 7.72, 7.18 및 3.86δ.

[제조예 62]

6-니트로인돌-2-카복실산(Ⅰ)

메틸 6-니트로인돌-2-카복실레이트(제조예 61)로 출발함을 제외하고 제조예 59의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

[제조예 64]

1-[6-니트로인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진

6-니트로인돌-2-카복실산(제조예 62) 및 1-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(제조예 4)으로 출발함을 제외하고 제조예 55의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

[제조예 65]

1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸프로프-2-이닐아미노)-2-피리디닐]피페라진

1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[3-아미노-2-피리디닐]피페라진(국제 공고 제 88/08424 호의 공보, 5.40g), 염화 제1구리(1.00g), 구리 가루(1.00g) 및 무수 디메틸포름아미드(25㎖)의 혼합물에 질소하에 0°에서 무수 디메틸포름아미드(5㎖)중의 3-클로로-3-메틸-1-부틴(2.00g) 용액을 15분에 걸쳐 4회 분취량으로 가한다. 이어서 생성 혼합물을 20 내지 25°에서 16시간동안 교반하고, 농축시키고, 염화 메틸렌(75㎖) 및 물(20㎖)로 희석한다. 층들을 분리시키고 수성상을 염화메틸렌(25㎖)으로 추출한다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산(10/90-20/80) 구배로 용출시키면서 실리카겔(70-230메쉬, 500g) 상에서 크로마토그래피한다. R_f=0.31(에틸 아세테이트/헥산, 25/75)의 분획들을 모으고, 감압하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 7.75, 7.47, 6.94, 4.61, 3.56, 3.00, 2.39, 1.64 및 1.48δ.

[제조예 66]

1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸프로필아미노)-2-피리디닐]피페라진

절대 에탄올(20㎖)중의 1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸프로프-2-이닐아미노)-2-피리디닐]피페라진(제조예 65, 1.00g) 용액에 질소하에서 습윤 라니 니켈(650mg)을 가한다. 혼합물을 40psi(Parr)의 수소 대기하에 20시간동안 두고, 셀라이트 패드에 여과하고 농축시킨다. 이어서 잔사를 염화 메틸렌(40㎖)에 용해시키고, 염수(10㎖)로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 7.64, 7.03, 6.85, 4.56, 3.56, 2.97, 1.71, 1.48, 1.33 및 0.88.

[제조예 67]

1-[5-니트로인돌-2-카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸프로필아미노)-2-피리디닐]피페라진

염화 메틸렌(75㎖)중의 1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸프로필-2-이닐아미노)-2-피리디닐]피페라진(제조예 66, 4.99g) 용액에 0°에서 질소하에 트리플루오로아세트산(14.3㎖)을 1분에 걸쳐 가한다. 생성 혼합물을 20 내지 25°로 가온시키고, 15시간동안 교반하고, 이어서 수(175㎖)중의 수산화 나트륨(7.44g) 용액에 0°에서 가한다. 층들을 분리시키고, 수성상을 염화 메틸렌(3 × 70㎖)으로 추출하고, 합한 유기층을 염수(60㎖)로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 비보호된 중간체(Rf=0.14, TLC, 메탄올/클로로포름, 10/90)를 수득한다. 화염 건조시킨 플라스크에서 질소하에 5-니트로인돌-2-카복실산(2.13g) 및 1,1'-카보닐디이미다졸(1.75g)을 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고 20 내지 25°에서 3시간동안 교반한다. 이어서 무수 테트라하이드로푸란(3㎖)중의 중간체(2.57g) 용액을 가하고 생성 혼합물을 1.8일동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 수득한다. NMR(디메틸설폭사이드-d₆) 12.41, 8.65, 8.09, 7.58, 7.16, 7.11, 6.91, 4.57, 3.93, 3.00, 1.71, 1.31 및 0.84. 여액을 농축시키고, 냉 메탄올로 연마하여 추가량의 표제 화합물을 수득한다.

[제조예 68]

1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-(1,1-디메틸프로프-2-이닐)피페라진

1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)피페라진(3.29g), 구리 가루(20mg), 염화 제1구리(20mg), 에테르(4㎖) 및 물(1㎖)의 혼합물에 질소하에 0°에서 에테르(1㎖)중의 3-클로로-3-메틸-1-부틴 용액을 15분에 걸쳐 4회 분취량으로 가한다. 혼합물을 20 내지 25°에서 2시간동안 교반하고, 에테르(25㎖) 및 물(1㎖)로 희석하고, 층들을 분리시킨다. 수성층을 에테르(3 × 25㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(25㎖)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 고형물을 수득하고, 이어서 상기를 에틸 아세테이트/헥산(25/75)으로 용출시키면서 실라카겔(70-230, 100g)상에서 플래시 크로마토그래피시킨다. TLC(에틸 아세테이트/헥산, 50/50)에 의해 R_f=0.48인 분획들을 모으고, 감압하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득한다. 융점 105.5-107°.

[제조예 69]

1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-(1,1-디메틸프로필)피페라진

플라스크를 산화 백금(250mg) 및 절대 에탄올(20㎖)로 충진시키고 수소대기(벌룬)하에서 1시간동안 교반한다. 절대 에탄올(20㎖)중의 1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-(1,1-디메틸프로프-2-이닐)피페라진(제조예 68, 1.77g)용액을 가하고, 혼합물을 수소(벌룬)하에서 4시간동안 교반하고, 여과하고 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(25/75)으로 용출시키면서 실리카겔(70-230메쉬, 80g)상에서 크로마토그래피시키고, 적합한 분획들(R_f=0.32, TLC, 에틸 아세테이트/헥산, 25/75)을 모으고, 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 3.38, 2.46, 1.46-1.38, 0.97 및 0.84.

[제조예 70]

1-(1,1-디메틸프로필)피페라진

1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-(1,1-디메틸프로필)피페라진(제조예 69)을 1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-니트로-2-피리디닐)아미노]]피페리딘 대신 사용하고 0°에서 반응을 시작함을 제외하고, 제조예 50의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 2.87, 2.50, 1.91, 1.42, 0.97 및 0.84δ.

[제조예 71]

1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1,1-디메틸프로프-2-이닐아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘

1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-4-(N-메틸-N-(3-아미노-2-피리디닐)아미노)피페리딘(제조예 52)을 1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[3-아미노-2-피리디닐]피페라진 대신 사용하고, 2시간 후에 반응물을 후처리함을 제외하고 실시예 65의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 7.79, 7.51, 6.95, 4.92, 4.05, 3.19, 2.75, 2.61, 2.38, 1.75, 1.62, 1.49 및 1.45δ.

[제조예 72]

1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1,1-디메틸프로필아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘

1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1,1-디메틸프로프-2-이닐아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘(제조예 71)을 1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸프로프-2-이닐아미노)-2-피리디닐]피페라진 대신 사용함을 제외하고, 실시예 61의 일반적인 방법에 따라 조 생성물을 수득한다. 이어서 상기를 에틸 아세테이트/헥산(10/90-35/65)구배로 용출시키면서 실리카겔(70-230메쉬, 250g)상에서 크로마토그래피시키고 적합한 분획들을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 7.67, 7.04, 6.87, 4.87, 4.04, 3.20, 2.76, 2.61, 1.71, 1.50, 1.45, 1.31 및 0.86δ.

[제조예 73]

4-[N-메틸-N-(3-(1,1-디메틸프로필아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘

1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1,1-디메틸프로필아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘(제조예 72)을 1-[1,1-디메틸에톡시카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(니트로)-2-피리디닐)아미노]피페라진 대신 사용하고, 0°에서 반응을 시작하고 1.5시간후에 반응물을 후처리함을 제외하고 제조예 50의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 7.66, 7.02, 6.84, 4.86, 3.39, 3.13, 2.63, 1.81-1.52, 1.31 및 0.87δ.

[제조예 74]

1-[5-니트로인돌-2-카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1,1-디메틸 프로필아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘

질소하에서 5-니트로인돌-2-카복실산(977㎎) 및 1,1′-카보닐디이미다졸(807㎎)을 무수 테트라하이드로푸란(25㎖)에 용해시키고 혼합물을 20 내지 25°에서 2 시간동안 교반한다. 이어서 무수 테트라하이드로푸란중의 4-[N-메틸-N-(3-(1,1-디메틸프로필아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘(제조예 73, 1.31g) 용액을 가하고, 생성혼합물을 18시간동안 교반하고 여과한다. 여액을 농축시키고, 염화메틸렌(75㎖)으로 희석하고, 물 및 염수(2㎖)로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 고형물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산(50/50-90/10)구배로 용출시키면서 실리카겔(70-230 메쉬, 200g)상에서 크로마토그래피시킨다. TLC(에틸 아세테이트/헥산, 50/50)에 의해 R_f=0.08인 분획들을 모으고 감압하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득한다. 융점 205.5-207.5°

[제조예 75]

1-[5-아미노인돌-2-카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1,1-디메틸 프로필아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘

1-[5-니트로인돌-2-카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1,1-디메틸 프로필아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘(제조예 74)을 1-[5-니트로인돌-2-카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸 프로필아미노)-2-피리디닐]피페리진 대신 사용하고 용매로서 디메틸포름아미드/메탄올을 사용함을 제외하고, 실시예 41의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

MMR(CDCl₃) 9.95, 7.69, 7.29, 7.05, 6.88, 6.71, 6.55, 4.91, 4.64, 3.86, 3.40, 3.11, 2.62, 1.91, 1.63, 1.31 및 0.86δ.

[제조예 76]

1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-시스-3,5-디메틸피페라진

무수 염화 메틸렌(20㎖)중의 디-3급-부틸디카보네이드(5.42g)을 무수 염화 메틸렌(70㎖)중의 시스-2,6-디메틸피페라진 용액에 1 시간에 걸쳐 가한다. 혼합물을 추가로 30분간 교반하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

NMR(클로4로포름-d) 3.95, 2.77, 1.46, 1.06δ.

[제조예 77]

시스 3,4,5-트리메틸피페라진

디옥산(100㎖)중의 1-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-시스-3,5-디메틸피페라진(제조예 76, 4.28g) 용액에 1M 아인산 이수소 나트륨(100㎖, 2M 수산화 나트륨과 2M 인산을 동분량으로 혼합하여 제조)을 가한다음 포르말린 용액(37%, 16㎖)을 가한다. 혼합물을 65°에서 2.5 시간동안 가열하고 염화 메틸렌으로 추출한다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 약 50㎖로 농축시킨다. 나머지 염화 메틸렌 및 디옥산을 증류에 의해 제거하여 증류 플라스크내에 잔사 4.3g이 남는다. 상기 물질을 염화 메틸렌(40㎖)에 용해시키고, 0°로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(14.5㎖)을 가한다. 혼합물을 1.25 시간동안 교반하고 수(30㎖)중의 수산화 나트륨(11.3g)을 가한다. 상들을 분리시키고 수성상을 추가의 염화 메틸렌으로 추출한다. 전체 배합된 유기물질을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증류에 의해 농축시켜 표제 화합물과 잔류 출발물질의 혼합물을 수득한다. 정치시 상기 혼합물은 부분적으로 결정화된다. 여과 및 에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득한다.

NMR(클로로포름-d) 3.09, 2.67, 2.39, 1.16δ.

[제조예 78]

4-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)벤즈알데히드

1-브모로-2(2-메톡시에톡시)에탄((Aldrich)을 2-[2-(2-클로로에톡시)에톡시]에탄올 대신 사용하고, 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 44-47°.

NMR(300MHz, CDCl₃) 9.78, 7.72, 6.92, 4.12, 3.79, 3.63, 3.48, 3.29δ.

[제조예 79]

메틸 4-(2-(2-메톡시에톡시)에폭시)-α-아지도신나메이트

2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)벤즈알데히드(제조예 78)를 4-[(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시]벤즈알데히드 대신 사용하고, 실시예 2의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, CD₃OD) 7.68, 6.85, 6.78, 4.05, 3.78, 3.72, 3.61, 3.48, 3.28δ.

[제조예 80]

메틸 6-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)인돌-2-카복실레이트

4-(2-(2-메톡시에톡시)에폭시)-α-아지도신나메이트(제조예 79)를 4-[(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시]-α-아지도신나메이트 대신 사용하고, 실시예 3의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, CD₃OD) 7.59, 7.20, 6.87, 4.25, 4.00, 3.96, 3.80, 3.67 및 3.47.

[제조예 81]

6-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)인돌-2-카복실산

메틸 6-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)인돌-2-카복실레이트(제조예 79)를 메틸 6-[(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시]인돌-2-카복실레이트 대신 사용하고, 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 99-102°

[제조예 82]

에틸 5-[(3-클로로프로필)설폰아미도]인돌-2-카복실레이트,

에틸 5-아미노인돌-2-카복실레이트(2.0g) 및 피리딘(0.82㎖)을 염화 메틸렌 15㎖ 및 THF 10㎖에 용해시킨다. 이어서 반응물을 0°로 냉각시키고, 3-클로로프로판설포닐 클로라이드(1.25㎖)를 가하고 반응물을 20 내지 25°로 서서히 가온시키고 16 시간동안 교반한다. 이어서 반응물을 클로로포름으로 희석하고, 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척한다. 유기층들을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 실리카겔 플러그에 여과하여 메탄올로부터 결정화시킨다. 융점 195-196°.

[제조예 83]

에틸 5-[(3-(피페라딘-1-일)프로필)설폰아미도]인돌-2-카복실레이트

에틸 5-[(3-클로로프로필)설폰아미도]인돌-2-카복실레이트(제조예 82, 2.3g)를 아세토니트릴(10㎖) 및 피페라딘(27㎖)에 용해시킨다. 고체 요오드화 나트륨(1.0g)을 가하고 반응물을 밤새 20내지 25°에서 교반한다. 반응물을 염화 메틸렌으로 희석하고, 중탄산 나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 5% 메탄올/염화 메틸렌에서 10% 메탄올/염화 메틸렌의 구배로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 적합한 분획들을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, d₄-CD₃OD) 7.45, 7.32, 7.12, 7.03, 4.28, 2.96, 2.28, 1.18, 1.42, 1.33 및 1.30.

[제조예 84]

5-[(3-(피페라딘-1-일)프로필)설폰아미도]인돌-2-카복실산

에틸 5-[(3-(피페라딘-1-일)프로필)설폰아미도]인돌-2-카복실레이트(제조예 83, 1.63g)를 디옥산 10㎖ 및 물 5㎖에 용해시킨다. 이어서 고체 수산화 칼륨 펠렛 0.59g을 가하고 반응물을 20 내지 25°에서 24 시간동안 교반한다. 이어서 1N 염산 8.91㎖을 가한후에 반응물을 물 100㎖로 희석한다. 혼합물을 n-부탄올(3×50㎖)로 추출하고, 유기층을 분리시키고 감압하에서 증발시켜 표제화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, d₆-DMSO) 7.37, 7.27, 7.00, 6.90, 2.91, 2.25, 1.75, 1.31(DMSO에 의해 4.3ppm에서 피이크가 관측됨).

[제조예 85]

1-[5-((1-카보벤질옥시)피페라딘-4-일)아미도)인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진

1-[5-아미노인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(실시예 7, 0.5g) 및 1-벤질옥시카보닐피페라딘-4-카복실산(0.36g)을 DMF 2.6㎖에 용해시키고 EDC 0.278g을 가한다. 반응물을 밤새 20 내지 25°에서 교반하고, 클로로포름으로 희석하고, 중탄산 나트륨 포화 수용액, 물, 염수로 추출하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 메탄올/클로로포름(2.5/97.5)으로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 적합한 분획들을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점 138-142°.

NMR(300MHz, CD₃OD) 8.05, 7.72, 7.55-7.40, 7.14, 6.97, 5.28, 4.38, 4.18, 3.79, 3.45, 3.25, 3.02, 2.76, 2.05, 1.86, 1.40.

[제조예 86]

1-[5-(3-클로로프로필)설폰아미도인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메텔에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진

1-[5-아미노인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메텔에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(실시예 7, 2.0g)을 피리딘 17.6㎖에 용해시키고 0°C로 냉각시킨다. 이어서 3-클로로프로판설포닐 클로라이드(1.28㎖)를 가하고 반응물을 20 내지 25°로 가온시키고 8 시간동안 교반한다. 반응물을 클로로포름으로 희석하고, 중탄산 나트륨 포화수용액, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 50/50 에틸 아세테이트/헥산에서 100% 에틸아세테이트의 구배로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 적합한 분획들을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점 219-221°

[제조예 87]

3-메톡시-4-[2-(1-모르폴리닐)]벤즈알데히드

바닐린(10.0g) 및 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드(19.56g)를 DMF 219㎖에 용해시키고 고체 탄산 칼륨(29g)을 가한다. 반응물을 24 시간동안 환류시키고, 20 내지 25°로 냉각시키고 DMF를 감압하에서 제거한다. 반응물의 나머지를 에틸 아세테이트에 용해되고 1N 수성 수산화 나트륨, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 메탄올/에틸 아세테이트(2/98)로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 적합한 분획들을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 모은다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 9.76, 7.36, 7.34, 6.93, 4.26, 3.84, 3.73, 2.92, 2.66.

[제조예 88]

메틸 3-메톡시-4-[2-(1-모르폴리닐)에톡시]-α-아지도신나메이트(IV)

3-메톡시-4-[2-(1-모르폴리닐)]벤즈알데히드(제조예 87)를 4-[(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시]벤즈알데히드 대신 사용하고, 실시예 2의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 7.29, 7.11, 6.67, 6.65, 4.05, 3.67, 3.58, 2.75, 2.51.

[제조예 89]

메틸-5-메톡시-6-[2-(1-모르폴리닐)에톡시]-인돌-2-카복실레이트(V)

메틸 3-메톡시-4-[2-(1-모르폴리닐)에톡시]-α-아지도신나메이트(제조예 88) 및 톨루엔을 메틸 6-[(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시]-α-아지도신나메이트 및 크실렌 대신 사용하고, 실시예 3의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 123-124°.

NMR(300MHz, CD₃OD) 6.99, 6.96, 6.85, 4.06, 3.78, 3.74, 3.61, 2.74, 2.54.

[제조예 90 ]

5-메톡시-6-[2-(1-모르폴리닐)에톡시]인돌-2-카복실산(VI)

메틸-5-메톡시-6-[2-(1-모르폴리닐)에톡시]인돌-2-카복실레이트(제조예 89)를 메틸 6-[2-(1-모르폴리닐)에톡시)에톡시)]인돌-2-카복실레이트 대신 사용하고, 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점＞350°, 그러나 237°에서 흑색으로 변한다.

NMR(300MHz, CD₃OD) 7.48, 7.03, 6.90, 6.70, 4.09, 3.95, 3.75, 3.62, 3.54, 3.00, 2.76, 2.56, 1.16; CMR(75MHz, CD₃OD) 165.2, 151.4, 149.6, 147.8, 138.7, 135.4, 133.1, 129.4, 122.4, 122.1, 118.9, 105.9, 104.5, 97.7, 68.4, 67.8, 58.9, 57.8, 55.4, 50.6, 45.0, 23.0δ.

[제조예 91]

4-[2-(1-피페라디닐)에톡시]벤즈알데히드

4-하이드록시벤즈알데히드(25.0g) 및 4-(2-클로로에틸)피페라딘 하이드로클로라이드(60.38g)를 DMF 650㎖에 용해시키고 고체 탄산 칼륨(45g)을 가한다. 반응물을 24 시간동안 환류시키고, 20 내지 25°로 냉각시키고 DMF를 감압하에서 제거한다. 반응물의 나머지를 클로로포름에 용해시키고 1N 수성 수산화 나트륨, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 50% 에틸 아세테이트/헥산에서 5% 메탄올/에틸 아세테이트의 구배로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 적합한 분획들을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 9.75, 7.69, 6.87(d, J=8.7Hz, 2H), 4.10(t, J=5.8Hz, 2H), 2.73(t, J=5.8Hz, 1H), 2.45(m, 4H), 1.52(m. 4H), 1.36(m, 2H)δ.

[제조예 92 ]

메틸 4-[2-(1-피페라디닐)에톡시]-α-아지도신나메이트(IV)

4-[2-(1-피페라디닐)]벤즈알데히드(제조예 91)를 4-[(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시]벤즈알데히드 대신 사용하고, 실시예 2의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, CDCl₃) 7.75(d, J=8.8Hz, 2H), 6.89(m, 2H), 6.85(s, 1H), 4.16(t, J=5.9Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 2.82(t, J=5.9Hz, 2H), 2.56(br, 4H), 1.639m, 4H), 1.45(m, 2H)δ.

[제조예 93]

메틸 6-[2-)1-피페라디닐)에톡시]인돌-2-카복실레이트(V)

메틸 4-[2-(1-피페라디닐)에톡시]-α-아지도신나메이트(제조예 92)를 메틸 6-[(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시]-α-아지도신나메이트 대신 사용하고, 실시예 3의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, CD₃OD) 7.40(d, J=8.8Hz, 1H), 7.00(d, J=0.8Hz, 1H), 6.81(m, 1H), 6.65(dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 4.05(t, J=5.7Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 2.71(t, J=5.7Hz, 2H), 2.48(m, 4H), 1.53(m, 4H), 1.39(m, 2H).

[제조예 94]

6-[2-(1-피페라디닐)에톡시]인돌-2-카복실산(VI)

메틸 6-[2-(1-피페라디닐)에톡시]인돌-2-카복실레이트(제조예 93)를 메틸 6-[(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시]인돌-2-카복실레이트 대신 사용하고, 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 표제화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, CD₃OD) 7.40(m, 1H), 6.96(br, 1H), 6.88(br, 1H), 6.70(m, 1H), 4.28(br, 2H), 3.20(br, 2H), 3.18(br, 4H), 1.78(br, 4H), 1.58(m, 1H), 1.65(m, 1H).

[제조예 95]

1-벤질-4-[3-(1-시아노-1-메틸에틸아미노)피리딜]피페라진

1-[5-아미노인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(실시예 7, 11.68g, 43.51mmol)을 메탄올 130㎖ 및 아세트산 130㎖에 용해시킨다. 아세톤(25.6㎖, 348.1mmol) 및 트리메틸실릴시아나이드(46.4㎖, 348.1mmol)를 가하고 혼합물을 20 시간 교반한다. 용액을 냉각 수산화 나트륨 수용액에 붓고, 격렬히 교반하여 염기성 용액을 수득한다. 이어서 상기 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발건조시켜 12.6g의 유질 잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트/헥산(2/3)에서 3/2, v/v)의 계단 구배로 400g 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피시키고, 적합한 분획들을 모으고 농축시켜 표제화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, CD₃OD) 7.65(m, 1H), 7.29-7.17(m, 6H), 6.96-6.92(m, 1H), 3.51(s, 2H), 2.98(t, 4H, J=5Hz), 2.55(bs, 4H), 1.14(s, 6H).

[제조예 96]

1-벤질-4-[3-(1,1-디멜틸에틸아미노)피리딜]피페라진

디에틸 에테르중의 1.4M 용액으로서 메틸리튬(61㎖, 85mmol)을 테트라하이드로푸란 30㎖에 가하고 -78°로 냉각시킨다. 30㎖의 냉각된 테트라하이드로푸란에 용해시킨 1-벤질-4-[3-(1-시아노-1-메틸 에틸아미노)피리딜]피페라진(제조예 95, 7.14g, 21.28mmol)을 THF 10㎖로 세정하면서 캐뉼라를 통해 메틸리튬 용액에 가한다. 반응물을 -78°에서 교반하고, 밤새 20내지 25°로 가온시킨다. 반응물을 물로 조심스럽게 급냉시키고, 이어서 염화 메틸렌으로 물로부터 추출한다. 상기 추출물을 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 농출물을 에틸 아세테이트/헥산(2/3/, v/v)으로 용출시키면서 500g 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피시키고, 적합한 분획들을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, CD₃OD) 7.44(m, 1H), 7.43-7.07(m, 6H), 6.84-6.80(m, 1H), 3.49(s, 2H), 2.92(t, 4H, J=5Hz), 2.52(bs, 4H), 1.28(s, 9H).

[제조예 97]

1-[3-(1,1-디메틸에틸아미노)피리딜]피페라진

1-벤질-4-[3-(1,1-디메틸에틸아미노)피리딜]피페라진(제조예 96, 4.25g, 13.10mmol)을 에탄올 100㎖에 용해시킨다. 팔라듐(탄소상 10%, 1.0g)을 가하고 상기 용액을 40psi 수소 기체로 수소화시킨다.

혼합물을 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

NMR(300MHz, CD₃OD) 7.43(dd, 1H, J=1.5, 5Hz), 7.19(dd, 1H, J=1.5, 8Hz), 6.93(dd, 1H, J=5, 8Hz), 1.39(s, 9H).

[제조예 98]

1-[5-니트로인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸에틸아미노)-2-피리딜]피페라진

1-[3-(1,1-디메틸에틸아미노)피리딜]피페라진(제조예 97)을 1-[3-(1-디메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진 대신 사용하고 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 278° (분해).

[제조예 99]

1-[5-아미노인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸에틸아미노)-2-피리딜]피페라진

1-[5-니트로인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸에틸아미노)-2-피리딜]피페라진 (제조예 98) 1-[5-아미노인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸에틸아미노)-2-피리딜]피페라진 대신 사용하고 실시예 7의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 7.49, 7.16, 6.89, 6.79, 6.71, 6.62, 3.93, 2.97, 1.34δ.

[제조예 100]

에틸 5-(4-메틸피페라진-1-일카보닐아미노)인돌-2-카복실레이트

메틸-5-아미노인돌-2-카복실레이트를 1-[5-아미노인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진 대신 사용하고 실시예 20의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 7.62, 7.48, 7.22, 7.18, 7.08, 6.97, 6.75, 4.36, 3.49, 2.39, 2.28, 1.38δ.

[제조예 101]

5-(4-메틸피페라진-1-일카보닐아미노)인돌-2-카복실산

에탈 5-(4-메틸피페라진-1-일카보닐아미노)인돌-2-카복실레이트(제조예 100)를 에틸 5-[(3-피페라딘-1-일)프로필)설폰아미도]인돌-2-카복실레이트 대신 사용하고, 제조예 84의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CD₃OD) 7.70, 7.46, 7.32, 7.10, 7.05, 6.87, 3.54, 2.48, 2.32δ.

[실시예 1]

1 : 4-[2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시]벤즈알데히드(III)

4-하이드록시벤즈일데히드(II, 10.0g)를 DMF(198㎖)에 용해시키고 0°로 냉각시키고, 수소화 나트륨(무기오일중의 60%, 3.44g)을 가하고, 발포가 멈춘후에(15내지 20분), 2-[2-(2-클로로에톡시)에톡시]에탄올(17.8㎖) 및 요오드화 나트륨(0.61g)을 가한다. 반응물을 20 내지 25°에서 0.5 시간동안 교반하고 78 시간동안 가열 환류시킨킨다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(3x)로 세척한다. 상들을 분리시키고 유기층을 물, 염수로 세척하고 감압하에서 열을 가해 농축시킨다. 상기물질을 에틸 아세테이트/헥산(50/50 에서 75/25)으로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획들을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

MS 이론치 : 254.1154, 실측치 : 254.1163.

[실시예 2]

메틸 4[(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시]-α-아지도신나메이트 (IV)

4-[2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시]벤즈알데히드(III, 실시예 1, 17.3g) 및 α-아지도메틸 아세테이트(31.3g)를 메탄올(135㎖)에 용해시키고 -10°로 냉각시킨다. 메탄올중의 나트륨 메톡사이드(25%, 77.7㎖)를 적가한다. TLC가 반응의 완료를 가리킬 때가지 반응물을 20 내지 25°로 가온시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 상들을 분리시키고 유기상을 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 3]

메틸6-[(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시]인돌-2-카복실레이트(V)

메틸 4-[(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시]인돌-α-아지도신나메이트(IV, 실시예 2, 3.0g)를 크실렌(86㎖)에 용해시키고 신속히 가열환류시킨다. TLC는 출발 물질이 사라졌음을 가리키며, 반응물을 20 내지 25°로 냉각시키고, 상기 물질을 에틸 아세테이트/헥산(75/25)으로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 적합한 분획들을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

MS 이론치 : 323.1369, 실측치 : 323.1366.

[실시예 4]

6-[(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시]인돌-2-카복실산(VI)

메틸 6-[(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시]인돌-2-카복실레이트(V, 실시예 3, 2.9g) 및 수산화 칼륨(1.0g)을 디옥산(25㎖) 및 물(5㎖)에 용해시킨다. 반응물을 3 시간동안 50°로 가온시킨다. 반응물을 염산(1N, 17㎖)을 가하여 중화시키고, THF/클로로포름(50/50, 3x)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 감압하에서 열을 가해 농축시킨다. 상기 물질을 메탄올/클로로포름/아세트산(5/94/1)으로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제시킨다. 적합한 분획들을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

MS 이론치 309.1212, 실측치 : 309.1208.

[실시예 5]

1-[6-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

6-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시]인돌-2-카복실산(VI, 실시예 4, 0.20g) 및 3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(0.157g)을 THF(4㎖)에 용해시키고 1-(에틸)-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드(0.16g)을 가한다. 반응물을 20 내지 25°에서 2.75 시간 동안 교반하고, 클로로포름에 붓고, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 상기 물질을 감압하에서 열을 가해 농축시키고 메탄올/클로로 포름(5/95)으로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제시킨다. 적합한 분획들을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점 157-159°

[실시예 6]

1-[5-니트로인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진

1-(에틸)-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드(0.45g)를 THF(5㎖)중의 1-[3-(1-메틸에틸)아미노)-2-피리디닐]피페라진(제조예 4, 0.43g) 및 5-니트로인돌-2-카복실산(0.86g) 용액에 가한다.

반응물을 20 내지 25°에서 3 시간동안 교반하고, 이어서 상기를 크롤로포름(50㎖)에 용해시키고 중탄산 나트륨 포화 수용액, 염수로 추출하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 에틸아세테이트/헥산(50/50)으로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피(200g 실리카)로 정제하고, 적합한 분획들을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점 153-154°.

[실시예 7]

1-[5-아미노인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(VII)

1-[5-니트로인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(실시예 6, 1.0g)을 에탄올(60㎖) 및 THF(60㎖)에 용해시키고 탄소상 팔라듐(10%, 0.15g)을 가한다. 반응물을 40psi에서 14 시간동안 수소화시키고, 이어서 셀라이트에 여과하고 감압하에서 농축시킨다. 에틸 아세테이트/헥산(50/50→75/25)으로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피로 정제시키고, 적합한 분획들을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점 212-214°.

[실시예 8]

1-[5-에틸렌설폰아미도인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(IX)

1-5-아미노인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(V, 실시예 7, 250㎖)을 피리딘(2㎖)에 용해시키고 0°로 냉각시킨다. 이어서 2-클로로에탄설포닐 클로라이드(VIII, 0.138㎖)를 적가한다. 반응물을 20 내지 25°로 가온시키고 3 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 포화 수용액에 붓고 염화 메틸렌으로 추출한다. 상들을 분리시키고 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 가열하여 농축시킨다. 에틸 아세테이트/헥산(80/20)으로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 적합한 분획들을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

MS. m/e : 468, 453, 249, 219, 1922, 177 및 164.

[실시예 9]

1-[5-(2-(1-피롤리디노)에틸)설폰아미도인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

1-[5-에틸렌설폰아미도인돌릴-2-카보닐]-4[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(IX, 실시예 8, 173㎎), 피롤리딘(0.10㎖) 및 촉매량의 구리 가루를 크실렌(5㎖)중에서 3.5 시간동안 함께 환류시킨다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 메탄올로 세척하면서 셀라이트패드에 여과한다. 감압하에서 가열하여 농축시킨 후에, 생성물을 메탄올/클로로포름(10/90)으로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제시킨다. 적합한 분획들을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 수성 에탄올로 부터 결정화시킨다. 융점 145-146°.

[실시예 10]

4-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]벤즈알데히드(III)

2-[2-클로로에톡시]에탄올을 2-[2-(2-클로로에톡시)에톡시]에탄올 대신 사용하고, 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR (CDCl₃) 7.82, 7.01, 4.21, 3.89, 3.76 및 3.66δ.

[실시예 11]

메틸 4-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]-α-아지도신나메이트(IV)

4-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]벤즈알데히드(III, 실시예 10)를 4-[2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시]벤즈알데히드(실시예 I) 대신 사용하고, 실시예 2의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 7.76, 6.92, 6.86, 4.15, 3.88, 3.86, 3.75 및 3.66δ.

[실시예 12]

메틸 6-[(2-하이드록시에톡시)에톡시]인돌-2-카복실레이트(V)

메틸 4-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]-2-아지도신나메이트(IV, 실시예 11)를 메틸 4-[(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시]-α-아지도신나메이트 대신 사용하고, 실시예 3의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 7.53, 7.14, 6.83, 4.14, 3.91, 3.87 및 3.68δ.

[실시예 13]

6-[(2-하이드록시에톡시)에톡시]인돌-2카복실산(VI)

메틸 6-[(2-하이드록시에톡시)에톡시]인돌-2-카복실레이트(V, 실시예 12)를 대신 사용하고, 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(d-메탄올) 7.38, 6.95, 6.80, 6.63, 4.03, 3.74, 3.57, 3.51 및 3.17δ.

[실시예 14]

1-[6-(2-하이드록시에톡시)에톡시인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

6-[(2-하이드록시에톡시)에톡시]인돌-2-카복실산(VI, 실시예 13)을 6-[(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시]인돌-2-카복실산 대신 사용하고, 실시예 5의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 74-75°.

[실시예 15]

1-[5-(2-(1-피페라디닐)에틸)설폰아미도인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

피페리딘을 피롤리딘 대신 사용하고, 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 150°.

[실시예 16]

1-[5-(2-(1-모르폴리닐)에틸)설폰아미도인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

모르폴린을 피롤리딘 대신 사용하고, 실시예 9의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 135°.

[실시예 17]

1-[6-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시인돌릴-2-카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘(I)

4-(N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐)아미노)피페리딘(제조예 54)을 3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진 대신 사용하고, 실시예 5의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

MS 이론치 : 540.3186, 실측치 540.3149.

[실시예 18]

1-[5-(3-메틸우레이도)-인돌릴-2-카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘(I)

메틸 이소시아네이트(47㎕)를 0°에서 무수 염화 메틸렌(3㎖)중의 1-[5-아미노인돌릴-2-카보닐]-4[N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐)아미노]-피페리딘(VII,제조예 56, 310㎎) 용액에 가한다. 혼합물을 0°에서 30분간 교반하고, 도중에 침전물이 형성되며, 이어서 20 내지 25°에서 18 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 침전물을 냉각 염화 메틸렌으로 세정하여 표제 화합물을 수득한다.

NMR(메탄올-d₄) 7.60, 7.32, 7.10, 6.98, 6.69, 4.46, 3.57, 3.37, 3.08, 2.75, 2.60, 1.82, 1.59 및 1.19δ.

[실시예 19]

1-[5-(2-(4-피리딜)-2-에탄솔폰아미도)인돌릴-2-카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘(I)

4-피리딘 에탄설폰산(2.32g), 오염화인(2.86g) 및 옥시염화인(9.4㎖)의 혼합물을 60°로 가열하고, 1.5 시간동안 교반하고, 20 내지 25°로 냉각시키고 사염화탄소(10㎖)로 희석한다. 혼합물을 여과하고 침전물을 사염화 탄소, 아세토니트릴 및 에테르로 철저히 세척하고 감압하에서 건조시켜 고체로서 염화 설포닐을 수득한다. 무수 염화 메틸렌(5㎖)중의 1-[5-아미노인돌릴-2-카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘(VII, 제조예 56, 400㎎)

용액에 질소하에서 상기 염화 설포닐(262㎎) 및 트리에틸아민(275㎕)을 가한다. 혼합물을 20 내지 25°에서 24 시간동안 교반하고, 이때 염화설포닐(25㎎) 및 트리에틸아민(14㎕)을 추가로 가하고, 이이서 물(3㎖)로 희석한다. 층들을 분리시키고 유기상을 염수(5㎖)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 메탄올/클로로포름(2.5/97.5-7/93)의 구배로 용출시키면서 실리카겔(70 내지 230 메쉬, 45g)상에서 크로마토그래피시킨다. TLC(메탄올/클로로포름, 10/90)에 의해 약 0.43의 R_f를 갖는 적합한 분획들을 모으고, 감압하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 10.51, 8.62, 8.41, 7.71, 7.57, 7.35, 7.13, 6.98, 6.95, 6.85, 6.69, 4.62, 4.50, 3.55, 3.47, 3.40-2.90, 2.63, 1.92, 1.63 및 1.21δ.

[실시예 20]

1-[5-(4-메틸피페라진-1-일카보닐아미노)-인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에텔아미노)-2-피리디닐)]피페라진(I)

카보닐디이미다졸(0.086g)을 무수 THF(5㎖)에 용해시킨다. 1-[5-아미노인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(VII, 실시예 7, 0.19g)을 무수 THF(4㎖)에 용해시키고 카보닐디이미다졸 용액에 2.4 시간동안 가한다. 첨가 완료시, N-메틸피페라진(55㎕)을 가한다. 반응 혼합물을 20 내지 25°에서 밤새 교반한다. 이어서 반응물을 농축시키고 농축물을 클로로포름(15㎖)에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고 감압하에서 건조시킨다. 혼합물을 클로로포름 80㎖, 각각 1%, 5%, 2%, 2.5%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8% 및 10% 100㎖ 및 15% 메탄올/클로로포름 150㎖로 용출시키면서 클로로포름으로 채운 실리카겔(20㎖)상에서 크로마토그래피시킨다. 메탄올/클로로포름(10/90)에서 약 0.28의 R_f값을 갖는 분획들을 모으고 농축시켜 고체를 얻는다. 상기 고체를 메탄올/클로로포름으로부터 재결정시키고, 결정화가 시작된 후에 에틸 아세테이트를 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점 200°.

[실시예 21]

1-[6-아미노인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(VII)

1-[6-니트로인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(제조예 64, 0.32g)으로 출발하고 실시예 7의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 158°(분해).

[실시예 28]

1-[5-(2-(4-피리딜)에탄설폰아미도)인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

1-[5-아미노인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(실시예 7)을 대신 사용하고, 실시예 19의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 10.67, 8.72, 8.41, 7.68, 7.36, 7.13, 6.97, 6.92, 6.84, 6.72, 4.20, 4.07, 3.55, 3.28, 3.16, 3.08 및 1.25δ.

[실시예 29]

1-[5-(2-디메틸아미노에탄설폰아미도)인돌-2-카보닐]-4-N-메틸-N-3(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘(I)

무수 염화 메틸렌(5㎖)중의 1-[5-아미노인돌릴-2-카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐)아미노]-피페리딘(VII, 제조예 56, 400㎎) 용액에 질소하에 0°에서 트리에틸아민(275㎕) 및 2-(디메틸아미노)에탄설포닐 클로라이드 하이드로클로라이드(225㎎)를 가한다. 혼합물을 0°에서 1 시간 및 20 내지 25°에서 23 시간동안 교반하고, 이때 추가로 염화 설포닐(20㎎) 및 트리에틸아민(14㎕)을 가한다. 이어서 혼합물을 물 4㎖로 희석하고, 층들을 분리시키고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 메탄올/클로로포름(2.5/97.5-6/94) 구배로 용출시키면서 실리카겔(70-230 메쉬, 46g)상에서 크로마토그래피 시킨다. TLC(메탄올/클로로포름, 10/90)에 의해 0.36의 R_f를 갖는 분획들을 모으고 감압하에서 용매를 제거하여 불순한 고체를 수득한다. 상기 고체를 2개의 2000μ 예비 실리카겔 플레이트상에서 메탄올/클로로포름,(10/90)으로 용출시키고 적합한 밴드를 추출하여 정제시켜 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 10.17, 7.71, 7.55, 7.35, 7.11, 6.94, 6.84, 6.69, 4.63, 4.50, 3.56, 3.45, 3.18, 3.30-3.00, 2.84, 2.63, 2.25, 1.93, 1.65 및 1.22δ.

[실시예 30]

1-[5-(2-디메틸아미노에탄설폰아미도)인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

1-[5-아미노인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(실시예 7, 400㎎)을 1-[5-아미노인돌-2-카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘대신 사용하고, 실시예 29의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 185-188°(분해).

[실시예 31]

1-[5-(2-프탈이미도에탄설폰아미도)인돌-2-카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘(I)

무수 염화 메틸렌(5㎖)중의 1-[5-아미노인돌-2-카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐)아미노]-피페리딘(제조예 56, 606㎎) 용액에 질소하에서 피리딘(127㎕, 1.05 당량) 및 2-프탈이미도에탄설포닐 클로라이드(400㎎)를 가한다. 혼합물을 20 내지 25°에서 3일동안 교반하고, 이어서 염화 메틸렌(40㎖) 및 물(20㎖)을 가한다. 층들을 분리시키고, 유기상을 염수(15㎖)로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 메탄올/클로로포름(1/99-2.5/97.5) 구배로 용출시키면서 실리카겔(230-400 메쉬, 85g, 8psi)상에서 크로마토그래피시킨다. TLC(메탄올/클로로포름, 5/95)에 의해 0.33의 R_f를 갖는 적합한 분획들을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 10.33, 7.80, 7.76-7.63, 7.35, 7.22, 6.95, 6.85, 6.69, 4.65, 4.51, 4.13, 3.60-3.40, 3.40-2.90, 2.64, 1.94, 1.65 및 1.22δ.

[실시예 32]

1-[5-(2-아미노에탄설폰아미도)인돌-2-카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘(I)

95% 에탄올(10㎖)중의 1-[5-(2-프탈이미도에탄설폰아미도)인돌-2-카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘(실시예 31, 675㎎) 용액에 질소하에서 히드라진 모노하이드 레이트(53㎕)가한다. 혼합물을 70 내지 75°에서 20 시간동안 교반하고, 이때 추가로 히드라진 모노하이드레이트 10㎕를 가하고, 농축시켜 에탄올을 제거하고, 물(10㎖)로 희석하고, 1M 염산으로 pH 2로 산성화시키고 10분간 교반한다. 이어서 혼합물을 여과하고, 여액을 pH 10 내지 11로 조절하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 단리시켜 표제 화합물을 수득한다. NMR(CDCl₃) 9.86, 7.70, 7.56, 7.29, 7.10, 6.94, 6.84, 6.68, 4.60, 4.50, 3.56, 3.44, 3.40-2.80, 2.62, 1.93, 1.65 및 1.22δ. 염기성 여액을 염화 메틸렌(2 x 15㎖)으로 추출하고, 이어서 염수(10㎖)로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 추가량의 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 33]

1-[5-(2-프탈이미도에탄설폰아미도)인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

1-[5-아미노인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(실시예 7, 553㎎)을 1-[5-아미노인돌-2-카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘 대신 사용하고 피리딘 1.05 당량 대신 2 당량을 사용하여, 실시예 31의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 10.31, 7.78, 7.66, 7.36, 7.23, 6.95, 6.86, 6.73, 4.25-4.02, 3.57, 3.44, 3.18 및 1.26δ.

[실시예 34]

1-[5-(2-아미노에탄설폰아미도)인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

1-[5-(2-프탈이미도에탄설폰아미도)인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(실시예 33, 605㎎)을 1-[5-92-(프탈이미도에탄설폰아미도)이놀-2-카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘 대신 사용하고, 실시예 32의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 10.62, 7.68, 7.55, 7.25, 7.07, 6.93, 6.84, 6.69, 4.20, 4.04, 3.90-3.50, 3.14 및 1.25δ.

[실시예 35]

1-[5-(4-메틸-1-피페라지노설포닐아미노)인돌-2-카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘(I)

무수 염화 메틸렌(20㎖)중의 1-메틸피페라진(1.11㎖) 용액에 0°에서 아르곤하에 염화 설푸릴(1.6㎖)을 적가한다. 혼합물을 20 내지 25°로 가온시키고, 1.5 시간동안 교반하고, 농축시켜 조 염화 설파모일 중간체를 수득한다. 상기 중간체(187㎎)를 질소하에서 피린딘(1.5㎖)중의 1-[5-아미노인돌-2-카보닐]-4[N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐)아미노]-피페리딘(제조예 56, 162㎎) 용액에 가하고, 생성 혼합물을 20 내지 25°에서 20 시간동안 교반하고, 물(25㎖)로 희석하고, 염화 메틸렌(4 x 25㎖)으로 추출한다. 이어서 유기상을 중탄산 나트륨 수용액(30㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 4개의 2000μ 예비 실리카겔 플레이트 상에서 메탄올/클로로포름(5/95)으로 2회 용출시키면서 크로마토그래피시킨다. 적합한 밴드의 추출물을 추출하여 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 9.94, 7.71, 7.54, 7.30, 7.13, 6.95, 6.84, 6.69, 4.64, 4.50, 3.56, 3.45, 3.25, 2.63, 2.36, 2.23, 1.95, 1.65 및 1.22δ.

[실시예 36]

1-[5-(디메틸아미노설포닐아미노)인돌-2-카보닐]-4-N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘(I)

피리딘(0.5㎖)중의 1-아미노인돌-2카보닐]-4[N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐)아미노]-피페리딘(제조예 56, 91㎎) 용액에 질소하에 N,N-디메틸설파모일 클로라이드를 가한다.

혼합물을 20 내지 25°에서 16 시간동안 교반하고, 이어서 염화 메틸렌(35㎖) 및 1M 염산(20㎖)으로 희석한다. 층들을 분리시키고 유기층을 1M 염산(20㎖) 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 고체 필름을 수득하고, 이어서 상기를 2개의 2000μ 예비 실리카겔 플레이트상에서 메탄올/클로로포름(5/95)으로 용출시키면서 크로마토그래피시킨다. 목적하는 밴드를 추출하고 농축시켜 표제화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 10.34, 7.72, 7.64, 7.56, 7.37, 7.16, 6.95, 6.84, 6.70, 4.65, 4.50, 3.56, 3.46, 3.40-3.00, 2.80, 2.63, 1.93, 1.64 및 1.22δ.

[실시예 37]

1-[5-(4-메틸-1-피페라지노설포닐아미노)인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-파리디닐]피페라진(I)

무수 염화 메틸렌(10㎖)중의 1-메틸피페라진(1.11㎖)용액에 0°에서 아르곤하에 새로 증류된 염화 설푸릴(1.60㎖)을 적가한다. 혼합물을 20 내지 25°로 가온시키고, 2.25 시간동안 교반후에, 흑갈색 검을 상기 혼합물로 부터 제거한다. 나머지 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 염화 설파모일 중간체를 수득한다(NMR(피리딘-d₅) 3.56, 2.77 및 2.40δ). 상기 중간체(115㎎)를 무수 염화 메틸렌(3㎖)중의 1-[5-아미노인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(실시예 7, 200㎎) 및 피리딘(94㎕) 용액에 질소하에서 가한다. 추가량의 염화 설파모일(50㎎) 및 피리딘(40㎕)을 가하면서 혼합물을 20내지 25°에서 6일간 교반시키고, 감압하에서 농축시키고 염화 메틸렌(30㎖)과 물(10㎖)로 희석한다. 층들을 분리시키고, 수성상을 염화 메틸렌(2 x 25㎖)으로 추출하고, 합한 유기층들을 염수(20㎖)로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 생성된 고체를 메탄올/클로로포름(4/96-7/93)의 구배로 용출시키면서 실리카겔(230-400메쉬, 35g, 5psi)상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획득(R_f=0.25, TLC, 메탄올/클로로포름, 10/90)을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 10.45, 8.00, 7.70, 7.55, 6.29, 7.12, 6.93, 6.85, 6.72, 4.21, 4.10, 3.57, 3.23, 3.18, 2.36, 2.22 및 1.26.

[실시예 38]

1-[5-[4-벤질-1-피페라지노설포닐아미노)인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

1-벤질피페라진을 1-메틸피페라진 대신 사용하고, 실시예 37의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 173-176°.

[실시예 39]

1-[5-(1-피페라지노설포닐아미노)인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

탄소상 팔라듐(10%, 300㎎)을 메탄올(50㎖)중의 1-[5-(4-벤질피페라지노설포닐아미노)인돌-2-카보닐]-4[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(실시예38, 450㎎) 용액에 가한다. 혼합물을 수소 대기(벌룬)하에서 4.5 시간, 질소하에서 17 시간, 다시 수소하에서 8 시간 및 질소하에서 17 시간, 이어서 수소하에서 추가로 3 시간 교반한다. 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하고 여액을 감압하에서 농축시켜 고체 필름을 수득하고, 이어서 상기를 메탄올/클로로포름(5/95-10/90)구배로 용출시키면서 실리카겔(230-400 메쉬, 37g, 5 내지 6psi)상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획들(R_f=0.18, TLC, 메탄올/클로로포름, 10/90)을 모으고, 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

NMR(메탄올-d₄) 7.56, 7.39, 7.18, 6.98, 6.82, 4.02, 3.63, 3.16, 3.09, 2.71 및 1.24.

[실시예 40]

1-[5-(모르폴리닐설포닐아미노)인돌-2-카보닐]-4[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

모르폴린(543㎕)을 1-메틸피페라진 대신 사용하고, 실시예 37의 일반적인 방법에 따라 조 생성물을 수득한다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(35/65-100/0)구배로 용출시키면서 실리카겔(230-400 메쉬, 100g, 6내지 8psi)상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획들(R_f=0.16, TLC, 에틸 아세테이트/헥산, 2 x 50/50)을 모으고, 감압하에서 농축시키고, 메탄올로 연마하여 표제 화합물을 수득한다. 융점 210-211.5°.

[실시예 41]

1-[5-아미노인돌-2-카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸프로필아미노)-2-피리디닐]피페라진

디메틸포름아미드/메탄올(200㎖, 50/50)중의 1-[5-니트로인돌-2-카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸프로필아미노]-2-피리디닐]피페라진(제조예67, 1.00g) 용액에 질소하에서 탄소상 팔라듐(10%, 250㎎)을 가한다. 혼합물을 수소(벌룬)하에서 4 시간 및 질소하에서 17 시간동안 두고, 셀라이트 패드에 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 9.25, 7.66, 7.24, 7.06, 6.88, 6.76, 6.63, 4.58, 4.05, 3.35, 3.14, 1.73, 1.35 및 0.91.

[실시예 42]

1-[5-(4-메틸피페라지노설포닐아미노)인돌-2-카보닐]-4[3-(1,1-디메틸프로필아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

1-[5-아미노인돌-2-카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸프로필아미노)-2-피리디닐]피페라진(실시예 41)을 1-[5-아미노인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진 대신 사용하고, 실시예 37의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 202-205°(분해).

[실시예 43]

1-[5-(메탄설폰아미도)인돌-2-카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸프로필아미노)-2-피리디닐]피페라진

무수 염화 메틸렌(6㎖)중의 1-[5-아미노인돌-2-카보닐]-4[3-(1,1-디메틸프로필아미노)-2피리디닐]피페라진(실시예 41, 300㎎) 용액에 질소하에서 피리딘(110㎕) 및 메탄설포닐 클로라이드(57㎕)를 가한다. 혼합물을 20 내지 25°에서 24 시간동안 교반하고, 이어서 염화 메틸렌(20㎖) 및 물(8㎖)로 희석한다. 층들을 분리시키고, 유기상을 염수(8㎖)로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 고체를 수득하고, 이어서 상기를 메탄올/클로로포름(2.5/97.5)으로 용출시키면서 실리카겔(230-400 메쉬, 34g, 5 내지 6psi)상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획들을 모으고, 고체로 농축시키고, 클로로포름으로부터 재결정시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점 232-233°(분해).

[실시예 44]

1-[5-(4-(1,1-디메틸프로필)피페라지노설포닐아미노)인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

1-(1,1-디메틸프로필)피페라진(제조예 70)을 1-메틸피페라진 대신 사용하고, 반응물을 2일후에 후처리함을 제외하고, 실시예 40의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 158-160°

[실시예 45]

1-[5-메탄설폰아미도인돌-2-카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1,1-디메틸프로필아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘

1-[5-아미노인돌-2-카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1,1-디메틸프로필아미노)-2-피리디닐0아미노]피페리딘(제조예 75)을 1-[5-아미노인돌-2-카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸프로필아미노)-2-피리디닐]피페라진 대신 사용하고, 재결정화를 배제함을 제외하고 실시예 43의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 10.06, 7.70, 7.58, 7.39, 7.16, 7.08, 6.91, 6.71, 4.90, 4.63, 3.45, 3.20, 2.95, 2.64, 1.94, 1.68, 1.32 및 0.87δ.

[실시예 46]

1-[5-(1-피페라지닐카보닐아미노)-인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

피페라진을 N-메틸피페라진 대신 사용하고, 실시예 20의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 209°(분해).

[실시예 47]

1-[5-(N-페닐-N-메틸우레이도)-인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

공용매로서 N-메틸-2-피롤리디논을 첨가하고, N,N,N′-트리메틸에틸렌디아민을 N-메틸피레라진 대신 사용하고, 실시예 20의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(클로로포름-d) 10.1, 9.42, 7.68, 7.31, 7.10, 7.09, 6.95, 6.85, 6.72, 4.20, 4.07, 3.58, 3.39, 3.18, 3.0, 2.60, 2.41, 1.26δ.

[실시예 49]

1-[5-(2-디메틸아미노에틸)우레이도)-인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

N,N-디메틸에틸렌디아민을 N,N,N′-트리메틸에틸렌디아민 대신 사용하고, 실시예 48의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 124°(분해).

[실시예 50]

1-[5-(N-(2-메틸아미노에틸)-N-메틸우레이도)-인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

N,N′-디메틸에틸렌디아민을 N,N,N′-트리메틸에틸렌디아민 대신 사용하고, 실시예 48의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 197°(분해).

[실시예 51]

1-[5-(N-(3-피리딜)우레이도)-인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

3-아미노피리딘을 N-메틸피페라진 대신 사용하고, 실시예 20의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(클로로포름-d) 11.52, 8.79, 8.64, 8.17, 7.98, 7.58, 7.32, 7.20, 6.95, 6.81, 4.50, 3.96, 3.62, 3.03, 1.19δ.

[실시예 52]

1-[5-((3,5-시스-디메틸-1-피페라지닐)가보닐아미노)-인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

공용매로서 N-메틸-2-피롤리디논을 포함하고, 시스-2,6-디메틸피페라진을 N-메틸피페라진 대신 사용하고, 실시예 20의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다., 융점 157°(분해).

[실시예 53]

1-[5-((3,5-시스-디메틸-1-피페라지닐)가보닐아미노)-인돌-2-카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

시스-3,5-디메틸피페라진 및 1-[5-아미노인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(제조예 99)을 N-메틸피페라진 및 1-[5-아미노인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진 대신 사용하고, 실시예 20의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 162°(분해).

[실시예 54]

1-[5-((4-메틸-1-피페라진-4-옥사이드)일카보닐아미노)-이돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

메탄올(8.0㎖)중의 1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐카보닐아미노)-인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(실시예 20, 0.1g) 용액에 과산화 수소(3.11%, 0.22㎖)를 가한다. 실리카겔(메탄올)상의 TLC에 의해 기질이 모두 전환될 때까지 추가의 과산화수소를 3 시간동안 수회 분취량(총 1.16㎖)으로 나누어 가한다.

혼합물을 농축시키고, 염화 메틸렌에 용해시키고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다

NMR(클로로포름-d) 7.60, 7.56, 7.38, 7.20, 6.98, 4.03, 3.67, 3.46, 3.20, 3.08, 1.24δ.

[실시예 55]

1-[5-(4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐카보닐아미노)-인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

메탄올(50㎖)중의 1-[5-(1-피페라지닐카보닐아미노)-인돌-2-카보닐]-4[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(실시예 46, 01.41g) 용액에 시아노붕수소화 나트륨(53㎎) 및 아세톤(1㎖)을 가한다. 실리카겔상에서 TLC에 의해 반응이 완료될 때까지 추가의 시아노붕수소화 나트륨(총 44.3㎎) 및 과잉량의 아세톤을 수회 분취량으로 가한다. 혼합물을 아세트산으로 산성화시키고, 50% 수성 수산화 나트륨으로 중화시키고 농축시킨다. 잔사를 염화 메틸렌에 용해시키고, 물, 탄산 칼륨 포화용액 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 생성된 물질을 메탄올/클로로포름(1/99)으로 채우고 메탄올/클로로포름 구배(1→5%)로 용출시키면서 실리카겔(100㎖)상에서 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 수득한다.

NMR(클로로포름-d) 9.14, 7.71. 7.33, 7.17, 6.95, 6.86, 6.74, 4.06, 3.58, 3.20, 2.78, 2.60, 1.27, 1.08δ.

[실시예 56]

1-[5-(시스-3,4,5-트리메틸-1-피페라지닐카보닐아미노)-인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

시스-3,4,5-트리메틸피페라진(제조예 77)을 N-메틸피페라진 대신 사용하고, 실시예 20의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(클로로포름-d) 7.91, 7.57, 7.36, 7.18, 7.01, 6.81, 4.02, 3.63, 3.10, 2.72, 2.33, 2.26, 1.25, 1.16δ.

[실시예 57]

1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐카보닐아미노)-인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

카보닐디이미다졸(1.54g)을 무수 THF(40㎖)에 용해시킨다. 1-[5-아미노인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(VII, 실시예 7, 3, .0g) 및 N-메틸피페라진(1.3㎖)을 무수 THF(75㎖)에 용해시키고 카보닐디이미다졸 용액에 1.5 시간동안 가한다. 추가로 1 시간후에 반응물을 농축시키고 농축물을 염화 메틸렌(125㎖)에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고 감압하에서 건조시킨다. 혼합물을 메탄올/염화 메틸렌 구배(2→50%)로 용출시키면서 2% 메탄올/염화 메틸렌을 채운 실리카겔(450㎖)상에서 크로마토그래피시킨다. 메탄올/클로로포름(10/90)에서 R_f치 약 0.14를 갖는 분획물들을 모으고 농축시켜 고체를 수득한다. 상기 고체를 클로로포름(100㎖/고체 g)에 용해시키고, 여과하고, 상기 용액을 농축건조시켜 표제 화합물을 수득한다. 고체를 메탄올/클로로포름으로부터 재결정시키고, 결정이 형성되지 시작할 때 에틸 에테르를 가하여 표제 화합물을 수득한다. 융점 200°.

[실시예 58]

1-[5-(4-(1,1-디메틸프로필)-1-피페라지닐카보닐아미노)-인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

N-(1,1-디메틸프로필)피페라진(제조예 70)을 N-메틸피페라진 대신 사용하고, 실시예 57의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 240-242°.

[실시예 59]

1-[5-(4-모르폴리노카보닐아미노]-인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2피리디닐]피페라진(I)

모르폴린을 N-메틸피페라진 대신 사용하고, 실시예 57의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 133-136°.

[실시예 60]

1-[5-(40메틸-1-피페라지닐카보닐아미노)인들-2-카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸프로필아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

1-[5-아미노인돌-2-카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸프로필아미노)-2-피리디닐]피페라진(실시예 41)을 1-[5-아미노인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진 대신 사용하고, 실시예 57의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.

NMR(클로로포름-d) 10.02, 7.68, 7.62, 7.21, 7.07, 6.97, 6.88, 6.61, 4.90, 4.59, 3.50, 3.38, 3.11, 2.61, 2.36, 2.23, 1.90, 1.64, 1.31, 0.86δ.

[실시예 61]

1-[6-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

6-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)인돌-2-카복실산(VI, 제조예 81, 0.30g) 및 3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(0.26g)을 THF(5.35㎖)에 용해시키고 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC, 0.25g)를 가한다. 반응물을 20 내지 25°에서 2.75 시간동안 교반하고, 클로로포름을 붓고, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척한다. 상기 물질을 감압하에서 농축시키고 메탄올/클로로포름(2.5/97.5)으로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 적합한 분획들을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점 135-136°.

[실시예 62]

1-[6-2(1-피페라디닐)에톡시)인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진

6-[(2-피페라딘-1-일)에톡시]인돌-2-카복실산(제조예 94)을 6[(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]인돌-2-카복실산 대신 사용하고, 실시예 5의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 139-141°.

[실시예 63]

1-[5-3-(1-피페라디닐)프로필)설폰아미노인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

1-[5-(3-클로로프로필)설픈아미도인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(제조예 86, 0.60g), 피페라딘(0.115㎖) 및 요오드화 나트륨(0.174g)을 아세토니트릴 5.8㎖에 가하고 28 시간동안 환류시킨다. 이어서 반응물을 클로로포름으로 희석하고 물, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 메탄올/클로로포름(2.5/97.5)으로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 적합한 분획들을 모으고 건조시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점 145-146°.

[실시예 64]

1-[5-(3-1-피페라디닐)프로필)설폰아미도인돌릴-2-카보닐]04-[3-(1,1-디메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

5-[(3-(1-피페라디닐)프로필)설폰아미도]인돌-2-카복실산(제조예 84)을 6-[(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]인돌-2-카복실산 대신 사용하고, 실시예 5의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 118-120°.

[실시예 65]

1-[5-(3-9모르폴리닐-1-일)프로필)설폰아미도인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

1-[5-아미노인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(실시예 7, 0.50g) 및 트리에틸아민 0.37㎖을 염화 메틸렌 2.6㎖에 용해시키고 20내지 25°로 냉각시킨다.

이어서 3-(모르폴린-1-일프로필)설포닐 클로라이드 하이드로클로라이드 (4-모르폴린프로판설폰산 5.0g을 옥시염화인 10㎖에 용해시키고 오염화인 4.97g을 가하고 20 내지 25°에서 밤새 교반하여 제조한다. 이어서 감압하에서 농축시키고, 벤젠으로 추출하고, 고체를 수거하고 사염화탄소 및 에테르로 세척한다). 0.35g을 가하고 반응물을 20 내지 25°로 서서히 가온시키고 4시간동안 교반한다.

이어서 반응물을 클로로포름으로 희석하고, 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나투륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 메탄올/클로로포름(3/97)으로 용출시킴으로써 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 적합한 분획들을 모으고 농축시키고 에틸 아세테이트로 부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점 183-1895°.

[실시예 66]

1-[5-메톡시-6-(2-(1-모르폴리닐)에톡시)인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진

5-메톡시-6-[2-(1-모르폴리닐)에특시]인돌-2-카복실산(제조예 90)을 6-[(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시]인돌-2-카복실산 대신 사용하고, 실시예 5의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 229-231°.

[실시예 67]

1-[5-((4-메틸피페라진-1-일)티오카보닐아미노)인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

1-[5-아미노인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(제조예 71, 0.20g)을 THF 1.4㎖에 용해시키고 0°에서 THF 1.4㎖ 중의 티오카보닐디이미다졸 0.105g 용액에 적가한다. 반응물을 45분간 교반하고 이어서 메틸 피페라진(0.06㎖)을 가하고 반응물은 0°에서 추가로 30분간 교반한다. 이어서 반응물을 클로로포름으로 희석하고, 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 클로로포름/메탄올(9/1)로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 적합한 분획들을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점 218-220°.

[실시예 68]

1-[5-(3-(30모르폴린-1-일프로필)티오우레이도0인돌릴-2-카보닐]-4-[3-91-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

1-[5-아미노인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(실시예 7, 0.5g)을 THF 2.6㎖에 용해시키고 0°로 냉각시킨다. 이어서 3-모르폴리노프로필이소티오시아네이트(0.25㎖)를 가하고 반응물을 20 내지 25°로 서서히 가온시키고 18 시간동안 교반한다. 이어서 반응물을 클로로포름으로 희석하고, 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점 187-189°.

[실시예 69]

1-[5-디메틸아미노설파모일아미노인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(I)

1-[5-아미노인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(실시예 7, 0.485g)을 아세토니트릴 3㎖에 용해시키고 피리딘 0.10㎖에 가한다. 반응물은 0°로 냉각시키고 디메틸아미노설파모일클로라이드(0.14㎖)를 한번에 가한다. 반응물을 20 내지 25°로 가온시키고 48 시간동안 교반한다. 이어서 상기를 중탄산 나트륨 포화 수용액에 붓고 염화 메틸렌으로 추출하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 50% 에틸 아세테이트/헥산에서 100% 에틸 아세테이트 구배로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 적합한 분획들을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점 174-175°.

[실시예 70]

1-[5-(피페라딘-4-일)아미도)인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진

1-[5-((1-카보벤질옥시)피페라딘-4-일)아미도)인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(제조예 85, 0.30g)을 에탄올 20㎖에 용해시키고 10% 탄소상 팔라듐 0.10g을 가한다. 반응물을 40psi의 수소하에서 4 시간동안 파르 수소화기상에 둔다. 반응물을 셀라이트에 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트/헥산/메탄올로 부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점(분해) 172-178°.

[실시예 71]

1-[5-((1-(1-메틸에틸피페라딘-4-일)아미도)인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진

1-[5-(피페라딘-4-일)아미도)인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진(실시예 70, 0.40g) 및 아세톤(0.066㎖)을 메탄올 1.6㎖에 용해시키고 시아노붕수소화 나트륨(0.054g)을 가한다. 20 내지 25°에서 1 시간 교반한 후에 시아노붕수소화 나트륨 10 내지 15g 및 아세톤 10 내지 15㎖을 7 시간동안 매시간 가한다. 이어서 반응물을 20 내지 25°에서 밤새 교반한다. 상기를 클로로포름으로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점 217-219°.

[실시예 72]

1-[5-트리플루오로아세트아미도인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리딜]피페라진(I)

1-[5-아미노인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리딜]피페라진(실시예 7, 0.30g, 0.79mmol)을 염화 메틸렌 1.6㎖에 용해시키고 피리딘(0.064㎖, 0.79mmol)을 가한다. 반응물을 0°로 냉각시키고 트리플루오로아세트산 무수물(0.11㎖, 0.79mmol)을 적가한다. 반응물을 0°에서 2 시간동안 교반하고, 이어서 추가로 0.2 당량의 트리플루오로아세트산 무수물로 가하고 반응물을 0°에서 18 시간동안 보관한다. 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 메탄올/클로로포름(2/98)으로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 적합한 분획들을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점 215-218°; NMR(300MHz, CD₃OD) 7.88, 7.81, 7.47, 7.36, 7.30, 6.90, 6.78, 3.95, 3.54, 3.01, 1.16δ.

[실시예 73]

1-[5-메톡시카바모일인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리딜]피페라진

1-[5-아미노인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리딜]피페라진(실시예 7, 0.30g, 0.79mmol)을 염화 메틸렌 1.6㎖에 용해시키고 피리딘(0.064㎖, 0.79mmol)을 가한다. 반응물을 0°로 냉각시키고 메틸 클로로포메이트(0.06㎖, 0.79mmol)를 적가한다.

반응물을 0°에서 2 시간동안 교반하고 반응물을 0°에서 18 시간동안 보관한다. 이어서 상기를 클로로포름으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 메탄올/헥산으로부터 재결정에 의해 정제시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점 230-231°.

[실시예 74]

1-[5-(1′,1′-디옥소-2′-이소티아졸리디닐)인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리딜]피페라진

1-[5-(3-클로로프로필)설폰아미도인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리딜]피페라진(제조예 86, 0.60g, 1.16mmol)을 아세토니트릴 5.8㎖ 및 피페리딘 0.115㎖(3.48mmol)에 용해시키고 요오드화 나트륨 0.174g(1.16mmol)을 가하고 반응물을 28 시간동안 환류시킨다. 이어서 반응물을 클로로포름으로 희석하고 포화 중탄산 나트륨, 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 메탄올/클로로포름(2.5/97.5)으로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고, 적합한 분획들을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점 215-217°.

[실시예 75]

1-[5-(4-메틸피페라진-1-일카보닐아미노)인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸에틸아미노)-2-피리딜]피페라진(I)

1-[3-(1,1-디메틸에틸아미노)-2-피리딜]피페라진(제조예 97) 및 5-(4-메틸피페라진-1-일카보닐아미노)인돌-2-카복실산(제조예 101)을 1-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진 및 5-니트로인돌-2-카복실산 대신 사용하고, 실시예 6의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다. 융점 183-185°.

[실시예 76]

1-[5-(트리플루오로메탄설픈아미도)인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리딜]피페라진

1-[5-아미노인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리딜]피페라진(실시예 7, 1.0g)을 디클로로메탄 18㎖에 용해시키고, -78°로 냉각시킨다. 이어서 트리에틸아민(0.37㎖)을 가한 다음, 트리플산 무수물(0.45㎖)을 적가하고 반응물을 1 시간동안 교반한다. 이어서 상기를 클로로포름으로 희석하고, 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 추출하고 건조시키고 농축시킨다. 에틸 아세테이트/헥산(60/40)으로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제시키고 에틸 아세테이트/헥산으로 부터 재결정시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점 282-283°.

Claims (11)

1. 하기 일반식(I)의 치환된 인돌 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염 :

   상기식에서, R₁은 -CH₂- 또는 -CO-이고; Z₁은

   이고, 여기에서 n₁은 1 또는 2이고, n₂는 1 또는 2이고, Z₂는 -N(Z_2-1)-(여기에서 Z_2-1은 C₁-C₄알킬이다)이고; X₁및 X₂는 -H, -O-C₁-C₃알킬, -O-(CH₂CH₂-O-)_n3-X_1-1(여기에서, n₃는 1 내지 4이고, X_1-1은 -H 또는 C₁-C₄알킬이다),-O-SO₂-(CH₂)_n4-N(X_1-2)(X_1-3)(여기에서, n₄는 1 내지 3 이고, X_1-2및 X_1-3는 동일하거나 상이하며, -H, C₁-C₆알킬, -페닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐이고, X_1-2및 X_1-3은 결합된 질소원자, 또는 결합된 질소원자 및 다른 헤테로원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-모르폴리닐, 및 4번 위치가 치환되지 않거나 C₁-C₅알킬로 치환되고 3번 위치, 5번 위치, 또는 3번 위치 및 5번 위치가 치환되지 않거나 C₁-C₃알킬로 치환된 1-피페라지닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 고리를 형성할 수 있다) 및 그의 N-산화물, -O-SO₂-(CH₂)_n4-X_1-8(여기에서, X_1-8은 2-피리디닐, 3-피리디닐 및 4-피리디닐이고, n₄는 상기 정의한 바와 같다),-O-CO-(CH₂)_n4-NX_1-2X_1-3(여기에서, n₄, X_1-2및 X_1-3은 상기 정의한 바와 같다), -NH-CO-(CH₂)_n4-NX_1-2X_1-3(여기에서, n₄, X_1-2및 X_1-3은 상기 정의한 바와 같다),-N(X_1-4)-SO₂-X_1-5(여기에서, X_1-4는 C₁-C₃알킬이고, X_1-5는 C₁-C₄알킬이고, X_1-4및 X_1-5는 함께 5 또는 6 원의 헤테로사이클 고리를 형성한다),-N(X_1-7)-CO-N(X_1-7)-(CH₂)_n4-N(X_1-2)(X_1-3)(여기에서, X_1-7은 동일하거나 상이하며, -H 또는 C₁-C₃알킬이고, n₄, X_1-2및 X_1-3은 상기 정의한 바와 같다),-N(X_1-7)-SO₂-(CH₂)_n4-X_1-8(여기에서, n₄, X_1-7및 X_1-8은 상기 정의한 바와 같다),-N(X_1-7)-CO-N(X_1-7)-(CH₂)_n5-X_1-8(여기에서, n₅는 0 내지 3이고, X_1-7및 X_1-8은 상기 정의한 바와 같다), -N(X_1-7)-SO₂-(CH₂)_n4-N(X_1-2)(X_1-3)(여기에서, n₄, X_1-2, X_1-3및 X_1-7은 상기 정의한 바와 같다), -N(X_1-7)-CO-O-X_1-6(여기에서, X_1-6은 C₁-C₄알킬 또는 -(CH₂)_n4-N(X_1-2)(X_1-3)이고, 이때 n₄, X_1-2, X_1-3및 X_1-7은상기정의한 바와 같다),-N(X_1-7)-CO-N(X_1-2)(X_1-3)(여기에서 X_1-2, X_1-3및 X_1-7은 상기 정의한 바와 같다),-NH-CO-CF₃, -O-SO₂-CF₃-NH-SO₂-CF₃, -N(X_1-7)-SO₂-N(X_1-2)(X_1-3)(여기에서, X_1-2, X_1-3및 X_1-7은 상기 정의한 바와 같다), -NH-CO-[4-(1-X_1-2)피페리디닐]이나, 단, X₁및 X₂중 단지 하나는 -H 또는 -O-C₁-C₃알킬이어야 하고; R₆은 -N=, -CH=,-N(O)= 이고; R₇은 -COO-R_7-11(여기에서, R_7-11은 C₁-C₆알킬이다),-CO-N(R_7-3)(R_7-4)(여기에서, R_7-3및 R_7-4는 동일하거나 상이하며, -H 또는 C₁-C₆알킬이다),-N(R_7-5)(R_7-6)[여기에서, R_7-5는 C₁-C₆알킬,-C(R_7-15)(R_7-16)-(R_7-17)(여기에서, R_7-15및 R_7-16은 동일하거나 상이하며, -H 또는 C₁-C₃알킬이고, R_7-17은 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 C₂-C₅알케닐, 또는 하나의 삼중결합을 갖는 C₂-C₅알키닐이다), -CH₂-CH₂-OH, -CH₂-CH₂-CH₂-OH, -CH(CH₃)CH₂-O-CH₃,-CH(CH₃)CH₂-OH,-CH₂-CF₃,-CH₂-사이클로프로필, -CH₂-CH₂F, -CH₂-CH₂-C≡N, -C^*R_7-18-(CH₂)_n14-C^*H₂(여기에서, R_7-18은 -H 또는 -CH₃이고, n₁₄는 1 내지 5이고, 별표(^*)로 표시된 탄소원자는 서로 결합하여 고리를 형성한다), -(CH₂)_n1-N(R_7-7)(R_7-8)(여기에서, n₁은 상기 정의한 바와 같고, R_7-7및 R_7-8은 동일하거나 상이하며, -H 또는 C₁-C₄알킬이고, R_7-7및 R_7-8은 결합된 질소원자와 함께 1-피롤리디닐, 1피페리디닐, 1-피페라지닐 또는 N-모르폴리닐, 1-아지리디닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 헤테로사이클 고리를 형성한다)이고, R_7-6은 -H, C₁-C₆알킬, -C(R_7-15)(R_7-16)-(R_7-17)(여기에서, R_7-15, R_7-16) 및 R_7-17은 상기 정의한 바와 같다),-CH₂-CH₂-OH,-CH₂-CH₂-CH₂-OH,-CH₂CF₃,-CH₂-CH₂F,-CH₂-CH₂-C≡N 이거나, 또는R_7-5및 R_7-6은 결합된 질소원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, N-모르폴리닐 또는 1-아지리디닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 헤테로사이클 고리를 형성한다], -(CH₂)_n4-N(R_7-9)(R_7-10)(여기에서, n₄는 상기 정의한 바와 같고, R_7-9및 R_7-10은 동일하거나 상이하며, -H 또는 C₁-C₄알킬이고, R_7-9및 R_7-10은 결합된 질소원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐 또는 N-모르폴리닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 헤테로사이클 고리를 형성한다)이고; R₈은 -N=,-CR_8-1=[여기에서, R_8-1은 -H, -F, -Cl, -Br, -CF₃, -NO₂, -COCF₃, C₁-C₆알킬, C₁-C₃알킬티오, -OH, -O-R_8-2(여기에서, R_8-2는 C₁-C₆알킬, 페닐, -CO-R_8-3이고, 이때 R_8-3은 C₁-C₆알킬 또는 -페닐이다), -NH(R_8-4)(여기에서, R_8-4는 C₁-C₆알킬, -C(R_8-7)(R_8-8)-(R_8-9)이고, 이때 R_8-7및 R_8-8은 동일하거나 상이하며 -H 또는 C₁-C₃알킬이고, R_8-9는 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 C₂-C₅알케닐, 또는 하나의 삼중결합을 갖는 C₂-C₅알키닐이다), -NR_8-5-CO-R_8-6(여기에서, R_8-5는 -H 또는 C₁-C₆알킬이고, R_8-6은 -H, C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₃알콕시이다)이다]이고; R₉는 -N=,-CR_9-1=[여기에서, R_9-1은 -H, -F, -Cl, -Br, -NO₂, -COCF₃, C₁-C₆알킬, C₁-C₃알킬티오, -OH, -O-R_9-2(여기에서, R_9-2는 C₁-C₆알킬, -페닐, -CO-R_9-3이고, 이때 R_9-3은 C₁-C₆알킬 또는 -페닐이다),-N(R_9-4)(R_9-5)(여기에서, R_9-4및 R_9-5는 동일하거나 상이하며, -H, C₁-C₆알킬, -C(R_9-8)(R_9-9)-(R_9-10)이고, 이때 R_9-8및 R_9-9는 동일하거나 상이하며, -H 또는 C₁-C₃알킬이고, R_9-10은 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 C₂-C₅알케닐, 또는 하나의 삼중결합을 갖는 C₂-C₅알키닐이고, R_9-4및 R_9-5는 결합된 질소원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐 또는 N-모르폴리닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 헤테로사이클 고리를 형성한다), -NR_9-6-CO-R_9-7(여기에서, R_9-6은 -H 또는 C₁-C₆알킬이고, R_9-7은 -H, C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₃알콕시이다)이다]이고; R₁₀은 -N=, -CR_10-1=[여기에서, R_10-1은 -H, -F, -Cl, -Br, -CF₃, -NO₂, -COCF₃, C₁-C₆알킬, C₁-C₃알킬티오, -OH, -O-R_10-2(여기에서 R_10-2는 C₁-C₆알킬, -페닐, -CO-R_10-3이고, 이때 R_10-3은 C₁-C₆알킬 또는 -페닐이다),-N(R_10-4)(R_10-5)(여기에서 R_10-4및 R_10-5는 동일하거나 상이하며, -H, C₁-C₆알킬, -C(R_10-8)(R_10-9)-(R_10-10)이고, 이때 R_10-8및 R_10-9는 동일하거나 상이하며, -H 또는 C₁-C₃알킬이고, R_10-10은 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 C₂-C₅알케닐, 또는 하나의 삼중결합을 갖는 C₂-C₅알키닐 이다), -NR_10-6-CO-R_10-7(여기에서, R_10-6은 -H 또는 C₁-C₆알킬이고, R_10-7은 -H, C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₃알콕시이다)이다]이나; 단, R₆, R₈, R₉및 R₁₀중 2개 이하는 -N= 이다.
2. 제1항에 있어서, Z₁이 (Z-I)이고, 이때 n₁및 n₂가 1인 치환된 인돌(I).
3. 제 1 항에 있어서, Z₁이 (Z-II)이고, 이때 n₁및 n₂가 1인 치환된 인돌(I).
4. 제1항에 있어서, R₁이 -CO-이고, R₆이 -N=인 치환된 인돌(I).
5. 제1항에 있어서, R₈이 -CR_8-1=(이때 R_8-1은 -H이다), -CR_9-1=(이때 R_9-1은 -H이다)및 -CR_10-1=(이때 R_10-1은 -H이다)인 치환된 인돌(I).
6. 제1항에 있어서, R₇이 -N(R_7-5)(R_7-6)이고, 이때 R_7-5가 C₂-C₄알킬이고, R_7-6이 -H인 치환된 인돌(I).
7. 제1항에 있어서, X₁및 X₂중 하나가 -N(X_1-7)-CO-N(X_1-2)(X_1-3) 및 -N(X_1-7)-SO₂-N(X_1-2)(X_1-3)로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환된 인돌(I).
8. 제1항에 있어서, X₁및 X₂중 하나가 -H인 치환된 인돌(I).
9. 제1항에 있어서, 1-[6-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-(2-(1-피롤리디노)에틸)설폰아미도인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[6-(2-하이드록시에톡시)에톡시인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라, 1-[5-(2-(1-피페라디닐)에틸)설폰아미도인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-(2-(1-모르폴리닐)에틸)설폰아미도인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[6-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시인돌릴-2-카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘, 1-[5-(3-메틸우레이도)-인돌릴-2-카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘, 1-[5-(2-(4-피리딜)-에탄설폰아미도)-인돌릴-2-카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘, 1-[5-(4-메틸피페라진-1-일카보닐아미노)-인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐)아미노]피페라진, 1-[5-(2-(4-피리딜)에탄설폰아미도)인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-(2-디메틸아미노에탄설폰아미도)인돌-2-카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘, 1-[5-(2-디메틸아미노에탄설폰아미도)인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-(2-프탈이미도에탄설폰아미도)인돌-2-카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘, 1-[5-(2-아미노에탄설폰아미도)인돌-2-카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘, 1-[5-(2-프탈이미도에탄설폰아미도)인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-(2-아미노에탄설폰아미도)인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-(4-메틸-1-피페라지노설포닐아미노)인돌-2-카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘, 1-[5-(디메틸아미노설포닐아미노)인돌-2-카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘, 1-[5-(4-메틸-1-피페라지노설포닐아미노)인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-(4-벤질-1-피페라지노설포닐아미노)인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-(1-피페라지노설포닐아미노)인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-(모르폴리노설포닐아미노)인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-(4-메틸피페라지노설포닐아미노)인돌-2-카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸프로필아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-(메탄설폰아미도)인돌-2-카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸프로필아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-(4-(1,1-디메틸프로필)피페라지노설포닐아미노)인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-메탄설폰아미도인돌-2-카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1,1-디메틸프로필아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘, 1-[5-(1-피페라지닐카보닐아미노)-인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-(N-페닐-N-메틸우레이도)-인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸우레이도)-인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-(N-(2-디메틸아미노에틸)우레이도)-인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-(N-(2-메틸아미노에틸)-N-메틸우레이도)-인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-(N-(3-피리딜)우레이도)-인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-((3,5-시스-디메틸-1-피페라지닐)카보닐아미노)-인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-((3,5-시스-디메틸-1-피페라지닐)카보닐아미노)-인돌-2-카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-((4-메틸-1-피페라진-4-옥사이드)일카보닐아미노)-인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-(4-(1--메틸에틸)-1-피페라지닐카보닐아미노)-인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-(시스-3,4,5-트리메틸-1-피페라지닐카보닐아미노)-인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-디메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-(4-(1,1-디메틸프로필)-1-피페라지닐카보닐아미노)-인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-(4-모르폴리노카보닐아미노)-인돌-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐카보닐아미노)인돌-2-카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸프로필아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[6-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[6-[2-(1-피페라디닐)에톡시)인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-(3-(1-피페라디닐)프로필)설폰아미도인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-(3-(1-피페라디닐)프로필)설폰아미도인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-(3-모르폴리닐-1-일)프로필)설폰아미도인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-메톡시-6-(2-(1-모르폴리닐)에톡시)인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-((4-메틸피페라진-1-일)티오카보닐아미노)인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-(3-(3-모르폴린-1-일프로필)티오우레이도)인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 및 1-[5-디메틸아미노설파모일아미노인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진으로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환된 인돌(I).
10. 1-[5-(피페라딘-4-일)아미도)인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-((1-(1-메틸에틸피페라딘-4-일)아미도)인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-메톡시카바모일인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-(1′,1′-디옥소-2′-이소티아졸리디닐)인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 및 1-[5-(트리플루오로메탄설폰아미도)인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진으로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물.
11. 1-[5-아미노인돌-2-카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸프로필아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-(메탄설폰아미도)인돌-2-카보닐]-4-[3-(1,1-디메틸프로필아미노)-2-피리디닐]피페라진,1-[5-메탄설폰아미도인돌-2-카보닐]-4-[N-메틸-N-(3-(1,1-디메틸프로필아미노)-2-피리디닐)아미노]피페리딘,1-[6-(2-(1-피페라디닐)에톡시)인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진, 및 1-[5-메톡시-6-(2-(1-모르폴리닐)에톡시)인돌릴-2-카보닐]-4-[3-(1-메틸에틸아미노)-2-피리디닐]피페라진으로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물.