TW593312B - 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals - Google Patents

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Jan Heeres
Frank Christopher Odds
Hugo Florent A Vanden Bossche
Louis Jozef E Van Der Veken
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Description

593312 A7 B7 五 、發明説明（ 本發明係關於新穎的2,4,4-三經取代之l53_二氧代環戊 烷抗真菌劑及其製法，另外還關於含彼之組成物，二1 作爲藥劑之用途。 ’、 EP-A-0，118，138揭示2,2,4-三經取代之a二氧代環戊 烷具有抗微生物之性質且可有效地抑制白假絲酵母成長 本發明化合物在結構上的不同處是在丨53_二氧代環戊烷環 上的取代模式。 、兀衣 發現本發明化合物可有效地對抗多種真菌，尤其是對 抗皮膚真菌。 、 本發明係關於下式之新穎化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
訂 經淖部屮决標導局Μ_τ消费合作ii印制不 其N-氧化物形式，其藥學上可被接受之酸加成鹽類及立體 化學異構物形式，其中 η為0、1、2或3 ;X為Ν或CH ; 各R1彼此獨立地為鹵基、硝基、氰基、胺基、羥基、Cm 烷基、Cm烷氧基或三氟甲基； 〜 -Awi. 規招（21 Οχ 297公釐） 593312 A7 B7 五、發明説明（> R2為氫、C3_7烯基、C3_7炔基、芳基、〇3_7環烷基、Q_6烷基 或視需要經經基、Ci_4烧氧基、C3_7環烧基或芳基取代之 CU6院基； R3及R4各彼此獨立地為氫、C〗_6烷基、c3_7環烷基或芳基； 或R3及R4—起形成下式之-R3-R4-二價基： S3' R5a Ο I II -c—c一 0 R5a II I ~c—c—
R 5b ⑻ R_ ⑼ 5b R5a R5c I I -c—c— R5b R5d (C) 0 R5a O II -c- II c一C- or I 5b
〇 II
〇 II 一 C一N 一 C- R ⑹ R5a ⑻ 請 先 閱 讀 背 ιέ 之 注 意 事 項 再 填 馬 本 頁 其中R5a、R5b、R5' R5d各彼此獨立地為氫、q_6烷基或芳 基；且芳基為苯基或被選自包括_基、硝基、氰基、胺 基、每基、Ci_4院基、氧基或三氣甲基之一、二或三 個取代基取代之苯基。 在上文及下文定義中所稱的鹵基定義氟、氣、溴及 碘；Cw烷基定義含1至4個碳原子之直鏈及支鏈飽和烴 基，例如甲基、乙基、丙基、μ甲基乙基、丁基、2-丁 基、2-甲基丙基、2,2·二甲基乙基等；q_6烷基係指(^_4烷 基以及其含5或6個碳原子之更高碳類似物，例如戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戍基等，〇3_6烧基定義含3至6個碳 原子之直鏈及支鏈飽和烴基，例如丙基、μ甲基乙基、丁 基、2-甲基丙基、2,2-二甲基乙基、戊基、2,曱基丁基、己 基、2-甲基戊基等；Q_7烯基定義含一個雙鍵且含3至7個碳 本紙張尺度適用中國國家標埤（（、NS ) Λ4規桔（210X 297公釐） 訂 經湞部屮戎標隼局员Η消费合作社印來 593312 經漭部中欢摞绛局β〈工消費合作社印利水 A7 ~一______— B7 _ 五、發明説明（> ) 一 原子之直鏈及支鏈烴基，例如2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁 烯基、2-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、2_己烯基、2-庚烯基 等，且該Q_7烯基與氮原子連接之碳原子較宜為飽和；C37 炔基定義含一個參鍵且含3至7個碳原子之直鏈及支鏈烴 基，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-甲 基-2-丁炔基、2-己炔基、2-庚炔基等，且該c3_7炔基與氮 原子連接之碳原子較宜為飽和；C3_7環烷基係指環丙基、 環丁基、環戊基、環己基及環庚基。 上文提到的藥學上可被接受的酸加成鹽類係指包括式 (I)化合物可以形成的具有治療活性的無毒酸加成鹽類形 式，後者可方便地得自將鹼的形式用適當的酸處理，適當 的酸包括例如無機酸類例如氫鹵酸類，例如氫氯酸、氫溴 酸等；硫酸、硝酸、磷酸等；或有機酸類例如醋酸、丙 酸、經基醋酸、2-經基丙酸、2-氧丙酸、乙二酸、丙二 酸、丁二酸、（Z)-2-丁烯二酸、（E)-2-丁烯二酸、2-羥基丁 二酸、2,3-二羥基丁二酸、2-羥基-1，2,3-丙三酸、甲磺酸、 乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯石黃酸、環己胺基磺酸、2-羥基 苯甲酸、4-胺基-2_經基苯甲酸等酸類，相反地，可用驗處 理將鹽形式轉化成自由態驗形式。 所稱的酸加成鹽也包括式(I)化合物可以形成的水合物 及溶劑加成形式，此種形式之實例為例如水合物、醇鹽 等。 本發明化合物之N-氧化物形式係指包括、式(I)化合物其 中一或多個氮原子被氧化成所謂的N-氧化物。 '5〜 本 1氏張尺度適州中國國家標碑（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢)
、1T 593312 經湞部十次標率扃貨J消费合作社印來 A7 B7 五、發明説明（〆） 在下文中不論何時使用，，式(I)化合物，，之稱呼，係指也 包括其N-氧化物形式、其藥學上可被接受的酸加成鹽類、 及東立體化學異構形式。 有用的化合物為彼等式(I)化合物，其中適用一或多個 下列情形： 1) n為1或2 ; 2) R^ 為基； 3) R2為C3_7環烷基或Q_6烷基； 4) R為氫或C!_6烧基且R4為氫或烧基；或R3及R4形成式 ⑻、（b)、（c)、（d)或(e)i_R3_R4-二價基，其中R5為氫或
Ci_6烧基。 有用的化合物為彼等式(I)化合物，其中n為1或2且各 R1彼此獨立地為i基，且更尤其是其中η為2且兩個R1都是 氟，尤其是當氟原子連接在苯環之2-及4-位置。 另外也有用的化合物為彼等式(I)化合物，其中X為 Ν。 其他有用的化合物為彼等式(I)化合物，其中R3及R4形 成式(a)、（b)、（c)、（d)或(e)之-R3-R4-二價基，其中R5a、 R5b、R5e及R5d各彼此獨立地為氫或(：μ6烷基，尤其是_1^-114-為式(c)之基團，其中R5a&R5b都為氫且R5c及R5d各彼此獨立 地為氫或烷基；或式(d)之基團，其中R5a&R5b都為q_6 烷基；或式(e)之基團，其中R5lc〗-6烷基。 另一種有用的化合物為彼等式(I)化合物、，其中R2為 C3_7環烷基或c〗_6烷基，尤其是其中R2為烷基，較宜為 〜6〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T ^^^^;11^^丨囤家標_((他）八4規枱（210>< 297公釐） 593312 轉消部中决標卑局舄.Τ消費合作社印f A7 ------- -B7__ 五、發明説明（ζ ) " ' ' 八中R為C3·6院基其中烧基鍵在α位置分枝，該較佳的烧 基鍵包括例如1-甲基乙基及1-甲基丙基。 ^較佳的化合物為彼等式(I)化合物，其中連接在1，3_二 氧代環戊烷環4_位置的苯基環為2,4-二氟笨基環；且^及^ 形成式(Ck_R3_R4c價基，其中Rsa及Rsb都為氫且❼及护 都為氫或都為c〗_6烷基；且R2為Q_6烷基。 同時也較宜的為彼等式(I)化合物，其中在153_二氧代 環戊烷環之取代基有順式組態，尤其是對掌異構性純的順 式異構物。 一更佳的化合物為彼等式(I)化合物，其中連接在ι，3-二 氧代環戊烷環4-位置的苯基環為2,4-二氟苯基環；且R3及R4 形成2式⑹之-R3_R4-二價基，其中R5a、R5b、r5c及R5d為氫； 且R2為甲基、乙基、丙基、丁基、μ甲基乙基或μ甲基丙 基，尤其是1-甲基乙基。 最宜為 1-[4-[4-[4-[[4_(2,4-二氟苯基：ΗΚ1Η-1，2,4_ 三嗤-1基甲 基Η，3-二氧代環戊烷丨基]曱氧基]苯基]六氫吡畊基]苯 基]-3-(1-甲基乙基>2-咪唑咁酮；其>^_氧化物形式、其藥學 上可被接受的酸加成鹽類、及其立體化學異構形式。 在下文中將揭示製備式①化合物之不同方法，為了簡 化式(I)化合物及其製備的相關中間物之結構式，2,4,‘三經 取代之部份在下文中將以符號了代表。 〜7^♦ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -4>. 本紙張尺力涵· 593312 五、發明説明（厶） Α7 Β7
(R 〇- CH〇 一考咋r; 丁 式(i)化合物可輕易地經由將適當經 ^ 式(Π)之烧化劑進行α貌基化而製備，在_^= w代表適當的反應性釋離基，例如錄或石黃酿氧基。， -W + Η0
(III) (Ϊ) (II) 謂 ί ? 丨丨：利丨h :，代 I κ理丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^#1. 該烷基化反應方便在適當的反應惰性溶劑中，在適當 的鹼存在下及視需要在惰性氣壓例如無氧的氬氣或氮氣壓 下進行，合適的溶劑為例如烴類、_化烴類、烷醇類、醚 類、酮類、酯類、二極性非質子溶劑或這些溶劑之混合 物，在反應過程中釋出的酸可經由適當的鹼捕捉，例如用 碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等或胺類例如三乙 胺，在某些情形下，適宜使(III)與金屬鹼例如氫化納等反 應，將經取代之驗(ΠΙ)先轉化成其金屬鹽例如鈉鹽，隨後 使該金屬鹽與(H)反應，可攪拌及加熱反應混合物以增加反 應速率。 f紙張尺度诚川中國S家標缚（（'NS ) Μ規招（210Χ 297公釐） 593312 A7 B7 五、發明説明（ 在此及下列製備中，反應產物可從介質中分離，且如 果需要時，可根據此項技藝中一般已知的方法進一步純 化，例如用萃取法、結晶法、碾製法及層析法。 或者是，該α烷基化可經由相轉移催化反應之此項技 蟄中已知的情形進行，該情形包括攪拌反應物與適當的 驗，且視需要在上文定義之惰性氣壓下，在適當的相轉移 觸媒存在下進行，有時適宜增高溫度以增加反應速率。 式(1)化合物也可經由式(V)之縮醛與式(IV)之1,2-二醇 的縮轉移反應製備，在適當的反應惰性溶劑中及在適當 的酸觸媒存在下攪拌反應物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
(IV) 0) 經滅部屮次標準局炅J-消贽合作社印製 (V) 在式(V)及下文中，各R彼此獨立地代表烷基或兩個基 團也可一起形成二價的烷二基例如1，2-乙烷二基、l53_丙燒 一基、2,2-一甲基-1，3-丙烧二基等，合適的酸觸媒為例如 鼠氣自文及氮>臭酸、硫酸專或石頁酸，適當的反應情性溶劑為 例如芳族烴類、鹵化烴類、醚類或其混合物，該縮醛轉移 反應適宜在約0°C至約室溫之溫度範圍内進行，但是在某 些情形下，可在稍微升溫之情形下進行反應'，以便使平衡 朝向式(I)之縮醛，在縮醛轉移反應過程中釋出的醇或二醇 本紙張尺度適州中國國家標埤（CNS ) Λ4規招（21〇Χ 297公釐） 593312 A7 B7 五、發明説明（V ) 可根據此項技蟄已知的步驟例如蒸餾法從反應混合物中去 除。 式(I)化合物也可得自將式(VI)*(IX)之中間物分別與式 (VII)或(VIII)之胺環化。 R4 CVI) (VII) ⑴ τ-。~〇~叫 + >-0^ .R2 (νπΐ) (IX)
jJi.A 該環化反應適宜經由混合反應物，視需要在反應惰性 ί 谷劑例如水、芳族溶劑、烧醇、酮、醋、醚、二極性非質 子溶劑或這些溶劑之混合物中進行，可視需要加入適當的 鹼例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氧化舞、 醋酸鈉、甲醇鈉、氫化鈉、胺基鈉等或有機鹼例如三乙 胺，以便捕捉在反應過程中形成的酸，在某些情形下，適 宜添加碘鹽例如碘化鉀或冠醚例如1，4,7，1〇，13，16-六氧環十 八烧，攪拌及猶微升溫可增加反應速率。 式(I)化合物也可得自將式(X)化合物用式(XI)之 烷化劑進行N-烷基化，其中R2及W相同於上文令之定義。 τ-ο
r2-w (X) (XI) 本紙張尺度適用中國國家標ff ( CNS ) Λ4規格（210X 29?公釐） 593312 A7 B7 五、發明説明（f ) 其中R4為氫且該化合物用式(Ι-a)代表之式(I)化合物， 可經由使式(XVII)之中間物與異氰酸酯r2_n=O0在反應惰 性溶劑例如二氯甲烷中反應而製備。 (XVII) N—R·' - H R2-N=C=0 τ'〇0*〇-〇·ι (I-a) 其中R4選自氫、Q_6烷基、C3_7環烷基及芳基，該R4用 R4’代表且該化合物用式(I-b)代表之式(I)化合物，可經由使 式(XVIII)之中間物其中L為適當的釋離基例如苯氧基、三 氯甲氧基、氯或咪唑基，與中間物NHR2R4’在反應惰性溶 劑例如四氫呋喃或二氯甲烷中，並在適當的鹼例如三乙胺 存在下反應而製備，如果在R2存在反應性的胺基之情形 下，用保遂基P例如Ci_4烧醋基將其保護，然後適宜用此項 技藝中已知的去除保護技#r將反應性胺基去除保護以得到 所要的式(I-b)化合物。 N—R2 Η|#S] ί¥!津竭丨 κ- Ι .. Η——Ν—1Γ -^丁-ο 、N——R2 (ΧΥΤΉ) (I七） 經湞部中次樣绛^Β「,τ消费告竹社印聚 式(I)化合物也可根據此項技藝中已知的轉變方法而彼 此轉變。 根據此項技藝中將三價氮轉化成其N-氧化物形式之已 知步驟，也可將式(I)化合物轉化成相對應的N-氧化物形 式，進行該N-氧化反應通常經由使式(I)之起始物質與適當 的有機或無機過氧化物反應，適當的無機過氧化物包括例 本纸張尺度適州中國國家標碑（（、NS ) /\4規枱—(210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
593312 A7 B7 五、發明説明（ 如過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，例如過氧化 納、過氧化舒；適當的有機過氧化物可包括過氧酸例如過 氧苯甲酸或經i基取代之過氡苯甲酸例如3-氯過氧苯甲 酸、過氧烧酸例如過氧乙酸、烷基過氧化氫例如第三丁基 過氧化氫，合適的溶劑為例如水、低碳烷醇類例如乙醇 等、、經類例如甲苯、酮類例如2-丁酮、函化烴類例如二氣 甲烷及這些溶劑之混合物。 在前述製備中使用的多種中間物及起始物質為已知的 化合=，而其他則可根據製備該化合物或類似化合物之此 項技蟄中已知的方法製備，中間物(11)之製備揭示在w〇 88/05048 ; (ΠΙ)、（VII)及(IX)之製備揭示在美國專利 4,619,931、美國專利4,861，879及/或ΕΡ_Α·0,331，232。 ♦具體地說，根據上述從(IV)及(V)製備式①化合物之縮 轉移步*，可㈣(Ιν)巾㈣以(χπ)祕製備式⑻中 間物，在戰表錄之情形Τ，祕反狀麵掌選擇性 可增加有利於順式立體異構物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經Μ部屮次標準局負J-消於合作社印繁
(IV)
(R1 式(IV)之中間物可得自縮醛(XIII)與1Η-咪唑或1，2,4-三 唑之烷基化，隨後在酸性水性介質中水解縮醛(XIV)， 丨萘專 丨中利 Ή 津 593312 A7 B7 五、發明説明（// 或者疋，與1H·咪唑或1又4-三唑之^[_烧基化前，先進行縮 駿(XIII)之水解。 水解 (IV) 中間物(XIII)其次可從式(XV)之2_丙酮衍生物製備，經“^ 由用適當的式(XVI)格林亞(Gngnard)試劑處理，隨後用驗 引發形成環氧化物，在路易士酸例如氯化錫(IV)存在下， 用酿I使其縮酸化。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(R])n (XIV)
w CK
〇 〇一卜R R (XIII) W (XV) w 二〇
(R1)
(XIU) 經湞部中决標準局舄_τ消费合作社印f 製備其中R3為氫且該中間物用式(XVII-a)代表之式 (X VII)中間物，可經由使式(xix_a)中間物其中HP:為經保 護之胺基且其中P為例如C〗_4烧酯基，或NP2之官能基衍生 物例如硝基，與式(II)中間物類似於上述中間物(n)與中間 物(III)之反應步驟反應，如此所得的式(XIX七)中間物可相 據此項技藝中已知的去除保護方法去除保護，在NP2為石肖 本紙張尺度谪用中國國家標蹲（（、灿）/\4規招（210'/ 297公釐） 593312 A7 B7 五、發明説明（/>) 基之情形下，可用此項技藝中已知的還原技術，例如使用 氮氣在觸媒例如Pd/C存在下還原，得到式(XVII-a)中間 物。其中R3為Q-6烧基、C3_7環烷基及芳基，該R3用R3,代表 且該中間物用式(XVII_b)代表之式(XVII)中間物，可經由使 式(XVII-a)中間物與中間物W_R3’反應，或在R3,為甲基之情 形下，與其官能基衍生物例如仲甲醛及甲醇鈉，在反應惰，奪_ 性溶劑例如甲醇中，並在適當的還原劑例如氫硼化鈉存在 下反應而製備。 一 j τ一 w + H—0 (H) 丁一 0
N
(XlX-a) 丁-。〇〇 ζΣυ
(XIX-b) (XVII-b) J (XVII-a) 製備式(XVIII)中間物可經由使式(χνπ)中間物與氯甲 酸酯例如氯甲酸苯酯或氣甲酸三氣甲酯、碳酸雙(三氯甲 酉旨），或與其官能基衍生物例如1，1，-羰基雙_1Η_味唑反應。 τ-〇〇-〇 (χνπ)
ΝΗ R3
〇 II Cl-C-L 丁-〇
V^N’ (XVEI)
ijT R? (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} # 在相同的反應混合物中，τ方便地製備式(xvm)中間 物及隨後的式(1七)化合物。 δ：1f-n; irfT-Α,ί 本紙张尺度这川中國®家標彳（rNS ) Λ4規招（2I0X 297公t ) 593312 五、發明説明（/9 ) --^(^卑^^" Η 作 4^. 在上述使用的，，立體化學異構物 對， ―5之樣切含第或 ϊίΓ 合物可在不同的立體化學異構物形式 下存在，除非另外提到或指出，化合物之化學指名代表全 2能的立體化學異構物形式之混合物，該混合物含基本 刀子結構之全部_m異構物及對掌異構物。 t文提到的純立體化學異構物形式之化合物对間 =，疋義為實質上不含該化合物或巾嶋之烟基 結構之其他對掌異構物及非對掌異構物形式之異構物，具 體地§兄，’純立體化學異構性，，係指化合物或中間物之立體 化學，構性超越量為至少80%(也就是最少90%的一種異構 物及最多10%的另_種可能異構物)至化學異構性超越量為 100%(也就是100%的一種異構物及且不含另一種異構物)， 尤其是指化合物或中間物之立體化學麟性超越量為90% 至1，，^尤其是指立體化學異構性超越量為94%至 1〇〇。/°，且最尤其是指立體化學異構性超越量為97%至 100%，錢了解所稱的”純對掌異構物，，及，，純非對掌異構 物”有類似蚊義，但是分暇減述混合物之對掌異構物 超越量及非對掌異構物超越量。 各不對稱中心之絕對組態可用立體化學標示R及S註 圮，此R及S標示是相對應於pure Appl Chem 1976, #，n_ 請 先 聞 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫| 本, 頁 1 丁 罇 本 涵 (210X 297公釐） 593312 Α7 Β7 五、發明説明（/¥) 30敘述之規則，本文所稱的順式及反式是根據Chemical
Abstracts命名(J· 〇rg· Chem·】970, 35,（9)，2849_2867)，且係 關於取代基在環尤其是在式(I)化合物之二氧代環戊燒環上 的位置，例如當建立順式或反式組態之二氧代環戊烷環 曰守，考慮在一氧代環戊烧環2-位置碳原子上的最高優先取 代基，以及在二氧代環戊烷環4-位置碳原子上的最高優先 取代基(取代基之優先性係根據Cahn-Ingold-Prelog順序規則 決疋)，當該具有最高優先之取代基在環的同側時，稱該組 態為順式，反之，稱該組態為反式。 例如，下文實例Β·3敘述之化合物51，也就是(2S-順 式)-1_[4_[4-[4_[[4_(2,4·二氟苯基)_4_(ιη-1，2,4_ 三唑小基甲 基)-1，3_一氧代環戊烧基]甲氧基]苯基]-1_六氫σ比π井基]苯 基]-3-(1 -甲基乙基)-2-咪唑咁酮，不對稱碳原子之絕對組態 說明如下，據此，在此化合物二氧代環戊烷環上編號2之 碳原子具有S組態且編號4之碳原子具有R組態。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Γ\ ΐ 、人 /CH3 ,Ν—\ /)—Ν N-CH -/ W v_v \h3 jS 1 11 m 、） 2S-順式 岜d 本發明化合物及中間物之純立體異構形式可得自使用 此項技藝中已知的步驟，例如用光學活性酸選擇性地結晶 其非對掌異構性鹽類，可將對掌異構物彼此分離，或者 4 〜16 本紙張尺度诚州中國®家標格（ 210Χ297公釐） A7 —--—_______B7 五、發明説明（〆)— 疋，使用對掌性固相之層析技術可分離對掌異構物，該純 的^體化學異構物形式也可衍生自相對應純立體化學異構 $式之適當起始物質，只要反應是以立體專—性進行:、較 且如果而要特疋的立體異構物，該化合物將用立體專一,陳 之製備方法合成，這些方法適宜使用純對掌異構性之起始 物質，式(I)化合物之立體化學異構形式，地包含在本 發明之範圍内。 (I)之非對掌異構性外消旋物可得自侧的分離方法， 適宜使用的適當物理分離法為例如選擇性結晶法及層析法 例如管柱層析法。 、因為立體化學組態已經固定在多個中間物化合物，例 如式(II)、（VI)、（VIII)及)x)之中間物及部份其各自的前驅 物，、可在其中一個這些步驟中分離順式及反式形式，分離 順式及反式形式之這些中間物可用前述分離順式及反式形 式之式(I)化合物之慣用方法進行，相對應的非對掌異構形 式之(I)可在先前敘述之方法下由此獲得。 很明顯地，順式及反式外消旋物可使用此項技藝中已 知的方法，進-步解離成其光學異構物，分別為順式(+)與 順式㈠及反式(+)與反式㈠，在額外的不對稱中心存在於上 述中間物及/或化合物之情形下，戶斤得的立體異構物混合物 可用先前說明之方法進-步分離，如果需要特定的立體化 學形式時，較宜用立體選擇性之製備方法合成該化合物， 其中較宜使用純對掌異構性之起始物質。
If 1 - n - - I -- ...... - - I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 •嫌· 經Μ部中决樣準局^:_τ消费合作社印繁 〜17〜 本紙張尺度_ 593312 A7 B7 五、發明説明（/句 ^:¾，部屮决標率局舄Jr.消费合竹社印來 ，式(1)化合物、其藥學上可被接受之加成鹽類及立體化 學異構形式，為對抗活體喊菌之有效_，發現本發明 化合物可職乡種錢，例如假鱗·例如白假絲酵 母、近無毛假絲酵母、克魯斯假絲酵母、近平滑假絲酵 母、乳酒假絲酵母、郎比可熱帶假絲酵母；曲霉屬例如烟 曲霉、黑曲霉、黃曲霉；新麵_母；Sp⑽thrk sch^nckn ’·絮狀表皮癣菌；狗小孢霉；髮癬菌屬例如鬚髮 廯菌、紅色髮癣菌、quinckeanum-癬菌；及數種皮膚的孢菌。 … 本發明化合物顯示可增強抗真菌活性以對抗部份真菌 分離物並有良好的口服性，在活體外的實驗例如測定本發 明化合物對例如假絲酵母及皮膚真菌分離物之真菌感病X 性，及測定本發明化合物在例如白假絲酵母及鬚髮癬菌之 固醇合成效應中，顯示其抗真菌效應，同時在數個小白 鼠、、天竺鼠及大田鼠模式之活體内實驗中，例如口服用藥 測试化合物至感染qUinckeanum髮癬菌或狗小孢霉之小白鼠 時，顯示本發明化合物具有抗真菌性，下文之實例顯示本 發明化合物對乳酒假絲酵母及紅色髮癬菌之活體外抗真 活性。 鑑於式(I)化合物之用途，提供一種治療包括人類之溫 血動物感染真g之方法，該方法包括將有效量之式①化合 物、其N·氧化物形式、藥學上可被接受之麵或可能的立 體異構物形式，全雜用藥至包括人類之溫蝴物，因 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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、1T 18- 七紙張尺度朝㈣釐 ®淖部屮决標準局只工消费合作社印繁 593312 A7 -—________B7 五、發明説明（/ 7 ) " — 此，提供式(I)化合物作為藥劑之用途，尤其是提供式①化 合物製造藥劑供治療真菌感染之用途。 一般而言，每曰有效治療量為〇.05毫克/公斤至2〇毫克/ 公斤體重。 本發明也提供組成物供治療或預防真菌感染，其中含 有效冶療里之式(I)化合物及藥學上可被接受之載劑或稀釋 劑。 蠢於其有用之樂學性質，本發明化合物可調製成多種 藥劑形式供全身或局部用藥之目的。 、為了製備本發明之藥學組成物，將有效量作為活性成 份之鹼或加成鹽形式之特定化合物與藥學上可被接受之載 劑密切地混合，決定於所需用藥製劑之形式，該載劑考有 多種不同的形式，這些藥學製劑需要為單位劑量形式，適 宜供口服、直腸、皮下或不經腸道注射用藥。 ’ a例如，在製備口服劑量形式之組成物時，可使用任何 $用的製藥介質，在口服液體製劑例如懸浮液、糖毅、醜 f及溶液之情形下，可用例如水、乙二醇類、油類、醇類 等，在粉劑、丸劑、膠囊及片劑之情形下，可用例如殿 粉、糖類、高嶺土、潤滑劑、黏著劑、分解劑等之固體載 ^由於翻藥之方便性，片劑及軸代表最宜的口服劑 里單位形式，在此情形下明顯地是使用固體製藥载劑，至 =適當的局藥減物，可鱗通常供局剌藥使用之 全部組成物，例如乳劑、膠、敷劑、洗劑、醇製酉丁劑、軟 月、’由月、粉劑4，尤其疋本發明化合物可調製成局部組 〜19〜 4 Λ張人度4则’ p樣標_ ( (、NS ) Λ4規枱（21()χϋ7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 593312 A7 B7 五、發明説明（/P ) 麵M,部中央榡卑局Bc-Τ消於合作、社印繁 適°輸达至指甲，在適合皮τ贿之組成物中， ^ %要含增強穿_及/或合適的濕化劑，視需要混合 ^壬何本貝之適當添加劑，該添加劑對於皮膚不會造成 Ζ的不良效應，該添加劑可促藥至皮膚及/或可幫助 製備所需的叙成物，這些組成物可經由不同方式用藥，例 如^膚貼Μ之點劑，對於不經腸道之組成物，載劑 通常含無菌的水，至少為大部分，例如注射用之溶液，可 在-中載心鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水錢萄糖溶液 之混合物帽備，注__浮液也可在適當的液體載劑 下製備，其中可使用懸浮劑等。 為了增加藥學組成物中式①化合物之溶解度及/或安定 =，適且使用α-、召-或環糊精或其衍生物，同時輔助 >谷，例如_可改進藥學組成物巾式(1)化合物之溶解度及/ 或女疋〖生，在製備水性組成物時，化合物之加成鹽明顯地 車父合適，因為其增加水溶解度。 適當的環糊精為《^、石-或r-環糊精或醚類及其混合 的醚類，其中環糊精無水葡萄糖單位之一或多個羥基經下 列取代取代:Cw院基，尤其是甲基、乙基或異丙基， 例如 隨意曱基化之石-CD;經基Cl_6烧基，尤其是經基乙基、羥 基丙基或絲丁基；絲(316烧基，尤其是絲甲基或羧 基乙基；Cw烧酿基，尤其是乙醯基；Ci虞酯基Ci 6烷基 或羧基Cw烷氧基烷基，尤其是羧基甲氧基丙基或羧基 乙氧基丙基；Cm烷醯基c1-6烷基，尤其是2-乙醯氧基丙 基，特別值得注意的複合物及/或溶解劑為卢_CD、隨意甲 -20- 度场用中國 ( (^A4«^210X 297^f ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr s. 593312 A7 B7 五、發明説明（/f) 基化之/S-CD、2,6-二甲基|CD、2_織乙基jCD、2_ 祕乙基个CD、2-織丙基个^及㈣基f氧基)丙基 -/5-CD，且尤其是2-羥基丙基-沒。 所稱的混合醚係指環糊精衍生物其中至少兩個環糊精 羥基被不同的基團例如羥基丙基及羥基乙基醚化。 >平均克分子取代(M.S.)用於測量每莫耳無水葡萄糖中 烧氧基之平均莫耳數，MS值可用多種分析技術測定，例 如核磁共振法(NMR)、質譜法(MS)及紅外光法(汉)，決定 於使用之技術，對於給定的環糊精衍生物之所得的測定值 稍有不同，較宜經由質譜法測量，M s範圍從〇125至1〇。 平均取代度(D.S·)係指每個無水葡萄糖單位之平均羥 基取代數，D.S·值可❹種分析技術測定，例如核磁共^ 法(NMR)、質谱法(ms)及紅外光法(IR),決定於使用之技 術，對於給定的環糊精衍生物之所得的測定值稍有不同， 較宜經由質譜法測量，D s範圍從〇125至3。 ， 恕;#‘部中央樣準局1'只_τ消费合作社印繁 調製本發明化合物結合環糊精或其衍生物之方法已經 揭不，EP-A-721，337,本文所敘述之調製法特別適用於口 服用藥且含抗真_作騎性成份，足量的馳精或其衍 生物作為溶解劑，及水性酸性介質作為液體載劑，及醇系 辅，溶劑可大幅簡化組成物之製備，該調製物也可經由加 入藥學上可被接受之甜化劑及/或香料而使其更可口。 增加本發明化合物在藥學組成物中的溶解度之其他方 便方法揭示在评〇94/05263、PCT申請編 01773、EP-A-499,299及W0 97/44014。 〜21 (210X 297公釐） 本紙張尺— 593312 A7 B7 五、發明説明（ 經湞部中次標準局贤,τ消贽合作社印f 更確定地說，本發明化合物可調製成藥學組成物，其 中含有效治療量由固體分散液組成之粒子，其中含 ⑻式(I)化合物，及 (b) —或多種藥學上可被接受之水溶性聚合物。 所稱的’’固體分散液，，定義一個含至少兩種成份之固態 系統(相對於液態或氣態)，其中一種成份或多或少地均勾~ 分散在另一種成份或其他成份，當該成份之分散物在系統 經化學或物理性地整齊或均勻分佈或包含在熱動力學所定 義之一個相時，此固體分散物稱為，，固體溶液，，，固體溶液 為車父佳的物理系統，因為其中的成份通常容易被用藥的有 機體生物利用。 所稱的’’固體分散液”也包括比固體溶液較不均勻之分 散液，此分散液不是化學或物理性地均勻分佈或含一個以 上的相。 在粒子中的水；谷性聚合物為一種聚合物，當溶解在2% 水溶液時，在20°C溶液之視黏度為1至10〇111?“。 較佳的水溶性聚合物為羥基丙基甲基纖維素或 HPMC，甲氧基取代度從約〇·8至約2 5且羥基丙基克分子取 代度從約0.05至約3.0之HPMC通常為水溶性，甲氧基取代 度係指存在於纖維素分子每個無水葡萄糖單位之平均甲_ 基數，羥基丙基克分子取代度係指與纖維素分子每個無水 葡萄糖單位反應之環氧丙烧平均莫耳數。 I備上述疋義之粒子可先製備各成份之固體分散液， 然後視需要粉碎或研磨該分散液，存在多種技術供製備固 本紙張尺度適川中國國家;( ('NS ) Λ4規格（210、x 八糙、 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經Μ部屮决椋準局勾JT.消费合作社印來 593312 A7 _____ B7 —--— 1 -----—_____ 五、發明説明（"） ^ — 體分》，包絲化讎法、喷霧錢法及溶液 以溶化擠壓法較佳。 ’ 另外還可讀祕本發明之錄聽抗真g劑調製成 極微細的喊，在其表蚊表面改_足轉持有效 平均粒子大小低於麵毫微米，可㈣表面改_咸信包 括可物理性地吸附在抗真菌劑表面但不會化學性地與抗直 菌劑鍵結之物質。 ~ 〃 合適的表面改良劑可較宜選自已知的有機及無機藥學 賦形劑，這些賦形劑包括多種聚合物、低分子量寡聚物、 天然產物及表面活性劑，較佳的表面改良劑包括非離子性 及陰離子性之表面活性劑。 另-種調製本發明化合物之方法包括藥學組成物，其 中將本發明抗真菌劑摻混在親水性聚合物中，並將此混合 物塗膜在許多小球珠上，因此產生有良好生物利用度之組 成物，其可方便地製造且適合供製備藥學劑量形式供口服 用藥。 該球珠包括(a)中心圓形或球形核心，（b)親水性聚合物 及抗真菌劑之塗膜，及(c)密封塗膜聚合物層。 在球珠中適合作為核心之物質有許多種，其條件是該 物質為藥學上可被接受且有適當的大小及硬度，此種物質 之實例為聚合物、無機物質、有機物質、及糖類與其衍生 物。 在該球珠之核心直徑為約6〇篩目，相當於約250微米 或更大，25_30篩目核心(600-710微米)之粒子球珠揭示在 〜23〜 本紙張尺度適川中國囤家標碑（（'NS ) Λβί^ΤΤκ)Χ 297公羞） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 593312 經湞部中次標準局貞J:消費合作社印f A7 B7 五、發明説明（>>) W0 94/05263, PCT/EP98/01773揭示的球珠其核心直徑為 約250至約600微米(30-60篩目）。 尤其適宜將上述藥學組成物調製成劑量單位形式，供 谷易用藥及劑ϊ之一致性，在本發明說明及申請專利範圍 中所稱的劑量單位形式，係指適合作為單位劑量之物理性 分離的單位，各單位含預定量之活性成份經計算可與所需 的藥學載劑產生所需的治療效應，此種劑量單位形式之實 例為片劑(包括刻線或包衣片劑)、膠囊、丸劑、粉劑包、 糯米紙囊劑、注射用溶液或懸浮液、茶匙或食匙等以及其 分離的多重劑量。 而且方便結合本發明抗真菌劑化合物與其他抗真菌 劑，例如含氮雜茂環的抗真菌劑，例如必富克唑 (bifoconazole)、克可唾(crococonazole)、可三峻 (clotrimazole)、依必克σ坐(eberconazole)、依克口坐 (econazole)、芬替克唑(fentiCOIlaz〇ie)、福可唑 (fluconazole)、福三唾(flutrimazole)、異克嗤(isoconazole)、 依特課室(itraconazole)、克多克唾(ketoconazole)、藍諾克哇 (lanoconazole)、密克唾(miconazole)、淫替克唆 (neticonazole)、歐目克唑(〇m〇conazole)、歐斯克唑 (oxiconazole)、赛普克σ坐(saperc〇naz〇ie)、SCH39304、色大 克唾(sertaconazole)、薩克嗤(sulconazole)、替克唾 (ti〇conaz〇le)、佛瑞克^(voriconazole);或不含氮雜茂環的 抗真菌劑，例如阿莫若芬(amor〇lfme)、布地那芬 (butenafine)、斯可必若(clci〇pirox)、斯特若(cioteronel)、納 〜24〜 本紙張尺度適州中國國家標吟（) Λ4規枱（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 # 593312 A7 B7 五、發明説明（ 經淖部中决椋準局員J-消费合作社印製 #丁(越胞匀異特丁(lsotretm〇m)、瑞莫普(nm〇piO㈣、# 必納芬(terbinafme)，尤其可結合本發明化合物及其他抗皮 膚寘菌劑。 抗真菌劑化合物及式(I)化合物之組合可作為藥劑使 用，因此，本發明也關於一種產物其令含(a)式①化合物 及(b)另一種抗真菌劑化合物，作為合併的製劑供同時、分 開或依序用於抗真菌治療。 、刀 在此產物中的不同藥劑可在單一製備中與藥學上可被 接受之載継合在-起，或者是，《物可侧如-個組 5套件，一個谷益含有式(I)化合物之合適組成物，且另— 個容器含另-種抗真_德成物，此產物之優點是醫生 可根據病人之賴縣，_#量之各成份及順序與 藥時機治療。 下列實例係用於說明本發明。 實驗部份 對於部份式⑴化合物，射立體異構碳原子之絕對立 體化學組態沒餘定，在情形τ，先分離之立 體化學雜卿絲爲”Α1後者稱為”Β，，，沒有進 確認實際之立體化學組態。 下文中"DMF，，定義為咖二甲基甲酿胺，，，Et〇Ac”定 義為醋酸乙酯，” DIPE”定義為二異丙醚。 A.製備中間物 實例A-1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -m n 訂 舞·
本紙張尺度:¾ ;fl + g _:料（rNS ) Λ4%# ( 2l7x797^gT 593312 經淆部中决標準局员_T消費合作社印f A7 B7 五、發明説明（W) "" a) 在授拌及冷卻(_78。〇之2_氯小(2,4_二氟苯基)小乙酮(3〇 克)、氯鐵甲烧(56·4克)及四氫呋喃(267毫升)之混合物中逐 滴、入甲基鋰-溴化鋰複合物在乙醚中的6%溶液(2丨5亳 升)，使反應混合物緩慢溫熱至室溫，然後用^^水解， 加入NaOH水溶液並攪拌混合物1小時，將有機層分離，清 洗，乾燥，過濾並將溶劑蒸發，經由矽膠純化殘留物(溶離 液:己烧/CH3C〇OC2H5術2)，將所需溶離份之溶劑蒸發， 得到11克(I6·8%)之2-(氯甲基)-2_(2,4_二I苯基)環氧乙似中 間物1)。 b) 將中間物⑴（22克)、1-丙酮(158毫升)及催化劑量之三氟 [1，1’_氧雙[乙院]]獨之混合物在室溫下攪拌過夜，將反應混 合物倒入NaHC03水溶液並用CH2C12萃取產物，用水清洗 萃取液，乾燥，過濾並將溶劑蒸發，經由矽膠純化殘留物 (溶離液:己烷)，將所需溶離份之溶劑蒸發，得到21克 (74.3%)之 4-(氯甲基)-4-(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基-1，3-二氧 代環戊烷(中間物2)。 在類似之方法下製備： 4-(氯甲基)-4-(4-氟苯基)-2>二甲基-1，3-二氧代環戊烷(中間 物3);及4-(氣甲基)-4-(4-氣苯基)_2,2_二甲基-1，3-二氧代環 戊烷(中間物4)。 實例A-2 a)將中間物(2)(55克)、甲醇(395毫升)、水(100毫升)及氫氯 酸(6.35毫升)之混合物在迴流溫度下攪拌過夜，冷卻後，用 NaHC03中和反應混合物並將溶劑蒸發，將殘留物溶解在 26〜 本紙張尺度诚用中國國家標跨（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經Μ部中决標準局萸,τ-消費合作社印f 593312 A7 ____—__ B7 五、發明説明（〆) ~ 醋酸乙S旨並用NaCl清洗此溶液，乾燥，過濾並將溶劑蒸 發，得到45克(96.5%)之3_氯-2-(2,4-二氟苯基)·1，2-丙二醇 (中間物5)。 b) 將1H-1，2,4-三唑(1.37克)、氫化鈉在礦物油(50%)中的分 散液(0.6毫升)及DMF (47毫升)之混合物在80°C下攪拌3小 時，加入中間物(5) (1 ·5克)並使混合物在8〇t下攪拌1小 時，將溶劑蒸發，經由矽膠純化殘留物(CHCl3/CH3〇H 98/2)，將所需溶離份之溶劑蒸發，得到〇 7克(4〇 9%)之2_ (2,4-二氟苯基)_3_(1H-152,4_三嗤-1-基)-1，2-丙二醇(中間物 6 ;熔點 132.3°〇。 c) 將中間物⑹（0.16莫耳)在甲基磺酸(100亳升)及 CH2Cl2(1000亳升)中的混合物在冰浴上攪拌，在l〇°C下逐 滴加入1-溴-2,2-二乙氧基乙烷(0.2莫耳)，使混合物溫熱至 室溫，攪拌過夜，倒入NaHCCb水溶液中並用CH2C12萃 取，將有機層分離，乾燥，過濾並將溶劑蒸發，經由矽膠 純化殘留物(溶離液:CHs〇H從100/0至98/2)，收集 所需的溶離份並將溶劑蒸發，將此殘留物與分開進行之相 同反應殘留物合併，進一步純化此合併的殘留物，用對掌 性管柱層析法經由Chiracel OD分離其對掌異構物(溶離液： 己烧/乙醇75/25)，收集純的溶離份並將溶劑蒸發，得到 45.4克(2R-順式)-1似(溴甲基)1(2,4-二氟苯基)-1,3-二氧 代環如完冰基]甲&]-1Η_1Λ4士坐:α v_4 26。㈣8 2毫 克/3宅升於D键中）⑴曰，物乃及％ 3克降順式)漠甲 基)_4_(2,4_二氟苯基从^工氧代環戊烧冰基]甲基]_ih_ 〜27〜 本紙張尺度 1¾ + H彳（「NS ) ( 210x^97^^ ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 593312 A7 五、發明説明（W) ^~' 1，2,4-三哇:aD20二+5.83X6.46毫克/2毫升於DMF中）（中 間物8)。 實例A-3 a) 在氫化納於乙醚之5〇〇/()分散液(25毫升)及DMF (_毫升） 之混合物中逐滴加入1凡1又4_三唑(4〇克)在DMF (您毫升） 之溶液，在60°C下持續攪拌3小時，在i3〇°c下逐滴加入中 間物(3) (50克)在DMF (225毫升)之溶液並使混合物攪拌過 夜，將溶劑蒸發，經由矽膠純化殘留物(溶離液： CHCl3/CH3〇H98/2)，收集所需的溶離份並將溶劑蒸發，得 到38克(68.5%)之1-[[4·(4-氟苯基)-2,2-二甲基-1，3-二氧代環 戊烧_4_基]甲基]_1H-1，2,4-三嗤（中間物9)。 b) 將中間物(9)(38克)、甲醇(320亳升)、水(2〇〇毫升)及濃氫 氯酸(60毫升)之混合物在迴流溫度下攪拌過夜，冷卻後， 將反應混合物倒入NaHCCb水溶液中，將溶劑蒸發並使殘 留物在醋酸乙酯十攪拌，將沈澱物過濾並將過濾液乾燥， 過濾及蒸發，得到25.5克(78.4%)之2-(4-氟苯基)-3-(1Η-1，2,4•三唑小基)-l，2-丙二醇（中間物1〇)。 ¾¾，部中欢榜準局曷-T消费'合作a印？木 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} # c) 將中間物(10) (25克)、2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(20.6克)及 甲基磺酸(225克)之混合物在室溫下攪拌2小時，將反應混 合物逐滴加入NaHCCb水溶液中，用CHC13萃取混合物，萃 取液用水清洗，乾燥，過濾並將溶劑蒸發，經由石夕膠純化 殘留物(溶離液:CHCW醋酸乙酯/己烷50/30/20)，收集所需 的溶離份並將溶劑蒸發，在4-甲基-2_戊嗣中將殘留物轉化 成鹽酸鹽，將鹽過濾並乾燥，得到7克(17.6%)之順式-l-[[2- 〜28〜 本、、、氏張尺度璘川中國i^i^7 rNsTA4^ST 210 X 297公釐） 593312 A7 B7 五、發明説明（>7) 經濟部中-Φ:標準局舄,τ消贽合作社印f (>臭甲基Μ·(4_氟苯基氧代環戊垸㈣甲基]. i，2,4·三唑單鹽酸鹽(中間物11)。 在類似之方法下製備： ▼基>4_(4_氯苯基K3_二氧代環姚-4-基]甲 基]-1私1，2,4-三唾(中間物切； 順式-Η[2·(漠甲基)_4_(2,4_二氯苯基⑷二氧代環姐本 基]甲基]-11^1，2,4-三唾(中間物13); 順式小[[2七臭甲基)冰(ζμ氯苯基)4,3_二氧代環戊烧冰基]甲 基]_1Η·咪嗤(中間物14);及 順式小[[2-(溴甲基)·4·(4_氣苯基Η，3^氧代環戊烧-4-基]甲 基]-1Η-咪唾(中間物15)。 實例Α-4 a) 將2,2-一甲基丙二驢基氣(〇 〇57莫耳)力口入队[4_[4_(4_甲氧 基苯基)-1_六氫吡畊基]苯基]脲(0·〇57莫耳)在四氫噻吩u_ 二氧化物(200毫升)之溶液，攪拌15分鐘後，將反應混合物 在40 C下加熱3小時並在50°C下加熱2小時，使反應混合物 在25 C下放置過仪，用乙醚使產物沈殿並經由礒製結晶， 使產物從2-丙醇再結晶，得到20.1克1-[ζμ[4-(4-甲氧基苯 基)_1_六氫吡畊基]苯基]_5,5-二甲基_2,4,6(出，311，5办嘧啶 三酉同(中間物16)。 b) 用己烷清洗NaH80%(0.0174莫耳)將油去除，在氬氣壓下 加入DMF (70毫升)，加入中間物(16) (0.0166莫耳)並使混合 物攪拌30分鐘，加入碘乙烷(0.0182莫耳)並使混合物在80-9〇°C下加熱3小時，將反應混合物倒入水中，用CH2C12萃 本紙張尺度读用中國國家榡碑（rNS ) Λ/ί規格（“οχ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 593312 A7 Β7 五、發明説明（W) 取產物，將萃取液乾燥並將溶劑蒸發，經由鹼性处〇3純化 殘留物(溶離液:CH2C12)，收集純的溶離份並將溶劑蒸發， 使k留物從乙腈再結晶，得到3 〇克^乙基_3_[4_[4_(4_甲氧 基苯基)-1-六氫吡畊基]苯基]_5,5_二甲基嘧啶-2,4,6(111，311，51'1)三酉同(中間物17)。 c)將中間物(Π) (〇.〇〇68莫耳)在(6〇毫升;48%)及醋酸(3〇 宅升)中之溶液迴流5小時，將反應混合物倒入K2c〇3溶液 並用0¾¾萃取產物，將萃取液乾燥並將溶劑蒸發，使殘 留物從乙腈、2-丙酮再結晶，並經由矽膠進一步純化(溶離 液:CHsOH/CHiCljm)，使殘留物從乙腈再結晶，得到 1·2克(40%)之1-乙基_3_[4_[4_(4_羥基苯基)六氫吡啡基]苯 基]-5,5-二甲基嘧啶-2,456(1Η，3Η，5Η)三酮(中間物18)。 實例Α-5 a)將中間物8 (0.048莫耳)在1，3-二甲基-2-喃唑唯酮(2〇〇毫升) 中之混合物在氮氣流下攪拌15分鐘，加入Na〇H (3亳升； 50/>)，使此合物授拌3〇分鐘，依序加入4_[4_(4·頌基苯基)_ 1-六氫吡畊基條(〇.〇4莫耳)&NaOH(2.4克；固體)，使混合 物在70°C及氮氣流下攪拌9小時，並在室溫下攪拌過夜， 然後倒入水中並攪拌1小時，將沈澱物過濾並溶解在 CHfl2中，將有機溶液清洗，乾燥，過濾並將溶劑蒸發， 在矽膠上經由管柱層析法純化殘留物(溶離液： CHA/CHsOH/EtOAc/己烷 48/2/3〇/2〇)，故集純的溶離份 並將溶劑蒸發，使殘留物從Et0Ac中結晶，過渡沈殿物並 乾燥，付到 9 克(2S_ 順式)_1_[4·[[4-(2,4-二氟笨基)_4_(ih_ 〜30〜 +紙张人度遇川屮國s家標碑（rNS) Λ4規格（210χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 經消部中决標準局负Η消费合作社印製 五、發明説明（ ） A7 B7 經满部中决標缘局貨X消費合作社印f 购二氧代環姐-2姻氧基]苯基] 4-(4-硝基本基)六氫吼畊(令間物”）。 巧中間物轉奶5莫耳―氫吱喃卿毫柳的混合 勿> 5〇 CMPcR： (2克;1G%)作為觸媒在嗟吩⑽升)存在 ίΐ 當量)後’將觸媒過遽並將過渡液蒸 喪’使乂膽在2-丙醇中礙製，將沈殿物過瀘並乾燥，得 ^厂心—基甲基)]，3_二氧代環姐_2_基]甲氧基]苯基]-1-六氫対基]苯胺(中間物20;溶點18〇〇c ; α〇2〇=+2045。 (c=26.16毫克/5毫升於DMp中）。 B.製備式(T)化合物 實例B.1 將中間物18 (〇·0114莫耳)在DMF (5〇毫升)中的混合物 在室溫及氮氣流下攪拌，加入雙(三甲矽烷基)胺基鈉(〇〇12 莫耳)，使混合物授拌1〇分鐘，加入中間物(7)(〇〇15莫 耳)，使混合物在60°C下授拌6小時，然後冷卻，倒入水中 並用0¾¾萃取，將有機層分離，用水清洗，乾燥，過濾 並將溶劑蒸發，在矽膠上經由管柱層析法純化殘留物(溶離 液:a^CWCHsOH/EtOAc/正己烷49/1/3〇/20及47/3θ0/20)， 收集純的溶離份並將溶劑蒸發，使殘留物從乙醇中結晶， 過濾沈殿物並乾燥，得到2.2克(2R-順式)-1-乙基-3-[4_[4-[4-[[4_(2,4_二氟笨基)-4_即_1524_三,坐士基甲基)_13_二氧代 環戊烷-2-基]甲氧基]苯基]-丨_六氫吡畊基]苯基]-5,5_ 甲基- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -3l· 本紙張尺度適州中國國家標坪（（、NS ) Λ4規招（210X 297公釐） 593312 Α7 Β7 五、發明説明（ 2,4,6(1H53H，5H)，^S_(27%);q：d2〇=-13.920(c=20.114 克/2毫升於DMF中）（化合物48 ;熔點ΐ26.Γ〇。 tkB2 將1-乙基_3_[4_[4_(4_羥基苯基)-1-六氫吡畊基]苯基]_5_ 丙基_1，3>三唾_2,4,6(1氏3氏511)-三明(〇.〇11莫耳)在氮氣流 下溶解在DMF (40亳升)及甲苯(10毫升)中，加入氫化鈉 (0.011莫耳)，使混合物在室溫下攪拌，然後在70°C下逐滴 加入中間物8 (0.015莫耳)在DMF (20毫升)之溶液，使混合 物在70°C下攪拌5小時，然後冷卻，倒入水中並用CH2C12 萃取，將有機層分離，用水清洗，乾燥，過濾並將溶劑蒸 發，在矽膠上經由管柱層析法純化殘留物(溶離液： CI^CVCHsOH/EtOAc/正己烷49/1 /30/20及48/2/30/20)，收 集純的溶離份並將溶劑蒸發，使殘留物從乙醇中結晶，過 濾沈殿物並乾燥，得到3 28克(40〇/〇)之(2R_順式)乙基_3_ [4-[4_[4_[[4_(2,4-二氟苯基)-4-(1Η-1，2,4三嗤 _1_ 基甲基 二氧代環戊烷_2·基]甲氧基]苯基]小六氫吡畊基]苯基]-5-丙 基-1，3,5-二唾-2,4,6(1H，3H，5H)·三酉同；aD2〇= +15.73。 〇49.96宅克/2毫升於〇継中）（化合物47;熔點158.8。(3)。 實例B.3 經淖部中决標準局ΜΗ消費合作社印制水 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a)將1_[4_[4_(4-經基笨基)-1-六氫吡畊基]苯基]_3-(1·甲基乙 基)_2_味唑咁酮(〇 〇37莫耳)及氫氧化納(〇⑹莫耳)在〇嫌 (500宅升)之混合物在5(rc及氮氣流下攪拌丨小時，逐滴加 入中間物(8) (0.055莫耳)在DMF (100毫升)之混合物，使混 合物在5(TC及氮氣流下攪拌過夜，將溶劑蒸發，將殘留物 〜3 2〜 不紙张尺度適财國國家標蹲（CNS ) Λ4規招 593312 A7 _____B7 五、發明説明（V ) 溶解在CH2C12中，清洗有機溶液，乾燥，過濾並將溶劑蒸 發，在石夕膠上經由管柱層析法純化殘留物(溶離液:CH2C12/ 己:fe/EtOAc 50/20/30)，收集純的溶離份並將溶劑蒸發，使 殘留物在00^及扮0八〇中碾製，過濾並乾燥，得到1497克 (62.5%)之(28-順式)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-二氟苯基)_4-(111- I，2,4-三峻-1-基甲基)-1，3_二氧代環戊院_2_基】甲氧基]苯基]_ 1-/、鼠π比11 井基]本基]甲基乙基)_2口米σ坐π林g同； +17.54°(c=25.37毫克/5毫升於DMF中）（化合物51 ;熔點 177·80〇。 b)將化合物51 (0.0045莫耳)溶解在沸騰的2-丙醇(2〇〇毫 升)，加入在2_丙醇(200毫升)中的HC1(0.0048莫耳)，使混 合物濃縮至100毫升之體積，然後使其結晶，過濾沈澱物 並乾燥，得到 1.5克(48%)之(2S-順式)-1-[4_[4-[4·[[4_(2,4·二 氟苯基)-4_即_1二4-三峻-1-基甲基)_1，3_二氧代環戊烷_2_基] 甲氧基]笨基]-1-六氫吡畊基]笨基]各(1_甲基乙基坐啉 酮鹽酸鹽(1:1)(化合物52)。 實例B.4 經满部中决標卑局兵_τ消资合作社印f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 類似於實例B.3之方法，但是另外再使用催化劑量之 碘化鉀，製備順式-1_[4-[4-[4_[[4_(24_二氟苯基)_4_(1H_ 1，2,4_三唾-1-基甲基μ，3·二氧代環戊烷冬基]甲氧基]苯基]_ 1 -六氫σ比叫1基]苯基]-3 _(1 -甲基丙基)-2 ^米唾π林酮(化合物 51 ;熔點 155.1°C)。 實例B.5 〜33〜 本紙張尺度剌巾關家彳_ ( (^7λ4規i ( 2ϋ公釐) 593312 經¾•部中次標準局員_τ消费合竹社印製 A7 B7 五、發明説明（ 將異氰酸異丙酯(〇·〇〇8莫耳)添加至中間物2〇 (〇 〇〇55 莫耳)在CHAQOO毫升)之攪拌混合物中，使混合物攪摔1 小時，再度加入異氰酸異丙酯(0.114莫耳)，使混合物攪拌4 小時，將溶劑瘵發，在石夕膠上經由管柱層析法純化殘留物 (溶離液:CH2C12/CH3〇H99/1及98/2)，收集純的溶離份並將 溶劑蒸發，使殘留物在乙醇中煮沸，使混合物冷卻，過濾 沈澱物並乾燥，得到2·6克(74%)之(2S-順式)-N-[4_[4-[4-[[4-(2,4_二氟苯基)_4-(lH-l，2,4-三嗤小基甲基)_l53-二氧代環戊 烷-2-基]甲氧基]苯基]_μ六氫吡畊基]苯基]基乙基） 脲(化合物53 ;熔點 196°C; aD2f+18.64°(c=24.68亳克/5毫 升於DMF中)）。 實例B.6 a)將1，1’_幾基雙-1H-咪唑(0.006莫耳)添加至中間物％ (0.0055莫耳)在四氫呋喃〇〇〇毫升)之攪拌混合物中，使混 合物在至溫下授拌3小時，加入n_甲基_2_丙胺(〇 〇〇73莫耳） 及二乙胺(0·01莫耳)，使混合物在室溫下授拌過夜，加入 水，過濾沈澱物並乾燥，在矽膠上經由管柱層析法純化殘 =物(溶離液:CH2Cl2/CH3〇H98/2)，收集純的溶離份並將 /谷劑蒸發，使殘留物在乙醇中煮沸，使混合物冷卻，過濾 沈版物並乾燥，得到丨8克(5〇%)之(B_順式)_n_[4_[4_[4_[[4_ (2,4-二氟苯基)_4_(1H_12,4-三唾-μ基甲基)_13二氧代環戊 烧4基]甲氧基]苯基]小六氫吡畊基]笨基]-N，·甲基-N，-(l-甲基乙基)脲(化合物54 ;熔點186°C; αν^18.27。 (c=24.08毫克/5毫升於DMF中)）。 〜3 4〜 本紙張尺度：ut」用中國1¾家標_ ( rNS ) Λ4規格（21()x 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ Φ·. 593312 A7 B7 五、發明説明（的） (，請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b)類似於化合物54,但是用在CH2C12中的氯甲酸三氯甲酯 代替在四氫呋喃中的U’_羰基雙-ΙΗ-咪唑，製備(B-順式)-Ν-ί4-[4-[4-[[4-(2,4-二氟苯基)-4·(1Η-1，2,4-三唑-1·基甲基)-U-二氧代環戊烷基]甲氧基]苯基]-1-六氫吡畊基]苯基]-Ν’，Ν’-二甲基-N’-(l-甲基乙基)脲(化合物56)。 列在表1之化合物是根據其中一個上述實例之類似方法製 備。 表1
本紙張尺度適用中國國家標殫（rNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 593312 A7 B7 五、發明説明（Μ) 經漭部中次標卑局员_τ消贽合作社印f 化合物 編號 ΪΞχ. No. X R)“ Rlh ϋ- R: 物理數據 熔點°c 1 33a N H F c(=o)c(ch3)2 ch2ch3 153.1; (±)-cis 2 B3a CH H Cl c(二〇)c(ch3)2 ch2ch3 200.3; (±)-〇/:5 3 33a CH H F c(二 o)c(ch3)2 ch2ch3 216.7: (±)-ci.s 4 33a CH H C] ch2ch2 (CH2)2CH3 203.8: (±)-cis 5 33a CH H Cl CH2C(CH3)2 (CH2)2CH3 182.4: (±)-cis 6 33a N H F ch2ch2 (CH2)2CH3 174.2; (土)-ds 7 33a N H Cl c(=〇)c(ch3)2 ch2ch3 169.2; (±)-cis 8 B3a CH H Cl ch2ch2 CH(CH3)C2H5 170.0; (±)-cb 9 B3a N H Cl ch2c(ch3)2 (CH2)2CH3 142.9: (±)-cis 10 B3a N H Cl ch2ch2 CH(CH3)C2H5 159.5; (±)-cis 11 B3a CH H F ch2ch2 CH(CH3)C2H5 182.1: (±)-cis 12 B3a CH H F ch2c(ch3)2 (CH2)2CH3 192.1: (±)-c^ 13 B3a N H F ch2c(ch3)2 (CH2)2CH3 146.1; (±)-cis 14 B3a N H F ch2ch2 CH(CH3)C2H5 174.0: (±)-cis 15 B4 N F F CH2C(CH3)2 ch2ch3 1 84.7: (±)-cis 16 B4 N F F CH2C(CH3)2 (CH2)2CH3 174.0: (±)-cis 17 B4 N F F ch2ch2 (CH2)2CH3 184.7: (±)-cis 18 B4 N F F C(=O)CH(CH：0 (CH2)3CH? 102.2: (±)-a^· 19 B4 N F F C(CH3)2C(=0) CH2CH3 _ 160.7: {±)-cis 20 [B4 N F F C(-0)CH(CH2CH3) ch：ch3 156.2: (±)-cis 21 B4 N F F ch2ch2 CH(CH：〇C：H5 155.1: (±)-cis 22 B4 N Cl Cl ch2ch2 (CH2)2CH3 174.S·· (±)-cw 23 B3a CH H F ch2ch2 CH(CH3)2 203.6; (±)-ci.s 24 B3a CH H F ch2ch2 ： ch2ch3 222.1: (±)-a^· 25 B3a CH H F ch2ch2 (CH2)2ch3 209.7: (±)-cis 26 B3a CH H F ch2ch2 (ch2)3ch3 185.9: (±)-cis 27 B3a CH H Cl ch2ch2 ch2ch3 239.8: (±)-cis 28 B3a CH H Cl ch2ch2 ch(ch3)2 203.3: {±)-ci.s 29 B3a CH H Cl ch2ch2 (CH2)3CH? 209.9: {±)-cis 30 B3a CH F F ch2ch2 (CH2)2CH3 168.8: (±)~cis 31 B3a CH H F ch2ch2 CH(CH3)C2H5 200.S:(±)-trons 32 B3a CH F F ch2ch2 ch2ch3 205.7; (±)-cl.v 33 B3a CH F • F ch2ch2 (CH2)3CH3 180.8: (±)-ci.s 34 B3a CH F F ch2ch2 ch(ch3)2 163.1; (±)~cis 35 B3a CH F F ch2ch2 CH(CH3)C2H, 137.3; {±)-cis 36 B3a CH H F ch2ch2 CH2CH(CH3)2 169.6; (±)-cis 37 B3a CH H Cl ch2ch2 CH2CH(CH3)2 184.8; {±)-cis 38 B3a N H Cl ch2ch2 ch2ch：, 194.0: (±)-cis 39 B3a CH H F ch2ch2 環戊基 220.1; (±)-cis
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^w. ^^^用中國國家標_((、灿）/\4規格（210'乂 297公釐） 593312 A7 B7 五、發明説明（“） 經满部中决標率局员工消费合作社印製 化合物 編5虎 Ex. No. X R1;, Rlh ϋ R: 物理數據， i熔點°c 40 P3a N H F ch2ch2 ch(ch3)2 186.4; (±)-c/6' 41 B3a N F F ch2ch2 ch(ch3)2 168.5; (±)-cis 42 B3a CH H F ch2ch2 •Cft 241.5; (±yci.s 43 B3a N H F ch2ch2 (CH2)3CH3 1 69.0; (±)-ci.s 44 B3a CH H F ch2ch2 ch(c2h5)2 152.9; (±)-cis 45 B3a CH H F ch2ch2 CH(CH3)C2H5 162.6; (土)-a\s， 46 B1 N F F c(:o)n[(ch2)2ch3]c(:o) ch2ch3 \56.9; 2R-cis 47 B2 N F F c(=o)n[(ch2)2ch?]c(:o) ch2ch3 158.8; 2S-ci.s 48 B1 N F F c(二 o)c(ch3)2c(=〇） ch2ch3 126.1; 2R-ci.s 49 B2 N F F c(二〇)c(ch3)2c(二〇） CH2CH3 114.8; 2S-cis 50 B1 N F F ch2ch2 CH(CH3)2 \113\2R-cis 51 B3a N F F ch2ch2 CH(CH3)2 177.8; 2S-cis 52 B3b N F F ch2ch2 ch(ch3)2 2S-cis\ HC1(1:1) 表
2 Η C 〇
N /CH3 N-CH I \ ^ ch3 化合物 編號 Ex. No. R3 R4 :物理數據. 53 54 55 56 B5 B6a B5 B6b H H ch3 ch3 . H ch3 H ch3 (2S-c^v); mp. 196CC; af〇 = +18.64。(c =24.68 mg/5 ml mDMF) (2S-cls’); HC1 (1:1): mp. 186°C; af0 二 + 18.27° (c - 24.08 mg/5 ml m DMF) (IS-cis): mp. 112°C; af〇 - +17.57° (c = 24.76 mg/5 ml m DMF) (2^-αΛ，); +17.42。（c = 24.68 mg/5 ml in DMF) f
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〜37〜 本紙張尺度適州中國國家標缚（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 593312 A7B7 五、發明説明（ C.藥理實例 實例C. 1:測量活體外之抗真 將測試化合物在濃度為ur2莫耳濃度下溶解在二甲亞 砜(DMSO)中並稀釋至CYG肉湯中_ds，F.C. Antimicrobial Agents and Oiemotherapy 1992; 36:1727-1737)，得到最終濃 度為25微莫耳濃度，且在大部份之測試為5微莫耳濃度， 部份化合物之測試是在100、1〇、1〇及〇1微莫耳濃度下進 行，培養液接種乳酒假絲酵母至最初濃度為104/毫升及紅 色髮癬菌至濁度計測量之平衡濃度，使培養液在微量稀釋 培養皿之槽中在371下培養48小時(乳酒假絲酵母)及在3〇 C下培養5-7天(紅色髮癬菌），經由濁度計估計在含測試化 合物槽中之成長以不含測試化合物之對照組成長之百分比 表示，且抑制各成長使低於35%對照組成長之化合物最低 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 表2 :¾满部中决楮率局負工消費合作社印f -----— 化合物 編號 ... LAD (μΜ) ν.ς. 紅色髮癬a 乳酒假絲酵母 1 <25 >25 2 <5 <5 3 <25 <5 4 <5 <5 5 <25 <5 9 <25 <25 12 <25 <5 13 <5 <5 19 <5 <25 20 <5 >25 21 <0.1 <0.Γ 23 <5 <5 24 <25 <5 25 <5 <5 26 <25 <5 27 <5 <5 28 <25 <5 —----- 化合物 一- LAD ίμΜ) v.s. 編號 ---— 紅色髮癬菌 乳酒假絲酵母 29 <25 <5 30 <5 <5 32 <25 <5 34 <5 <5 35 <25 <5 40 <25 <5 41 <0.1 ' <0.1 42 <5 <5 44 <5 <5 46 1 100 47 >100 1 48 10 >100 49·- 1 1 ----—^ - 50 1 1 ::: 51 <0.1 <0.1 52 ~----1 —<0.1 <0.1 弋丨 -01. -38- ㈣... v ： 本紙張尺度適用中國國家標碑（規格（21〇χ297公釐） 593312 ¾¾部中决標準局員工消费合作社印f A7 -----_______ 五、發明説明（' " ~ Ρ·組成物 在這，實例中所稱之，，活性成份，，(AI)係指式①化合 物、其其樂學上可被接受之加成鹽類或立體化學異構物形 式。 . 1:極微細新子之懸浮液 製備注射用的水及Plurcmic™ F108 (540克)之溶液，加 入粉碎介質、用鎂安定化之Zr0、及粒子形式之ai(54〇 $使所得_浮液在室溫下用輥軋機分散14天，將粉碎 介質從懸浮液分離，然後用注射用的水稀釋至總體積為54 升，全部之製程都根據FDA及歐洲規範進行。 容化擠壓之片劑 將Α·Ι·(21·74公斤)及經基丙基甲基纖維素291〇 5 mlW1)或HPMC 2910 5 mPa.s (32.11 公斤)之40/60(重量/重 量)混合物都過篩並在平盤混合機中混合至使混合物均勻， 將1500克的此混合物加料至AP V-Baker MP19L/D 15型之雙 螺桿熔化擠壓機，操作參數如下:第一部分之溫度為245 C，第一部分之溫度為265°C，雙螺桿速率為20_300轉/分 鐘且擠壓120分鐘，將擠出物送至Fitzmill型錘磨機，篩網 之篩目為0.125叶且迴轉速率為每分鐘1640轉，壓磨後的擠 出物再度送至錘磨機，此次篩網之篩目為〇 〇63吋且迴轉速 率為每分鐘1640轉，其次，篩選微結晶態纖維素(351克， 21%(重量/重量))、Crospovidone(117克，7%(重量/重量))、 Aerosil (膠一氧化石夕)(5克，〇·3%(重量/重量))及ster〇tex (s 克，0.5%(重量/重量))並與壓磨後的擠出物(1169克， 〜3 9 本紙張尺度诚用中國國家標蜂.（（、NS ) h規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 593312 A7 B7 五、發明説明（Μ) ~~ 71%(重量/重量))在平盤混合機中混合至得到均勾的混合 物，用此混合物得到橢圓形兩面凸起中間刻線之片劑: 實如jD.3: 口服溶液 在1〇〇耄升丙二醇中加入3 76毫升濃HC1，攪拌及稍為 加熱，加入10克Α·Ι·並持續攪拌至均勻，在另一個容器… 中，將400克每基丙基環糊精溶解在4〇〇毫升蒸餘水 中，將A.I.之溶液緩慢添加至環糊精溶液並攪拌，加入山 梨糖醇(70%)非結晶態溶液(19〇毫升)並攪拌至均勻，將糖 精鈉(0.6克)溶解在50毫升蒸顧水中並加入混合物中，用 當量濃度NaOH將混合物之pH調整為pH 2 〇±〇」，所得的 溶液用蒸餾水稀釋至最終體積為〗升，經由過濾先前之溶 液並填入適當的容器例如100亳升含旋轉蓋之玻璃瓶，得 到藥學劑量形式。 ’ f例D.4: 2%局部用的凝艘l 在羥基丙基-石-環糊精(200毫克)於純化水的溶液中加 入A.I.(2〇t克)並攪拌，加入氫氯酸直到完全溶解並加入氫 氧化鈉直到ρΗ=6·0，將此溶液添加至角叉菜膠pj (1〇毫克） 在丙二酵(50毫克)中的分散液並混合，緩慢混合並將混合 物加熱至50 C，使其冷卻至約35°C並加入乙醇(95%; 50毫 克)，加入純化的水(1克)並使混合物混合至均勻。 复MD.5:2%乳膏 將硬脂醇(75毫克)、鯨蠟醇(20毫克)、單硬脂酸山梨糖 酯(2〇毫克)及肉豆蔻酸異丙酯(10毫克)加入雙層護套容器内 並加熱至混合物完全溶化，將此混合物添加至分開製備之 〜40〜 本纸張尺度_ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j
593312 A7 _____ B7 五、發明説明（W) 純化水、丙二醇(200毫克)及聚山梨糖酯6〇(15毫克)之川至 75t：混合物中並使用均勻機以混合液體，使所得的混合物 冷卻至低於25 C並持續攪拌，在乳化液中依序加入人〗(2〇 笔克)、聚山梨糖酯80 (1¾克)及純化水(丨克)之溶液及無水 亞石瓜納(2宅克)在純化水中的溶液並持續授拌，將乳膏均 勻化並填入適當的管子。 實例D.6:2%乳膏 將被細的Α.Ι.(2克)、鱗脂龜膽驗(2〇克)、膽固醇(5克） 及乙醉(10克)之混合物撥摔並在55-60°C下加熱至完全溶 解，添加至對羥基苯f酸甲酯(0.2克)、對羥基苯甲酸丙酯 (0.02克)、依地酸一納(〇·15克)及氯化納(〇·3克)在純化水 (100克)中的溶液並均勻化，加入在純化水中的經基丙基甲 基纖維素，持續混合至完全膨脹。 實例D.7:球珠調製物 在一個inox谷器中經由過濾'器(5微米)加入二氯甲烧 (375公斤)及變性乙醇(25〇公斤），在攪拌下加入AI(21 74公 斤)及經基丙基甲基纖維素2910 5 mPa.s (32.61公斤），持續 攪拌直到得到完全溶解。 經滅部中决標準局员,τ消费告作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在另一個inox容器中在攪拌下加入二氣甲烷(2113公斤) 及聚乙二醇20000 (3.913公斤），加入變性乙醇(14 〇9公斤） 並持續攪拌喷灑用溶液直到均勻。 在配備18吋Wurster (底部喷灑)插入物之流體床粒化機 中加入25_30篩目（600-700微米)糖球(41·74公斤），用50_55 °C的乾燥空氣將球珠溫熱，經由打開排氣閥至約5〇%最初 本紙張尺度诚州中國國家標蜂（（Ά ) Λ4規格（210X297公釐） 593312 五、發明説明（分0) 經满部中决標準局員_T消费合作社印來 最大值而控制流體空氣體積，在喷灑結束後增加至6〇%， 然後將先前製備的喷灑用溶液喷灑在以約600至7〇〇克/分鐘 之起始輸送速率在設備中移動之球珠，喷霧空氣壓力約3 5 公斤/平方公分(0.343 MPa)，輸送約30%喷灑用溶液後，將 輸送速率增加至700—800克/分鐘，當完成喷灑步驟後，進 一步供應50-55°C的乾燥空氣將塗膜後的球珠乾燥1〇分鐘， 然後經由供應20_25°C的乾燥空氣約1〇至20分鐘，使塗膜後 的球珠在設備中冷卻。 d) 其間之乾燥 將塗膜後的球珠加入真空翻轉乾燥機並在約肋亡之溫 度及約200-300毫巴(20-30 kPa)之壓力下，乾燥至少24小 時，較宜約36小時，翻轉乾燥機在其最低旋轉速率(2_3 φιη)下操作，用篩網(Sweco S24C;篩目寬度U4毫米)將乾 燥後的塗膜球珠過篩。 e) 密封塗膜步驟 將乾燥後的塗膜球珠再度加入配備Wurste4#入物之 流體床粒化機並用50-55°C之乾燥空氣溫熱，然後將先前製 備之密封塗膜喷灑用溶液喷灑在設備中移動之塗膜球珠， 在約400至500克/分鐘之輸送速率及喷霧空氣壓力約2 $巴 (0.25 MPa)下喷灑溶液，當完成喷灑步驟後，進一步供應 50-55 °C的乾燥空氣將塗膜後的球珠乾燥〗〇分鐘，然後經由 供應20-25°C的乾燥空氣約5至15分鐘，使塗膜後的球珠在 設備中冷卻，將球珠從設備中取出並儲存在適當的容器 内0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ #. 本紙張尺度適州中國國家標潭（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 593312 A8 B8 C8 D8 六、申M皇盤、範圍 | jim λ. Ί 專利申請案第87110868 一一 J ROC Patent Appln. No. 87110868 修正劃線之申請專利範圍中文本-附件(一） Amended Claims in Chinese - EncL (I) (93年5月日送呈） (Submitted on May , 2004) 1. 一種下式的化合物 10
    N N
    N-R2 (Ο i 15 20 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 其N-氧化物形式，其藥學上可被接受之酸加成鹽類及 立體化學異構物形式，其中 η為1或2 ; X為Ν或CH ; 各R1彼此獨立地為鹵基； R2為Cu烷基或03_7環烷基； R3及R4各彼此獨立地為氫或Cw烷基；或 R3及R4 —起形成下式之-R3-R4-二價基： R5a Ο I II -c——c— r5a 〇 II -c——c— R 5b ⑻ R (b) 5b R5alc—'5b 一5<1 R*l-clR·) b c 5 ( •R ric—r d I ( OHC 5b OHC 或 OHC rR一 ( OHC 其中R5a、R5b、R5c、R5d各彼此獨立地為氫或CN6烧 -43 - 87231B-接 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593312 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 基。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中在1，3-二氧代 環戊烷環上的取代基為順式組態。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中連接在 5 1，3-二氧代環戊烷環上4-位置之苯基環為2,4-二氟苯基 環；R3及R4形成式（c)之-R3-R4-二價基，其中R5a、 R5b、R5c及R5d為氫；且R2為曱基、乙基、丙基、丁 基、1-曱基乙基或1-曱基丙基。 4. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用作治療 10 真菌感染之藥劑。 5. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用於製造 供治療真菌感染之藥劑。 6. —種用於治療真菌感染之醫藥組成物，其中含藥學上可 被接受之載劑、及作為活性成份之根據申請專利範圍第 15 1或2項之化合物。 7. —種製備根據申請專利範圍第1項化合物之方法，其特 徵是 a)用式(II)之烷化劑將經取代之式(III)酚進行0-烷基化 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 yrv NIC
    CH2-w 〇_Λ (II) 〇
    (III) -44 -
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 593312 Α8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 10 其中W代表鹵基或磺醯氧基，且η、X、R1至R4相同 於申請專利範圍第1項中之定義，在選自包含烴類、 鹵化烴類、烷醇類、醚類、酮類、酯類、二極性非質 子溶劑及此等溶劑混合物之反應惰性溶劑中，在選自 包含碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫化鈉及胺的鹼存 在下及在惰性氣壓下進行； b)經式(V)之縮醛與式(IV)之1,2-二醇的縮醛轉移反應， 在選自包含芳族烴類、i化烴類、醚類及其混合物的 反應惰性溶劑中及在選自包含氫氣酸、氫溴酸、硫酸 及磺酸的酸觸媒存在下攪拌反應物，
    OR RO—ζ (IV) (V) ,R2 其中R代表烷基或兩個R基也可一起形成二價的烷二 20 基，且η、X、R1至R4相同於申請專利範圍第1項中 之定義； c)將式(VI)或(IX)之中間物分別與式(VII)或(VIII)之胺環 化，在選自包含水、芳族溶劑、烧醇、嗣、S旨、謎、 二極性非質子溶劑及此等溶劑混合物之反應惰性溶劑 45 - U)
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 中且在選自包含碳酸鈉、碳酸氩鈉、碳酸鉀、氫氧化 鈉、氧化#5、酷酸、鈉、甲氧化納、氫化納、醯胺鈉 及三乙胺之鹼存在下進行；
    其中W代表鹵基或磺醯氧基，且η、X、R1至R4相同 於申請專利範圍第1項中之定義； 15 d)用式R2-W (XI)之烷化劑將式(X)化合物進行Ν-烷基化
    20 (X) 其中W代表鹵基或磺醯氧基，且η、X、R1至R4相同 於申請專利範圍第1項中之定義； e)使式(XVII)之中間物與異氰酸酯R2-N=C=0在二氣曱 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    5腿12 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 烷中反應，如此得到式(I-a)化合物；
    VH 其中η、X、R1至R3相同於申請專利範圍第1項中之 10 定義；如此得到式(I-a)化合物； f)使式(XVIII)之中間物與中間物NHR2R4’反應，其中L 為苯氧基、三氣甲氧基、氣或咪唑基，η、X、R1至 R3相同於申請專利範圍第1項中之定義，R4’定義為 氫、Q_6烷基、C3_7環烷基及芳基，在選自四氫呋喃 15 或二氯曱烷之反應惰性溶劑及在三乙胺存在下進行； 且其中在R2存在反應性胺基之情形下，用Cm烷氧羰 將其保護，然後如果需要時，用此項技藝中已知的去 除保護技術去除保護；如此得到式(I-b)化合物； 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 2 ία 3 3 9 8 8 8 8 A B c D 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 而且如果需要時，根據根據此項技藝中已知的轉化 法，將式(I)化合物彼此轉化；而且如果再有需要時， 經由用酸處理，將式(I)化合物轉化成治療活性無毒的 酸加成鹽，或相反地經由用鹼處理，將酸加成鹽形式 5 轉化成自由態鹼；而且如果需要時，製備其立體化學 異構形式或N-氧化物形式。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
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