HU225159B1 - 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same Download PDF

Info

Publication number
HU225159B1
HU225159B1 HU0004459A HUP0004459A HU225159B1 HU 225159 B1 HU225159 B1 HU 225159B1 HU 0004459 A HU0004459 A HU 0004459A HU P0004459 A HUP0004459 A HU P0004459A HU 225159 B1 HU225159 B1 HU 225159B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
compounds
mixture
Prior art date
Application number
HU0004459A
Other languages
English (en)
Inventor
Lieven Meerpoel
Jan Heeres
Frank Christopher Odds
Bossche Hugo Florent Ad Vanden
Der Veken Louis Jozef Elis Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HUP0004459A2 publication Critical patent/HUP0004459A2/hu
Publication of HUP0004459A3 publication Critical patent/HUP0004459A3/hu
Publication of HU225159B1 publication Critical patent/HU225159B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

(57) Kivonat
A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében n értéke 0, 1,2 vagy 3,
X jelentése nitrogénatom vagy -CH= képletű csoport,
R1 jelentése az egyes előfordulási helyeken egymástól függetlenül halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport, alkilcsoport, alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, alkenilcsoport, alkinilcsoport, arilcsoport, cikloalkilcsoport, alkilcsoport vagy hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttal, cikloalkilcsoporttal vagy arilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport,
HU 225159 Β1
Az aktában kiegészítő műszaki információ található. A leírás teijedelme 20 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 225 159 Β1
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy arilcsoport, vagy
R3 és R4 jelentése együtt (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű kétértékű csoport, ahol R5a, R5b, R5c és R5d jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport vagy arilcsoport, ahol az arilcsoport jelentése fenilcsoport vagy egy, kettő vagy három halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport, alkilcsoport, alkoxicsoport és trifluor-metil-csoport közül megválasztott szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport.
A találmány kiterjed a fenti vegyületek előállítására és gyógyszerként történő alkalmazására.
A találmány új 2,4,4-triszubsztituált-1,3-dioxolán-származékokra, ezek előállítására, ezeket tartalmazó készítményekre, valamint ezek gyógyszerként történő alkalmazására vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek gomba elleni hatással rendelkeznek.
Az EPO 118 138 számú irat 2,2,4-triszubsztituált1,3-dioxolán-származékokat ismertet, amelyek antimikrobiológiai hatással rendelkeznek, és gátolják a Candida albicans növekedését. A találmány szerinti vegyületek eltérnek az ismert vegyületektől az 1,3-dioxolángyűrűk szubsztitúciós mintájában.
A WO 88/05 048 számú irat 2,4,4-triszubsztituált1,3-dioxolán-származékokat ismertet, amelyek gomba elleni hatással rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek eltérnek az ismert vegyületektől az 1,3-dioxolángyűrű 2-helyzetében található 4-(4-fenil-piperazinil)-fenoxi-metil-csoport szerkezetében.
A találmány szerinti vegyületek gombák széles köre ellen hatékonyak, és elsősorban dermatofiták ellen hatékonyak.
A találmány tárgyát képezik ezért az (I) általános képletű vegyületek, ezek N-oxid-formái, farmakológiailag alkalmazható sói és sztereokémiái izomer formái, a képletben n értéke 0,1,2 vagy 3,
X jelentése nitrogénatom vagy -CH= képletű csoport, R1 jelentése az egyes előfordulási helyeken egymástól függetlenül halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 3-7 szénatomos alkenilcsoport, 3-7 szénatomos alkinilcsoport, arilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy arilcsoport, vagy
R3 és R4 jelentése együtt (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű kétértékű csoport, ahol R5a, R5b, R5c és R5d jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport, ahol az arilcsoport jelentése fenilcsoport vagy egy, kettő vagy három halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport és trifluormetil-csoport közül megválasztott szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport.
A fenti értelmezésben a halogénatom értelmezése fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogéncsoport, amely
1- 4 szénatomot tartalmaz. Példaként említhető a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, 1-metil-etil-csoport, butilcsoport, 2-butilcsoport, 2-metil-propil-csoport és 2,2-dimetii-etil-csoport. Az 1-6 szénatomos alkilcsoport jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és ennek 5 vagy 6 szénatomos hosszabb szénláncú homológja. Ez utóbbira példaként említhető a pentilcsoport, 2-metil-butil-csoport, hexilcsoport és 2-metil-pentil-csoport. A 3-6 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogéncsoport, amely 3-6 szénatomot tartalmaz. Példaként említhető a propilcsoport, 1 -metil-etil-csoport, butilcsoport, 2-metil-propil-csoport, 2,2-dimetil-etil-csoport, pentilcsoport, 2-metil-butil-csoport, hexilcsoport és 2-metil-pentil-csoport. A 3-7 szénatomos alkenilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoport, amely egy kettős kötést és 3-7 szénatomot tartalmaz. Példaként említhető a 2-propenilcsoport, 3-butenilcsoport, 2-butenilcsoport, 2-pentenilcsoport, 3-metil-2-butenil-csoport,
2- hexenilcsoport és 2-heptenilcsoport. A 3-7 szénatomos alkenilcsoportnak a nitrogénatomhoz kapcsolódó szénatomja előnyösen telített. A 3-7 szénatomos alkinilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoportot jelent, amely egy kettős kötést és
3- 7 szénatomot tartalmaz. Példaként említhető a 2-propinilcsoport, 3-butinilcsoport, 2-butinilcsoport, 2-pentinilcsoport, 3-metil-2-butinil-csoport, 2-hexinilcsoport és 2-heptinilcsoport. A 3-7 szénatomos alkenilcsoport nitrogénatomhoz kapcsolódó szénatomja előnyösen telített. A 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportra példaként említhető a ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport és cikloheptilcsoport.
A fent említett farmakológiailag alkalmazható savaddíciós só lehet bármely olyan terápiásán aktív nem toxikus savaddíciós só, melynek kialakítására az (I) általános képletű vegyületek képesek. Ezek a sók könnyen előállíthatók, ha a vegyület bázisformáját megfelelő savval kezeljük. A savra példaként említhetők a szervetlen savak, így hidrogén-halogenidek, például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, valamint a kén2
HU 225 159 Β1 sav, salétromsav és foszforsav, továbbá a szerves savak, így ecetsav, propánsav, hidroxi-ecetsav, hidroxipropánsav, 2-oxo-propánsav, etándisav, propándisav, (Z)-2-buténdisav, (E)-2-buténdisav, 2-hidroxi-butándisav, 2,3-dihidroxi-butándisav, 2-hidroxi-1,2,3-propántrikarbonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, 4-metil-benzolszulfonsav, ciklohexánszulfaminsav, 2-hidroxi-benzoesav és 4-amino-2-hidroxibenzoesav. Lehetőség van továbbá arra, hogy a sót lúggal kezelve szabad bázissá alakítsuk.
Az „addíciós só” kifejezés felöleli azokat a hidrátokat és szolvátokat, melyek kialakítására az (I) általános képletű vegyületek képesek. Ezekre példaként említhetők a hidrátok és alkoholátok.
A találmány szerinti vegyületek N-oxid-formái olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben egy vagy több nitrogénatom oxidált formában, úgynevezett N-oxid formájában található.
Az „(I) általános képletű vegyület kifejezés ezért felöleli az N-oxid-formákat, a farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sókat és a sztereokémiái izomer formákat.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekre az alábbi feltételek közül egy vagy több érvényes:
1. n értéke 1 vagy 2,
2. R1 jelentése halogénatom,
3. R2 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy
1-6 szénatomos alkilcsoport,
4. R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R3 és R4 jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű kétértékű csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében n értéke 1 vagy 2, R1 jelentése az egyes előfordulási helyeken halogénatom. Ezen belül különösen előnyös, ha n értéke 2, és R1 jelentése fluoratom, elsősorban 2- és 4-helyzetben kapcsolódó fluoratom.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében X jelentése nitrogénatom.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében R3 és R4 jelentése együtt (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű kétértékű csoport, ahol R5a, R5b, R5c és R5d jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyös, ha R3 és R4 jelentése együtt (c) általános képletű kétértékű csoport, ahol R5a és R5b jelentése hidrogénatom, R5c és R5d jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, illetve (d) általános képletű kétértékű csoport, ahol R5a és R5b jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy (e) általános képletű kétértékű csoport, ahol R5a jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében R2 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ezen belül előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport, így 3-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkillánc α-helyzetben elágazik. Az ilyen előnyös alkilláncra példaként említhető az 1-metil-etil-csoport és 1-metil-propil-csoport.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol az 1,3-dioxolángyűrű 4-helyzetében kapcsolódó fenilgyűrű 2,4-difluor-fenil-csoport, R3 és R4 jelentése együtt (c) általános képletű kétértékű csoport, ahol R5a és R5b jelentése hidrogénatom, R5c és R5d jelentése hidrogénatom, vagy mindkettő 1-6 szénatomos alkilcsoport. R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol az 1,3-dioxolángyűrű szubsztituensei c/sz-konfigurációban állnak. Ezen belül előnyösen az enantiomerszempontból tiszta c/sz-izomerek.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol az 1,3-dioxolángyűrű 4-helyzetében kapcsolódó fenilgyűrű 2,4-difluor-fenil-csoport, R3 és R4 jelentése együtt (c) általános képletű kétértékű csoport, ahol R5a, R5b, R5c és R5d jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, butilcsoport, 1 -metil-etil-csoport vagy 1 -metil-propilcsoport, elsősorban 1-metil-etil-csoport.
Különösen előnyös az 1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluor-fen il )-4-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-2-il]-metoxij-fenil]-1 -piperazinil]-fenil]-3-( 1 -metil-etil)-2imidazolidinon, valamint ennek N-oxid-formái, farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sói és sztereokémiái izomer formái.
Az (I) általános képletű vegyületek különböző eljárásokkal előállíthatok. Az (I) általános képlet és az előállítás során alkalmazott intermedierek képletének egyszerűsítése érdekében a 2,4,4-triszubsztituált részt T-vel jelöljük.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyösen előállíthatok egy megfelelően szubsztituált (lll) általános képletű fenolszármazék (II) általános képletű alkilezőszerrel végzett O-alkilezésével, a képletekben W jelentése lehasadócsoport, például halogénatom vagy szulfonil-oxi-csoport.
Az O-alkilezést előnyösen megfelelő inért oldószerben végezzük bázis jelenlétében és adott esetben inért atmoszférában, például oxigénmentes argonatmoszférában vagy nitrogénatmoszférában. Oldószerként alkalmazhatók például szénhidrogének, halogénezett szénhidrogének, alkanolok, éterek, ketonok, észterek, dipoláros aprotikus oldószerek és ezek elegyei. A reakció során felszabaduló savat megfelelő bázissal kötjük meg. Bázisként alkalmazható például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid vagy nátrium-hidrid, valamint aminok, így trietil-amin. Bizonyos esetekben előnyös lehet, ha a (lll) általános képletű fenolszármazékot először fémsóvá, például nátriumsóvá alakítjuk, amelyhez a (lll) általános képletű vegyületet fémbázissal, így nátrium-hidriddel reagáltatjuk, majd a kapott fémsót reagáltatjuk a (II) általános képletű vegyülettel. A reakcióelegyet adott esetben kevertetjük és melegítjük a reakcióráta fokozása érdekében.
HU 225 159 Β1
Az eljárás során és a többi eljárással kapott reakciótermék az elegyből izolálható, és kívánt esetben a szokásos módszerekkel, például extrahálással, kristályosítással, elkeveréssel és kromatografálással tovább tisztítható.
Alternatív módon az O-alkílezés megvalósítható a fázistranszfer katalizátoros reakciók ismert körülményei között is. Ennek során a reagenseket megfelelő bázissal és adott esetben inért atmoszféra alatt a fent említett módon kevertetjük, megfelelő fázistranszfer katalizátor jelenlétében. A reakcióráta kismértékben megemelt hőmérséklettel fokozható.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá egy (V) általános képletű acetál (IV) általános képletű 1,2-diolszármazékkal történő transzacetálozásával, melynek során a reagenseket megfelelő inért oldószerben kevertetjük savkatalizátor jelenlétében.
Az (V) általános képletben és a további esetekben R jelentése az egyes előfordulási helyeken egymástól függetlenül alkilcsoport, vagy két R jelentése együtt kétértékű alkándiilcsoport, 1,2-etándiilcsoport, 1,3propándiilcsoport vagy 2,2-dimetil-1,3-propándiil-csoport. Katalizátorként alkalmazható például hidrogénklorid, hidrogén-bromid, kénsav vagy szulfonsav. Inért oldószerként alkalmazhatók például aromás szénhidrogének, halogénezett szénhidrogének, éterek vagy ezek elegyei. A transzacetálozás előnyösen megvalósítható mintegy 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. Egyes esetekben azonban a reakciót kismértékben megemelt hőmérsékleten végezzük, az egyensúlynak az (I) általános képletű acetál irányába történő eltolása érdekében. A transzacetálozás során felszabaduló alkohol vagy diói a reakcióelegyből a szokásos módszerekkel, például desztillálással eltávolítható.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá egy (VI) vagy (IX) általános képletű intermedier (VII) vagy (Vili) általános képletű aminnal történő ciklizálásával. A ciklizálási reakciót előnyösen úgy végezzük el, hogy a reagenseket adott esetben inért oldószerben kevertetjük. Oldószerként alkalmazható például víz, aromás oldószer, alkanol, keton, észter, éter, dipoláros aprotikus oldószer vagy ezek elegyei. A reakció során keletkező savat kívánt esetben megfelelő bázissal kötjük meg. Bázisként alkalmazható például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, kalcium-oxid, nátrium-acetát, nátrium-metoxid, nátrium-hidrid, nátrium-amid, valamint szerves bázis, így trietil-amin. A reakciót bizonyos esetekben jodidsó, például kálium-jodid vagy koronaéter, például 1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktadekán jelenlétében végezzük. A reakcióráta fokozható kevertetéssel és kismértékben megemelt hőmérséklettel.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá egy (X) általános képletű vegyület (XI) általános képletű alkilezőszerrel történő alkilezésével.
Az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, melyek az (l-a) képlettel ábrázolhatok, előállíthatók továbbá egy (XVII) általános képletű intermedier R2-N=C=O általános képletű izocianáttal történő reagáltatásával, amit inért oldószerben, például diklór-metánban végzünk.
Az R4 helyén hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy arilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, vagyis az (l-b) általános képletű vegyületek, ahol a fenti R4 szubsztituenst R4’ jelöli, előállíthatók, ha egy (XVIII) általános képletű intermediert, a képletben L jelentése lehasadócsoport, így fenoxicsoport, triklór-metoxi-csoport, klóratom vagy imidazolilcsoport, NHR2R4’ általános képletű intermedierrel reagáltatunk inért oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy klór-metánban, és megfelelő bázis, például trietil-amin jelenlétében. Az R2 jelentésében adott esetben előforduló reakcióképes aminocsoportot P védőcsoporttal védjük, amire példaként említhető az 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport. A reakció után a reakcióképes aminocsoport védőcsoportját a szokásos módon eltávolítva, kívánt (l-b) általános képletű vegyületet kapunk.
Az (I) általános képletű vegyületek a szokásos transzformációs lépésekkel egymásba átalakíthatok.
Az (I) általános képletű vegyületek ezenkívül a megfelelő N-oxid-formává alakíthatók, a 3-értékű nitrogén N-oxid-formává történő átalakítására alkalmas ismert módszerekkel. Az ilyen N-oxidálást általában úgy végezzük, hogy az (I) általános képletű vegyületet megfelelő szerves vagy szervetlen peroxiddal reagáltatjuk. Szervetlen peroxidként alkalmazható például hidrogén-peroxid, alkálifém- vagy alkáliföldfém-peroxid, így nátrium-peroxid vagy kálium-peroxid; míg szerves peroxidként alkalmazhatók például peroxisavak, így benzol-karboperoxisav vagy halogénatommal szubsztituált benzo-karboperoxisav, például 3-klórbenzo-karboperoxisav, valamint peroxo-alkánsavak, például peroxo-ecetsav, továbbá alkil-hidroperoxidok, például ferc-butil-hidroperoxid. Oldószerként alkalmazható például víz, rövid szénláncú alkanol, így etanol, szénhidrogének, így toluol, keton, így 2-butanon, halogénezett szénhidrogén, így diklór-metán és ezek elegyei.
A fenti eljárások során alkalmazott intermedierek és kiindulási anyagok egy része ismert, a többi ismert módszerekkel előállítható. A (II) általános képletű vegyületek előállítását ismerteti a WO 88/05 048 számú irat, a (III), (VII) és (IX) általános képletű vegyület előállítását ismerteti az US 4 619 931, US 4 861 879 és/vagy EP 0 331 232 számú irat.
Közelebbről, a (II) általános képletű vegyületek előállíthatók (IV) általános képletű intermedierekből és (XII) általános képletű acetálszármazékokból, az (I) általános képletű vegyületeknek (IV) és (V) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertetett transzacetálozási eljárással. Az acetálozás diasztereoszelektivitása a cisz-sztereoizomer irányába eltolható, ha W jelentése hidroxilcsoport.
A (IV) általános képletű intermedierek előállíthatók egy (XIII) általános képletű acetálszármazékból 1Himidazollal vagy 1,2,4-triazollal végzett N-alkilezéssel, majd a kapott (XIV) általános képletű acetálszármazék savas-vizes közegben történő hidrolízisével. Alternatív
HU 225 159 Β1 módon a (XIII) általános képletű acetálszármazékot először hidrolizáljuk, majd 1H-imidazollal vagy 1,2,4triazollal W-alkilezzük.
A (XIII) általános képletű intermedier előállítható egy (XV) általános képletű 2-propanonszármazék és egy (XVI) általános képletű megfelelően szubsztituált Grignard-reagens reakciójával, majd bázissal kiváltott epoxidképzéssel és ketonnal Lewis-sav jelenlétében, például ón(IV)-klorid jelenlétében végzett acetálozással.
Az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XVII) általános képletű intermedierek, vagyis a (XVII-a) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha egy (ΧΙΧ-a) általános képletű intermediert, ahol NP2 jelentése védett aminocsoport, ahol P jelentése például 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, vagy NP2 jelentése funkcionális származék, így nitrocsoport, egy (II) általános képletű intermedierrel reagáltatunk, a (II) általános képletű vegyületek és a (III) általános képletű vegyületek reakciójánál ismertetett körülmények között. Az így kapott (ΧΙΧ-b) általános képletű intermedierről a védőcsoportot a szokásos módon eltávolítjuk. Ha NP2 jelentése nitrocsoport, akkor a (XVII-a) általános képletű vegyületet a szokásos módon végzett redukálással, például hidrogénnel katalizátor, így aktív szénre felvitt palládium jelenlétében végzett redukálással kapjuk. Az R3 helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy árucsoportot tartalmazó (XVII) általános képletű intermedierek, vagyis a (XVII-b) általános képletű vegyületek, ahol az R3 szubsztituenst R3' jelöli, előállíthatók egy (XVII-a) általános képletű vegyület és egy W-R3’ általános képletű intermedier, vagy R3’ helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületek esetében ennek funkcionális származéka, így paraformaldehid és nátrium-metanolát elegyének reakciójával inért oldószerben, például metanolban, megfelelő redukálószer, például nátrium-bór-hidrid jelenlétében.
A (XVIII) általános képletű intermedierek előállíthatók egy (XVII) általános képletű vegyület és klór-formiát, például fenil-klór-formiát vagy triklór-metil-klór-formiát, bisz(triklór-metil)-karbonát vagy ennek funkcionális származéka, így 1,1’-karbonil-bisz-1H-imidazol reakciójával. A (XVIII) általános képletű vegyületet, és ezt követően az (l-b) általános képletű vegyületet előnyösen ugyanabban a reakcióelegyben állítjuk elő.
A „sztereokémiái izomer forma” kifejezés az (I) általános képletű vegyületek összes lehetséges izomer formáját felöleli. Az (I) általános képletből látható, hogy a találmány szerinti vegyületek legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, nevezetesen a dioxolánmag 2- és 4-helyzetében. Az R1-R5 szubsztituensek jelentésétől függően az (I) általános képletű vegyületek adott esetben harmadik vagy további aszimmetrikus szénatomokat tartalmazhatnak. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek különböző sztereokémiái izomer formákban fordulhatnak elő. Ellenkező értelmű megjelölés hiányában a vegyületek kémiai megnevezése az összes lehetséges sztereokémiái izomer forma elegyét jelenti, mely elegy tartalmazza az alap-molekulaszerkezet alapján lehetséges összes diasztereoizomert és enantiomert.
A fenti vegyületek és intermedierek sztereokémiailag tiszta formái olyan izomerek, amelyek az adott vegyület vagy intermedier alap-molekulaszerkezetének más enantiomer vagy diasztereomer formájától lényegében mentesek. Közelebbről, a tiszta sztereoizomer olyan vegyületet vagy intermediert jelent, amelynél a sztereoizomerfelesleg legalább 80%, vagyis az egyik izomer mennyisége minimum 90% (és a többi lehetséges izomerek mennyisége maximum 10%) és legfeljebb 100%, vagyis az egyik izomer mennyisége 100%, és más lehetséges izomer nincs jelen, előnyösen az izomerfelesleg 90-100%, különösen előnyösen 94-100%, ezen belül elsősorban 97-100%. A „tiszta enantiomer” és „tiszta diasztereomer” kifejezéseket hasonlóképpen kell értelmezni, de ebben az esetben enantlomerfeleslegről, illetve diasztereomerfeleslegről van szó.
Az egyes aszimmetriacentrumok abszolút konfigurációja az R és S sztereokémiái jelölésekkel azonosítható a Pure Appl. Chem. 45, 11-30, (1976) szerint. A „cisz” és „transz” kifejezéseket a Chemical Abstracts nómenklatúrája [J. Org. Chem. 35, (9), 2849-2867 (1970)] szerint alkalmazzuk, és a szubsztituensek helyzetét jelöli egy gyűrűn, közelebbről az (I) általános képletű vegyületekben található dioxolángyűrűn. így például a dioxolángyűrű cisz- vagy fransz-konfigurációjának meghatározásakor a dioxolángyűrű 2-helyzetében található szénatom legnagyobb prioritású szubsztituensét és a dioxolángyűrű 4-helyzetében található szénatom legnagyobb prioritású szubsztituensét vesszük figyelembe (a szubsztituensek prioritását a Cahn-lngold-Prelog sorrend alapján határozzuk meg). Ha a legnagyobb prioritású két szubsztituens a gyűrű ugyanazon oldalán található, akkor a konfiguráció cisz, ellenkező esetben transz.
így például a B.3. példában leírt 51. számú vegyület, vagyis a (2S-cisz)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluor-feníl)4-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolán-2-il]-metoxi]-fenil]-1-piperazinil]-fenil]-3-(1-metil-etil)-2-imidazolidinon aszimmetrikus szénatomjainak abszolút konfigurációja a (2S-cisz) képletben megadott módon ábrázolható, vagyis a dioxolángyűrű 2-helyzetében található szénatom konfigurációja S, és a 4-helyzetben található szénatom konfigurációja R.
A találmány szerinti vegyületek és intermedierek tiszta sztereoizomer formái a szokásos módszerekkel előállíthatók. így például az enantiomerek az optikailag aktív savakkal képzett diasztereomer sók szelektív kristályosításával szétválaszthatok. Alternatív módon az enantiomerek királis álló fázison végzett kromatográfiás eljárással is szétválaszthatok. A tiszta sztereokémiái izomer formák előállíthatók továbbá a megfelelő kiindulási anyagok tiszta sztereokémiái izomer formáiból, abban az esetben, ha a reakció sztereospecifikus módon játszódik le. A megfelelő vegyület adott sztereoizomer formáját előnyösen sztereospecifikus eljárással állítjuk elő. Ezekhez az eljárásokhoz előnyösen tiszta
HU 225 159 Β1 enantiomer kiindulási anyagokat alkalmazunk. Az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomer formái az oltalmi körhöz tartoznak.
Az (I) általános képletű vegyületek diasztereomer racemátjai a szokásos szétválasztási módszerekkel előállíthatok. Előnyösen alkalmazhatók a megfelelő fizikai szétválasztási módszerek, például szelektív kristályosítás és kromatografálás, így oszlopkromatografálás.
Mivel a sztereokémiái konfiguráció már egy sor intermedierben rögzül, például a (II), (VI), (Vili) és (X) általános képletű intermedierben, és ezek megfelelő prekurzoraiban, a cisz- és transz-formák szétválasztása ezeknél a vegyületeknél is megvalósítható. Az ilyen intermedierek cisz- és transz-formáinak szétválasztását az (I) általános képletű vegyületek cisz- és transz-formáinak szétválasztásánál fent említett szokásos módszerekkel végezzük. Az (I) általános képletű vegyület megfelelő diasztereomer formái ezután az ilyen intermedierekből a fent ismertetett módszerekkel előállíthatók.
Nyilvánvaló, hogy a cisz- és transz-racemátok a megfelelő optikai izomerekké, vagyis cisz(+)- és cisz(-)-, illetve transz(+)- és franszf-J-izomerekké választhatók szét, amit a szokásos módszerekkel végzünk. Ha a fent említett intermedierekben és/vagy vegyietekben további aszimmetriacentrum található, a kapott sztereoizomerelegyek a fent említett módszerekkel tovább szeparálhatók. A kívánt specifikus sztereokémiái formát előnyösen sztereoszelektív módszerrel állítjuk elő, amihez előnyösen tiszta enantiomer kiindulási anyagokat használunk.
Az (I) általános képletű vegyületek, ezek farmakológiailag alkalmazható sói és sztereokémiái izomer formái felhasználhatók gombák in vivő irtására. A találmány szerinti vegyületek gombák széles köre ellen hatékonyak. Példaként említhetők a Candida spp., így Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tripicalis; Aspergillus spp., így Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp., így Trydhophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum, valamint különböző penészgombák.
A találmány szerinti vegyületek különösen erős gomba elleni hatással rendelkeznek különböző gombaizolátumokkal szemben, és orálisan jól adagolhatok. A gomba elleni hatékonyságot igazolják az in vitro kísérletek, így a gombákkal szemben, például Candidaés dermafofffaizolátumokkal szemben mutatott érzékenység meghatározása, és különböző gombákban, így Candida albicans és Trichophyton mentagrophytes esetében a szterolszintézisre gyakorolt hatás vizsgálata. A találmány szerinti vegyületek gomba elleni hatását igazolják az in vivő kísérletek is, például egér-, tengerimalac- és patkánymodellekben, például Trichophyton quinckeanum vagy Microsporum canis gombával fertőzött egerek orális kezelésénél. A mellékelt példákban Candida kefyr és Trichophyton rubrum gombák ellen igazoljuk az in vitro gomba elleni hatást.
Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók emberek és meleg vérű állatok kezelésére gombás fertőzések ellen. Ennek során az (I) általános képletű vegyületet, ennek N-oxid-formáját, farmakológiailag alkalmazható sóját vagy lehetséges sztereoizomer formáját hatékony mennyiségben szisztemikusan adagoljuk a betegnek vagy meleg vérű állatnak. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerként alkalmazhatók, és előnyösen használhatók gombás fertőzések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
A terápiásán hatékony napi mennyiség általában 0,05-20 mg/kg testtömeg.
A találmány tárgyát képezi továbbá gombás fertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény, amely terápiásán hatékony mennyiségben (I) általános képletű vegyületet tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyag vagy hígítóanyag mellett.
Farmakológiai tulajdonságuk alapján a találmány szerinti vegyületek különböző gyógyszerkészítmények formájában szerelhetők ki, amelyek szisztemikusan vagy helyileg adagolhatok.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállításához a találmány szerinti vegyület terápiásán hatékony mennyiségét bázis vagy addíciós só formájában hatóanyagként alaposan összekeverjük egy gyógyszerészeti hordozóanyaggal, mely hordozóanyag a kívánt adagolási formától függően tetszőleges hordozóanyag lehet. A gyógyszerkészítményt előnyösen dózisegység formájában szereljük ki, ami adagolható például orálisan, rektálisan, perkután vagy parenterális injekció formájában.
Az orálisan adagolható készítmény előállításához például bármely ismert gyógyszerészeti hordozóanyag alkalmazható. Ezekre példaként említhetők a víz, glikolok, olajok és alkoholok orálisan adagolható folyékony készítmény, így szuszpenzió, szirup, elixír vagy oldat esetében; valamint szilárd hordozóanyagok, így keményítők, cukrok, kaolin, csúsztatószerek, kötőanyagok és szétesést elősegítő szerek por, pirula, kapszula és tabletta esetében. A könnyű adagolhatóság miatt orális dózisegységként különösen előnyös a tabletta és a kapszula, amely szilárd gyógyszerészeti hordozóanyagot tartalmaz. Helyi adagoláshoz készítményként alkalmazható bármely ismert, helyi adagolásra alkalmas készítmény, így krém, gél, sampon, tinktúra, paszta, kenőcs, krém és por. A találmány szerinti vegyületek helyi adagolásra alkalmas készítményként különösen előnyösen kiszerelhetők a körmön keresztül adagolható készítmény formájában. Perkután adagolásra alkalmas készítmény esetében a hordozóanyag adott esetben behatolást elősegítő szert és/vagy megfelelő nedvesítőszert tartalmaz, adott esetben kis mennyiségű megfelelő és tetszőleges adalék anyag mellett, ami nem károsítja a bőrt. Az ilyen adalék anyag elősegítheti a bőrön keresztül történő adagolást és/vagy a kívánt készítmény előállítását. Ezek a készítmények különböző módszerekkel adagolhatok, például transzdermális felkenéssel, felöntéssel vagy kenőcs formájában. Parenterális készítmény előállításához hordozóanyagként ál6
HU 225 159 Β1 falában legalább részben steril vizet használunk. Az injektálható oldat előállítható például hordozóanyagként sóoldat, glükózoldat vagy sóoldat és glükóz oldat elegye alkalmazásával. Az injektálható szuszpenzió előállításához megfelelő folyékony hordozóanyagot és szuszpendálószert használunk.
Az (I) általános képletű vegyületek oldékonysága és/vagy stabilitása a gyógyszerkészítményben előnyösen befolyásolható például α-, β- vagy γ-ciklodextrin vagy ezek származékai alkalmazásával. Társoldószerként alkalmazhatók továbbá alkoholok, amelyek szintén fokozzák az (I) általános képletű vegyület oldékonyságát vagy stabilitását. Vizes készítmények előállításához előnyösebben használhatók a találmány szerinti vegyületek addíciós sói, mivel ezek vízben jobban oldódnak.
Ciklodextrinként előnyösen alkalmazhatók az α-, βés γ-ciklodextrinek, valamint ezek éterei és vegyes éterei, ahol az anhidroglükózegység egy vagy több hidroxilcsoportja 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, előnyösen metilcsoporttal, etilcsoporttal vagy izopropilcsoporttal szubsztituálva van. Példaként említhető a véletlenszerűen metilezett β-CD. A hidroxilcsoportok szubsztituenseire további példaként említhető az 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, így hidroxi-etil-csoport, hidroxi-propil-csoport vagy hidroxi-butil-csoport; 1-6 szénatomos karboxi-alkil-csoport, így karboxi-metil-csoport vagy karboxi-etil-csoport; 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, így acetilcsoport; alkilrészeiben 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-alkil-csoport vagy karboxi-alkil-oxi-alkil-csoport, így karboxi-metoxi-propil-csoport vagy karboxi-etoxi-propil-csoport; alkilrészeiben
1- 6 szénatomos alkil-karbonil-oxi-alkil-csoport, így
2- acetil-oxi-propil-csoport. Komplexképzőként és/vagy szolubilizálóként különösen előnyösen alkalmazható a β-CD, véletlenszerűen metilezett β-CD, 2,6-dimeίϋ-β^Ο, 2-hidroxi-etil^-CD, 2-hidroxi-etil-y-CD, 2-hidroxi-propil-y-CD és (2-karboxi-metoxi)-propil-8-CD, ezen belül elsősorban a 2-hidroxi-propil-8-CD (2-ΗΡ-β-ΰϋ).
A „vegyes éter kifejezés olyan ciklodextrinszármazékot jelent, ahol legalább két hidroxilcsoport van éterezve különböző csoportokkal, így hidroxi-propil-csoporttal és hidroxi-etil-csoporttal.
Az átlag moláris szubsztitúció (M. S.) érték az 1 mól anhidroglükózra vonatkoztatott alkoxiegységek átlagos mólszámát adja meg. Az M. S. érték különböző analitikai módszerekkel, így nukleáris mágneses rezonancia (NMR), tömegspektrometria (MS) és infravörös spektroszkópia (IR) segítségével meghatározható. Az alkalmazott technikától függően az adott ciklodextrinszármazékra kapott értékek kismértékben eltérhetnek egymástól. Az M. S. érték előnyös tartománya tömegspektrometriás vizsgálattal 0,125-10.
Az átlagos szubsztitúciós fok (D. S.) érték az anhidroglükózértékre vonatkoztatott szubsztituált hidroxilcsoportok átlagos számát jelöli. A D. S. érték különböző analitikai módszerekkel, így nukleáris mágneses rezonancia (NMR), tömegspektrometria (MS) és infravörösspektroszkópia (IR) segítségével meghatározható.
Az alkalmazott módszertől függően az adott ciklodextrinszármazékra kapott értékek kismértékben eltérhetnek egymástól. A D. S. érték előnyös tartománya tömegspektrometriás vizsgálat szerint 0,125-3.
A találmány szerinti vegyületek és ciklodextrin kombinációjának előnyös kiszerelését ismerteti az EP 721 337 számú irat. Az itt leírt kiszerelési formák előnyösen alkalmazhatók orális adagolásra, és hatóanyagként gomba elleni szert tartalmaznak szolubilizálóként megfelelő mennyiségű ciklodextrin vagy ciklodextrinszármazék, folyékony hordozóanyagként vizes savas közeg és társoldószerként alkohol mellett. A megadott összetételű készítmény könnyen előállítható. A készítmény fogyaszthatósága gyógyszerészetileg alkalmazható édesítőszer és/vagy ízesítőszer alkalmazásával javítható.
A találmány szerinti készítmények oldékonyságának fokozására felhasználhatók továbbá a WO 94/05263, PCT/EP98/01773, EP 499 299 és WO 97/44 014 számú iratban ismertetett megoldások.
A találmány szerinti készítmények kiszerelésére különösen előnyösen alkalmazható az olyan gyógyszerkészítmény, amely terápiásán hatékony mennyiségben szilárd diszperzióból álló szemcséket tartalmaz, ahol a szilárd diszperzió összetétele:
a) (I) általános képletű vegyület,
b) egy vagy több gyógyszerészetben alkalmazható, vízben oldódó polimer.
A „szilárd diszperzió” kifejezés olyan szilárd állapotú (vagyis folyékonytól vagy gázneműtől eltérő) rendszert jelent, amely legalább két komponensből áll, ahol az egyik komponens többé vagy kevésbé egyenletesen diszpergálva van a másik komponensben vagy komponensekben. Ha a komponensek diszperziója olyan rendszert képez, amely kémiailag és fizikailag egységes vagy homogén, vagy termodinamikai szempontból egy fázisnak minősül, akkor a szilárd diszperziót „szilárd ο/daf’’-nak nevezzük. A szilárd oldatok előnyös fizikai rendszerek, mivel a bennük lévő komponensek biológiailag könnyen hozzáférhetők.
A „szilárd diszperzió” kifejezés olyan diszperziókra is kiterjed, amelyek kevésbé homogének, mint a szilárd oldatok. Az ilyen diszperziók kémiailag vagy fizikailag nem teljes egészében egységesek, vagy egynél több fázisból állnak.
A szemcsékben alkalmazott vízben oldható polimer olyan polimer, melynek látszólagos viszkozitása 1-100 mPa s, amit 2 tömeg%-os vizes oldatban mérünk 20 °C hőmérsékleten. Vízben oldható polimerként előnyösen alkalmazható a hidroxi-propil-metil-cellulóz vagy HPMC. A HPMC esetében a metoxicsoport szubsztitúciós mértéke mintegy 0,8-2,5, és a hidroxi-propil-csoport moláris szubsztitúciója mintegy 0,05-3,0, mely polimer vízben oldódik. A metoxicsoport szubsztitúciós mértéke a metil-éter-csoportok átlagos számát adja meg a cellulózmolekulában található anhidroglükózegységekre vonatkoztatva. A hidroxi-propil-csoport moláris szubsztitúciója a cellulózmolekulában található anhidroglükózegységekkel reagáltatott propilén-oxid átlagos mólszámát adja meg.
HU 225 159 Β1
A fenti szemcsék előállításához először a komponensekből szilárd diszperziót képezünk, és ezt a diszperziót kívánt esetben őröljük. A szilárd diszperzió előállítása különböző módszerekkel megvalósítható, amire példaként említhető az olvadékextrudálás, a permetezve szárítás és az oldószeres bepárlás, ezen belül előnyös az olvadékextrudálás.
A találmány szerinti vegyületek előnyösen kiszerelhetők továbbá nanoszemcsék formájában, melyek felületén abszorbeált formában felületi módosító található olyan mennyiségben, amely lehetővé teszi legfeljebb 1000 nm átlagos szemcseméret fenntartását. Felületi módosítóként előnyösen alkalmazhatók azok az anyagok, amelyek fizikailag megtapadnak a gombaellenes hatóanyag felületén, de kémiailag nem kötődnek hozzá.
Felületi módosítóként előnyösen alkalmazhatók az ismert szerves és szervetlen gyógyszerészeti segédanyagok. Az ilyen segédanyagokra példaként említhetők a különböző polimerek, kis móltömegű oligomerek, természetes anyagok és felületaktív anyagok. Felületi módosítóként előnyösen alkalmazhatók a nemionos vagy anionos felületaktív anyagok.
A találmány szerinti vegyületek kiszerelésének egy másik érdekes módja, amikor a gomba elleni hatóanyagot hidrofil polimerbe építjük be, és ezt a keveréket bevonófilmként alkalmazzuk nagyszámú kisméretű gyöngyön, és így biológiailag könnyen hozzáférhető készítményt kapunk, ami könnyen előállítható és orálisan adagolható gyógyszerkészítménnyé alakítható. A kapott gyöngyök összetétele:
a) egy központi gömb alakú mag,
b) hidrofil polimerből és a gomba elleni hatóanyagból álló bevonófilm és
c) záró polimerréteg.
A gyöngyök központi magjaként bármely tetszőleges anyag felhasználható, amely gyógyszerészetben alkalmazható, és megfelelő mérettel és szilárdsággal rendelkezik. Az ilyen anyagokra példaként említhetők a polimerek, szervetlen anyagok, szerves anyagok és szacharidok és származékai.
A gyöngyök magátmérője mintegy 250 gm vagy ennél nagyobb. Előnyösen 600-710 gm átmérőjű gyöngyöket ismertet a WO 94/05263 számú irat. A PCT/EP98/01773 számú irat olyan gyöngyöket ismertet, melyek belső magjának átmérője mintegy 250-600 gm.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket előnyösen könnyen adagolható és egységesen csomagolható dózisegységek formájában szereljük ki. A dózisegységforma olyan fizikailag megkülönböztethető egységeket jelent, amelyek önmagukban adagolhatok, és egyenként meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, amely elegendő a kívánt terápiás hatás kiváltásához. Az ilyen dózisegységekre példaként említhető a tabletta, bevont tabletta, kapszula, pirula, porkészítmény, injektálható oldat vagy szuszpenzió, valamint kanalas orvosság, és ezek többszörösen csomagolt változatai.
A találmány szerinti gomba elleni hatóanyagok előnyösen kombinálhatok más gomba elleni hatóanyagokkal, amelyekre példaként említhetők az azolszármazékok, így bifokonazol, krokokonazol, klotrimazol, eberkonazol, ekonazol, fentikonazol, fiukon azol, flutrimazol, izokonazol, itrakonazol, ketokonazol, lanokonazol, mikonazol, netikonazol, omokonazol, oxikonazol, szaperkonazol, SCH 39304, szertakonazol, szulkonazol, tiokonazol és vorikonazol; vagy nem azolszármazékok, így amorolfin, butenafin, ciklopirox, cioteronel, naftidin, izotretinoin, rimoprogin és terbinafin. A találmány szerinti vegyületek előnyösen kombinálhatok más dermatológiai gomba elleni hatóanyaggal.
A gomba elleni vegyület és az (I) általános képletű vegyület kombinációja gyógyszerként alkalmazható. A találmány tárgyát képezi ezért az olyan termék, amely (a) (I) általános képletű vegyületet és ezzel kombinálva (b) egy további gomba elleni hatóanyagot tartalmaz, és egyidejűleg, külön vagy egymás után alkalmazható gomba elleni kezelésre.
Az ilyen termékekben alkalmazott különböző hatóanyagok egyetlen készítmény formájában kiszerelhetek gyógyszerészeti hordozóanyag alkalmazásával. Alternatív módon a termék lehet például olyan készlet, amely az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó megfelelő készítményt hordozó tárolóedényből és a további gomba elleni hatóanyagot tartalmazó készítményt hordozó másik tárolóedényből áll. Az ilyen termék előnye, hogy a kezelőorvos az adott betegség alapján határozhatja meg az egyes komponensek szükséges mennyiségét, és ezek adagolásának sorrendjét és idejét.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
A bemutatott (I) általános képletű vegyületek némelyikénél a sztereogén szénatom(ok) abszolút sztereokémiái konfigurációját nem határoztuk meg. Ezekben az esetekben az elsőnek izolált sztereokémiái izomer formát „A” betűvel, és a másodikként izolált sztereokémiái izomer formát „B” betűvel jelöljük, az aktuális sztereokémiái konfiguráció közelebbi megjelölése nélkül. Az alkalmazott rövidítések jelentése: „DMF’’=/\/,W-dimetil-formamid, „EtOAc’-etil-acetát és „DIPE”=diizopropil-éter.
A) Az intermedierek előállítása
A-1. példa
a) 30 g 2-klór-1-(2,4-difluor-fenil)-1-etanon, 56,4 g klór-jód-metán és 267 mg tetrahidrofurán elegyéhez kevertetés és hűtés (-78 °C) mellett 215 ml 6%-os, dietil-éterben felvett metil-lítium/lítium-bromid komplex oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre melegítjük, majd NH4CI segítségével hidrolizáljuk. Ezután vizes nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk, és 1 órán keresztül kevertetjük. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen hexán/CH3COOC2H5 98:2 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakcióból az oldószert eltávolítva 11 g (16,8%) 2-(klór-metil)-2-(2,4-difluor-fenil)-oxiránt (1. intermedier) kapunk.
HU 225 159 Β1
b) 22 g 1. intermedier, 158 ml 2-propanon és katalitikus mennyiségű trifluor-[1,1’-oxi-bisz[etán]]-bór elegyét 1 éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, és a terméket CH2CI2-nal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot hexánnal eluálva szilikagélen tisztítjuk. A kívánt frakcióból az oldószert eltávolítva 21 g (74,3%) 4-(klór-metil)4-(2,4-difluor-fenil)-2,2-dimetiI-1,3-dioxolánt (2. intermedier) kapunk.
Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
4-(klór-metil)-4-(4-fluor-fenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán (3. intermedier),
4-(klór-metil)-4-(4-klór-fenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán (4. intermedier).
A-2. példa
a) 55 g 2. intermedier, 395 ml metanol, 100 ml víz és 6,35 ml sósav elegyét 1 éjszakán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Ezután lehűtjük, és nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, és az oldatot nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. így 45 g (96,5%) 3-klór-2-(2,4-difluor-fenil)-1,2-propándiolt (5. intermedier) kapunk.
b) 1,37 g 1H-1,2,4-triazol, 0,6 ml 50 tömeg%-os, ásványi olajban felvett nátrium-hidrid-szuszpenzió és 47 ml DMF elegyét 3 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyhez 1,5 g 5. intermediert adunk, és 1 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot CHCI3/CH3OH 98:2 eleggyel eluálva szilikagélen tisztítjuk. A kívánt frakcióból az oldószert eltávolítva 0,7 g (40,9%) 2-(2,4-difluor-fenil)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)1,2-propándiolt (6. intermedier) kapunk, olvadáspont 132,3 °C.
c) 0,16 mól 6. intermedier 100 ml metánszulfonsavban és 1000 ml CH2CI2-ban felvett elegyét jeges fürdőn kevertetjük. Az elegyhez 0,2 mól 1-bróm-2,2-dietoxi-etánt csepegtetünk 10 °C hőmérsékleten. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 1 éjszakán keresztül kevertetjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, és CH2CI2-nal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot CH2CI2/CH3OH 100:0-98:2 eleggyel eluálva szilikagélen tisztítjuk. A kívánt frakciókat egyesítjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot ugyanilyen eljárással előállított korábbi maradékokkal egyesítjük. Az egyesített maradékokat tovább tisztítjuk, és Chiralcel OD tölteten hexán/etanol 75:25 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan enantiomerekre szétválasztjuk. A tiszta frakciókat egyesítve és az oldószert eltávolítva 45,4 g (2R-c/sz)-1-[[2-(brómmetil)-4-(2,4-difluor-fenil)-1,3-dioxolán-4-il]-metil]1H-1,2,4-triazolt kapunk, a$=-4,26° (c=28,2 mg/3 ml DMF) (7. intermedier), és 36,3 g (2S-c/'sz)-1-[[2-(brómmetil)-4-(2,4-difluor-fenil)-1,3-dioxolán-4-il]-metil]1H-1,2,4-triazolt kapunk, a^=+5,83° (c=16,46 mg/2 ml
DMF) (8. intermedier).
A-3. példa
a) 25 ml 50 tömeg% dietil-éterben felvett nátrium-hidrid-diszperzió és 900 ml DMF elegyéhez kevertetés közben 40 g 1 H-1,2,4-triazol 225 ml DMF-ben felvett oldatát csepegtetjük. Az elegyet 3 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 50 g 3. intermedier 225 ml DMF-ben felvett oldatát csepegtetjük hozzá 130 °C hőmérsékleten, és az elegyet 1 éjszakán keresztül kevertetjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot CHCI3/CH3OH 98:2 eleggyel eluálva szilikagélen tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtve és az oldószert eltávolítva 38 g (68,5%) 1-[[4-(4-fluor-fenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-il]-metil]-1 H-1,24-triazolt (9. intermedier) kapunk.
b) 38 g 9. intermedier, 320 ml metanol, 200 ml víz és 60 ml koncentrált sósav elegyét 1 éjszakán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Lehűtés után a reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetáttal elkeverjük. A csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 25,5 g (78,4%) 2-(4-fluor-fenil)-3-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-1,2propándiolt (10. intermedier) kapunk.
c) 25 g 10. intermedier, 20,6 g 2-bróm-1,1-dietoxi-etán és 225 g metánszulfonsav elegyét 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba csepegtetjük, és az elegyet CHCI3-mal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot CHCI3/etil-acetát/hexán 50:30:20 eleggyel eluálva szilikagélen tisztítjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonban hidrokloridsóvá alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 7 g (17,6%) cisz1 -[[2-(bróm-metil)-4-(4-fluor-fenil)-1,3-dioxolán-4-il]-metil]-1H-1,2,4-triazol-monohidrokloridot (11. intermedier) kapunk.
Azonos módon állíthatók elő a következő vegyületek: cisz-1 -[[2-(bró m-m éti I )-4-(4-klór-fen i I)-1,3-dioxolán-4-il]-metil]-1 H-1,2,4-triazol (12. intermedier); c/'sz-1-[[2-(bróm-metil)-4-(2,4-diklór-fenil)-1,3-dioxolán-4-il]-metil]-1 H-1,2,4-triazol (13. intermedier);
c/sz-1-[[2-(bróm-metil)-4-(4-klór-fenil)-1,3-dioxolán-4-il]-metil]-1 H-imidazol (14. intermedier); és c/sz-1-[[2-(bróm-metil)-4-(4-fluor-fenil)-1,3-dioxolán-4-il]-metil]-1 H-imidazol (15. intermedier).
A-4. példa
a) 0,057 mól 2,2-dimetil-malonil-kloridot adagolunk 0,057 mól N-[4-[4-(4-metoxi-fenil)-1-piperazinil]fenilj-karbamid 200 ml tetrahidrotiofén-1,1-dioxidban felvett oldatához. Az elegyet 15 percen keresztül kevertetjük, majd 3 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten, és 2 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet 1 éjszakán keresztül 25 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. A terméket dietil-éterrel kicsapjuk, és kevertetéssel kristályosítjuk. 2-Propanolból átkristá9
HU 225 159 Β1 lyosítva 20,1 g 1-[4-[4-(4-metoxi-fenil)-1-piperazinil]-fenil]-5,5-dimetil-2,4,6(1H,3H,5H)-pirimidintriont (16. intermedier) kapunk.
b) 00,0174 mól 81 tömeg% nátrium-hidridet hexánnal olajmentesre mosunk. Ehhez argonatmoszféra alatt 70 ml DMF-et adunk. Ezután 0,0166 mól 16. intermediert adagolunk hozzá, és az elegyet 30 percen keresztül kevertetjük. Végül 0,0182 mól jód-etánt adunk hozzá, és az elegyet 3 órán keresztül 80-90 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet vízre öntjük, és a terméket CH2CI2-nal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot CH2CI2-nal eluálva bázikus AI2O3-tölteten tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítva 3,0 g 1-etil-3-[4-[4-(4-metoxi-fenil)-1 -pi perazinil]-fen il]-5,5-d imetil-piri m idin2,4,6(1 H,3H,5H)-triont (17. intermedier) kapunk.
c) 0,0068 mól 17. intermedier 60 ml 48%-os hidrogén-bromidban és 30 ml ecetsavban felvett oldatát 5 órán keresztül refluxáljuk. A reakcióelegyet káliumkarbonát-oldatra öntjük, és a terméket CH2CI2-nal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot acetonitrilből és 2-propanonból kristályosítjuk, és CH3OH/CH2CI2 2:98 eleggyel eluálva szilikagélen tisztítjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítva 1,2 g (40%) 1-etil-3-[4-[4-(4-hidroxi-fenil)-1-piperazinil]-fenil]-5,5-dimetil-pirimidin2,4,6(1 H,3H,5H)-triont (18. intermedier) kapunk.
A-5. példa
a) 0,048 mól 8. intermedier és 200 ml 1,3-dimetil-2imidazolidinon elegyét 15 percen keresztül nitrogénatmoszférában kevertetjük. 3 ml 50 tömeg% nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és 30 percen keresztül kevertetjük. Ezután 0,04 mól 4-[4-(4-nitro-fenil)-1-piperazinil]-fenolt, majd 2,4 g szilárd nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet 9 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten és nitrogénatmoszférában, majd 1 éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, végül vízre öntjük, és 1 órán keresztül kevertetjük. A csapadékot kiszűrjük és CH2CI2-ban oldjuk. A szerves oldatot mossuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen CH2CI2/CH3OH/EtOAc/hexán 48:2:30:20 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. A csapadékot szűrve és szárítva 9 g (2S-c/'sz)-1-[4-[[4-(2,4-difluor-fenil)-4(1 H-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-2-il]-metoxi]-fenil]-4-(4-nitro-fenil)-piperazint (19. intermedier) kapunk.
b) 0,0155 mól 19. intermedier 250 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét 2 g 10 tömeg% palládium/szén katalizátor jelenlétében és 1 ml tiofénoldat jelenlétében 50 °C hőmérsékleten hidrogénezzük. 3 ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 2-propanollal elkeverjük. A csapadékot szűrve és szárítva 8 g (94%) (2S-cisz)4-[4-[4-[[4-(2,4-difluor-fenil)-4-(1 H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolán-2-ill-metoxi]-fenil]-1 -piperazinil]benzol-amint (20. intermedier) kapunk, olvadáspont 180 °C; α$=+20,45° (c=26,16 mg/5 ml DMF).
c) 0,0033 mól 20. intermedier, 0,0066 mól paraformaldehid és 0,022 mól NaOCH3 50 ml metanolban felvett elegyét 4 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Ezután 0,008 mól NaBH4-et adunk hozzá, az elegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd hideg vízzel hígítjuk. A csapadékot szűrjük és szárítjuk. A maradékot üvegszűrőn CH2CI2/CH3OH/EtOAc/n-hexán 48:2:30:20 eleggyel eluálva szilikagélen tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 2-propanollal elkeverve, szűrve és szárítva 1,2 g (64%) (B-cisz)-4-[4-[[4-(2,4-difluor-fenil)-4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-d ioxolán-2-il]-metoxi]-fen i l]-1 -piperazinilj-benzol-amint (21. intermedier) kapunk, olvadáspont 181 °C, a^°=20,63° (c=24,96 mg/5 ml DMF).
Β) (I) általános képletű vegyületek előállítása
B.1. példa
0,0114 mól 18. intermedier 50 ml DMF-ben felvett elegyét nitrogénatmoszférában és szobahőmérsékleten kevertetjük. 0,012 mól nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amidot adunk hozzá, és 10 percen keresztül kevertetjük. Ezután 0,015 mól 7. intermediert adunk hozzá, és 6 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet lehűtjük, vízre öntjük, és CH2CI2-nal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen CH2CI2/CH3OH/EtOAc/n-hexán 49:1:30:20-47:3:30:20 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. A csapadékot szűrve és szárítva 2,2 g (2Rcisz)-1 -etil-3-[4-[4-[[4-(2,4-difluor-fenil)-4-(1 H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolán-2-il]-metoxi]-fenil]-1-piperazinil]-fenil]-5,5-dimetil-2,4,6(1H,3H,5H)-pirimidintriont (27%) kapunk, a$=-13,92° (c=20,11 mg/2 ml DMF), olvadáspont 126,1 °C (48. számú vegyület).
B.2. példa
0,011 mól 1-etil-3-[4-[4-[4-(4-hidroxi-fenil)-1-piperazinil]-fenil]-5-propil-1,3,5-triazin-2,4,6(1 H,3H,5H)-triont nitrogénatmoszférában 40 ml DMF-ben és 10 ml toluolban oldunk. Az elegyhez 0,011 mól nátrium-hidridet adunk, és szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 0,015 mól 8. intermedier 20 ml DMF-ben felvett elegyét csepegtetjük hozzá 70 °C hőmérsékleten. Az elegyet 5 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten kevertetjük, lehűtjük, vízre öntjük, és CH2CI2-nal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen CH2CI2/CH3OH/EtOAc/hexán 49:1:30:20-48:2:30:20 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. A csapadékot szűrve és szárítva 3,28 g (40%) (2S-cisz)-1 -etil-3-[4-[4-[[4-(2,4-difluorfenil)-4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-2i l]-metoxi]-fen i I]-1 -piperazin i l]-fen il]-5-propil-1,3,5triazin-2,4,6(1H,3H,5H)-triont kapunk, a$=+15,73°
HU 225 159 Β1 (c=19,96 mg/2 ml DMF), olvadáspont 158,8 °C (47. számú vegyület).
B.3. példa
a) 0,037 mól 1-[4-[4-(4-hidroxi-fenil)-1-piperazinil]fenil]-3-(1-metil-etil)-2-imidazolidinon és 0,165 mól nátrium-hidroxid 500 ml DMF-ben felvett elegyét 50 °C hőmérsékleten kevertetjük nitrogénatmoszférában 1 órán keresztül. Ezután 0,055 mól 8. intermedier 100 ml DMFben felvett elegyét csepegtetjük hozzá, és 1 éjszakán keresztül 50 °C hőmérsékleten és nitrogénatmoszférában kevertetjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot CH2CI2-ban oldjuk. A szerves oldatot mossuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kétszer szilikagélen CH2CI2/hexán/EtOAc 50:20:30 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot DIPE és EtOAc elegyében elkeveijük, szűrjük és szárítjuk. (gy 14,97 g (62,5%) (2S-cisz)-1 -[4-[4-[4-[[4-(2,4-difI uor-fenil )-4-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -il-meti I)-1,3-dioxolán2-il]-metoxi]-fenil]-1-piperazinil]-fenil]-3-(1-metil-etil)-2-imidazolidinont kapunk, a$=+17,54° (c=25,37 mg/5 ml DMF), olvadáspont 177,8 °C (51. számú vegyület).
b) 0,0045 mól 51. számú vegyület 200 ml forró 2-propanolban felvett oldatához 0,0048 mól hidrogén-klorid 2-propanolban felvett elegyét adagoljuk, és az elegyet 100 ml térfogatra bepároljuk, majd hagyjuk kristályosodni. A csapadékot szűrve és szárítva 1,5 g (48%) (2S-c/sz)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluor-fenil)-4-(1 H1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolán-2-il]-metoxi]-fenil]1-piperazinil]-fenil]-3-(1 -metil-etil)-2-imidazolidinon-hidrokloridot (1:1) kapunk (52. számú vegyület).
B.4. példa
A B.3. példában leírt módon, de további katalitikus mennyiségű kálium-jodid alkalmazásával c/'sz-1-[4[4-[4-[[4-(2,4-difluor-fenil)-4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-1,3-dioxolán-2-il]-metoxi]-fenil]-1 -piperazinil]-fenil]-3-(1-metil-propil)-2-imidazolidinont (21. számú vegyület) kapunk, olvadáspont 155,1 °C.
B.5. példa
0,008 mól izopropil-izocianátot adagolunk 0,0055 mól 20. intermedier 100 ml CH2Ci2-ban felvett elegyéhez kevertetés közben. Az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük, majd további 0,114 mól izopropil-izocianátot adunk hozzá. Az elegyet 4 órán keresztül kevertetjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen CH2CI2/CH3OH 99:1-98:2 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etanolban felforraljuk. Ezután lehűtjük, és a csapadékot szűrjük és szárítjuk, (gy 2,6 g (74%) (2S-c/sz)-N-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluor-fenil)-4-(1 H-1,2,4triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolán-2-il]-metoxi]-fenil]-1-piperazinil]-fenil]-N'-(1-metil-etil)-karbamidot kapunk (3. számú vegyület), olvadáspont 196 °C, a^°=+18,64° (c=24,68 mg/5 ml DMF).
6.6. példa
a) 0,006 mól 1,1’-karbonil-bisz-1H-imidazolt adagolunk 0,0055 mól 20. intermedier 100 ml tetrahidrofuránban felvett elegyéhez kevertetés közben. Az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 0,0073 mól N-metil-2-propán-amint és 0,01 mól trietil-amint adunk hozzá. Az elegyet 1 éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vízzel hígítjuk, az olvadékot szűrjük és szárítjuk. A maradékot szilikagélen CH2CI2/CH3OH 98:2 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etanolban felforraljuk, és az elegyet lehűtjük. A csapadékot szűrve és szárítva 1,8 g (50%) (S-c/sz)-N-[4[4-[4-[[4-(2,4-difluor-fenil)-4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-1,3-dioxolán-2-il]-metoxi]-fenil]-1 -piperazinil]-fenil]-N’-metil-N’-(1-metil-etil)-karbamidot kapunk (54. számú vegyület), olvadáspont 186 °C, a^°=+18,27° (c=24,08 mg/5 ml DMF).
b) (6-c/sz)-N-[4-[4-[4-[[4-(2,4-Difluor-fenil)-4-(1 H1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolán-2-il]-metoxi]-fenil]-1 -piperazinil]-fenil]-N,N’-dimetil-N’-(1 -metil-etil)-karbamidot (56. számú vegyület) állítunk elő az 54. számú vegyülettel analóg módon, azzal a különbséggel, hogy 1,1’-karbonil-bisz-1H-imidazol tetrahidrofuránban felvett elegye helyett triklór-metil-klór-formiát CH2CI2-ban felvett elegyét alkalmazzuk.
A fenti példákkal analóg módon állíthatók elő az 1. táblázatban megadott vegyületek.
1. táblázat (I—c) általános képletű vegyületek
Vegyület száma Példa- szám X R1a R1b -R3-R4- R2 Fizikai adatok Olvadáspont (°C)
1. B3a N H F C(=O)C(CH3)2 ch2ch3 153,1; (±)-c/sz
2. B3a CH H Cl C(=O)C(CH3)2 ch2ch3 200,3; (±)-c/sz
3. B3a CH H F C(=O)C(CH3)2 ch2ch3 216,7; (±)-c/sz
4. B3a CH H Cl ch2ch2 (CH2)2CH3 203,8; (±)-c/sz
5. B3a CH H Cl CH2C(CH3)2 (CH2)2CH3 182,4; (±)-c/sz
6. B3a N H F ch2ch2 (CH2)2CH3 174,2; (±)-c/sz
7. B3a N H Cl C(=O)C(CH3)2 ch2ch3 169,2; (±)-c/sz
HU 225 159 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület száma Példa- szám X R1a R1b -R3-R4- R2 Fizikai adatok Olvadáspont (°C)
8. B3a CH H Cl CH2CH2 CH(CH3)C2H5 170,0; (+)-c/sz
9. B3a N H Cl CH2C(CH3)2 (CH2)2CH3 142,9; (±)-c/sz
10. B3a N H Cl ch2ch2 CH(CH3)C2H5 159,5; (±)-c/sz
11. B3a CH H F ch2ch2 CH(CH3)C2H5 182,1; (±)-c/sz
12. B3a CH H F CH2C(CH3)2 (CHz)2CH3 192,1; (tycisz
13. B3a N H F CH2C(CH3)2 (CH2)2CH3 146,1; (±)-c/sz
14. B3a N H F ch2ch2 CH(CH3)C2H5 174,0; (±)-c/sz
15. B4 N F F CHzC(CH3)2 ch2ch3 184,7; (±)-c/sz
16. B4 N F F CH2C(CH3)2 (ch2)2ch3 174,0; (±)-c/'sz
17. B4 N F F ch2ch2 (CH2)2CH3 184,7; (±)-c/'sz
18. B4 N F F C(=O)CH(CH3) (CH2)3CH3 162,2; (±)-c;sz
19. B4 N F F C(CH3)2C(=O) ch2ch3 160,7; (±)-c/sz
20. B4 N F F C(=O)CH(CH2CH3) ch2ch3 156,2; (±)-c/'sz
21. B4 N F F ch2ch2 CH(CH3)C2H5 155,1; (±)-c/'sz
22. B4 N Cl Cl ch2ch2 (CH2)2CH3 174,8; (±)-c/'sz
23. B3a CH H F ch2ch2 CH(CH3)z 203,6; (±)-c;'sz
24. B3a CH H F ch2ch2 ch2ch3 222,1; (±)-c/'sz
25. B3a CH H F ch2ch2 (CH2)2CH3 209,7; (±)-c/sz
26. B3a CH H F ch2ch2 (CH2)3CH3 185,9; (±)-c/sz
27. B3a CH H Cl ch2ch2 ch2ch3 239,8; (±)-c/sz
28. B3a CH H Cl ch2ch2 CH(CH3)2 203,3; (±)-c/'sz
29. B3a CH H Cl ch2ch2 (CH2)3CH3 209,9; (±)-c/sz
30. B3a CH F F ch2ch2 (CH2)2CH3 168,8; (±)-c/sz
31. B3a CH H F ch2ch2 CH(CH3)C2H5 200,8; (±)-transz
32. B3a CH F F ch2ch2 ch2ch3 205,7; (±)-c/'sz
33. B3a CH F F ch2ch2 (CH2)3CH3 180,8; (±)-cz'sz
34. B3a CH F F ch2ch2 CH(CH3)2 163,1; (±)-c/'sz
35. B3a CH F F ch2ch2 CH(CH3)C2H5 137,3; (±)-c/'sz
36. B3a CH H F ch2ch2 CH2CH(CH3)2 169,6; (±)-c/'sz
37. B3a CH H Cl ch2ch2 CH2CH(CH3)2 184,8; (±)-c/'sz
38. B3a N H Cl ch2ch2 ch2ch3 194,0; (±)-c/'sz
39. B3a CH H F ch2ch2 ciklopentil 220,1; (±)-c/'sz
40. B3a N H F ch2ch2 CH(CH3)2 186,4; (±)-c/'sz
41. B3a N F F ch2ch2 CH(CH3)2 168,5; (±)-c/sz
42. B3a CH H F ch2ch2 ch3 241,5; (±)-c/'sz
43. B3a N H F ch2ch2 (CH2)3CH5 169,0; (±)-c/'sz
44. B3a CH H F ch2ch2 CH(C2H5)2 152,9; (±)-c/'sz
45. B3a CH H F ch2ch2 CH(CH3)C2H5 162,6; (±)-c/sz
46. B1 N F F C(=O)N[(CH2)2CH3]C(=O) ch2ch3 156,9; 2R-cisz
47. B2 N F F C(=O)N[(CH2)2CH3]C(=O) ch2ch3 158,8; 2S-cisz
48. B1 N F F C(=O)C(CH3)2C(=O) ch2ch3 126,1; 2R-cisz
49. B2 N F F C(=O)C(CH3)2C(=O) ch2ch3 114,8; 2S-cisz
50. B1 N F F ch2ch2 CH(CH3)2 177,3; 2R-cisz
HU 225 159 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegyület száma Példa- szám X R1a R1b -R3-R4- R2 Fizikai adatok Olvadáspont (°C)
51. B3a N F F CH2CH2 CH(CH3)2 177,8; 2S-cisz
52. B3b N F F ch2ch2 CH(CH3)2 2S-c/szHCI (1:1)
2. táblázat (l-d) általános képletű vegyületek
Vegyület száma Példaszám R3 R4 Fizikai adatok
53. B5 H H (2S-cisz); olvadáspont 196 °C; <xfl=+18,64° (c=24,68 mg/5 ml DMF)
54. B6a H ch3 (2S-CÍSZ); HCI (1:1); olvadáspont 186 °C; <x$=+18,27° (c=24,08 mg/5 ml DMF)
55. B5 ch3 H (2S-c/sz); olvadáspont 112 °C; 01^=+17,57° (c=24,76 mg/5 ml DMF)
56. B6b ch3 ch3 (2S-CÍSZ); c$=+17,42° (c=24,68 mg/5 ml DMF)
C) Farmakológiai példák
C. 1. példa: Gomba elleni hatékonyság in vitro vizsgálata
A vizsgált hatóanyagokat 10-2 koncentrációban dimetil-szulfoxidban (DMSO) oldjuk, és CYG tápközeggel [Odds, F. C.: Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36, 1727-1737 (1992)] hígítjuk 25 pmol/l és a legtöbb esetben 5 pmol/l végső koncentrációig. Egyes vegyületek vizsgálatát 100, 10, 1,0 és 0,1 pmol/l koncentrációban végezzük. A tenyészeteket Candida kefyr mikroorganizmusokkal inokuláljuk turbidimetriásan meghatározott 104/ml kezdeti koncentrációban, és Trichophyton rubrum organizmusokkal inokuláljuk azonos koncentrációban. A tenyészeteket mikrotitrálólemezek mérőhelyein inkubáljuk 37 °C hőmérsékleten 48 órán keresztül (C. kefyr), és 30 °C hőmérsékleten 5-7 napon keresztül (T. rubrum). A vizsgált hatóanyagokat tartalmazó mérőhelyeken a sejtek növekedését turbidimetriásan mérjük, és a hatóanyagmentes kontrolihoz viszonyítva %-ban fejezzük ki. A vegyületeknek azt a legkisebb koncentrációját, ami a kontrolihoz viszonyított növekedést 35% alatt gátolja, legkisebb hatékony dózisként (az angol lowest active dose alapján LAD) fejezzük ki.
3. táblázat
Vegyület száma LAD (pmol/l)
C. kefyr T. rubrum
1. <25 >25
2. <5 <5
3. <25 <5
4. <5 <5
Vegyület száma LAD (pmol/l)
C. kefyr T. rubrum
5. <25 <5
9. <25 <25
12. <25 <5
13. <5 <5
19. <5 <25
20. <5 >25
21. <0,1 <0,1
23. <5 <5
24. <25 <5
25. <5 <5
26. <25 <5
27. <5 <5
28. <25 <5
29. <25 <5
30. <5 <5
32. <25 <5
34. <5 <5
35. <25 <5
40. <25 <5
41. <0,1 <0,1
42. <5 <5
44. <5 <5
46. 1 100
47. >100 1
48. 10 >100
HU 225 159 Β1
3. táblázat (folytatás)
Vegyület száma LAD (pmol/l)
C. kefyr T. rubrum
49. 1 1
50. 1 1
51. <0,1 <0,1
52. <0,1 <0,1
D) Készítmény-előállítási példák
A példákban hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet, ennek farmakológiailag alkalmazható addíciós sóját vagy sztereokémiái izomer formáját alkalmazzuk.
D.1. példa: Nanoszemcsés szuszpenzió
Injekciós célra alkalmas vízhez 540 g Pluronic F108 segédanyagot adunk, és apritóközegként magnézium-oxiddal stabilizált ZrO-ot, valamint 540 g szemcsés hatóanyagot adunk hozzá. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten diszpergáljuk egy hengeres malomban 14 napon keresztül. Az őrlési közeget a szuszpenzióból elválasztjuk, majd a szuszpenziót injekciós célra alkalmas vízzel 54 I össztérfogatra töltjük. A műveleteket az FDA és az európai hatóságok előírásai szerint végezzük.
D.2. példa: Extrudált tabletta
21,74 kg hatóanyag és 32,11 kg 5 mPa s viszkozitású hidroxi-propil-metil-cellulóz (HPMC 2910) 40:60 tömegarányú elegyét szitáljuk, és tálcás keverőben homogenizáljuk. 1500 g keveréket APV-Baker MP19 L/D 15 kettős csavaros olvadékextrudálóba töltünk, a következő műveleti paraméterek mellett: az első rész hőmérséklete 245 °C, a második rész hőmérséklete 265 °C, a két csavar forgási sebessége 20-300 fordulat/perc, és a keveréket 120 percen keresztül extrudáljuk. Az extrudált terméket Fitzmill típusú kalapácsos malomba visszük, és 3,175 mm-es szitán 1640 fordulat/perc sebességgel őröljük. Az őrölt extrudátumot ismét kalapácsos malomba visszük, és 1,600 mm-es szitán 1640 fordulat/perc sebességgel tovább őröljük. Végül 351 g (21 tömeg%) mikrokristályos cellulózt, 117 g (7 tömeg%) Crospovidone-t, 5 g (0,3 tömeg%) Aerosil segédanyagot (kolloid szilícium-dioxid) és 8 g (0,5 tömeg%) Sterotex segédanyagot szitálunk és 1169 g (71 tömeg%) őrölt extrudátummal keverünk, és tálcás keverőben homogenizáljuk. A keverékből ovális, bikonvex félmagvú tablettát állítunk elő.
D.3. példa: Orális oldat
100 ml propilénglikolhoz 3,76 ml koncentrált sósavat adunk, és kevertetés közben enyhén melegítjük. Az elegyhez 10 g hatóanyagot adunk, és kevertetéssel homogenizáljuk. Egy külön edényben 400 g hidroxipropil-p-ciklodextrint desztillált vízben oldunk. A hatóanyag oldatát lassan a ciklodextrinoldathoz adagoljuk kevertetés közben. 190 ml 70 tömeg%-os nem kristályosított szorbitololdatot adunk hozzá, és ismét homogenizáljuk. 0,6 g nátrium-szacharint 50 ml desztillált vízben oldunk, és az elegyhez adagoljuk. Az elegyet 10 N nátrium-hidroxid-oldattal pH=2,0±0,1 értékre állítjuk. A kapott oldatot desztillált vízzel 1 I végső térfogatra állítjuk. Az oldatot szűrjük, és megfelelő tárolóedényekbe, például 100 ml-es csavaros üvegpalackokba töltjük.
D.4. példa: 2 tömeg%-os gél helyi kezeléshez
200 mg hidroxi-propil-p-ciklodextrin tisztított vízben felvett oldatához 20 mg hatóanyagot adagolunk kevertetés közben. Az elegyhez sósavat adagolunk teljes oldódásig, majd az elegyet nátrium-hidroxiddal pH=6,0 értékre állítjuk. Az oldathoz 10 mg karragenán PJ segédanyag 50 mg propilénglikolban felvett diszperzióját adagoljuk kevertetés közben. Az elegyet lassú kevertetés közben 50 °C hőmérsékletre melegítjük, majd hagyjuk mintegy 35 °C hőmérsékletre hűlni, és 50 mg 95 tömeg%-os etil-alkoholt adunk hozzá. Ezután desztillált vizet adunk hozzá, és homogenizáljuk.
D.5. példa: 2 tömeg%-os krém mg sztearil-alkohol, 20 mg cetil-alkohol, 20 mg szorbitán-monosztearát és 10 mg izopropil-mirisztát elegyét egy kettős falú edényben teljes megolvadásig melegítjük. Az elegyet desztillált víz, 200 mg propilénglikol és 15 mg poliszorbát 60 70-75 °C hőmérsékletű elegyéhez adagoljuk, és homogenizáljuk. A kapott elegyet 25 °C alatti hőmérsékletre hűtjük folyamatos kevertetés közben. Az emulzióhoz 20 mg hatóanyag és mg poliszorbát 80 desztillált vízben felvett oldatát és mg vízmentes nátrium-szulfit desztillált vízben felvett oldatát adagoljuk folyamatos kevertetés közben. A kapott krémet homogenizáljuk, és tubusokba töltjük.
D.6. példa: 2 tömeg% krém g mikroszemcsés hatóanyag, 20 g foszfatidil-kolin, 5 g koleszterin és 10 g etil-alkohol keverékét 55-60 °C hőmérsékletre melegítjük, és teljes oldódásig kevertetjük. 0,2 g metil-parabén, 0,02 g propil-parabén, 0,15 g dinátrium-edetát és 0,3 g nátrium-klorid desztillált vízben (ad 100 g) felvett oldatát adagoljuk hozzá, és homogenizáljuk. Ezután 1,5 g hidroxi-propil-metil-cellulóz desztillált vízben felvett elegyét adjuk hozzá, és teljes duzzadásig kevertetjük.
D. 7. példa: Gyöngykészítmény
Egy rozsdamentes acéledénybe 375 kg metilénkloridot és 250 kg denaturált etanolt töltünk egy 5 gm-es szűrőn keresztül. Az elegyhez 21,74 kg hatóanyagot és 32,61 kg 5 mPa s viszkozitású hidroxi-propil-metil-cellulóz 2910 adalék anyagot adunk kevertetés közben, és az elegyet teljes oldódásig kevertetjük.
Egy másik rozsdamentes acél edényben 21,13 kg metilén-kloridot és 3,913 kg polietilénglikol 20 000-et töltünk kevertetés közben. Az elegyhez 14,09 kg denaturált etanolt töltünk, és homogenizáljuk.
Egy 45,7 cm-es Wurster-toldalékkal (alsó permetező) ellátott fluid ágyas granulátorba 41,74 kg
HU 225 159 Β1
600-700 μπι-es cukorgyöngyöt töltünk. A gyöngyöt 50-55 °C hőmérsékletre melegítjük száraz levegővel. A fluidizáló levegő térfogatát a távozó levegő szelepének nyitásával szabályozzuk, és a szelepet a permetezési folyamat elején a maximális állás mintegy 50%-ára nyitjuk ki, amit a folyamat végéig 60%-ra fokozunk. A permetezőoldatot a gyöngyökre permetezzük, melynek során a berendezést mintegy 3,5 kg/cm2 (0,343 mPa) nyomású befúvó levegővel mozgatjuk 600-700 g/perc kezdeti sebességgel. A permetezőoldat mintegy 30%-ának elhasználása után a sebességet 700-800 g/perc értékre növeljük. A permetezés befejezése után a bevont gyöngyöket száraz levegővel 50-55 °C hőmérsékleten mintegy 10 percen keresztül szárítjuk. A bevont gyöngyöket ezután hagyjuk lehűlni, melynek során a berendezésben 20-25 °C hőmérsékletű száraz levegőt vezetünk mintegy 10-20 percen keresztül.
A bevont gyöngyöket vákuumszárítóban legalább órán keresztül, előnyösen mintegy 36 órán keresztül 80 °C hőmérsékletű és mintegy 200-300 mbar (20-30 kPa nyomású) levegővel szárítjuk. A szárítót minimális forgási sebesség (2-3 fordulat/perc) mellett üzemeltetjük. A száraz bevont gyöngyöket 1,14 mm-es Sweco S24C szitán szitáljuk.
A száraz bevont gyöngyöket Wurster-toldalékkal ellátott fluid ágyas granulátorba visszük, és 50-55 °C hőmérsékletű száraz levegővel melegítjük. Az előzetesen előállított, záróbevonat kialakítására alkalmas permetezőoldatot a bevont gyöngyökre permetezzük a berendezés mozgatása közben. Az oldat permetezését 400-500 g/perc sebességgel végezzük, 2,5 bar (0,25 Mpa) nyomású levegő befúvatásával. A permetezés befejezése után a gyöngyöket 50-55 °C hőmérsékletű száraz levegő bevezetésével 10 percen keresztül szárítjuk. A bevont gyöngyöket ezután hagyjuk lehűlni, melynek során a berendezésbe mintegy 10-15 percen keresztül 20-25 °C hőmérsékletű száraz levegőt vezetünk. A gyöngyöket ezután eltávolítjuk, és megfelelő tartóedényben tároljuk.

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, ezek N-oxid-formái, farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sói vagy sztereokémiái izomer formái, a képletben n értéke 0, 1,2 vagy 3,
    X jelentése nitrogénatom vagy -CH= képletű csoport, R1 jelentése az egyes előfordulási helyeken egymástól függetlenül halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, 3-7 szénatomos alkenilcsoport, 3-7 szénatomos alkinilcsoport, arilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy arilcsoport, vagy
    R3 és R4 jelentése együtt (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű kétértékű csoport, ahol R5a, R5b, R5c és R5d jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport, ahol az arilcsoport jelentése fenilcsoport vagy egy, kettő vagy három halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport és trifluormetil-csoport közül megválasztott szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, a képletben n értéke 1 vagy 2,
    R1 jelentése az egyes előfordulási helyeken egymástól függetlenül halogénatom.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, melyek képletében
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R3 és R4 jelentése együtt (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű kétértékű csoport.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, melyek képletében R2 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol az 1,3-dioxolángyűrűn található szubsztituensek c/sz-konfigurációban állnak.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol az 1,3-dioxolángyűrű 4-helyzetében kapcsolódó fenilgyürü 2,4-difluor-fenil-csoport,
    R3 és R4 jelentése (c) általános képletű kétértékű csoport, ahol R5a, R5b, R5c és R5d jelentése hidrogénatom,
    R2 jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, butilcsoport, 1-metil-etil-csoport vagy 1-metil-propil-csoport.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek gyógyszerként történő alkalmazásra.
  8. 8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása gombás fertőzések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  9. 9. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként terápiásán hatékony mennyiségben 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyag mellett.
  10. 10. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek és ezek terápiásán hatékony nem toxikus savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (lll) általános képletű megfelelően szubsztituált fenolszármazékot egy (II) általános képletű alkilezőszerrel O-alkilezünk, a képletekben W jelentése lehasadócsoport, η, X és R1-R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, megfelelő inért oldószerben, megfelelő bázis jelenlétében és adott esetben inért atmoszférában,
    b) egy (V) általános képletű acetálszármazékot egy (IV) általános képletű 1,2-diolszármazékkal transz15
    HU 225 159 Β1 acetálozunk kevertetés közben, megfelelő inért oldószerben és megfelelő savas katalizátor jelenlétében, a képletekben
    R jelentése alkilcsoport, vagy két R jelentése együtt kétértékű alkándiilcsoport, η, X és R1-R4 jelentése az 1. igénypontban megadott,
    c) egy (VI) vagy (IX) általános képletű intermediert egy (VII) vagy (Vili) általános képletű aminszármazékkal ciklizálunk, adott esetben inért oldószerben, és adott esetben bázis jelenlétében, a képletekben W jelentése lehasadócsoport, η, X és R1-R4 jelentése az 1. igénypontban megadott,
    d) egy (X) általános képletű vegyületet egy (XI) általános képletű alkilezőszerrel N-alkilezünk, a képletekben W jelentése lehasadócsoport, n, Xés R1-R4 jelentése az 1. igénypontban megadott,
    e) egy (XVII) általános képletű vegyületet R2-N=C=O általános képletű izocianátszármazékkal reagáltatunk inért oldószerben, melynek során (l-a) általános képletű vegyületet kapunk, a képletekben η, X és R1-R3 jelentése az 1. igénypontban megadott,
    f) egy (XVIII) általános képletű intermediert NHR2R4’ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletekben L jelentése lehasadócsoport, η, X és R1-R3 jelentése az 1. igénypontban megadott, R4' jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy arilcsoport, inért oldószerben és megfelelő bázis jelenlétében, ahol az R2 jelentésében adott esetben előforduló reakcióképes aminocsoportot P védőcsoporttal védjük, majd kívánt esetben a védőcsoportot a szokásos módon eltávolítjuk, melynek során (l-b) általános képletű vegyületet kapunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben ismert módon átalakítjuk, savval kezelve terápiásán hatékony nem toxikus savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy a savaddíciós sót lúggal kezelve szabad bázissá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben sztereokémiái izomer formává vagy N-oxid-formává alakítjuk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület és valamely más, gomba elleni szer kombinációja.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti kombináció gyógyszerként történő alkalmazásra.
  13. 13. Termék, amely
    a) 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és
    b) más gomba elleni készítményt tartalmaz egyidejű, elkülönített vagy egymás után történő kombinált készítmény formájában.
  14. 14. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként
    a) 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és
    b) más gomba elleni szert tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyag mellett.
    HU 225 159 Β1 Int. Cl.: C07D 405/06 (Π)
    OH)
    HU 225 159 Β1 Int. Cl.: C07D 405/06
HU0004459A 1997-07-11 1998-07-07 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same HU225159B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202181 1997-07-11
PCT/EP1998/004194 WO1999002523A1 (en) 1997-07-11 1998-07-07 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0004459A2 HUP0004459A2 (hu) 2002-04-29
HUP0004459A3 HUP0004459A3 (en) 2002-11-28
HU225159B1 true HU225159B1 (en) 2006-07-28

Family

ID=8228553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0004459A HU225159B1 (en) 1997-07-11 1998-07-07 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6387906B1 (hu)
EP (1) EP1068200B1 (hu)
KR (1) KR100540460B1 (hu)
AP (1) AP1379A (hu)
AR (1) AR015130A1 (hu)
AT (1) ATE289303T1 (hu)
AU (1) AU749760B2 (hu)
BG (1) BG64314B1 (hu)
BR (1) BRPI9811679B8 (hu)
CA (1) CA2295090C (hu)
CZ (1) CZ297453B6 (hu)
DE (1) DE69829082T2 (hu)
DK (1) DK1068200T3 (hu)
EA (1) EA002828B1 (hu)
EE (1) EE04155B1 (hu)
ES (1) ES2238765T3 (hu)
GE (1) GEP20033054B (hu)
HK (1) HK1032404A1 (hu)
HR (1) HRP20000007B1 (hu)
HU (1) HU225159B1 (hu)
ID (1) ID23783A (hu)
IL (1) IL133919A (hu)
MY (1) MY118844A (hu)
NO (1) NO318328B1 (hu)
NZ (1) NZ501982A (hu)
PL (1) PL193703B1 (hu)
PT (1) PT1068200E (hu)
SI (1) SI1068200T1 (hu)
SK (1) SK285321B6 (hu)
TR (1) TR200000154T2 (hu)
TW (1) TW593312B (hu)
UA (1) UA71543C2 (hu)
WO (1) WO1999002523A1 (hu)
ZA (1) ZA986160B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
US20040086567A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Pawan Seth Bioequivalent composition of itraconazole and a hydrophilic polymer
MX2010009732A (es) * 2008-03-03 2010-09-30 Stiefel Laboratories Procedimientos para preparar compuestos de diol y dioxolano enantiomericamente puros.
WO2010099518A2 (en) * 2009-02-27 2010-09-02 Thesis Chemistry, Llc Method for manufacture of 2-oxoimidazolidines
CN105777486B (zh) * 2016-03-30 2018-09-11 浙江大学宁波理工学院 一种2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4218458A (en) * 1978-06-23 1980-08-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
CA1292472C (en) 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
US4788190A (en) * 1986-12-24 1988-11-29 Schering Corporation 2,4,4-tri- and 2,2,4,4-tetra substituted-1,3-dioxolane antifungal, antiallergy compounds
NZ233502A (en) * 1989-06-09 1991-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(1,2,4-triazole- or imidazole-phenyl-substituted) -1-(1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl) piperazine derivatives; preparatory processes: fungicidal and antiviral compositions
IL103558A0 (en) * 1991-10-30 1993-03-15 Schering Corp Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals
NZ278882A (en) * 1994-01-24 1997-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazine-containing azole antifungal compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI9811679B1 (pt) 2016-10-18
CA2295090A1 (en) 1999-01-21
EE200000020A (et) 2000-10-16
BG64314B1 (bg) 2004-09-30
NO20000114D0 (no) 2000-01-10
ZA986160B (en) 2000-01-10
IL133919A0 (en) 2001-04-30
EA002828B1 (ru) 2002-10-31
SI1068200T1 (hu) 2005-08-31
HRP20000007B1 (en) 2008-12-31
WO1999002523A1 (en) 1999-01-21
CZ463799A3 (cs) 2000-04-12
HRP20000007A2 (en) 2000-12-31
SK184199A3 (en) 2000-07-11
NO318328B1 (no) 2005-03-07
UA71543C2 (uk) 2004-12-15
KR20010020576A (ko) 2001-03-15
PT1068200E (pt) 2005-07-29
EE04155B1 (et) 2003-10-15
AP2000001730A0 (en) 2000-03-31
TW593312B (en) 2004-06-21
PL338009A1 (en) 2000-09-25
AP1379A (en) 2005-03-29
AU749760B2 (en) 2002-07-04
IL133919A (en) 2002-02-10
AU8857698A (en) 1999-02-08
CA2295090C (en) 2009-09-08
AR015130A1 (es) 2001-04-18
EP1068200B1 (en) 2005-02-16
US6387906B1 (en) 2002-05-14
MY118844A (en) 2005-01-31
HUP0004459A3 (en) 2002-11-28
DE69829082T2 (de) 2005-12-29
NO20000114L (no) 2000-03-13
EP1068200A1 (en) 2001-01-17
DE69829082D1 (de) 2005-03-24
ATE289303T1 (de) 2005-03-15
BRPI9811679B8 (pt) 2021-05-25
NZ501982A (en) 2000-10-27
TR200000154T2 (tr) 2000-06-21
HK1032404A1 (en) 2001-07-20
ID23783A (id) 2000-05-11
CZ297453B6 (cs) 2006-12-13
DK1068200T3 (da) 2005-06-20
BR9811679A (pt) 2000-09-19
BG103982A (en) 2000-08-31
ES2238765T3 (es) 2005-09-01
GEP20033054B (en) 2003-08-25
EA200000116A1 (ru) 2000-08-28
PL193703B1 (pl) 2007-03-30
HUP0004459A2 (hu) 2002-04-29
SK285321B6 (sk) 2006-11-03
KR100540460B1 (ko) 2006-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100593395B1 (ko) 광범위-스펙트럼 항진균제로서의 수용성 아졸
US7202240B2 (en) Antifungal 4-substituted 5,6-dihydro-4h-pyrrolo[1,2-a][1,4] benzodiazepines
HU225159B1 (en) 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same
JP4610744B2 (ja) 抗菌・抗カビ性エーテル類
JP4473350B2 (ja) ２，４，４−三置換−１，３−ジオキソラン抗菌・抗カビ剤
MXPA00000453A (en) 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals