ES2238765T3 - Antifungicos derivados del 1,3-dioxolano trisustituidos en 2,4,4. - Google Patents
Antifungicos derivados del 1,3-dioxolano trisustituidos en 2,4,4.Info
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula **(Fórmula)** un N-óxido, una sal de adición de ácido aceptable desde el punto de vista farmacéutico o una forma estereoquimicamente isomérica de éstos, donde n es cero, 1, 2, ó 3; X es N o CH; cada R1 es independientemente halo, nitro, ciano, amino, hidroxi, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi o trifluorometilo; R2 es hidrógeno; C3-7alquenilo; C3-7alquinilo; arilo; C3-7cicloalquilo; C1-6alquilo o C1-6alquilo sustituido con hidroxi, C1-4alquiloxi, C3-7cicloalquilo o arilo; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo o arilo; o R3 y R4 tomados juntos forman un radical bivalente -R3-R4- de fórmula: **(Fórmula)** donde R5a, R5b, R5c y R5d son cada uno independientemente hidrógeno, C1-6alquilo o arilo; y arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, ciano, amino, hidroxi, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi o trifluorometilo.
Description
Antifúngicos derivados del
1,3-dioxolano trisustituidos en 2,4,4.
La invención actual se ocupa de nuevos
antifúngicos 1,3-dioxolano trisustituido en 2,4,4 y
de su preparación; también se refiere a preparaciones que los
comprenden, así como a su uso como un medicamento.
EP-A-0,118,138
divulga derivados del 1,3-dioxolano trisustituidos
en 2,4,4 que tienen propiedades antimicrobianas y que son eficaces
en la inhibición de la proliferación de Candida albicans.
Los compuestos de la invención actual difieren de ellos
estructuralmente en el patrón de sustitución en el anillo
1,3-dioxolano.
WO 88/05048 divulga derivados de
1,3-dioxolano trisustituidos en 2,4,4 que se ha
mostrado que tienen actividad antifúngica. Los compuestos actuales
difieren de ellos estructuralmente por la naturaleza de los
sustituyentes en la porción
4-(4-fenilpiperazinil)-fenoximetil
en la posición 2 del anillo 1,3-dioxolano.
Se encontró que los compuestos actuales son
activos contra una amplia variedad de hongos, en particular contra
dermatofitos.
La invención actual se ocupa de compuestos nuevos
que tienen la fórmula
las formas N-óxido, las
sales de adición de ácido aceptables desde el punto de vista
farmacéutico y las formas estereoquímicamente isoméricas de éstos,
donde
n es cero, 1, 2, ó 3;
X es N o CH;
cada R^{1} es independientemente halo, nitro,
ciano, amino, hidroxi, C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alquiloxi o trifluorometilo;
R^{2} es hidrógeno;
C_{3-7}alquenilo;
C_{3-7}alquinilo, arilo;
C_{3-7}cicloalquilo;
C_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquilo
sustituido con hidroxi, C_{1-4}alquiloxi,
C_{3-7}cicloalquilo o arilo;
R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente
hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo o arilo; o
R^{3} y R^{4} tomados juntos forman un
radical bivalente –R^{3}-R^{4}- de fórmula:
donde R^{5a}, R^{5b}, R^{5c}
y R^{5d}, son cada uno independientemente hidrógeno,
C_{1-6}alquilo o arilo; y arilo es fenilo o fenilo
sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre
halo, nitro, ciano, amino, hidroxi,
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi
o
trifluorometilo.
En las definiciones precedentes y de aquí en
adelante el término halo define flúor, cloro, bromo y yodo;
C_{1-4}alquilo define radicales hidrocarburo
saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos
de carbono como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
1-metiletilo, butilo, 2-butilo,
2-metilpropilo, 2,2-dimetiletilo y
similares; C_{1-6}alquilo pretende incluir los
C_{1-4}alquilos y los homólogos de mayor tamaño de
éstos que tienen 5 ó 6 átomos de carbono como, por ejemplo,
pentilo, 2-metilbutilo, hexilo,
2-metilpentilo y similares;
C_{3-6}alquilo define radicales hidrocarburo
saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 3 a 6 átomos
de carbono como, por ejemplo, propilo, 1-metiletilo,
butilo, 2-metilpropilo,
2,2-dimetiletilo, pentilo,
2-metilbutilo, hexilo,
2-metilpentilo y similares;
C_{3-7}alquenilo define radicales hidrocarburo de
cadena lineal y ramificada que tienen un doble enlace y de 3 a 7
átomos de carbono como, por ejemplo, 2-propenilo,
3-butenilo, 2-butenilo,
2-pentenilo,
3-metil-2-butenilo,
2-hexenilo, 2-heptenilo y
similares, y el átomo de carbono de dicho
C_{3-7}alquenilo conectado al átomo de nitrógeno
preferentemente está saturado; C_{3-7}alquinilo
define radicales hidrocarburo de cadena lineal y ramificada que
tienen un triple enlace y de 3 a 7 átomos de carbono como, por
ejemplo, 2-propinilo, 3-butinilo,
2-butinilo, 2-pentinilo,
3-metil-2-butinilo,
2-hexinilo, 2-heptinilo y
similares, y el átomo de carbono de dicho
C_{3-7}alquenilo conectado al átomo de nitrógeno
preferentemente está saturado;
C_{3-7}cicloalquilo es genérico para
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo.
Entre las sales de adición de ácido aceptables
desde el punto de vista farmacéutico mencionadas anteriormente, se
tiene la intención de incluir las sales de adición de ácido, no
tóxicas, terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I)
sean capaces de formar. Las últimas se pueden obtener de manera
conveniente tratando la base con ácidos apropiados como ácidos
inorgánicos, por ejemplo, hidrácidos, p. ej. los ácidos
clorhídrico, bromhídrico y similares; ácidos sulfúrico, nítrico,
fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo, acético,
propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico,
2-oxopropanoico, etanodioico, propanodioico,
butanodioico, (Z)-2-butenodioico,
(E)-2-butenodioico,
2-hidroxibutanodioico,
2,3-dihidroxibutanodioico,
2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico,
metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico,
4-metilbencensulfónico, ciclohexansulfámico,
2-hidroxibenzoico,
4-amino-2-hidroxibenzoico
y ácidos similares. A la inversa la sal se puede convertir
mediante tratamiento con álcali en la base libre.
La expresión sal de adición también comprende los
hidratos y las formas de adición de disolvente que los compuestos
de fórmula (I) sean capaces de formar. Son ejemplos de dichas
formas p. ej. los hidratos, alcoholatos y similares.
Las formas N-óxido de los compuestos
actuales tienen la intención de comprender los compuestos de
fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan
para dar el denominado N-óxido.
Siempre que se use de aquí en adelante, la
expresión "compuestos de fórmula (I)" tiene la intención de
incluir sus N-óxidos, sus sales de adición de ácido
aceptables desde el punto de vista farmacéutico y sus formas
estereoquímicamente isoméricas.
Un grupo interesante de compuestos son los
compuestos de fórmula (I) a los que se aplica una o más de las
condiciones siguientes:
1) n es 1 ó 2;
2) R^{1} es halo;
3) R^{2} es
C_{3-7}cicloalquilo o
C_{1-6}alquilo;
4) R^{3} es hidrógeno o
C_{1-6}alquilo y R^{4} es hidrógeno o
C_{1-6}alquilo; o R^{3} y R^{4} forman un
radical bivalente –R^{3}-R^{4}- de fórmula (a),
(b), (c), (d) o (e), donde R^{5} es hidrógeno o
C_{1-6}alquilo.
Son compuestos interesantes los compuestos de
fórmula (I) donde n es 1 ó 2 y cada R^{1} es independientemente
halo, y más particularmente, donde n es 2 y ambos R^{1} son
flúor, especialmente cuando los átomos de flúor están unidos en
las posiciones 2 y 4 del anillo fenilo.
También son compuestos interesantes los
compuestos de fórmula (I) donde X es N.
Otros compuestos interesantes son aquellos
compuestos de fórmula (I) donde R^{3} y R^{4} forman un radical
bivalente -R^{3}-R^{4}- de fórmula (a), (b),
(c), (d) o (e) donde R^{5a}, R^{5b}, R^{5c} y R^{5d} son
cada uno independientemente hidrógeno o
C_{1-6}alquilo en particular,
-R^{3}-R^{4}- es un radical de fórmula (c)
donde tanto R^{5a} como R^{5b} son hidrógeno y R^{5c} y
R^{5d} son cada uno independientemente hidrógeno o
C_{1-6}alquilo; o un radical de fórmula (d) donde
tanto R^{5a} como R^{5b} son C_{1-6}alquilo;
o un radical de fórmula (e) donde R^{5a} es
C_{1-6}alquilo.
Aún otro grupo interesante de compuestos son
aquellos compuestos de fórmula (I) donde R^{2} es
C_{3-7}cicloalquilo o
C_{1-6}alquilo, en particular donde R^{2} es
C_{1-6}alquilo, preferentemente donde R^{2} es
C_{3-6}alquilo por lo cual la cadena alquilo está
ramificada en la posición \alpha. Dichas cadenas alquílicas
preferidas incluyen por ejemplo 1-metiletilo y
1-metilpropilo.
Un grupo preferido de compuestos son aquellos
compuestos de fórmula (I) donde el anillo fenilo unido en la
posición 4 del anillo 1,3-dioxolano es un anillo
2,4-difluorofenilo; y R^{3} y R^{4} forman un
radical bivalente -R^{3}-R^{4}- de fórmula (c)
donde tanto R^{5a} como R^{5b} son hidrógeno y R^{5c} y
R^{5d} son ambos hidrógeno o ambos
C_{1-6}alquilo; y R^{2} es
C_{1-6}alquilo.
También se prefieren aquellos compuestos de
fórmula (I) donde los sustituyentes en el anillo
1,3-dioxolano tienen configuración cis,
especialmente los isómeros cis enantioméricamente puros.
Se prefieren más aquellos compuestos de fórmula
(I) donde el anillo fenilo unido a la posición 4 del anillo
1,3-dioxolano es un anillo
2,4-difluorofenilo; y R^{3} y R^{4} forman un
radical bivalente -R^{3}-R^{4}- de fórmula (c)
donde R^{5a}, R^{5b}, R^{5c} y R^{5d} son hidrógeno; y
R^{2} es metilo, etilo, propilo, butilo,
1-metiletilo o 1-metilpropilo,
especialmente 1-metiletilo.
Los que más se prefieren son
1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-3-(1-metiletil)-2-imidazolidinona;
los N-óxidos, las sales de adición de ácido aceptables desde
el punto de vista farmacéutico y las formas estereoquímicamente
isoméricas de éstos.
En los párrafos siguientes se describen
diferentes maneras de preparar los compuestos de fórmula (I). A fin
de simplificar las fórmulas estructurales de los compuestos de
fórmula (I) y de los productos intermedios que intervienen en su
preparación, la porción trisustituida en 2,4,4 se representará de
aquí en adelante con el símbolo T.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
de manera conveniente mediante la O-alquilación de un fenol
adecuadamente sustituido de fórmula (III) con un reactivo
alquilante de fórmula (II). En la fórmula (II) y de aquí en
adelante, W representa un grupo saliente reactivo adecuado como,
por ejemplo, halo o un grupo sulfoniloxi.
Dicha reacción de O-alquilación se puede
llevar a cabo de manera conveniente en un disolvente inerte a los
efectos de la reacción adecuado, en presencia de una base adecuada
y opcionalmente en atmósfera inerte como, por ejemplo, gas de argón
exento de oxígeno o gas de nitrógeno. Los disolventes adecuados
son, por ejemplo, hidrocarburos, hidrocarburos halogenados,
alcanoles, éteres, cetonas, ésteres, disolventes dipolares
apróticos o una mezcla de dichos disolventes. El ácido que se
libera durante el transcurso de la reacción puede ser recogido
mediante una base adecuada como, por ejemplo, carbonato de sodio,
carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidruro de sodio y
similares; o una amina p. ej., trietilamina. En algunos casos puede
ser ventajoso convertir el fenol sustituido (III) primero en un sal
metálica de éste, p. ej. la sal de sodio, mediante la reacción de
(III) con una base metálica como, por ejemplo, hidruro de sodio y
similares, y usar dicha sal metálica posteriormente en la reacción
con (II). La mezcla de reacción se puede agitar y calentar a fin de
aumentar la velocidad de reacción.
En esta preparación y las siguientes, los
productos de reacción se pueden aislar del medio de reacción y, si
fuera necesario, purificar aún más según metodologías generalmente
conocidas por los técnicos de la profesión como, por ejemplo,
extracción, cristalización, trituración y cromatografía.
Alternativamente, dicha O-alquilación se
puede llevar a cabo aplicando condiciones de reacciones de
catálisis por transferencia de fase conocidas por los técnicos de
la profesión. Dichas condiciones comprenden agitar los reactantes,
con una base adecuada y opcionalmente en atmósfera inerte como se
definió precedentemente, en presencia de un catalizador de
transferencia de fase adecuado. Las temperaturas algo elevadas
pueden ser apropiadas para aumentar la velocidad de la
reacción.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden
preparar mediante transacetalación de un acetal de fórmula (V) con
un 1,2-diol de fórmula (IV) agitando los reactantes
en un disolvente inerte a los efectos de la reacción adecuado en
presencia de un catalizador ácido apropiado.
En la fórmula (V) y de aquí en adelante, cada R
representa independientemente un grupo alquilo o ambos radicales
tomados juntos pueden también formar un radical alcanodiilo
bivalente como, por ejemplo, 1,2-etanodiilo,
1,3-propanodiilo,
2,2-dimetil-1,3-propanodiilo
y similares. Son catalizadores ácidos adecuados por ejemplo, los
ácidos clorhídrico y bromhídrico, el ácido sulfúrico y similares, o
un ácido sulfónico. Son disolventes inertes a los efectos de la
reacción apropiados, por ejemplo, los hidrocarburos aromáticos,
los hidrocarburos halogenados, los éteres o una mezcla de éstos.
Dicha reacción de transacetalación puede llevarse a cabo de manera
conveniente a temperaturas que varían entre aproximadamente 0ºC y
temperatura ambiente. En algunos casos sin embargo, la reacción se
puede llevar a cabo a una temperatura algo elevada, a fin de
desplazar el equilibrio hacia el acetal de fórmula (I). El alcohol
o diol que es liberado durante el curso de la reacción de
transacetalación se puede eliminar de la mezcla de reacción según
procedimientos conocidos por los técnicos de la profesión como, por
ejemplo destilación.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden
obtener mediante ciclización de un producto intermedio de fórmula
(VI) o (IX) con una amina de fórmula (VII) o (VIII),
respectivamente.
Dicha reacción de ciclización se puede llevar a
cabo de manera conveniente mezclando los reactantes, opcionalmente
en un disolvente inerte a los efectos de la reacción como, por
ejemplo, agua, un disolvente aromático, un alcanol, una cetona, un
éster, un éter, un disolvente dipolar aprótico o una mezcla de
dichos disolventes. El agregado de una base adecuada como, por
ejemplo, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, carbonato de
potasio, hidróxido de sodio, óxido de calcio, acetato de sodio,
metóxido de sodio, hidruro de sodio, amida sódica y similares, o
una base orgánica como, por ejemplo, trietilamina, se puede
utilizar para recoger el ácido que se forma durante el curso de la
reacción. En algunos casos puede ser apropiado agregar una sal de
yoduro, p. ej. yoduro de potasio o un éter corona p. ej.
1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano. La agitación
y las temperaturas algo elevadas pueden aumentar la velocidad de la
reacción.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden
obtener mediante la N-alquilación de un compuesto de fórmula
(X) con un reactivo alquilante de fórmula R^{2}-W
(XI) donde R^{2} y W son como se los definió precedentemente.
Los compuestos de fórmula (I) donde R^{4} es
hidrógeno, donde dichos compuestos están representados por la
fórmula (I-a), se pueden preparar haciendo
reaccionar un producto intermedio de fórmula (XVII) con un
isocianato R^{2}-N=C-O en un
disolvente inerte a los efectos de la reacción como, por ejemplo,
diclorometano.
Los compuestos de fórmula (I) donde R^{4} se
selecciona entre hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo y arilo, donde dicho R^{4}
esta representado por R^{4} y dichos compuestos están
representados por la fórmula (I-b), se pueden
preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula
(XVIII) donde L es un grupo saliente adecuado como, por ejemplo,
fenoxi, triclorometoxi, cloro o imidazolilo, con un producto
intermedio NHR^{2}R^{4} en un disolvente inerte a los efectos
de la reacción como, por ejemplo, tetrahidrofurano o diclorometano,
y en presencia de una base adecuada como, por ejemplo,
trietilamina. Los grupos amino reactivos en R^{2}, en caso de que
estén presentes, se protegen con un grupo protector P como, por
ejemplo, un grupo C_{1-4}alquiloxicarbonilo. De
manera adecuada, el grupo amino reactivo se puede desproteger a
continuación usando técnicas de desprotección conocidas por los
técnicos de la profesión para llegar al compuesto deseado de
fórmula (I-b).
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden
convertir uno en otro siguiendo transformaciones conocidas por los
técnicos de la profesión.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden
convertir en los N-óxidos correspondientes siguiendo
procedimientos conocidos por los técnicos para convertir un
nitrógeno trivalente en su N-óxido. Dicha reacción de
N-oxidación se puede llevar a cabo generalmente haciendo
reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido
orgánico o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos adecuados
comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de
metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, p. ej. peróxido de
sodio y peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos adecuados
pueden comprender peroxiácidos como, por ejemplo, ácido
bencencarboperoxoico o ácido bencencarboperoxoico halo sustituido,
p. ej. ácido 3-clorobencencarboperoxoico, ácidos
peroxoalcanoicos, p. ej. ácido peroxoacético y
alquilhidroperóxidos, p. ej. hidroperóxido de terc-butilo.
Son disolventes adecuados, por ejemplo, agua, alcanoles de bajo
peso molecular, p. ej. etanol y similares, hidrocarburos, p. ej.
tolueno y cetonas, p. ej. 2-butanona, hidrocarburos
halogenados, p. ej. diclorometano, y mezclas de dichos
disolventes.
Una cantidad de productos intermedios y
materiales de partida utilizados en las preparaciones anteriores
son compuestos conocidos, en tanto que otros se pueden preparar
según metodologías, conocidas por los técnicos, para preparar
dichos compuestos u otros similares. La preparación de los productos
intermedios (II) se describe en WO88/05048; la preparación de
(III), (VII) y (IX), se describe en las patentes de los Estados
Unidos Nº 4,619,931, Nº 4,861,879 y/o en
EP-A-0,331,232.
En particular, los productos intermedios de
fórmula (II) se pueden preparar a partir de productos intermedios
de fórmula (IV) y acetales de fórmula (XII), siguiendo los
procedimientos de transacetalización descritos antes para la
preparación de los compuestos de fórmula (I) a partir de (IV) y
(V). La diastereoselectividad de la acetalización se puede aumentar
a favor del estereoisómero cis en caso de que W represente
una porción hidroxi.
Los productos intermedios de fórmula (IV) se
pueden obtener a partir de un acetal (XIII) mediante
N-alquilación con 1H-imidazol o
1,2,4-triazol, seguida de hidrólisis del acetal
(XIV) en un medio acuoso ácido. Alternativamente, la hidrólisis del
acetal (XIII) se puede realizar antes de la N-alquilación
con 1H-imidazol o 1,2,4-triazol.
El producto intermedio (XIII) a su vez, se puede
preparar a partir de un derivado de la 2-propanona
de fórmula (XV) por tratamiento con un reactivo de Grignard
adecuadamente sustituido de fórmula (XVI) seguido de formación de
un epóxido inducida por base y acetalación con una cetona en
presencia de un ácido de Lewis como, por ejemplo, cloruro de estaño
(IV).
Los productos intermedios de fórmula (XVII) donde
R^{3} hidrógeno, los cuales están representados por la fórmula
(XVII-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un
producto intermedio de fórmula (XIX-a) donde
NP_{2} es un grupo amino protegido donde P es por ejemplo, un
grupo C_{1-4}alquiloxicarbonilo, o un derivado
funcional de NP_{2} como, por ejemplo, un grupo nitro, con un
producto intermedio de fórmula (II) análogamente al procedimiento
descrito para la reacción del producto intermedio (II) con el
producto intermedio (III). Los producto: intermedios de fórmula
(XIX-b) así obtenidos se pueden desproteger de
acuerdo con técnicas de desprotección conocidas por los técnicos.
En caso de que NP_{2} sea un grupo nitro, se pueden usar técnicas
de reducción conocidas como, por ejemplo, reducción usando
hidrógeno en presencia de un catalizador, p.ej. paladio sobre
carbón activado, para obtener productos intermedios de fórmula
(XVII-a). Los productos intermedios de fórmula
(XVII) donde R^{3} es C_{1-6}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo o arilo, donde dicho R^{3}
está representado por R^{3'} y dichos productos intermedios están
representados por la fórmula (XVII-b), se pueden
preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula
(XVII-a) con un producto intermedio
W-R^{3'} o, en caso de que R^{3'} sea metilo, un
derivado funcional de éstos como paraformaldehído junto con
metanolato de sodio, en un disolvente inerte a los efectos de la
reacción como, por ejemplo, metanol, y en la presencia de un
reductor adecuado como, por ejemplo, borohidruro de sodio.
Se pueden preparar productos intermedios de
fórmula (XVIII) haciendo reaccionar un producto intermedio de
fórmula (XVII) con un cloroformato como, por ejemplo,
fenilcloroformato o triclorometilcloroformato,
bis(triclorometil)carbonato, o con un derivado
funcional de éste como, por ejemplo,
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol.
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Puede ser conveniente preparar los productos
intermedios de fórmula (XVIII) y los compuestos subsiguientes de
fórmula (I-b) en la misma mezcla de reacción.
La expresión "formas estereoquímicamente
isoméricas" como se usa aquí anteriormente define todas las
posibles formas isoméricas que los compuestos de fórmula (I)
puedan poseer. Es evidente a partir de la fórmula (I) que los
compuestos de esta invención tienen al menos dos átomos de carbono
asimétricos en sus estructuras, concretamente los ubicados en las
posiciones 2 y 4 del núcleo dioxolano. Dependiendo de la naturaleza
de los sustituyentes R^{1} a R^{5}, los compuestos de fórmula
(I) también pueden contener un tercer átomo de carbono asimétrico
o más. En consecuencia los compuestos de fórmula (I) pueden existir
bajo distintas formas estereoquímicamente isoméricas. A menos que
se mencione o se indique lo contrario, la designación química de
los compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas
estereoquímicamente isoméricas; dichas mezclas contienen todos los
diastereoisómeros y enantiómeros de la estructura molecular
básica.
Las formas estereoisoméricas puras de los
compuestos y productos intermedios como se menciona aquí se definen
como isómeros sustancialmente libres de otras formas
enantioméricas o diastereoisoméricas de la misma estructura
molecular básica de dichos compuestos o productos intermedios. En
particular, la expresión "estereoquímicamente puro" se refiere
a compuestos o productos intermedios que tienen un exceso
estereoisomérico de al menos 80% (es decir un mínimo de 90% de un
isómero y un máximo de 10% de los otros posibles isómeros) hasta un
exceso estereoisomérico de 100% (es decir 100% de un isómero y nada
del otro), más en particular, los compuestos o productos
intermedios que tienen un exceso estereoisomérico de 90% hasta
100%, aún más en particular, los que tienen un exceso
estereoisomérico de 94% hasta 100% y muy en particular los que
tienen un exceso estereoisomérico de 97% hasta 100%. Las
expresiones "enantioméricamente puro" y
"diastereoisoméricamente puro" deben ser entendidas de manera
semejante, pero con respecto, respectivamente, al exceso
enantiomérico y al exceso diastereoisomérico de la mezcla en
cuestión.
La configuración absoluta de cada centro
asimétrico se puede indicar mediante los descriptores
estereoquímicos R y S, correspondiendo esta anotación R y S a las
reglas descritas en Pure Appl. Chem, 1976, 45,
11-30. Los términos cis y trans se
usan aquí de acuerdo con la nomenclatura del Chemical Abstracts (J.
Org, Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867), y se refieren
a la posición de los sustituyentes en una porción anillo, más en
particular en el anillo dioxolano en los compuestos de fórmula (I).
Por ejemplo, para establecer la configuración cis o
trans del anillo dioxolano, se consideran el sustituyente de
mayor prioridad en el átomo de carbono en la posición 2 de dicho
anillo dioxolano y el sustituyente de mayor prioridad en el átomo
de carbono en la posición 4 del mismo (la prioridad de un
sustituyente se determina según las reglas de secuencia de
Cahn-Ingold-Prelog). Cuando dichos
dos sustituyentes de mayor prioridad están del mismo lado del
anillo, entonces la configuración se designa cis, en caso
contrario, la configuración se designa trans.
Por ejemplo, la configuración absoluta de los
átomos de carbono asimétricos del compuesto 51 según se describe en
el ejemplo B.3 más adelante, es decir
(2S-cis)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-3-(1-metiletil)-2-imidazolidinona,
es como se indica aquí a continuación.
Así, el átomo de carbono número 2 del anillo
dioxolano en este compuesto tiene la configuración S y el
carbono número 4 tiene la configuración R.
Las formas estereoisoméricas puras de los
compuestos y productos intermedios de esta invención se pueden
obtener mediante la aplicación de procedimientos conocidos por los
técnicos de la profesión. Por ejemplo, los enantiómeros se pueden
separar uno de otro por cristalización selectiva de sus sales
diastereoisoméricas con ácidos ópticamente activos.
Alternativamente, los enantiómeros se pueden separar por técnicas
cromatográficas usando fases estacionarias quirales. Dichas formas
estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden derivar de
las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de
los materiales de partida adecuados, siempre que la reacción se
produzca estereoespecíficamente. Preferentemente si se desea un
estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante
métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán
de manera ventajosa materiales de partida enantioméricamente puros.
Obviamente se pretende incluir a las formas estereoquímicamente
isoméricas de los compuestos de fórmula (I) dentro del alcance de
la invención.
Los racematos diastereoisoméricos de (I) se
pueden obtener por separado por métodos convencionales. Los métodos
de separación física apropiados que se pueden emplear
ventajosamente son, por ejemplo, cristalización selectiva y
cromatografía, p. ej., cromatografía en columna.
Puesto que la configuración estereoquímica es
fija en varios compuestos intermedios, p.ej., en los productos
intermedios de fórmulas (II), (VI), (VII) y (X) y algunos de sus
respectivos precursores, también es posible separar formas
cis y trans en una de estas etapas. La separación de
las formas cis y trans de dichos productos
intermedios se puede realizar mediante métodos convencionales según
se menciona precedentemente para la separación de las formas
cis y trans de los compuestos de fórmula (I). Las
correspondientes formas diastereosisoméricas de (I) pueden por
tanto derivarse de él de la manera indicada previamente.
Es evidente que los racematos cis y
trans se pueden resolver posteriormente en sus isómeros
ópticos, cis(+) y
cis(-), trans(+) y trans(-), respectivamente, mediante la aplicación de metodologías conocidas por los técnicos. En caso de que haya presentes otros centros asimétricos en los productos intermedios y/o compuestos antes mencionados, las mezclas resultantes de estereoisómeros se pueden separar posteriormente mediante las metodologías indicadas previamente. Preferentemente, si se desea una forma estereoquímica específica, dicho compuesto se sintetizará por métodos estereoselectivos de preparación, que emplearán de manera ventajosa materiales de partida enantioméricamente puros.
cis(-), trans(+) y trans(-), respectivamente, mediante la aplicación de metodologías conocidas por los técnicos. En caso de que haya presentes otros centros asimétricos en los productos intermedios y/o compuestos antes mencionados, las mezclas resultantes de estereoisómeros se pueden separar posteriormente mediante las metodologías indicadas previamente. Preferentemente, si se desea una forma estereoquímica específica, dicho compuesto se sintetizará por métodos estereoselectivos de preparación, que emplearán de manera ventajosa materiales de partida enantioméricamente puros.
Los compuestos de fórmula (I), las sales de
adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico y las
formas estereoquímicamente isoméricas de éstos son agentes útiles
para combatir hongos in vivo. Se encuentra que los
compuestos actuales son activos contra una amplia variedad de
hongos, como Candida spp., p. ej. Candida albicans,
Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida
kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp, p. ej.
Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus;
Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton
floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp., p. ej.,
Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton
quinckeanum; y varios hyphomycetes dematiaceos.
Los compuestos de la invención actual presentan
una mayor actividad antifúngica contra algunas cepas de hongos y
tienen una buena biodisponibilidad oral. Experimentos in
vitro como la determinación de la susceptibilidad fúngica de
los compuestos actuales frente a, por ejemplo, cepas de
Candida y dermatofitos, y la determinación de los efectos de
los compuestos actuales sobre la síntesis de esterol en, por
ejemplo, Candida albicans y Trichophyton
mentagrophytes, demuestra su potencia antifúngica. También
experimentos in vivo en varios modelos de ratones,
conejillos de India y ratas, por ejemplo, la administración oral de
un compuesto de prueba a ratones infectados con Trichophyton
quinckeanum o Microsporum canis, revelan que los
compuestos actuales son potentes antifúngicos. El ejemplo que sigue
demuestra la actividad antifúngica in vitro de los
compuestos actuales frente a Candida kefyr y Trichophyton
rubrum.
A la vista de la utilidad de los compuestos de
fórmula (I), se provee de un método para tratar animales de sangre
caliente, incluidos los seres humanos, que sufren de micosis. Dicho
método comprende la administración sistémica de una cantidad eficaz
de un compuesto de fórmula (I), una forma N-óxido, una sal
de adición aceptable desde el punto de vista farmacéutico o una
posible forma estereoisomérica de éstos, a animales de sangre
caliente, incluidos los seres humanos. Por consiguiente, se provee
de compuestos de fórmula (I) para usar como un medicamento, en
particular, se provee del uso de un compuesto de fórmula (I) en la
fabricación de un medicamento útil para tratar micosis.
En general, se considera que una dosis diaria
terapéuticamente eficaz será de 0,05 mg/kg a 20 mg/kg de peso
corporal.
La invención actual también ofrece preparaciones
para el tratamiento o la prevención de micosis que comprenden una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y
un excipiente o diluyente aceptables desde el punto de vista
farmacéutico.
A la vista de sus útiles propiedades
farmacológicas, los compuestos del tema se pueden formular en
diversas formas farmacéuticas a los efectos de su administración
sistémica o tópica.
Para elaborar las preparaciones farmacéuticas de
esta invención, una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto particular, en forma de base o de sal de adición, como
principio activo, se combina en mezcla íntima con un excipiente
aceptable desde el punto de vista farmacéutico, el que puede tomar
una amplia gama de formas dependiendo del tipo de preparación
deseada para la administración. Es aconsejable que estas
preparaciones farmacéuticas estén en forma farmacéuticas unitarias
adecuadas, preferentemente, para administración oral, rectal,
percutánea o por inyección parenteral.
Por ejemplo, al elaborar las preparaciones en
forma farmacéutica oral, se puede emplear cualquiera de los medios
farmacéuticos habituales, como por ejemplo, agua, glicoles,
aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas
orales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o
excipientes sólidos como almidones, azúcares, caolín, lubricantes,
aglutinantes, desintegrantes y similares en el caso de polvos,
píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a la facilidad de su
administración, los comprimidos y las cápsulas representan las
formas de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean
obviamente excipientes farmacéuticos sólidos. Como preparaciones
adecuadas para aplicación tópica se pueden citar todas las
preparaciones que generalmente se emplean para administrar
tópicamente los fármacos, p. ej., cremas, geles, apósitos,
champúes, tinturas, pastas, pomadas, bálsamos, polvos y similares.
En particular, los compuestos actuales se pueden formular en
preparaciones tópicas especialmente adaptadas para la aplicación en
las uñas. En las preparaciones adecuadas para administración
percutánea, el excipiente comprende opcionalmente un agente para
mejorar la penetración y/o un humectante adecuado, combinados
opcionalmente con aditivos apropiados de cualquier naturaleza que
no causen un efecto perjudicial importante en la piel, en menores
proporciones. Dichos aditivos facilitan la administración cutánea
y/o pueden ser de ayuda en la elaboración de las preparaciones
deseadas. Estas preparaciones se pueden administrar de diversas
maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como un
tratamiento cutáneo localizado o como pomada. Para las preparaciones
parenterales, el excipiente generalmente comprenderá agua estéril,
al menos en gran parte. Se pueden preparar, por ejemplo, soluciones
inyectables cuyo excipiente incluya solución salina, solución de
glucosa o una mezcla de soluciones salina y de glucosa. También se
pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden
emplear excipientes líquidos, agentes de suspensión y similares,
adecuados.
A fin de aumentar la solubilidad y/o la
estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en las preparaciones
farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear \alpha-, \beta- o
\gamma-ciclodextrinas o sus derivados. Asimismo,
cosolventes como los alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la
estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en las preparaciones
farmacéuticas. En la elaboración de preparaciones acuosas, son
obviamente más apropiadas las sales de adición de los compuestos
del tema debido a su mayor solubilidad en agua.
Son ciclodextrinas apropiadas las \alpha-,
\beta-, y \gamma-ciclodextrinas o éteres y
éteres mezclados de éstas donde uno o más de los grupos hidroxi de
las unidades anhidroglucosa de la ciclodextrina están sustituidos
con C_{1-6}alquilo, particularmente metilo, etilo
o isopropilo, p. ej. \beta-CD aleatoriamente
metilada; hidroxiC_{1-6}alquilo, particularmente
hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo;
carboxiC_{1-6}alquilo, particularmente
carboximetilo o carboxietilo;
C_{1-6}alquilcarbonilo, particularmente acetilo;
C_{1-6}alquiloxicarbonilC_{1-6}alquilo
o
carboxi-C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo,
particularmente carboximetoxipropilo o carboxietoxipropilo;
C_{1-6}alquilcarboniloxiC_{1-6}alquilo,
particularmente 2-acetiloxipropilo. Especialmente
dignos de mención como complejantes y/o solubilizantes son
\beta-CD, \beta-CD
aleatoriamente metilada,
2,6-dimetil-\beta-CD,
2-hidroxietil-\beta-CD;
2-hidroxietil-\gamma-CD,
2-hidroxipropil-\gamma-CD
y
(2-carboximetoxi)propil-\beta-CD,
y en particular
2-hidroxipropil-\beta-CD
(2-HP-\beta-CD).
La expresión éter mezclado indica derivados de
ciclodextrina donde al menos dos grupos hidroxi de la ciclodextrina
están eterificados con distintos grupos como, por ejemplo,
hidroxipropilo e hidroxietilo.
La sustitución molar promedio (M.S.) se usa como
una medida del número promedio de moles de unidades alcoxi por mol
de anhidroglucosa. El valor de M.S. se puede determinar por
diversas técnicas analíticas como resonancia magnética nuclear
(NMR), espectrometría de masa (MS) y espectroscopia infrarroja
(IR). Dependiendo de la técnica utilizada, se pueden obtener
valores ligeramente diferentes para un determinado derivado de
ciclodextrina. Preferentemente, según se mide por espectrometría de
masa, el M.S. varía de 0,125 a 10.
El grado de sustitución promedio (D.S.) hace
referencia al número promedio de hidroxilos sustituidos por unidad
de anhidroglucosa. El valor de D.S. se puede determinar por
diversas técnicas analíticas como resonancia magnética nuclear
(NMR), espectrometría de masa (MS) y espectroscopia infrarroja
(IR). Dependiendo de la técnica utilizada, se pueden obtener
valores ligeramente diferentes para un derivado de ciclodextrina
determinado. Preferentemente, según se mide por espectrometría de
masa, el D.S. varía de 0,125 a 3.
Una manera interesante de formular los compuestos
actuales en combinación con una ciclodextrina o un derivado de
ésta fue descrita en EP-A-721,337.
Las formulaciones descritas allí son particularmente adecuadas para
administración oral y comprenden un antifúngico como principio
activo, una cantidad suficiente de una ciclodextrina o un derivado
de ésta como solubilizante, un medio acuoso ácido como excipiente
líquido a granel y un cosolvente alcohólico que simplifica en gran
medida la elaboración de la preparación. Dichas formulaciones se
pueden volver más agradables al paladar agregándoles edulcorantes
y/o saborizantes aceptables desde el punto de vista
farmacéutico.
Otras maneras convenientes de aumentar la
solubilidad de los compuestos de la invención actual en las
preparaciones farmacéuticas se describen en
WO-94/05263, PCT solicitud Nº PCT/EP98/01773,
EP-A-499,299 y WO 97/44014.
Más en particular, los compuestos actuales se
pueden formular en una preparación farmacéutica que contenga una
cantidad terapéuticamente eficaz de partículas que consisten en una
dispersión sólida que comprende
(a) un compuesto de fórmula (I), y
(b) uno o más polímeros solubles en agua
aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
La expresión "una dispersión sólida" define
un sistema en estado sólido (por oposición a un estado líquido o
gaseoso) que comprende al menos dos componentes, donde un
componente está disperso más o menos uniformemente en todo el otro
u otros componentes. Cuando dicha dispersión de los componentes es
tal que el sistema es química y físicamente totalmente uniforme u
homogéneo o consiste en una fase según se define en termodinámica,
dicha dispersión sólida se conoce como "solución sólida". Las
soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos debido a que
habitualmente sus componentes están fácilmente biodisponibles para
los organismos a los que se les administra.
La expresión "una dispersión sólida" también
comprende dispersiones que son menos homogéneas en su totalidad que
las soluciones sólidas. Dichas dispersiones no son química ni
físicamente totalmente homogéneas o comprenden más de una fase.
El polímero soluble en agua de las partículas es
un polímero que tiene una viscosidad aparente de 1 a 100 mPa.s
cuando se lo disuelve en una solución acuosa al 2% a 20ºC.
Los polímeros solubles en agua preferidos son
hidroxipropilmetilcelulosas o HPMC. Las HPMC que tienen un grado de
sustitución de metoxi de aproximadamente 0,8 a 2,5 y una
sustitución molar de hidroxipropilo de aproximadamente 0,05 a 3,0
son generalmente solubles en agua. El grado de sustitución de
metoxi hace referencia al número promedio de grupos metiléter
presentes por unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa.
La sustitución molar de hidroxipropilo hace referencia al número
promedio de moles de óxido de propileno que reaccionaron con cada
unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa.
Las partículas como las definidas precedentemente
se pueden elaborar preparando primero una dispersión sólida de los
componentes y después pulverizando o moliendo esa dispersión.
Existen diversas técnicas para preparar dispersiones sólidas
incluidas extrusión de masas fundidas, deshidratación por
aspersión, y evaporación de soluciones siendo la preferida la
extrusión de masas fundidas.
Puede ser además conveniente formular los azoles
antifúngicos actuales en la forma de nanopartículas con un
modificador de superficie adsorbido sobre la superficie de éstas en
cantidad suficiente para mantener un tamaño promedio de partícula
eficaz inferior a 1.000 nm. Se cree que los modificadores de
superficie útiles incluyen aquellos que se adhieren físicamente a
la superficie del agente antifúngico pero que no se enlazan
químicamente a éste.
Los modificadores de superficie adecuados se
pueden seleccionar preferentemente entre los excipientes
farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Dichos excipientes
incluyen diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular,
productos naturales y agentes tensioactivos. Entre los
modificadores de superficie preferidos se encuentran los agentes
tensioactivos no fónicos y aniónicos.
Aún otra manera interesante de formular los
compuestos actuales implica una preparación farmacéutica por medio
de la cual los antifúngicos actuales se incorporan a polímeros
hidrófilos, y la aplicación de esta mezcla como una película de
recubrimiento sobre muchas pequeñas perlas, produciéndose así una
preparación con buena biodisponibilidad que puede ser elaborada
convenientemente y que es adecuada para preparar formas
farmacéuticas para administración oral.
Dichas perlas comprenden (a) un núcleo central,
redondeado o esférico (b) una película de recubrimiento de un
polímero hidrófilo y un antifúngico y (c) una capa de polímero
sellador.
Los materiales adecuados para usar como núcleos
en las perlas son múltiples, siempre que dichos materiales sean
aceptables desde el punto de vista farmacéutico y tengan
dimensiones y firmeza adecuadas. Son ejemplos de tales materiales
los polímeros, las sustancias inorgánicas, las sustancias orgánicas
y los sacáridos y los derivados de éstos.
Los núcleos de dichas perlas pueden tener un
diámetro de aproximadamente 60 mesh, correspondiente a
aproximadamente 250 \mum, o más. En WO-94/05263 se
divulgan perlas particulares con núcleos de 25-30
mesh (600-710 \mum). PCT/EP98/01773 divulga
perlas cuyo núcleo tiene un diámetro de aproximadamente 250 a 600
(30-60 mesh).
Es especialmente ventajoso formular las
preparaciones farmacéuticas antes mencionadas en formas
farmacéuticas, para facilitar la administración y la uniformidad de
dosificación. La expresión formas farmacéuticas como se usa en la
especificación y las reivindicaciones de esta solicitud se refiere
a las unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosis
unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de
principio activo, calculado para producir el efecto terapéutico
deseado, en asociación con el excipiente farmacéutico necesario.
Son ejemplos de dichas formas farmacéuticas los comprimidos
(incluidos los comprimidos ranurados y recubiertos), las cápsulas,
las píldoras, las bolsitas de polvo, las obleas, las soluciones o
suspensiones inyectables, las cucharaditas, las cucharadas y
similares, y múltiplos separados de éstos.
Asimismo, puede ser conveniente combinar los
compuestos antifúngicos actuales con otros antifúngicos como, por
ejemplo, antifúngicos que contienen azoles, p. ej. bifonazol,
crococonazol, clotrimazol, eberconazol, econazol, fenticonazol,
fluconazol, flutrimazol, isoconazol, itraconazol, ketoconazol,
lanoconazol, miconazol, neticonazol, omoconazol, oxiconazol,
saperconazol, SCH 39304, sertaconazol, sulconazol, tioconazol,
voriconazol; o antifúngicos no azoles p. ej. amorolfina, butenafina,
ciclopirox, cioteronel, naftidina, isotretinoína, rimoprogina,
terbinafina. Es particularmente útil combinar los compuestos
actuales con otros antifúngicos dermatológicos.
La combinación de un compuesto antifúngico con un
compuesto de fórmula (I) se puede usar como un medicamento. De
este modo, la invención actual también se relaciona con un producto
que contiene (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) otro compuesto
antifúngico, como una preparación combinada para el uso simultáneo,
por separado o consecutivo en el tratamiento antifúngico. Los
distintos fármacos en dichos productos se pueden combinar en una
preparación única junto con excipientes aceptables desde el punto
de vista farmacéutico. Alternativamente, dichos productos pueden
comprender, por ejemplo, un equipo que incluya un recipiente con
una preparación adecuada que contenga un compuesto de fórmula (I)
y otro recipiente con una preparación que contenga otro
antifúngico. Un producto de este tipo podría tener la ventaja de
que un médico puede elegir sobre la base del diagnóstico del
paciente tratarlo con las cantidades adecuadas de cada componente y
la secuencia y el momento de la administración de
éstos.
éstos.
Los ejemplos siguientes pretenden ilustrar la
invención.
La configuración estereoquímica absoluta de los
átomos de carbono estereogénicos de algunos de los compuestos de
fórmula (I) no fue determinada experimentalmente. En esos casos la
forma estereoquimicamente isomérica que fue aislada por primera vez
se designa como "A" y la segunda como "B", sin referencia
adicional a la configuración estereoquímica real.
Como se usa de aquí en adelante, "DMF" se
define como N,N-dimetilformamida, "EtOAc" se define
como acetato de etilo, "DIPE" se define como
diisopropiléter.
Ejemplo
A.1
a) A una mezcla agitada y enfriada (-78ºC) de
2-cloro-1-(2,4-difluorofenil)-1-etanona
(30 g), cloroyodometano (56,4 g) y tetrahidrofurano (267 ml) se le
agregó gota a gota una solución al 6% de complejo de metil
litio-bromuro de litio en éter dietílico (215 ml).
La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura
ambiente y después se hidrolizó con NH_{4}Cl. Se le agregó
solución acuosa de NaOH y la mezcla se agitó durante 1 hora. La
capa orgánica se separó, se lavó, se secó, se filtró y se evaporó
el disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice
(eluyente: hexano/CH_{3}COOC_{2}H_{5} 98/2). El disolvente de
la fracción deseada se evaporó, produciendo 11 g (16,8%) de
2-(clorometil)-2-(2,4-difluorofenil)oxirano
(interm. 1).
b) Una mezcla de producto intermedio (1) (22 g),
2-propanona (158 ml) y una cantidad catalítica de
trifluoro[1,1'-oxibis[etano]]-boro
se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se vertió en solución acuosa de NaHCO_{3} y el producto
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lavó con agua, se
secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó
sobre gel de sílice (eluyente: hexano). El disolvente de la
fracción deseada se evaporó, produciendo 21 g (74,3%) de
4-(clorometil)-4-(2,4-difluorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano
(interm. 2).
De manera similar se prepararon:
4-(clorometil)-4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano
(interm. 3); y
4-(clorometil)-4-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano
(interm. 4).
Ejemplo
A.2
a) Una mezcla de producto intermedio (2) (55 g),
metanol (395 ml), agua (100 ml) y ácido clorhídrico (6,35 ml) se
agitó durante toda la noche a temperatura de reflujo. Después de
enfriarla, la mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO_{3} y se
evaporó el disolvente. El residuo se recogió en acetato de etilo y
esta solución se lavó con NaCl, se secó, se filtró y se evaporó el
disolvente, produciendo 45 g (96,5%) de
3-cloro-2-(2,4-difluorofenil)-1,2-propanodiol
(interm. 5).
b) Una mezcla de
1H-1,2,4-triazol (1,37 g), una dispersión de
hidruro de sodio en aceite mineral (50%) (0,6 ml) y DMF (47 ml) se
agitó durante 3 horas a 80ºC. Se agregó el producto intermedio (5)
(1,5 g) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 1 hora. Se evaporó el
disolvente y el residuo se purificó sobre gel de sílice
(CHCl_{3}/CH_{3}OH 98/2). Se evaporó el disolvente de la
fracción deseada, produciendo 0,7 g (40,9%) de
2-(2,4-difluorofenil)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1,2-propanodiol
(interm. 6; p.eb. 132,3ºC).
c) Una mezcla de producto intermedio (6) (0,16
mol) en ácido metansulfónico (100 ml) y CH_{2}Cl_{2} (1.000 ml)
se agitó sobre un baño de hielo, se le agregó gota a gota
1-bromo-2,2-dietoxietano
(0,2 mol) a 10ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura
ambiente, se agitó durante toda la noche, se vertió en solución
acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}.
La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH de 100/0 a 98/2). Se recogieron las
fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Este residuo se
combinó con el residuo obtenido de la misma reacción realizada por
separado. Este residuo combinado se volvió a purificar y se separó
en sus enantiómeros mediante cromatografía en columna quiral sobre
Chiralcel OD (eluyente: hexano/etanol 75/25). Se recogieron los
grupos de fracciones puras y se evaporó su disolvente, produciendo
45,4 g de
(2R-cis)-1-[[2-(bromometil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,3-dioxolan-4-il]metil]-1H-1,2,4-triazol;
\alpha^{D}_{20} = -4,26º (c = 28,2 mg/3 ml en DMF) (interm.
7) y 36,3 g de
(2S-cis)-1-[[2-(bromometil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,3-dioxolan-4-il]metil]-1H-1,2,4-triazol;
\alpha^{D}_{20} = +5,83º (c = 16,46 mg/2 ml en DMF) (interm.
8).
Ejemplo
A.3
a) A una mezcla agitada de una dispersión de
hidruro de sodio al 50% en dietiléter (25 ml) y DMF (900 ml) se le
agregó gota a gota una solución de
1H-1,2,4-triazol (40 g) en DMF (225 ml). Se
continuó agitando durante 3 horas a 60ºC. Se le agregó gota a gota
una solución de producto intermedio (3) (50 g) en DMF (225 ml) a
130ºC y la mezcla se agitó durante toda la noche. El disolvente se
evaporó y el residuo se purificó sobre gel de sílice (eluyente:
CHCl_{3}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y
se evaporó el disolvente, produciendo 38 g (68,5%) de
1-[[4-(4-fluorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil]-1H-1,2,4-triazol
(interm. 9).
b) Una mezcla de producto intermedio (9) (38 g),
metanol (320 ml), agua (200 ml) y ácido clorhídrico concentrado (60
ml) se agitó durante toda la noche a temperatura de reflujo.
Después de enfriarla, la mezcla de reacción se vertió en una
solución acuosa de NaHCO_{3}. Se evaporó el disolvente y el
residuo se agitó en acetato de etilo. El precipitado se filtró y el
filtrado se secó, se filtró y se evaporó, produciendo 25,5 g
(78,4%) de
2-(4-fluorofenil)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1,2-propanodiol
(interm. 10).
c) Una mezcla de producto intermedio (10) (25 g),
2-bromo-1,1-dietoxietano(20,6
g) y ácido metansulfónico (225 g) se agitó durante 2 horas a
temperatura ambiente. Se agregó la mezcla de reacción gota a gota a
una solución acuosa de NaHCO_{3}. La mezcla se extrajo con
CHCl_{3} El extracto se lavó con agua, se secó, se filtró y se
evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice
(eluyente: CHCl_{3}/acetato de etilo/hexano 50/30/20). Se recogió
la fracción deseada y se evaporó el disolvente. El residuo se
convirtió en la sal clorhidrato en
4-metil-2-pentanona.
La sal se filtró y se secó, produciendo 7 g (17,6%) de
monoclorhidrato de
cis-1-[[2-(bromometil)-4-(4-fluorofenil)-1,3-dioxolan-4-il]metil]-1H-1,2,4-triazol
(interm. 11).
De manera similar se prepararon:
cis-1-[[2-(bromometil)-4-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-4-il]metil]-1H-1,2,4-triazol
(interm. 12);
cis-1-[[2-(bromometil)-4-(2,4-diclorofenil)-1,3-dioxolan-4-il]metil]-1H-1,2,4-triazol
(interm. 13);
cis-1-[[2-(bromometil)-4-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-4-il]metil]-1H-imidazol
(interm. 14); y
cis-1-[[2-(bromometil)-4-(4-fluorofenil)-1,3-dioxolan-4-il]metil]-1H-imidazol
(interm. 15).
Ejemplo
A.4
a) Se agregó cloruro de
2,2-dimetilmalonilo (0,057 mol) a una solución de
N-[4-[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]fenil]urea
(0,057 mol) en 1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno
(200 ml). Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla de
reacción se calentó a 40ºC durante 3 horas y a 50ºC durante 2
horas. La mezcla de reacción se dejó estar durante toda la noche a
25ºC. El producto se precipitó con éter dietílico y se cristalizó
mediante trituración. El producto se recristalizó de
2-propanol, produciendo 20,1 g de
1-[4-[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil)fenil]-5,5-dimetil-2,4,6(1H,3H,5H)-pirimidintriona
(interm. 16).
b) Se lavó exento de aceite NaH al 80% (0,0174
mol) con hexano. Se le agregó DMF (70 ml) en atmósfera de argón.
Se le agregó producto intermedio (16) (0,0166 mol) y la mezcla se
agitó durante 30 minutos. Se le agregó yodoetano (0,0182 mol) y la
mezcla se calentó durante 3 horas a 80-90ºC. La
mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó y se evaporó el disolvente.
El residuo se purificó sobre Al_{2}O_{3} básico (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}). Se recogió la fracción pura y se evaporó el
disolvente. El residuo se cristalizó de acetonitrilo, produciendo
3,0 g de
1-etil-3-[4-[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]fenil]-5,5-dimetilpirimidin-2,
4, 6 (1H, 3H, 5H) triona (interm. 17).
c) Una solución de producto intermedio (17)
(0,0068 mol) en HBr (60 ml; 48%) y ácido acético (30 ml) se
calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió
en solución de K_{2}CO_{3} y el producto se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó, se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo se cristalizó de acetonitrilo,
2-propanona y se purificó posteriormente sobre gel
de sílice (eluyente: CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 2/98). El residuo
se cristalizó de acetonitrilo, produciendo 1,2 g (40%) de
1-etil-3-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil]fenil]-5,5-dimetilpirimidin-2,4,6(1H,3H,5H)triona
(interm. 18).
Ejemplo
A.5
a) Una mezcla de producto intermedio 8 (0,048
mol) en
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
(200 ml) se agitó bajo flujo de N_{2} durante 15 minutos. Se le
agregó NaOH (3 ml; 50%). La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se
le agregaron
4-[4-(4-nitrofenil)-1-piperazinil]fenol
(0,04 mol) y a continuación NaOH (2,4 g; sólido). La mezcla se
agitó a 70ºC bajo flujo de N_{2} durante 9 horas y a temperatura
ambiente durante toda la noche, después se vertió en H_{2}O y se
agitó durante 1 hora. El precipitado se filtró y se disolvió en
CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó, se secó, se filtró
y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/EtOAc/hexano 48/2/30/20). Se recogieron
las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se
cristalizó de EtOAc. El precipitado se filtró y se secó,
produciendo 9 g de
(2S-cis)-1-[4-[[4-(2,
4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi)fenil]-4-(4-nitrofenil)piperazina
(interm. 19).
b) Una mezcla de producto intermedio (19) (0,0155
mol) en tetrahidrofurano (250 ml) se hidrogenó a 50ºC con paladio
sobre carbón activado (2 g; 10%) como catalizador, en presencia de
solución de tiofeno (1 ml). Después de la captación de H_{2} (3
equiv.), el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. El
residuo se trituró en 2-propanol. El precipitado se
filtró y se secó, produciendo 8 g (94%) de
(2S-cis)-4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi]-fenil]-1-piperazinil]benzenamina
(interm. 20; p.eb. 180ºC; \alpha^{D}_{20} = +20,45 (c = 26,16
mg/5 ml en DMF)).
c) Una mezcla de producto intermedio 20 (0,0033
mol), paraformaldehído (0,0066 mol) y NaOCH_{3} (0,022 mol) en
metanol (50 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas. Se
le agregó NaBH_{4} (0,008 mol). La mezcla se agitó y se calentó a
reflujo durante 1 hora y después se enfrió. Se le agregó H_{2}O.
El precipitado se filtró y se secó. El residuo se purificó sobre
gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/EtOAc/n-hexano 48/2/30/20). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El
residuo se trituró en 2-propanol, se filtró y se
secó, produciendo 1,2 g (64%) de
(B-cis)-4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il)metoxi)fenil]-1-piperazinil]bencenamina
(interm. 21; p.eb. 181ºC; [\alpha]^{D}_{20} = +20,63º
(c = 24,96 mg/5 ml DMF).
Ejemplo
B.1
Una mezcla de producto intermedio 18 (0,0114 mol)
en DMF (50 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo flujo de
N_{2}. Se le agregó bis(trimetilsilil)amida sódica
(0,012 mol). La mezcla se agitó durante 10 minutos. Se le agregó el
producto intermedio (7) (0,015 mol). La mezcla se agitó a 60ºC
durante 6 horas, después se enfrió, se vertió en H_{2}O y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se lavó
con H_{2}O, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/EtOAc/n-hexano
49/1/30/20 y 47/3/30/20). Se recogieron las fracciones y se evaporó
el disolvente. El residuo se cristalizó de etanol. El precipitado
se filtró y se secó, produciendo 2,2 g de
(2R-cis)-1-etil-3-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]
fenil]-5,
5-dimetil-2,4,6(1H,3H,5H)-pirimidintriona
(27%); \alpha^{D}_{20} = -13,92º (c = 20,11 mg/2 ml en DMF)
(Comp. 48; p.eb. 126,1ºC).
Ejemplo
B.2
Se disolvió
1-etil-3-[4-[4-[(4-hidroxifenil)-1-piperazinil]fenil]-5-propil-1,3,5-triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-triona
(0,011 mol) bajo flujo de N_{2} en DMF (40 ml) y tolueno (10 ml). Se le agregó hidruro de sodio (0,011 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente y a continuación se agregó gota a gota a 70ºC a una mezcla de producto intermedio (8) (0,015 mol) en DMF (20 ml). La mezcla se agitó a 70ºC durante 5 horas, después se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/EtOAc/hexano 49/1/30/20 y 48/2/30/20). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó de etanol. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 3,28 g (40%) de (2S-cis)-1-etil-3-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi]-fenil]-1-piperazinil]fenil]-5-propil-1,3,5-triazin-2,4,6 (1H,3H,5H)-triona; \alpha^{D}_{20} = +15, 73º (c = 19,96 mg/2 ml en DMF) (Comp. 47; p.eb. 158,8ºC).
(0,011 mol) bajo flujo de N_{2} en DMF (40 ml) y tolueno (10 ml). Se le agregó hidruro de sodio (0,011 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente y a continuación se agregó gota a gota a 70ºC a una mezcla de producto intermedio (8) (0,015 mol) en DMF (20 ml). La mezcla se agitó a 70ºC durante 5 horas, después se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/EtOAc/hexano 49/1/30/20 y 48/2/30/20). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó de etanol. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 3,28 g (40%) de (2S-cis)-1-etil-3-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi]-fenil]-1-piperazinil]fenil]-5-propil-1,3,5-triazin-2,4,6 (1H,3H,5H)-triona; \alpha^{D}_{20} = +15, 73º (c = 19,96 mg/2 ml en DMF) (Comp. 47; p.eb. 158,8ºC).
Ejemplo
B.3
a) Una mezcla de
1-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil]fenil]-3-(1-metiletil)-2-imidazolidinona
(0,037 mol) e hidróxido de sodio (0,165 mol) en DMF (500 ml) se
agitó a 50ºC bajo flujo de N_{2} durante 1 hora. Se le agregó
gota a gota una mezcla de producto intermedio (8) (0,055 mol) en
DMF (100 ml). La mezcla se agitó a 50ºC bajo flujo de N_{2}
durante toda la noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se
disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó, se
secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó
dos veces mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/hexano/EtOAc 50/20/30). Se recogieron
las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se
trituró en DIPE y EtOAc, se filtró y se secó, produciendo 14,97 g
(62,5%) de
(2S-cis)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-3-(1-metiletil)-2-imidazolidinona;
\alpha^{D}_{20} = +17,54º (c = 25,37 mg/5 ml en DMF) (Comp.
51; p.eb. 177,8ºC).
b) El compuesto 51 (0,0045 mol) se disolvió en
2-propanol en ebullición (200 ml). Se le agregó HC1
en 2-propanol (0,0048 mol) y la mezcla se concentró
hasta 100 ml de volumen, a continuación se dejó cristalizar. El
precipitado se fil-
tró y se secó, produciendo 1,5 g (48%) de clorhidrato de (2S-cis)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-3-(1-metiletil)-2-imidazolidinona (1:1) (Comp. 52).
tró y se secó, produciendo 1,5 g (48%) de clorhidrato de (2S-cis)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-3-(1-metiletil)-2-imidazolidinona (1:1) (Comp. 52).
Ejemplo
B.4
Se preparó
cis-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il)metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-3-(1-metilpropil)-2-imidazolidinona
de manera similar a la descrita en el ejemplo B.3 pero usando
además una cantidad catalítica de yoduro de potasio (Comp. 21;
p.eb. 155,1ºC).
Ejemplo
B.5
Se agregó isocianato de isopropilo (0,008 mol) a
una mezcla en agitación de producto intermedio 20 (0,0055 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora. Se le
agregó nuevamente isocianato de isopropilo (0,114 mol). La mezcla
se agitó durante 4 horas. Se evaporó el disolvente. Se recogieron
las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1 y 98/2). El residuo se
llevó a ebullición en etanol. La mezcla se enfrió. El precipitado
se filtró y se secó, produciendo 2,6 g (74%) de
(2S-cis)-N-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il]-metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-N'-(1-metiletil)urea
(Comp. 53; p.eb., 196ºC; \alpha^{D}_{20} = +18,64 (c = 24,68
mg/5 ml en DMF).
Ejemplo
B.6
a) Se agregó
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol
(0,006 mol) a una mezcla en agitación de producto intermedio 20
(0,0055 mol) en tetrahidrofurano (100 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. Se le agregaron
N-metil-2-propanamina (0,0073
mol) y trietilamina (0,01 mol). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante toda la noche. Se le agregó H_{2}O. El
precipitado se filtró y se secó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente. El residuo se llevó a ebullición
en etanol. La mezcla se enfrió. El precipitado se filtró y se secó,
produciendo 1,8 g (50%) de
(B-cis)-N-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-N'-metil-N'-(1-metiletil)urea
(Comp. 54; p.eb. 186ºC; \alpha^{D}_{20} = +18,27º (c = 24,08
mg/5 ml en DMF)).
b) Se preparó
(B-cis)-N-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-N,N'-dimetil-N'-(1-metiletil)urea
(comp. 56) análogamente al compuesto 54 pero se usó cloroformato de
triclorometilo en CH_{2}Cl_{2} en vez de
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol
en tetrahidrofurano.
Los compuestos indicados en la tabla 1 fueron
preparados de manera similar a uno de los ejemplos antes
mencionados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.1
Los compuestos de prueba se disolvieron a una
concentración de 10^{-2} M en dimetil sulfóxido (DMSO) y se
diluyeron en caldo CYG (Odds, F.C. Antimicrobial Agents and
Chemotherapy 1992; 36: 1727-1737) para dar una
concentración final de 25 \muM y, en la mayoría de las pruebas, 5
\muM. Para algunos de los compuestos las pruebas se realizaron a
100, 10, 1,0 y 0,1 \muM. Los cultivos se inocularon con
Candida kefyr hasta una concentración inicial de 10^{4}/ml
y con Trichophyton rubrum hasta una concentración
equivalente determinada por turbidimetría. Los cultivos se
incubaron en los pocillos de las placas de microdilución a 37ºC
durante 48 h (C. kefyr) y a 30ºC durante 5-7
días (T. rubrum). El crecimiento en los pocillos que
contenían compuestos de prueba se estimó turbidimétricamente como
un porcentaje del crecimiento en los controles sin compuestos y la
menor concentración de compuesto que inhibía el crecimiento de una
cepa por debajo de 35% del crecimiento de control se registraba
como la menor dosis activa (LAD).
"Principio activo" (P.A.) como se utiliza en
todos estos ejemplos se refiere a un compuesto de fórmula (I), una
sal de adición aceptable desde el punto de vista farmacéutico o una
forma estereoquímicamente isomérica de éstos.
Ejemplo
D-1
Se prepara una solución de agua para inyectables
y Pluronic™ F108 (540 g). Se agregan el medio de pulverización,
ZrO estabilizado con magnesia, y el P.A. en forma particulada (540
g). La suspensión resultante se dispersa a temperatura ambiente
utilizando un laminador durante 14 días. El medio de pulverización
se separa de la suspensión la que a continuación se diluye con agua
para inyectables hasta un volumen total de 54 litros. Todas las
manipulaciones se realizan asépticamente de acuerdo con la FDA y
las normas europeas.
Ejemplo
D-2
Una mezcla 40/60 (p/p) de P.A. (21,74 kg) e
hidroxipropilmetilcelulosa 2910 5 mPa.s^{(1)} o HPMC 2910 5 mPa.s
(32,11 kg) se tamiza y se mezcla en un mezclador planetario hasta
lograr una mezcla homogénea. 1.500 g de esta mezcla se introducen
en un extrusor de masa fundida de doble hélice tipo
APV-Baker MP19 L/D 15 que cuente con los parámetros
operativos siguientes: la temperatura del primer compartimiento es
245ºC, la temperatura del segundo compartimiento es 265ºC, la doble
hélice tiene una velocidad de 20-300
revoluciones/min y se extruye durante 120 minutos. La mezcla
extruida se introduce en un molino de martillo del tipo Fitzmill,
la malla del tamiz es de 0,125 pulg y la velocidad de giro es de
1.640 revoluciones por minuto. La mezcla extruida molida se vuelve
a introducir en un molino de martillo, pero esta vez con un tamiz
de malla 0.063 pulg y una velocidad de giro de 1.640 revoluciones
por minuto. Posteriormente, se tamizan celulosa microcristalina
(351 g, 21% (p/p)), Crospovidona (117 g, 7% (p/p)), Aerosil
(dióxido de silicio coloidal) (5 g, 0,3% (p/p)) y Sterotex (8 g,
0,5% (p/p)) y se mezclan junto con la mezcla extruida y molida
(1.169 g, 71% (p/p)) utilizando un mezclador planetario hasta que
se obtiene una mezcla homogénea. Esta mezcla se usa para obtener
comprimidos ovales biconvexos ranurados en la mitad.
Ejemplo
D.3
Se tratan 100 ml de propilenglicol con 3,76 ml de
HCl concentrado, se agitan y se calientan ligeramente. Se agregan
10 g de P.A. y se continúa agitando hasta homogeneidad. En un
recipiente separado, se disuelven 400 g de
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
en 400 ml de agua destilada. La solución del P.A. se agrega
lentamente a la solución de ciclodextrina mientras se agita. Se
agrega una solución de sorbitol (70%) sin cristalizar (190 ml) y
se agita hasta homogeneidad. Se disuelve sacarina sódica (0,6 g) en
50 ml de agua destilada y se agrega a la mezcla. El pH de la mezcla
se ajusta con una solución de NaOH 10 N a un pH de 2,0 \pm 0,1.
La solución resultante se diluye con agua destilada hasta un
volumen final de 1 litro. Se obtiene una forma farmacéutica
mediante la filtración de la solución anterior y el fraccionamiento
en envases adecuados, p. ej. frascos de vidrio de 100 ml con tapa
de rosca.
Ejemplo
D.4
A una solución de
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
(200 mg) en agua purificada se le agrega el P.A. (20 mg) mientras
se agita. Se agrega ácido clorhídrico hasta disolución total y se
agrega hidróxido de sodio hasta pH = 6,0. Esta solución se agrega a
una dispersión de carragenina PJ (10 mg) en propilenglicol (50 mg)
mientras se mezcla. Mientras esto se mezcla lentamente se calienta
hasta 50ºC y se deja enfriar hasta aproximadamente 35ºC sobre lo
cual se agrega alcohol etílico (95%; 50 mg). Se agrega agua
purificada c.s. para 1 g y esto se mezcla hasta homogeneidad.
Ejemplo
D.5
Se introducen alcohol estearilico (75 mg),
alcohol cetílico (20 mg), monoestearato de sorbitan (20 mg) y
miristato de isopropilo (10 mg) en un recipiente con camisa
exterior de doble pared y se calientan hasta que la mezcla se funde
por completo. Esta mezcla se agrega a una mezcla preparada por
separado de agua purificada, propilenglicol (200 mg) y polisorbato
60 (15 mg) que tiene una temperatura de 70 a 75ºC mientras se
utiliza un homogeneizador de líquidos. La mezcla resultante se deja
enfriar por debajo de 25ºC mientras se mezcla de manera continua.
Después se agregan a la emulsión una solución de P.A.(20 mg),
polisorbato 80 (1 mg) y agua purificada c.s. para 1 g y una
solución de sulfito de sodio anhidro (2 mg) en agua purificada
mientras se agita de manera continua. La crema se homogeniza y se
fracciona en tubos adecuados.
Ejemplo
D.6
Una mezcla de P.A. microfino (2 g),
fosfatidilcolina (20 g), colesterol (5 g) y alcohol etílico (10 g)
se agita y se calienta a 55-60ºC hasta disolución
total y se agrega a una solución de metilparabeno (0,2 g),
propilparabeno (0,02 g), edetato disódico (0,15 g) y cloruro de
sodio (0,3 g) en agua purificada (para 100 g) mientras se
homogeniza.
Se agrega hidroxipropilmetilcelulosa (1,5 g) en
agua purificada y se continúa mezclando hasta que se completa el
hinchamiento.
Ejemplo
D.7
Un recipiente de acero inoxidable se carga con
cloruro de metileno (375 kg) y etanol desnaturalizado (250 kg) a
través de un filtro (5 \mu). Se agregan el P.A. (21,74 kg) e
hidroxipropilmetilcelulosa 2910 5 mPa.s (32,61 kg) mientras se
agita. La agitación se continúa hasta que se obtiene la disolución
total.
Se carga un recipiente por separado de acero
inoxidable con cloruro de metileno (21,13 kg) y polietilenglicol
20000 (3,913 kg) mientras se agita. Se agrega etanol
desnaturalizado (14,09 kg) y la solución de pulverización se agita
hasta homogeneidad.
Se carga un granulador de lecho fluidizado
equipado con un inserto Wurster de 18 pulg (pulverizador inferior)
con esferas de azúcar (41,74 kg) de 25-30 mesh
(600-700 \mum). Las esferas se calientan con aire
seco a 50º-55ºC. El volumen de aire fluidizante se controla
abriendo la válvula de expulsión de aire hasta aproximadamente 50%
de su máximo al inicio del proceso de pulverización, aumentándolo
hasta 60% al final de dicho proceso. La solución de pulverización
preparada previamente se pulveriza a continuación sobre las esferas
que están en movimiento en el aparato a una velocidad de
dispensación inicial de aproximadamente 600 a 700 g.min^{-1} a
una presión de aire de pulverización de aproximadamente 3,5
kg/cm^{2} (0,343 MPa). Después de la dispensación de
aproximadamente 30% de la solución de pulverización, la velocidad
de dispensación se aumenta a 700-800 g/min. Cuando
se completa el proceso de pulverización, las esferas recubiertas se
secan mediante suministro de aire seco a 50º-55ºC durante
aproximadamente 10 minutos. A continuación las esferas recubiertas
se dejan enfriar en el aparato suministrándoles aire seco a
20-25ºC durante aproximadamente 10 a 20
minutos.
Las esferas recubiertas se introducen en un
secador de tambor por vacío durante al menos 24 horas,
preferentemente durante aproximadamente 36 horas, a una temperatura
de aproximadamente 80ºC y a una presión de aproximadamente
200-300 mbar (20-30 kPa). El secador
de tambor se operó a su mínima velocidad de rotación (2 a 3 rpm).
Las esferas recubiertas secas se tamizaron con un tamiz (Sweco
S24C; ancho de malla del tamiz 1,14 mm).
Las esferas recubiertas secas se introdujeron
nuevamente en el granulador de lecho fluidizado equipado con el
inserto Wurster y se calentaron con aire seco a
50-55ºC. A continuación, la solución de
pulverización para sellado preparada previamente se pulverizó sobre
las esferas recubiertas que estaban en movimiento en el aparato. La
solución se pulverizó a una velocidad de dispensación de 400 a 500
g.^{min-1}, a una presión de aire de pulverización
de aproximadamente 2,5 bar (0,25 MPa). Cuando el proceso de
pulverización se completó, las perlas se secaron mediante el
suministro adicional de aire seco a 50-55ºC durante
10 min. Las esferas recubiertas se dejaron enfriar en el aparato
suministrándoles aire seco a 20º-25ºC durante aproximadamente 5 a
15 minutos. Las perlas se retiraron del aparato y se almacenaron en
recipientes adecuados.
Claims (14)
1. Un compuesto que tiene la fórmula
un N-óxido, una sal de
adición de ácido aceptable desde el punto de vista farmacéutico o
una forma estereoquimicamente isomérica de éstos,
donde
n es cero, 1, 2, ó 3;
X es N o CH;
cada R^{1} es independientemente halo, nitro,
ciano, amino, hidroxi, C_{1-4}alquilo,
C_{1-4}alquiloxi o trifluorometilo;
R^{2} es hidrógeno;
C_{3-7}alquenilo;
C_{3-7}alquinilo; arilo;
C_{3-7}cicloalquilo;
C_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquilo
sustituido con hidroxi, C_{1-4}alquiloxi,
C_{3-7}cicloalquilo o arilo;
R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente
hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo o arilo; o
R^{3} y R^{4} tomados juntos forman un
radical bivalente -R^{3}-R^{4}- de fórmula:
donde R^{5a}, R^{5b}, R^{5c}
y R^{5d} son cada uno independientemente hidrógeno,
C_{1-6}alquilo o arilo; y arilo es fenilo o fenilo
sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre
halo, nitro, ciano, amino, hidroxi,
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi
o
trifluorometilo.
2. Un compuesto como el que se reivindica en la
reivindicación 1 donde n es 1 ó 2 y cada R^{1} es
independientemente halo.
3. Un compuesto como el que se reivindica en las
reivindicaciones 1 ó 2 donde R^{3} y R^{4} son
independientemente hidrógeno o C_{1-6}alquilo, o
R^{3} y R^{4} forman un radical bivalente
-R^{3}-R^{4}- de fórmula (a), (b), (c), (d) o
(e).
4. Un compuesto como el que se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde R^{2} es
C_{3-7}cicloalquilo o
C_{1-6}alquilo.
5. Un compuesto como el que se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde los sustituyentes
del anillo 1,3-dioxolano tienen una configuración
cis.
6. Un compuesto como el que se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde el anillo fenilo
unido en la posición 4 del anillo 1,3-dioxolano es
un anillo 2,4-difluorofenilo; R^{3} y R^{4}
forman un radical bivalente -R^{3}-R^{4}- de
fórmula (c) donde R^{5a}, R^{5b}, R^{5c} y R^{5d} son
hidrógeno; y R^{2} es metilo, etilo, propilo, butilo,
1-metiletilo o 1-metilpropilo.
7. Un compuesto como el que se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para ser utilizado como un
medicamento.
8. El uso de un compuesto como el que se
reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la
fabricación de un medicamento para tratar micosis.
9. Una preparación farmacéutica que comprende un
excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico y, como
principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto como el reivindicado en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6.
10. Un proceso para preparar un compuesto como el
que se reivindica en la reivindicación 1, que se caracteriza
por
a) la O-alquilación de un fenol
adecuadamente sustituido de fórmula (III) con un reactivo
alquilante de fórmula (II)
donde W representa un grupo
saliente reactivo adecuado, y n, X, R^{1} a R^{4} son como se
definen en la reivindicación 1, en un disolvente inerte a los
efectos de la reacción adecuado, en presencia de una base adecuada
y opcionalmente en atmósfera
inerte;
b) la transacetalación de un acetal de fórmula
(V) con un 1,2-diol de fórmula (IV) mediante la
agitación de los reactantes en un disolvente inerte a los efectos
de la reacción adecuado en presencia de un catalizador ácido
adecuado,
donde R representa un grupo alquilo
o ambos radicales R tomados juntos pueden también formar un radical
alcanodiilo bivalente, y n, X, R^{1} a R^{4} son como se
definen en la reivindicación
1;
c) mediante la ciclización de un producto
intermedio de fórmula (VI) o (IX) con una amina de fórmula (VII) o
(VIII), respectivamente, opcionalmente en un disolvente inerte a
los efectos de la reacción y opcionalmente en presencia de una
base;
donde W representa un grupo
saliente reactivo adecuado, y n, X, R^{1} a R^{4} son como se
definen en la reivindicación
1;
d) la N-alquilación de un compuesto de
fórmula (X) con un reactivo alquilante de fórmula
R^{2}-W (XI)
donde W representa un grupo
saliente reactivo adecuado, y n, X, R^{1} a R^{4} son como se
definen en la reivindicación
1;
e) haciendo reaccionar un producto intermedio de
fórmula (XVII) con un isocianato R^{2}-N=C=O en
un disolvente inerte a los efectos de la reacción, obteniéndose así
un compuesto de fórmula (I-a);
donde n, X, R^{1} a R^{3} son
como se definen en la reivindicación 1; obteniéndose así un
compuesto de fórmula
(I-a);
f) haciendo reaccionar un producto intermedio de
fórmula (XVIII) con un producto intermedio NHR^{2}R^{4} donde L
es un grupo saliente adecuado, n, X, R^{1} a R^{3} son como se
definen en la reivindicación 1, R^{4} se define como hidrógeno;
C_{1-6}alquilo,
C_{3-7}cicloalquilo y arilo, en un disolvente
inerte a los efectos de la reacción y en presencia de una base
adecuada; y donde grupos amino reactivos en R^{2}, en caso que
estén presentes, son protegidos con un grupo protector P, y
posteriormente, si fuera necesario, desprotegidos utilizando
técnicas de desprotección conocidas por los técnicos de la
profesión; obteniéndose así un compuesto de fórmula
(I-b);
y, si se desea, convirtiendo los
compuestos de fórmula (I) uno en otro siguiendo transformaciones
conocidas por los técnicos de la profesión; y además, si se desea,
convirtiendo los compuestos de fórmula (I), en una sal de adición
de ácido, no tóxica, terapéuticamente activa mediante el
tratamiento con un ácido o a la inversa, convirtiendo la sal de
adición de ácido en la base libre mediante el tratamiento con
álcali; y, si se desea, preparando las formas estereoquímicamente
isoméricas o las formas N-óxido de
éstos.
11. La combinación de un compuesto de fórmula (I)
como el que se define en la reivindicación 1 y otro compuesto
antifúngico.
12. Una combinación como la que se reivindica en
la reivindicación 11 para usar como un medicamento.
13. Un producto que contiene (a) un compuesto de
fórmula (I), como el que se define en la reivindicación 1, y (b)
otro compuesto antifúngico, como una preparación combinada para el
uso simultáneo, por separado o consecutivo en el tratamiento
antifúngico.
14. Una preparación farmacéutica que contiene un
excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico y como
principio activo (a) un compuesto de fórmula (I) como el que se
define en la reivindicación 1, y (b) otro compuesto
antifúngico.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP97202181 | 1997-07-11 | ||
EP97202181 | 1997-07-11 | ||
PCT/EP1998/004194 WO1999002523A1 (en) | 1997-07-11 | 1998-07-07 | 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals |
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