ES2198915T3

ES2198915T3 - Azoles solubles en agua como antifungicos de amplio espectro.

Info

Publication number: ES2198915T3
Application number: ES99924942T
Authority: ES
Inventors: Lieven Meerpoel; Leo Jacobus Jozef Backx; Louis Jozef Elisabeth Van Der Veken
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1998-05-14
Filing date: 1999-05-06
Publication date: 2004-02-01
Anticipated expiration: 2019-05-06
Also published as: WO1999058530A1; TW572899B; ATE238296T1; NO20005712L; DE69907171D1; CZ20004109A3; PL194085B1; ZA200007459B; HK1032781A1; WO1999058529A1; HRP20000741A2; HRP20000741B1; NO319851B1; TWI259835B; EE200000651A; JP2002514645A; MY122147A; PT1077976E; HUP0102031A3; NO319760B1

Abstract

Azoles solubles en agua como antifúngicos de amplio espectro y su preparación; adicionalmente, se refiere a composiciones que los contienen, así como a su uso como medicamento. Las infecciones sistémicas fúngicas en el hombre son relativamente raras en los países templados, y muchos de los hongos que pueden llegar a ser patógenos viven normalmente en comensalismo en el cuerpo o son comunes en el ambiente. Las últimas décadas han sido testigo de una incidencia creciente de numerosas infecciones sistémicasfúngicas amenazadoras para la vida en todo el mundo, y éstas representan ahora una amenaza importante para muchos pacientes sensibles, particularmente los ya hospitalizados. La mayor parte del aumento puede atribuirse a la supervivencia mejorada de pacientes inmunodeficientes y al uso crónico de agentes antimicrobianos. Además, la flora típica de muchas infecciones fúngicas comunes está cambiando también y esto está presentando un riesgo epidemiológico de importancia creciente. Los pacientesde máximo riesgo incluyen aquéllos que padecen funcionamiento deteriorado del sistema inmune, sea directamente como resultado de la inmunosupresión por fármacos citotóxicos o infección deHIV, o secundariamente a otras enfermedades debilitantes tales como cáncer, leucemia aguda, técnicas quirúrgicas invasivas o exposición prolongada a agentes antimicrobianos. Las infecciones fúngicas sistémicas más comunes en el hombre son candidosis, aspergillosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis, blastomicosis y criptococcosis.

Description

Azoles solubles en agua como antifúngicos de amplio espectro.

La presente invención se refiere a azoles solubles en agua como antifúngicos de amplio espectro y su preparación; adicionalmente, se refiere a composiciones que los contienen, así como a su uso como medicamento.

Las infecciones sistémicas fúngicas en el hombre son relativamente raras en los países templados, y muchos de los hongos que pueden llegar a ser patógenos viven normalmente en comensalismo en el cuerpo o son comunes en el ambiente. Las últimas décadas han sido testigo de una incidencia creciente de numerosas infecciones sistémicas fúngicas amenazadoras para la vida en todo el mundo, y éstas representan ahora una amenaza importante para muchos pacientes sensibles, particularmente los ya hospitalizados. La mayor parte del aumento puede atribuirse a la supervivencia mejorada de pacientes inmunodeficientes y al uso crónico de agentes antimicrobianos. Además, la flora típica de muchas infecciones fúngicas comunes está cambiando también y esto está presentando un riesgo epidemiológico de importancia creciente. Los pacientes de máximo riesgo incluyen aquéllos que padecen funcionamiento deteriorado del sistema inmune, sea directamente como resultado de la inmunosupresión por fármacos citotóxicos o infección de HIV, o secundariamente a otras enfermedades debilitantes tales como cáncer, leucemia aguda, técnicas quirúrgicas invasivas o exposición prolongada a agentes antimicrobianos. Las infecciones fúngicas sistémicas más comunes en el hombre son candidosis, aspergillosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis, blastomicosis y criptococcosis.

Antifúngicos tales como ketoconazol, itraconazol y fluconazol se emplean para el tratamiento y la profilaxis de infecciones sistémicas fúngicas en pacientes inmunodeficientes. Sin embargo, está aumentando la preocupación en cuanto a la resistencia fúngica a algunos de estos agentes, especialmente los que tienen un espectro relativamente estrecho, v.g. fluconazol. Y lo que es todavía peor, está reconocido en el mundo médico que aproximadamente 40% de las personas que padecen infecciones sistémicas fúngicas graves difícilmente pueden, o no pueden en absoluto, recibir medicación por administración oral. Esta incapacidad es debida al hecho de que tales pacientes se encuentran en coma o sufren gastroparesis severa. Por tanto, el uso de antifúngicos insolubles o escasamente solubles tales como itraconazol, que son difíciles de administrar por vía intravenosa, se ve gravemente dificultado en este grupo de pacientes.

Asimismo, el tratamiento de la onicomicosis puede atenderse satisfactoriamente con antifúngicos potentes solubles en agua. Desde hace mucho tiempo se desea tratar la onicomicosis por la vía transungueal. El problema que se presenta entonces es asegurar que los agentes antifúngicos penetren en y por debajo de la uña. Mertin y Lippold (J. Pharm. Pharmacol. (1997), 49, 30-34) establecieron que con objeto de escrutar en busca de fármacos para aplicación tópica a la placa de la uña, debe prestarse atención principalmente a la solubilidad en agua del compuesto. El flujo máximo a través de la uña se ve influenciado favorablemente por el aumento de la solubilidad en agua del agente antifúngico. Por supuesto, la eficacia en el tratamiento de la onicomicosis por la ruta transungueal depende también de la potencia del agente antifúngico.

Por consiguiente, existe necesidad de nuevos agentes antifúngicos, preferiblemente antifúngicos de amplio espectro, contra los cuales no exista resistencia y que puedan ser administrados por vías intravenosa o transungueal. Preferiblemente, el antifúngico debería estar disponible también en una composición farmacéutica adecuada para administración oral. Esto permite a los médicos continuar el tratamiento con el mismo fármaco después que el paciente se ha recuperado del estado que requería administración intravenosa o transungueal de dicho fármaco.

El documento US-4.267.179 describe derivados heterocíclicos de (4-fenilpiperazin-1-il-ariloximetil-1,3-di-oxolan-2-il)-metil-1H-imidazoles y 1H-1,2,4-triazoles útiles como agentes antifúngicos. Dicha patente abarca itraconazol, que está disponible como un antifúngico de amplio espectro sobre una base mundial.

El documento WO 93/19061 describe los isómeros [2R-[2\alpha,4\alpha,4(R*)]], [2R-[2\alpha,4\alpha,4(S*)]], [2S-[2\alpha, 4\alpha,4(S*)]] y [2S-[2\alpha,4\alpha,4(R*)]] estereoespecíficos de itraconazol, que se afirma tienen mayor solubilidad en agua que sus mezclas de diastereoisómeros respectivas.

El documento WO 95/19983 describe derivados de [[4-[4-(4-fenil-1-piperazinil)fenoximetil]-1,3-dioxolan-2-il] metil]-1H-imidazoles y 1H-1,2,4-triazoles, estructuralmente afines a algunos de los compuestos de la presente invención, que según se dice son agentes antimicrobianos solubles en agua.

El documento WO 95/17407 describe antifúngicos de tetrahidrofurano al igual que WO 96/38443 y WO 97/00255. Las dos últimas publicaciones describen antifúngicos de tetrahidrofurano que, según se afirma, son solubles o susceptibles de suspensión en un medio acuoso adecuado para administración intravenosa, que contienen grupos de sustitución fácilmente convertibles in vivo en grupos hidroxi.

Saksena et al. en Bioorg. Med. Chem. Lett. (1995), 5(2), 127-132, describe algunos antifúngicos de azol basados en tetrahidrofurano tales como (3R-cis)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-difluorofenil)tetrahidro-5-(1H-1,2, 4-triazol-1-ilmetil)-3-furanil]metoxi]-fenil]-1-piperazinil] fenil]-2-[2-(dimetilamino)etil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona. Saksena et al. informaron acerca de dicho azol que, cuando se comparaba con SCH 51048, era acusadamente menos activo como antifúngico.

Inesperadamente, los compuestos de la invención son antifúngicos potentes de amplio espectro con buena solubilidad en agua.

La presente invención concierne a compuestos de fórmula

1

las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de la misma, en las cuales

L representa un radical de fórmula

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2

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3

en las cuales

cada Alk representa independientemente C_{1-6}alcanodiílo opcionalmente sustituido con hidroxi o C_{1-4}alquiloxi;

cada n es independientemente 1, 2 ó 3;

Y representa O, S o NR^{2};

cada R^{1} representa independientemente arilo, Het^{1}, o C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, mercapto, C_{1-4}-alquiloxi, C_{1-4}alquiltio, ariloxi, ariltio, arilC_{1-4}-alquiloxi, arilC_{1-4}alquiltio, ciano, amino, mono- o di(C_{1-4}alquil)amino, mono- o di(aril)amino,mono- o di(arilC_{1-4}alquil)amino, C_{1-4}alquiloxicarbonilamino, benciloxicarbonil-amino, aminocarbonilo, carboxilo, C_{1-4}alquil-oxicarbonilo, guanidinilo, arilo o Het^{2};

cada R^{2} representa independientemente hidrógeno; o en el caso en que R^{1} y R^{2} están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden considerarse juntos para formar un radical heterocíclico seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o piperazinilo; dicho radical heterocíclico puede estar sustituido opcionalmente con C_{1-4}alquilo, arilo, Het^{2}, arilC_{1-4}-alquilo, Het^{2}C_{1-4}alquilo, hidroxiC_{1-4}alquilo, amino, mono- o di(C_{1-4}alquil)amino, aminoC_{1-4}-alquilo, mono- o di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquilo, carboxilo, aminocarbonilo, C_{1-4}-alquiloxicarbonilo, C_{1-4}alquiloxicarbonilamino o mono- o di-(C_{1-4}-alquil)aminocarbonilo; o

los mismos se pueden considerar juntos para formar un radical azido;

cada R^{3} representa independientemente hidrógeno, hidroxi o C_{1-4}alquiloxi;

arilo representa fenilo, naftalenilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo, indenilo o indanilo; cada uno de dichos grupos arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, C_{1-4}alquilo, hidroxi, C_{1-4}alquiloxi, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxiC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilo, aminoC_{1-4}alquilo, mono- o di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}-alquilo;

Het^{1} representa un radical heterocíclico monocíclico o bicíclico; seleccionándose dicho radical heterocíclico monocíclico del grupo piridinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, piranilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, tiolanilo, dioxolanilo; seleccionándose dicho radical heterocíclico bicíclico del grupo quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, cinnolinilo, cromanilo, tiocromanilo, 2H-cromenilo, 1,4-benzodioxanilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indazolilo, purinilo, pirrolopiridinilo, furanopiridinilo, tienopiridinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo; donde cada uno de dichos heterociclos mono- o bicíclicos puede estar sustituido opcionalmente con uno o, en caso de ser posible, más sustituyentes seleccionados de halo, C_{1-4}alquilo, hidroxi, C_{1-4}-alquiloxi, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi-C_{1-4}alquilo, C_{1-4}-alquiloxi-C_{1-4}alquilo, aminoC_{1-4}alquilo, mono- o di(C_{1-4}-alquil)amino-C_{1-4}alquilo, arilo o arilC_{1-4}alquilo;

Het^{2} es igual que Het^{1} y puede ser también un heterociclo monocíclico seleccionado de piperazinilo, homopiperazinilo, 1,4-dioxanilo, morfolin-ilo, tiomorfolinilo; donde cada uno de dichos heterociclos monocíclicos puede estar sustituido opcionalmente con uno o, en caso de ser posible, más sustituyentes seleccionados de halo, C_{1-4}alquilo, hidroxi, C_{1-4}alquiloxi, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi-C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}alquiloxi-C_{1-4}alquilo, aminoC_{1-4}alquilo, mono- o di(C_{1-4}-alquil)amino-C_{1-4}alquilo, arilo o aril-C_{1-4}-alquilo;

R^{6} representa hidrógeno o C_{1-4}alquilo;

R^{7} representa hidrógeno o C_{1-4}alquilo; o

R^{6} y R^{7}, considerados juntos, forman un radical bivalente de fórmula -R^{6}-R^{7}-, en cuya fórmula -R^{6}-R^{7}- es:

	-N=CH-	(i),
	-CH=N-	(ii),
	-CH=CH-	(iii),
	-CH_{2}-CH_{2}	(iv),

en cuyas fórmulas un átomo de hidrógeno en los radicales (i) y (ii) puede estar reemplazado con un radical

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C_{1-4}-alquilo y uno o más átomos de hidrógeno en los radicales (iii) y (iv) puede estar reemplazado por un radical

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C_{1-4}-alquilo;

D representa un radical de fórmula

4 5

en cuyas fórmulas

X es N o CH;

R^{4} es hidrógeno o halo;

R^{5} es halo.

Tal como se utiliza en las definiciones que anteceden y en lo sucesivo, halo define fluoro, cloro, bromo y yodo; C_{1-4}alquilo abarca los radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo y análogos; C_{1-6}alquilo abarca los radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada como se definen en C_{1-4}alquilo así como sus homólogos superiores que contienen 5 ó 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, pentilo o hexilo; C_{1-6}alcanodiílo abarca los radicales hidrocarbonados saturados bivalentes de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono

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tales como, por ejemplo, metileno, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo, 1,5-pentanodiílo, 1,6-hexanodiílo, 1,2-propanodiílo, 1,2-butanodiílo, 2,3-butanodiílo y análogos.

Debe entenderse que las sales de adición farmacéuticamente aceptables como se han mencionado anteriormente en esta memoria comprenden las formas de sal de adición de ácido terapéuticamente activas y no tóxicas que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Las últimas se pueden obtener convenientemente por tratamiento de la forma de base con ácidos apropiados tales como ácidos inorgánicos, por ejemplo, hidrácidos halogenados, v.g. clorhídrico, bromhídrico y análogos; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y análogos; o ácidos orgánicos, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxi-propanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, 4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y ácidos análogos. Inversamente, la forma de sal se puede convertir por tratamiento con álcali en la forma de base libre.

Los compuestos de fórmula (I) que contienen protones ácidos se pueden convertir en sus formas de sal de adición de metal o amina terapéuticamente activas y no tóxicas por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas de sales con bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, v.g. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y análogas, sales con bases orgánicas, v.g. las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, e hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y análogas. Inversamente, la forma de sal se puede convertir por tratamiento con ácido en la forma de ácido libre.

La expresión sal de adición comprende también los hidratos y formas de adición de disolvente que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Ejemplos de tales formas son, v.g. hidratos, alcoholatos y análogos.

La expresión "formas estereoquímicamente isómeras", tal como se utiliza anteriormente en esta memoria, define todas las formas estereoisómeras posibles en las cuales existen los compuestos de fórmula (I), incluyendo por consiguiente también todos los enantiómeros, mezclas de enantiómeros y mezclas de diastereoisómeros. A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoisómeras posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereoisómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Esto mismo es aplicable a los compuestos intermedios que se describen en esta memoria, utilizados para preparar los productos finales de fórmula (I).

Las formas estereoisómeras puras de los compuestos y compuestos intermedios que se mencionan en esta memoria se definen como isómeros sustancialmente exentos de otras formas enantiómeras o diastereoisómeras de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o compuestos intermedios. En particular, la expresión "estereoquímicamente puro", que es equivalente a "quiralmente puro", se refiere a compuestos o compuestos intermedios que tienen un exceso de estereoisómero de al menos 80% (es decir, un mínimo de 90% de un isómero y un máximo de 10% de los otros isómeros posibles) hasta un exceso de estereoisómero de 100% (es decir, 100% de un isómero y nada del otro), de un modo más particular, compuestos o compuestos intermedios que tienen un exceso de estereo-isómero de 90% hasta 100%, de un modo todavía más particular que tienen un exceso de estereoisómero de 94% hasta 100% y, de modo muy particular, que tienen un exceso de estereoisómero de 97% hasta 100%. Las expresiones "enantiómeramente puro" y "diastereoisómeramente puro" deberían entenderse de manera similar, pero haciendo relación en estos casos al exceso de enantiómero o, respectivamente, al exceso de diastereoisómero de la mezcla en cuestión.

Los términos cis y trans se utilizan en esta memoria de acuerdo con la nomenclatura de Chemical Abstracts y se refieren a la posición de los sustituyentes en un resto de anillo, más en particular en el anillo de tetrahidrofurano de los compuestos de fórmula (I). Por ejemplo, cuando se establece la configuración cis o trans del anillo de tetrahidrofurano en un radical de fórmula (D_{1}), se consideran el sustituyente que tiene la prioridad máxima en el átomo de carbono que ocupa la posición 2 del anillo de tetrahidrofurano, y el sustituyente que tiene la prioridad máxima en el átomo de carbono que ocupa la posición 4 del anillo de tetrahidrofurano (estando determinada la prioridad de un sustituyente de acuerdo con las reglas de secuencia Cahn-Ingold-Prelog). Cuando dichos dos sustituyentes con la máxima prioridad están en el mismo lado del anillo, entonces la configuración se designa cis, y en caso contrario, dicha configuración se designa trans.

Los compuestos de fórmula (I) contienen todos ellos al menos 2 centros asimétricos que pueden tener la configuración R- o S-. Tal como se utiliza en esta memoria, los descriptores estereoquímicos que denotan la configuración estereoquímica de cada uno de los 2 o más centros asimétricos están también de acuerdo con la nomenclatura de Chemical Abstracts.

De algunos compuestos de fórmula (I) y de los compuestos intermedios utilizados en su preparación, no se determinó experimentalmente la configuración estereoquímica absoluta. En tales casos, la forma estereoisómera que se aisló en primer lugar se designa como "A", y la segunda como "B", sin más referencia a la configuración estereoquímica real. No obstante, dichas formas estereo-isómeras "A" y "B" se pueden identificar inequívocamente mediante, por ejemplo, su rotación óptica en caso de que "A" y "B" tengan una relación enantiomérica. Una persona experta en la técnica puede determinar la configuración absoluta de tales compuestos utilizando métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción de rayos X. En el caso de que "A" y "B" sean mezclas de estereoisómeros, las mismas se pueden separar ulteriormente, con lo que las primeras fracciones respectivas aisladas se designan "A1" y "B1" y las segundas como "A2" y "B2", sin más referencia a la configuración estereoquímica real.

Debe entenderse que las formas de N-óxido de los presentes compuestos comprenden los compuestos de fórmula (I) en la cual uno o varios átomos de nitrógeno se han oxidado para formar el denominado N-óxido.

Siempre que se utilice en lo sucesivo, debe entenderse que la expresión "compuestos de fórmula (I)" incluye también sus formas de N-óxido, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, y sus formas estereoquímicamente isómeras.

Dentro del alcance de la presente invención, R^{6} y R^{7} se consideran convenientemente juntos para formar -R^{6}-R^{7}- que es convenientemente un radical de fórmula (ii).

D es convenientemente un radical de fórmula D_{1}.

X es convenientemente N.

R^{2} es convenientemente hidrógeno.

R^{4} y R^{5} son convenientemente idénticos, preferiblemente cloro o fluoro. En particular, R^{4} y R^{5} son ambos fluoro.

Arilo es convenientemente fenilo.

Het^{1} es convenientemente un radical heterocíclico monocíclico; preferiblemente piridinilo, piperidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, furanilo, tetrahidrofuranilo o tienilo, pudiendo estar cada uno de dichos heterociclos monocíclicos sustituido opcionalmente con uno o, en caso de ser posible, más sustituyentes seleccionados de halo, C_{1-4}alquilo, hidroxi, C_{1-4}alquiloxi, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxiC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi-C_{1-4}alquilo, aminoC_{1-4}alquilo, mono- o di(C_{1-4}alquil)amino-C_{1-4}alquilo; más preferiblemente, piridinilo, piperidinilo o tetrahidrofuranilo.

Un grupo interesante de compuestos comprendidos dentro de la presente invención son aquéllos compuestos de fórmula (I) en la cual L representa un radical de fórmula (a), (b) o (c), especialmente un radical de fórmula (a).

Otro grupo interesante son aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual Alk es C_{1-6}alcanodiílo, particularmente 1,2-etanodiílo, 1,2-propanodiílo, 2,3-propanodiílo, 1,2-butanodiílo, 3,4-butanodiílo, 2,3-butanodiílo, 2,3-pentanodiílo y 3,4-pentanodiílo; especialmente 2,3-butanodiílo, 2,3-pentanodiílo y 3,4-pentanodiílo.

Otro grupo interesante adicional comprende aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual L es un radical de fórmula (a), particularmente en la cual R^{1} representa C_{1-6}alquilo sustituido opcionalmente con hidroxi o arilo y R^{2} representa hidrógeno.

Compuestos particulares son aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual R^{6} y R^{7} se consideran juntos para formar -R^{6}-R^{7}- que es un radical de fórmula (ii) y D es un radical de fórmula D_{1} en la cual R^{4} y R^{5} son ambos fluoro y X es N; de modo más particular, un radical de fórmula D_{1} en el cual el anillo de tetrahidrofurano tiene una configuración cis.

Otros compuestos particulares son aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual L representa un radical de fórmula (a) en la cual R^{2} es hidrógeno y R^{1} representa arilo o C_{1-6}alquilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, C_{1-4}alquiloxi, ariloxi, arilC_{1-4}alquiloxi, ciano, amino, mono- o di(C_{1-4}alquil)amino, mono- o di(aril-C_{1-4}alquil)amino, aminocarbonilo, arilo o Het^{2}; o R^{1} y R^{2}, considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo; dicho radical heterocíclico puede estar sustituido opcionalmente con C_{1-4}alquilo, arilo, arilC_{1-4}alquilo, hidroxiC_{1-4}alquilo, amino, mono- o di (C_{1-4}-alquil)amino, mono- o di(C_{1-}alquil)aminoC_{1-4}alquilo o C_{1-4}alquiloxicarbonilamino; o R^{1} y R^{2}, considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un radical azido.

Otros compuestos particulares adicionales son aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual L representa un radical de fórmula (a), (e) o (f), especialmente un radical de fórmula (a), en la cual R^{1} representa arilo, Het^{1}, o C_{1-6}alquilo sustituido con al menos uno de los sustituyentes seleccionados de ariloxi, ariltio, arilC_{1-4}-alquiloxi, arilC_{1-4}alquiltio,mono- o di(aril)amino, mono- o di(arilC_{1-4}alquil)amino, benciloxicarbonilamino, arilo o Het^{2}; de modo más particular, en la cual R^{1} representa arilo o C_{1-6}alquilo sustituido con al menos uno de los sustituyentes seleccionados de ariloxi, arilC_{1-4}alquiloxi, mono- o di(arilC_{1-4}alquil)amino, arilo o Het^{2}.

Un grupo preferido de compuestos comprende aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual R^{6} y R^{7} se consideran juntos para formar -R^{6}-R^{7}- que es un radical de fórmula (ii); D es un radical de fórmula D_{1} en la cual R^{4} y R^{5} son ambos fluoro y X es N; y L representa un radical de fórmula (a) en la cual R^{2} es hidrógeno y R^{1} representa arilo o C_{1-6}alquilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, C_{1-4}alquiloxi, ariloxi, arilC_{1-4}-alquiloxi, ciano, amino, mono- o di(C_{1-4}alquil)amino, mono- o di(arilC_{1-4}alquil)amino, aminocarbonilo, arilo o Het^{2}; o R^{1} y R^{2} considerados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo; dicho radical heterocíclico puede estar sustituido opcionalmente con C_{1-4}alquilo, arilo, arilC_{1-4}alquilo, hidroxiC_{1-4}alquilo, amino, mono- o di(C_{1-4}alquil)amino, mono- o di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}alquilo, o C_{1-4}alquiloxicarbonilamino.

Un grupo más preferido de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual R^{6} y R^{7} se consideran juntos para formar -R^{6}-R^{7}- que es un radical de fórmula (ii); D es un radical de fórmula D_{1} en la cual R^{4} y R^{5} son ambos fluoro y X es N; y L representa un radical de fórmula (a) en la cual R^{2} es hidrógeno y R^{1} representa C_{1-6}alquilo sustituido opcionalmente con hidroxi o arilo.

También es preferido el grupo de compuestos que comprende aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual L es un radical de fórmula

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en la cual

Alk es como se define anteriormente, pero preferiblemente es 1,2-etanodiílo, 1,2-propanodiílo, 2,3-propanodiílo, 1,2-butanodiílo, 3,4-butanodiílo, 2,3-butanodiílo, 2,3-pentanodiílo o 3,4-pentanodiílo;

Z^{1} es arilo, arilmetilo, ariletilo, Het^{1} o C_{1-4}-alquilo, pero preferiblemente es fenilo opcionalmente sustituido o fenilmetilo opcionalmente sustituido, isopropilo o terc-butilo;

Z^{2} es hidrógeno, carboxilo, C_{1-4}alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo o metilo sustituido opcionalmente con hidroxi, metoxi, amino o mono- o di-(metil)amino, pero preferiblemente es hidrógeno, metilo o hidroximetilo;

o Z^{1} y Z^{2}, considerados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de piperidinilo sustituido con arilmetilo, aril- etilo o C_{1-4}alquilo;

Z^{3} es O, N-C_{1-4}alquilo o N-arilo.

Un grupo particularmente preferido de compuestos comprende aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual L es un radical de fórmula

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 --Alk-- \hskip-3mm  \+ N-- \+
 \hskip-3mm CH--Z ^{2} 
\+ \hskip1cm (a  -  1)\cr  \+ H \+
 \hskip-2mm |\+\cr  \+ \+
 \hskip-3mm Z ^{1} \+\cr}

en la cual Alk es 2,3-butanodiílo, 2,3-pentanodiílo o 3,4-pentanodiílo;

Z^{1} es fenilo opcionalmente sustituido o fenilmetilo opcionalmente sustituido, isopropilo o terc-butilo;

Z^{2} es hidrógeno, metilo o hidroximetilo.

Los compuestos de la presente invención en los cuales R^{6} y R^{7} son distintos de hidrógeno, representándose dichos R^{6} y R^{7} por R^{6'} y R^{7'} y representándose dichos compuestos por la fórmula (I'), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (II) en la cual W^{1} es un grupo lábil adecuado tal como, por ejemplo, un halógeno, v.g. yodo, un grupo arilsulfoniloxi o un grupo alcanosulfoniloxi, v.g. p-toluenosulfoniloxi, naftilsulfoniloxi o metanosulfoniloxi, con un compuesto intermedio de fórmula (III) en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetil-acetamida, 1-metil-2-pirrolidinona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, sulfolano o análogos, y en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio o hidruro de sodio.

7

En esta preparación y en las siguientes, los productos de reacción se pueden aislar del medio de reacción y, en caso necesario, pueden purificarse ulteriormente de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, trituración y cromatografía. En particular, los estereoisómeros se pueden aislar cromatográficamente utilizando una fase estacionaria quiral tal como, por ejemplo, Chiralpak AD (amilosa 3,5 dimetilfenil carbamato) o Chiralpak AS, adquiridos ambos de Daicel Chemical Industries, Ltd, en Japón.

Los compuestos de fórmula (I') se pueden preparar también por alquilación en N de un compuesto intermedio de fórmula (IV) con un compuesto intermedio de fórmula (V) en la cual W^{2} es un grupo lábil adecuado tal como, por ejemplo, un halógeno, y en la cual los grupos amino reactivos en L tales como aminas primarias y secundarias, en caso de estar presentes, se protegen con un grupo protector P tal como, por ejemplo, un grupo C_{1-4}-alquiloxicarbonilo, en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, dimetilsulfóxido, en presencia de una base tal como, por ejemplo, hidróxido de potasio. En el caso en que L estuviera protegido, se pueden emplear métodos de desprotección conocidos en la técnica para llegar a los compuestos de fórmula (I') después de la reacción de alquilación en N.

8

Los compuestos de fórmula (I') en la cual L es un radical de fórmula (a), representándose dichos compuestos por la fórmula (I'-a), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (VI) en la cual W^{3} es un grupo lábil adecuado tal como, por ejemplo, un halógeno, un grupo arilsulfoniloxi o un grupo alcanosulfoniloxi, v.g. p-toluenosulfoniloxi, naftilsulfoniloxi o metanosulfoniloxi, con un compuesto intermedio de fórmula (VII) opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio o potasio, trietilamina o análogos, y opcionalmente en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetil-acetamida, 1-metil-2-pirrolidinona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, sulfolano o análogos. En el caso de que R^{1} y R^{2} formen junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical azido, se puede utilizar NaN_{3} como compuesto intermedio de fórmula (VII).

9

Los compuestos de fórmula (I) en la cual al menos uno de R^{6} o R^{7} es hidrógeno, representándose dichos R^{6} y R^{7} por R^{6''} y R^{7''} y representándose dichos compuestos por la fórmula (I''), se pueden preparar siguiendo el procedimiento de reacción del esquema 1.

\newpage

ESQUEMA 1

10

En el esquema 1, los compuestos intermedios de fórmula (VIII-a) en la que NP_{2} es un grupo amino protegido en el que P es por ejemplo un grupo C_{1-4}alquiloxi-carbonilo, o un derivado funcional de NP_{2} tal como, por ejemplo, un grupo nitro, se hacen reaccionar con un compuesto intermedio de fórmula (II) de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación de compuestos de fórmula (I'). Los compuestos intermedios así obtenidos de fórmula (VIII-b) se pueden desproteger de acuerdo con métodos de desprotección conocidos en la técnica, obteniéndose así un derivado amínico de fórmula (VIII-c). En el caso en que NP_{2} es un grupo nitro, se pueden utilizar métodos de reducción conocidos en la técnica para obtener las aminas de fórmula (VIII-c). Los derivados amínicos de fórmula (VIII-c) se pueden hacer reaccionar luego con cloroformiato de fenilo o un derivado funcional del mismo. Para obtener compuestos de fórmula (I'') en la cual R^{6''} es C_{1-4}- alquilo, los derivados amínicos de fórmula (VIII-c) pueden hacerse reaccionar primeramente con C_{1-4}-alquil-W^{4} en cuya fórmula W^{4} es un grupo lábil adecuado tal como, por ejemplo, un halógeno, y hacerse reaccionar luego con cloroformiato de fenilo. Los compuestos intermedios de fórmula (VIII-e) así obtenidos se pueden hacer reaccionar con un compuesto intermedio de fórmula (IX) en la cual grupos los amino reactivos en L tales como aminas primarias y secundarias, en caso de estar presentes, se protegen con un grupo protector P tal como, por ejemplo, un grupo C_{1-4}alquiloxicarbonilo. Convenientemente, el grupo amino reactivo se puede desproteger luego utilizando métodos de desprotección conocidos en la técnica para llegar al compuesto deseado de fórmula (I'').

Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir también unos en otros siguiendo transformaciones conocidas en la técnica.

Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I') en la cual L es un radical de fórmula (b), representándose dichos compuestos por la fórmula (I'-b), se pueden preparar utilizando métodos de acilación conocidos en la técnica, v.g., los descritos en "Principles of Peptide Synthesis", M. Bodanszky, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1984.

Un procedimiento de acilación particular implica la acilación de un compuesto de fórmula (I'-a) en la que R^{1} es hidrógeno, representándose dichos compuestos por la fórmula (I'-a-1), con un compuesto intermedio de fórmula

\hbox{(X-b)}

en la que W^{5} es un grupo lábil adecuado tal como, por ejemplo, un halógeno o un grupo hidroxi, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, bicarbonato de sodio o N,N-dimetilaminopiridina o un derivado funcional de la misma, y en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano o análogos.

11

En el caso en que W^{5} es hidroxi, puede ser conveniente activar el ácido carboxílico de fórmula (X-b) por adición de una diimida tal como, por ejemplo, N,N-diciclohexilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida o un derivado funcional de la misma. Alternativamente, el ácido carboxílico de fórmula (X-b) se puede activar por adición de carbonildiimidazol o un derivado funcional del mismo.

En caso de que se utilice un compuesto intermedio quiralmente puro de fórmula (X-b), se pueden realizar copulaciones rápidas y exentas de enantiomerización por adición de hidroxibenzotriazol, hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitris(dimetilamino)fosfonio, hexafluorofosfato de tetrapirrolidinofosfonio, hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio o un derivado funcional de los mismos (D.Hudson, J. Org. Chem., 1988, 53, p617 & 1999 Novabiochem Catalogue & Peptide Synthesis Handbook).

Un procedimiento de acilación análogo al de la preparación de los compuestos de fórmula (I'-b) se puede utilizar para la preparación de compuestos de fórmula (I') en la que L es un radical de fórmula (c), representándose dichos compuestos por la fórmula (I'-c). En dicho procedimiento de reacción análogo, el compuesto intermedio de fórmula (X-b) está reemplazado por un carbonato de fórmula C_{1-4}alquil-O-C(=O)-O-R^{1} (X-c-1), un cloroformiato de fórmula Cl-C(=O)-O-R^{1} (X-c-2) o C_{1-4}alquil-O-C(=O)-O-C(=O)-O-C_{1-4}alquilo (X-c-3).

Un procedimiento de acilación análogo al de la preparación de los compuestos de fórmula (I'-b) se puede utilizar para la preparación de compuestos de fórmula (I') en la que L es un radical de fórmula (d), representándose dichos compuestos por la fórmula (I'-d). En dicho procedimiento de reacción análogo, el compuesto intermedio de fórmula (X-b) está reemplazado por un isocianato de fórmula O=C=N-R^{1} (X-d-1), un isotiocianato de fórmula S=C=N-R^{1}

\break

(X-d-2), un fenilcarbamato de fórmula fenil-O-C-(=O)-NR^{1}R^{2} (X-d-3), un feniltiocarbamato de fórmula fenil-O-C(=S)-NR^{1}R^{2} (X-d-4), o un compuesto intermedio de fórmula C_{1-4}alquil-S-C(=NR^{2})-NR^{1}R^{2} (X-d-5).

Los compuestos de fórmula (I'a-1) se pueden someter también a alquilación en N en condiciones reductoras con un aldehído o cetona de fórmula R^{1a}C(=O)R^{1b} (XI) en la cual R^{1a} y R^{1b} se definen de tal modo que el radical - CHR^{1a}R^{1b} está abarcado por la definición de R^{1}, formándose así compuestos de fórmula (I'-a-2). Dicha alquilación reductora en N se puede realizar en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, tolueno, metanol, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos, y en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, un borohidruro, v.g. borohidruro de sodio, borohidruro de cinc, borohidruro de litio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxi-borohidruro. En caso de que se utilice un borohidruro como agente reductor, puede ser conveniente utilizar un catalizador tal como, por ejemplo, isopropóxido de titanio(IV) como se describe en J. Org. Chem., 1990, 55, 2552-2554. Puede ser conveniente también utilizar hidrógeno como agente reductor en combinación con un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal o platino sobre carbón vegetal. La formación de una base de Schiff en el primer paso de la alquilación reductora en N se puede mejorar por la adición de un reactivo adecuado a la mezcla de reacción tal como, por ejemplo, terc-butóxido de aluminio, óxido de calcio, hidruro de calcio o un alcóxido de titanio(IV), v.g. isopropóxido de titanio(IV) o n-butóxido de titanio(IV). Se puede añadir también un veneno apropiado del catalizador, v.g., tiofeno, butanotiol o quinolina-azufre a la mezcla de reacción para prevenir la hidrogenación ulterior indeseable de ciertos grupos funcionales en las sustancias reaccionantes y los productos de reacción. La agitación y opcionalmente temperaturas y/o presión elevadas pueden aumentar la velocidad de la reacción.

12

Los compuestos de fórmula (I') en la cual L es un radical de fórmula (a) y R^{1} es -CH_{2}-CH(OH)sustituyente, donde el sustituyente pertenece al grupo de sustituyentes de C_{1-6}alquilo en la definición de R^{1}, representándose dichos compuestos por la fórmula (I'-a-3), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (I'-a-1) con un epóxido de fórmula (XII) en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, 2-propanol.

13

Los compuestos de fórmula (I) que contienen un resto C_{1-4}alquiloxicarbonilamino se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) que contienen el resto amino correspondiente utilizando métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, reacción en diclorometano y en presencia de ácido trifluoroacético.

Los compuestos de fórmula (I') que contienen una amina primaria se pueden someter a mono-metilación protegiendo en primer lugar la amina primaria con un grupo protector adecuado tal como, por ejemplo, un grupo aril-alquilo, v.g. bencilo, y metilando subsiguientemente la amina secundaria utilizando métodos de metilación conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, reacción con paraformaldehído. La amina terciaria así obtenida puede desprotegerse utilizando métodos de desprotección conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, reacción con hidrógeno en tetrahidrofurano o metanol y en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal, obteniéndose así la amina secundaria metilada deseada.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir también en las correspondientes formas de N-óxido siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de oxidación en N se puede llevar a cabo generalmente por reacción del material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de sodio y peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, v.g. ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, v.g. hidroperóxido de terc-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, v.g. etanol y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g. diclorometano, y mezclas de tales disolventes.

Algunos de los compuestos intermedios y materiales de partida utilizados en los procedimientos de reacción anteriores están disponibles comercialmente, o se pueden sintetizar de acuerdo con procedimientos descritos en otros lugares, v.g. en los documentos US-4.791.111, US-4-931.444, US-4.267.179, WO95/17407, WO96/38443, WO97/00255 y EP-A-0.318.214. Algunos métodos de preparación de los compuestos intermedios de la presente invención se describen a continuación en esta memoria.

Por ejemplo, los compuestos intermedios de fórmula (III) en la cual L es un radical de fórmula (a), representándose dichos compuestos por la fórmula (III-a), se pueden preparar por aminación reductora de un compuesto intermedio que contiene carbonilo de fórmula (XIII) en la cual Alk=O es lo mismo que Alk sustituido con un grupo oxo, con un compuesto intermedio de fórmula (VII) siguiendo los mismos procedimientos de reacción que se han descrito para la alquilación reductora en N de los compuestos de fórmula (I'-a-1) con los compuestos intermedios de fórmula (XI).

14

El procedimiento de reacción anterior puede realizarse con materiales de partida quiralmente puros, empleando procedimientos de reacción estereoselectivos, obteniéndose así compuestos intermedios quiralmente puros de fórmula (III-a). Por ejemplo, una aminación reductora estereoselectiva de una forma quiralmente pura de un compuesto intermedio de fórmula (XIII) con una forma quiralmente pura de fórmula (VII) puede ser una reacción que utilice hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón vegetal como agente reductor en presencia de una solución de tiofeno e isopropóxido de titanio(IV). Las formas estereoisómeras resultantes se pueden separar utilizando métodos cromatográficos u otros conocidos en la técnica.

También puede ser conveniente llevar a cabo la reacción anterior sobre los derivados de alquilfenoxi de los compuestos intermedios de fórmula (XIII).

Los compuestos intermedios de fórmula (III-a) en la cual R^{1} es un grupo arilC_{1-6}alquilo se pueden reducir utilizando métodos de reducción conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, una reducción con hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón vegetal activado, obteniéndose así compuestos intermedios de fórmula (III-a) en la cual R^{1} es hidrógeno, representándose dichos compuestos intermedios por la fórmula (III-a-1).

15

Dichos compuestos intermedios de fórmula (III-a-1) se pueden convertir en compuestos intermedios de fórmula (III) en la cual L es un radical de fórmula (b), (c) o (d), que se representan por la fórmula (III-b), (III-c) y (III-d) respectivamente, utilizando métodos de acilación conocidos en la técnica, v.g. los descritos en "Principles of Peptide Synthesis", M. Bodanszky, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1984 y 1999 Novabiochem Catalogue & Peptide Synthesis Handbook).

Asimismo, las amidas de fórmula (III-b) se pueden hidrolizar utilizando un ácido adecuado tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, obteniéndose así los compuestos intermedios de fórmula (III-a-1).

Las formas estereoisómeras puras de los compuestos y los compuestos intermedios de esta invención se pueden obtener por la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Los diastereoisómeros se pueden separar por métodos físicos de separación tales como cristalización selectiva y técnicas cromatográficas, v.g. cromatografía líquida utilizando fases estacionarias quirales. Los enantiómeros se pueden separar unos de otros por la cristalización selectiva de sus sales diastereoisómeras con ácidos ópticamente activos. Alternativamente, los enantiómeros se pueden separar por técnicas cromatográficas utilizando fases estacionarias quirales. Dichas formas estereoisómeras puras se pueden derivar también de las formas estereoisómeras puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con tal que la reacción transcurra estereoselectiva o estereoespecíficamente. De manera preferible, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos estereoselectivos o estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida quiralmente puros. Evidentemente, debe entenderse que las formas estereoisómeras de los compuestos de fórmula (I) están incluidas dentro del alcance de la invención.

Las formas quiralmente puras de los compuestos de fórmula (I) forman un grupo preferido de compuestos. Es, por esta razón por la que las formas quiralmente puras de los compuestos intermedios de fórmula (II), (III) y (IV), sus formas de N-óxido y sus formas de sales de adición son particularmente útiles en la preparación de compuestos quiralmente puros de fórmula (I). Asimismo, las mezclas enantiómeras y mezclas diastereoisómeras de compuestos intermedios de fórmula (II), (III) y (IV) son útiles en la preparación de compuestos de fórmula (I) con la configuración correspondiente. Dichas formas quiralmente puras y también las mezclas enantiómeras y diastereoisómeras de los compuestos intermedios de fórmula (III) se consideran nuevas.

Un camino específico para preparar estereoselectivamente compuestos intermedios de fórmula (III-a) en la que R^{1} y R^{2} son hidrógeno y Alk es -CH(CH_{3})-CH(CH_{3})- en cuya fórmula los dos átomos de carbono asimétricos tienen la configuración S, que se representan por la fórmula (SS) (III-a-2), o sus análogos de alcoxifenilo, es como se representa en el esquema 2a.

ESQUEMA 2a

16

\newpage

La reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XIV) con (4R-trans)-4,5-dimetil-2,2-dióxido-1,3,2-dioxatiolano se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, preferiblemente un disolvente polar aprótico tal como, por ejemplo, dimetilacetamida o N,N-dimetilformamida, y en presencia de una base tal como, por ejemplo, terc-butanolato de potasio, hidróxido de potasio o hidruro de potasio. Subsiguientemente, se puede añadir a la mezcla de reacción un ácido tal como ácido sulfúrico, obteniéndose así un compuesto intermedio de fórmula (SR) (XV) en la que el resto

\break

2-hidroxi-1-metilpropilo tiene la forma eritro. A continuación, el átomo de carbono que lleva la función alcohol de dicho resto 2-hidroxi-1-metilpropilo se epimeriza, preferiblemente con 100% de inversión, obteniéndose así el compuesto intermedio (SS) (XVII) en el que el resto 2-amino-1-metilpropilo tiene la forma treo. Son convenientes dos caminos.

Un primer camino implica la transformación de la función alcohol en un grupo lábil adecuado O-LG mediante, por ejemplo, derivatización del grupo hidroxi con un ácido orgánico tal como, por ejemplo, un ácido sulfónico, v.g. ácido p-toluenosulfónico o ácido metanosulfónico; obteniéndose así un compuesto intermedio de fórmula (SR) (XVI). El átomo de carbono que lleva el grupo lábil en dicho compuesto intermedio (SR) (XVI) se puede epimerizar a continuación, preferiblemente con 100% de inversión, por una reacción de tipo S_{N2} con un reactivo nucleófilo adecuado tal como, por ejemplo, NaN_{3}, que se puede reducir subsiguientemente a la amina primaria de fórmula (SS) (XVII). Alternativamente, se puede emplear la síntesis de Gabriel, su modificación de Ing-Manske u otra modificación funcional de la misma para preparar una amina primaria de fórmula (SS) (XVII).

Un camino alternativo para invertir la estereoquímica del átomo de carbono que lleva la función alcohol es el uso de la reacción de Mitsunobu. La función alcohol de un compuesto intermedio de fórmula (SR) (XV) se activa con azodicarboxilato de diisopropilo o un derivado funcional del mismo tal como azodicarboxilato de dietilo, en presencia de trifenilfosfina, y en un disolvente polar aprótico tal como, por ejemplo, dimetilacetamida o dimetilformamida. El alcohol activado así obtenido se hace reaccionar subsiguientemente con una amida tal como, por ejemplo, 2,2,2-trifluoroacetamida o un derivado funcional de la misma. La amida así obtenida en la cual el resto 2-hidroxi-1-metilpropilo se ha transformado en la forma treo se puede hidrolizar subsiguientemente utilizando métodos de hidrólisis conocidos en la técnica, obteniéndose así un compuesto intermedio de fórmula (SS) (XVII).

A fin de obtener los compuestos intermedios de fórmula (SR) (XVII), se puede introducir un paso de inversión adicional como se representa en el esquema 2b.

Esquema 2b (pasa a página siguiente)

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ESQUEMA 2b

17

El compuesto intermedio de fórmula (SR) (XV) se convierte en un compuesto intermedio de fórmula (SS) (XV) utilizando dos caminos posibles. Un primer camino implica la transformación de la función alcohol en un grupo lábil adecuado O-LG como se ha descrito anteriormente en esta memoria, obteniéndose así un compuesto intermedio de fórmula (SR) (XVI). El átomo de carbono que lleva el grupo lábil en dicho compuesto intermedio (SR) (XVI) se puede epimerizar a continuación, preferiblemente con 100% de inversión, por una reacción de tipo S_{N2} con un reactivo nucleófilo adecuado tal como, por ejemplo, un alcoholato, v.g. un grupo benciloxi; una sal de tipo hidroxi de un metal alcalino, v.g. hidróxido de sodio o hidróxido de potasio; o un acetato, v.g. acetato de sodio. Dicha reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, preferiblemente un disolvente aprótico polar tal como, por ejemplo, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, dimetil-imidazolidinona o sulfolano. En caso de que se utilice un alcoholato o un acetato en la reacción S_{N2}, el compuesto intermedio así obtenido se puede desproteger utilizando métodos de desprotección conocidos en la técnica, obteniéndose así un compuesto intermedio alcohólico de fórmula (SS) (XV).

Otro camino implica la reacción de Mitsunobu. La función alcohol de un compuesto intermedio de fórmula (SR) (XV) se activa como se ha descrito anteriormente en esta memoria. El alcohol activado así obtenido se hace reaccionar subsiguientemente con un ácido carboxílico tal como, por ejemplo, ácido 4-nitrobenzoico, ácido acético o ácido monocloroacético. El éster así obtenido se puede hidrolizar subsiguientemente utilizando métodos de hidrólisis conocidos en la técnica, obteniéndose así un compuesto intermedio de fórmula (SS) (XV).

\newpage

Los compuestos intermedios de fórmula (SS) (XV) se pueden hacer reaccionar luego para obtener compuestos intermedios de fórmula (SR) (XVII) utilizando los mismos caminos de reacción que se han descrito para la preparación de los compuestos intermedios de fórmula (SS) (XVII) a partir de (SR) (XV).

Por último, el resto alcoxifenilo de los compuestos intermedios de fórmula (SS) (XVII) o (SR) (XVII) se puede transformar en el resto fenol utilizando por ejemplo, ácido bromhídrico, o una mezcla de ácido bromhídrico y ácido bromhídrico en ácido acético, en presencia de NaHSO_{3}, obteniéndose así un compuesto intermedio de fórmula (SS) (III-a-2) o (SR) (III-a-2).

Alternativas adecuadas para (4R-trans)-4,5-dimetil-2,2-dióxido-1,3,2-dioxatiolano incluyen los compuestos intermedios quiralmente puros siguientes:

18

en cuyas fórmulas LG es un grupo lábil tal como, por ejemplo, p-toluenosulfonilo.

Los compuestos intermedios de fórmula (III-a-2), en la cual el resto 2-hidroxi-1-metilpropilo tiene la forma

\break

[R-(R*,R*)], representándose dichos compuestos intermedios por (RR) (III-a-2), se pueden preparar utilizando los mismos caminos de reacción que se representan en el esquema 2 pero reemplazando (4R-trans)-4,5-dimetil-2,2-dióxido-1,3,2-dioxatiolano por su enantiómero (4S-trans)-4,5-dimetil-2,2-dióxido-1,3,2-dioxatiolano.

Los compuestos intermedios de fórmula (VI) se pueden preparar por reducción de un compuesto intermedio de fórmula (XIII) e introducción subsiguiente de un grupo lábil W^{3}. En particular, los compuestos intermedios de fórmula (VI) en la cual Alk es -CH(CH_{3})-CH(CH_{3})-, representándose dichos compuestos por la fórmula (VI-a), se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción que se representa en el esquema 3. Opcionalmente, los compuestos intermedios quiralmente puros de fórmula (VI-a), representados por (SS) (VI-a), (SR) (VI-a), (RS) (VI-a) y (RR)

\break

(VI-a), se pueden preparar utilizando este procedimiento.

Esquema 3 (pasa a página siguiente)

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ESQUEMA 3

19

Condiciones de reducción estereoselectiva adecuadas incluyen el uso de K-selectride en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, dimetilacetamida o tetrahidrofurano; el uso de borohidruro de sodio opcionalmente en combinación con CeCl_{3}.7H_{2}O, ZnCl_{2} o CaCl_{2}.2H_{2}O en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, dimetilacetamida, dimetilformamida, metanol o tetrahidrofurano. Dichas condiciones de reducción favorecen la forma treo del resto

\break

2-hidroxi-1-metilpropilo, es decir, la forma en que los dos átomos de carbono asimétricos tienen configuración absoluta idéntica. La recristalización del compuesto intermedio obtenido de fórmula (XVIII) después de la reducción estereoselectiva puede mejorar todavía adicionalmente la relación treo/eritro en favor de la forma treo. Las formas estereoisómeras deseadas de los compuestos intermedios de fórmula (XVIII), que son (RR) (XVIII), (SS) (XVIII), (RS) (XVIII) y (SS) (XVIII), se pueden aislar luego opcionalmente por cromatografía utilizando una fase estacionaria quiral tal como, por ejemplo, Chiralpak AD (3,5-dimetilfenil-carbamato de amilosa), adquirida de Daicel Chemical Industries, Ltd, en Japón. El compuesto intermedio de fórmula (XVIII) o una o más de sus formas estereoisómeras, se puede hacer reaccionar luego con un compuesto intermedio de fórmula (II) como se describe anteriormente en esta memoria para la preparación general de los compuestos de fórmula (I'). Por último, el grupo hidroxi de los compuestos intermedios de fórmula (XIX) así obtenidos o una forma quiralmente pura de los mismos, se puede transformar en un grupo lábil adecuado W^{3} mediante, por ejemplo, derivatización del grupo hidroxi con un ácido orgánico tal como, por ejemplo, un ácido sulfónico, v.g. ácido p-toluenosulfónico o ácido metanosulfónico, obteniéndose así un compuesto intermedio de fórmula (VI-a) o una forma quiralmente pura del mismo.

Los compuestos de fórmula (I), sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoquímicamente isómeras son agentes útiles para combatir los hongos in vivo. Los presentes compuestos son antifúngicos de amplio espectro. Los mismos son activos contra una gran diversidad de hongos, tales como Candida spp., v.g. Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp., v.g. Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Epidermophyton flocossum; Micosporum canis; Trichophyton spp.; Fusarium spp.; y varios hifomicetos dematiáceos. Es particularmente interesante la actividad mejorada de algunos de los presentes compuestos contra Fusarium spp.

Los experimentos in vitro, con inclusión de la determinación de la susceptibilidad fúngica de los presentes compuestos como se describe en el ejemplo farmacológico que se da más adelante en esta memoria, indican que los compuestos de fórmula (I) tienen una capacidad inhibidora intrínseca favorable sobre el crecimiento fúngico en, por ejemplo, Candida albicans. Otros experimentos in vitro tales como la determinación de los efectos de los presentes compuestos sobre la síntesis de esteroles en, por ejemplo, Candida albicans, demuestran también su potencia antifúngica. Asimismo, experimentos in vivo realizados en varios modelos de ratón, cobayo y rata muestran que, después de administración tanto oral como intravenosa, los presentes compuestos son antifúngicos potentes.

Una ventaja adicional de algunos de los presentes compuestos es que los mismos no son sólo fungistáticos, como la mayoría de los antifúngicos de azol conocidos, sino que son también fungicidas a dosis terapéuticas aceptables contra muchos aislados fúngicos.

Los compuestos de la presente invención son estables químicamente y tienen una disponibilidad oral satisfactoria.

El perfil de solubilidad en soluciones acuosas de los compuestos de fórmula (I) los hace adecuados para administración intravenosa. Compuestos particularmente interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) que tienen una solubilidad en agua de al menos 0,01 mg/ml a un pH de al menos 4, preferiblemente una solubilidad en agua de al menos 0,1 mg/ml a un pH de al menos 4, y más preferiblemente una solubilidad en agua de al menos 1 mg/ml a un pH de al menos 4. Son muy preferidos aquellos compuestos que tienen una solubilidad en agua de 5 mg/ml o mayor a un pH de al menos 4.

Teniendo en cuenta la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se proporciona un método de tratamiento de animales de sangre caliente, con inclusión de los humanos, que padecen infecciones fúngicas. Dicho método comprende la administración sistémica o tópica de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), una forma de N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una posible forma estereoisómera del mismo, a animales de sangre caliente, con inclusión de los humanos. Por tanto, se proporcionan compuestos de fórmula (I) para uso como medicamento, en particular, el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de infecciones fúngicas.

La presente invención proporciona también composiciones para tratamiento o prevención de infecciones fúngicas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Teniendo presente sus útiles propiedades farmacológicas, los presentes compuestos se pueden formular en diversas formas farmacéuticas para fines de administración.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto particular, en forma de base o sal de adición, se combina como el ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, pudiendo tomar dicho vehículo una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosificación unitaria adecuada, preferiblemente, para administración oral, rectal, tópica, percutánea, transungueal, o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, ligantes, agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan la forma de dosificación unitaria más ventajosa, en cuyo caso se emplean evidentemente vehículos farmacéuticos sólidos. Como composiciones apropiadas para aplicación tópica se pueden citar todas las composiciones empleadas usualmente para administración tópica de fármacos, v.g. cremas, gel, apósitos, champúes, tinturas, pastas, ungüentos, pomadas, polvos y análogos. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no causen un efecto perjudicial a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas maneras, v.g. como un parche transdérmico, como una aplicación local por toque, o como un ungüento.

Las composiciones transungueales se encuentran en forma de una solución y el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración que favorece la penetración del agente antifúngico en y a través de la capa ungueal queratinizada de la uña. El medio disolvente comprende agua mezclada con un co-disolvente tal como un alcohol que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, v.g. etanol.

Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte. Se pueden preparar por ejemplo soluciones inyectables en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Se pueden preparar también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y análogos. Para composiciones parenterales, se pueden incluir otros ingredientes, v.g. ciclodextrinas, por ejemplo para favorecer la solubilidad. Ciclodextrinas apropiadas son \alpha-, \beta-, \gamma-ciclodextrinas o éteres y éteres mixtos de las mismas en los cuales uno o más de los grupos hidroxi de las unidades de anhidroglucosa de la ciclodextrina están sustituidos con C_{1-6}alquilo, particularmente metilo, etilo o isopropilo, v.g. \beta-CD metilada aleatoriamente; hidroxi-C_{1-6}alquilo, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; carboxiC_{1-6}alquilo, particularmente carboximetilo o carboxietilo; y C_{1-6}alquilcarbonilo, particularmente acetilo. Son especialmente dignos de mención como complejantes y/o solubilizadores \beta-CD, \beta-CD metilada aleatoriamente, 2,6-dimetil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\gamma-CD, 2-hidroxipropil-\gamma-CD y (2-carboxi-metoxi)propil-\beta-CD, y en particular 2-hidroxipropil-\beta-CD (2-HP-\beta-CD).

La expresión éter mixto denota derivados de ciclodextrina en los cuales al menos dos grupos hidroxi de la ciclodextrina están eterificados con grupos diferentes tales como, por ejemplo, hidroxipropilo e hidroxietilo.

La sustitución molar (S.M.) media se utiliza como medida del número medio de moles de unidades alcoxi por mol de anhidroglucosa. El grado de sustitución (G.S.) medio se refiere al número medio de hidroxilos sustituidos por unidad de anhidroglucosa. Los valores S.M. y G.S. se pueden determinar por diversas técnicas analíticas tales como resonancia magnética nuclear (NMR), espectrometría de masas (MS) y espectroscopia infrarroja (IR). Dependiendo de la técnica utilizada, se pueden obtener valores ligeramente diferentes para un derivado de ciclodextrina dado. Preferiblemente, tal como se miden por espectrometría de masas, la S.M. varía de 0,125 a 10, y el G.S. varía de 0,125 a 3.

Otras composiciones adecuadas para administración oral o rectal comprenden partículas que se pueden obtener por extrusión en fusión de una mezcla que comprende un compuesto de fórmula (I) y un polímero soluble en agua apropiado, y molienda subsiguiente de dicha mezcla extruida en fusión. Dichas partículas se pueden formular luego por técnicas convencionales en formas de dosificación farmacéutica tales como tabletas y cápsulas.

Dichas partículas están constituidas por una dispersión sólida que comprende un compuesto de fórmula (I) y uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables. La técnica preferida para preparar dispersiones sólidas es el proceso de extrusión en fusión, que comprende los pasos siguientes:

a): mezclar un compuesto de fórmula (I) y un polímero soluble en agua apropiado,

b): mezclar opcionalmente aditivos con la mezcla así obtenida,

c): calentar la mezcla así obtenida hasta que se obtiene una masa fundida homogénea,

d): hacer pasar la masa fundida así obtenida a través de una o más toberas; y

e): enfriar la masa fundida hasta que se solidifica.

El producto en dispersión sólida se muele o tritura para dar partículas que tienen un tamaño de partícula menor que 600 \mum, preferiblemente menor que 400 \mum, y muy preferiblemente menor que 125 \mum.

Los polímeros solubles en agua contenidos en las partículas son polímeros que tienen una viscosidad aparente de 1 a 100 mPa.s cuando se disuelven en una solución acuosa al 2% a una temperatura de la solución de 20ºC. Por ejemplo, polímeros solubles en agua adecuados incluyen alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, hidroxialquil-alquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, sales de metal alcalino de carboxialquilcelulosas, carboxialquilalquilcelulosas, ésteres de carboxialquilcelulosa, almidones, pectinas, derivados de quitina, polisacáridos, poli(ácidos acrílicos) y sus sales, poli(ácidos metacrílicos) y sus sales, copolímeros de metacrilato, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo, poli(óxidos de alquileno) y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno. Polímeros solubles en agua preferidos son hidroxipropil-metilcelulosas.

También se pueden utilizar una o más ciclodextrinas como polímero soluble en agua en la preparación de las partículas mencionadas anteriormente, como se describe en WO 97/18839. Dichas ciclodextrinas incluyen las ciclodextrinas insustituidas y sustituidas farmacéuticamente aceptables conocidas en la técnica, más particularmente \alpha, \beta o \gamma ciclodextrinas o sus derivados farmacéuticamente aceptables.

Ciclodextrinas sustituidas que se pueden utilizar incluyen poliéteres descritos en la Patente U.S. 3.459.731. Ciclodextrinas sustituidas adicionales son éteres en los cuales el hidrógeno de uno o más grupos hidroxi de la ciclodextrina está reemplazado por C_{1-6}-alquilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, carboxiC_{1-6}alquilo o C_{1-6}al-quiloxicarbonilC_{1-6}alquilo o sus éteres mixtos. En particular, tales ciclodextrinas sustituidas son éteres en los cuales el hidrógeno de uno o más grupos hidroxi de la ciclodextrina está reemplazado por C_{1-3}alquilo, hidroxiC_{2-4}-alquilo o carboxiC_{1-2}alquilo, o de un modo más particular por metilo, etilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, carboximetilo o carboxietilo.

Son particularmente útiles los éteres de \beta-ciclodextrina, v.g. dimetil-\beta-ciclodextrina como se describe en Drugs of the Future, Vol. 9, No. 8, p. 577-578 por M. Nogradi (1984) y poliéteres, pudiendo citarse como ejemplos, v.g. hidroxipropil-\beta-ciclodextrina e hidroxietil-\beta-ciclodextrina. Un alquil-éter de este tipo puede ser un metil-éter con un grado de sustitución de aproximadamente 0,125 a 3, v.g. aproximadamente 0,3 a 2. Una hidroxipropil-ciclodextrina de este tipo puede formarse por ejemplo por la reacción entre \beta-ciclodextrina y óxido de propileno, y puede tener un valor S.M. de aproximadamente 0,125 a 10, v.g. aproximadamente 0,3 a 3.

Un tipo más reciente de ciclodextrinas sustituidas está constituido por las sulfobutilciclodextrinas.

La relación de ingrediente activo a ciclodextrina puede variar ampliamente. Por ejemplo, se pueden aplicar relaciones de 1/100 a 100/1. Relaciones interesantes de ingrediente activo a ciclodextrina varían de aproximadamente 1/10 a 10/1. Relaciones más interesantes de ingrediente activo a ciclodextrina varían de aproximadamente 1/5 a 5/1.

Adicionalmente, puede ser conveniente formular los presentes antifúngicos de azol en la forma de nanopartículas que tienen un modificador superficial adsorbido en la superficie de las mismas en una cantidad suficiente para mantener un tamaño medio de partícula eficaz inferior a 1000 nm. Se cree que los modificadores superficiales útiles incluyen aquéllos que se adhieren físicamente a la superficie del agente antifúngico pero no se combinan químicamente con el agente antifúngico.

Modificadores superficiales adecuados se pueden seleccionar preferiblemente de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen diversos polímeros, oligómeros de peso molecular bajo, productos naturales y agentes tensioactivos. Modificadores superficiales preferidos incluyen agentes tensioactivos no iónicos y aniónicos.

Otro modo interesante adicional de formular los presentes compuestos implica una composición farmacéutica en la cual los presentes antifúngicos están incorporados en polímeros hidrófilos y la aplicación de esta mezcla como una película de recubrimiento sobre un gran número de pequeñas bolitas, produciéndose así una composición que se puede fabricar convenientemente y que es adecuada para la preparación de formas de dosificación farmacéuticas para administración oral.

Dichas bolitas comprenden un núcleo central, redondeado o esférico, una película de recubrimiento de un polímero hidrófilo y un agente antifúngico, y una capa de cierre de polímero de recubrimiento.

Materiales adecuados para uso como núcleos en las bolitas son múltiples, con tal que dichos materiales sean farmacéuticamente aceptables y tengan dimensiones y solidez apropiadas. Ejemplos de tales materiales son polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas, y sacáridos y sus derivados.

Las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente pueden contener también una cantidad eficaz como fungicida de otros compuestos antifúngicos, tales como compuestos activos sobre la pared celular. La expresión "compuesto activo sobre la pared celular", tal como se utiliza en esta memoria, significa cualquier compuesto que interfiere con la pared de la célula fúngica e incluye, pero sin carácter limitante, compuestos tales como papulacandinas, equinocandinas, y aculeacinas, así como inhibidores de la pared celular fúngica tales como nicomicinas, v.g. nicomicina K y otros que se describen en el documento US-5.006.513.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma unitaria de dosificación, tal como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas de dosificación unitarias son tabletas (con inclusión de tabletas fraccionables o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas de té, cucharadas de mesa y análogas, y sus múltiplos segregados.

Las personas con experiencia en el tratamiento de animales de sangre caliente que padecen enfermedades causadas por hongos podrían determinar fácilmente la cantidad diaria terapéuticamente eficaz a partir de los resultados que se dan en esta memoria. En general, se considera que una cantidad diaria terapéuticamente eficaz sería de 0,05 mg/kg a 20 mg/kg de peso corporal.

Parte experimental

En lo sucesivo, "DMF" se define como N,N-dimetilformamida, "THF" se define como tetrahidrofurano, y "DIPE" se define como diisopropiléter.

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A. Preparación de los compuestos intermedios Ejemplo A1

a) Una mezcla de (\pm)-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil] fenil]-2-(1-metil-2-oxopropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona (0,05 moles) (preparada como se describe en el documento EP-A-0.228.125 y (+)-(R)-\alpha-metilbencenometanamina (0,1 mol) en THF (500 ml) se hidrogenó a 50ºC durante 48 horas con Pd/C al 10% (10 g) como catalizador en presencia de n-butóxido de titanio(IV) (28,4 g) y solución de tiofeno (10 ml). El catalizador se separó por filtración. Se añadió nuevamente Pd/C al 10% (10 g). Se continuó la agitación durante 48 horas a 50ºC. Después de la absorción de H_{2}, se enfrió la mezcla, se separó luego el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se agitó en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y se añadió agua (50 ml). La mezcla se acidificó con una solución concentrada de HCl, se alcalinizó con una solución concentrada de NH_{4}OH y se filtró sobre dicalite. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en DIPE, se separó por filtración y se secó, obteniéndose 23,5 g (91%) de [(R*,R*)(R)+(R*,S*)(R)]-2, 4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil]fenil]-2-[2-[(1-feniletil) amino]-1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona (comp. interm. 1).

b) Una mezcla del compuesto intermedio (1) (0,0457 moles) en THF (400 ml) se hidrogenó a 50ºC con Pd/C al 10% (5 g) como catalizador. Después de la absorción de H_{2}, se añadieron H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}, se separó luego el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se trituró en CH_{2}Cl_{2}, se filtró y se secó, obteniéndose 14 g (75%) de (\pm)-[(R*,R*)+(R*,S*)]-2-(2-amino-1-metilpropil)-2 4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2, 4-triazol-3-ona (comp. interm. 2).

b) Una mezcla del compuesto intermedio (2) (0,025 moles) y anhídrido acético (0,03 moles) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) se agitó a la temperatura ambiente. Se añadió una mezcla de NaHCO_{3} (5 g) en agua (100 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas y se añadió CH_{3}OH. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por HPLC sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3 a 90/10). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes.

Se separó una primera fracción en sus enantiómeros por cromatografía en columna (eluyente: etanol/2-propanol 50/50; columna CHIRALPAK AS). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. El residuo se trituró en 2-propanol, se filtró y se secó, obteniéndose 0,37 g (3,2%) de [R(R*, R*)]-N-[2-[4,5-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil] fenil]-5-oxo-1H-1,2,4-tri-azol-1-il]-1-metilpropil]acetamida (comp. interm. 3a) y 2,81 g (25%) de [S(R*,R*)]-N-[2-[4, 5-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil]fenil]-5-oxo-1H-1,2, 4-tri-azol-1-il]-1-metilpropil]acetamida (comp. interm. 3b).

La segunda fracción se separó en sus enantiómeros por cromatografía en columna (eluyente: hexano/2-propanol/
CH_{3}OH 30/55/15; columna CHIRALPAK AD). Se recogieron dos fracciones puras y se evaporaron sus disolventes. El residuo se trituró en 2-propanol, se filtró y se secó, obteniéndose 0,47 g (4%) de [S(R*,S*)]-N-[2-[4, 5-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil]fenil]-5-oxo-1H-1,2, 4-triazol-1-il]-1-metilpropil]acetamida (comp. interm. 3c) y 3,21 g (28%) de [R(R*,S*)]-N-[2-[4, 5-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil]fenil]-5-oxo-1H-1,2, 4-triazol-1-il]-1-metilpropil]acetamida (comp. interm. 3d; pf. 264,3ºC); [\alpha]^{D}_{20} = +10,96º @ 20,07 mg/2 ml en DMF).

c) Una mezcla del compuesto intermedio (3d) (0,0069 moles) en HCl conc. (50 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 48 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en agua (50 ml). La mezcla se alcalinizó con NH_{4}OH y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 80/20 (500 ml). Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en 2-propanol, se filtró y se secó, obteniéndose 2,6 g (92%) de [R(R*,S*)]-2-(2-amino-1-metilpropil)-2, 4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2, 4-tri-azol-3-ona (comp. interm. 4; pf. 237,2ºC); [\alpha]^{D}_{20} = +1,01º @ 19,79 mg/2 ml en DMF).

d) Una mezcla del compuesto intermedio 4 (0,042 moles) y benzaldehído (0,042 moles) en THF (500 ml) se hidrogenó a 50ºC con paladio sobre carbono activado al 10% (2 g) como catalizador en presencia de una solución de tiofeno al 4% (1 ml). Después de la absorción de hidrógeno (1 equiv.), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente 1: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2, eluyente 2: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogió la fracción deseada y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en 2-propanol, se filtró y se secó, obteniéndose 15 g (71%) de [R-(R*,S*)]-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil] fenil]-2-[1-metil-2-[(fenilmetil)amino]propil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (comp. interm. 5).

Ejemplo A2

[(R*,R*)(S)+(R*,S*)(S)]-2, 4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxi-fenil)-1-piperazinil]fenil]-2-[2-[(1-feniletil) amino]-1-
metilpropil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (compuesto intermedio 6) (0,51 moles) que se preparó análogamente al compuesto intermedio 1, se separó en sus isómeros por HPLC sobre gel de sílice (eluyente 1: CH_{2}Cl_{2}/2-propanol 95/5 a 90/10, eluyente 2: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10). Se recogieron dos fracciones deseadas y se evaporaron sus disolventes.

Una primera fracción se trituró en CH_{3}CN, se filtró y se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se extrajo con una solución diluida de HCl y se separó en sus capas. La capa acuosa se neutralizó con NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica reunida se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en CH_{3}CN, se filtró y se secó, obteniéndose 54,4 g de [S(R*,R*)(R*)]-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil] fenil]-2-[1-metil-2-[(1-feniletil)amino]propil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (compuesto intermedio 7a).

La segunda fracción se agitó en CH_{3}CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 9,5 g de [R(R*,S*)(S*)]-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil] fenil]-2-[1-metil-2-[(1-feniletil)amino]-propil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona monohidrocloruro (compuesto intermedio 7b).

Ejemplo A3

a) Una mezcla de 2,5-anhidro-1,3,4-tridesoxi-2-C-(2, 4-difluorofenil)-4-(hidroximetil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-pentitol (0,044 moles) (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 89/04829) y 4-dimetilamino-piridina (0,5 g) en trietilamina (16 ml) y CH_{2}Cl_{2} (75 ml) se agitó a la temperatura ambiente. Se añadió cloruro de 2-naftalenosulfonilo (0,05 moles) bajo N_{2}, y la mezcla se agitó durante una noche. Se vertió la mezcla en agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano/CH_{2}Cl_{2} 1/1/2). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron, obteniéndose 6 g de (\pm)-2-naftalenosulfonato de cis-[5-(2,4-difluorofenil)tetra-hidro-5-(1H-1,2, 4-triazol-1-ilmetil)-3-furanil]metilo (compuesto intermedio 8a) y un segundo residuo. Una muestra (1,1 g) del segundo residuo se trituró en 2-propanol, obteniéndose 1 g de (\pm)-2-naftalenosulfonato de trans-[5-(2,4-difluorofenil)tetrahidro-5-(1H-1,2, 4-triazol-1-ilmetil)-3-furanil]metilo (compuesto intermedio 8b). El compuesto intermedio 8a (0,015 moles) se separó en dos enantiómeros por cromatografía en columna quiral sobre fase AD (eluyente: 100% etanol). Se recogieron dos grupos de fracciones puras y se evaporó su disolvente orgánico para dar 3,8 g de residuo I y 4,1 g de residuo II. El residuo I se agitó en DIPE (50 ml), se filtró y se secó, obteniéndose 3,45 g de 2-naftalenosulfonato de (2S-cis)-[5-(2,4-difluorofenil)tetrahidro-5-(1H-1,2, 4-triazol-1-ilmetil)-3-furanil]metilo (compuesto intermedio 9a). El residuo (II) se agitó en DIPE (50 ml), se filtró y se secó, obteniéndose 3,54 g de 2-naftalenosulfonato de (2R-cis)-[5-(2,4-difluorofenil)-tetrahidro-5-(1H-1,2, 4-triazol-1-ilmetil)-3-furanil]-metilo (compuesto intermedio 9b).

Ejemplo A4

a) Reacción en atmósfera de N_{2}. Una mezcla de (\pm)-2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil]-fenil]-2-(1-metil-2- oxopropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona (0,590 moles) en CH_{2}Cl_{2} (6000 ml) con trietilamina (60 g) se agitó durante 30 min. Se añadió hidrocloruro del éster etílico de S-valina (0,3165 moles). Se añadió tris(acetato-O)hidroborato de sodio (I-) (0,3185 moles) y la mezcla se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se añadieron más hidrocloruro del éster etílico de S-valina (0,3165 moles) y tris(acetato-O)hidroborato de sodio (I-) (0,3185 moles) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se añadieron cantidades adicionales de hidrocloruro del éster etílico de S-valina (13 g) y tris(acetato-O)hidroborato de sodio (I-) (28 g) poco a poco durante una hora y la mezcla de reacción resultante se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se añadió agua (2 l). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en DIPE, se filtró y se secó, obteniéndose 315 g de [A(S)]-N-[2-[4,5-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil] fenil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1-metilpropil]valina de etilo (compuesto intermedio 10).

b) Reacción en atmósfera de N_{2}. Una mezcla del compuesto intermedio 10 (0,745 moles) en THF (3000 ml) se agitó durante 1 hora a 40ºC. Se dejó enfriar la mezcla a 30ºC. Se añadió poco a poco LiBH_{4} 2M en THF (0,800 moles) durante 1 hora a 30ºC. Después de la adición de 100 ml, la mezcla de reacción se calentó gradualmente a 60ºC mientras se añadía gota a gota el resto del LiBH_{4}. A continuación, la mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante aproximadamente 60 horas. Se enfrió la mezcla de reacción. Se añadió 2-propanona (500 ml) gota a gota durante 2 horas. Se añadió agua (800 ml) durante 1,5 horas. Se añadió más agua (2 l). Se añadió una solución de NH_{4}Cl

\hbox{(350 g)}

en agua (1,5 l) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se separaron las capas. La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en DIPE, se filtró y se secó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose 120 g (32,6%) de [B(S)]-2,4-dihidro-2-[2-[[1-(hidroximetil)-2-metil-propil] amino]-1-metilpropil]-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil] fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (compuesto intermedio 11). Ejemplo A5

a) Una mezcla de 2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]fenil]-3H-1,2, 4-triazol-3-ona (0,05 moles) preparada como se describe en el documento EP-A-0.006.711, 3-bromo-2-pentanona (0,073 moles) y K_{2}CO_{3}

\hbox{(10 g)}

en DMF (200 ml) y tolueno (200 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una noche utilizando un separador de agua. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en 2-propanol. El precipitado se separó por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se trituró en DIPE, se filtró y se secó, obteniéndose 4,6 g de (\pm)-2-(1-etil-2-oxopropil)-2, 4-dihidro-4-[4-[4-(4-metoxifenil)-1-piper-azinil]fenil]-3H-1,2, 4-triazol-3-ona (compuesto intermedio 12).

b) Una mezcla de NaHSO_{3} (0,5 g) en HBr al 48% (50 ml) se agitó durante 15 min. Se añadió el compuesto intermedio 12 (0,01 moles). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en H_{2}O. La solución se neutralizó con Na_{2}CO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se lavó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en DIPE, se filtró y se secó, obteniéndose 2,7 g (64%) de (\pm)-2-(1-etil-2-oxopropil)-2, 4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil]-fenil]-3H-1,2, 4-triazol-3-ona (compuesto intermedio 13).

c) Una mezcla del compuesto intermedio 13 (0,016 moles) bencenometanamina (0,028 moles) y Pd/C al 10% (2 g) en una solución de tiofeno al 4% (2 ml) y THF (300 ml) se agitó a 140ºC bajo una presión de 100 atm durante 16 horas, después de lo cual se enfrió y se filtró. El filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en DIPE y 2-propanol, se filtró y se secó. El residuo se separó por HPLC sobre C 18 (eluyente: (acetato de amonio al 0,5% en H_{2}O/CH_{3}CN 90/10)/CH_{3}OH 40/60, 0/100 y 40/60). La fracción deseada se recogió y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó de nuevo por HPLC sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/hexano/CH_{3}OH/acetato de etilo 40/42/8/10). La fracción deseada se recogió y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,3 g de (B)-2-[1-etil-2-[(fenilmetil)amino]-propil]-2, 4-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazin-il]fenil]-3H-1,2, 4-triazol-3-ona (compuesto intermedio 14).

B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B1

Una mezcla de compuesto intermedio 9b (0,0026 moles), compuesto intermedio 14 (0,0025 moles) y NaOH (0,0078 moles) en DMF (50 ml) se agitó a 80ºC en corriente de N_{2} durante 4 horas y luego a la temperatura ambiente durante 48 horas, se vertió en H_{2}O y se agitó durante 30 min. El precipitado se separó por filtración y se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en 2-propanol, se filtró y se secó, obteniéndose 1,27 g (63,5%) de [2R-[2\alpha,4\alpha(B)]]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-difluorofenil) tetrahidro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-3-furanil]metoxi] fenil]-1-piperazinil]fenil]-2-[1-etil-2-[(fenilmetil)amino]-propil]-2, 4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (compuesto 4).

La Tabla 1 enumera los compuestos de fórmula (I) que se prepararon análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo B1.

TABLA 1

20

Comp.	R_{a}	R^{1}	Estereoquímica	Rotación óptica como
Nº				[\alpha]^{D}_{20} @
				concentración (en
				mg/5 ml DMF); sales
				y punto de fusión (en ºC)
1	CH_{3}	-CH_{2}-fenil	[2R-[2\alpha,4\alpha(R,S)]]	+13,09 @ 25,21; pf 170
2	CH_{3}	-CH(CH_{3})-fenil	[2R-[2\alpha,4\alpha[(R,S)(S*)]]]	-21,91 @ 24,87; pf 164
3	CH_{3}

30

[2R-[2\alpha,4\alpha[(S*,R*)(S*)]]] -45,19 @ 25,45; pf 135 4 C_{2}H_{5} -CH_{2}-fenil [2R-[2\alpha,4\alpha(B)]]

\newpage

C. Ejemplos farmacológicos Ejemplo C1

Se utilizó un panel de 24 aislados de Candida, 8 aislados de Aspergillus spp., 10 Zigomicetos, 10 Fusarium spp., 2 Cryptococcus neoformans y 8 hifomicetos dematiáceos.

Se preparó una serie de soluciones de los compuestos de ensayo en dimetil-sulfóxido (DMSO). Las soluciones en DMSO se diluyeron luego 100 veces en RPMI 1640 tamponado con MOPS, con 2% de glucosa (Odds, F.C., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1995, 39, 2051-2060) y se inocularon con células de levadura hasta una concentración inicial de 10^{4}/ml y con otros hongos hasta una concentración equivalente determinada por turbidimetría. Se añadieron al medio los compuestos de ensayo a partir de soluciones en DMSO para dar concentraciones finales en la serie de 10, 3,2, 1,0, 0,32, 0,10, 0,032, 0,010, 0,0032 y 0,0010 \muM. Los cultivos se incubaron en los pocillos de placas de microdilución a 37ºC durante 48 horas para las levaduras o durante otros tiempos y a otras temperaturas para otros hongos. Una vez que se hubieron leído las placas de microdilución en cuanto al desarrollo de turbidez espectrofotométricamente, se tomaron muestras de material de los cultivos de ensayo para inocular volúmenes de 10 \mul en placas de agar-glucosa de Sabouraud. Las placas se incubaron a 37ºC durante 48 horas para levaduras o durante otros tiempos y a otras temperaturas para otras especies. La Tabla 2 enumera para cada una de las especies ensayadas las concentraciones medias geométricas mínimas de fungicida en \muM que se determinaron como las concentraciones más bajas del compuesto de ensayo que eliminaban completa o sustancialmente la reaparición del desarrollo de hongos en las placas Sabouraud.

TABLA 2

Comp.	Candida	Aspergillus	Zigomicetos	Fusarium	Otros
Nº	spp	spp		spp	hongos
1	2,3	0,87	7,5	> 10	2,7
2	1,9	1,0	3,2	> 10	2,7

D. Ejemplo fisicoquímico Ejemplo D1 Solubilidad en agua

Se añadió un exceso de compuesto a agua tamponada con ácido cítrico 0,1 M y Na_{2}HPO_{4} 0,2 M en una relación de 61,5/38,5 (pH = 4). La mezcla se agitó mediante sacudidas durante un día a la temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración. La concentración del compuesto se midió por espectroscopia UV y se muestra en la tabla 3.

TABLA 3

Comp. Nº	Solubilidad en mg/ml (pH 4)
1	0,036
2	0,02
3	0,14

E. Ejemplo de composición Ejemplo E.1 Solución inyectable

Se disolvieron 1,8 gramos de 4-hidroxibenzoato de metilo y 0,2 gramos de hidróxido de sodio en aproximadamente 0,5 l de agua hirviente para inyección. Después de enfriar a aproximadamente 50ºC, se añadieron, mientras se agitaba, 0,05 gramos de propilen-glicol y 4 gramos del ingrediente activo. La solución se enfrió a la temperatura ambiente y se complementó con agua para inyección en cant. suf. hasta 1 l, dando una solución que contenía 4 mg/ml de ingrediente activo. La solución se esterilizó por filtración y se introdujo en envases estériles.

Claims

1. Un compuesto de fórmula

21

una forma de N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isómera de la misma, en la cual

L representa un radical de fórmula

26

22 o 23

en las cuales

cada Alk representa independientemente C_{1-6}-alcanodiílo opcionalmente sustituido con hidroxi o C_{1-4}alquiloxi;

cada n es independientemente 1, 2 ó 3;

Y representa O, S o NR^{2};

cada R^{1} representa independientemente arilo, Het^{1}, o C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, mercapto, C_{1-4}-alquiloxi, C_{1-4}alquiltio, ariloxi, ariltio, arilC_{1-4}-alquiloxi, arilC_{1-4}alquiltio, ciano, amino, mono- o di(C_{1-4}alquil)amino, mono- o di(aril)amino, mono- o di-(arilC_{1-4}alquil)amino, C_{1-4}alquiloxicarbonilamino, benciloxicarbonil-amino, aminocarbonilo, carboxilo, C_{1-4}alquiloxi-carbonilo, guanidinilo, arilo o Het^{2};

cada R^{2} representa independientemente hidrógeno; o

en el caso en que R^{1} y R^{2} están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden considerarse juntos para formar un radical heterocíclico seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o piperazinilo; dicho radical heterocíclico puede estar sustituido opcionalmente con C_{1-4}alquilo, arilo, Het^{2}, arilC_{1-4}-alquilo, Het^{2}C_{1-4}alquilo, hidroxiC_{14}alquilo, amino, mono- o di(C_{1-4}alquil)amino, aminoC_{1-4}-alquilo, mono- o di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}-alquilo, carboxilo, aminocarbonilo, C_{1-4}-alquil-oxicarbonilo, C_{1-4}alquiloxicarbonilamino o mono- o di(C_{1-4}alquil)aminocarbonilo; o

los mismos se pueden considerar juntos para formar un radical azido;

arilo representa fenilo, naftalenilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo, indenilo o indanilo; cada uno de dichos grupos arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, C_{1-4}alquilo, hidroxi, C_{1-4}alquiloxi, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxiC_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}-alquilo, aminoC_{1-4}alquilo, mono- o di(C_{1-4}alquil)-aminoC_{1-4}alquilo;

Het^{1} representa un radical heterocíclico monocíclico o bicíclico; seleccionándose dicho radical heterocíclico monocíclico del grupo piridinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, piranilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, tiolanilo, dioxolanilo; seleccionándose dicho radical heterocíclico bicíclico del grupo quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, cinnolinilo, cromanilo, tiocromanilo, 2H-cromenilo, 1,4-benzodioxanilo, indolilo, iso-indolilo, indolinilo, indazolilo, purinilo, pirrolopiridinilo, furanopiridinilo, tieno-piridinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benciso-tiazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, benzo-furanilo y benzotienilo; donde cada uno de dichos heterociclos mono- o bicíclicos puede estar sustituido opcionalmente con uno o, en caso de ser posible, más sustituyentes seleccionados de halo, C_{1-4}alquilo, hidroxi, C_{1-4}alquiloxi, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi-C_{1-4}alquilo, C_{1-4}-alquiloxi-C_{1-4}alquilo, aminoC_{1-4}alquilo, mono- o di(C_{1-4}-alquil)-aminoC_{1-4}alquilo, arilo o arilC_{1-4}alquilo;

Het^{2} es igual que Het^{1} y puede ser también un heterociclo monocíclico seleccionado de piperazinilo, homopiperazinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo; donde cada uno de dichos heterociclos monocíclicos puede estar sustituido opcionalmente con uno o, en caso de ser posible, más sustituyentes seleccionados de halo, C_{1-4}alquilo, hidroxi, C_{1-4}-alquiloxi, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi-C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxiC_{1-4}alquilo, aminoC_{1-4}alquilo, mono- o di(C_{1-4}-alquil)aminoC_{1-4}alquilo, arilo o aril-C_{1-4}alquilo;

R^{6} representa hidrógeno o C_{1-4}alquilo;

R^{7} representa hidrógeno o C_{1-4}alquilo; o

-N=CH- (i), -CH=N- (ii), -CH=CH- (iii), -CH_{2}-CH_{2} (iv),

en cuyas fórmulas un átomo de hidrógeno en los radicales (i) y (ii) puede estar reemplazado con un radical
C_{1-4}-alquilo y uno o más átomos de hidrógeno en losradicales (iii) y (iv) puede estar reemplazado por un radical
C_{1-4}-alquilo;

D representa un radical de fórmula

24 25

en cuyas fórmulas

X es N o CH;

R^{4} es hidrógeno o halo;

R^{5} es halo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual D es un radical de fórmula D_{1}.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en elcual L es un radical de fórmula (a).

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual Alk es 1,2-etanodiílo, 1,2-propanodiílo, 2,3-propanodiílo, 1,2-butanodiílo, 3,4-butanodiílo, 2,3-butanodiílo, 2,3-pentanodiílo o 3,4-pentanodiílo.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual R^{1} representa arilo, Het^{1}, o C_{1-6}alquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, C_{1-4}-alquiloxi, aril-oxi, arilC_{1-4}-alquiloxi, ciano, amino, mono- o di(C_{1-4}-alquil)amino, mono- o di(arilC_{1-4}alquil)amino, C_{1-4}-alquiloxicarbonilamino, aminocarbonilo, arilo o Het^{2}; R^{2} representa hidrógeno; o en el caso en que R^{1} y R^{2} están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden considerarse también juntos para formar un radical heterocíclico seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo; dicho radical heterocíclico puede estar sustituido opcionalmente con C_{1-4}alquilo, arilo, arilC_{1-4}-alquilo, hidroxiC_{1-4}alquilo, amino, mono- o di(C_{1-4}-al-quil)amino, mono- o di(C_{1-4}alquil)aminoC_{1-4}-alquilo o C_{1-4}-alquiloxicarbonilamino; o R^{1} y R^{2} pueden considerarse también juntos para formar un radical azido.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el cual L es un radical de fórmula

6

en la cual Alk es 2,3-butanodiílo, 2,3-pentanodiílo o 3,4-pentanodiílo;

Z^{2} es hidrógeno, metilo o hidroximetilo.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que es estereoquímicamente puro.

8. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso como medicamento.

9. Uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la fabricación de un medicamento para tratar infecciones fúngicas.

10. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

11. Un proceso de preparación de un compuesto de fórmula (I) en la cual D y L son como se define en la reivindicación 1 y R^{6} y R^{7} son como se define en la reivindicación 1 pero distintos de hidrógeno, representándose dichos R^{6} y R^{7} por R^{6'} y R^{7'} y representándose dicho compuesto por la fórmula (I'), caracterizado por

: a) hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) en la cual W^{1} es un grupo lábil adecuado, con un compuesto intermedio de fórmula (III) en un disolvente inerte en la reacción y en presencia de una base adecuada:

27

: b) alquilar en N un compuesto intermedio de fórmula (IV) con un compuesto intermedio de fórmula (V) en la cual W^{2} es un grupo lábil adecuado y en la cual las aminas primarias y secundarias en L, en caso de estar presentes, se protegen con un grupo protector P que es un grupo C_{1-4}alquiloxicarbonilo, en un disolvente inerte en la reacción y en presencia de una base; y en caso de que L estuviera protegido, desproteger subsiguientemente L utilizando métodos de desprotección conocidos en la técnica:

28

: c) hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (VI) en la cual W^{3} es un grupo lábil adecuado, con un compuesto intermedio de fórmula (VII) o NaN_{3} opcionalmente en presencia de una base adecuada y opcionalmente en un disolvente inerte en la reacción; obteniéndose así un compuesto de fórmula (I') en la cual L es un radical de fórmula (a):

29

: y, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I') unos en otros siguiendo transformaciones conocidas en la técnica; y ulteriormente, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I') en una sal de adición de ácido terapéuticamente activa y no tóxica por tratamiento con un ácido, o inversamente, convertir la forma de sal de adición de ácido en la base libre por tratamiento con álcali; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isómeras o formas de N-óxido del mismo.