BG64314B1

BG64314B1 - 2,4,4-тризаместени 1,3-диоксолани с противогъбично действие

Info

Publication number: BG64314B1
Application number: BG103982A
Authority: BG
Inventors: Lieven Meerpoel; Jan Heeres; Frank C. Odds; Hugo Florent A. Vanden Bossche; Louis Jozef E. Van Der Veken
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 1997-07-11
Filing date: 1999-12-10
Publication date: 2004-09-30
Also published as: BRPI9811679B1; CA2295090A1; EE200000020A; NO20000114D0; ZA986160B; IL133919A0; EA002828B1; SI1068200T1; HRP20000007B1; WO1999002523A1; CZ463799A3; HRP20000007A2; SK184199A3; NO318328B1; UA71543C2; KR20010020576A; PT1068200E; EE04155B1; AP2000001730A0; TW593312B

Description

Област на приложение

Изобретението се отнася до нови 2,4,4тризаместени 1,3-диоксолани с противогьбично действие и тяхното получаване; освен това то се отнася до състави, които ги съдържат, както и до тяхното използване като лекарство.

Предшестващо състояние на техниката

ЕР-А-0,118,138 описва 2,2,4-тризаместени 1,3-диоксолани, които имат антимикробни 15 свойства и са ефективни при инхибиране на растежа на Candida albicans. Съединенията съгласно настоящото изобретение се различават от тях структурно по заместената структура на пръстена на 1,3-диоксолана.

WO 1988/005048 описва 2,4,4-тризаместени производни на диоксолана, за които се счита, че имат противогъбично действие. Съединенията съгласно настоящото изобретение се отличават от тях структурно по естеството на заместителя на 4-(4-фенилпиперазинил)феноксиметилов остатък на 2-ра позиция в пръстена на 1,3-диоксолан.

Техническа същност на изобретението

Съединенията съгласно настоящото изобретение притежават противогъбично действие с широк обхват, по специално против дерматофити.

Настоящото изобретение се отнася до нови съединения с формула

N-оксидните форми, фармацевтично приемливите присъединителни с киселини соли и техни стереохимични изомерни форми,в която η е число нула, едно, две или три; X е N или СН;

всяко R¹ независимо едно от друго е халоген, нитро група, циано група, амино група, хидрокси, С₁₄алкил, С_|4алкокси или трифлуорометил;

R² е водород, С₃₇алкенил; С_{3 7}алкинил, арил; С₃-₇циклоалкил; С₁₆алкил или С^алкил, заместен с хидроксилна група, С_|.₄алкилокси, С_{3 7}циклоалкил или арил;

R³ и R⁴ всеки независимо един от друг са водород, С| ₆алкил, С₃ циклоалкил или арил; или

R³ и R⁴ двата заедно придобиват формата на двувалентен радикал -R³-R⁴- с формула

R⁵* О

I я

(Ь)

о	R*	о	о	о
1	1	1	η	П
с-	ТГ R*		or —с-	—N—С· R⁵*

(d) (е) (а) (с) в която R^3a, R^5b, R^ic, R^5d всеки независимо един от друг са водород, С_{| 6} алкил или арил; и арилът е фенил или фенил заместен с един, два или три заместители, избрани от халоген, нитро група, циано група, амино гру па, хидроксилна група, С₁₄алкил, С₁₄алкилокси или трифлуорометил.

В дефинициите, посочени по-горе и подолу, понятието халоген означава флуор, хлор, бром и йод; С₁₄алкил означава наситени въг леводородни радикали с права или разклонена верига, които притежават от един до четири въглеродна атома, като например метил, етил, пропил, 1-метилетил, бутил, 2-бутил, 2-метилпропил, 2,2-диметилетил и подобни; С_Ь6 алкил включва С₁₄алкил и по-висши техни хомолози, притежаващи 5 или 6 въглеродни атома, като например пентил, 2-метилбутил, хексил, 2-метилпентил и подобни; С_{3 6}алкил означава наситени въглеводородни радикали с права и разклонена верига, притежаващи от 3 до 6 въглеродни атома, като например пропил, 1метилетил, бутил, 2-метилпропил, 2,2-диметилетил, пентил, 2-метилбутил, хексил, 2-метилпентил и подобни; С₃-₇алкенил означава въглеводороден радикал с права или разклонена верига, притежаващ една двойна връзка, и има от 3 до 7 въглеродни атома, като например 2пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3метил-2-бутенил, 2-хексенил, 2-хептенил, и други; като въглеродният атом на този С₃-₇алкенил, който е свързан с азотния атом, за предпочитане е наситен; С_{3 7}алкинил означава прави или разклонени въглеводородни радикали, които имат една тройна връзка и 3 до 7 въглеродни атома, като например 2-пропинил, 3бутинил, 2-бутинил, 2-пентиинил, З-метил-2-бутинил, 2-хексинил, 2-хептинил и други, като в споменатия С_{3 7}алкинил въглеродният атом, който е свързан с азотния атом, за предпочитане е наситен; С₃_₇циклоалкил има общо значение за циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил и циклохептил.

Фармацевтично приемливите присъединителни с киселини соли, както са посочени по-горе, означава да включват терапевтично активни нетоксични присъединителни форми на соли, каквито съединенията с формула I са в състояние да образуват. Последните могат да бъдат получени чрез обработване на основа с такива подходящи киселини като неорганични, като халогеноводородни киселини, т.е. солна, бромоводородна; сярна; азотна; фосфорна киселина и други; или органични киселини като оцетна киселина, пропанова, хидроксиоцетна киселина, 2-хидроксипропанова киселина, 2оксопропанова, етандиова, пропандиова, бутандиова, (Z)-2-бутандиова, (Е)-2-бутандиова, 2-хидроксибутандиова, 2,3-хидроксибутандиова, 2-хидрокси-1,2,3-пропантрикарбонова киселина, метансулфонова, етансулфонова, бензенсулфонова, 4-метилбензенсулфонова, цик лохексансулфаминова, 2-хидроксибензоена, 4амино-2-хидроксибензоена и други подобни киселини. Обратно, чрез обработване с алкален реагент, солта може да бъде превърната в свободна алкална форма.

Понятието присъединителна сол включва хидрати и на разтворими присъединителни форми, които съединенията с формула I са в състояние да образуват. Примери за такива форми са хидрати, алкохолати и подобни.

N-оксидните форми на съединенията съгласно настоящото изобретение включват съединения с формула I, в която един или няколко азотни атома се окисляват до така наречения N-оксид.

Когато по-долу се използва понятието „съединение с формула I” означава също да се включват техните N-оксидни форми, техните фармацевтично приемливи присъединителни соли и техните стереохимични изомерни форми.

Интерес представлява групата от тези съединения с формула (I), за които са изпълнени едно или повече от следните условия:

1. η е число 1 или 2;

2. R¹ е халоген;

3. R² е С_{3 7}циклоалкил или С₁₆алкил;

4. R³ е водород или С| 6алкил и R⁴ е водород или С|6алкил; или R³h R⁴ образуват двувалентен радикал -R³-R⁴- с формула (а), (b), (с), (d) или (е), в която R⁵ е водород или С| ₆алкил,

Интерес представляват тези съединения с формула I, в които η е число 1 или 2 и всеки R¹ независимо един от друг е халоген, и поспециално, в които η е 2 и двата R¹ са флуор, по-специално когато флуорните атоми са свързани на 2-ра и 4-та позиция на фениловия пръстен.

Интерес представляват също тези съединения с формула I, в която X е Ν.

Други представляващи интерес съединения са тези съединения с формула I, в които R³ и R⁴ образуват двувалентен радикал -R³-R⁴с формула (a), (b), (с), (d) или (е), в която R5“, £зь RSd всеки независимо един от друг са водород или С,.6алкил, по-специално -R³R⁴- е радикал с формула (с), в която и R^5a и R^5b са водород, a R^5c и R^5d всеки независимо един от друг са водород или С16алкил; или радикал с формула (d), в която R⁵* и R^5b са С,_ _балкил; или радикал с формула (е), в която

R^5a е С₁₆алкил.

Друга представляваща интерес група съединения са тези съединения с формула I, в която R² е С3 7циклоалкил или С16алкил и по-специално, в която R²e С16алкил, за предпочитане 5 в която R² е С₃₆алкил, в който алкилната верига е свързана в а позиция. Посочените предпочитани алкилни вериги включват например 1метилетил и 1-метилпропил.

Предпочитана група съединения са тези съединения с формула I, в която фенилният пръстен, свързан в 4 -та позиция на пръстена на 1,3-диоксолана, е 2,4-дифлуорофенилов пръстен; a R³ и R⁴ образуват двувалентен радикал -R³-R⁴- с формула (с), в която и R^5a и R^ib са водород и R^ic и R^5d и двата са водород или и двата С16алкил; и R² е С16алкил..

Предпочитани са също съединения с формула I, в която заместителите в 1,3-диоксолановия пръстен имат cis конфигурация, по-специално енантиомерично чисти cis изомери.

По-предпочитани са тези съединения с формула I, в която фениловият пръстен, свързан на 4-та позиция на 1,3-диоксолановия пръстен, е 2,4-дифлуорофенилов пръстен; R³ и R⁴образуват двувалантен радикал -R³-R⁴- с формула (с), в която R^3a, R^5b, R* и R^5<* са водород; R² е метил, етил, пропил, бутил, 1-метилетил или 1-метилпропил, и по-специално 1-метилетил.

Най-предпочитани са 1 - [4-{4- [4- [ [4- (2,410 дифлуорфенил) -4- (1 Η-1,2,4-триазол-1 -илметил) -1,3-диоксолан-2-ил] метилокси] фенил] -1 пиперазинил] фенил] -3- (1 -метилетил) -2-имидазолидинон; N-оксидните форми, фармацевтично приемливите кисели присъединителни с киселини соли и техни стереохимични изомерни форми.

По-нататък са описани различните начини за получаване на съединения с формула I. За опростяване на структурната формула на съединенията с формула I и междинните съединения, участващи при получаването им, остатъкът 2,4,4-тризаместени ще бъде представян със символ Т, показано по-долу.

CHj—

Съединенията с формула I могат да бъда получени чрез О-алкилиране на подходящ заместен фенол с формула III с реагента за алкилиране с формула II. Във формула II и след това W представлява подходяща отцепваща група, например като халоген или сулфонилокси група.

Посочената 0-алкилираща реакция може за удобство да бъде проведена в подходящ инертен разтворител в присъствието на подходяща основа и по избор в инертна среда, като например свободен от кислород газообразни аргон или азот. Подходящи разтворители са например въглеводороди, халогенирани въглеводороди, алканоли, етери, кетони, естери, диполярни апротонни разтворители или смес от такива разтворители. Киселината, която се освобождава по време на реакцията, може да бъде отстранена чрез подходяща основа като например натриев карбонат, калиев карбонат, натриев хидроксид, натриев хидрид и други по добни; или амини като триетиламин. В някои случаи може да е удобно заместеният фенол (III) да бъда превърнат първоначално в негова метална сол като например натриева сол, посредством реакция на (III) с метална основа като например натриева основа и подобни и тази метална сол след това да се използва в реакция с (II). Реакционната смес може да бъде разбърквана и подгрявана с цел да се повиши скоростта на реакцията.

При този и при следващите начини на получаване, реакционните продукти могат да бъдат изолирани от средата, ако е необходимо, след това да се пречистят съобразно об щоизвестните методи, като например екстракция, кристализация, пулверизиране и хроматографско разделяне.

По избор О-алкилирането може да се извърши, като се прилагат известните в нау- 5 ката условия на фазови трансферни катализни реакции. Тези условия включват разбъркваме на реагиращите вещества с подходяща основа и по избор в инертна среда, както е дефинирано по-горе, в присъствието на подхо дящ фазово трансферен катализатор. Известно повишаване на температурата може да бъде подходящо за повишаване скоростта на реакцията.

Съединенията с формула I могат също да бъдат получени чрез трансацеталиране на ацетал с формула V с 1,2-диол с формула IV чрез разбъркване на реагиращите съставки в подходящ инертен разтворител в присъствието на подходящ кисел катализатор.

Във формула V и след това всяко R, независимо едно от друго, представлява алкидна група, или двата радикала, взети заедно може също да образуват двувалентен алкендиилов радикал като например 1,2-етандиил, 1,3 -пропандиил, 2,2-диметил-1,3-пропандиил и други подобни. Подходящи кисели катализатори са например солна киселина и бромоводородна киселина, сярна киселина и подобни или сулфонова киселина. Подходящи инертни разтворители са например ароматни въглеводороди, халогенирани въглеводороди, етери или техни смеси. Тази трансацетална реакция може да бъде проведена благоприятно при температури в интервала от 0°С до около стайна температура. В някои случаи обаче реакцията може да бъде проведена при известна повишена температура, с цел да премести равновесието към ацетал с формула I. Алкохолът или диодът, които се освобождават при провеждане на трансацеталната реакция, могат да бъдат отстранени от реакционната смес като се следват известните в науката начини, като например дестилация.

Съединенията с формула I могат да бъдат получени също чрез циклиране на междинното съединение с формула VI или IX със съответен амин с формула VII или VIII.

(VUI)

Реакцията на циклизиране (образуване на пръстен) може да бъде проведена благоприятно чрез смесване на реагиращите вещества, по избор в инертен разтворител, като например вода, ароматен разтворител, алканол, ке- 5 тон, естер, етер, диполярен апротонен разтворител или смес от тези разтворители. Добавянето на подходяща основа като например натриев карбонат, натриев бикарбонат, калиев карбонат, натриева основа, калциев карбонат, натриев ацетат, натриев метилат, натриев хидрид, натриев амид и други подобни, или органични основи като например триетиламин, може по избор да бъде използвано за отнемане на ки селината, която се образува при протичане на реакцията. В някои случаи може да е подходящо добавянето на йодид, като например калиев йодид; или крон етер например 1,4,7,10,13,16хексаоксациклооктадекан също може да бъде подходящ. Разбъркване и известно повишаване на температурите може да повиши скоростта на реакцията.

Съединения с формула I може да бъдат получени също чрез N-алкилиране на съединение с формула X с алкилиращ реагент с формула R²-W XI, в която R² и W имат посочените по-горе значения.

Съединенията с формула I, в която R⁴ е водород, представени като съединения с формула 1 -а, могат да бъдат получени, като меж динно съединение с формула XVII реагира с изоцианат R²-N=C“O в инертен разтворител, като например дихлорметан.

Съединения с формула I, в която R⁴ е избран от водород, С₁₆алкил, С_{3 7}циклоалкил и арил, като споменатия R⁴ е представен от R⁴и тези съединения, представени с формула 1-Ь, могат да бъдат получени като междинно съединение с формула XVIII, в която L е подходяща отцепваща група като фенокси група, трихлорометокси, хлоро или имидазолил, реагира с междинно съединение NHR²R⁴ в реакционен разтворител, като например тетрахидрофуран или дихлорометан, и в присъствието на подходяща основа като например триетиламин. Реактивните аминогрупи в R², при условие че са налични, се предпазват със защитна група Р, като например С₁₄алкилоксикарбонилна група. По желание реагиращата аминогрупа може тогава да бъде освободена от предпазването, като се използват известните в тази област на науката начини за освобождаване от предпазване, за да се достигне до желаното съединение с формула 1-Ь.

Съединенията с формула I могат също да бъдат превърнати по всеки един от следващите известни в науката начини за превръщане.

Съединенията с формула I могат също да бъдат превърнати в съответните N-оксидни форми съобразно известните в нивото на тех6 никата начини за превръщане на азота в неговата N-оксидна форма. Реакцията на N-оксидиране обикновено протича, като изходният материал с формула I реагира с подходящ органичен или неорганичен пероксид. Подходящи- 5 те неорганични пероксиди включват например водороден пероксид, пероксиди на алкални метали и алкалоземни метали, т.е. натриев пероксид, калиев пероксид, подходящите органични пероксиди могат да включват перокси киселини, като например бензенкарбопероксоидна киселина или халоген заместена бензенкарбопероксоидни киселини, напр. 3-хлоробензенкарбопероксидна киселина, пероксоалкалоидни киселини например пероксооцетна киселина, алкилхидропероксиди напр. tert.-бутил хидропероксид. Подходящи разтворители са например вода, нисши аканоли, напр. етанол и подобни, въглеводороди като например толуоли, кетони напр. 2-бутанон, халогенирани въглеводороди напр. дихлорметан и смеси от тези разтворители.

Известен брой от междинните съединения и изходни материали, използвани в посочените по-нататък обработки, са познати съединения, докато другите могат да бъдат получени съгласно познатите в нивото на техниката методи за получаване на тези или подобни съединения. Получаването на междинните съединения II е описано във W088/05048; получаването на III, VII и IX е описано в US N 4,619,931, US N 4,861,879 и/или ЕР-А0,331,232.

По-специалнно междинните съединения с формула II могат да бъдат получени от междинните съединения с формула IV и ацетали с формула XII, като се следват операциите за трансацетализиране, описани по-горе за получаването на съединения с формула I от IV и V. Диастереоселективността на ацетилирането може да бъде ускорена в полза на cis стереоизомера, когато W представлява хидроксилен остатък.

Междинните съединения с формула IV могат да бъдат получени от ацетал XIII чрез N-алкилиране с 1Н-имидазол или 1,2,3-триазол, последвано от хидролиза на ацетала XIV в кисела водна среда. По избор хидролизата на ацетал XIII може да се извърши преди Nалкализирането с 1Н-имидазол или 1,2,4-триазол.

(XIII) (XIV) (IV)

Междинното съединение XIII на свой ред може да бъде получено от 2-пропанон производно с формула XV чрез обработка с подходящ Grignard реагент с формула XVI, послед вано от индуцирано от основа образуване на епоксид и ацетилиране с кетон в присъствието на Lewis киселина, например, калаен (IV) хлорид.

(XV)

ketone ----► (ХШ)

Lewis acid

Междинните съединения с формула XVII, в която R³ е водород, тези междинни съединения, които са представени с формула XVII-a, могат да бъдат получени като междинно съединение с формула XIX-а, в която NP₂ е защитена амино група, в която Р е например С_{( 4}алкилоксикарбонилна група или функционално производно на NP₂kaTO например нитро група реагира с междинно съединение с формула II, аналогично на операциите, описани за реакцията на междинно съединение (II) с междинно съединение III. Така получените междинни съединения с формула ΧΙΧ-b могат да бъдат защитени съобразно известните от нивото на техниката начини. Когато NP₂ е нитрогрупа, за да се получат междинни съединения с формула XVII-a, могат да се използват известните от нивото на техниката начини за редуциране, например като се използва водород при наличието на катализатор например паладий върху активиран въглен. Междинни съединения с формула XVII, в която R³ е С₁₆алкил, С₃_₇ циклоалкил или арил, посоченият R³, представен чрез R³ и посочените междинни съединения, представени с формула XVII-b, могат да бъдат получени, като междинното съединение с формула XVII-a реагира с междинното съединение W-R³ , или пък в случай, когато R³ е метил, неговото функционално производно като параформалдехид реагира заедно с натриев метанолат в инертен разтворител, като например метанол, и в присъствието на подходящ редуциращ агент като например натриев борохидрид.

(П)

(ХК-а) (Х1Х-Ь)

(XVn-b) (XVII-a)

Междинни съединения с формула XVIII могат да бъдат получени като междинно съединение с формула XVII реагира с хлороформат, като например фенилхлороформат, или трихлорометилхлороформат, би (трихлорометил) карбонат или с негово функционално производно съединение като например 1,1’-карбонилбис-1 Н-имидазол.

ο

C1-C-L ίΧνίΠ)

Може да бъде подходящо да се получат междинните съединения с формула XVIII и след това съединения с формула Ι-b в една и съща реакционна смес.

Понятието „стереохимични изомерни форми”, както се използва по-нататък, дефинира всички възможни изомерни форми, които могат да притежават съединенията с формула I. От формула I е видно, че съединенията съгласно настоящото изобретение имат в структурата си най-малко два асиметрични въглеродни атома, предимно тези разположени на 2-ра и 4-та позиция на диоксолановото ядро. В зависимост от естеството на заместителите R¹ до R⁵, съединенията с формула I могат да съдържат също трети или повече асиметрични въглеродни атома. Следователно съединенията с формула I могат да съществуват под различни стереохимични изомерни форми. Ако не е споменато или посочено друго, химическото обозначение на съединенията означава комбинацията от всички възможни стереохимични изомерни форми, като комбинацията включва всички диастереоизомери и енантиомери на основната структура на молекулата.

Чистите стереоизомерни форми на съединенията и междинните съединения, посочени тук, се определят като изомери по същество свободни от други енантиомерни или диастереомерни форми на същата основна структура на молекулата на посочените съединения или междинни съединения. По-специално понятието „стереоизомерно чист” се отнася до съединения или междинни съединения със стереоизомерен излишък поне 80% (т.е. минимум 90% от един изомер и максимум 10% от други възможни изомери) до 100% стереоизомерен излишък (т.е. 100% от един изомер и без друг изомер), по-специално съединения и междинни съединения със стереоизомерен излишък от 90% до 100% и особено имащи стереоизомерен из лишък от 94% до 100% и най-вече имащи стереоизомерен излишък от 97% до 100%. Понятията „енантиомерно чист” и „диастереоизомерно чист” ще се разбират по подобен начин, но тогава ще се има предвид енантиомерния излишък, съответно диастереомерния излишък на въпросната комбинация.

Абсолютното разположение на всеки асиметричен център може да бъде обозначен чрез стереохимични обозначения R и S, тези R и S обозначения съответстват на правилата, описани в Pure Appl/ Chem., 1976,45, 11-30. Понятията cis и trans се използват тук съгласно Chemical Abstracts nomenclature (J. Org. Chem. 1970,35 (9), 2849-2867) и показват позицията на заместителите върху пръстена, по-специално върху диоксолановия пръстен в съединенията с формула I. Например, когато се определя cis и trans конфигурация на диоксолановия пръстен, се имат предвид заместителят с найголям приоритет на въглеродния атом на 2-ра позиция на диоксолановия пръстен и заместителят с най-голям приоритет на въглеродния атом на 4-та позиция на диоксолановия пръстен (приоритетът на заместителя се определя .съгласно правилата за последователност CahnIngold-Prelog). Когато двата заместителя с найголям приоритет са на същото място на пръстена, тогава конфигурацията се обозначава cis, ако не - конфигурацията се обозначава trans.

Например абсолютната конфигурация на асиметричните въглеродни атоми на съединение 51, както е описано в пример В.З по-долу, т.е. (2S-cis) -1 - [4- [4- [4- [ [4- (2,4-дифлуорофенил) -4- (1 Η-1,2,4-триазол-1 -илметил) -1,3-диоксолан-2-ил] метокси] фенил] -1 -пиперазинил] фенил] -3-(1-метилетил)-2-имидазолидинон е изобразена по-долу. Така въглеродният атом 2 на диоксолановия пръстен в това съединение има S конфигурация и въглерод номер 4 има R конфигурация.

Чисти стереохимични форми на съединенията и междинните съединения съгласно изобретението могат да бъдат получени, като се приложат известните методи. Например енантиомерите могат да бъдат разделени един от друг чрез селективна кристализация на техните диастереомерни соли с оптично активни киселини. По избор енантиомери могат да бъдат разделени хроматографски, като се използват хирални стационарни фази. Посочените чисти стереохимични изомерни форми могат също да бъдат извлечени от съответни чисти стереохимични изомерни форми на подходящи изходни материали при условие, че реакцията протича стереоспецифично. За предпочитане, ако се желае специфичен стереоизомер, това съединение ще бъде синтезирано по стереоспецифични методи за получаване. Тези методи ще използват предимно енантиомерни чисти изходни материали. Стереохимичните изомерни форми на съединенията с формула I очевидно ще бъдат включени в обхвата на настоящото изобретение.

Диастереомерните рацемати на (I) могат да бъдат получени разделно по традиционните методи. Подходящи физични методи за разделяне, които може да се приложат с предимство са например селективната кристализация и хроматография т.е. колонна хроматография.

Тъй като стереохимичната конфигурация е вече установена при определен брой междинни съединения напр. междинните съединения с формула II, VI, VIII и X и някои от съответните техни изходни съединения, то също е възможно да се разделят cis и trans форми в един от тези етапи. Разделяне на cis и trans форми на такива междинни съединения може да бъде постигнато чрез традиционни методи, както е споменато по-горе за разделянето на cis и trans форми на съединения с формула I.

Съответните диастереомерни форми на I тогава могат да бъдат извлечени оттам по посочения предварително начин.

Очевидно е, че cis и trans рацемати могат след това да бъдат разделени на техните оптични изомери cis(+) и cis(-), съответно trans (+) и trans (-) като се приложат известните методи. В случай че са налице допълнителни асиметрични центрове в посочените междинни продукти и/или съединения, получените смеси от стереоизомери могат след това да бъдат разделени по предварително определени методи. Ако се желае специфична стереохимична форма, съединението ще бъде синтезирано чрез стереоселективни методи за получаване, които ще използват предимно енантиомерни чисти изходни материали.

Съединенията с формула I, фармацевтично приемливи присъединителни соли и техните стереохимични изомерни форми са подходящи средства за борба против вредни гъбички in vivo. Установено е, че съединенията съгласно настоящото изобретение проявяват активност против много видове от вредни гъбички, например Candida spp., Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp., Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp., Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinkeanum; и някои dematiaceous hyphomycetes.

Съединенията съгласно настоящото изобретение показват засилено противогьбично действие срещу някои изолирани в чист вид гъбички и имат добра орална приложимост. Опитите in vitro като тези за определяне на чувствителността на гъбичките по отношение съединенията съгласно настоящото изобретение, например за изолирани в чист вид Candida и дерматофит и за определяне действието на съединенията съгласно настоящото изобретение при синтезиране на стерин например в Candida albicans и Trichophyton mentagrophytes показват противогъбичните си възможности. Също опитите in vivo при някои мишки, като например опитни морски свинчета и плъхове, оралното поемане на тестваното съединение при мишки, инфектирани с Trichophyton quinkeanum или Microsporum canis, показват, че съединенията съгласно настоящото изобретение имат противогьбичен потенциал. Горният пример показва in vitro противогъбичното действие на съединенията съгласно настоящото изобретение по отношение на Candida kefyr и Trichophyton rubrum.

С оглед полезността на съединенията с формула I е създаден метод за лечение на топлокръвни животни, включително хора, които страдат от гъбични заразявания. Този метод се състои в системно поемане от топлокрьвните животни и от хора на определени количества от съединение с формула I, N-оксидна форма, фармацевтично приемлива присъединителна сол или възможна нейна стереоизомерна форма. Следователно, съединенията с формула I са подходящи за използване като лекарство, по-специално съединение с формула I се прилага при производството на медикамент подходящ за лечението на гъбични инфекции.

Установено е, че дневното терапевтично активното количество е от 0.05 до 20 mg/kg телесно тегло.

Настоящото изобретение също създава състави за лечение или предотвратяване на гьбично заразяване, включващи терапевтично ефективно количество от съединение с формула I и терапевтично приемливи носител или разредител.

Предвид полезните им фармакологични свойства, съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат приготвени в различни фармацевтични форми за целите на системно или локално приложение.

За да се изготвят фармацевтични състави съгласно настоящото изобретение, терапевтично ефективно количество от специфичното съединение под формата на основна или присадена сол като активна съставка се комбинира във вид на хомогенна смес с фармацевтично приемлив носител, който носител може да бъде в много разнообразни форми в зависи мост от желаната за приемане форма на приложение. Тези фармацевтични състави е желателно да бъдат в подходяща форма на единична доза, за предпочитане за орално поемане, ректално, подкожно инжектиране или за парентерално инжектиране.

Например при приготвянето на състави под форма на орална доза могат да се използват всички фармацевтично използвани разтворители, например такива като вода, гликоли, масла, алкохоли и други подобни в случай на получаване на течни орални препарати като суспензии, сиропи, еликсири и разтвори; или твърди носители като нишесте, захари, каолин, вещества за смазване, свързващи вещества, дезинтегриращи вещества и други подобни в случай на получаване на прахове, хапчета, капсули и таблетки. Поради лесното им поемане таблетките и капсулите представляват най-предпочитаните единични орални дози, в който случай очевидно се използват твърди фармацевтични носители. Като подходящи състави за локално приложение може да се посочат всички състави обикновено използвани за локално прилагане лекарства например кремове, гел, превръзки, шампоани, тинктури, пластири, мазила, мехлеми, прахове и други подобни. По-специално съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат приготвени като локални състави с най-пълен обхват. В състави, подходящи за подкожно приложение, носителят по избор съдържа вещества усилващи проникването и/или подходящи умокрящи вещества, по избор комбинирани с подходящи добавки от всякакъв вид в малко количество, които добавки не причиняват значително вредно действие на кожата. Добавките може да улеснят поставянето върху кожата и/или може да бъдат полезни за приготвянето на желаните състави. Съставите могат да бъдат прилагани по различен начин, например трансдермален начин, as a spot-on, като мазила. За парентерални състави носителят обикновено ще включва като основна част стерилна вода. Например при приготвяне на разтвори за инжектиране, използваните носители включват физиологичен разтвор, разтвор на глюкоза или смес от физиологичен разтвор и разтвор на глюкоза. Суспензии за инжектиране се приготвят, като в този случай се използват течни носители,суспендиращи агенти и други подобни.

С цел повишаване на разтворимостта и/ или стабилността на съединенията с формула I, може да е полезно във фармацевтичните състави да се използват α-, β-, или γ-циклодекстрини или техни производни. Подобряване на разтворимостта и/или стабилността на съединения с формула I във фармацевтичните състави може се постигне с използването на съразтворители като например алкохоли. При приготвянето на течни състави очевидно по-подходящи са солите на разглежданите съединения поради повишената им разтворимост във вода.

Подходящи циклодекстрини са α-, β-, γциклодекстрини или етери и етери,смесени с тях, при което една или повече хидроксилни групи на анхидроглюкозните единици на циклодекстрина са заместени с С₁₆алкил, по-специално метил, етил или изопропил, произволно метилиран -CD, хидрокси С₁₆алкил, по-специално хидроксиетил, хидроксипропил или хидроксибутил; карбоксиС! ₆алкил, по-специално карбоксиметил или карбоксиетил; С_{| 6}алкилкарбонил, по-специално ацетил; С_|6алкилоксикарбонилС₁₆алкил, или карбокси-С₁₆алкилокси С, ₆алкил, по-специално карбоксиметоксипрлопил или карбокси етоксипропил; С₁₆алкилкарбонилоксиС, ₆алкил, по-специално 2-ацетилоксипропил. По-специално достойни за внимание като комплексообразуватели и/или разтворители са β-CD, а понякога и метилиран β-CD, 2,6-диметилАСО, 2-хидроксиетил^СО, 2-хидроксиетил-у-СО, 2-хидроксипропил-у-СО и (2карбоксиметокси) пропил-β-CD и по-специално 2-хидроксипропил^-СО (2-ΗΡ-β-ΌΟ).

Понятието смесен етер означава производни на циклодекстрин, в който поне две хидроксилни групи на циклодекстрина са етерифицирани с различни групи като например хидроксипропил и хидроксиетил.

Средното моларно заместване (M.S.) се използва като мярка за средния брой молекули на алкокси единици на молекула анхидроглюкоза. Стойността M.S. може да бъде определена чрез различни анилитични методи, например ядрен магнитен резонанс (NMR), масова спектрометрия (MS) и инфрачервена спектроскопия (IR). В зависимост от използваните методи може за дадено производно на циклодекстрина да се получат леки различия на стойностите. За предпочитане при масово спекрометрично измерване M.S. е от порядъка на 0.125 до 10.

Средната степен на заместване (D.S.) означава средния брой заместени хидроксилни групи на анхидроглюкозна единица. Стойността D.S. може да се определи чрез различни аналитични техники като ядрен магнитен резонанс (NMR), масова спектрометрия (MS) и инфрачервена спектроскопия (IR). В зависимост от използваните техники се получават леки разлики на стойността за дадено производно на циклодекстрина. за предпочитане при измерване чрез масова спектрометрия, D.S. да бъде в порядъка на 0.125 до 3.

В ЕР-А-721,337 е описан интересен метод за приготвяне на форми за приложение от съединения съгласно настоящото изобретение в комбинация с циклодекстрин или негово производно. Описаните тук начини за приготвяне са особено подходящи за орално приемане и включват инградиент с противогьбично действие, достатъчно количество циклодекстрин или негово производно като разтворител, водна кисела среда като основен течен носител и алкохолен съразтворител, което значително улеснява приготвянето на състава. Формите за приложение могат да бъдат направени особено приятни на вкус чрез добавяне на фармацевтично приемливи подсладители и/или ароматизатори.

Други подходящи начини за увеличаване разтворимостта на съединенията съгласно настоящото изобретение във фармацевтични състави са описани във WO 94/05263, РСТ заявка N РСТ/ЕР98/О1773, ЕР-А-499,299 и WO97/44014.

По-специално съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат включени във фармацевтичен състав, включващ терапевтично ефективно количество части, състоящи се от твърда суспензия, включваща:

a) съединение с формула (I) и

b) един или повече фармацевтично приемливи водоразтворими полимери.

Понятието „твърда дисперсия” означава система в твърдо състояние (обратно на течно или газообразно състояние), включваща поне два компонента, в която един компонент е диспергиран повече напълно еднообразно в другия компонент или компоненти. Когато дисперсията от компоненти е такава, че системата е физически и химически еднородна или напълно хомогенна или се състои от една фаза, както е определено в термодинамиката, такава твърда дисперсия се причислява към „твърд разтвор”. Твърдите разтвори са предпочитани физични системи, тъй като тук компонентите са обикновено лесно достъпни за организмите, за които те са прилагат.

Понятието „твърда суспензия” също включва дисперсии, които са по-малко хомогенни изцяло, отколкото твърдите разтвори. Такива суспензии не са напълно еднородни химически и физически или съдържат повече от една фаза.

Водоразтворим полимер на частици е полимер, който има явен вискозитет от 1 до 1000 mPa.s, когато е разтворен в 2% воден разтвор при 20°С.

Предпочитани водоразтворими полимери са хидроксипропил метилцелулози или НРМС. НРМС имащи метокси степен на заместване от 0.8 до около 2.5 и хидроксипропил моларно заместване от около 0.05 до около 3.0 са обикновено водоразтворими. Метокси степента на заместване показва средния брой на метил етерни групи, налични за една анхидроглюкозна единица в целулозната молекула. Хидрокси-пропил моларното заместване показва средния брой молекули на пропилен оксид, които реагират с всяка хидроксиглюкозна единица на целулозната молекула.

Частиците, както са дефинирани по-горе, могат да бъдат получени, като първоначално се приготви твърдата дисперсия от компоненти, а след това дисперсията по избор се раздробява или смила. Съществуват различни способи за приготвяне на твърди суспензии, включващи екструзия на стопилка, разпрашително сушене и изпаряване на разтвор, като за предпочитане е екструзията на стопилка.

След това може да е подходящо да се образуват противогъбичните азоли във вид на наночастици, които са с модификатор, адсорбиран върху техните повърхности в количество, което е достатъчно, за да се поддържа ефективен среден размер на частиците по-малък от 1000 nm. Счита се, че полезните модификатори на повърхността включват тези, които физически се прикрепват на повърхността на противогьбичната субстанция, но не се свързват химически с противогьбичната субстанция.

Подходящи модификатори на повърхността може за предпочитане да се подберат от известни органични и неорганични фармацевтични инертни пълнители. Тези инертни пълни тели включват различни полимери, олигомери с ниско молекулно тегло, природни продукти и повърхностноактивни вещества. Предпочитаните модификатори на повърхността включват нейонни и анионактивни повърхностно активни вещества.

Друг един интересен начин за образуване на форми за приложение от съединенията съгласно настоящото изобретение предвижда фармацевтичен състав, чрез който противогъбичните съединения съгласно изобретението са включени в хидрофилни полимери и тази смес се употребява като покривен слой върху много малки зрънца и по този начин се получава състав с добра биопригодност, който може да бъде удобно обработен и който е подходящ за получаване на фармацевтични дози за орално приемане.

Тези гранули включват (а) в центъра си закръглено или сферично ядро, (Ь) покриващ слой от хидрофилен полимер и противогьбична субстанция и (с) херметично покриващ полимерен слой.

Подходящите материали за използване като ядра в гранулите са най-разнообразни, при условие, че тези материали са фармацевтично приемливи и имат подходящи размери и са нетвърди. Примери за такива материали са полимери, неорганични субстанции, органични субстанции, захариди и техни производни.

Ядрата на гранулите могат да имат диаметър около 60 меша, което отговаря на около 250 pm или по-голям. Във WO-94/05263 са описани специфични гранули, които имат ядро 25-30 меша (600-710 pm). РСТ/ЕР98/01773 описва гранули, които имат ядро с диаметър от около 250 до около 600 (30-60 меша).

Особено е полезно фармацевтичните състави да се формулират като единични дозирани форми за лесно прилагане и равномерно дозиране. Единична дозирана форма, както се използва тук в описанието и претенциите, се отнася до физически дискретни единици, подходящи като единични дози, като всяка единица съдържа предварително определено количество от активния компонент, изчислено да предизвика желаното терапевтично действие, заедно с желания фармацевтичен носител. Примери за такива единични дозирани форми са таблетки (включително таблетки с делитална черта и покрити таблетки), капсули, хапчета, прахови опаковки, пластири, разтвори или сус пензии за инжектиране, доза чаена лъжичка, доза супена лъжица и др.

Може също да бъде подходящо да се комбинират противогьбичните съединения съгласно изобретението с други противогъбични, например азолсъдьржащи противогъбични, напр бифоконазол, крококоназол, клотримазол, еберконазол, еконазол, фентиконазол, флуконазол, флутрикотазол, изоконазол, итраконазол, кетоконазол, ланоконазол, миконазол, нетиконазол, омоконазол, оксиконазол, саперконазол, SCH 39304, сертаконазол, сулконазол, тиоконазол, вориконазол; или неазолни противогьбични, напр, аморолфин, бутенафин, циклопирокс, циотеронел, нафтидин, изотретиноин, римопрогин, тербинафин. Особено е полезно да се комбинират съединения съгласно изобретението с други дерматологични противогьбични.

Комбинацията от противогъбично съединение и съединение с формула (I) може да бъде използвана като лекарство. Така че настоящото изобретение се отнася до продукт, съдържащ:

(a) съединение с формула (I) и (b) друго противогъбично съединение, като комбиниран препарат за едновременно, отделно или последователно използване при противогъбично лечение.

Може в такива продукти да се комбинират различни лекарства в единични форми за приложение, заедно с фармацевтично приемливи носители. По избор такива продукти може да представляват комплект, включващ опаковка с подходящ състав, съдържащ съединение с формула (I) и друга опаковка със състав, съдържащ друго противогъбично вещество. Такъв продукт има предимството, че лекарят въз основа на диагнозата на пациента може да избира провеждане на лечението с подходящи количества от всяка съставка и определена последователност и кратност и продължителност на тяхното прилагане.

Изобретението се илюстрира със следните примери, които не го ограничават,

За някои от съединенията с формула (I) абсолютната стереохимична конфигурация на стереогенния атом (атоми) не е експериментално определена. В тези случаи стереохимичната изомерна форма, която е изолирана първа, се обозначава с „А” и втората с „В”, без допълнителна референция за актуалната сте реохимична конфигурация.

Както се използва по-нататък, „DMF” е обозначено като Ν,Ν-диметилформамид, „ЕЮАс” е обозначено като етилацетат, “DIPE” е обозначено като диизопропилетер.

А. Получаване на междинните съединения

Пример А.1.

a) Към разбъркана и охладена (-78DC) смес от 2-хлоро-1 (2,4-дифлуорофенил)-1-етанон (30 g), хлоройодометан (56,4 g) и тетрахидрофуран (267 ml) се добавя на капки 6% разтвор на метиллитиев-литийбромиден комплекс в диетилетер (215 ml). Реакционната смес се нагрява бавно до стайна температура и се хидролизира с NH₄C1. Добавя се воден разтвор на NaOH и сместа се бърка в продължение на 1 h. Органичният слой се отделя, промива, обезводнява, филтрира и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства върху силикагел (елюант:хексан/СН₃СООС₂Н₅ 98/2). Разтворителят от желаната фракция се изпарява, добива се 11 g (16.8%) 2-(хлорометил) 2-(2,4-дифлуорофенил)оксиран (междинно съединение 1).

b) Смес 22 g от междинно съединение (I), пропанон (158 ml) и известно количество катализатор трифлуоро [1,1 -оксиби [етан] ] бор се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Реакционната смес се излива във воден разтвор на NaHCO₃ и продуктът се екстрахира с СН₂С1₂. Екстрактът се промива с вода, обезводнява, филтрира и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства върху силикагел (елюант:хексан). Разтворителят от желаната фракция се изпарява, получават се 21 g (74.3%) 4-хлорометил)-4-(2,4дифлуорофенил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (междинно 2).

По подобен начин се получават:

4- (хлорометил) -4- (4-флуорофенил) -2,2диметил-1,3-диоксолан (междинно 3); и 4-(хлорометил) -4- (4-флорофенил) -2,2-диметил-1,3-диоксолан (междинно 4).

Пример А.2.

а) Смес от междинно съединение (2) (55 g), метанол (395 ml), вода (100 ml) и солна киселина (6,35 ml) се разбърква в продължение на една нощ при температура на обратен хладник. След охлаждане реакционната смес се неутрализира с NaHCO₃H разтворителят се изпарява. Остатъкът се взема с етилов ацетат и този разтвор се обработва с NaCl, обезводнява, филтрира и разтворителят се изпарява, добива се 45 g (96.5%) З-хлоро-2-(2,4-дифлуорофенил)-1,2-пропандиол (междинно 5).

b) Смес от 1Н-1,2,4-триазол (1,37 g), дисперсия от натриев хидрид в минерално масло (50%) (0.6 ml) и DMF (47 ml) се разбъркват в продължение на 3 h при 80°С. Добавя се междинно съединение (5) (1.5 g) и сместа се разбърква при 80°С в продължение на 1 h. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства върху силикагел (СНС1₃/СН₃ОН 98/ 2). Разтворителят от желаната фракция се изпарява, добива се 0.7 g (40.9%) 2-(2,4-дифлуорофенил) ~3- (1 Η-1,2,4-триазол-1-ил)-1,2пропандиол (междинно 6; т.т. 132.3°С).

c) Смес от междинно съединение (6) (0.16 mol) в метансулфонова киселина (100 ml) и СН₂С1₂ (1000 ml) се разбърква на ледена баня. 1-бромо-2,2-диетоксиетан (0.2 mol) се добавят на капки при 10°С. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура, разбърква се в продължение на една нощ, излива се в наситен воден разтвор на NaHCO₃ и се екстрахира с СН₂С1₂. Органичният слой се отделя, обезводнява, филтрира и разтворителят се изпарява, Остатъкът се пречиства върху силикагел (елюант: СН₂С1₂/СН₃ОН от 100/0 до 98/2). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява. Този остатък се комбинира с остатъкът, получен от същата реакция проведена отделно. Комбинираният остатък след това се пречиства и се разделя на своите енантиомери чрез хирална колонна хроматография върху Chiralcel OD (елюант: хексан/етанол 75/25). Групите чисти фракции се събират и разтворителят им се изпарява, добива се 45.4 g (2R-cis)-l-[[2-(6poMOMeTit/i)-4(2,4-дифлуорофенил) -1,3-диоксолан-4-ил] метил]-1Н-1,2,4-триазол; а°₂₀ = -4,26° (с - 28.2 mg/3 ml в DMF) (междинно 7) и 36.3 g (2Scis)-l- [ [2-(бромометил)-4-{2,4-дифлуорофенил)-1,3-диоксолан-4-ил] метил] -1Н-1,2,4-триазол; а₂₀°=н-5.83^о(с“16.46 mg/2 ml в DMF (междинно 8).

Пример А.З.

а) За да се разбърка смес на дисперсия 50% на натриев хидрид в диетилетер (25 ml) и DMF (900 ml), се добавя на капки разтвор от 1Н-1,2,4-триазол (40 g) в DMF (225 ml). Разбъркването се извършва в продължение на 3 h при 60°С. Разтвор на междинно съединение (3) (50 g) в DMF (225 ml) се добавя на капки при 130°С и сместа се разбърква в продължение на една нощ. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства върху силикагел (елюант: СНС1₃/СН₃ОН 98/2). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява, добиват се 38 g (68.5%) 1-[[4-(4-флуорофенил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил] метил] -1 Η-1,2,4-триазол (междинно съединение 9).

b) Смес от междинно съединение (9) (38 g), метанол (329 ml), вода (200 ml) и концентрирана солна киселина (60 ml) се разбърква в продължение на една нощ при температура на обратен хладник. След охлаждане реакционната смес се излива във воден разтвор на NaHCO₃. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разбърква в етилацетат. Утайката се филтрира и филтратът се обезводнява, филтрира и изпарява, добива се 25,5 g (78.4%) 2(4-флуорофенил) -3- (1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил) -

1.2- пропандиол (междинно съединение 10).

c) Смес от междинно съединение (10) (25 g), 2-бромо-1,1-диетоксиетан (20,6 g) и метансулфонова киселина (225 g) се разбъркват в продължение на 2 h при стайна температура. Реакционната смес се добавя на капки във воден разтвор на NaHCO₃. Сместа се екстрахира с СНС1₃. Екстрактът се промива с вода, обезводнява, филтрира и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства върху силикагел (елюант: СНС1₃/етилацетат/хексан 50/30/20). Желаната фракция се събира и разтворителят се изпарява. Остатъкът се превръща в сол на хидрохлорид и 4-метил-2-пентанон. Солта се отфилтрира и суши, добива се 7 g (17.6%) cis1 - [ [2- (бромометил) -4- (4-флуорофенил) -1,3-диоксолан-4-ил] метил] 1Н-1,2,4-триазол монохидрохлорид (междинно съединение 11).

По подобен начин се получават:

cis-1 [ [2-(бромометил)-4-(4-хлорофенил)-

1.3- диоксолан-4-ил] метил] -1Н-1,2,4-триазол (междинно съединение 12), cis-1 - [ [2- (бромометил) -4- (2,4-дихлорофенил) -1,3-диоксолан-4-ил] метил] -1Н-1,2,4-триазол (междинно съединение 13), cis-1- [ [2-(бромометил)-4-(4-хлорофенил) -1,3-диоксолан-4-ил] метил] -1 Н-имидазол (междинно съединение 14); и cis-1 - [ [2- (бромометил) -4- (4-флуорофенил)-1,3-диоксолан-4-ил] метил] -1 Н-имидазол (междинно съединение 15).

Пример А.4.

a) 2,2-диметилмалонил хлорид (0.057 mol) се добавя към разтвор на 1Ч-[4-[4-(4-метоксифенил) -1 -пиперазинил] фенил] карбамид (0.057 mol) в тетрахидротиофен, 1,1-диоксид (200 ml). След разбъркване в продължение на 15 min, реакционната смес се подгрява до 40°С в продължение на 3 h и при 50°С в продължение на 2 h. Реакционната смес се оставя да престои в продължение на една нощ при температура 25^СС. Продуктът се утаява с диетилетер и кристализира чрез пулверизиране. Продуктът прекристализира от 2-пропанол, добив 20,1 ge 1-[4-[4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил) фенил] -5,5-диметил-2,4,6 (1 Н,ЗН,5Н) -пиримидинтрион (междинно съединение 16).

b) NaH 80% (0.0174 mol) се измива без остатък от масло с хексан. Добавя се DMF (70 ml) в аргонова атмосфера. Добавя се междинно съединение (16) (0.0166 mol) и сместа се разбърква в продължение на 30 min. Добавя се йодоетан (0.0182 mol) и сместа се нагрява в продължение на 3 h при 80-90°С. Реакционната смес се излива във вода и продуктът се екстрахира с СН₂С1₂. Екстрактът се обезводнява и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства върху основен А1₂О₃ (елюант: СН₂С1₂). Чистата фракция се събира и разтворителят се изпарява. Остатъкът кристализира от ацетонитрил, добив 3.0 g в 1-етил-З[4- [4- (4-метоксифенил) -1 -пиперазинил] фенил] 5,5-диметилпиримидин-2,4,6(1Н,ЗН,5Н)трион (междинно съединение 17).

c) Разтвор на междинно съединение (17) (0.0068 mol) в НВг (60 ml; 48%) и оцетна киселина (30 ml) се нагряват в обратен хладник в продължение на 5 h. Реакционната смес се излива в неразтворена К₂СО₃ и продуктът се екстрахира с СН₂С1₂, Екстрактът се обезводнява, филтрира и разтворителят се изпарява. Остатъкът кристализира от ацетонитрил в 2-пропанон и след това се пречиства върху силикагел (елюант: СН₃ОН/СН₂С1₂ 2/98), Остатъкът кристализира от ацетонитрил, добив 1,2 g (40%) в 1-етил-3-[4-[4-(4-хидроксифенил) -1 -пиперазинил] фенил] -5,5-диметилпиримидин-2,4,6(1Н,ЗН,5Н)трион (междинносъединение 18).

Пример А.5.

а) Смес на междинно съединение 8 (0.048 mol) в 1,3-диметил-2-имидазолидинон (200 ml) се разбърква в поток (струя) N₂ в продължение на 15 min. Добавя се NaOH (3 ml 50%).

Сместа се разбърква в продължение на 30 min. 4- [4- (4-нитрофенил) -1 -пиперазинил] фенол (0.04 mol) и тогава се добавя NaOH (2,4 g твърда). Сместа се разбърква при 70°С mol под поток N₂ в продължение на 9 h при стайна температура в продължение на една нощ, излива се във Н₂О и се разбърква в продължение на 1 h. Утайката се отфилтрира и се разтваря в СН₂С1₂. Органичният разтвор се промива, обезводнява, филтрира и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елюант: СН₂С1₂/СН₃ОН/ЕЮАс/хексан 48/2/30/20). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът кристализира от EtOAc. Утайката се филтрира и обезводнява, добиват се 9 g (2S-cis)-l-[4-[ [4-(2,4-дифлуорофенил)4- (1 Η-1,2,4-триазол-1 -илметил) -1,3-диоксолан2-ил] метокси] фенил] -4- (4-нитрофенил) пиперазин (междинно съединение 19).

Ь) Смес от междинно съединение 19 (0.0155 mol) в тетрахидрофуран (250 ml) се хидрира при 50°С с катализатор паладий върху активиран въглен (2 g 10%) в присъствието на тиофенов разтвор (1 ml). След поглъщане на Н₂ (3 еквивалента), катализаторът се отфилтрира и филтратът се изпарява. Остатъкът се пулверизира в 2-пропанол. Утайката се филтрира и суши, добиват се 8 g (94%) (2Scis) -4- [4- [4- [ [4- (2,4-дифлуорофенил) -4- (1Н1,2,4-триазол-1 -илметил) -1,3-диоксолан-2-ил] метокси] -фенил] -1 -пиперазинил] бензамин (междинно съединение 20; т.т. 180°С; а₂₀° ⁼+20.45° (с-26.16 mg/5 ml в DMF)).

а) Смес от междинно съединение 20 (0.0033 mol), параформалдехид (0.0066 mol) и NaOCH₃ (0.022 mol) в метанол (50 ml) се разбърква и се нагрява с обратен хладник в продължение на 4 h. Добавя се NaBH₄ (0.008 mol). Сместа се разбърква и нагрява с обратен хладник в продължение на 1 h и след това се охлажда. Добавя се Н₂О. Утайката се отфилтрира и се суши. Остатъкът се пречиства върху силикагел на стъклен филтър (елюант: СН₂С1₂/СН₃ОН/Е1ОАс/п-хексан 48/2/30/20). Пречистените фракции се събират и тогава разтворителят се изпарява. Остатъкът се пулверизира в 2-пропанол, филтрира се и се обезводнява, добива се 1,2 g (64%) (B-cis)-4-[4[4- [ [4- (2,4-дифлуорфенил) -4- (1 Η-1,2,4-триазол- 1 -илметил) -1,3-диоксолан-2-ил] метокси] фенил]-!-пиперазинил] бензамин (междинно съе динение 21; т.т. 181 DC; α₂₀°-+20.63“ (с-24.96 mg/5 ml в DMF)).

В. Получаване на съединения с формула I

Пример В.1.

Смес от междинно съединение 18 (0.0114 mol) в DMF (50 ml) се разбърква при стайна температура в поток N₂. Добавя се натриев би(триметилсулфил)амид (0.012 mol). Сместа се разбърква в продължение на 10 min. Добавя се междинно съединение (7) (0.015 mol). Сместа се разбърква при 60°С в продължение на 6 h, след това се охлажда, излива се във н₂о и се екстрахира с СН₂С1₂. Отделя се органичният слой, промива се с Н₂О, обезводнява се, филтрира и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел (елюант: СН₂С1₂/ CHjOH/EtOAc/n-хексан 49/1/30/20 и 47/3/ 30/20). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът кристализира из етанол. Утайката се отфилтрира и суши, добива се 2,2 g (2R-cis) -1 -етил-3- [4- [4- [4- [ [4(2,4-дифлуорофенил) -4- (1 Η-1,2,4-триазол-1 -илметил) -1,3-диоксолан-2-ил] метокси] фенил] -1 пиперазинил] фенил] -5,5-диметил-2,4,6 (1 Н,ЗН, 5Н)-пиримидинтрион (27%); а₂₀°=-13.92° (с⁼20.11 mg/2 ml в DMF (Съединение 48; т.т.126.1°С).

Пример В.2.

-етил-3- [4- [4- [ (4-хидроксифенил) -1 -пиперазинил] фенил] -5-пропил-1,3,5-триазин2,4,6(1Н,ЗН,5Н)-трион (0.011 mol) се разтваря под поток от N₂ в DMF (40 ml) и толуол (10 ml). Добавя се натриев хидрид (0.011 mol). Сместа се разбърква при стайна температура и след това се добавя на капки при 70°С към смес от междинно съединение (8) (0.015 mol) в DMF (20 ml). Сместа се разбърква при температура 70°С в продължение на 5 h, тогава се охлажда, излива се във вода и се екстрахира с СН₂С1₂. Органичният слой се отделя, промива се с вода, обезводнява се, филтрира и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елюант: СН₂С1₂/СН₃ОН/ЕЮАс/хексан 49/1/ 30/20 и 48/2/30/20). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът кристализира из етанол. Утайката се отфилтрира и суши, добива се 3.28 g (40%) (2Scis) -1 -етил-3- [4- [4- [4- [ [4- (2,4-дифлуорофенил) 4- (1 Η-1,2,4-триазол-1 -илметил) -1,3-диоксолан

2-ил] метокси] -фенил] -1 -пиперазинил] фенил] -5пропил-1,3,5-триазин-2,4,6- (1 Н,ЗН,5Н) -трион; a₂₀ ^D=+15.73° (с^ш19.96 mg/2 ml в DMF) (Съединение 47; т.т. 158.8°С).

Пример В.З.

a) Смес от 1 - [4- [4- (4-хидроксифенил) 1 -пиперазинил] фенил] -3- (1 -метил етил) -2-имидазолидинон (0.037 mol) и натриев хидроксид (0.165 mol) в DMF (500 ml) се разбърква при 50°С под поток N₂ в продължение на 1 h. Добавя се на капки смес от междинно съединение (8) (0,055 mol) в DMF (100 ml). Сместа се разбърква при 50°С под поток mol N₂ в продължение на една нощ. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в СН₂С1₂. Органичният слой се промива, обезводнява, филтрира и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства двукратно чрез колонна хроматография върху силикагел (елюант: СН₂С1₂/ хексан/ЕЮАс 50/20/30). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пулверизира в DIPE и EtOAc, филтрира се и се суши, добива се 14.97 g (62.5%) (2Scis) -1 - [4- [4- [4- [ [4- (2,4-дифлуорофенил) -4- (1Н1,2,4-триазол-1-илметил) -1,3-диоксолан-2ил ] метокси] фенил] -1 -пиперазинил] фенил] -3- (1 метилетил) -2-имидазолидинон; a₂₀ ^D=l 7.54° (с=25.37 ml/5 ml в DMF) (съединение 51; т.т. 177. 8°С).

b) Съединение 51 (0,0045 mol) се разтваря в кипящ 2-пропанол (200 ml). Добавя се НС1 в 2-пропанол (0.0048 mol) и сместа се концентрира до обем 100 ml, тогава се оставя да изкристализира. Утайката се отфилтрира и суши, добива се 1.5 g (48%) (2S-cis)-l-[4-[4[4- [ [4- (2,4-дифлорофенил) -4- (1 Η-1,2,4-триазол- 1 -илметил) -1,3-диоксолан-2-ил] метокси] фенил] -1 -пиперазинил] фенил] -3- (1 -метилетил) -2имидазолидинон хидрохлорид (1:1) (съединение 52).

Пример В.4.

cis-1 - [4- [4- [4- [ [4- (2,4-дифлуорофенил) 4- (1 Η-1,2,4-триазол-1 -илметил) -1,3-диоксолан2-ил] метокси] фенил] -1 -пиперазинил] фенил] -3(1-метилпропил)-2-имидазолидинон се получава по подобен начин, както е описано в пример В-З, но като се използва допълнително известно количество катализатор калиев йодид (съединение 21, т.т. 155.1°С).

Пример В.5.

Изопропил изоцианат (0.008 mol) се добавя към разбърквано междинно съединение 20 (0.0055 mol) в CH₂C1₂ (100 ml). Сместа се разбърква в продължение на 1 h. Отново се добавя изопропил изоцианат (0.114 mol). Сместа се разбърква в продължение на 4 h. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елюант: СН₂С1₂/СН₃ОН 99/1 и 99/2). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът кипи в етанол. Сместа се охлажда. Утайката се филтрира и суши, добива се 2.6 g (74%) (2S-cis)-N-[4-[4-[4-[[4-(2,4дифлуорофенил) -4- (1 Η-1,2,4-триазол-1 -илметил) -1,3-диоксолан-2-ил] -метокси] фенил] -1 -пиперазинил] фенил] -N- (1 -метилетил) карбамид (съединение 53; т.т. 196°С; а₂₁₎° +18.46° (с=24.68 mg/5 ml в DMF)).

Пример В.6.

а) 1,1-карбонилби-1Н-имидазол (0.006 mol) се добавят към разбърквана смес на междинно съединение 20 (0.0055 mol) в тетрахидрофуран (100 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 h. Добавят се М-метил-2-пропанамин (0.0073 mol) и триетиламин (0.01 mol). Сместа се разбър ква при стайна температура в продължение на една нощ. Добавя се Н₂О. Утайката се филтрира и суши. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елюант: СН₂/ 5 С1₂/СН₃ОН 98/2). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът кипи в етанол. Утайката се филтрира и суши, добива се 1.8 g (50%) (B-cis)-N-[4-[4-[4-[[4(2,4-дифлуорофенил) -4- (1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил10 метил) -1,3-диоксолан-2-ил] метокси] фенил] -1 пиперазинил] -Ν’-Μβτιυι-Ν’- (1 -метилетил) карбамид (съединение 54, т.т. 186°С; а₂₀°»+18.27° (с-24.08 mg/5 ml в DMF)).

b) (В-cis) -Ν- [4- [4- [4- [ [4- (2,4-дифлуоро15 фенил) -4- (1 Η-1,2,4-триазол-1 -илметил) -1,3-диоксолан-2-ил] метокси] фенил] -1 -пиперазинил] фенил] -Ν ,Ν-диметил-N -(1 -метилетил) карбамид (съединение 56) се получава аналогично на съединение 54, но вместо 1,1-карбонилби-1Н20 имидазол в тетрахидрофуран се използва трихлорометилхлороформиат в СН₂С1₂.

Посочените в таблица 1 съединения се получават по подобен начин, както един от горепосочените примери.

Таблица 1.

R^,b

съед No.	Ех. No.	X	R”	R“'	-R'-R⁴-	R=	1фиЗ. Π-ли l mp in °C
1	ВЗа	N	Н	F	С(=О)С(СН,)₂	CHjCH.	153.1; (±)-сй
2	ВЗа	СН	Н	С1	С(=О)С(СН,)₂	СН₂СНз	200.3; (±)-cis
3	ВЗа	сн	Н	F	С(=О)С(СН₃)₂	CHjCHj	216.7; (±)-cis
4	ВЗа	СН	Н	С1	CHjCHj	(CH₂)₂CH₃	203.8; (±)-cu
5	ВЗа	сн	Н	С1	СН₂С(СН₃)₂	(CH₂)₂CH,	182.4; (±)-ci.v
6	ВЗа	N	Н	F	СН₃СН_?	(CH₂)₂CH_?	174.2; (±)-cij
7	ВЗа	N	Н	С1	C(=O)C(CH₃)₂	CHjCH-.	169.2; (±)-сй
8	ВЗа	СН	Н	С1	СН_?СН₂	CH(CH_?)C₂H₅	170.0; (+)-cis
9	ВЗа	N	н	С1	CH₂C(CH,)_:	(CH₂)₂CH;	142.9; (±)-cis
10	ВЗа	N	н	С1	CHjCHj	CH(CH;)C₂H_S	159.5; (±)-cis
11	ВЗа	СН	н	F	СН₂СН₂	CH(CH;)C₂H₅	182.1; (±)-d.r

12	ВЗа	сн	Н	F	СН₂С(СН,)₂	(СН₂)₂СНз	192.1; (±)-cis
13	рЗа	N	Н	F	СН₂С(СН,)₂	(СН₂)₂СН-,	146.1	(±Ycis
14	ЙЗа	N	н	F	СН₂СН₂	СН(СНз)С₂Н₅	174.0	(±)-cis
15	В4	N	F	F	СН₂С(СН₅)₂	СН₂СНз	184.7	(±)-cis
16	В4	N	F	F	СН₂С(СН₃)₂	(СН₂)₂СНз	174.0	(±)-cis
17	В4	N	F	F	СН₂СН₂	(СН₂)₂СНз	184.7	(±)-cis
18	В4	N	F	F	С(=О)СН(СН₃)	(СН₂)зСНз	162.2	(±)-cis
19	В4	N	F	F	С(СН₃)₂С(=О)	СН₂СНз	160.7	(±)~CIS
20	В4	N	F	F	С(=О)СН(СН₂СНз)	СН₂СНз	156.2	(±)-cis
21	В4	N	F	F	СН₂СН₂	СН(СНз)С₂Н₅	155.1	(±)-ci.v
22	В4	N	С1	С1	СН₂СН₂	(СН₂)₂СНз	174.8	(±)-cis
23	ВЗа	СН	Н	F	СН₂СН₂	СН(СНз)₂	203.6	(+)-cis
24	ВЗа	СН	Н	F	СН₂СН₂	СН₂СНз	222.1	(±)-cis
25	ВЗа	СН	Н	F	СН₂СН₂	(СН₂)₂СНз	209.7	(±)-сй
26	ВЗа	СН	Н	F	СН₂СН₂	(СН₂)зСНз	185.9	(±)-ClJ
27	ВЗа	СН	Н	С1	СН₂СН₂	СН₂СНз	239.8	(±)-cis
28	ВЗа	СН	Н	С1	СН₂СН₂	СН(СНз)₂	203.3	(±)-cis
29	ВЗа	СН	Н	С1	СН₂СН₂	(СН₂)зСН,	209.9	(±)-cis
30	ВЗа	сн	F	F	СН₂СН₂	(СН₂)₂СНз	168.8	(±)-cis
31	ВЗа	СН	Н	F	СН₂СН₂	CH(CH,)C₂Hs	Z00.8;(±)-iranj
32	ВЗа	сн	F	F	СН₂СН₂	СНгСНз	205.7	(±)-cis
33	33а	сн	F	F	СН₂СН₂	(СН₂)зСНз	180.8	(±)-сй
34	ВЗа	сн	F	F	СН₂СН₂	СН(СНз)₂	163.1	(±)-c«
35	ВЗа	сн	F	F	СН₂СН₂	СН(СНз)С₂Н_$	137.3	(±)-cis
36	ВЗа	сн	Н	F	СН₂СН₂	СН₂СН(СН₃)₂	169.6	(±)-cis
37	ВЗа	сн	Н	С1	СН₂СН₂	СН₂СН(СНзЪ	184.8	(±)-cw
38	ВЗа	N	Н	а	CHjCH₂	СНгСНз	194.0	(±)-cii
39	ВЗа	сн	Н	F	СН₂СН₂	циклопенти/	^220.1	(i)-ctj
40	ВЗа	N	Н	F	СН₂СН₂	СН(СЙз)_г	ГК7ГТ	(±)-ал
41	ВЗа	N	F	F	СН₂СН₂	СН(СНз)₂	168.5	(±)-C15
42	ВЗа	СН	Н	F	СН₂СН₂	СНз	241.5	(±)-cw
43	ВЗа	N	Н	F	СН₂СН₂	(СН₂)зСН_;	169.0	(±)-сй
44	ВЗа	СН	Н	F	СН₂СН₂	СН(С₂Н₅)₂	152.9	(±)-<?Ц
45	Ьза	СН	Н	F	СН₂СН₂	СН(СНз)С_;Нч	162.6	(±)-ш
46	В1	N	F	F	C(=O)N[(CH₂)₂CH3]C(=O)	СН₂СНз	156.9	2R-cis
47	В2	N	F	F	2(=0)N[(CH_;FCH-.]C(=O)	СНгСНз	15S.8	2S-cis
48	В1	N	F	F	С(=О)С(СНз)₂С(=О)	СНгСНз	126.1	2R-cis
49	В2	N	F	F	С(=О)С(СНз)_;С(=О)	СНгСНз	114.8	2S-cis
50	В1	N	F	F	СН₂СН₂	СН(СНз):	177.3	2R-cis
51	ВЗа	N	F	F	СН₂СН₂	СН(СНз):	177.8	2S-cis
52	ВЗЬ	N	F	F	CH-CI+	СН(СН,)_?	25 cis.	1CK1.1)

Таблица 2.

сьед.. No.	Ех. No.	R?	R⁴	физични показатели
53	В5	Н	Н	(25-cij); mp. 196°С; af₀ = +18.64° (с = 24.68 mg/5 ml in DMF)
54	Вба	Н	СНз	(25-си); HC1 (1:1); mp. 186°C; af₀ = +18.27° (c = 24.08 mg/5 ml in DMF)
55	В5	СНз	Н	(25-сй); mp. 112°C; af₀ = +17.57° (c = 24.76 mg/5 ml in DMF)
56	В6Ь	CHj	СНз	(25-cw); +17.42° (c = 24.68 mg/5 ml in DMF)

С. Фармакологични примери

Пример С.1. Измерване на противогьбичната активност in vitro

Опитните съединения се разтварят при концентрация ΚΡμΜ в диметилсулфоксид (DMSO) и разреден във CYG-бульон (Odds, F.C. Antimicrobial Agent and Chemotherapy 1992; 36:1727-1737), за да се получи крайна концентрация 25 μΜ и в повечето опити 5 μΜ. За някои съединения опитите са проведени при 100, 10, 1.0, 0.1 μΜ. Култури се заразяват изкуствено с Candida kefyr при начална концентрация до 10⁴/ml и с Trichophyton rubrum до еквивалентна концентрация, определена с турбудиметър. Културите се инкубират в термостат с микроструктурирани плочи при 37°С в продължение на 48 h (С. kefyr) и при 30°С в 35 продължение на 5-7 дни (Т. rubrum). Нарастването в съоръжението, съдържащо опитните съединения, се измерва с турбидиметър като процент от нарастването на контролите без съединение и най-ниска концентрация на съединение, която задържа растежа на изолираната контрола под 35% от растежа на контролата се отбелязва като най-ниско активна доза (LAD).

Таблица 3.

съед I * No.	LAD (μΜ) ВИСК		съед. No.	LAD (μΜ)ΒΜΟκ.
С. kefvr	Т.	ГиЬгШН	С. kefvr	т.	nt brum
1	<25		>25		29	<25	<5
2	<5		<5		30	<5	<5
3	<25		<5		32	<25	<5
4	<5		<5		34	<5	<5
5	^25		<5		35	<25	<5
9	<25		<25		40	<25	<5
12	<25		<5		41	<0.1	<0.1
13	<5		<5		42	<5	<5
19	<5		<25		44	<5	<5
20	<5		>25		46	1	100
21	<0.1		<0.1		47	>100	1
23	<5		<5		48	10	>100
24	<25		<5		49	1	1
25	<5		<5		50	1	1
26	<25		<5		51	<0.1	<0.1
27	£5		<5		52	<0.1	<0.1
28	<25		<5

D. Примери за състави „Активен ингредиент” (A.I), така както се използва при тези примери, се отнася до съединение с формула (I), фармацевтично приемлива присадена сол или нейна стереохимична изомерна форма.

Пример D.I. Суспензия с наноразмерни частици

Приготвя се воден разтвор за инжекции Pluronic F108 (540 g). Добавя се смилаща среда ZrO, с магнезий за заздравяване, и A.I. във вид на частици (540 g). Получената суспензия се суспендира във въртяща се мелница при стайна температура в продължение на 14 дни. Смилащата среда се отделя от суспензията, която след това се разрежда с вода за инжекции до общ обем 54 1. Всички операции се извършват при стерилни условия съгласно FDA и Европейски справочници.

Пример D.2. Таблетка - екструдиранастопилка

Смес с обемно отношение (об/об) 40/60 на A.I. (21.74 g) и хидроксипропил метоксице лулоза 2910 5 mPa.s⁰¹ или НРМС 2910 5 mPa.s (32.11 kg) се пресяват и смесват в планетарен смесител, докато сместа се хомогенизира. 1500 g от тази смес се поставя в двушнеков екструдер за стопилки тип APV-Вакег МР19 L/D 15, който има следните работни характеристики: температура на първата камера 245°С, температура на втората камера 265°С, сдвоените шнекове са със скорост 20-30 об./min и екструдирането се извършва за 120 min. Екструдатът се поставя в чукова мелница тип Fitzmill с отвори на ситата 0.125 инча (0.005 mm) и скорост на въртене 1640 об./min. Смленият екструдат се поставя отново в чукова мелница, този път с отвор на ситото 0.063 инча (0.0025 mm) и скорост на въртене 1640 об./min. След това микрокристалната целулоза (3351 g, 21 % (об/об)), Cropovidone (117 g, 7% (об/об)), Aerosil (колоиден силициев двуокис) (5 g, 0.3% (об/об)) и стеротекс (8 g, 0.5% (об/об)) се пресяват и смесват заедно със смления екструдат (1169 g, 71% (об/об)), като се използва планетарна мелница, докато се получи хомо генна смес. Тази смес се използва за получаване на овални двустранно изпъкнали полуграпави таблетки.

Пример D.3. Орални разтвори

100 ml пропиленгликол се обработва с 3.76 ml концентрирана НС1, разбърква се и леко се подгрява. Добавят с 10 g A.I. и разбъркването продължава до хомогенизиране. В отделен съд се разтваря 400 g хидроксипропил-Р-циклодекстрин в 400 ml дестилирана вода. Разтворът на A.I. се добавя бавно с разбъркване към разтвора на циклодекстрин. Добавя се 190 ml некристализирал разтвор на сорбин (70%) и разбъркването продължава до хомогенизиране. Натриев захарин (0.6 g) се разтваря в 50 ml дестилирана вода и се добавя към сместа. pH на сместа се регулира с 10N разтвор на NaOH до pH 2.0±0.1. Полученият разтвор се разрежда с дестилирана вода до достигане на обем 1 1. Фармацевтична доза се получава чрез филтриране на предварителния разтвор и поставянето му в подходящ съд, например в 100 ml стъклена бутилка със завинтваща се капачка.

Пример D.4. 2% локален гел

Към разтвор на хидроксипропил β-циклодекстрин (200 ml) в пречистена вода се добавя при разбъркване A.I. (20 ml). Добавя се солна киселина до пълно разтваряне, след което се добавя натриева основа до рН=6.0. Този разтвор се добавя при разбъркване към дисперсия на карагенин PJ (10 ml) в пропиленгликол (50 ml). При бавно разбъркване сместа се подгрява до 50°С и се оставя да се охлади до около 35°С, след което се добавя етилов алкохол (95%; 50 ml). Добавя се пречистена вода q.s. 1 g и сместа се разбърква до хомогенизиране.

Пример D.5. 2% крем

Стеарил алкохол (75 ml), цетилов алкохол (20 ml) сорбитан моностеарат (200 ml) и изопропил миристат (10 mg) се поставят в съд с двойни стени и се нагряват, докато сместа се стопи напълно. Сместа се добавя към отделно приготвена смес от пречистена вода, полипропиленгликол (200 ml) и полисорбат 660 (15 mg) с температура 70 до 75°С, като се използва хомогенизатор за течности. Получената смес се оставя да се охлади под 25°С при непрекъснато разбъркване. При непрекъснато разбъркване към емулсията се добавя разтвор на A.I. (20 mg), полисорбат 80 (1 mg) и пречистена вода q.s. 1 g и разтвор на безводен натриев сулфат (2 g) в пречистена вода.

Пример D.6. 2% крем

Смес от микрофин A.I. (2 g), фосфатидил холин (20 g), холестерол (5 g) и етилов алкохол (10 g) се разбърква и нагрява до 5560°С до пълно разтваряне и се добавя към разтвор на метил парааминобензоена киселина (0.2 g), пропил парааминбензоена киселина (0.02 g), двунатриев едетат (0.15 g) и натриев хлорид (0.3 g) в пречистена вода (100 g) до пълно хомогенизиране. Хидроксипропилметилцелулоза (1.5 g) в пречистена вода се добавя и смесването продължава до пълно набъбване.

Пример D.7. Форма за приложение като гранули

Неокисляем съд се зарежда през филтър (5 μ) с метиленхлорид (20 g) и денатуриран етанол (250 kg). При разбъркване се добавя A.I. (21.74 kg) и хидроксипропил метилцелулоза 2910 5 mPa.s (32.61 kg). Разбъркването продължава, докато се получи пълно разтваряне.

Отделен неокисляем съд се зарежда при разбъркване с метиленхлорид (21.13 kg) и полиетиленгликол 20000 (3.913 kg). Добавя се денаторуриран етанол (14.09 kg) и пулверизираният разтвор се разбърква до хомогенизиране.

Инсталация за гранулиране в кипящ слой, с вградена 18 инчова (45 cm) Wurster (подова пръскачка), е заредена със захарни сфери (41.74 kg) с размери 25-30 меш (600700 μιη). Сферите се нагряват със сух въздух до 50-55°С. Обемът на флуидизиращия въздух се контролира, като в началото клапанът на изходящите газове се отваря приблизително на 50% от неговия максимум, като се увеличава до 60% в края на процеса на пулверизиране. Тогава предварително приготвеният за целта разтвор се впръсква в апарата във вид на движещи се сфери с първоначална скорост на подаване 600-700 g.min'¹ с разпръскващо налягане на въздуха около 3.5 kg/cm² (0.343 Мра). След като се подаде около 30% от разтвора за впръскване, скоростта на подаване се увеличава до 700-800 g/min. Когато приключи процесът на впръскване, покритите сфери се изсушават чрез продължаващо подаване на сух въздух с температура 50-55°С в продължение на 10-20 min.

d) междинно сушене

Сферите с покритие се подават във вакуумен сушилен барабан и се сушат поне 24 h, за предпочитане 36 h при температура около 80°С и налягане около 200-300 мбара (20-30 kPa). Сушилният барабан работи при минимална ско- 5 рост на въртене (2 до 3 об/min). Изсушените сфери с покритие се пресяват през сито (Sweco S24C с отвор на ситото 1,14 mm).

е) Процес на херметизиране на покритието

Изсушените покрити сфери се поставят отново в гранулатора с кипящ слой, съоръжен с вместен в него Wurster и загряван със сух въздух с температура 50-55°С. Предварително приготвеният пулверизиран разтвор за херметично покритие се впръсква върху движещите се в апаратурата сфери с покритие. Разтворът се впръсква със скорост на подаване около 400 до 500 g/min с разпръскващо налягане от около 2.5 bar (0.25 Мра). Когато процесът на впръскване приключи, гранулите се изсушават чрез допълнително подаване на сух въздух с температура 50-55°С в продължение на 10 min. Тогава сферите с покритие се оставят да се охладят в апаратурата чрез подаване на сух въздух с температура 20-25°С в продължение на около 5 до 15 min. Гранулите се отстраняват от апаратурата и се поставят за престояване в подходящи контейнери (съдове).

Claims

1. Съединение с формула

N-оксидна форма, фармацевтично приемлива присъединителна сол или нейна стереохимична изомерна форма, в която η е число нула, 1, 2 или 3;

X е N или СН;

всеки R¹ независимо един от друг е халоген, нитро група, циано група, амино група, хидроксилна група, С₁₄ алкил, С₁₆ алкокси или трифлуорометил;

R² е водород, С₃_₇ алкенил, С₃.₇ алкинил, арил; С₃.₇ циклоалкил; С_Ь6 алкил заместен с хидроксилна група, С₁₄ алкилокси, С₃.₇ циклоалкил или арил;

R³ и R⁴ независимо един от друг са водо3$ род, С₁₆ алкил, С_{3 7} циклоалкил или арил; или

R³ и R⁴ взети заедно образуват двувалентен радикал -R³-R⁴- с формула

R⁵* О О R⁵* R⁵· R^V 1 R ¹ •—, : ^{1 1} *** · 1 I | R* R⁵** R^sbR^M (a) (b) (c)

o R* O O o 1 1 1 <— or - Π Π w I* R⁵· (d) (e)

в която R^ia, R^ib, R^5c, R^5d всеки независимо един от друг са С₁₆ алкил или арил; и арилът е фенил или фенил заместен с един, два или три заместителя, избрани от халоген, нитро група, циано група, амино група, хидроксилна група, С_{( 4} алкил, С,_₆ алкилокси или трифлуорометил.

2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че η е число 1 или 2 и всеки R' независимо от друг е халоген.

3. Съединение съгласно претенция 1 или 2, характеризиращо се с това, че R³ и R⁴ независимо един от друг са водород или С_|6 алкил, или R³ и R⁴ образуват двувалентен ради кал -R³-R⁴- с формула (a), (b), (с), (d) или (е).

4. Съединение съгласно която и да е пре- тенция от 1 до 3, в което R²e С₃.₇ циклоалкил или С₁₆ алкил. 5

5. Съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 4, в което заместителите на пръстена на 1,3-диоксолана имат cis конфигурация.

6. Съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 5, в което фениловия пръстен свързан на 4-та позиция на пръстена на 1,3диоксолан е 2,4-дифлуорофенилов пръстен; R³и R⁴ образуват двувалентен радикал - R³-R⁴- с формула (с), в която R^5a, R^5b, R^5c и R^5d са водород; R² е метил, етил, пропил, бутил, 1-метилетил или 1-метилпропил.

7. Съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 6 за лекарствено приложение.

8. Използване на съединения съгласно която и да е претенция от 1 до 6 при производството на лекарства за лечение на гьбично заразяване.

9. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично приемливи носители и като активни ингредиенти терапевтично ефективни количества от съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 6.

10. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че се извършва като

а) подходящо заместен фенол с формула III се О-алкилира с вещество за алкилиране с формула II в която W е подходяща отцепвана група и η, X, R¹ до R⁴ имат значенията съгласно претенция 1, в подходящ реакционно-инертен

Ь) ацетал с формула V се трансацетили3Q ра с 1,2-диол от формула IV чрез разбъркване на реагиращите съединения в подходящ инерразтворител, в присъствието на подходяща основа и по избор в инертна атмосфера. тен разтворител в присъствието на подходящ кисел катализатор.

(IV) (V) в която R е алкилова група или двата R радикала, взети заедно, могат също да образуват двувалентен алкендиил радикал, и n, X.R¹до R⁴ имат значения, дадени в претенция 1;

с) междинно съединение с формула VI

45 или IX образува пръстен, съответно с амин с формула VII, или VIII по избор в инертен разтворител, по избор в присъствието на основа;

(VUI) (IX) в която W е подходяща реактивна отцепваща група и η, X, R¹ до R⁴ имат значения, дадени в претенция 1;

d) съединение с формула X се алкилира с алкилиращ агент с формула R²-W (XI) (X) в която W е подходяща отцепваща гру- jq па и η, X, R¹ до R⁴ имат значения, дадени в претенция 1;

е) междинно съединение с формула XVII взаимодейства с изоцианат R²-N=C=O в инертен разтворител и се получава съединение с формула 1-а в която η, X, R¹ до R⁴ имат значения, дадени в претенция 1.

f) междинно съединение с формула XVIII взаимодейства с междинно съединение NHR²R⁴, в която L е подходяща отцепваща група, п, X, R¹ до R³ имат значения, дадени в претенция

1, R⁴ означава водород, С₁₆ алкил, С₃_, циклоалкил и арил, в инертен разтворител и в присъствието на подходяща основа; и в която реагиращите амино групи в R², ако такива са налице, са защитени със защитна група Р, и следователно ако е необходимо се освобождава от защита като се използват известните начини за освобождаване от защита; и по този начин се получава съединение с формула lb;

и ако се желае, съединението с формула I се трансформира във всяко друго като се използват известните трансформирания; и допълнително ако се желае съединението с формула I се трансформира във форма на терапевтично активна нетоксична присъединена с киселина сол, при наличието на свободна основа, или обратно присъединената с киселина сол се превръща в свободна основа чрез обработка с алкален агент; и ако се желае се получават стереохимични изомерни форми или техни N-оксидни форми.

11. Състав, съдържащ съединение с формула I съгласно претенция 1, и друго противо- 30 гъбично съединение.

G-Ь)

12. Приложение на състава съгласно претенция 11 като лекарствено средство.

13. Комбиниран лекарствен препарат за

20 едновременно, разделно или последователно използване при лечение на гъбични инфекции, съдържащ а) съединение с формула I съгласно претенция 1 и б) друго противогьбично съединение.

25 14. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва заедно с фармацевтично приемлив носител като активни вещества а) съединение с формула I съгласно претенция 1 и б) друго противогьбично съединение.

Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б