CZ297453B6 - 2,4,4-Trisubstituovaný 1,3-dioxolan, zpusob jeho výroby a pouzití, farmaceutický prostredek, antifungální kombinace a kit - Google Patents
2,4,4-Trisubstituovaný 1,3-dioxolan, zpusob jeho výroby a pouzití, farmaceutický prostredek, antifungální kombinace a kit Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297453B6 CZ297453B6 CZ0463799A CZ463799A CZ297453B6 CZ 297453 B6 CZ297453 B6 CZ 297453B6 CZ 0463799 A CZ0463799 A CZ 0463799A CZ 463799 A CZ463799 A CZ 463799A CZ 297453 B6 CZ297453 B6 CZ 297453B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- dioxolane
- alkyl
- carbon atoms
- aryl
- Prior art date
Links
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- -1 2,4,4-trisubstituted 1,3-dioxolane Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 103
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 19
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 claims description 8
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical group 0.000 claims description 7
- JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(7-chloro-1-benzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229960005429 sertaconazole Drugs 0.000 claims description 7
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- HFGZFHCWKKQGIS-NOZJJQNGSA-N (2r,3r)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-methylsulfonyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C([C@@](O)([C@@H](C)S(C)(=O)=O)C=1C(=CC(F)=CC=1)F)N1C=NC=N1 HFGZFHCWKKQGIS-NOZJJQNGSA-N 0.000 claims description 4
- MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N (R)-isoconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](OCC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 4
- MPTJIDOGFUQSQH-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichloro-10,11-dihydrodibenzo[a,d][7]annulen-5-yl)imidazole Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C1N1C=CN=C1 MPTJIDOGFUQSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(phenylsulfanyl)benzyl]oxy}ethyl]imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C=CC(SC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CN1C=NC=C1 ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RZPBZEISZUFQSV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminonaphthalen-1-yl)naphthalen-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C2=CC=CC=C12 RZPBZEISZUFQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AKZAGHOFDGJXCC-UHFFFAOYSA-N 5-(3-iodoprop-2-ynoxy)-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=C(OCC#CI)C=N1 AKZAGHOFDGJXCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960002962 butenafine Drugs 0.000 claims description 4
- ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N butenafine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229960003749 ciclopirox Drugs 0.000 claims description 4
- SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N ciclopirox Chemical compound ON1C(=O)C=C(C)C=C1C1CCCCC1 SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 claims description 4
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003062 eberconazole Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229960001274 fenticonazole Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 claims description 4
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000690 flutrimazole Drugs 0.000 claims description 4
- QHMWCHQXCUNUAK-UHFFFAOYSA-N flutrimazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C(=CC=CC=1)F)C1=CC=CC=C1 QHMWCHQXCUNUAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004849 isoconazole Drugs 0.000 claims description 4
- VWOIKFDZQQLJBJ-DTQAZKPQSA-N neticonazole Chemical compound CCCCCOC1=CC=CC=C1\C(=C/SC)N1C=NC=C1 VWOIKFDZQQLJBJ-DTQAZKPQSA-N 0.000 claims description 4
- 229950010757 neticonazole Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003483 oxiconazole Drugs 0.000 claims description 4
- QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N oxiconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CO\N=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\CN1C=NC=C1 QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 4
- 229950010981 rimoprogin Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 claims description 4
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 claims description 4
- AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 1-[(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CS[C@H](C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- KDULJHFMZBRAHO-UHFFFAOYSA-N cioteronel Chemical compound C1C(=O)CC2C(CCCCC(CC)OC)CCC21 KDULJHFMZBRAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950000970 cioteronel Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004031 omoconazole Drugs 0.000 claims description 3
- JMFOSJNGKJCTMJ-ZHZULCJRSA-N omoconazole Chemical compound C1=CN=CN1C(/C)=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\OCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 JMFOSJNGKJCTMJ-ZHZULCJRSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960002607 sulconazole Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 claims description 3
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 claims description 3
- 150000000180 1,2-diols Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims 3
- ZRTQSJFIDWNVJW-WYMLVPIESA-N Lanoconazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(CS\1)SC/1=C(\C#N)N1C=NC=C1 ZRTQSJFIDWNVJW-WYMLVPIESA-N 0.000 claims 3
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims 3
- 229950010163 lanoconazole Drugs 0.000 claims 3
- MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N (2R,6S)-2,6-dimethyl-4-[(2S)-2-methyl-3-[4-(2-methylbutan-2-yl)phenyl]propyl]morpholine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC)=CC=C1C[C@H](C)CN1C[C@@H](C)O[C@@H](C)C1 MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N 0.000 claims 2
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960003204 amorolfine Drugs 0.000 claims 2
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 claims 2
- HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 2-butan-2-yl-4-[4-[4-[4-[[(2s,4r)-2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3O[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 0.000 claims 1
- 229950005137 saperconazole Drugs 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 78
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 68
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000004862 dioxolanes Chemical group 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000235650 Kluyveromyces marxianus Species 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 3
- VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carboximidamide Chemical compound CCCCn1c(O)c(C(N)=N)c(=O)n(CCCC)c1=O VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 2
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014663 Kluyveromyces fragilis Nutrition 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 2
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 2
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZQXMGLQANXZRP-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(3-imidazol-1-ylpropyl)thiourea Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1NC(=S)NCCCN1C=NC=C1 FZQXMGLQANXZRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJXQAYQWVNXIQE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)C(C)(C)C(Cl)=O CJXQAYQWVNXIQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZYVJTMKMDGJRN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propane-1,2-diol Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1C(O)(CO)CN1C=NC=N1 BZYVJTMKMDGJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPHILNHUYNCNSY-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-2-(2,4-difluorophenyl)oxirane Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C1(CCl)OC1 SPHILNHUYNCNSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C(F)=C1 UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OBKYMVGMCNKPJI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(2,4-difluorophenyl)propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)(CCl)C1=CC=C(F)C=C1F OBKYMVGMCNKPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJJDTDSMPEGDU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-4-(2,4-difluorophenyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound O1C(C)(C)OCC1(CCl)C1=CC=C(F)C=C1F VSJJDTDSMPEGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGRPDYHWSQMGNO-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound O1C(C)(C)OCC1(CCl)C1=CC=C(Cl)C=C1 FGRPDYHWSQMGNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQALLFXXNCQEQX-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-4-(4-fluorophenyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound O1C(C)(C)OCC1(CCl)C1=CC=C(F)C=C1 SQALLFXXNCQEQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNHYDULILNJFFY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 BNHYDULILNJFFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXLVUUFUDRJUSL-RPBOFIJWSA-N 5-[[4-(3-acetamidophenyl)phenyl]methyl]-n-[(1s,2r)-2-phenylcyclopropyl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=CC(CC3=C(N=CO3)C(=O)N[C@@H]3[C@H](C3)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 IXLVUUFUDRJUSL-RPBOFIJWSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYGKBQGQVJBNCU-UHFFFAOYSA-O C1C[N+](=O)C(=O)NC1=O Chemical compound C1C[N+](=O)C(=O)NC1=O OYGKBQGQVJBNCU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical class CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 241001149963 Sporothrix schenckii Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001609979 Trichophyton quinckeanum Species 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- XRKCQBAPGILDOG-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]urea Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(NC(N)=O)=CC=2)CC1 XRKCQBAPGILDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940101006 anhydrous sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 description 1
- 229940055022 candida parapsilosis Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- FAMGJMYDHOESPR-UHFFFAOYSA-M dilithium;carbanide;bromide Chemical compound [Li+].[Li+].[CH3-].[Br-] FAMGJMYDHOESPR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- OPGYRRGJRBEUFK-UHFFFAOYSA-L disodium;diacetate Chemical compound [Na+].[Na+].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPGYRRGJRBEUFK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 102220151657 rs763546006 Human genes 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003420 transacetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004879 turbidimetry Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
2,4,4-Trisubstituovaný 1,3-dioxolan obecného vzorce I, kde n je 0, 1, 2 nebo 3; X je N nebo CH; kazdý R.sup.1.n. je nezávisle halogen, nitro, kyano, amino, hydroxy, C.sub.1-4.n.alkyl, C.sub.1-4.n.alkyloxy nebo trifluormethyl; R.sup.2.n. je vodík; C.sub.3-7.n.alkenyl; C.sub.3-7.n.alkynyl; aryl; C.sub.3-7.n.cykloalkyl; C.sub.1-6.n.alkyl nebo C.sub.1-6.n.alkyl substituovaný hydroxyskupinou, C.sub.1-4.n.alkyloxyskupinou, C.sub.3-7.n.cykloalkylskupinou nebo arylskupinou; R.sup.3.n. a R.sup.4.n. jsoukazdý nezávisle vodík, C.sub.1-6.n.alkyl,.sub., .n.C.sub.3-7.n.cykloalkyl nebo aryl; nebo R.sup.3.n. a R.sup.4.n. spolecne tvorí dvojmocnou skupinu -R.sup.3.n.-R.sup.4.n.- vzorce a, b, c, d nebo e, kde R.sup.5a.n., R.sup.5b.n., R.sup.5c.n. a R.sup.5d.n. jsou kazdý nezávisle vodík, C.sub.1-6.n.alkylnebo aryl; pricemz aryl je poprípade substituovaný fenyl; jeho N-oxidová forma, farmaceuticky prijatelná adicní sul s kyselinou nebo stereochemicky izomerní forma. Zpusob výroby a pouzití tohoto dioxolanu, antifungální farmaceutický prostredek, kombinace a kit na jeho bázi.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká 2,4,4-trisubstituovaných 1,3-dioxolanů, způsobu jejich výroby a použití, antifungálních farmaceutických prostředků kombinací a kitů na jejich bázi.
Dosavadní stav technik
EP-A-0 118 138 popisuje 2,2,4-trisubstituovaných 1,3-dioxolany mající antimikrobiální vlastnosti a jsou účinné k inhibici růstu Candida albicans. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se od nich liší strukturně substitucí na 1,3-dioxolanovém kruhu.
WO 88/05048 popisuje 2,4,4-trisubstituované 1,3-dioxolanové deriváty, o kterých se uvádí, že m mají fungicidní účinnost. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se od nich liší strukturně povahou substituentu na 4-(4-fenylpiperazinyl)-fenoxymethylové části ve 2 poloze 1,3-dioxolanového kruhu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je 2,4,4-trisubstituovaný 1,3-dioxolan obecného vzorce I
N·
O kde n je 0, I, 2 nebo 3;
X je N nebo CH;
každý R1 je nezávisle halogen, nitro, kyano, amino, hydroxy, Cl 4alkyl, C|_4alkyloxy nebo trifluormethyl;
R2 je vodík; C37alkyl; C3_7alkynyl; aryl; C3 7cykloalkyl; Ci_6alky nebo Ci_6alkyl substituovaný hydroxyskupinou, C| 4alkyloxyskupinou, C3 7cykloalkylskupinou nebo arylskupinou;
R3 a R4 jsou každý nezávisle vodík, C|_6alkyl, C3_7cykloalkyl nebo aryl; nebo
R3 a R4 společně tvoří dvojmocnou skupinu -R3-R4- vzorce:
R5a O | 0 R5a | R5a R5c | 0 R5a 0 | 0 0 | |
1 II | li 1 | 1 1 | II 1 II | II II | |
c—c · 1 | —C—c- . | I | | ' —c—c—c— | | • f | —C-N-C— j |
R5b | R5b | R5b RSd | R5b | R5a | |
(a) | (b) | (c) | (d) | (e) |
kde R5a, R5b, R5c a R5d jsou každý nezávisle vodík, Ci_6alkyl nebo aryl;
přičemž aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, hydroxyskupiny, C^alkylskupiny, C|4alkoxyskupiny nebo trifluormethylskupiny;
jeho N-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky izomemí forma.
V předcházejících a následných definicích následující výrazy znamenají: halogen je výraz pro flour, chlor, brom a jod; C i 4alky 1 znamená nasycenou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl,
1- methylethyl, butyl, 2-butyl, 2-methylpropyl, 2,2-dimethylethyl apod.; Ci_6alkyl znamená C|4alkyl a jeho vyšší homology mající 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako je například pentyl,
2- methylbutyl, hexyl, 2-methylpentyl apod.; C3 (,alkyl znamená uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, jako je například propyl,
1- methylethyl, butyl, 2-methylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, pentyl, 2-methylbutyl, hexyl,
2- methylpentyl apod.; C3 7alkenyl znamená uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající jednu dvojnou vazbu a mající 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například 2-propeny,
3- butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 2-hexenyl, 2-heptenyl apod. a atom uhlíku uvedeného C3_7alkenylu, který je vázán k atomu dusíku je výhodně nasycený; C3 7alkynyl znamená uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající jednu trojnou vazbu a mající 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například 2-propynyl, 3-butynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 3-methyl-2-butynyl, 2-hexynyl, 2-heptynyl apod. a atom uhlíku uvedeného C3_7alkenylu, který je vázán k atomu dusíku je výhodně nasycený; C3_7cykloalkyl je generický výraz pro cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.
Pod označením „farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou“ se rozumí netoxická terapeuticky účinná adiční sůl s kyselinou, kterou může sloučenina obecného vzorce I tvořit. Farmaceuticky vhodné adiční soli se mohou získat tak, že se působí na bazickou formu vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnují například anorganické kyseliny, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková apod.; kyselina sírová; kyselina dusičná; kyselina fosforečná apod; nebo organické kyseliny, například kyselina octová, kyselina proionová, kyselina hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropionová, kyselina 2-oxopropionová, kyselina ethandiová, kyselina propandiová, kyselina butandiová, kyselina (Z)-2-butendiová, kyselina (E)2-butendiová, kyselina 2-hydroxybutandiová, kyselina 2,3-dihydroxybutandiová, kyselina 2hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina 4-methylbenzensulfonová, kyselina cyklohexansulfamová, kyselina 2-hydroxybenzoová, kyselina 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Opačně může být sůl převedena působením alkálie na volnou bazickou formu.
Výraz „adiční sůl“, jak se zde používá také zahrnuje solváty, které jsou sloučeniny obecného vzorce I ajejich soli schopné tvořit. Takové solváty jsou například hydráty, alkoholáty apod.
N-oxidové formy předkládaných sloučenin zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, kde je jeden nebo několik atomů oxidováno na tak zvaný N-oxid.
-2CZ 297453 B6
Pokud se zde používá výraz „sloučeniny obecného vzorce I“, pak tento výraz také zahrnuje
N-oxidové formy, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli a jejich stereochemicky izomemí formy.
Zajímavou skupinu sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, pro které platí jeden nebo více z následujících podmínek:
1) nje 1 nebo 2;
2) R1 je halogen;
3) R2 je C3_7-cykloalkyl nebo C^alkyl;
4) R3 je vodík nebo C] 6alkyl a R4 je vodík nebo Ci_6alkyl; nebo R3 a R4 tvoří dvojmocnou skupinu -R3-R4- vzorce a, b, c, d nebo e, kde R5 je vodík nebo C]_6alkyl.
Zajímavé sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde n je 1 nebo 2 a každý R1 znamená nezávisle halogen a zejména, kde n je 2 a oba R1 znamená fluor, zejména, když jsou atomy fluoru vázané ve 2- a 4-poloze fenylového kruhu.
Rovněž jsou zajímavé ty sloučeniny obecného vzorce I, kde X je N.
Další zajímavé sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 a R4 tvoří dvojmocný radikál -R3-R4- vzorce a, b, c, d nebo e, kde R5a, R5b, R5c a R5d každý nezávisle znamená vodík nebo Ci_6 alkyl, zejména kde -R3-R4- je radikál vzorce c, kde oba R5a a R5b jsou vodík a R5c aR5djsou každý nezávisle vodík nebo C| 6alkyl; nebo radikál vzorce d, kde jsou jak R5a a R5b Cj^alkyl nebo radikál vzorce e, kde R5a je C| 6alky 1.
Ještě další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 je C3_7cykloalkyl nebo C]_6alkyl, zejména kde R2 je Ci6alkyl, výhodně kde R2 je C3_6alkyl, přičemž alkylový řetězec je rozvětvený v a poloze. Uvedené výhodné alkylové řetězce zahrnují například 1-methylethyl a 1-methylpropyl.
Výhodná skupina sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde fenylový kruh vázaný ve 4 poloze 1,3-dioxolanového kruhu je 2,4-difluorfenylový kruh; a R3 a R4 tvoří dvojmocnou skupinu - R3-R4- vzorce c, kde jak R5a tak R5b je vodík a R5c a R5d jsou oba vodík nebojsou oba C,_6 alkyl; a R2 je C^alkyl.
Rovněž výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde substituenty na
1.3- dioxolanovém kruhu mají cis konfiguraci, zejména enantiomemě čisté cis izomery.
Výhodnější jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde fenylový kruh vázaný ve 4-poloze
1.3- dioxolanového kruhu je 2,4-difluorfenylový kruh; a R3 a R4 tvoří dvojmocný radikál —R3—R4— vzorce c, kde R5a, R5b, R5c a R5d jsou vodík; a R2 je methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl nebo 1-methylpropyl, zejména 1-methylethyl.
Nej výhodnější jsou l-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorfenyl)-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3dioxolan-2-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]-fenyl]-3-(l-methylethyl)-2-imidazolidinon; jeho N-oxidové formy, jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli a jeho stereoizomemí formy.
V následujících odstavcích jsou popsány různé způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I.
Za účelem zjednodušení strukturního vzorce sloučenin obecného vzorce I a meziproduktů působících při jejich přípravě bude 2,4,4-trisubstituovaná část dále reprezentována symbolem T.
-3 CZ 297453 B6
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou obecně připravit O-alkylací příslušně substituovaného fenolu obecného vzorce III s alkylačním činidlem obecného vzorce II. Ve vzorci II dále znamená W příslušnou reaktivní odcházející skupinu, jako je například halogenová nebo sulfonyloxylová skupina.
O
<Π> (III)
Uvedená O-alkylační reakce se může obecně provést ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči reakci v přítomnosti příslušné báze a případně pod inertní atmosférou, jako je například argon prostý kyslíku nebo plynný vodík. Vhodná rozpouštědla jsou například uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, alkanoly, ethery, ketony, estery, dipolámí aprotická rozpouštědla nebo směsi takových rozpouštědel.
Kyselina, která je v průběhu reakce uvolňována, se může zadržovat vhodnou bází, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid sodný apod.; nebo amin, například triethylamin. V některých případech může být výhodné převést substituovaný fenol III nejprve na kovovou sůl, například na sodnou sůl, reakcí III s kovovou bází, jako je například hydrid sodný apod., a použít tuto kovovou sůl následně v reakci s III. Reakční směs se může míchat a zahřívat, aby se zvýšila rychlost reakce.
V této a v následujících přípravách mohou být reakční produkty izolovány z prostředí a je-li to nezbytné, dále čištěny podle metodologií obecně známých ve stavu techniky, například extrakcí, krystalizaci, triturací a chromatografií.
Alternativně může být O-alkylace provedena aplikací ve stavu techniky známých podmínek katalytických reakcí přenesou fáze. Takové podmínky zahrnují míchání reakčních složek s vhodnou bází a případně pod inertní atmosférou jako je definováno shora, v přítomnosti vhodného katalyzátoru přenosu fáze. Někdy může být výhodné zvýšit teplotu, aby se zvýšila reakční rychlost.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou připravit transacetylací acetalu obecného vzorce
V s 1,2-diolem obecného vzorce IV mícháním reakčních složek ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči reakci v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru.
-4CZ 297453 B6
V obecném vzorci V a dále, každé R nezávisle znamená alkylovou skupinu nebo oba radikály spolu mohou také tvořit bivalentní alkandiylovou skupinu, jako je například 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 2,2-dimethyl-l,3-propandiyl apod. Vhodné katalyzátory jsou například kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, kyselina sírová apod. nebo kyselina sulfonová. Vhodná pro reakci inertní rozpouštědla jsou například aromatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery nebo jejich směsi. Uvedená transcacetylační reakce se může obecně převést při teplotě v rozsahu od okolo 0 °C do okolo teploty místnosti. V některých případech může být nicméně reakce provedena při zvýšené teplotě za účelem přenesení rovnováhy k acetalu obecného v vzorce I. Alkoholu nebo diol který se uvolňuje během transacetylační reakce se může odstranit z reakční směsi postupy známými ve stavu techniky, jako je například destilace.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou získat cyklizací meziproduktu obecného vzorce VI nebo IX s příslušným aminem obecného vzorce VII nebo VIII.
(IX)
Uvedená cyklizační reakce se může konvenčně provést smícháním reakčních složek, případně v rozpouštědle, které je inertní pro reakcí, například ve vodě, aromatickém rozpouštědle, alkanolu, ketonu, esteru, etheru, dipolámím aprotickém rozpouštědle nebo směsi takových rozpouštědel. Přidání vhodné báze, jako je například uhličitan sodný, oxid vápenatý, octan sodný, methoxid sodný, hydrid sodný, amid sodný apod. nebo organické báze, jako je například triethylamin, může být případně použito k zachycování kyseliny,která se tvoří v průběhu reakce. V některých případech může být vhodné přidat jodidovou sůl, například jodid sodný; nebo crown ether, například, 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekan. Míchání a poněkud zvýšená teplota může zvýšit rychlost reakce.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou získat N-alkylací sloučeniny obecného vzorce X s alkylačním činidlem obecného vzorce R2-W (XI), kde R2 a W mají význam uvedený shora.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je vodík, kde uvedené sloučeniny jsou představovány obecným vzorcem I-a se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce XVII s izokyanátem obecného vzorce R-N=C=O v rozpouštědle, které je inertní pro reakci, jako je například dichlormethan.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je vybrán ze souboru, který zahrnuje vodík, Ci_6alkyl, C3_7cykloalkyl a aryl, kde uvedený R4 je reprezentován R4 a uvedené sloučeniny jsou představovány obecným vzorcem I-b se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce XVIII kde L je vhodná odštěpující se skupina, jako například fenoxy, trichlormethox, chlor nebo imidazolyl, s meziproduktem NHR2R4 v rozpouštědle inertním pro reakci, jako je například tetrahydrofuran nebo dichlormethan a v přítomnosti báze, jako triethylamin. Reaktivní aminové skupiny v R2, pokud jsou přítomné, jsou chráněny ochrannou skupinou P, jako například C| 4alkyloxykarbonylová skupina. Vhodně, u reaktivní aminoskupiny může být potom odstraněna chránící skupina technikami známými ve stavu techniky za získání žádané sloučeniny obecného vzorce I-b.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také převáděny navzájem trisformacemi známými ve stavu techniky.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také převáděny na odpovídající N-oxidové formy za použití postupů známých ve stavu techniky pro přeměnu trojmocného dusíku na jeho N-oxidovou formu. Uvedená N-oxidační reakce se může obecně provést reakcí výchozího materiálu obecného vzorce I s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid sodný, peroxid draselný; vhodné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxykyseliny, jako je například benzenkarboxyperoxokyselina nebo halogenem substituovaná benzenkarboxyperoxokyselina, například 3-chlorbenzenkarboperoxokyselina, peroxoalkanové kyseliny, například peroxooctová kyselina, allylhydroperoxidy, např. terc-butyl hydroperoxid. Vhodná rozpouštědla zahrnují například vodu, nižší alkanol, například ethanol apod., uhlovodíky, například toluen, ketony, například 2-butanon, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan a směsi takových rozpouštědel.
Rada meziproduktů a výchozích materiálů používaných při předchozích přípravách jsou známé sloučeniny, zatímco ostatní mohou být připraveny podle metodiky známé ve stavu techniky pro přípravu podobných sloučenin. Příprava meziproduktů II je popsána ve WO 88/05048; příprava
III, VII a IX je popsána v patentu US 4 619 931, patentu US 4 861 8790 a/nebo EP-A-0 331 232.
-6CZ 297453 B6
Zejména meziprodukty obecného vzorce II se mohou připravit z meziproduktů obecného vzorce IV a acetalů obecného vzorce XII, následující transacetalizační postupy popsané shora pro přípravu sloučenin obecného vzorce I z IV a V. Diastereoselektivita acetalizace se může zvýšit ve prospěch cis stereoizomeru v případě, že W znamená hydroxylovou část.
(IV) (ii)
Meziprodukty obecného vzorce IV se mohou získat z acetalu XIII N-alkylací s 1 H-imidazolem nebo 1,2,4-triazolem následovanou hydrolýzou acetalu XIV v kyselém vodném prostředí. Alternativně, hydrolýza acetalu XIII se může provést před N-alkylaci s 1 H-imidazolem nebo 1,2,4triazolem.
(XIII) (XIV) (IV)
Meziprodukt XIII se opět může připravit z 2-propanonového derivátu obecného vzorce XV působením s příslušně substituovaným Grignardovým činidlem obecného vzorce XVI, následované bází indukovanou tvorbou epoxidu a acetylací s ketonem v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je například chlorid cíničitý.
(XV)
Meziprodukty obecného vzorce XVII, kde R3 je vodík, kde uvedené meziprodukty jsou představovány obecným vzorcem XVII-a se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce
ΧΙΧ-a, kde NP2 je chráněna aminoskupina, kde P je například C| 4alkyloxykarbonylová skupina nebo funkční derivát NP2, jako například nitroskupina, s meziproduktem obecného vzorce II analogicky k postupu popsanému pro reakci meziproduktu II s meziproduktem III. U takto získaných meziproduktů obecného vzorce ΧΙΧ-b se může odstranit ochranná skupina podle technik známých ve stavu techniky pro odstranění ochranné skupiny. V případě, kdy NP2 je nitroskupina, provedou se redukce známé ve stavu techniky, například redukce za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru, například palladium na aktivním uhlí a může použít k získání meziproduktů obecného vzorce XVII-a. Meziprodukty obecného vzorce XVII, kde R3 je Ci^alkyl, O, 7cykloalkyl nebo aryl, kde uvedený R3 znamená R3 a uvedené meziprodukty jsou představovány obecným vzorcem XVII-b, se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce XVIl-a s meziproduktem W-R3 nebo, v případě, že R3 je methyl, sjeho funkčním derivátem, jako je paraformaldehyd společně s methanolátem sodným, v rozpouštědle, které je inertní pro reakci, jako je například methanol, a v přítomnosti vhodného redukčního činidla, jako je například borohydrid sodný.
(Π) (XK-a) (XK-b)
(XVII-b} (XVII-a)
Meziprodukty obecného vzorce XVIII se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce XVII s chlorformiátem, jako je například fenylchlorformiát nebo trichlormethylchlorformiát, bis(trichlormethyl)karbonát nebo s jejich funkčním derivátem, jako je například l,l'-karbonilbis1 H-imidazol.
(XVH)
Může být vhodné připravit meziprodukty obecného vzorce XVIII a další sloučeniny obecného vzorce I-b ve stejné reakční směsi.
Pod označením „stereochemicky izomerické formy“ se v tomto popisu rozumějí všechny možné izomemí formy, kterých mohou sloučeniny obecného vzorce I nabývat. Z obecného vzorce I je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu mají ve své struktuře alespoň dva asymetrické atomy uhlíku, které se zejména nacházejí ve 2- a 4- poloze dioxolanových jader. V závislosti na povaze substituentů R1 až R5, sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat tři nebo více asymetrických atomů uhlíku. Proto mohou sloučeniny obecného vzorce I existovat v různých stereochemicky izomemích formách. Pokud není uvedeno jinak, rozumějí se pod chemickými názvy sloučenin směsi všech možných izomerických forem, přičemž tyto směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury.
Čisté stereoizomemí formy sloučenin a meziproduktů jak se zde uvádějí, jsou definovány jako izomery v podstatě prosté dalších enantiomemích nebo diastereomemích forem stejné základní molekulové struktury uvedených sloučenin nebo meziproduktů. Zejména výraz „stereoizomericky čistý“ se týká sloučenin nebo meziproduktů majících stereoizomemí přebytek alespoň 80 % (tj. minimálně 90 % jednoho izomerů a maximálně 10 % jiných možných izomerů) až do steroizomerního přebytku 100 % (tj. 100 % jednoho izomerů a žádný další), zejména sloučenin, majících stereoizomemí přebytek 90 až 100%, ještě výhodněji stereoizomemí přebytek 94 až 100 % a nejvýhodněji mající stereoizomemí přebytek 97 až 100 %. Výrazy „enantiomerně čistý“
-8CZ 297453 B6 a „diastereomericky čistý“ by měly být chápány podobným způsobem, ale s ohledem k enantiomemímu přebytku, respektive diastereomemího přebytku směsi.
Absolutní konfigurace každého asymetrického centra může být indikována stereochemickými destriktory R a S, tj. notaci R a S odpovídající pravidlům popsaným v Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. Výrazy cis a trans jsou používány zde v souladu s nomenklaturou Chemickou Abstracts (J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867) a s ohledem na polohu substituentů na kruhové části, zejména na dioxolanovém kruhu sloučenin obecného vzorce 1. Například při formulaci konfigurace cis a trans dioxolanového kruhu je uvažován substituent s vyšší prioritou na atomu uhlíku ve 2 poloze dioxolanového kruhu a substituent s vyšší prioritou na atomu uhlíku ve 4 poloze dioxolanového kruhu (priorita substituentu se stanoví podle Cahn-Ingold-Prelogových sekvenčních pravidel). Jestliže uvedené dva substituenty s vyšší prioritou jsou ve stejné straně kruhu, potom se konfigurace označuje jako cis, pokud není, konfigurace se označuje jako trans.
Například, absolutní konfigurace asymetrických atomů uhlíku sloučeniny 51 je popsána v příkladu B.3 dále, tj. (2S-c/s)-l-[4-[4-[4-[[4--(2,4S-difluorfenyl)-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-2-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-3-(l-methylethyl)-2-imidazolidinon, je zobrazena dále. Tak atom uhlíku číslo 2 dioxolanového kruhu v této sloučenině má konfiguraci S a atom uhlíku číslo 4 má konfiguraci R.
Čisté stereoizomemí formy sloučenin a meziproduktů podle předkládaného vynálezu se mohou získat za použití postupů známých ve stavu techniky. Například enantiomery se mohou rozdělit navzájem selektivní krystalizací jejich diastereomerních solí s opticky aktivními kyselinami.
Alternativně, enantiomery se mohou rozdělit chromatografickými technikami za použití chirálních stacionárních fází. Uvedené stereochemicky izomemí formy mohou být odvozeny od odpovídajících čistých stereochemicky izomemích forem příslušných výchozích materiálů, s tím, že reakce probíhá stereospecificky. Výhodně, jestliže se požaduje specifický stereoizomer, uvedená sloučenina může být připravena stereospecifíckými způsoby přípravy. Tyto metody budou výhodně používat enantiomericky čisté výchozí materiály. Je zřejmé, že stereochemicky izomemí formy sloučenin obecného vzorce I jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu.
Diastereomemí racemáty sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat odděleně podle obvyklých způsobů. Do vhodných fyzikálních metod jsou zahrnuty například selektivní krystalizace a chromatografie, například sloupcová chromatografie.
Protože stereochemická konfigurace řady meziproduktů je již pevná, například u meziproduktů vzorců II, VI, VIII a X a některých jejich příslušných prekurzorů, je také možné oddělit jejich cis a trans formy v jednom z těchto stupňů. Separace cis a trans forem těchto meziproduktů se mohou provádět pomocí známých metod popsaných výše pro separaci cis a trans forem sloučenin obecného vzorce I. Odpovídající diastereomemí formy se z nich mohou získat dříve popsaným způsobem.
-9CZ 297453 B6
Je zřejmé, že cis a trans racemické směsi se mohou dále rozdělit na své optické izomery czs(+) acžs(-), respektive trans(+) a trans(-) pomocí způsobů, které jsou obecně známé odborníkům v tomto oboru. V případě, že shora uvedené meziprodukty a/nebo sloučeniny obsahují přídavná asymetrická centra, mohou se výsledné směsi stereoizomerů dále dělit pomocí dříve popsaných způsobů. Přednostním způsobem přípravy dané sloučeniny, jestliže se požaduje její specifická stereochemická konfigurace je syntéza pomocí stereoselektivních způsobů přípravy. Tato syntéza s výhodou používá enantiomericky čisté výchozí látky.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli a stereochemicky izomemí formy jsou užitečná činidla při potlačování hub in vivo. Předkládané sloučeniny jsou aktivní proti širokému okruhu hub, jako jsou například Candida spp., například Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Camdida tropicalis; Aspergillus spp., například Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp., například trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeqnum; a některé dematiaceozní hyfomycety.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují zvýšenou fungicidní aktivitu proti některým plísňovým izolátům a mají dobrou orální dostupnost. In vitro experimenty, takové jako je stanovení plísňové susceptibility předkládaných sloučenin, na například Candida a dermatofytní izoláty a stanovení účinků předkládaných sloučenin na styrolové syntézy, například Candida albicans a Trichophyton mentagrophytes, demonstrují jejich protiplásňovou sílu. Rovněž in vivo zkoušky u některých myší, morčat a krys, například orální podávání testovaných sloučenin myši infikované s trichophyton quinckeanum nebo Microsporum canis, ukazují, že předkládané sloučeniny jsou silnými protiplísňovými činidly. Příklady uvedené dále demonstrují in vitro protiplísňovou účinnost sloučenin podle vynálezu proti Candida kefyr a trichophyton rubrum.
Vzhledem ke své užitečnosti, poskytují sloučeniny obecného vzorce I způsob léčby teplokrevných živočichů, včetně lidí, kteří trpí plísňovými nemocemi. Uvedené metody zahrnují systematické podání užitečného množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího N-oxidu, farmaceuticky přijatelné adiční soli nebo možné její stereoizomemí formy, teplokrevným živočichům, včetně lidí. Proto jsou sloučeniny obecného vzorce I určeny pro použití jako léčiva, zejména jsou určeny pro použití léčiva užitečného při léčbě plísňových nemocí.
Obvykle se za terapeuticky účinné množství považuje množství v rozsahu 0,05 mg/kg až 20 mg/kg hmotnosti denně.
Předkládaný vynález také poskytuje prostředky pro léčbu nebo prevenci plísňových infekcí, zahrnující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
Vzhledem ke svým užitečným farmakologickým vlastnostem předkládané sloučeniny mohou být formulovány do různých farmaceutických forem pro účely systematického nebo topického podání.
Při přípravě farmaceutických prostředků podle vynálezu se terapeutické množství konkrétní sloučeniny, ve formě báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou, jako aktivní složkou, dokonale smísí s farmaceuticky přijatelným ředidlem, přičemž tento nosič může nabývat různých podob v závislosti na druhu přípravku a způsobu jeho podávání. Tyto farmaceutické prostředky mají účelně podobu jednotkové dávkové formy, výhodně zejména pro orální, rektální, perkutánní podání nebo pro podání ve formě parenterální injekce.
Například při přípravě přípravků pro orální dávkovou formu se může použít obvyklého farmaceutického média, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod., v případě orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosiče, jako jsou
- 10CZ 297453 B6 škroby, cukry, kaoliny, mazadla, pojivá, dezintegrační činidla apod. v případě prášků, pilulí, kapslí a tablet. Vzhledem ke snadnosti podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální jednotkovou dávkovou formu. V tomto případě se samozřejmě používá pevných farmaceutických nosičů. Jako prostředky vhodné pro topickou aplikaci mohou být uváděny všechny prostředky obvykle používané pro topické podávání léčiv, například krémy, gely, dresinky, šampóny, tinktury, pasty, masti, prášky apod. Ve zvláštních případech mohou být sloučeniny formulovány do topických prostředků, zejména upravených pro rozšiřování nehty. V prostředcích vhodný pro perkutánní podávání obsahuje nosič obvykle činidlo zvyšující penetraci a/nebo vhodné smáčecí činidlo, popřípadě ve směsi s malými množstvími jakýchkoliv vhodných přísad, které nemají podstatný škodlivý účinek na pokožku. Tyto přísady mohou usnadňovat podávání na pokožky tohoto typu je možné podávat různými způsoby, například jako transdermální náplasti, místní nánosy nebo jako masti. Pro parenterální prostředky nosič bude obvykle zahrnovat alespoň ve větším množství sterilní vodu. Injektovatelné roztoky mohou být například připraveny za použití nosiče, který zahrnuje fyziologický roztok, roztok glukózy nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Rovněž mohou být připravené injektovatelné suspenze, kdy se používá vhodných kapalných nosičů, suspenzačních činidel apod.
Za účelem zvýšení rozpustnosti a/nebo stability sloučenin obecného vzorce I ve farmaceutických prostředích může být výhodné použít alfa-, beta- nebo gama-cyklodextriny nebo jejich deriváty. Rovněž ko-rozpouštědla, jako alkoholy mohou zlepšit rozpustnost a/nebo stabilitu sloučenin obecného vzorce I ve farmaceutických prostředcích. Při přípravě vodných prostředků jsou, vzhledem k jejich zvýšené rozpustnosti ve vodě, vhodnější adiční soli sloučenin podle vynálezu.
Vhodné cyklodextriny jsou alfa-, beta- gama-cyklodextriny nebo ethery a jejich směsné ethery, kde je jedna nebo více hydroxylových skupin anhydroglukózových jednotek cyklodextrinu substituováno C| 6alkýlem, zejména methylem, ethylem nebo izopropylem, například náhodně methylovaný beta-CD; hydroxyCi_6alkylem, zejména hydroxyethylem, hydroxypropylem nebo hydroxybutylem; karboxyC^alkylem, zejména karboxymethylem nebo karboxyethylem; C| 6alkylkarbonylem, zejména acetylem; C]_6alkyloxykarbony 1 Ci_6alkylem, zejména karboxymethoxypropylem nebo karboxyethoxypropylem; C| 6alkylkarbonyloxyC|^alkylem, zejména 2-acetyloxypropylem. Zejména pozoruhodné jako komplexanty a/nebo solubilizátory jsou beta-CD, náhodně methylované beta-CD, 2,6-dimethyl-beta-CD, 2-hydroxyethyl-beta-CD, 2-hydroxyethyl-gama-CD, 2-hydroxypropyl-gama-CD a (2-karboxymethoxy)propyl-betaCD, a zejména 2-hydroxypropyl-beta-CD (2-HP-beta-CD).
Výraz směsné ethery označuje cyklodextrinové deriváty, kde jsou alespoň dvě cyklodextrinové hydroxylové skupiny etherifikovány různými skupinami, například hydroxypropyl a hydroxyethyl.
Jako míra průměrného počtu molů alkoxylových jednotek na mol anhydroglukózy se používá průměrná molámí substituce (M.S.). Hodnota M.S. se může určit různými analytickými technikami, jako je nukleární magnetická rezonance (NMR), hmotová spektroskopie (MS) a infračervená spektroskopie (IR). V závislosti na použité technice se získaná hodnota pro daný cyklodextrinový derivát spektroskopií, rozsah M.S. je od 0,125 do 10. Průměrný stupeň substituce (D.S.) se týká průměrného čísla substituovaných hydroxylů na jednotku anhydroglukózy.
Hodnota D.S. se může určit různými analytickými technikami, jak je nukleární magnetická rezonance (NMR), hmotová spektroskopie (MS) a infračervená spektroskopie (IR). V závislosti na použité technice se získané hodnoty pro daný cyklodextrinový derivát mohou slabě lišit. Výhodně, jak bylo stanoveno hmotovou spektroskopií, rozsah M.S., je od 0,125 do 3.
Zajímavý způsob formulace předkládaných sloučenin v kombinaci s cyklodextrinem nebo jeho derivátem je popsán vEP-A-721 337. Formulace zde popsaná je zejména vhodná pro orální podání a zahrnuje protiplísňové činidlo jako aktivní služku, dostatečné množství cyklodextrinu nebo jeho derivátu jako solubilizátoru, vodné kyselé médium jako kapalný nosič a alkoholické
-11 CZ 297453 B6 ko-rozpouštědlo, které podstatně zjednodušuje přípravu prostředku. Uvedené formulace mohou také být provedeny v chutnější formě přidáním sladidel a/nebo ochucovadel.
Další konvenční způsoby ke zvýšení rozpustnosti sloučenin podle předkládaného vynálezu ve farmaceutických prostředcích jsou popsány v WO 94/05263, PCT přihláška PCT/EP98/01773, EP-A—499 299 a WO 97/44014.
Výhodněji mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu formulovány ve farmaceutických prostředcích zahrnující terapeuticky účinné množství částic, tvořících pevnou disperzi zahrnující (a) sloučeninu obecného vzorce I a (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných ve vodě rozpustných polymerů.
Výraz „pevná disperze“ definuje systém v pevném stavu (jako protiklad ke kapalnému nebo plynnému stavu), zahrnující alespoň dvě složky, z nichž jedna složka je dispergována více nebo méně rovnoměrně v ostatní složce nebo složkách. Pokud je uvedená disperze složek taková, že systém je chemicky a fyzikálně jednotný nebo celkově homogenní nebo se skládá z jedné fáze, jak je definováno v termodynamice, potom se taková pevná disperze uvádí jako „pevný roztok“. Pevné roztoky jsou výhodné fyzikální systémy, poněvadž složky v něm obsažené jsou snadno biologicky dostupné organismu, kterému byly podány.
Výraz „pevná disperze“ také zahrnuje disperze, která je méně homogenní než pevné roztoky. Takové disperze nejsou chemicky a fyzikálně jednotné nebo zahrnují více než jednu fázi.
Ve vodě rozpustný polymer v částicích je polymer, který má zjevnou viskozitu, pokud je rozpuštěn ve 2% roztoku při 20 °C, 1 až 100 mPa.s.
Výhodné ve vodě rozpustné polymery jsou hydroxypropylmethylcelulóza nebo HPMC. HPMC mající methoxy stupeň substituce od okolo 0,8 do okolo 2,5 a hydroxypropylovou molámí substituci od okolo 0,05 do okolo 3,0 jsou obvykle ve vodě rozpustné. Methoxy stupeň substituce se vztahu ke průměrnému počtu methyletherových skupin přítomných na anhydroglukózovou jednotku celulózové molekuly. Hydroxypropylová molámí substituce se vztahuje k průměrnému počtu molů propylenoxidu, které reagují s každou anhydroglukózovou jednotkou celulózové molekuly.
Částice, jak jsou definovány shora se mohou připravit nejprve disperzí složek v pevném stavu a potom případně drcením mletím této disperze. Pro přípravu pevných disperzí existují různé techniky, zahrnující protlačování vtavenině, sušení rozstřikováním a odpařováním roztoku, přičemž výhodné je protlačování v tavenině.
Může být dále výhodné formulovat předkládaná azolové protiplísňová činidla do formy nanočástic, které mají povrchový modifikátor adsorbovaný na jejich povrchu v množství, které je dostatečné k udržování účinné průměrné částice velikosti méně než 1000 nm. Má se za to, že užitečné povrchové modifikátory zahrnují ty, které fyzikálně přispívají k povrchu protiplísňového činidla, ale nejsou k protiplísňovému činidlu vázány chemicky.
Vhodné povrchové modifikátory jsou výhodně vybrány ze známých organických a anorganických farmaceutických pomocných látek. Takové látky zahrnují různé polymery, oligomeiy o nízké molekulární hmotnosti, přírodní produkty a povrchově aktivní látky. Výhodné povrchově aktivní modifikátory zahrnují neiontové nebo aniontové povrchově aktivní látky.
Ještě další zajímavý způsob formulace předkládaných sloučenin zahrnuje farmaceutický prostředek, kde jsou předkládaná protiplísňová činidla vpravena do hydrofilních polymerů a tato směs se aplikuje jako filmový povlak na mnoho malých perliček, čímž se získá prostředek, který má dob- 12CZ 297453 B6 rou biologickou dostupnost a který může být snadno připraven a který je vhodný pro přípravu farmaceutických dávkových forem pro orální podání.
Takové perličky zahrnují (a) centrální kruhové nebo sférické jádro, (b) povlakový film hydrofilního polymeru a protiplísňové činidlo a (c) těsnicí povlakovou polymemí vrstvu.
Materiály vhodné pro použití jako jádro v perličkách jsou rozmanité, s tím, že uvedené materiály jsou farmaceuticky přijatelné a mají vhodné rozměry a pevnost. Příklady takových materiálů jsou polymery, anorganické látky, organické látky a sacharidy a jejich deriváty.
Jádro v uvedených perličkách mají průměr okolo 60 mesh, odpovídající 250 pm nebo větší. Zvláštní perličky, mající jádro 25 až 30 mesh (600 až 710 pm) jsou popsány ve WO-94/05263. PCT/EP98/01773 popisují perličky, jejichž jádro má průměr okolo 250 do okolo 600 (30 až 60 mesh).
Shora uvedené farmaceutické prostředky se s výhodou zpracovávají na jednotkové dávkovači formy, které usnadňují podávání a umožňují dosáhnout rovnoměrného dávkování. Pod pojmem jednotková dávkovači forma se v tomto popisu a nárocích rozumí fyzikálně oddělená jednotka vhodná jako jednotka dávkování, která obsahuje vždy předem určené množství účinné přísady, které je vypočítáno tak, aby se s ní mohlo dosáhnout požadovaného terapeutického účinku. Kromě účinné přísady obsahuje jednotlivá dávková forma také farmaceutický nosič. Jako příklady jednotkových dávkovačích forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a povlečených tablet), kapsle, pilulky, prášky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, čajové lžičky, polévkové lžíce apod. a jejich násobky.
Rovněž může být výhodné kombinovat antifungální sloučeniny podle vynálezu s jinými antifungálními činidly, jako například antifungálními činidly obsahujícími azolovou skupinu, jako je bifokonazol, krokokonazol, klotrimazol, eberkonazol, ekonazol, fentikonazol, flukonazol, flutrimazol, izokonazol, intrakonazol, ketokonazol, lanokonazol, mikonazol, netikonazol, omokonazo, oxikonazol, separkonazol, genakonazol, sertakonazol, sulkonazol, tiokonazol a vorikonazol; nebo neazolovanými antifungálními činidly, jako je amorolfm, butenafin, ciklopirox, cioteronel, naftidin, izotretinoin, rimoprogin a terbinafin. Je obzvláště užitečné kombinovat sloučeniny podle vynálezu s jinými dermatologickými antifungálními činidly.
Kombinace protiplísňové sloučeniny a sloučeniny obecného vzorce I může být použita jako léčivo. Předkládaný vynález se tak týká produktu obsahujícímu (a) sloučeninu obecného vzorce I a (b) protiplísňové sloučeniny, jako kombinovaný preparát pro současné, oddělené nebo sekvenční použití při protiplísňové léčbě. Různá léčiva v takových produktech mohou být kombinována v jednom přípravku společně s farmaceuticky přijatelnými nosiči. Alternativně mohou takové produkty zahrnovat například soupravu, obsahující zásobník s vhodným prostředkem obsahujícím sloučeninu obecného vzorce I a další zásobník s prostředkem obsahujícím další protiplísňové činidlo. Takové produkty mohou mít výhodu v tom, že lékař může vybrat, na základě diagnózy pacienta který má být léčen, vhodné množství každé složky a pořadí a časové rozvržení podání.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Experimentální část
U některých sloučenin obecného vzorce I nebyla absolutní stereochemická konfigurace jejich stereogenních atomů uhlíku experimentálně stanovena. V těchto případech je stereochemicky
-13 CZ 297453 B6 izomemí forma, která byla izolována jako první označena jako „A“ a druhá jako „B“, bez dalšího odkazuj na aktuální stereochemickou konfiguraci.
Jak se zde používá, „DMF“ je definováno jako Ν,Ν-dimethylformamid, „EtOAc“ je definováno jako ethylacetát, „DIPE“ je definováno jako diizopropylether.
A. Příprava meziproduktů
Příklad A-l
a) K míchané a chladné (-78 °C) směsi 2-chlor-l-(2,4-difluorfenyl)-l-ethanonu (30 g), chlorjodmethanu (56,4 g) a tetrahydrofuranu (267 ml) se přidá po kapkách 6% roztok methy 1lithium-lithiumbromidového komplexu v diethyletheru (215 ml). Reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu místnosti a potom se hydrolyzuje sNH4C1. Přidá se nový NaOH a směs se míchá 1 hodinu. Organická vrstva se oddělí, promyje, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí na silikagelu (eluent: hexan/CH3COOC2H5 98/2). Rozpouštědlo žádané frakce se odpaří a získá se 11 g (16,8 %) 2-(chlormethyl)-2-(2,4-difluorfenyl)oxiranu (meziprodukt 1).
b) Směs meziproduktu 1 (22 g), 2-propanonu (158 ml) a katalytického množství trifluor[ 1,1 oxybis[ethan]]boronu se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se vlije do vodného roztoku NaHCO3 a produkt se extrahuje s CH2C1. Extrakt se promyje vodou, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí přes silikagel (eluent:hexan). Rozpouštědlo žádané frakce se odpaří a získá se 21 g (74,3 %) 4-(chlormethyl)-4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimethyl1,3-dioxolanu (meziprodukt 2).
Podobným způsobem se připraví:
4-(chlormethyl)-4-(4-fluorfenyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan (meziprodukt 3); a
4-(chlormethyl)-4-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-l ,3-dioxolan (meziprodukt 4).
Příklad A-2
a) Směs meziproduktu 2 (55 g), methanolu (395 ml), vody (100 ml) a kyseliny chlorovodíkové (6,35 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po ochlazení se reakční směs neutralizuje s NaHCCL a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se převede do ethylacetátu a tento roztok se promyje s NaCl, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 45 g (96,5 %) 3-chlor-2-(2,4-difluorfenyl)-l ,2-propandiolu (meziprodukt 5).
b) Směs lH-l,2,4-triazolu (1,37 g), disperze hydridu sodného v minerálním oleji (50%) (0,6 ml) a DMF (47 ml) se míchá 3 hodiny při teplotě 80 °C. Přidá se meziprodukt 5 (1,5 g) a směs se míchá při 80 °C po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí na silikagelu (CHCI3/CH3OH 98/2). Rozpouštědlo žádané frakce se odpaří a získá se 0,7 g (40,9 %) 2(2,4-difluorfenyl)-3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-l,2-propandiolu (meziprodukt 6; teplota tání 132,3 °C).
c) Směs meziproduktu 6 (0,16 mol) v methansulfonové kyselině (100 ml) a CH2C12 (1000 ml) se míchá v ledové lázni. Po kapkách se přidá při 10 °C l-brom-2,2-diethoxyethan (0,2 mol). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se přes noc, vlije se do nasyceného vodného roztoku NaHCO3 a extrahuje se s CH2C12. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH od 100/0 do 98/2). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se spojí se zbytkem získaný ze stejné reakce provedené odděleně. Tento spojený zbytek se čistí a rozdělí se na své enantiomery chirální sloupcovou
-14CZ 297453 B6 chromatografií přes Chiralcel OD (eluent:hexan/ethanol 75/25). Čisté frakční skupiny se seberou a jejich rozpouštědlo se odpaří a získá se 45,4 g (2R-cz’s)-l-[[2-(brommethyl)-4-(2,4-difluorfenyI)-l,3-dioxoIan-4-yl]methyl]-lH-l,2,4-triazol; aD 20 = -4,26° (c=28,2 mg/3 ml v DMF) (meziprodukt 7) 36,3 g (25-c'z.s;-l-[[2-(brommethyl)-4-(2,4-difluorfenyl)l,3-dioxolan^l-yl]methyl]-lH-l,2,4-triazolu; a20 D = +5,83° (c=16,46 mg/2 ml v DMF) (meziprodukt 8).
Příklad A-3
a) K míchané směsi 50% disperze hydridu sodného v diethyletheru (25 ml) a DMF (900 mi) se přidá po kapkách roztok 1H-I,2,4_triazolu (40 g) v DMF (225 ml). Míchání pokračuje 3 hodiny při teplotě 60 °C. Potom se přidá po kapkách při teplotě 130 °C roztok meziproduktu 3 (50 g) v DMF (225 ml) a směs se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí přes silikagel (eluent: CHC13/CH3OH 98/2).
Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 38 g (68,5 %) l-[[4-(4-fluorfenyl)2,2-dimethyl-l ,3-dioxolan—4-yl]methyl]-lH-l ,2,4-triazolu (meziprodukt 9).
b) Směs meziproduktu 9 (38 g), methanolu (320 ml), vody (200 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (60 ml) se míchá přes noc pří teplotě zpětného toku. Po ochlazení se reakční směs vlije do vodného roztoku NaHCO3. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se míchá v ethylacetátu. Sraženina se odfiltruje a filtrát se suší, filtruje a odpaří a získá se 25,5 g (78,4 %) 2-(4fluorfenyl)-3-( 1 H-l ,2,4-triazol-1 —yl)—1,2-propandiolu (meziprodukt 10).
c) Směs meziproduktu 10 (25 g), 2-brom-l,l-diethoxyethanu (20,6 g) a kyseliny methansulfonové (225 g) se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se přidá po kapkách k vodnému roztoku NaHCO3. Směs se extrahuje CHC13. Extrakt se promyje vodou, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí přes silikagel (eluent: CHCl3/ethylacetát/hexan 50/30/20). Žádaná frakce se sebere a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se převede na hydrochloridovou sůl ve 4-methyl-2-pentanonu. Sůl se odfiltruje a suší a získá se 7 g (17,6 %) hydrochloridu czs-l-[[2-(brommethyl)-4-(4-fluorfenyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]methyl]-l H-l ,2,4-triazolu (meziprodukt 11).
Podobným způsobem se připraví:
czs-l-[[2-(brommethyl)-4-(4-chlorfenyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]methyl]-l H-l ,2,4-triazol (meziprodukt 12);
czs-l-[[2-(brommethyl)-4-(2,4-dichlorfenyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methyl]-lH-l,2,4-triazol (meziprodukt 13);
cz.s-l-[[2—(brommethyl)—4-(4—chlorfenyl)—1,3-dioxolan-4-yl]methyl]-l H-imidazol (meziprodukt 14); a cz.s-l-[[2-(brommethyl)-4-(4-fluorfenyl)-l ,3-dioxolan—4-yl]methyl]-lH-imidazol (meziprodukt 15);
Příklad A-4
a) 2,2-Dimethylmalonylchlorid (0,057 mol) se přidá k roztoku N-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-lpiperazinyl]fenyl]močoviny (0,057 mol) v tetrahydrothiofen, 1,1-dioxidu (200 ml). Směs se míchá 15 minut a reakční směs se potom zahřívá na 40 °C po dobu 3 hodin a potom při 50 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se nechá stát přes noc při 25 °C. Produkt se vysráží s diethyletherem
- 15CZ 297453 B6 a krystalizuje se triturací. Produkt se rekrystaluje z 2-propanoIu a získá se 20,1 g l—[4—[4—(4— methoxyfenyl)-l-piperazinyl)fenyl]-5,5-dimethyl-2,4,6(lH,3H,5H)-pyrimidintrionu (meziprodukt 16).
b) 80% NaH (0,0174 mol) se promyje oleje prostým hexanem. Pod atmosférou argonu se přidá DMF (70 ml). Přidá se meziprodukt 16 (0,0166 mol) a směs se míchá 30 minut. Přidá sejodethan (0,0182 mol) a směs se zahřívá 3 hodiny na 80 až 90 °C. Reakční směs se vlije do vody a produkt se extrahuje s CH2CI2. Extrakt se suší a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí přes bazický A12O3 (eluent: CH2CI2). Čistá frakce se sebere a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje s acetonitrilem a získá se 3,0 g l-ethyl-3-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-5,5-dimethylpyrimidin-2,4,6-(lH,3H,5H)trionu (meziprodukt 17).
c) roztok meziproduktu 17 (0,0068 mol) v HBr (60 ml; 48 %) a kyseliny octové (30 ml) se zahřívá při zpětném toku 5 hodin. Reakční smě se vlije do roztoku K2CO3 a produkt se extrahuje s CH2C12. Extrakt se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z acetonitrilu, 2-propanonu a dále se čistí přes silikagel (eluent: CH3OH/CH2CI 2/98). Zbytek se krystaluje z acetonitrilu a získá se 1,2 g (40%) l-ethyl-3-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]5,5-dimethylpyrimidin-2,4,6(lH,3H,5H)trionu (meziprodukt 18).
Příklad A.5
a) Směs meziproduktu 8 (0,048 mol) v l,3-dimethyl-2-imidazolidinonu (200 ml) se míchá pod proudem N2 po dobu 15 minut. Přidá se NaOH (3 ml; 50%). Směs se míchá 30 minut. Přidá se 4-[4-(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]fenol (0,04 mol) a potom NaOH (2,4 g; pevný). Směs se míchá při 70 °C pod proudem N2 9 hodin a při teplotě místnosti přes noc, potom se vlije do vody a míchá se 1 hodinu. Sraženina se odfiltruje a rozpustí se v CH2C12. Organický roztok se promyje, suší, fdtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/EtOAc/hexan 48/2/30/20). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z EtOAc. Sraženina se odfiltruje a získá se 9 g (2S-czs)-l-[4-[[4(2,4-difluorfenyl)-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-2-yl]methoxy]fenyl]-4-(4nitrofenyl)piperazinu (meziprodukt 19).
b) Směs meziproduktu 19 (0,0155 mol) v tetrahydrofuranu (250 ml) se hydrogenuje při 50 °C s palladiem na aktivním uhlí (2 g; 10%) jako katalyzátorem v přítomnosti roztoku thiofenu (1 ml). Po sorpci H2 (3 ekvivalenty) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se trituruje s 2-propanolem. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 8 g (94 %) (2S-czs)-4-[4-[4-[[4-(2,4difluorfenyl)-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxol-2-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]-benzenaminu (meziprodukt 20; t.t. 180 °C; a20 D = +20,45° (c = 26,16 mg/5 ml v DMF).
c) Směs meziproduktu 20 (0,0033 mol), paraformaldehydu (0,0066 mol) a NaOCH3 (0,022 mol) v methanolu (50 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 4 hodiny. Přidá se NaBH4 (0,08 mol). Směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu a potom se ochladí. Přidá se H2O. Sraženina se odfiltruje a suší. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel na skleněném filtru (eluent: CH2Cl2/CH3OH/EtOAc/«-hexan 48/2/30/20). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje v 2-propanolu, filtruje a získá se 1,2 g (64%) (B-cz's)-4-[4-[[4-(2,4-difluorfenyl)-4-( 1 H-l ,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-2-ylJmethoxy]fenyl]-l-piperazinyl]benzenaminu (meziprodukt 21; t.t. 181 °C; a2o° = +20,63 ° (c = 24,96 mg/5 ml v DMF)).
B. Příprava sloučenin obecného vzorce 1
-16CZ 297453 B6
Příklad B.l
Směs meziproduktu 18 (0,0114 mol) v DMF (50 ml) se míchá při teplotě místnosti pod proudem N2. Přidá se bis(trimethylsilyl)amid sodný. Směs se míchá 10 minut. Přidá se meziprodukt 7 (0,015 mol). Směs se míchá při 60 °C po dobu 6 hodin a potom se ochladí, vlije se do vody a extrahuje se CH2C12. Organická vrstva se oddělí, promyje se s H2O, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH/EtOAc/w-hexan 49/1/30/20 a 47/3/30/20). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z ethanolu. Sraženina se filtruje a suší a získá se 2,2 g (2R-cz\)-lethyl-3-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorfenyl)-4-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan-2-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-5,5-dimethyl-2,4,6(lH,3H,5H)pyrimidintriolu (27 %); oc20 D = -13,92° (c = 20,11 mg/2 ml v DMF) (sloučenina 49; t.t. 126,1 °C).
Příklad B.2 l-Ethyl-3-[4-[4-[(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-5-propyl-l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)trion (0,011 mol) se rozpustí pod proudem N2 v DMF (40 ml) a toluenu (10 ml). Přidá se hydrid sodný (0,011 mol). Směs se míchá při teplotě místnosti a přidá se po kapkách při 70 °C ke směsi meziproduktu 8 (0,015 mol) v DMF (20 ml). Směs se míchá při 70 °C po dobu 5 hodin, potom se ochladí, vlije se do vody a extrahuje se s CH2CI2. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, suší se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí přes silikagel (eluent:CH2Cl2/CH3OH/EtAOc/hexan 49/1/30/20 a 48/2/30/20). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z ethanolu. Sraženina se odfiltruje a směs se suší a získá se 3,28 g (40 %) (2S-c«)-l-ethyl-3-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorfenyl)-4-(lH-l,-
2.4- triazol-l-yImethyl)-l,3-dioxolan-2-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-5-propyll,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)trionu; a20 D = +15,73° (c = 19,96 mg/2 ml v DMF) (sloučenina 47; t.t. 158,8 °C).
Příklad B.3
a) Směs 1 -[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l -piperazinyl]-3-( 1 -methylfenylmethyl)-2-imidazolidinonu (0,037 mol) a hydroxidu sodného (0,165 mol) v DMF (500 ml) se míchá při teplotě 50 °C pod proudem N2 po dobu 1 hodiny. Potom se přidá po kapkách směs meziproduktu 8 (0,055 mol) v DMF (100 ml). Směs se míchá při 50 °C pod proudem N2 přes noc. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v CH2C12. Organický roztok se promyje, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí dvakrát sloupcovou chromatografíí přes silikagel (eluent:CH2CI2/hexan/EtOAc 50/20/30). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje v DIPE a EtOAc, filtruje a suší a získá se 14,97 g (62,5 %) (2S-cz5)-l-[4-[4-[4~[[4-(2,4-difluorfenyl>-4-(lH-
1.2.4- triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-2-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-3-(lmethylethyl)-2-imidazolidinonu; oc20 d = +17,54° (c = 25,37 mg/5 ml v DMF) (sloučenina 51; t.t. 177,8 °C).
b) Sloučenina 51 (0,0045 mol) se rozpustí ve vroucím 2-propanolu (200 ml). Přidá se HCI v 2-propanolu (0,0048 mol) a směs se koncentruje na objem 100 ml a potom se nechá krystalovat. Sraženina se odfiltruje a získá se 1,5 g (48 %) hydrochloridu (2S-cz.s)-l-[4-[4-[4-[[4-(2,4difluorfenyl)-4-(IH-l,2,4_triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-2-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-3-(l-methylethyl)-2-imidazolidinonu (1:1) (sloučenina 52).
- 17CZ 297453 B6
Příklad B.4 czs-l-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorfenyl)-4-( 1 H-l, 2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-2-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-3-(l-methylpropyl)-2-imidazolidinonu se připraví podobným způsobem jak je popsáno v příkladu B.3, ale použití dále katalytického množství jodidu draselného (sloučeniny 21; t.t. 155,1 °C).
Příklad B.5
Izopropylizokyanát (0,008 mol) se přidá k míchané směsi meziproduktu 20 (0,0055 mol) v CH2C12 (100 ml). Směs se míchá 1 hodinu. Opět se přidá izopropylizokyanát (0,114 mol). Směs se míchá 4 hodiny a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH 99/1 a 98/2). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se vaří v ethanolu. Směs se ochladí. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 2,6 g (74 %) (2S-czs)-N-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorfenyl)-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-2yl]methoxylfenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-N'-(l-methylethyl)močoviny (sloučenina 53;
t.t. 196 °C; a20 D = +18,64° (c = 24,68 mg/5 ml v DMF)).
Příklad B.6
a) 1,1'-KarbonyIbis-1 H-imidazol (0,06 mol) se přidá k míchané směsi meziproduktu 20 (0,0055 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Potom se přidá N-methyl-2-propanamin (0,0073 mol) a triethylamin (0,01 mol). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a přidá se H2O. Sraženina se odfiltruje a suší. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH 98/2). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se vaří v ethanolu. Směs se ochladí. Sraženina se odfiltruje a suší a získá s 1,8 g (50%) (B-czs)-N-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorfenyl)-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-2-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-N'-methyl-N'-(l-methylethyl)močoviny (sloučenina 54; t.t. 186 °C; a20 D = +18,27° (c = 24,08 mg/5 ml v DMF)).
b) (B-cz’s)-N-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorfenyl)-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-2-yl]methoxy]fenyl]-l -piperazinyl]fenyl]-N,N'-dimethyl-N'-( 1 -methylethyl)močovina (sloučenina 56) se připraví analogicky ke sloučenině 54, ale použije se trichlormethylchlorformiát v CH2C12 místo l,l'-karbonylbis-lH-imidazolu v tetrahydrofuranu. Sloučeniny uvedené v tabulce 1 se připraví podobným způsobem jak je uvedeno ve shora uvedených příkladech.
Tabulka 1
Rlb
- 18CZ 297453 B6
Sl. č. | Př. č. | X | Rla | Rlb | -R3-R4- | R2 | Fyzikální data t.t. ve °C |
1 E | 33a | N | H | F | C(=O)C(CH3)2 | ch2ch3 | 153,1; (±)-cw |
2 E | 33a | CH | H | Cl | C(=O)C(CH3)2 | ch2ch3 | 200,3; (±)-cw |
3 | 33a | CH | H | F | c(=o)c(CH3)2 | ch2ch3 | 216,7; (±)-cíj |
4 | 33a | CH | H | Cl | ch2ch2 | (CH2)2CH3 | 203,8; (±)-cz'y |
5 | 33a | CH | H | Cl | CH2C(CH3)2 | (CH2)2CH3 | 182,4; (±)-czs |
6 | 33a | N | H | F | ch2ch2 | (CH2)2CH3 | 174,2; (±)-cís |
7 | 33a | N | H | Cl | C(=O)C(CH3)2 | ch2ch3 | 169,2; (±)-cÍ5 |
8 | 33a | CH | H | Cl | ch2ch2 | CH(CH3)C2H5 | 170,0; (+)-cis |
9 | 33a | N | H | Cl | CH2C(CH3)2 | (CH2)2CH3 | 142,9; (±)-cíí |
10 | B3a | N | H | Cl | ch2ch2 | CH(CH3)C2H5 | 159,5; (±)-cw |
11 | B3a | CH | H | F | ch2ch2 | CH(CH3)C2Hs | 182,1; (±)-cw |
12 | B3a | CH | H | F | CH2C(CH3)2 | (CH2)2CH3 | 192,1; (±)-cw |
13 | B3a | N | H | F | CH2C(CH3)2 | (CH2)2CH3 | 146,1; (±)-cú |
14 | B3a | N | H | F | ch2ch2 | CH(CH3)C2Hs | 174,0; (±)-cá- |
15 | B4 | N | F | F | CH2C(CH3)2 | ch2ch3 | 184,7; (±)-cw |
16 | B4 | N | F | F | CH2C(CH3)2 | (CH2)2CH3 | 174,0; (±)-cis |
17 | B4 | N | F | F | ch2ch2 | (CH2)2CH3 | 184,7; (±)-cw |
18 | B4 | N | F | F | C(=O)CH(CH3) | (CH2)3CH3 | 162,2; (±)-czs |
19 | B4 | N | F | F | C(CH3)2C(=O) | ch2ch3 | 160,7; (±)-cw |
20 | B4 | N | F | F | C(=O)CH(CH2CH3) | ch2ch3 | 156,2; (±)-cď· |
21 | B4 | N | F | F | ch2ch2 | CH(CH3)C2H5 | 155,1; (±)-cis |
22 | B4 | N | Cl | Cl | ch2ch2 | (CH2)2CH3 | 174,8; (±)-cz> |
23 | B3a | CH | H | F | ch2ch2 | CH(CH3)2 | 203,6; (±)-ců |
24 | B3a | CH | H | F | ch2ch2 | ch2ch3 | 222,1; (+)-cw |
25 | B3a | CH | H | F | ch2ch2 | (CH2)2CH3 | 209,7; (+)-cis |
26 | B3a | CH | H | F | ch2ch2 | (CH2)3CH3 | 185,9; (±)-cÍ5 |
27 | B3a | CH | H | Cl | ch2ch2 | ch2ch3 | 239,8; (±)-cis |
28 | B3a | CH | H | Cl | ch2ch2 | CH(CH3)2 | 203,3; (+)-cis |
29 | B3a | CH | H | Cl | ch2ch2 | (CH2)3CH3 | 209,9; (+)-cis |
30 | B3a | CH | F | F | ch2ch2 | (CH2)2CH3 | 168,8; (+)-cis |
31 | B3a | CH | H | F | ch2ch2 | CH(CH3)C2H5 | ZQQfaí+y-trans |
32 | B3a | CH | F | F | ch2ch2 | ch2ch3 | 205,7; (+)-cis |
33 | B3a | CH | F | F | ch2ch2 | (CH2)3CH3 | 180,8; (±)-cw |
34 | B3a | CH | F | F | ch2ch2 | CH(CH3)2 | 163,1; (±)-cis |
35 | B3a | CH | F | F | ch2ch2 | CH(CH3)C2H3 | 137,3; (±)-cÍ5 |
36 | B3a | CH | H | F | ch2ch2 | CH2CH(CH3)2 | 169,6; (+)-cis |
37 | B3a | CH | H | Cl | ch2ch2 | CH2CH(CH3)2 | 184,8; (±)-cií |
38 | B3a | N | H | Cl | ch2ch2 | ch2ch3 | 194,0; (+)-cis |
39 | B3a | CH | H | F | ch2ch2 | cyklopentyl | 220,1; (±)-cw |
- 19CZ 297453 B6
Tabulka 1 - pokračování
SI. c. | Př. č. | X | R“ | Rlb | -RJ-R4- | R2 | Fyzikální data t.t. ve °C |
40 | B3a | N | H | F | CH2CH2 | CH(CH3)2 | 186^4; (±)-cis |
41 | B3a | N | F | F | CH2CHj | CH(CHs)2 | 168'5; (±)-ců |
42 | B3a | CH | H | F | CH2CH2 | CH3 | 241'5; (±)-cw |
43 | B3a | N | H | F | ch2ch2 | (CH2)3CH3 | 169'0; (±)-cis |
44 | B3a | CH | H | F | ch2ch2 | CH(C2H5)2 | 152,9; (±)-cw |
45 | B3a | CH | H | F | ch2ch2 | CH(CH3)C2H5 | 162,6; (±)-cis |
46 | B1 | N | F | F | 2(=O)N[(CH2)2CH3]C(=0) | ch2ch3 | 156,9; 2R-cis |
47 | B2 | N | F | F | C(=O)N[(CH,)2CH3]C(=O) | ch2ch3 | 158,8; ZS-cis |
48 | B1 | N | F | F | C(=O)C(CH3)2C(=O) | ch2ch3 | 126,1; 2R-cis |
49 | B2 | N | F | F | C(=O)C(CH3)2C(=O) | ch2ch3 | 114,8; 2S-cis |
50 | B1 | N | F | F | ch2ch2 | CH(CH3)2 | 177,3; 2R-cis |
51 | B3a | N | F | F | ch2ch2 | CH(CH3)2 | mfZ; 2S-cis |
52 | lB3b | N | F | F | ch2ch2 | CH(CH3)2 | 2S-cis;HCl(l:l) |
Tabulka 2
F
SI. Č. | Př. č. | R3 | R4 | Fyzikální data |
53 | B5 | H | H | (25-c/í); t.t. 196°C;a?0=+18,64° (c = 24,68 mg/5 ml v DMF) |
54 | B6a | H | ch3 | (25-m);HCl(l:l); t.t. 186°C;a?0 = +18,27° (c = 24,08 mg/5 ml v DMF) |
55 | B5 | CH3 | H | (2S-cis); t.t. 112°C; af0 = +17,57° (c - 24,76 mg/5 ml v DMF) |
56 | B6b | ch3 | ch3 | (2S-cis)·, af0 = +17,42’ (c = 24,68 mg/5 ml v DMF) |
-20CZ 297453 B6
C. Farmakologické příklady
Příklad C.l: Měření fungicidní účinnosti in vitro
Testované sloučeniny se rozpustí v koncentraci 10'2 M v dimethylsulfoxidu (DMSO) a zředí se do bujónu CYG (Odds, F.C. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1992; 36: 1727-1737) k získání finální koncentrace 25 μΜ a ve většině testů, 5μΜ. Pro některé sloučeniny se test provede při 100, 10, 1,0 a 0,1 μΜ. Kultury se očkují sCandida kefyr na počáteční koncentraci 104/ml a s Trychophyton rubrum na ekvivalentní koncentraci stanovenou turbidimetrií. Kultury se inkubují v jamkách ploten při 37 °C po dobu 48 hodin (C. kefyr) se při 30 °C po dobu 5 až 7 dnů (T. rubrum). Růst v jamkách obsahujících testované sloučeniny se stanoví turbidimetricky jako procento růstu v kontrolách a nejnižší koncentrace sloučeniny, která inkubuje růst izolátu pod 35 % kontrolního růstu se zaznamená jako nejnižší účinná dávka (LAD).
Tabulka 2
Sl. č. | LAD (μΜ) vs. | |
C. kefyr | T. rubrum | |
1 | <25 | >25 |
2 | <5 | <5 |
3 | <25 | <5 |
4 | <5 | <5 |
5 | <25 | <5 |
9 | <25 | <25 |
12 | <25 | <5 |
13 | <5 | <5 |
19 | <5 | <25 |
20 | <5 | >25 |
21 | <0,1 | <0,1 |
23 | <5 | <5 |
24 | <25 | <5 |
25 | <5 | <5 |
26 | <25 | <5 |
27 | <5 | <5 |
28 | <25 | <5 1 |
si. č. | LAD (μΜ) vs. | |
C. kefyr | T. rubrum | |
29 | <25 | <5 |
30 | <5 | <5 |
32 | <25 | <5 |
34 | <5 | <5 |
35 | <25 | <5 |
40 | <25 | <5 |
41 | <0,1 | <0,1 |
42 | <5 | <5 |
44 | <5_ | <5 |
46 | 1 | 100 |
47 | >100 | 1 |
48 | 10 | >100 |
49 | 1 | 1 |
50 | 1 | 1 |
51 | <0,1 | <0,1 |
52 | <0,1 | <3,1 |
-21 D. Příklady kompozic „Aktivní složka“ (A.I). jak se používá v těchto příkladech, znamená sloučeninu obecného vzorce I, její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její stereochemicky izomerní formu.
Příklad D.l: Nanopartikulámí suspenze
Připraví se roztok vody, pro injekci a Piuronic(tm) F108 (540 g). Potom se přidá mlecí médium, ZrO, stabilizovaný s MgO a A.I. v částicové formě (540 g). Vzniklá suspenze se disperguje při teplotě místnosti za použití válcového mlýnu po dobu 14 dnů. Mlecí médium se oddělí od suspenze, která se potom zředí vodou pro injekce na celkový objem 54 litrů. Všechny postupy se provedou asepticky podle FDA a Evropských předpisů.
Příklad D.2: tablety vytlačované v roztaveném stavu
40/60 (hmotnost/hmotnost) směsi A.I. (21,74 kg) a hydroxypropylmethylcelulózy 2910 5 mPa.s(l) nebo HPMC 2910 5 mPa.s (32,11 kg) se prosejí a smíchají v planetové míchačce dokud není směs homogenní. Potom se 1500 g této směsi vloží do dvojitého šnekového extrudéru na taveninu typu APV-Baker MP 19 L/D 15, mající následující operační parametry: teplota prvního oddělení 245 °C, teplota druhého oddělení 265 °C, rychlost dvojitého šneku 20 až 300 otáček/minutu, extrudováno během 120 minut. Extrudát se přenese do kladivového mlýnku typu Fitzmill, okatost síta je 3,17 mm a rotační rychlost je 1640 otáček za minutu. Rozemletý extrudát se opět přenese do kladivového mlýnu a v tuto dobu je okatost síta 1,6 mm a rotační rychlost 1640 otáček za minutu. Následně se prosejí mikrokrystalická celulóza (351 g, 21 % (hmotn./hmotn.)), Crospovidon (117 mg, 7% (hmotn./hmotn.)), Aerosil (koloidní oxid křemičitý) (5 g, 0,3 % (hmotn./hmotn.) a Sterotex (8 g, 0,5 % (hmotn./hmotn.)) a smísí se společně s rozemletým extrudátem (1169 g, 71 % (hmotn./hmotn.). Tato směs se použije k získání oválných bikonvexních tablet rozlomitelných v polovině.
Příklad D.3: orální roztok
100 ml propylenglykolu se zpracuje 3,76 ml koncentrované HC1, míchá se a slabě se zahřívá. Přidá se 10 g A.I. a míchání pokračuje, dokud směs není homogenní. V oddělené nádobě se rozpustí 400 g hydroxypropyl-β—cyklodextrinu ve 400 ml destilované vody. K cyklodextrinovému roztoku se pomalu přidá za míchání roztok A.I. Potom se přidá sorbitolový (70%) nekrystalizující roztok (190 ml) a míchání pokračuje do homogenity. Ke směsi se přidá sacharin sodný (0,6 g) rozpuštěný v 50 ml destilované vody. Potom se upraví pH směsi pomocí 10N roztoku NaOH na hodnotu 2 + 0,1. Vzniklý roztok se zředí destilovanou vodou na konečný objem 1 litru. Farmaceutická desková forma se získá filtrací tohoto roztoku a jeho naplnění do vhodných zásobníků, například 100 ml skleněných lahviček se šroubovým uzávěrem.
Příklad D.4: 2% topický gel
K roztoku hydroxypropyl β-cyklodextrinu (200 mg) v čištěné vodě se přidá za míchání A.I. (20 mg). Přidá se kyselina chlorovodíková pokud nevznikne úplný roztok a potom se přidá hydroxid sodný k úpravě pH = 6. Tento roztok se přidá za míchání k disperzi carrageenanu PJ (10 mg) v propylenglykolu (50 mg). Směs se pomalu míchá a zahřívá na 50 °C a potom se nechá ochladnout na 35 °C a přidá se ethylalkohol (95%; 50 mg). Doplní se na 1 g čistou vodou q.s. a směs se míchá do homogenity.
Příklad D.5: 2% krém
Stearylalkohol (75 mg), cetylalkohol (20 mg) monostearát sorbitanu (20 mg) a izopropylmyristát (10 mg) se vloží do nádoby s dvojitým pláštěm a nádoba se zahřívá, dokud se směs úplně neroztaví. Tato směs se přidá k odděleně připravené směsi čisté vody, propylenglykolu (200 mg) a polysorbátu 60 (15 mg), mající teplotu 70 až 75 °C za použití homogenizátoru pro kapalinu.
-22CZ 297453 B6
Vzniklá směs se nechá za kontinuálního míchání ochladit pod 25 °C. Potom se přidá k emulzi za míchání roztok A.I. (20 mg), polysorbát 80 (1 mg) a čištěná voda q.s do 1 g a roztok bezvodého siřičitanu sodného (2 mg) v čištěné vodě. Krém se homogenizuje a naplní do vhodných tub.
Příklad D.6: 2% krém
Směs mikrojemné A.I. (2 g), fosfatidylcholinu (20 g), cholesterolu (5 g) a ethylakoholu (10 g) se míchá a zahřívá na 55 až 65 °C dokud není roztok kompletní a potom se přidá roztok methy 1parabenu (0,2 g), propylparabenu (0,02 g) acetátu dvojsodného (0,15 g) a chloridu sodného (0,3 g) v čištěné vodě (do 100 g), přičemž se směs homogenizuje. Přidá se hydroxypropylmethylcelulóza (1,5 g) v čištěné vodě a míchání pokračuje dokud bobtnání není úplné.
Příklad D.7: formulace perliček
Nerezová nádoba se naplní přes filtr (5 μ) methylenchloridem (375 kg) a denaturovaným ethanolem (250 kg). Potom se za míchání přidá A.I. (21,74 kg) a hydroxypropylmethylcelulóza 2910 5 mPa.s (32,61 kg). Míchání pokračuje až do úplného rozpouštění.
Oddělená nerezová nádoba se naplní za míchání methylenchloridem (21,13 kg) a polyethylenglykolem 20000 (3,913 kg). Přidá se denaturovaný ethanol a roztok se míchá dokud není homogenní. Granulátor s fluidním ložem opatřený 18 palcovou Wusterovou (rozstřikování u dna) vložkou se naplní 25 až 30 mesh (600 až 700 pm) cukernými kuličkami (41,74 kg). Kuličky jsou zahřátý v suchém vzduchu na 50° až 55 °C. Objem fluidovaného vzduchu se kontroluje otevřením na počátku výfukového ventilu na vzduch a přibližně 50 % jeho maxima, přičemž se ke konci rozprašovacího postupu zvětší na 60 %. Předem připravený roztok k rozprašování se pak rozprašuje na kuličky v aparatuře při počáteční přiváděči rychlosti okolo 600 do 700 g/min při atomizačním tlaku vzduchu okolo 3,5 kg/cm2 (0,343 MPa). Po dodání okolo 30 % rozprašovacího roztoku se rychlost zvýší na 700 až 800 g/min. Jakmile je proces rozprašování zakončen, povlečené kuličky se suší přiváděním suchého vzduchu teploty 50 až 55 °C po dobu 10 minut. Povlečené kuličky se potom nechají ochladit v zařízení přiváděním suchého vzduchu teploty 20 až 25 °C po dobu 10 až 20 minut.
d) Mezilehlé sušení
Povlečené kuličky se zavedou do vakuové otáčivé bubnové sušičky a suší se alespoň 24 hodin, vhodně okolo 36 hodin při teplotě okolo 80 °C a tlaku okolo 20 až 30 kPa. Otáčivá bubnová sušička pracuje při minimální rotační rychlosti 2 až 3 otáčky/min. Suché povlečené kuličky se prosejí na sítu (Sweco S24C; okatost síta šíře 1,14 mm).
e) Vytváření ochranného povlaku
Sušené kuličky se zavedou znovu do granulátoru s fluidním ložem opařeným Wursterovou vložkou a zahřejí se suchým vzduchem na 50 až 55 °C. Předem připravený ochranný roztok se rozstřikuje na povlečené kuličky pohybující se v zařízení. Roztok se rozstřikuje při přívodní rychlosti okolo 400 do okolo 500 g/min. při rozprašovacím tlaku vzduchu 0,25 MPa. Po skončení rozprašování se kuličky suší dalším dodáváním vzduchu teploty 50 až 55 °C po dobu 10 minut. Povlečené kuličky se potom nechají ochladit dodáváním suchého vzduchu teploty 20° až 25 °C po dobu 5 až 15 minut. Kuličky se potom odeberou z aparatury a skladují se ve vhodných zásobnících.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 2,4,4-Trisubstituovaný 1,3-dioxolan obecného vzorce I n je 0, 1, 2 nebo 3;X je N nebo CH;každý R1 je nezávisle halogen, nitro, kyano, amino, hydroxy, C|4alkyl, C| 4alkyloxy nebo trifluormethyl skupina;R2 je vodík; C37alkyl; C3_7alkynyl; aryl; C3_7cykloalkyl; Obálky nebo C]_6alkyl substituovaný hydroxyskupinou, C| 4alkyloxyskupinou, C3 7cykloalkylskupinou nebo arylskupinou;R3 a R4 jsou každý nezávisle vodík, Ci_6alkyl, C37cykloalkyl nebo aryl skupina; neboR3 a R4 společně tvoří dvojmocnou skupinu -R3-R4- vzorce:
R51 O O R51 R5a R5c O R5a o O 0 1 II II 1 1 1 11 1 II II 11 —c—c- · --c—C-- ' t ' —c—c- 1 I ’ —c—c—c— | “ í -C—N—C I R5b R5b R5b R5d R5b R5a (a) (b) (c) (d) (e) kde R5a, R5b, R5c a R5d jsou každý nezávisle vodík, Obálky! nebo aryl;přičemž aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, hydroxyskupiny, Ci^alkylskupiny, C| 4alkoxyskupiny nebo trifluormethylskupiny;jeho N-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky izomemí forma. - 2. Dioxolan podle nároku 1, obecného vzorce 1, kde n je 1 nebo 2 a každý R1 znamená nezávisle halogen.
- 3. Dioxolan podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, kde R3 a R4 jsou nezávisle vodík nebo Ci_6alkyl nebo R3 a R4 tvoří dvojmocnou skupinu -R3-R4- vzorce a, b, c, d nebo e.
- 4. Dioxolan podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, obecného vzorce I, kde R2 je C3 7cykloalkyl nebo Ci 6alkyl.-24CZ 297453 B6
- 5. Dioxolan podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, kde substituenty na 1,3-dioxolanovém kruhu mají cis konfiguraci.
- 6. Dioxolan podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, obecného vzorce I, kde fenylový kruh připojený ve 4-poloze 1,3-dioxolanového kruhu je 2,4-difluorfenylový kruh; R3 a R4 tvoří dvojmocnou skupinu -R3-R4- vzorce c, kde R5a, R5b, R5c a R5d je vodík; a R2 je methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylaethyl nebo 1-methylpropy 1.
- 7. Dioxolan podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro použití jako léčivo.
- 8. Použití dioxolanu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro výrobu léčiva pro léčení houbových infekcí.
- 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako aktivní složku terapeuticky účinné množství dioxolanu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6.
- 10. Způsob výroby dioxolanu obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, žea) příslušně substituovaný fenol obecného vzorce III kde R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1, se O-alkyluje alkylačním činidlem obecného vzorce II (II) /kde R1, X a n mají význam uvedený v nároku 1 a W znamená reaktivní odstupující skupinu v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, za přítomnosti báze a případně pod inertní atmosférou; nebo seb) acetal obecného vzorce V (vb kde R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1 a každý z R znamená alkylovou skupinu nebo obě skupiny R společně mohou také tvořit dvojmocnou alkandiylovou skupinu, se transacetyluje1,2-diolem obecného vzorce IV-25CZ 297453 B6 (IV) kde R1, X a n mají význam uvedený v nároku 1, mícháním reakčních složek v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, za přítomnosti kyselého katalyzátoru, nebo sec)i) meziprodukt obecného vzorce VI (VI) kde R1, n a X mají význam uvedený v nároku 1 a W představuje reaktivní odsupující skupinu, cyklizuje s aminem obecného vzorce VII (VII )y kde R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1, popřípadě v rozpouštědle inertním vůči reakci a popřípadě za přítomnosti báze; nebo i i) meziprodukt obecného vzorce IX (IX) kde R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1 a W představuje reaktivní odstupující skupinu, cyklizuje s aminem obecného vzorce VIII (VIII), kde R1, n a X mají význam uvedený v nároku 1, popřípadě v rozpouštědle inertní vůči reakci a popřípadě za přítomnosti báze; nebo-26CZ 297453 B6d) sloučenina obecného vzorce X kde R1, R3, R4 n a X mají význam uvedený v nároku 1, N-alkyluje alkylačním činidlem obecného vzorceR2-W, kde R2 má význam uvedený v nároku 1 a W představuje reaktivní odstupující skupinu; neboe) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce la (la) z kde R1, R2, R3, X a n mají význam uvedený v nároku 1, se meziprodukt obecného vzorce XVII (XVII) /kde R1, R3, n a X mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat s izokyanátem obecného vzorceR2-N=C=O, kde R2 má význam uvedený v nároku 1, v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci; nebof) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce lb kde R1, R2, R3, X a n mají význam uvedený v nároku 1 a R4 představuje vodík, C^alkyl, C37cykloalkyl nebo aryl definovaný v nároku 1, se nechá meziprodukt obecného vzorce XVIII (XVIII) /-27CZ 297453 B6 kde R1, R3, n a X mají význam uvedený v nároku 1 a L představuje odstupující skupinu, nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorceNHR2R4‘ kde R2 má význam uvedený v nároku 1 a R4 má význam uvedený výše v tomto odstavci, 5 v rozpouštědle inertním vůči reakci a za přítomnosti báze, přičemž, pokud jsou ve zbytku R2 přítomny reaktivní aminoskupiny, jsou tyto skupiny při reakci chráněny chránící skupinou P, načež se popřípadě provede deprotekce;a popřípadě se provede konverze dioxolanu obecného vzorce I na jiný dioxolan obecného ίο vzorce I a dále se popřípadě dioxolan obecného vzorce I převede na příslušnou terapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl s kyselinou zpracováním s kyselinou nebo se naopak adiční sůl dioxolanu obecného vzorce I s kyselinou převede na příslušnou volnou bázi zpracováním s alkálií a popřípadě se připraví stereochemicky izomemí forma nebo N-oxidová forma kteréhokoliv z těchto sloučenin.
- 11. Antifungální kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje dioxolan obecného vzorce I podle nároku 1 a jiné antifungální činidlo zvolené ze souboru sestávajícího z azolových antifungálních činidel, jako je bifokonazol, krokokonazol, klotrimazol, eberkonazol, ekonazol, fentikonazol, flukonazol, flutrimazol, izokonazol, itrakonazol, ketokonazol, lanokonazol, miko-20 nazol, netikonazol, omokonazol, oxikonazol, separkonazol, genakonazol, sertakonazol, sulkonazol, tiokonazol a vorikonazol; nebo neazolových antifungálních činidel, jako je amorolfin, butenafin, ciklopirox, cioteronel, naftidin, izotritinoin, rimoprogin aterbinafin.
- 12. Kombinace podle nároku 11 pro použití jako léčivo.
- 13. Kit, vyznačující se tím, že obsahuje (a) dioxolan obecného vzorce I podle nároku 1 a (b) další antifungální sloučeninu, zvolenou ze souboru sestávajícího z azolových antifungálních činidel, jako je bifokonazol, krokokonazol, klotrimazol, eberkonazol, ekonazol, fentikonazol, flukonazol, flutrimazol, izokonazol, itrakonazol, ketokonazol, lanokonazol, mikonazol,30 netikonazol, omokonazol, oxikonazol, separkonazol, genakonazol, sertakonazol, sulkonazol, tiokonazol a vorikonazol; nebo neazolových antifungálních činidel, jako je amorolfin, butenafin, ciklopirox, ciotorenel, naftidin, izotretinoin, rimoprogin a terbinafin, jako kombinační prostředek pro dočasné, oddělené nebo sekvenční použití při antifungální léčbě.35 14. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako aktivní složky (a) dioxolan obecného vzorce I podle nároku 1 a (b) další antifungální sloučeninu, zvolenou ze souboru sestávajícího z azolových antifungálních činidel, jako je bifokonazol, krokokonazol, klotrimazol, eberkonazol, ekonazol, fentikonazol, flukonazol, flutrimazol, izokonazol, itrakonazol, ketokonazol, lanokonazol, mikonazol, netikonazol, omoko40 nazol, oxikonazol, saperkonazol, genakonazol, sertakonazol, sulkonazol, tiokonazol a vorikonazol; nebo neazolových antifungálních činidel, jako je amorofin, butenafin, ciklopirox, cioteronel, naftidin, izotretinoin, rimoprogin a terbinafin.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP97202181 | 1997-07-11 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ463799A3 CZ463799A3 (cs) | 2000-04-12 |
CZ297453B6 true CZ297453B6 (cs) | 2006-12-13 |
Family
ID=8228553
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0463799A CZ297453B6 (cs) | 1997-07-11 | 1998-07-07 | 2,4,4-Trisubstituovaný 1,3-dioxolan, zpusob jeho výroby a pouzití, farmaceutický prostredek, antifungální kombinace a kit |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6387906B1 (cs) |
EP (1) | EP1068200B1 (cs) |
KR (1) | KR100540460B1 (cs) |
AP (1) | AP1379A (cs) |
AR (1) | AR015130A1 (cs) |
AT (1) | ATE289303T1 (cs) |
AU (1) | AU749760B2 (cs) |
BG (1) | BG64314B1 (cs) |
BR (1) | BRPI9811679B8 (cs) |
CA (1) | CA2295090C (cs) |
CZ (1) | CZ297453B6 (cs) |
DE (1) | DE69829082T2 (cs) |
DK (1) | DK1068200T3 (cs) |
EA (1) | EA002828B1 (cs) |
EE (1) | EE04155B1 (cs) |
ES (1) | ES2238765T3 (cs) |
GE (1) | GEP20033054B (cs) |
HK (1) | HK1032404A1 (cs) |
HR (1) | HRP20000007B1 (cs) |
HU (1) | HU225159B1 (cs) |
ID (1) | ID23783A (cs) |
IL (1) | IL133919A (cs) |
MY (1) | MY118844A (cs) |
NO (1) | NO318328B1 (cs) |
NZ (1) | NZ501982A (cs) |
PL (1) | PL193703B1 (cs) |
PT (1) | PT1068200E (cs) |
SI (1) | SI1068200T1 (cs) |
SK (1) | SK285321B6 (cs) |
TR (1) | TR200000154T2 (cs) |
TW (1) | TW593312B (cs) |
UA (1) | UA71543C2 (cs) |
WO (1) | WO1999002523A1 (cs) |
ZA (1) | ZA986160B (cs) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19945982A1 (de) * | 1999-09-24 | 2001-03-29 | Knoll Ag | Geschwindigkeitsbestimmte Partikel |
US20040086567A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-06 | Pawan Seth | Bioequivalent composition of itraconazole and a hydrophilic polymer |
MX2010009732A (es) * | 2008-03-03 | 2010-09-30 | Stiefel Laboratories | Procedimientos para preparar compuestos de diol y dioxolano enantiomericamente puros. |
WO2010099518A2 (en) * | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Thesis Chemistry, Llc | Method for manufacture of 2-oxoimidazolidines |
CN105777486B (zh) * | 2016-03-30 | 2018-09-11 | 浙江大学宁波理工学院 | 一种2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1,3-丙二醇的合成方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4218458A (en) * | 1978-06-23 | 1980-08-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
US4619931A (en) * | 1983-02-28 | 1986-10-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
CA1292472C (en) | 1985-12-03 | 1991-11-26 | Alfonsus Guilielmus Knaeps | Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles |
US4788190A (en) * | 1986-12-24 | 1988-11-29 | Schering Corporation | 2,4,4-tri- and 2,2,4,4-tetra substituted-1,3-dioxolane antifungal, antiallergy compounds |
NZ233502A (en) * | 1989-06-09 | 1991-11-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-(1,2,4-triazole- or imidazole-phenyl-substituted) -1-(1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl) piperazine derivatives; preparatory processes: fungicidal and antiviral compositions |
IL103558A0 (en) * | 1991-10-30 | 1993-03-15 | Schering Corp | Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals |
NZ278882A (en) * | 1994-01-24 | 1997-06-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Piperazine-containing azole antifungal compounds |
-
1998
- 1998-07-06 TW TW087110868A patent/TW593312B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 CA CA002295090A patent/CA2295090C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 EP EP98940160A patent/EP1068200B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 ID IDW20000032A patent/ID23783A/id unknown
- 1998-07-07 SI SI9830764T patent/SI1068200T1/xx unknown
- 1998-07-07 HU HU0004459A patent/HU225159B1/hu unknown
- 1998-07-07 WO PCT/EP1998/004194 patent/WO1999002523A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-07 SK SK1841-99A patent/SK285321B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 GE GEAP19985200A patent/GEP20033054B/en unknown
- 1998-07-07 PT PT98940160T patent/PT1068200E/pt unknown
- 1998-07-07 NZ NZ501982A patent/NZ501982A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 EE EEP200000020A patent/EE04155B1/xx unknown
- 1998-07-07 MY MYPI98003075A patent/MY118844A/en unknown
- 1998-07-07 DK DK98940160T patent/DK1068200T3/da active
- 1998-07-07 US US09/462,588 patent/US6387906B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 TR TR2000/00154T patent/TR200000154T2/xx unknown
- 1998-07-07 IL IL13391998A patent/IL133919A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 KR KR1019997012503A patent/KR100540460B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 AU AU88576/98A patent/AU749760B2/en not_active Expired
- 1998-07-07 AP APAP/P/2000/001730A patent/AP1379A/en active
- 1998-07-07 PL PL98338009A patent/PL193703B1/pl unknown
- 1998-07-07 AT AT98940160T patent/ATE289303T1/de active
- 1998-07-07 DE DE69829082T patent/DE69829082T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 CZ CZ0463799A patent/CZ297453B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 ES ES98940160T patent/ES2238765T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 BR BRPI9811679A patent/BRPI9811679B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 EA EA200000116A patent/EA002828B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 UA UA2000010162A patent/UA71543C2/uk unknown
- 1998-07-10 AR ARP980103376A patent/AR015130A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-10 ZA ZA9806160A patent/ZA986160B/xx unknown
-
1999
- 1999-12-10 BG BG103982A patent/BG64314B1/bg unknown
-
2000
- 2000-01-05 HR HR20000007A patent/HRP20000007B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-10 NO NO20000114A patent/NO318328B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-03 HK HK01103123A patent/HK1032404A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6384030B1 (en) | Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals | |
CZ297453B6 (cs) | 2,4,4-Trisubstituovaný 1,3-dioxolan, zpusob jeho výroby a pouzití, farmaceutický prostredek, antifungální kombinace a kit | |
US6583136B1 (en) | Antifungal ethers | |
MXPA00000453A (en) | 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals | |
JP4473350B2 (ja) | 2,4,4−三置換−1,3−ジオキソラン抗菌・抗カビ剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180707 |