ES2238765T3 - Antifungicos derivados del 1,3-dioxolano trisustituidos en 2,4,4. - Google Patents

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula **(Fórmula)** un N-óxido, una sal de adición de ácido aceptable desde el punto de vista farmacéutico o una forma estereoquimicamente isomérica de éstos, donde n es cero, 1, 2, ó 3; X es N o CH; cada R1 es independientemente halo, nitro, ciano, amino, hidroxi, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi o trifluorometilo; R2 es hidrógeno; C3-7alquenilo; C3-7alquinilo; arilo; C3-7cicloalquilo; C1-6alquilo o C1-6alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquiloxi, C3-7cicloalquilo o arilo; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo o arilo; o R3 y R4 tomados juntos forman un radical bivalente -R3-R4- de fórmula: **(Fórmula)** donde R5a, R5b, R5c y R5d son cada uno independientemente hidrógeno, C1-6alquilo o arilo; y arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, ciano, amino, hidroxi, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi o trifluorometilo.

Description

Antifúngicos derivados del 1,3-dioxolano trisustituidos en 2,4,4.

La invención actual se ocupa de nuevos antifúngicos 1,3-dioxolano trisustituido en 2,4,4 y de su preparación; también se refiere a preparaciones que los comprenden, así como a su uso como un medicamento.

EP-A-0,118,138 divulga derivados del 1,3-dioxolano trisustituidos en 2,4,4 que tienen propiedades antimicrobianas y que son eficaces en la inhibición de la proliferación de Candida albicans. Los compuestos de la invención actual difieren de ellos estructuralmente en el patrón de sustitución en el anillo 1,3-dioxolano.

WO 88/05048 divulga derivados de 1,3-dioxolano trisustituidos en 2,4,4 que se ha mostrado que tienen actividad antifúngica. Los compuestos actuales difieren de ellos estructuralmente por la naturaleza de los sustituyentes en la porción 4-(4-fenilpiperazinil)-fenoximetil en la posición 2 del anillo 1,3-dioxolano.

Se encontró que los compuestos actuales son activos contra una amplia variedad de hongos, en particular contra dermatofitos.

La invención actual se ocupa de compuestos nuevos que tienen la fórmula

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las formas N-óxido, las sales de adición de ácido aceptables desde el punto de vista farmacéutico y las formas estereoquímicamente isoméricas de éstos, donde

n es cero, 1, 2, ó 3;

X es N o CH;

cada R^{1} es independientemente halo, nitro, ciano, amino, hidroxi, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi o trifluorometilo;

R^{2} es hidrógeno; C_{3-7}alquenilo; C_{3-7}alquinilo, arilo;

C_{3-7}cicloalquilo; C_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquilo sustituido con hidroxi, C_{1-4}alquiloxi, C_{3-7}cicloalquilo o arilo;

R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo o arilo; o

R^{3} y R^{4} tomados juntos forman un radical bivalente –R^{3}-R^{4}- de fórmula:

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donde R^{5a}, R^{5b}, R^{5c} y R^{5d}, son cada uno independientemente hidrógeno, C_{1-6}alquilo o arilo; y arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, ciano, amino, hidroxi, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi o trifluorometilo.

En las definiciones precedentes y de aquí en adelante el término halo define flúor, cloro, bromo y yodo; C_{1-4}alquilo define radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 2-butilo, 2-metilpropilo, 2,2-dimetiletilo y similares; C_{1-6}alquilo pretende incluir los C_{1-4}alquilos y los homólogos de mayor tamaño de éstos que tienen 5 ó 6 átomos de carbono como, por ejemplo, pentilo, 2-metilbutilo, hexilo, 2-metilpentilo y similares; C_{3-6}alquilo define radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 3 a 6 átomos de carbono como, por ejemplo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 2-metilpropilo, 2,2-dimetiletilo, pentilo, 2-metilbutilo, hexilo, 2-metilpentilo y similares; C_{3-7}alquenilo define radicales hidrocarburo de cadena lineal y ramificada que tienen un doble enlace y de 3 a 7 átomos de carbono como, por ejemplo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 2-hexenilo, 2-heptenilo y similares, y el átomo de carbono de dicho C_{3-7}alquenilo conectado al átomo de nitrógeno preferentemente está saturado; C_{3-7}alquinilo define radicales hidrocarburo de cadena lineal y ramificada que tienen un triple enlace y de 3 a 7 átomos de carbono como, por ejemplo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 3-metil-2-butinilo, 2-hexinilo, 2-heptinilo y similares, y el átomo de carbono de dicho C_{3-7}alquenilo conectado al átomo de nitrógeno preferentemente está saturado; C_{3-7}cicloalquilo es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

Entre las sales de adición de ácido aceptables desde el punto de vista farmacéutico mencionadas anteriormente, se tiene la intención de incluir las sales de adición de ácido, no tóxicas, terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) sean capaces de formar. Las últimas se pueden obtener de manera conveniente tratando la base con ácidos apropiados como ácidos inorgánicos, por ejemplo, hidrácidos, p. ej. los ácidos clorhídrico, bromhídrico y similares; ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, etanodioico, propanodioico, butanodioico, (Z)-2-butenodioico, (E)-2-butenodioico, 2-hidroxibutanodioico, 2,3-dihidroxibutanodioico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, 4-metilbencensulfónico, ciclohexansulfámico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y ácidos similares. A la inversa la sal se puede convertir mediante tratamiento con álcali en la base libre.

La expresión sal de adición también comprende los hidratos y las formas de adición de disolvente que los compuestos de fórmula (I) sean capaces de formar. Son ejemplos de dichas formas p. ej. los hidratos, alcoholatos y similares.

Las formas N-óxido de los compuestos actuales tienen la intención de comprender los compuestos de fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan para dar el denominado N-óxido.

Siempre que se use de aquí en adelante, la expresión "compuestos de fórmula (I)" tiene la intención de incluir sus N-óxidos, sus sales de adición de ácido aceptables desde el punto de vista farmacéutico y sus formas estereoquímicamente isoméricas.

Un grupo interesante de compuestos son los compuestos de fórmula (I) a los que se aplica una o más de las condiciones siguientes:

1) n es 1 ó 2;

2) R^{1} es halo;

3) R^{2} es C_{3-7}cicloalquilo o C_{1-6}alquilo;

4) R^{3} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo y R^{4} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo; o R^{3} y R^{4} forman un radical bivalente –R^{3}-R^{4}- de fórmula (a), (b), (c), (d) o (e), donde R^{5} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo.

Son compuestos interesantes los compuestos de fórmula (I) donde n es 1 ó 2 y cada R^{1} es independientemente halo, y más particularmente, donde n es 2 y ambos R^{1} son flúor, especialmente cuando los átomos de flúor están unidos en las posiciones 2 y 4 del anillo fenilo.

También son compuestos interesantes los compuestos de fórmula (I) donde X es N.

Otros compuestos interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) donde R^{3} y R^{4} forman un radical bivalente -R^{3}-R^{4}- de fórmula (a), (b), (c), (d) o (e) donde R^{5a}, R^{5b}, R^{5c} y R^{5d} son cada uno independientemente hidrógeno o C_{1-6}alquilo en particular, -R^{3}-R^{4}- es un radical de fórmula (c) donde tanto R^{5a} como R^{5b} son hidrógeno y R^{5c} y R^{5d} son cada uno independientemente hidrógeno o C_{1-6}alquilo; o un radical de fórmula (d) donde tanto R^{5a} como R^{5b} son C_{1-6}alquilo; o un radical de fórmula (e) donde R^{5a} es C_{1-6}alquilo.

Aún otro grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) donde R^{2} es C_{3-7}cicloalquilo o C_{1-6}alquilo, en particular donde R^{2} es C_{1-6}alquilo, preferentemente donde R^{2} es C_{3-6}alquilo por lo cual la cadena alquilo está ramificada en la posición \alpha. Dichas cadenas alquílicas preferidas incluyen por ejemplo 1-metiletilo y 1-metilpropilo.

Un grupo preferido de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) donde el anillo fenilo unido en la posición 4 del anillo 1,3-dioxolano es un anillo 2,4-difluorofenilo; y R^{3} y R^{4} forman un radical bivalente -R^{3}-R^{4}- de fórmula (c) donde tanto R^{5a} como R^{5b} son hidrógeno y R^{5c} y R^{5d} son ambos hidrógeno o ambos C_{1-6}alquilo; y R^{2} es C_{1-6}alquilo.

También se prefieren aquellos compuestos de fórmula (I) donde los sustituyentes en el anillo 1,3-dioxolano tienen configuración cis, especialmente los isómeros cis enantioméricamente puros.

Se prefieren más aquellos compuestos de fórmula (I) donde el anillo fenilo unido a la posición 4 del anillo 1,3-dioxolano es un anillo 2,4-difluorofenilo; y R^{3} y R^{4} forman un radical bivalente -R^{3}-R^{4}- de fórmula (c) donde R^{5a}, R^{5b}, R^{5c} y R^{5d} son hidrógeno; y R^{2} es metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo o 1-metilpropilo, especialmente 1-metiletilo.

Los que más se prefieren son 1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-3-(1-metiletil)-2-imidazolidinona; los N-óxidos, las sales de adición de ácido aceptables desde el punto de vista farmacéutico y las formas estereoquímicamente isoméricas de éstos.

En los párrafos siguientes se describen diferentes maneras de preparar los compuestos de fórmula (I). A fin de simplificar las fórmulas estructurales de los compuestos de fórmula (I) y de los productos intermedios que intervienen en su preparación, la porción trisustituida en 2,4,4 se representará de aquí en adelante con el símbolo T.

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Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de manera conveniente mediante la O-alquilación de un fenol adecuadamente sustituido de fórmula (III) con un reactivo alquilante de fórmula (II). En la fórmula (II) y de aquí en adelante, W representa un grupo saliente reactivo adecuado como, por ejemplo, halo o un grupo sulfoniloxi.

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Dicha reacción de O-alquilación se puede llevar a cabo de manera conveniente en un disolvente inerte a los efectos de la reacción adecuado, en presencia de una base adecuada y opcionalmente en atmósfera inerte como, por ejemplo, gas de argón exento de oxígeno o gas de nitrógeno. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos, hidrocarburos halogenados, alcanoles, éteres, cetonas, ésteres, disolventes dipolares apróticos o una mezcla de dichos disolventes. El ácido que se libera durante el transcurso de la reacción puede ser recogido mediante una base adecuada como, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidruro de sodio y similares; o una amina p. ej., trietilamina. En algunos casos puede ser ventajoso convertir el fenol sustituido (III) primero en un sal metálica de éste, p. ej. la sal de sodio, mediante la reacción de (III) con una base metálica como, por ejemplo, hidruro de sodio y similares, y usar dicha sal metálica posteriormente en la reacción con (II). La mezcla de reacción se puede agitar y calentar a fin de aumentar la velocidad de reacción.

En esta preparación y las siguientes, los productos de reacción se pueden aislar del medio de reacción y, si fuera necesario, purificar aún más según metodologías generalmente conocidas por los técnicos de la profesión como, por ejemplo, extracción, cristalización, trituración y cromatografía.

Alternativamente, dicha O-alquilación se puede llevar a cabo aplicando condiciones de reacciones de catálisis por transferencia de fase conocidas por los técnicos de la profesión. Dichas condiciones comprenden agitar los reactantes, con una base adecuada y opcionalmente en atmósfera inerte como se definió precedentemente, en presencia de un catalizador de transferencia de fase adecuado. Las temperaturas algo elevadas pueden ser apropiadas para aumentar la velocidad de la reacción.

Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar mediante transacetalación de un acetal de fórmula (V) con un 1,2-diol de fórmula (IV) agitando los reactantes en un disolvente inerte a los efectos de la reacción adecuado en presencia de un catalizador ácido apropiado.

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En la fórmula (V) y de aquí en adelante, cada R representa independientemente un grupo alquilo o ambos radicales tomados juntos pueden también formar un radical alcanodiilo bivalente como, por ejemplo, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 2,2-dimetil-1,3-propanodiilo y similares. Son catalizadores ácidos adecuados por ejemplo, los ácidos clorhídrico y bromhídrico, el ácido sulfúrico y similares, o un ácido sulfónico. Son disolventes inertes a los efectos de la reacción apropiados, por ejemplo, los hidrocarburos aromáticos, los hidrocarburos halogenados, los éteres o una mezcla de éstos. Dicha reacción de transacetalación puede llevarse a cabo de manera conveniente a temperaturas que varían entre aproximadamente 0ºC y temperatura ambiente. En algunos casos sin embargo, la reacción se puede llevar a cabo a una temperatura algo elevada, a fin de desplazar el equilibrio hacia el acetal de fórmula (I). El alcohol o diol que es liberado durante el curso de la reacción de transacetalación se puede eliminar de la mezcla de reacción según procedimientos conocidos por los técnicos de la profesión como, por ejemplo destilación.

Los compuestos de fórmula (I) también se pueden obtener mediante ciclización de un producto intermedio de fórmula (VI) o (IX) con una amina de fórmula (VII) o (VIII), respectivamente.

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Dicha reacción de ciclización se puede llevar a cabo de manera conveniente mezclando los reactantes, opcionalmente en un disolvente inerte a los efectos de la reacción como, por ejemplo, agua, un disolvente aromático, un alcanol, una cetona, un éster, un éter, un disolvente dipolar aprótico o una mezcla de dichos disolventes. El agregado de una base adecuada como, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, óxido de calcio, acetato de sodio, metóxido de sodio, hidruro de sodio, amida sódica y similares, o una base orgánica como, por ejemplo, trietilamina, se puede utilizar para recoger el ácido que se forma durante el curso de la reacción. En algunos casos puede ser apropiado agregar una sal de yoduro, p. ej. yoduro de potasio o un éter corona p. ej. 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano. La agitación y las temperaturas algo elevadas pueden aumentar la velocidad de la reacción.

Los compuestos de fórmula (I) también se pueden obtener mediante la N-alquilación de un compuesto de fórmula (X) con un reactivo alquilante de fórmula R^{2}-W (XI) donde R^{2} y W son como se los definió precedentemente.

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Los compuestos de fórmula (I) donde R^{4} es hidrógeno, donde dichos compuestos están representados por la fórmula (I-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XVII) con un isocianato R^{2}-N=C-O en un disolvente inerte a los efectos de la reacción como, por ejemplo, diclorometano.

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Los compuestos de fórmula (I) donde R^{4} se selecciona entre hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo y arilo, donde dicho R^{4} esta representado por R^{4} y dichos compuestos están representados por la fórmula (I-b), se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XVIII) donde L es un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, fenoxi, triclorometoxi, cloro o imidazolilo, con un producto intermedio NHR^{2}R^{4} en un disolvente inerte a los efectos de la reacción como, por ejemplo, tetrahidrofurano o diclorometano, y en presencia de una base adecuada como, por ejemplo, trietilamina. Los grupos amino reactivos en R^{2}, en caso de que estén presentes, se protegen con un grupo protector P como, por ejemplo, un grupo C_{1-4}alquiloxicarbonilo. De manera adecuada, el grupo amino reactivo se puede desproteger a continuación usando técnicas de desprotección conocidas por los técnicos de la profesión para llegar al compuesto deseado de fórmula (I-b).

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Los compuestos de fórmula (I) también se pueden convertir uno en otro siguiendo transformaciones conocidas por los técnicos de la profesión.

Los compuestos de fórmula (I) también se pueden convertir en los N-óxidos correspondientes siguiendo procedimientos conocidos por los técnicos para convertir un nitrógeno trivalente en su N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación se puede llevar a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos adecuados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, p. ej. peróxido de sodio y peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos adecuados pueden comprender peroxiácidos como, por ejemplo, ácido bencencarboperoxoico o ácido bencencarboperoxoico halo sustituido, p. ej. ácido 3-clorobencencarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, p. ej. ácido peroxoacético y alquilhidroperóxidos, p. ej. hidroperóxido de terc-butilo. Son disolventes adecuados, por ejemplo, agua, alcanoles de bajo peso molecular, p. ej. etanol y similares, hidrocarburos, p. ej. tolueno y cetonas, p. ej. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, p. ej. diclorometano, y mezclas de dichos disolventes.

Una cantidad de productos intermedios y materiales de partida utilizados en las preparaciones anteriores son compuestos conocidos, en tanto que otros se pueden preparar según metodologías, conocidas por los técnicos, para preparar dichos compuestos u otros similares. La preparación de los productos intermedios (II) se describe en WO88/05048; la preparación de (III), (VII) y (IX), se describe en las patentes de los Estados Unidos Nº 4,619,931, Nº 4,861,879 y/o en EP-A-0,331,232.

En particular, los productos intermedios de fórmula (II) se pueden preparar a partir de productos intermedios de fórmula (IV) y acetales de fórmula (XII), siguiendo los procedimientos de transacetalización descritos antes para la preparación de los compuestos de fórmula (I) a partir de (IV) y (V). La diastereoselectividad de la acetalización se puede aumentar a favor del estereoisómero cis en caso de que W represente una porción hidroxi.

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Los productos intermedios de fórmula (IV) se pueden obtener a partir de un acetal (XIII) mediante N-alquilación con 1H-imidazol o 1,2,4-triazol, seguida de hidrólisis del acetal (XIV) en un medio acuoso ácido. Alternativamente, la hidrólisis del acetal (XIII) se puede realizar antes de la N-alquilación con 1H-imidazol o 1,2,4-triazol.

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El producto intermedio (XIII) a su vez, se puede preparar a partir de un derivado de la 2-propanona de fórmula (XV) por tratamiento con un reactivo de Grignard adecuadamente sustituido de fórmula (XVI) seguido de formación de un epóxido inducida por base y acetalación con una cetona en presencia de un ácido de Lewis como, por ejemplo, cloruro de estaño (IV).

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Los productos intermedios de fórmula (XVII) donde R^{3} hidrógeno, los cuales están representados por la fórmula (XVII-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XIX-a) donde NP_{2} es un grupo amino protegido donde P es por ejemplo, un grupo C_{1-4}alquiloxicarbonilo, o un derivado funcional de NP_{2} como, por ejemplo, un grupo nitro, con un producto intermedio de fórmula (II) análogamente al procedimiento descrito para la reacción del producto intermedio (II) con el producto intermedio (III). Los producto: intermedios de fórmula (XIX-b) así obtenidos se pueden desproteger de acuerdo con técnicas de desprotección conocidas por los técnicos. En caso de que NP_{2} sea un grupo nitro, se pueden usar técnicas de reducción conocidas como, por ejemplo, reducción usando hidrógeno en presencia de un catalizador, p.ej. paladio sobre carbón activado, para obtener productos intermedios de fórmula (XVII-a). Los productos intermedios de fórmula (XVII) donde R^{3} es C_{1-6}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo o arilo, donde dicho R^{3} está representado por R^{3'} y dichos productos intermedios están representados por la fórmula (XVII-b), se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XVII-a) con un producto intermedio W-R^{3'} o, en caso de que R^{3'} sea metilo, un derivado funcional de éstos como paraformaldehído junto con metanolato de sodio, en un disolvente inerte a los efectos de la reacción como, por ejemplo, metanol, y en la presencia de un reductor adecuado como, por ejemplo, borohidruro de sodio.

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Se pueden preparar productos intermedios de fórmula (XVIII) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XVII) con un cloroformato como, por ejemplo, fenilcloroformato o triclorometilcloroformato, bis(triclorometil)carbonato, o con un derivado funcional de éste como, por ejemplo, 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol.

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Puede ser conveniente preparar los productos intermedios de fórmula (XVIII) y los compuestos subsiguientes de fórmula (I-b) en la misma mezcla de reacción.

La expresión "formas estereoquímicamente isoméricas" como se usa aquí anteriormente define todas las posibles formas isoméricas que los compuestos de fórmula (I) puedan poseer. Es evidente a partir de la fórmula (I) que los compuestos de esta invención tienen al menos dos átomos de carbono asimétricos en sus estructuras, concretamente los ubicados en las posiciones 2 y 4 del núcleo dioxolano. Dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes R^{1} a R^{5}, los compuestos de fórmula (I) también pueden contener un tercer átomo de carbono asimétrico o más. En consecuencia los compuestos de fórmula (I) pueden existir bajo distintas formas estereoquímicamente isoméricas. A menos que se mencione o se indique lo contrario, la designación química de los compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas; dichas mezclas contienen todos los diastereoisómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica.

Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y productos intermedios como se menciona aquí se definen como isómeros sustancialmente libres de otras formas enantioméricas o diastereoisoméricas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o productos intermedios. En particular, la expresión "estereoquímicamente puro" se refiere a compuestos o productos intermedios que tienen un exceso estereoisomérico de al menos 80% (es decir un mínimo de 90% de un isómero y un máximo de 10% de los otros posibles isómeros) hasta un exceso estereoisomérico de 100% (es decir 100% de un isómero y nada del otro), más en particular, los compuestos o productos intermedios que tienen un exceso estereoisomérico de 90% hasta 100%, aún más en particular, los que tienen un exceso estereoisomérico de 94% hasta 100% y muy en particular los que tienen un exceso estereoisomérico de 97% hasta 100%. Las expresiones "enantioméricamente puro" y "diastereoisoméricamente puro" deben ser entendidas de manera semejante, pero con respecto, respectivamente, al exceso enantiomérico y al exceso diastereoisomérico de la mezcla en cuestión.

La configuración absoluta de cada centro asimétrico se puede indicar mediante los descriptores estereoquímicos R y S, correspondiendo esta anotación R y S a las reglas descritas en Pure Appl. Chem, 1976, 45, 11-30. Los términos cis y trans se usan aquí de acuerdo con la nomenclatura del Chemical Abstracts (J. Org, Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867), y se refieren a la posición de los sustituyentes en una porción anillo, más en particular en el anillo dioxolano en los compuestos de fórmula (I). Por ejemplo, para establecer la configuración cis o trans del anillo dioxolano, se consideran el sustituyente de mayor prioridad en el átomo de carbono en la posición 2 de dicho anillo dioxolano y el sustituyente de mayor prioridad en el átomo de carbono en la posición 4 del mismo (la prioridad de un sustituyente se determina según las reglas de secuencia de Cahn-Ingold-Prelog). Cuando dichos dos sustituyentes de mayor prioridad están del mismo lado del anillo, entonces la configuración se designa cis, en caso contrario, la configuración se designa trans.

Por ejemplo, la configuración absoluta de los átomos de carbono asimétricos del compuesto 51 según se describe en el ejemplo B.3 más adelante, es decir (2S-cis)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-3-(1-metiletil)-2-imidazolidinona, es como se indica aquí a continuación.

Así, el átomo de carbono número 2 del anillo dioxolano en este compuesto tiene la configuración S y el carbono número 4 tiene la configuración R.

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Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y productos intermedios de esta invención se pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos conocidos por los técnicos de la profesión. Por ejemplo, los enantiómeros se pueden separar uno de otro por cristalización selectiva de sus sales diastereoisoméricas con ácidos ópticamente activos. Alternativamente, los enantiómeros se pueden separar por técnicas cromatográficas usando fases estacionarias quirales. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden derivar de las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de partida adecuados, siempre que la reacción se produzca estereoespecíficamente. Preferentemente si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán de manera ventajosa materiales de partida enantioméricamente puros. Obviamente se pretende incluir a las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) dentro del alcance de la invención.

Los racematos diastereoisoméricos de (I) se pueden obtener por separado por métodos convencionales. Los métodos de separación física apropiados que se pueden emplear ventajosamente son, por ejemplo, cristalización selectiva y cromatografía, p. ej., cromatografía en columna.

Puesto que la configuración estereoquímica es fija en varios compuestos intermedios, p.ej., en los productos intermedios de fórmulas (II), (VI), (VII) y (X) y algunos de sus respectivos precursores, también es posible separar formas cis y trans en una de estas etapas. La separación de las formas cis y trans de dichos productos intermedios se puede realizar mediante métodos convencionales según se menciona precedentemente para la separación de las formas cis y trans de los compuestos de fórmula (I). Las correspondientes formas diastereosisoméricas de (I) pueden por tanto derivarse de él de la manera indicada previamente.

Es evidente que los racematos cis y trans se pueden resolver posteriormente en sus isómeros ópticos, cis(+) y
cis(-), trans(+) y trans(-), respectivamente, mediante la aplicación de metodologías conocidas por los técnicos. En caso de que haya presentes otros centros asimétricos en los productos intermedios y/o compuestos antes mencionados, las mezclas resultantes de estereoisómeros se pueden separar posteriormente mediante las metodologías indicadas previamente. Preferentemente, si se desea una forma estereoquímica específica, dicho compuesto se sintetizará por métodos estereoselectivos de preparación, que emplearán de manera ventajosa materiales de partida enantioméricamente puros.

Los compuestos de fórmula (I), las sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico y las formas estereoquímicamente isoméricas de éstos son agentes útiles para combatir hongos in vivo. Se encuentra que los compuestos actuales son activos contra una amplia variedad de hongos, como Candida spp., p. ej. Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp, p. ej. Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp., p. ej., Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum; y varios hyphomycetes dematiaceos.

Los compuestos de la invención actual presentan una mayor actividad antifúngica contra algunas cepas de hongos y tienen una buena biodisponibilidad oral. Experimentos in vitro como la determinación de la susceptibilidad fúngica de los compuestos actuales frente a, por ejemplo, cepas de Candida y dermatofitos, y la determinación de los efectos de los compuestos actuales sobre la síntesis de esterol en, por ejemplo, Candida albicans y Trichophyton mentagrophytes, demuestra su potencia antifúngica. También experimentos in vivo en varios modelos de ratones, conejillos de India y ratas, por ejemplo, la administración oral de un compuesto de prueba a ratones infectados con Trichophyton quinckeanum o Microsporum canis, revelan que los compuestos actuales son potentes antifúngicos. El ejemplo que sigue demuestra la actividad antifúngica in vitro de los compuestos actuales frente a Candida kefyr y Trichophyton rubrum.

A la vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se provee de un método para tratar animales de sangre caliente, incluidos los seres humanos, que sufren de micosis. Dicho método comprende la administración sistémica de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido, una sal de adición aceptable desde el punto de vista farmacéutico o una posible forma estereoisomérica de éstos, a animales de sangre caliente, incluidos los seres humanos. Por consiguiente, se provee de compuestos de fórmula (I) para usar como un medicamento, en particular, se provee del uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento útil para tratar micosis.

En general, se considera que una dosis diaria terapéuticamente eficaz será de 0,05 mg/kg a 20 mg/kg de peso corporal.

La invención actual también ofrece preparaciones para el tratamiento o la prevención de micosis que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y un excipiente o diluyente aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

A la vista de sus útiles propiedades farmacológicas, los compuestos del tema se pueden formular en diversas formas farmacéuticas a los efectos de su administración sistémica o tópica.

Para elaborar las preparaciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto particular, en forma de base o de sal de adición, como principio activo, se combina en mezcla íntima con un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico, el que puede tomar una amplia gama de formas dependiendo del tipo de preparación deseada para la administración. Es aconsejable que estas preparaciones farmacéuticas estén en forma farmacéuticas unitarias adecuadas, preferentemente, para administración oral, rectal, percutánea o por inyección parenteral.

Por ejemplo, al elaborar las preparaciones en forma farmacéutica oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, como por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o excipientes sólidos como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a la facilidad de su administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente excipientes farmacéuticos sólidos. Como preparaciones adecuadas para aplicación tópica se pueden citar todas las preparaciones que generalmente se emplean para administrar tópicamente los fármacos, p. ej., cremas, geles, apósitos, champúes, tinturas, pastas, pomadas, bálsamos, polvos y similares. En particular, los compuestos actuales se pueden formular en preparaciones tópicas especialmente adaptadas para la aplicación en las uñas. En las preparaciones adecuadas para administración percutánea, el excipiente comprende opcionalmente un agente para mejorar la penetración y/o un humectante adecuado, combinados opcionalmente con aditivos apropiados de cualquier naturaleza que no causen un efecto perjudicial importante en la piel, en menores proporciones. Dichos aditivos facilitan la administración cutánea y/o pueden ser de ayuda en la elaboración de las preparaciones deseadas. Estas preparaciones se pueden administrar de diversas maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como un tratamiento cutáneo localizado o como pomada. Para las preparaciones parenterales, el excipiente generalmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte. Se pueden preparar, por ejemplo, soluciones inyectables cuyo excipiente incluya solución salina, solución de glucosa o una mezcla de soluciones salina y de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear excipientes líquidos, agentes de suspensión y similares, adecuados.

A fin de aumentar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en las preparaciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear \alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrinas o sus derivados. Asimismo, cosolventes como los alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en las preparaciones farmacéuticas. En la elaboración de preparaciones acuosas, son obviamente más apropiadas las sales de adición de los compuestos del tema debido a su mayor solubilidad en agua.

Son ciclodextrinas apropiadas las \alpha-, \beta-, y \gamma-ciclodextrinas o éteres y éteres mezclados de éstas donde uno o más de los grupos hidroxi de las unidades anhidroglucosa de la ciclodextrina están sustituidos con C_{1-6}alquilo, particularmente metilo, etilo o isopropilo, p. ej. \beta-CD aleatoriamente metilada; hidroxiC_{1-6}alquilo, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; carboxiC_{1-6}alquilo, particularmente carboximetilo o carboxietilo; C_{1-6}alquilcarbonilo, particularmente acetilo; C_{1-6}alquiloxicarbonilC_{1-6}alquilo o carboxi-C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, particularmente carboximetoxipropilo o carboxietoxipropilo; C_{1-6}alquilcarboniloxiC_{1-6}alquilo, particularmente 2-acetiloxipropilo. Especialmente dignos de mención como complejantes y/o solubilizantes son \beta-CD, \beta-CD aleatoriamente metilada, 2,6-dimetil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\beta-CD; 2-hidroxietil-\gamma-CD, 2-hidroxipropil-\gamma-CD y (2-carboximetoxi)propil-\beta-CD, y en particular 2-hidroxipropil-\beta-CD (2-HP-\beta-CD).

La expresión éter mezclado indica derivados de ciclodextrina donde al menos dos grupos hidroxi de la ciclodextrina están eterificados con distintos grupos como, por ejemplo, hidroxipropilo e hidroxietilo.

La sustitución molar promedio (M.S.) se usa como una medida del número promedio de moles de unidades alcoxi por mol de anhidroglucosa. El valor de M.S. se puede determinar por diversas técnicas analíticas como resonancia magnética nuclear (NMR), espectrometría de masa (MS) y espectroscopia infrarroja (IR). Dependiendo de la técnica utilizada, se pueden obtener valores ligeramente diferentes para un determinado derivado de ciclodextrina. Preferentemente, según se mide por espectrometría de masa, el M.S. varía de 0,125 a 10.

El grado de sustitución promedio (D.S.) hace referencia al número promedio de hidroxilos sustituidos por unidad de anhidroglucosa. El valor de D.S. se puede determinar por diversas técnicas analíticas como resonancia magnética nuclear (NMR), espectrometría de masa (MS) y espectroscopia infrarroja (IR). Dependiendo de la técnica utilizada, se pueden obtener valores ligeramente diferentes para un derivado de ciclodextrina determinado. Preferentemente, según se mide por espectrometría de masa, el D.S. varía de 0,125 a 3.

Una manera interesante de formular los compuestos actuales en combinación con una ciclodextrina o un derivado de ésta fue descrita en EP-A-721,337. Las formulaciones descritas allí son particularmente adecuadas para administración oral y comprenden un antifúngico como principio activo, una cantidad suficiente de una ciclodextrina o un derivado de ésta como solubilizante, un medio acuoso ácido como excipiente líquido a granel y un cosolvente alcohólico que simplifica en gran medida la elaboración de la preparación. Dichas formulaciones se pueden volver más agradables al paladar agregándoles edulcorantes y/o saborizantes aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

Otras maneras convenientes de aumentar la solubilidad de los compuestos de la invención actual en las preparaciones farmacéuticas se describen en WO-94/05263, PCT solicitud Nº PCT/EP98/01773, EP-A-499,299 y WO 97/44014.

Más en particular, los compuestos actuales se pueden formular en una preparación farmacéutica que contenga una cantidad terapéuticamente eficaz de partículas que consisten en una dispersión sólida que comprende

(a) un compuesto de fórmula (I), y

(b) uno o más polímeros solubles en agua aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

La expresión "una dispersión sólida" define un sistema en estado sólido (por oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, donde un componente está disperso más o menos uniformemente en todo el otro u otros componentes. Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente totalmente uniforme u homogéneo o consiste en una fase según se define en termodinámica, dicha dispersión sólida se conoce como "solución sólida". Las soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos debido a que habitualmente sus componentes están fácilmente biodisponibles para los organismos a los que se les administra.

La expresión "una dispersión sólida" también comprende dispersiones que son menos homogéneas en su totalidad que las soluciones sólidas. Dichas dispersiones no son química ni físicamente totalmente homogéneas o comprenden más de una fase.

El polímero soluble en agua de las partículas es un polímero que tiene una viscosidad aparente de 1 a 100 mPa.s cuando se lo disuelve en una solución acuosa al 2% a 20ºC.

Los polímeros solubles en agua preferidos son hidroxipropilmetilcelulosas o HPMC. Las HPMC que tienen un grado de sustitución de metoxi de aproximadamente 0,8 a 2,5 y una sustitución molar de hidroxipropilo de aproximadamente 0,05 a 3,0 son generalmente solubles en agua. El grado de sustitución de metoxi hace referencia al número promedio de grupos metiléter presentes por unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa. La sustitución molar de hidroxipropilo hace referencia al número promedio de moles de óxido de propileno que reaccionaron con cada unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa.

Las partículas como las definidas precedentemente se pueden elaborar preparando primero una dispersión sólida de los componentes y después pulverizando o moliendo esa dispersión. Existen diversas técnicas para preparar dispersiones sólidas incluidas extrusión de masas fundidas, deshidratación por aspersión, y evaporación de soluciones siendo la preferida la extrusión de masas fundidas.

Puede ser además conveniente formular los azoles antifúngicos actuales en la forma de nanopartículas con un modificador de superficie adsorbido sobre la superficie de éstas en cantidad suficiente para mantener un tamaño promedio de partícula eficaz inferior a 1.000 nm. Se cree que los modificadores de superficie útiles incluyen aquellos que se adhieren físicamente a la superficie del agente antifúngico pero que no se enlazan químicamente a éste.

Los modificadores de superficie adecuados se pueden seleccionar preferentemente entre los excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Dichos excipientes incluyen diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y agentes tensioactivos. Entre los modificadores de superficie preferidos se encuentran los agentes tensioactivos no fónicos y aniónicos.

Aún otra manera interesante de formular los compuestos actuales implica una preparación farmacéutica por medio de la cual los antifúngicos actuales se incorporan a polímeros hidrófilos, y la aplicación de esta mezcla como una película de recubrimiento sobre muchas pequeñas perlas, produciéndose así una preparación con buena biodisponibilidad que puede ser elaborada convenientemente y que es adecuada para preparar formas farmacéuticas para administración oral.

Dichas perlas comprenden (a) un núcleo central, redondeado o esférico (b) una película de recubrimiento de un polímero hidrófilo y un antifúngico y (c) una capa de polímero sellador.

Los materiales adecuados para usar como núcleos en las perlas son múltiples, siempre que dichos materiales sean aceptables desde el punto de vista farmacéutico y tengan dimensiones y firmeza adecuadas. Son ejemplos de tales materiales los polímeros, las sustancias inorgánicas, las sustancias orgánicas y los sacáridos y los derivados de éstos.

Los núcleos de dichas perlas pueden tener un diámetro de aproximadamente 60 mesh, correspondiente a aproximadamente 250 \mum, o más. En WO-94/05263 se divulgan perlas particulares con núcleos de 25-30 mesh (600-710 \mum). PCT/EP98/01773 divulga perlas cuyo núcleo tiene un diámetro de aproximadamente 250 a 600 (30-60 mesh).

Es especialmente ventajoso formular las preparaciones farmacéuticas antes mencionadas en formas farmacéuticas, para facilitar la administración y la uniformidad de dosificación. La expresión formas farmacéuticas como se usa en la especificación y las reivindicaciones de esta solicitud se refiere a las unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo, calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el excipiente farmacéutico necesario. Son ejemplos de dichas formas farmacéuticas los comprimidos (incluidos los comprimidos ranurados y recubiertos), las cápsulas, las píldoras, las bolsitas de polvo, las obleas, las soluciones o suspensiones inyectables, las cucharaditas, las cucharadas y similares, y múltiplos separados de éstos.

Asimismo, puede ser conveniente combinar los compuestos antifúngicos actuales con otros antifúngicos como, por ejemplo, antifúngicos que contienen azoles, p. ej. bifonazol, crococonazol, clotrimazol, eberconazol, econazol, fenticonazol, fluconazol, flutrimazol, isoconazol, itraconazol, ketoconazol, lanoconazol, miconazol, neticonazol, omoconazol, oxiconazol, saperconazol, SCH 39304, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, voriconazol; o antifúngicos no azoles p. ej. amorolfina, butenafina, ciclopirox, cioteronel, naftidina, isotretinoína, rimoprogina, terbinafina. Es particularmente útil combinar los compuestos actuales con otros antifúngicos dermatológicos.

La combinación de un compuesto antifúngico con un compuesto de fórmula (I) se puede usar como un medicamento. De este modo, la invención actual también se relaciona con un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) otro compuesto antifúngico, como una preparación combinada para el uso simultáneo, por separado o consecutivo en el tratamiento antifúngico. Los distintos fármacos en dichos productos se pueden combinar en una preparación única junto con excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Alternativamente, dichos productos pueden comprender, por ejemplo, un equipo que incluya un recipiente con una preparación adecuada que contenga un compuesto de fórmula (I) y otro recipiente con una preparación que contenga otro antifúngico. Un producto de este tipo podría tener la ventaja de que un médico puede elegir sobre la base del diagnóstico del paciente tratarlo con las cantidades adecuadas de cada componente y la secuencia y el momento de la administración de
éstos.

Los ejemplos siguientes pretenden ilustrar la invención.

Parte experimental

La configuración estereoquímica absoluta de los átomos de carbono estereogénicos de algunos de los compuestos de fórmula (I) no fue determinada experimentalmente. En esos casos la forma estereoquimicamente isomérica que fue aislada por primera vez se designa como "A" y la segunda como "B", sin referencia adicional a la configuración estereoquímica real.

Como se usa de aquí en adelante, "DMF" se define como N,N-dimetilformamida, "EtOAc" se define como acetato de etilo, "DIPE" se define como diisopropiléter.

A Preparación de los productos intermedios

Ejemplo A.1

a) A una mezcla agitada y enfriada (-78ºC) de 2-cloro-1-(2,4-difluorofenil)-1-etanona (30 g), cloroyodometano (56,4 g) y tetrahidrofurano (267 ml) se le agregó gota a gota una solución al 6% de complejo de metil litio-bromuro de litio en éter dietílico (215 ml). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y después se hidrolizó con NH_{4}Cl. Se le agregó solución acuosa de NaOH y la mezcla se agitó durante 1 hora. La capa orgánica se separó, se lavó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice (eluyente: hexano/CH_{3}COOC_{2}H_{5} 98/2). El disolvente de la fracción deseada se evaporó, produciendo 11 g (16,8%) de 2-(clorometil)-2-(2,4-difluorofenil)oxirano (interm. 1).

b) Una mezcla de producto intermedio (1) (22 g), 2-propanona (158 ml) y una cantidad catalítica de trifluoro[1,1'-oxibis[etano]]-boro se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa de NaHCO_{3} y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice (eluyente: hexano). El disolvente de la fracción deseada se evaporó, produciendo 21 g (74,3%) de 4-(clorometil)-4-(2,4-difluorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (interm. 2).

De manera similar se prepararon:

4-(clorometil)-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (interm. 3); y 4-(clorometil)-4-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (interm. 4).

Ejemplo A.2

a) Una mezcla de producto intermedio (2) (55 g), metanol (395 ml), agua (100 ml) y ácido clorhídrico (6,35 ml) se agitó durante toda la noche a temperatura de reflujo. Después de enfriarla, la mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO_{3} y se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en acetato de etilo y esta solución se lavó con NaCl, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, produciendo 45 g (96,5%) de 3-cloro-2-(2,4-difluorofenil)-1,2-propanodiol (interm. 5).

b) Una mezcla de 1H-1,2,4-triazol (1,37 g), una dispersión de hidruro de sodio en aceite mineral (50%) (0,6 ml) y DMF (47 ml) se agitó durante 3 horas a 80ºC. Se agregó el producto intermedio (5) (1,5 g) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 1 hora. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó sobre gel de sílice (CHCl_{3}/CH_{3}OH 98/2). Se evaporó el disolvente de la fracción deseada, produciendo 0,7 g (40,9%) de 2-(2,4-difluorofenil)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1,2-propanodiol (interm. 6; p.eb. 132,3ºC).

c) Una mezcla de producto intermedio (6) (0,16 mol) en ácido metansulfónico (100 ml) y CH_{2}Cl_{2} (1.000 ml) se agitó sobre un baño de hielo, se le agregó gota a gota 1-bromo-2,2-dietoxietano (0,2 mol) a 10ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, se agitó durante toda la noche, se vertió en solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH de 100/0 a 98/2). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Este residuo se combinó con el residuo obtenido de la misma reacción realizada por separado. Este residuo combinado se volvió a purificar y se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía en columna quiral sobre Chiralcel OD (eluyente: hexano/etanol 75/25). Se recogieron los grupos de fracciones puras y se evaporó su disolvente, produciendo 45,4 g de (2R-cis)-1-[[2-(bromometil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,3-dioxolan-4-il]metil]-1H-1,2,4-triazol; \alpha^{D}_{20} = -4,26º (c = 28,2 mg/3 ml en DMF) (interm. 7) y 36,3 g de (2S-cis)-1-[[2-(bromometil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,3-dioxolan-4-il]metil]-1H-1,2,4-triazol; \alpha^{D}_{20} = +5,83º (c = 16,46 mg/2 ml en DMF) (interm. 8).

Ejemplo A.3

a) A una mezcla agitada de una dispersión de hidruro de sodio al 50% en dietiléter (25 ml) y DMF (900 ml) se le agregó gota a gota una solución de 1H-1,2,4-triazol (40 g) en DMF (225 ml). Se continuó agitando durante 3 horas a 60ºC. Se le agregó gota a gota una solución de producto intermedio (3) (50 g) en DMF (225 ml) a 130ºC y la mezcla se agitó durante toda la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó sobre gel de sílice (eluyente: CHCl_{3}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, produciendo 38 g (68,5%) de 1-[[4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil]-1H-1,2,4-triazol (interm. 9).

b) Una mezcla de producto intermedio (9) (38 g), metanol (320 ml), agua (200 ml) y ácido clorhídrico concentrado (60 ml) se agitó durante toda la noche a temperatura de reflujo. Después de enfriarla, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de NaHCO_{3}. Se evaporó el disolvente y el residuo se agitó en acetato de etilo. El precipitado se filtró y el filtrado se secó, se filtró y se evaporó, produciendo 25,5 g (78,4%) de 2-(4-fluorofenil)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1,2-propanodiol (interm. 10).

c) Una mezcla de producto intermedio (10) (25 g), 2-bromo-1,1-dietoxietano(20,6 g) y ácido metansulfónico (225 g) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó la mezcla de reacción gota a gota a una solución acuosa de NaHCO_{3}. La mezcla se extrajo con CHCl_{3} El extracto se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice (eluyente: CHCl_{3}/acetato de etilo/hexano 50/30/20). Se recogió la fracción deseada y se evaporó el disolvente. El residuo se convirtió en la sal clorhidrato en 4-metil-2-pentanona. La sal se filtró y se secó, produciendo 7 g (17,6%) de monoclorhidrato de cis-1-[[2-(bromometil)-4-(4-fluorofenil)-1,3-dioxolan-4-il]metil]-1H-1,2,4-triazol (interm. 11).

De manera similar se prepararon:

cis-1-[[2-(bromometil)-4-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-4-il]metil]-1H-1,2,4-triazol (interm. 12);

cis-1-[[2-(bromometil)-4-(2,4-diclorofenil)-1,3-dioxolan-4-il]metil]-1H-1,2,4-triazol (interm. 13);

cis-1-[[2-(bromometil)-4-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-4-il]metil]-1H-imidazol (interm. 14); y

cis-1-[[2-(bromometil)-4-(4-fluorofenil)-1,3-dioxolan-4-il]metil]-1H-imidazol (interm. 15).

Ejemplo A.4

a) Se agregó cloruro de 2,2-dimetilmalonilo (0,057 mol) a una solución de N-[4-[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]fenil]urea (0,057 mol) en 1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno (200 ml). Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 3 horas y a 50ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó estar durante toda la noche a 25ºC. El producto se precipitó con éter dietílico y se cristalizó mediante trituración. El producto se recristalizó de 2-propanol, produciendo 20,1 g de 1-[4-[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil)fenil]-5,5-dimetil-2,4,6(1H,3H,5H)-pirimidintriona (interm. 16).

b) Se lavó exento de aceite NaH al 80% (0,0174 mol) con hexano. Se le agregó DMF (70 ml) en atmósfera de argón. Se le agregó producto intermedio (16) (0,0166 mol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se le agregó yodoetano (0,0182 mol) y la mezcla se calentó durante 3 horas a 80-90ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre Al_{2}O_{3} básico (eluyente: CH_{2}Cl_{2}). Se recogió la fracción pura y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó de acetonitrilo, produciendo 3,0 g de 1-etil-3-[4-[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]fenil]-5,5-dimetilpirimidin-2, 4, 6 (1H, 3H, 5H) triona (interm. 17).

c) Una solución de producto intermedio (17) (0,0068 mol) en HBr (60 ml; 48%) y ácido acético (30 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en solución de K_{2}CO_{3} y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó de acetonitrilo, 2-propanona y se purificó posteriormente sobre gel de sílice (eluyente: CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 2/98). El residuo se cristalizó de acetonitrilo, produciendo 1,2 g (40%) de 1-etil-3-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil]fenil]-5,5-dimetilpirimidin-2,4,6(1H,3H,5H)triona (interm. 18).

Ejemplo A.5

a) Una mezcla de producto intermedio 8 (0,048 mol) en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (200 ml) se agitó bajo flujo de N_{2} durante 15 minutos. Se le agregó NaOH (3 ml; 50%). La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se le agregaron 4-[4-(4-nitrofenil)-1-piperazinil]fenol (0,04 mol) y a continuación NaOH (2,4 g; sólido). La mezcla se agitó a 70ºC bajo flujo de N_{2} durante 9 horas y a temperatura ambiente durante toda la noche, después se vertió en H_{2}O y se agitó durante 1 hora. El precipitado se filtró y se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/EtOAc/hexano 48/2/30/20). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó de EtOAc. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 9 g de (2S-cis)-1-[4-[[4-(2, 4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi)fenil]-4-(4-nitrofenil)piperazina (interm. 19).

b) Una mezcla de producto intermedio (19) (0,0155 mol) en tetrahidrofurano (250 ml) se hidrogenó a 50ºC con paladio sobre carbón activado (2 g; 10%) como catalizador, en presencia de solución de tiofeno (1 ml). Después de la captación de H_{2} (3 equiv.), el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró en 2-propanol. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 8 g (94%) de (2S-cis)-4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi]-fenil]-1-piperazinil]benzenamina (interm. 20; p.eb. 180ºC; \alpha^{D}_{20} = +20,45 (c = 26,16 mg/5 ml en DMF)).

c) Una mezcla de producto intermedio 20 (0,0033 mol), paraformaldehído (0,0066 mol) y NaOCH_{3} (0,022 mol) en metanol (50 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas. Se le agregó NaBH_{4} (0,008 mol). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora y después se enfrió. Se le agregó H_{2}O. El precipitado se filtró y se secó. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/EtOAc/n-hexano 48/2/30/20). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en 2-propanol, se filtró y se secó, produciendo 1,2 g (64%) de (B-cis)-4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il)metoxi)fenil]-1-piperazinil]bencenamina (interm. 21; p.eb. 181ºC; [\alpha]^{D}_{20} = +20,63º (c = 24,96 mg/5 ml DMF).

B Preparación de los compuestos de fórmula (I)

Ejemplo B.1

Una mezcla de producto intermedio 18 (0,0114 mol) en DMF (50 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo flujo de N_{2}. Se le agregó bis(trimetilsilil)amida sódica (0,012 mol). La mezcla se agitó durante 10 minutos. Se le agregó el producto intermedio (7) (0,015 mol). La mezcla se agitó a 60ºC durante 6 horas, después se enfrió, se vertió en H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se lavó con H_{2}O, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/EtOAc/n-hexano 49/1/30/20 y 47/3/30/20). Se recogieron las fracciones y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó de etanol. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 2,2 g de (2R-cis)-1-etil-3-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil] fenil]-5, 5-dimetil-2,4,6(1H,3H,5H)-pirimidintriona (27%); \alpha^{D}_{20} = -13,92º (c = 20,11 mg/2 ml en DMF) (Comp. 48; p.eb. 126,1ºC).

Ejemplo B.2

Se disolvió 1-etil-3-[4-[4-[(4-hidroxifenil)-1-piperazinil]fenil]-5-propil-1,3,5-triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-triona
(0,011 mol) bajo flujo de N_{2} en DMF (40 ml) y tolueno (10 ml). Se le agregó hidruro de sodio (0,011 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente y a continuación se agregó gota a gota a 70ºC a una mezcla de producto intermedio (8) (0,015 mol) en DMF (20 ml). La mezcla se agitó a 70ºC durante 5 horas, después se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/EtOAc/hexano 49/1/30/20 y 48/2/30/20). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó de etanol. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 3,28 g (40%) de (2S-cis)-1-etil-3-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi]-fenil]-1-piperazinil]fenil]-5-propil-1,3,5-triazin-2,4,6 (1H,3H,5H)-triona; \alpha^{D}_{20} = +15, 73º (c = 19,96 mg/2 ml en DMF) (Comp. 47; p.eb. 158,8ºC).

Ejemplo B.3

a) Una mezcla de 1-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil]fenil]-3-(1-metiletil)-2-imidazolidinona (0,037 mol) e hidróxido de sodio (0,165 mol) en DMF (500 ml) se agitó a 50ºC bajo flujo de N_{2} durante 1 hora. Se le agregó gota a gota una mezcla de producto intermedio (8) (0,055 mol) en DMF (100 ml). La mezcla se agitó a 50ºC bajo flujo de N_{2} durante toda la noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó dos veces mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/hexano/EtOAc 50/20/30). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en DIPE y EtOAc, se filtró y se secó, produciendo 14,97 g (62,5%) de (2S-cis)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-3-(1-metiletil)-2-imidazolidinona; \alpha^{D}_{20} = +17,54º (c = 25,37 mg/5 ml en DMF) (Comp. 51; p.eb. 177,8ºC).

b) El compuesto 51 (0,0045 mol) se disolvió en 2-propanol en ebullición (200 ml). Se le agregó HC1 en 2-propanol (0,0048 mol) y la mezcla se concentró hasta 100 ml de volumen, a continuación se dejó cristalizar. El precipitado se fil-
tró y se secó, produciendo 1,5 g (48%) de clorhidrato de (2S-cis)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-3-(1-metiletil)-2-imidazolidinona (1:1) (Comp. 52).

Ejemplo B.4

Se preparó cis-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il)metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-3-(1-metilpropil)-2-imidazolidinona de manera similar a la descrita en el ejemplo B.3 pero usando además una cantidad catalítica de yoduro de potasio (Comp. 21; p.eb. 155,1ºC).

Ejemplo B.5

Se agregó isocianato de isopropilo (0,008 mol) a una mezcla en agitación de producto intermedio 20 (0,0055 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora. Se le agregó nuevamente isocianato de isopropilo (0,114 mol). La mezcla se agitó durante 4 horas. Se evaporó el disolvente. Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1 y 98/2). El residuo se llevó a ebullición en etanol. La mezcla se enfrió. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 2,6 g (74%) de (2S-cis)-N-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il]-metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-N'-(1-metiletil)urea (Comp. 53; p.eb., 196ºC; \alpha^{D}_{20} = +18,64 (c = 24,68 mg/5 ml en DMF).

Ejemplo B.6

a) Se agregó 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,006 mol) a una mezcla en agitación de producto intermedio 20 (0,0055 mol) en tetrahidrofurano (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se le agregaron N-metil-2-propanamina (0,0073 mol) y trietilamina (0,01 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se le agregó H_{2}O. El precipitado se filtró y se secó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se llevó a ebullición en etanol. La mezcla se enfrió. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 1,8 g (50%) de (B-cis)-N-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-N'-metil-N'-(1-metiletil)urea (Comp. 54; p.eb. 186ºC; \alpha^{D}_{20} = +18,27º (c = 24,08 mg/5 ml en DMF)).

b) Se preparó (B-cis)-N-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-N,N'-dimetil-N'-(1-metiletil)urea (comp. 56) análogamente al compuesto 54 pero se usó cloroformato de triclorometilo en CH_{2}Cl_{2} en vez de 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol en tetrahidrofurano.

Los compuestos indicados en la tabla 1 fueron preparados de manera similar a uno de los ejemplos antes mencionados.

TABLA 1

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TABLA 2

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C. Ejemplos farmacológicos

Ejemplo C.1

Medición de la actividad antifúngica in vitro

Los compuestos de prueba se disolvieron a una concentración de 10^{-2} M en dimetil sulfóxido (DMSO) y se diluyeron en caldo CYG (Odds, F.C. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1992; 36: 1727-1737) para dar una concentración final de 25 \muM y, en la mayoría de las pruebas, 5 \muM. Para algunos de los compuestos las pruebas se realizaron a 100, 10, 1,0 y 0,1 \muM. Los cultivos se inocularon con Candida kefyr hasta una concentración inicial de 10^{4}/ml y con Trichophyton rubrum hasta una concentración equivalente determinada por turbidimetría. Los cultivos se incubaron en los pocillos de las placas de microdilución a 37ºC durante 48 h (C. kefyr) y a 30ºC durante 5-7 días (T. rubrum). El crecimiento en los pocillos que contenían compuestos de prueba se estimó turbidimétricamente como un porcentaje del crecimiento en los controles sin compuestos y la menor concentración de compuesto que inhibía el crecimiento de una cepa por debajo de 35% del crecimiento de control se registraba como la menor dosis activa (LAD).

TABLA 2

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D. Ejemplos de preparaciones

"Principio activo" (P.A.) como se utiliza en todos estos ejemplos se refiere a un compuesto de fórmula (I), una sal de adición aceptable desde el punto de vista farmacéutico o una forma estereoquímicamente isomérica de éstos.

Ejemplo D-1

Suspensión de nanopartículas

Se prepara una solución de agua para inyectables y Pluronic™ F108 (540 g). Se agregan el medio de pulverización, ZrO estabilizado con magnesia, y el P.A. en forma particulada (540 g). La suspensión resultante se dispersa a temperatura ambiente utilizando un laminador durante 14 días. El medio de pulverización se separa de la suspensión la que a continuación se diluye con agua para inyectables hasta un volumen total de 54 litros. Todas las manipulaciones se realizan asépticamente de acuerdo con la FDA y las normas europeas.

Ejemplo D-2

Comprimidos extruidos en estado fundido

Una mezcla 40/60 (p/p) de P.A. (21,74 kg) e hidroxipropilmetilcelulosa 2910 5 mPa.s^{(1)} o HPMC 2910 5 mPa.s (32,11 kg) se tamiza y se mezcla en un mezclador planetario hasta lograr una mezcla homogénea. 1.500 g de esta mezcla se introducen en un extrusor de masa fundida de doble hélice tipo APV-Baker MP19 L/D 15 que cuente con los parámetros operativos siguientes: la temperatura del primer compartimiento es 245ºC, la temperatura del segundo compartimiento es 265ºC, la doble hélice tiene una velocidad de 20-300 revoluciones/min y se extruye durante 120 minutos. La mezcla extruida se introduce en un molino de martillo del tipo Fitzmill, la malla del tamiz es de 0,125 pulg y la velocidad de giro es de 1.640 revoluciones por minuto. La mezcla extruida molida se vuelve a introducir en un molino de martillo, pero esta vez con un tamiz de malla 0.063 pulg y una velocidad de giro de 1.640 revoluciones por minuto. Posteriormente, se tamizan celulosa microcristalina (351 g, 21% (p/p)), Crospovidona (117 g, 7% (p/p)), Aerosil (dióxido de silicio coloidal) (5 g, 0,3% (p/p)) y Sterotex (8 g, 0,5% (p/p)) y se mezclan junto con la mezcla extruida y molida (1.169 g, 71% (p/p)) utilizando un mezclador planetario hasta que se obtiene una mezcla homogénea. Esta mezcla se usa para obtener comprimidos ovales biconvexos ranurados en la mitad.

Ejemplo D.3

Solución oral

Se tratan 100 ml de propilenglicol con 3,76 ml de HCl concentrado, se agitan y se calientan ligeramente. Se agregan 10 g de P.A. y se continúa agitando hasta homogeneidad. En un recipiente separado, se disuelven 400 g de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina en 400 ml de agua destilada. La solución del P.A. se agrega lentamente a la solución de ciclodextrina mientras se agita. Se agrega una solución de sorbitol (70%) sin cristalizar (190 ml) y se agita hasta homogeneidad. Se disuelve sacarina sódica (0,6 g) en 50 ml de agua destilada y se agrega a la mezcla. El pH de la mezcla se ajusta con una solución de NaOH 10 N a un pH de 2,0 \pm 0,1. La solución resultante se diluye con agua destilada hasta un volumen final de 1 litro. Se obtiene una forma farmacéutica mediante la filtración de la solución anterior y el fraccionamiento en envases adecuados, p. ej. frascos de vidrio de 100 ml con tapa de rosca.

Ejemplo D.4

Gel tópico al 2%

A una solución de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina (200 mg) en agua purificada se le agrega el P.A. (20 mg) mientras se agita. Se agrega ácido clorhídrico hasta disolución total y se agrega hidróxido de sodio hasta pH = 6,0. Esta solución se agrega a una dispersión de carragenina PJ (10 mg) en propilenglicol (50 mg) mientras se mezcla. Mientras esto se mezcla lentamente se calienta hasta 50ºC y se deja enfriar hasta aproximadamente 35ºC sobre lo cual se agrega alcohol etílico (95%; 50 mg). Se agrega agua purificada c.s. para 1 g y esto se mezcla hasta homogeneidad.

Ejemplo D.5

Crema al 2%

Se introducen alcohol estearilico (75 mg), alcohol cetílico (20 mg), monoestearato de sorbitan (20 mg) y miristato de isopropilo (10 mg) en un recipiente con camisa exterior de doble pared y se calientan hasta que la mezcla se funde por completo. Esta mezcla se agrega a una mezcla preparada por separado de agua purificada, propilenglicol (200 mg) y polisorbato 60 (15 mg) que tiene una temperatura de 70 a 75ºC mientras se utiliza un homogeneizador de líquidos. La mezcla resultante se deja enfriar por debajo de 25ºC mientras se mezcla de manera continua. Después se agregan a la emulsión una solución de P.A.(20 mg), polisorbato 80 (1 mg) y agua purificada c.s. para 1 g y una solución de sulfito de sodio anhidro (2 mg) en agua purificada mientras se agita de manera continua. La crema se homogeniza y se fracciona en tubos adecuados.

Ejemplo D.6

Crema al 2%

Una mezcla de P.A. microfino (2 g), fosfatidilcolina (20 g), colesterol (5 g) y alcohol etílico (10 g) se agita y se calienta a 55-60ºC hasta disolución total y se agrega a una solución de metilparabeno (0,2 g), propilparabeno (0,02 g), edetato disódico (0,15 g) y cloruro de sodio (0,3 g) en agua purificada (para 100 g) mientras se homogeniza.

Se agrega hidroxipropilmetilcelulosa (1,5 g) en agua purificada y se continúa mezclando hasta que se completa el hinchamiento.

Ejemplo D.7

Formulación de las perlas

Un recipiente de acero inoxidable se carga con cloruro de metileno (375 kg) y etanol desnaturalizado (250 kg) a través de un filtro (5 \mu). Se agregan el P.A. (21,74 kg) e hidroxipropilmetilcelulosa 2910 5 mPa.s (32,61 kg) mientras se agita. La agitación se continúa hasta que se obtiene la disolución total.

Se carga un recipiente por separado de acero inoxidable con cloruro de metileno (21,13 kg) y polietilenglicol 20000 (3,913 kg) mientras se agita. Se agrega etanol desnaturalizado (14,09 kg) y la solución de pulverización se agita hasta homogeneidad.

Se carga un granulador de lecho fluidizado equipado con un inserto Wurster de 18 pulg (pulverizador inferior) con esferas de azúcar (41,74 kg) de 25-30 mesh (600-700 \mum). Las esferas se calientan con aire seco a 50º-55ºC. El volumen de aire fluidizante se controla abriendo la válvula de expulsión de aire hasta aproximadamente 50% de su máximo al inicio del proceso de pulverización, aumentándolo hasta 60% al final de dicho proceso. La solución de pulverización preparada previamente se pulveriza a continuación sobre las esferas que están en movimiento en el aparato a una velocidad de dispensación inicial de aproximadamente 600 a 700 g.min^{-1} a una presión de aire de pulverización de aproximadamente 3,5 kg/cm^{2} (0,343 MPa). Después de la dispensación de aproximadamente 30% de la solución de pulverización, la velocidad de dispensación se aumenta a 700-800 g/min. Cuando se completa el proceso de pulverización, las esferas recubiertas se secan mediante suministro de aire seco a 50º-55ºC durante aproximadamente 10 minutos. A continuación las esferas recubiertas se dejan enfriar en el aparato suministrándoles aire seco a 20-25ºC durante aproximadamente 10 a 20 minutos.

d) Secado intermedio

Las esferas recubiertas se introducen en un secador de tambor por vacío durante al menos 24 horas, preferentemente durante aproximadamente 36 horas, a una temperatura de aproximadamente 80ºC y a una presión de aproximadamente 200-300 mbar (20-30 kPa). El secador de tambor se operó a su mínima velocidad de rotación (2 a 3 rpm). Las esferas recubiertas secas se tamizaron con un tamiz (Sweco S24C; ancho de malla del tamiz 1,14 mm).

e) Proceso de sellado

Las esferas recubiertas secas se introdujeron nuevamente en el granulador de lecho fluidizado equipado con el inserto Wurster y se calentaron con aire seco a 50-55ºC. A continuación, la solución de pulverización para sellado preparada previamente se pulverizó sobre las esferas recubiertas que estaban en movimiento en el aparato. La solución se pulverizó a una velocidad de dispensación de 400 a 500 g.^{min-1}, a una presión de aire de pulverización de aproximadamente 2,5 bar (0,25 MPa). Cuando el proceso de pulverización se completó, las perlas se secaron mediante el suministro adicional de aire seco a 50-55ºC durante 10 min. Las esferas recubiertas se dejaron enfriar en el aparato suministrándoles aire seco a 20º-25ºC durante aproximadamente 5 a 15 minutos. Las perlas se retiraron del aparato y se almacenaron en recipientes adecuados.

Claims (14)

1. Un compuesto que tiene la fórmula

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un N-óxido, una sal de adición de ácido aceptable desde el punto de vista farmacéutico o una forma estereoquimicamente isomérica de éstos, donde

n es cero, 1, 2, ó 3;

X es N o CH;

cada R^{1} es independientemente halo, nitro, ciano, amino, hidroxi, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi o trifluorometilo;

R^{2} es hidrógeno; C_{3-7}alquenilo; C_{3-7}alquinilo; arilo;

C_{3-7}cicloalquilo; C_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquilo sustituido con hidroxi, C_{1-4}alquiloxi, C_{3-7}cicloalquilo o arilo;

R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo o arilo; o

R^{3} y R^{4} tomados juntos forman un radical bivalente -R^{3}-R^{4}- de fórmula:

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donde R^{5a}, R^{5b}, R^{5c} y R^{5d} son cada uno independientemente hidrógeno, C_{1-6}alquilo o arilo; y arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, ciano, amino, hidroxi, C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi o trifluorometilo.

2. Un compuesto como el que se reivindica en la reivindicación 1 donde n es 1 ó 2 y cada R^{1} es independientemente halo.

3. Un compuesto como el que se reivindica en las reivindicaciones 1 ó 2 donde R^{3} y R^{4} son independientemente hidrógeno o C_{1-6}alquilo, o R^{3} y R^{4} forman un radical bivalente -R^{3}-R^{4}- de fórmula (a), (b), (c), (d) o (e).

4. Un compuesto como el que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde R^{2} es C_{3-7}cicloalquilo o C_{1-6}alquilo.

5. Un compuesto como el que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde los sustituyentes del anillo 1,3-dioxolano tienen una configuración cis.

6. Un compuesto como el que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde el anillo fenilo unido en la posición 4 del anillo 1,3-dioxolano es un anillo 2,4-difluorofenilo; R^{3} y R^{4} forman un radical bivalente -R^{3}-R^{4}- de fórmula (c) donde R^{5a}, R^{5b}, R^{5c} y R^{5d} son hidrógeno; y R^{2} es metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo o 1-metilpropilo.

7. Un compuesto como el que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para ser utilizado como un medicamento.

8. El uso de un compuesto como el que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para tratar micosis.

9. Una preparación farmacéutica que comprende un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico y, como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

10. Un proceso para preparar un compuesto como el que se reivindica en la reivindicación 1, que se caracteriza por

a) la O-alquilación de un fenol adecuadamente sustituido de fórmula (III) con un reactivo alquilante de fórmula (II)

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donde W representa un grupo saliente reactivo adecuado, y n, X, R^{1} a R^{4} son como se definen en la reivindicación 1, en un disolvente inerte a los efectos de la reacción adecuado, en presencia de una base adecuada y opcionalmente en atmósfera inerte;

b) la transacetalación de un acetal de fórmula (V) con un 1,2-diol de fórmula (IV) mediante la agitación de los reactantes en un disolvente inerte a los efectos de la reacción adecuado en presencia de un catalizador ácido adecuado,

24

donde R representa un grupo alquilo o ambos radicales R tomados juntos pueden también formar un radical alcanodiilo bivalente, y n, X, R^{1} a R^{4} son como se definen en la reivindicación 1;

c) mediante la ciclización de un producto intermedio de fórmula (VI) o (IX) con una amina de fórmula (VII) o (VIII), respectivamente, opcionalmente en un disolvente inerte a los efectos de la reacción y opcionalmente en presencia de una base;

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donde W representa un grupo saliente reactivo adecuado, y n, X, R^{1} a R^{4} son como se definen en la reivindicación 1;

d) la N-alquilación de un compuesto de fórmula (X) con un reactivo alquilante de fórmula R^{2}-W (XI)

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donde W representa un grupo saliente reactivo adecuado, y n, X, R^{1} a R^{4} son como se definen en la reivindicación 1;

e) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XVII) con un isocianato R^{2}-N=C=O en un disolvente inerte a los efectos de la reacción, obteniéndose así un compuesto de fórmula (I-a);

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donde n, X, R^{1} a R^{3} son como se definen en la reivindicación 1; obteniéndose así un compuesto de fórmula (I-a);

f) haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XVIII) con un producto intermedio NHR^{2}R^{4} donde L es un grupo saliente adecuado, n, X, R^{1} a R^{3} son como se definen en la reivindicación 1, R^{4} se define como hidrógeno; C_{1-6}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo y arilo, en un disolvente inerte a los efectos de la reacción y en presencia de una base adecuada; y donde grupos amino reactivos en R^{2}, en caso que estén presentes, son protegidos con un grupo protector P, y posteriormente, si fuera necesario, desprotegidos utilizando técnicas de desprotección conocidas por los técnicos de la profesión; obteniéndose así un compuesto de fórmula (I-b);

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y, si se desea, convirtiendo los compuestos de fórmula (I) uno en otro siguiendo transformaciones conocidas por los técnicos de la profesión; y además, si se desea, convirtiendo los compuestos de fórmula (I), en una sal de adición de ácido, no tóxica, terapéuticamente activa mediante el tratamiento con un ácido o a la inversa, convirtiendo la sal de adición de ácido en la base libre mediante el tratamiento con álcali; y, si se desea, preparando las formas estereoquímicamente isoméricas o las formas N-óxido de éstos.

11. La combinación de un compuesto de fórmula (I) como el que se define en la reivindicación 1 y otro compuesto antifúngico.

12. Una combinación como la que se reivindica en la reivindicación 11 para usar como un medicamento.

13. Un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I), como el que se define en la reivindicación 1, y (b) otro compuesto antifúngico, como una preparación combinada para el uso simultáneo, por separado o consecutivo en el tratamiento antifúngico.

14. Una preparación farmacéutica que contiene un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico y como principio activo (a) un compuesto de fórmula (I) como el que se define en la reivindicación 1, y (b) otro compuesto antifúngico.