CN100536841C - 环丙基和环丁基埃坡霉素类似物 - Google Patents

环丙基和环丁基埃坡霉素类似物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)-(IV)的顺式-和反式-12，13-环丙基和12，13-环丁基埃坡霉素，其中Ar为由下列结构式表示的基团：并且其它基团和符号具有本文所定义的相同含义；本发明还涉及它们的化学合成和生物学评价；它们在治疗肿瘤性疾病中的应用以及包含所述化合物的药物制剂。本文所描述的化合物是有效的微管蛋白聚合促进剂和细胞毒性剂。

Description

环丙基和环丁基埃坡霉素类似物
本发明涉及埃坡霉素(epothilone)的类似物。更具体地讲，本发明涉及顺式-和反式-12，13-环丙基和12，13-环丁基埃坡霉素的类似物。
一方面，本发明涉及由任一下列结构式表示的化合物：
Figure C02816441D00051
Figure C02816441D00052
和
Figure C02816441D00053
在上述结构式中，X为选自-O-、-C(Y1)(Y2)-和-C(Y1)(Y2)-C(Y1)(Y2)-的二价基团。Y1和Y2各自为独立地选自-H、-F、-Cl和-Br的基团。Ar为如下结构式表示的基团：
Figure C02816441D00054
在上述结构式中，R1或者与R2形成第一个稠合环结构或者为选自-H和由-(C(Z1)(Z2)(Z3))n表示的C1-C6支链或直链烷基的基团，其中1≤n≥6。Z1、Z2和Z3各自为独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2和-(C(Z1)(Z2)(Z3))的基团。然而，条件是，如果Z1、Z2或Z3中的任何一个为-OH或-NH2，则剩余的Z1、Z2和Z3各自独立地选自-H和-(C(Z1)(Z2)(Z3))。类似地，R2或者与R1形成第一个稠合环结构或者与R3形成第二个稠合环结构或者为选自-H和由-(C(Z1)(Z2)(Z3))n表示的C1-C6支链或直链烷基的基团，其中1≤n≥6。Z1、Z2和Z3如上所定义。类似地，R3或者与R2形成第二个稠合环结构或者为选自-H和由-(C(Z1)(Z2)(Z3))n表示的C1-C6支链或直链烷基的基团，其中1≤n≥6。同样，Z1、Z2和Z3如上所定义。第一个或第二个稠合环结构为含有或不含有C1-C6支链或直链烷基取代基的芳族或杂芳族5-或6-元稠合环。本发明这一方面优选的物质包括下列实例：
Figure C02816441D00061
和
Figure C02816441D00063
另一方面，本发明涉及由任一下列结构式表示的化合物：
Figure C02816441D00071
Figure C02816441D00072
和
在上述结构式中，X为选自-C(Y1)(Y2)-和-C(Y1)(Y2)-C(Y1)(Y2)-的二价基团。Y1和Y2各自为独立地选自-H、-F、-Cl和-Br的基团。本发明这一方面优选的物质包括下列实例：
Figure C02816441D00074
Figure C02816441D00075
和
在上述结构式中，n为1或2。
另一方面，本发明涉及抗癌剂，它包含溶解或悬浮在适用于给予病人的生理性溶剂中的任一上述化合物。化合物在生理性溶剂中具有足以对癌细胞产生细胞毒性的浓度。
另一方面，本发明涉及杀死癌细胞的方法，它包括将癌细胞与含有细胞毒性浓度的任一上述化合物的溶液接触的步骤。
此外，本发明还涉及式I、I-S、II、II-S、III、III-S、IV或IV-S的化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物或水合物在人或动物体治疗方法中的应用。
此外，本发明涉及式I、I-S、II、II-S、III、III-S、IV或IV-S的化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物或水合物在制备用于治疗肿瘤性疾病的药物产品中的应用。
术语“肿瘤性疾病”特别涉及液体肿瘤性疾病如白血病和固体肿瘤性疾病。
术语“固体肿瘤性疾病”特别是指乳腺癌、卵巢癌、结肠癌和通常的胃肠道癌(包括胃癌)、宫颈癌、肺癌如小细胞肺癌和非小细胞肺癌、胰腺癌、肾癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、头颈癌、膀胱癌、甲状腺癌、肝细胞癌、前列腺癌和卡波济氏肉瘤。
此外，本发明还提供了治疗肿瘤性疾病的方法，该方法包括给予需要所述治疗的温血动物抗所述疾病有效量的式I、I-S、II、II-S、III、III-S、IV或IV-S的化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物或水合物。
此外，本发明还涉及一种药物制剂，它包含式I、I-S、II、II-S、III、III-S、IV或IV-S化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物或水合物和至少一种可药用载体，所述载体适用于局部、肠内如口服或直肠，或非肠道给药并且可以是无机或有机的固体或液体。用于口服给药的片剂或明胶胶囊剂包含活性成分与稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或甘油，和/或润滑剂和/或聚乙二醇。片剂还可以包含粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉如玉米、小麦或水稻淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，并且需要时也可以包含崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其盐如藻酸钠，和/或泡腾剂混合物，或吸附剂、染料、矫味剂和甜味剂。本发明的药理学活性化合物还可以以非肠道给药组合物的形式或输液剂的形式使用。所述药物组合物可以灭菌和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。需要时可包含其他药理学活性物质的本发明药物组合物可按照本身已知的方式，例如通过常规的混合、制粒、调制、溶解或冷冻干燥方法制备，并且包含大约1％-95％，特别是大约1％-大约20％活性成分。
活性成分的剂量依赖于各种因素，包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和疾病；所治疗疾病的严重性；给药途径；患者的肾和肝功能和所使用的特定化合物。具有常规技能的主治医师、临床医师或兽医可以很容易地确定和开处方规定用于预防、对抗或阻止疾病进程所需要的药物的有效量。要想使药物的浓度精确地达到可产生功效而且无毒的范围内，需要以药物到达靶部位的利用度的动力学为基础的给药方案。其涉及对药物分布、平衡和消除的考虑。
本发明化合物可单独给药或与一种或多种其他治疗剂一起联合给药。可能的联合治疗采取固定的组合物形式，或者将本发明化合物和一种或多种其他治疗剂交错给药或彼此独立地进行给药，或者联合给予固定的组合物和一种或多种其他治疗剂。具体地讲，例如，在肿瘤治疗的情况中，可将本发明化合物的给药与化学疗法、放射疗法、免疫疗法、外科手术介入疗法或这些疗法的组合联合进行。如上所述，在其他治疗策略中，长期治疗与辅助治疗同样是可能的。其他可能的治疗是肿瘤消退后保持患者状况的治疗，或者甚至是对于有患病危险的患者的化学预防治疗。
可能联合使用的治疗药物特别是一种或多种抗增殖化合物、细胞抑制剂或细胞毒性化合物，例如化学治疗剂或几种选自下列的药物，所述药物包括但不限于：多胺生物合成抑制剂；蛋白激酶抑制剂，特别是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂如蛋白激酶C抑制剂，或者是酪氨酸蛋白激酶抑制剂，如EGF受体酪氨酸激酶如PKI166的抑制剂、VEGF受体酪氨酸激酶如PTK787的抑制剂、或PDGF受体酪氨酸激酶如STI571的抑制剂；细胞因子；负生长调节剂如TGF-β或IFN-β；芳香酶抑制剂如来曲唑或阿那曲唑；SH2结构域与磷酰化蛋白相互作用的抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂如伊立替康；拓扑异构酶II抑制剂；微管活化剂如紫杉醇、海绵内酯(discodermolide)或埃坡霉素；烷化剂；抗肿瘤抗代谢药如吉西他滨或卡培他滨；铂配合物如卡铂或顺铂；抗血管生成化合物；戈那瑞林激动剂；抗雄激素；二磷酸酯如
Figure C02816441D0010103047QIETU
或
Figure C02816441D0010103051QIETU
；以及曲妥单抗。由编号代码、通用名或商品名标识的活性药物的结构可从现行版本的标准概述“默克索引(The Merck Index)”或数据库如国际专利(Patents International)(如IMS国际公布)中得到。其相应的内容在此引入作为参考。
另一方面，本发明提供合成本说明书中所描述的任一上述化合物或其中间体的方法，尤其提供
(a)、制备式I化合物的方法，其中X为选自-O-、-C(Y1)(Y2)-和-C(Y1)(Y2)-C(Y1)(Y2)-的二价基团，Y1和Y2各自为独立地选自-H、-F、-Cl和-Br的基团；并且Ar为由下列结构式表示的基团：
Figure C02816441D00101
其中
R1或者与R2形成第一个稠合环结构或者为选自-H和由-(C(Z1)(Z2)(Z3))n表示的C1-C6支链或直链烷基的基团，其中1≤n≥6并且Z1、Z2和Z3各自为独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2和-(C(Z1)(Z2)(Z3))的基团，条件是，如果Z1、Z2或Z3中的任何一个为-OH或-NH2，则剩余的Z1、Z2和Z3各自独立地选自-H和-(C(Z1)(Z2)(Z3))；
R2或者与R1形成第一个稠合环结构或者与R3形成第二个稠合环结构或者为选自-H和由-(C(Z1)(Z2)(Z3))n表示的C1-C6支链或直链烷基的基团，其中1≤n≥6并且Z1、Z2和Z3各自为独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2和-(C(Z1)(Z2)(Z3))的基团，条件是，如果Z1、Z2或Z3中的任何一个为-OH或-NH2，则剩余的Z1、Z2和Z3各自独立地选自-H和-(C(Z1)(Z2)(Z3))；
R3或者与R2形成所述第二个稠合环结构或者为选自-H和由-(C(Z1)(Z2)(Z3))n表示的C1-C6支链或直链烷基的基团，其中1≤n≥6并且Z1、Z2和Z3各自为独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2和-(C(Z1)(Z2)(Z3))的基团，条件是，如果Z1、Z2或Z3中的任何一个为-OH或-NH2，则剩余的Z1、Z2和Z3各自独立地选自-H和-(C(Z1)(Z2)(Z3))；
所述第一个或第二个稠合环结构为含有或不含有C1-C6支链或直链烷基取代基的芳族或杂芳族5-或6-元稠合环；并且在15-位的立体异构体形成中心可具有R或S构型，
其中，在第一步中，将式V化合物在存在或不存在催化剂的条件下通过酯化反应缩合，
Figure C02816441D00111
其中X和Ar具有如上关于式I化合物所定义的含义并且PG为羟基功能团的保护基，然后在第二步中脱除保护基得到式I的内酯；和
(b)、制备式III化合物的方法，
其中X为选自-C(Y1)(Y2)-和-C(Y1)(Y2)-C(Y1)(Y2)-的二价基团，并且Y1和Y2各自为独立地选自-H、-F、-Cl和-Br的基团，并且在15-位的立体异构体形成中心可具有R或S构型，其中，在第一步中，将式VI化合物在存在或不存在催化剂的条件下通过酯化反应缩合，
Figure C02816441D00112
其中X具有如上关于式III化合物所定义的的含义并且PG为羟基功能团的保护基，然后在第二步中脱除保护基得到式III的内酯。
附图概述
图1描述了埃坡霉素和优选的埃坡霉素类似物的结构。
图2描述了用于化学合成所设计的12，13-环烷烃噻唑埃坡霉素类似物3-8的逆向合成分析。
图3描述了显示制备结构单元13的方案。
图4描述了显示合成醛14的方案。
图5描述了合成结构单元醛15和16的方案。
图6描述了阐述噻唑乙烯基碘17的合成的方案。
图7和8描述了显示埃坡霉素类似物3、5和7的合成的方案。
图9和10描述了显示顺式-环丁基埃坡霉素类似物4和6的合成的方案。
图11和12描述了显示反式-环丁基埃坡霉素类似物8的合成的方案。
图13描述了埃坡霉素类似物9-12的逆向合成分析和关键片段。
图14描述了合成醇85和86的方案。
图15描述了合成吡啶碘化物87的方案。
图16和17描述了合成前体醛107和113的方案。
图18和19描述了合成埃坡霉素的环丙基吡啶类似物9、10、11和12的方案。
化学合成
噻唑埃坡霉素类似物：所设计的12，13-环烷烃噻唑埃坡霉素类似物3-8的化学合成按照由方案1所显示的逆向合成分析所得到的策略进行。因此，利用Nozaki-Hiyama-Kishi偶联(Takai，K.等；Tetrahedron Lett.1983，24，5281-5284；Jin，H.等；J.Am.Chem.Soc.1986，108，5644-5646)、羟醛反应和Yamaguchi内酯化(Inanaga，J.等；Bull.Chem.Soc.Jpn.1979，52，1989-1993；Mulzer，J.等；Synthesis 1992，215-228；Nicolaou，K.C.等；Chem.Eur.J.2000，6，2783-2800；Nicolaou，K.C.等；J.Am.Chem.Soc.1997，119，7974-7991)来断开所显示的三个策略键，得到结构单元13-16、17和18。按照方案1所显示的顺序将这些结构单元装配和加工成为最终的目标产物。因此，将C7-C15醛片段与杂环乙烯基碘偶联，然后进行加工并与C1-C6酮片段进行羟醛反应，在进一步加工后得到所需要的开环-羟基酸。然后，按照我们的Yamaguchi策略进行环化(Inanaga，J.等；Bull.Chem.Soc.Jpn.1979，52，1989-1993；Mulzer，J.等；Synthesis1992，215-228；Nicolaou，K.C.等；Chem.Eur.J.2000，6，2783-2800；Nicolaou，K.C.等；J.Am.Chem.Soc.1997，119，7974-7991)，在脱保护后得到所需要的埃坡霉素类似物。
所需要的结构单元13-17如方案2-5所示进行合成，而酮18通过先前描述的途径制备(Nicolaou，K.C.等；J.Am.Chem.Soc.1997，119，7974-7991)。第一个所需要的C7-C15醛(13)如方案2所示制备。因此，将旋光性的醛19进行Swern氧化(Charette，A.B.等；J.Am.Chem.Soc.1998，120，11943-11952)，然后进行Wittig反应和酸水解，由此得到同系化的醛20，总收率为85％。利用通过商业渠道获得的鏻盐21进行第二个Wittig反应，得到顺式和反式烯烃22的混合物(顺式：反式大约为20:1，收率为78％)，将其用二亚胺还原(Pasto，D.J.；Taylor，R.T.，Org.React.1991，40，92-155)，得到饱和醇23(收率为94％)。将23中的游离羟基乙酰化(收率为100％)，得到乙酸酯24，将其苄基醚氢解后得到醇25(收率为78％)。已证明，由于产生大量的环丙基开环的副产物，因此，直接用钯催化剂氢化22以便同时还原双键和裂解苄基醚是不可行的。而且，尽管钯催化剂可完全地还原22中的双键，但它们也还原苄基的芳环，而不是氢解C-O键。将醇25用TPAP-NMO(试剂和保护基的缩写参见合成方案中的图例说明)氧化得到相应的醛(收率为89％)，然后通过以上关于20描述的两步过程(Wittig反应，然后酸水解)，经烯醇醚26同系化得到所需要的醛13，总收率为50％。
方案3显示的是反式-环丙基醛14的合成，它与上述顺式-对应物13的合成极其相似。因此，将烯丙醇27(Azzena，F.等；Tetrahedron 1995，51，10601-10626；Trost，B.M.；Verhoeven，T.R.，J.Am.Chem.Soc.1980，102，4743-4763)进行Charette环丙烷化(Charette，A.B.等；J.Am.Chem.Soc.1998，120，11943-11952)，得到对映异构体过量的环丙烷29，收率为98％(通过Mosher酯分析，ee>90％)(Dale，J.A.；Dull，D.L.；Mosher，H.S.，J.Org.Chem.1969，34，2543-2549；Dale，J.A.；Mosher，H.S.，J.Am.Chem.Soc.1973，95，512-519)。氧化(SO3·py)，然后进行Wittig反应得到烯醇醚30(总收率为81％)，将其进行脱甲硅烷基化(TBAF)、苄基化(NaH，BnBr)和酸水解得到同系化的醛，然后与鏻盐21产生的内鎓盐反应得到烯烃31，五步的收率为58％。经二亚胺还原、乙酰化和氢解得到醇32(总收率为98％)。然后进行Dess-Martin氧化得到所需要的醛14，其不经分离立即用于接下来的Nozaki-Hiyama-Kishi偶联中(参见下文)。
C12-C13-环丁基醛15和16的合成如方案4所示进行。因为这些化合物与环丙烷衍生物13和14密切相关，因此采用类似的合成途径。因此，由容易通过酶选择性皂化相应的二乙酸酯获得的一乙酸酯33开始，(Laumen，K.；Schneider，M.Tetrahedron Lett.1985，26，2073-2076；Kasel，W.等；J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1985，1563-1564)，通过Dess-Martin periodinane氧化制备顺式-醛34(收率为95％)，而相应的反式-醛39可以很方便地通过34的碱催化差相异构化作用获得(由33开始的收率为88％)。按照关于环丙基衍生物所描述的途径，将34和39分别同系化成35和40，并将后面的化合物与由对映异构体纯的鏻盐21和NaHMDS-TMSCl产生的手性正膦偶联，分别得到烯烃36和41。用铂催化剂氢化双键，然后通过标准的保护基处理，得到醇38和43，将其如方案4所述再次进行同系化和保护，分别得到醛15和16。
所需要的乙烯基碘17可由醛447开始经过下列顺序制备，所述顺序涉及(i)、改进的Corey-Fuchs方案(Grandjean，D.等；Tetrahedron Lett.1994，35，3529-3530)，就地将中间体乙炔化物经中间体45(88％)和46(97％)甲基化；(ii)、立体选择性锡氢化(hydrostannylation)(Betzer，J.-F.等；Tetrahedron Lett.1997，38，2279-2282)(84％)；和(iii)、碘-锡交换(99％)，如方案5所示。该顺序在简单性和收率方面有显著改善，优于先前描述的初始途径(Nicolaou，K.C.等；ChemBioChem 2001，1，69-75)。
当获得了所有的结构单元后，就可以开始埃坡霉素类似物3-8的最后装配了。环丙基类似物3、5和7如方案6所示合成。醛13与乙烯基碘17通过Nozaki-Hiyama-Kishi方法，用CrCl2-NiCl2进行偶联(Takai，K.等；Tetrahedron Lett.1983，24，5281-5284；Jin，H.等；J.Am.Chem.Soc.1986，108，5644-5646)，得到醇48的非对映异构体混合物(大约1:1，收率为56％，非优化方法)。在合成过程中一直使用该混合物，直到进行了Yamaguchi大环内酯化后可以通过色谱法分离两种异构体为止(参见下文)(Inanaga，J.等；Bull.Chem.Soc.Jpn.1979，52，1989-1993；Mulzer，J.等；Synthesis1992，215-228；Nicolaou，K.C.等；Chem.Eur.J.2000，6，2783-2800)。将48硅烷基化(TBSOTf-2，6-二甲基吡啶，收率为100％)得到甲硅烷基醚49，将其去乙酰化(DIBAL，收率为99％)，得到高级中间体醇50。以类似的方式，将反式-醛14与碘化物17偶联，但这次，将所得到的差相异构体仲醇的混合物氧化(DMP)得到酮56，总收率为75％。将56用(-)-DIPCl进行立体选择性还原(Brown，H.C.；Ramachandran，P.V.，Acc.Chem.Res.1992，25，16-24；Brown，H.C.等；J.Org.Chem.1987，52，5406-5412)得到醇57的单一立体异构体(通过1H NMR光谱学鉴定)，收率为84％，因此证明了该途径产生任一或两种C15差相异构体的灵活性。根据还原剂的手性推测15S立体化学。将化合物57保护为TBS醚(58，TBSOTf，2，6-二甲基吡啶，收率为91％)，然后用DIBAL脱乙酰基，得到所需要的醇59，收率为93％。在该阶段之后进行立体选择性的羟醛偶联，以产生C6-C7键并同时设定这些立体中心的立体化学。为此，分别将50和59进行DMP氧化，然后按照我们的最佳方案(Nicolaou，K.C.等；Chem.Eur.J.2000，6，2783-2800)，用LDA立即将其与先前描述的C1-C6酮18进行羟醛加成(Nicolaou，K.C.等；J.Am.Chem.Soc.1997，119，7974-7991)。通过该方式，羟醛51(63％)和60(70％)以C6-C7立体化学完全受控的方式产生和分离(通过1H NMR光谱学确定)。将仲羟基保护为TBS醚52和61，然后通过C1位的两步氧化(通过HF.py的作用选择性地释放)和选择性地裂解C15TBS醚(TBAF)，分别得到羟基酸53和62。将53进行Yamaguchi大环内酯化(Inanaga，J.等；Bull.Chem.Soc.Jpn.1979，52，1989-1993；Mulzer，J.等；Synthesis 1992，215-228；Nicolaou，K.C.等；Chem.Eur.J.2000，6，2783-2800)得到合并收率为69％的保护的埃坡霉素衍生物54和55，将其通过色谱法分离[54(42％)；55(27％)]。类似地，将62进行大环内酯化得到双-甲硅烷基醚63(五步后，由61得到的收率为53％)。将54、55和63用20％TFA的CH2Cl2溶液脱甲硅烷基，最后分别得到所需要的埃坡霉素类似物3、5和7。现通过比较7与顺式异构体3和5的1H NMR光谱，进一步确证了反式类似物7的15S构型，其中7与3的光谱比7与5的光谱更类似，尤其当考虑与C2和C15连接的质子信号时(参见附属资料)。
顺式-环丁基噻唑埃坡霉素4和6如方案7所述，以类似的方式装配。顺式-醛15和侧链乙烯基碘17之间的Nozaki-Hiyama-Kishi偶联得到仲醇64(收率为89％)的1:1的C15差相异构体混合物。保护基处理和氧化后，通过中间体65和66得到醛67，它与酮18顺利地进行立体选择性羟醛偶联反应得到醇68。进一步进行保护基处理和氧化C1位，得到羟基酸72，将其通过Yamaguchi方案环化得到两种内酯73和74。此时，通过色谱法分离C15差相异构体73和74并脱保护，分别得到所需要的顺式-环丁基埃坡霉素4和6，总收率良好。
反式-环丁基噻唑埃坡霉素8如方案8所述，通过类似的顺序制备。因此，在醛16和碘化物17之间的Nozaki-Hiyama-Kishi偶联后，将所得到的醇氧化为相应的烯酮75，然后将其用(-)-DIPCl进行立体选择性还原(Brown，H.C.；Ramachandran，P.V.，Acc.Chem.Res.1992，25，16-24；Brown，H.C.等；J.Org.Chem.1987，52，5406-5412)，仅得到(15S)-差相异构体76。剩下的步骤按照顺式化合物中描述的相同顺序(参见方案7)进行，过程顺利，收率类似，得到目标物反式-环丁基埃坡霉素8。
吡啶埃坡霉素类似物：迄今为止制备的某些活性最强的埃坡霉素类似物均在其结构内包含吡啶侧链作为天然物质的噻唑部分的替代基(Nicolaou，K.C.等；Chem.Biol.2000，7，593-599)。由于用环丙烷埃坡霉素类似物3已经得到了非常有希望的初步结果，我们推测，尽管没有环氧化物的氧，但将这两处结构改进进行组合可能产生活性很强的化合物。所述化合物(例如9-12，图1)可能在代谢上更稳定，导致体内半衰期更长和毒性更低。在尝试改进这些化合物的全合成过程中和为了适应将来通过集合策略制备其他侧链修饰的类似物，根据方案9所显示的逆向合成分析，设计了略为不同的全合成方案。除了逆转所述片段的偶联顺序外，本发明构建吡啶环烷烃埃坡霉素(9-12)的策略与用于其噻唑配对物全合成的策略类似。因此，此时结构单元84和85与酮18的羟醛反应将在与乙烯基碘86的Nozaki-Hiyama-Kishi偶联之前进行。
所需要的结构单元85和86如方案10所示制备。将由对映异构体纯的鏻盐21和NaHMDS-TMSCl产生的内鎓盐和通过商业渠道获得到醛87进行Wittig反应(收率为68％)，然后将所得到的醇88保护为其TBDPS醚(TBDPSCl-咪唑)，得到烯烃89，收率为89％。氢化89中的双键，同时裂解苄基醚，得到伯醇90，收率为75％。然后，将该化合物(90)通过暴露于I2/PPh3中转化为相应的碘化物(91)，收率为93％。将92与炔烃92偶联(n-BuLi，收率为72％)，然后除去所得到的炔烃93中的TBS基(BF3·OEt2)，得到炔丙醇94(收率为89％)。该化合物用作制备顺式-和反式-环丙基吡啶埃坡霉素类似物(9-12)的通用前体。顺式系列化合物的合成由炔烃94的硼化镍还原开始(Taber，D.F.等；J.Org.Chem.1997，62，194-198)，得到顺式烯烃95，收率为95％(方案10)，而相应的反式烯烃(97)由相同的中间体(94)通过用LiAlH3(OMe)还原进行制备(Ashby，E.C.等；J.Am.Chem.Soc.1975，97，3158-3162)(收率为83％)。将95和97进行Charette环丙烷化(Charette，A.B.等；J.Am.Chem.Soc.1998，120，11943-11952)顺利地得到环丙烷96(收率为99％)和98(93％)，通过1H NMR光谱分析相应的Mosher酯判断，>95％de(Dale，J.A.；Dull，D.L.；Mosher，H.S.，J.Org.Chem.1969，34，2543-2549；Dale，J.A.；Mosher，H.S.，J.Am.Chem.Soc.1973，95，512-519)。接下来将伯羟基苄基化，然后除去在分子另一端的甲硅烷基，分别得到所需要的伯醇85和86。
所需要的侧链乙烯基碘87如方案11所示合成。将5-甲基-2-溴吡啶99与丙炔进行Sonogashira偶联(Arcadi，A.等；Tetrahedron 1994，50，437-452)得到炔烃100，收率为98％。然后将其锡氢化，并通过用于制备噻唑侧链前体17(方案5)的相同方法，将锡交换为碘(两步总收率为86％)，由此通过锡烷101得到碘化物87(收率为100％)。
合成目标吡啶类似物的最后阶段描述于方案12和13。用Dess-Martinperiodinane氧化醇85和86，然后与以上使用的酮18(参见上文)进行立体选择性羟醛偶联(Nicolaou，K.C.等；J.Am.Chem.Soc.1997，119，7974-7991)。按照我们通用的方法进行该偶联(Nicolaou，K.C.等；Chem.Eur.J.2000，6，2783-2800)，得到羟醛102(收率为75％)和108(收率为89％)，两种情况下的dr大约为10:1(通过1H NMR光谱学鉴定)。这些化合物(102和108)的进一步加工涉及用TBS保护其仲醇，选择性除去伯TBS基(HF·py)，氧化所得到的伯醇(DMP；NaClO2)和甲基化所得到的羧酸，得到化合物104和110，如方案12所示。氢解104和110的苄基醚，然后氧化所得到的伯醇(105和111)成为相应的醛(DMP)并进行同系化反应建立C15碳原子，由此通过烯醇醚106和112分别得到醛107和113。
然后将顺式-醛107与乙烯基碘87进行Nozaki-Hiyama-Kishi偶联，得到甲酯114(43％，非优化方法)，将其水解为相应的酸(115)，收率为76％(方案13)。酯水解(114→115)相当慢，需要4天完成。当相同的顺序用于反式化合物113时，证实在Nozaki-Hiyama-Kishi偶联后，不可能以实用的速度水解相应的甲酯。显然，对于C1羧酸来说需要另一种保护基，我们选择试用三甲基甲硅烷基乙基(TMSE)酯代替甲酯。在该情况中，将醛113还原为羟基酯118(NaBH4，收率为72％)，现在可将其水解为相应的羟基酸并进行保护(TMSE-OH，EDC，4-DMAP)，得到TMSE酯119，收率为81％。不能成功地直接水解醛113，这表明采用上述方案需要在水解前还原成醇。用Dess-Martin periodinane再氧化119得到醛120(收率为93％)，它与87顺利地进行Nozaki-Hiyama-Kishi偶联，得到羟基酯121，收率为71％。现在用TBAF可以顺利地裂解TMSE酯，得到高收率的羟基酸122。将顺式和反式异构体115和122利用Yamaguchi方案环化(Inanaga，J.等；Bull.Chem.Soc.Jpn.1979，52，1989-1993；Mulzer，J.等；Synthesis 1992，215-228；Nicolaou，K.C.等；Chem.Eur.J.2000，6，2783-2800)(收率为70％)，然后通过色谱法分离C15差相异构体，得到化合物116、117、123和124。将这些化合物脱甲硅烷基，最终得到收率极佳的所需要的环丙基埃坡霉素9-12。
本文所使用的起始材料可通过商业渠道获得或按照已知的方式制备。
在图13、14以及16-19中描述了式I或式II化合物的制备，其中X为CH2并且Ar为由下列结构式表示的基团：
Figure C02816441D00191
其中R1和R3为H并且R2为甲基。
如下式I化合物，其中在所述基团中，R1或者与R2形成第一个稠合环结构或者为选自-H和由-(C(Z1)(Z2)(Z3))n表示的C1-C6支链或直链烷基的基团，其中1≤n≥6并且Z1、Z2和Z3各自为独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2和-(C(Z1)(Z2)(Z3))的基团，条件是，如果Z1、Z2或Z3中的任何一个为-OH或-NH2，则剩余的Z1、Z2和Z3各自独立地选自-H和-(C(Z1)(Z2)(Z3))；
R2或者与R1形成第一个稠合环结构或者与R3形成第二个稠合环结构或者为选自-H和由-(C(Z1)(Z2)(Z3))n表示的C1-C6支链或直链烷基的基团，其中1≤n≥6并且Z1、Z2和Z3各自为独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2和-(C(Z1)(Z2)(Z3))的基团，条件是，如果Z1、Z2或Z3中的任何一个为-OH或-NH2，则剩余的Z1、Z2和Z3各自独立地选自-H和-(C(Z1)(Z2)(Z3))；
R3或者与R2形成所述第二个稠合环结构或者为选自-H和由-(C(Z1)(Z2)(Z3))n的C1-C6支链或直链烷基的基团，其中1≤n≥6并且Z1、Z2和Z3各自为独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2和-(C(Z1)(Z2)(Z3))的基团，条件是，如果Z1、Z2或Z3中的任何一个为-OH或-NH2，则剩余的Z1、Z2和Z3各自独立地选自-H和-(C(Z1)(Z2)(Z3))；
所述第一个或第二个稠合环结构为含有或不含有C1-C6支链或直链烷基取代基的芳族或杂芳族5-或6-元稠合环；可通过例如如下的方法制得：首先将式VII的吡啶衍生物
其中R1、R2和R3具有如上所定义的相同含义，在适宜的溶剂中，在Pd(II)-催化剂和碘化亚铜(I)的存在下与HCCCH3反应，得到式VIII的吡啶衍生物，
Figure C02816441D00202
其中R1、R2和R3具有如上所定义的含义，
在第二步中，将所得到的式VIII产物锡氢化以便得到式IX的吡啶衍生物，
其中R1、R2和R3具有如上所定义的相同含义，在第三步中，通过与碘反应将式IX的吡啶衍生物转化为相应的式X的碘化物
Figure C02816441D00211
其中R1、R2和R3具有如上所定义的相同含义。然后，可用所述式X的碘化物代替化合物87用于图18和19所说明的反应顺序中。
而且，例如，所述式X的碘化物也可以代替碘化物17用于图9所说明的反应顺序中，由此得到如下式I化合物，其中X为式-CH2-CH2-的二价基团并且Ar为由下列结构式表示的基团：
Figure C02816441D00212
其中R1、R2和R3具有式X化合物中提供的相同的含义。
本文所使用的术语“羟基保护基”是指羟基的酸不稳定保护基，这些基团本身是已知的。这些保护基的特点是它们很容易除去，即没有不需要的副反应，典型地可通过溶剂分解、还原、光解或者也可以通过酶活性，例如，在类似于生理条件的条件下进行，并且它们不存在于终产品中。专家们已知或者可以很容易地确定对于上文和下文中提到的反应来说，哪些保护基是适宜的。
例如，通过保护基来保护羟基，保护基本身及其裂解反应描述于标准参考书，如J.F.W.McOmie，＂有机化学中的保护基＂，Plenum出版社，伦敦和纽约1973，T.W.Greene，＂有机合成中的保护基＂，Wiley，纽约1981，＂肽＂；第3卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic出版社，伦敦和纽约1981，＂Methoden der organischen Chemie＂(有机化学的方法)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，H.-D.Jakubke and H.Jescheit，＂，Peptide，Proteine＂(氨基酸、肽、蛋白质)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel1982，以及Jochen Lehmann，＂Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate＂(碳水化合物的化学：单糖和衍生物)，GeorgThieme Verlag，Stuttgart 1974。
优选的保护基是酸不稳定的甲硅烷基醚如叔丁基二甲基-甲硅烷基(TBS)醚、三乙基甲硅烷基(TES)醚、三异丙基甲硅烷基(TIPS)醚、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)醚、异丙基二甲基甲硅烷基(IPDMS)醚或1，1，2-三甲基丙基二甲基甲硅烷基(TDS)醚。
化学生物学
通过细胞毒性和微管蛋白聚合分析来评价所合成埃坡霉素的生物学活性。首先，在一组卵巢癌细胞系中评价细胞毒性，所述卵巢癌细胞系包括亲代细胞系(lA9)和三个耐药细胞系，即耐紫杉醇细胞系(Giannakakou，P.等；J.Biol.Chem.1997，272，17118-17125)lA9/PTX10和lA9/PTX22和耐埃坡霉素-细胞系(Giannakakou，P.等；Proc.Natl.Acad.Sci.USA2000，97，2904-2909)1A9/A8。这些耐药细胞系庇护后天获得的不同的β-微管蛋白突变，影响药物-微管蛋白相互作用并导致受损和紫杉烷和埃坡霉素-驱动的微管蛋白聚合。这些生物学研究的结果概述于表1中。利用一组人表皮样癌细胞系进行进一步的细胞毒性研究，所述人表皮样癌细胞系包括亲代细胞系(KB-31)和耐紫杉醇(由于P-gp过度表达)细胞系(KB-8511)。这些研究的结果概述于表2中。
与以前的报道一致(Nicolaou，K.C.等；ChemBioChem 2001，1，69-75；Johnson，J.等；Org.Lett.2000，2，1537-1540)，我们发现，环丙基埃坡霉素A(3)比母体化合物埃坡霉素A(1)略微更有效地抑制1A9和KB-31细胞生长。15S-环丁基埃坡霉素A(4)保留了良好的活性，但效力小于1或3。值得注意的是两化合物的15R-异构体(5和6)在低浓度时无抗亲代敏感性1A9和KB-31细胞的活性。有趣的是，甚至(12R，13S)-反式-取代的埃坡霉素7和8都显示良好的活性，而且环丙基类似物仍然是最有效的。这些结果与我们以前关于埃坡霉素A和B的反式-环氧化物类似物的报道一致(Nicolaou，K.C.等；Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1997，36，2097-2103)。在另一研究中(Nicoloau，K.C.等；Chem.Biol.1998，5，365-372)，我们发现，最初不正确地指定为(13S)-非对映异构体的(13R)-环丙基埃坡霉素125和126(见图2)是无活性的。因此，我们现已制备并测试了12，13-环丙基埃坡霉素A的所有四种可能的非对映异构体，根据这些结果可以看出，尽管在C12的构型对细胞毒性有相对较小的影响，但13S构型是必需的。
值得注意的是，反式-环丙基吡啶类似物11显示杰出的抗所有细胞系的活性，在1A9人卵巢癌细胞系中，IC50＝0.6nM。顺式类似物9也有很高的活性，但活性比11小3-5倍。同样，15R异构体类似物(10和12)也是无活性的。
值得注意的是，与埃坡霉素A(1)相比，活性化合物(3、4、7、8、9和11)显示类似的抗β-微管蛋白突变体的细胞毒性图(见表1)。换句话说，这些化合物损失了一些抗克隆PTX10(β270)和A8(β274)的活性，这表明残基270和274对于这些类似物与微管蛋白的结合来说是很重要的。然而，对于所有这些细胞系来说，活性最强的类似物(11)仍然保持IC50<10nM。此外，我们在目前的研究中发现，和以前的报道(Nicolaou，K.C.等；ChemBioChem 2001，1，69-75；Giannakakou，P.等；J.Biol.Chem.1997，272，17118-17125；Giannakakou，P.等；Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2000，97，2904-2909)一致的是，经紫杉醇选择的克隆PTX22(β364)保持对埃坡霉素的敏感性，特别是在最具活性的类似物(9和11)的情况下，相对抗药性(RR)值<1。
细胞毒性分析中补充了由两个独立的体外微管蛋白聚合分析获得的数据。在一个分析中，测定当暴露到已知浓度的各化合物中时聚合到微管中的微管蛋白部分(见表2)。在另一个分析中，利用纯化的鼠脑微管蛋白，通过在350nm测定吸收度来测定当暴露到各化合物中时微管蛋白聚合的动力学(见图3)。在该分析中，紫杉醇、埃坡霉素A(1)和埃坡霉素B(2)用作对照，而选择化合物9、11和12用于体外分析。化合物12没有体外活性，这与该化合物缺乏细胞毒性(表1)是一致的。化合物9和11显示良好的体外活性，尽管与埃坡霉素A(1)相比，这些化合物诱导的微管蛋白聚合的最大程度较小。然而，相对于埃坡霉素A(1)来说，化合物9和11的细胞毒性增加可能可以通过化合物9和11诱导的聚合动力学加快来解释[对于化合物9和11来说，A350＝0.25的时间<1分钟，对于埃坡霉素A(1)来说为2分钟]。
最后，将这些化合物的微管蛋白聚合产物通过电子显微镜检定(图4)以排除由于形成非微管聚合物引起的可能的吸收度增加。如图4所示，除化合物12未观察到微管外，所有试验化合物均诱导形成微管聚合物。
附图详述
图1显示的是一系列环丙基和环丁基埃坡霉素类似物(3-12)的结构。用所合成的化合物进行的生物学研究证实了埃坡霉素类似物3、4、7、8、9和11为有效的微管蛋白聚合促进剂和细胞毒性剂，并且证实了(12R，13S，15S)-环丙基5-甲基吡啶埃坡霉素A(11)是最有效的化合物，其效力(例如，抗1A9卵巢癌细胞系的IC50＝0.6nM)接近埃坡霉素B。这些研究揭示了许多重要的构效关系，包括环氧化物或C12位的立体化学都不是必需的，而C13和C15位的立体化学对于生物学活性来说是至关重要的这一结论。这些研究也证实了环丙基和5-甲基吡啶部分在使埃坡霉素支架结构具有有效的和可能在临床上有用的生物学特性方面的重要性。
图2说明的是用于化学合成所设计的12，13-环烷烃噻唑埃坡霉素类似物3-8的逆向合成分析。利用Nozaki-Hiyama-Kishi偶联(Takai，K.等；Tetrahedron Lett.1983，24，5281-5284；Jin，H.等；J.Am.Chem.Soc.1986，108，5644-5646)、羟醛反应和Yamaguchi内酯化(Inanaga，J.等；Bull.Chem.Soc.Jpn.1979，52，1989-1993；Mulzer，J.等；Synthesis 1992，215-228；Nicolaou，K.C.等；Chem.Eur.J.2000，6，2783-2800；Nicolaou，K.C.等；J.Am.Chem.Soc.1997，119，7974-7991)来断开所显示的三个策略键，得到结构单元13-16、17和18。按照方案1所显示的顺序将这些结构单元装配和加工成为最终的目标产物。因此，将C7-C15醛片段与杂环乙烯基碘偶联，然后进行加工并与C1-C6酮片段进行羟醛反应，在进一步加工后得到所需要的开环-羟基酸。然后，按照前面的Yamaguchi策略进行环化(Inanaga，J.等；Bull.Chem.Soc.Jpn.1979，52，1989-1993；Mulzer，J.等；Synthesis 1992，215-228；Nicolaou，K.C.等；Chem.Eur.J.2000，6，2783-2800；Nicolaou，K.C.等；J.Am.Chem.Soc.1997，119，7974-7991)，在脱保护后得到所需要的埃坡霉素类似物。
图3是显示制备结构单元13的方案。试剂和条件：(a)(COCl)2(1.5当量)，DMSO(2.0当量)，Et3N(5.0当量)，CH2Cl2，-78℃；(b)MeOCH2PPh3Cl(1.5当量)，NaHMDS(1.4当量)，THF，-78℃；(c)催化量的HCl，丙酮：水9:1，65℃，1小时，3步的收率为85％；(d)21(1.5当量)，n-BuLi(3.0当量)，THF，-78℃，78％；(e)(NCO2K)2(20当量)，HOAc(40当量)，MeOH，吡啶，25℃，48小时，94％；(f)Ac2O(1.1当量)，Et3N(1.2当量)，4-DMAP(0.1当量)，CH2Cl2，25℃，0.5小时，88％；(g)20％Pd(OH)2/C，H2(1大气压)，EtOAc：EtOH 1:1，25℃，2小时，76％；(h)TPAP(0.05当量)，NMO(1.5当量)，MS4
Figure C02816441D0025103549QIETU
，CH2Cl2，25℃，1小时，89％；(i)MeOCH2PPh3Cl(1.2当量)，NaHMDS(1.1当量)，THF，0℃，71％；(j)催化量的HCl，丙酮:水9:1，55-60℃，2小时，87％。4-DMAP＝4-二甲基-氨基吡啶，NaHMDS＝六甲基二硅氮烷钠，NMO＝N-甲基吗啉N-氧化物，py＝吡啶，TPAP＝过钌酸四-正丙基铵。
图4是显示醛14合成的方案。试剂和条件：(a)DME(2.2当量)，Et2Zn(2.2当量)，CH2I2(4.4当量)，28(1.2当量)，CH2Cl2，收率为98％，>90％ee；(b)Et3N(6.0当量)，SO3·py(3.0当量)，CH2Cl2：DMSO 4:1，0℃，2小时；(c)MeOCH2PPh3Cl(1.5当量)，NaHMDS(1.3当量)，THF，-40至25℃，12小时，2步的收率为81％；(d)TBAF(1.5当量)，THF，25℃，2小时；(e)NaH(1.5当量)，BnBr(2.0当量)，THF：DMF 5:1，0至25℃，10小时；(f)催化量的HCl，丙酮:水9:1，50℃，5小时；(g)21(1.5当量)，NaHMDS(2.8当量)，TMSCl(1.5当量)，THF，4步的收率为58％；(h)(NCO2K)2(20当量)，HOAc(40当量)，MeOH，吡啶，25℃，7小时；(i)Ac2O(2.0当量)，Et3N(5.0当量)，4-DMAP(0.1当量)，CH2Cl2，0℃，20分钟；(j)20％Pd(OH)2/C，H2(1大气压)，EtOAc：EtOH 1:1，25℃，6小时，3步的收率为98％；(k)DMP(1.2当量)，CH2Cl2，0至25℃，40分钟。4-DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DMP＝Dess-Martin periodinane，NaHMDS＝六甲基二硅氮烷钠，py＝吡啶。
图5是合成结构单元醛15和16的方案。试剂和条件：(a)DMP(1.2当量)，NaHCO3(5.0当量)，CH2Cl2，25℃，3小时，95％；(b)由醇33开始：(COCl)2(1.1当量)，DMSO(2.2当量)，Et3N(5.0当量)，CH2Cl2，-78℃；然后是Et3N，25℃，5天，2步的收率为88％；c)MeOCH2PPh3Cl(1.15当量)，NaHMDS(1.10当量)，THF，-78至25℃，89％；(d)0.12N HCl(水溶液)：丙酮(1:9)，回流，1小时，98％(35)，94％(40)；(e)21(2.0当量)，NaHMDS(3.8当量)，THF，0℃，2小时；然后TMSCl(2.0当量)，25℃，20分钟；然后是35(或40)，THF，-78至25℃，20小时，59％(36)，83％(41)；(f)(NCO2K)2(20当量)，AcOH(40当量)，py：MeOH(5:1)，25℃，48小时；然后是PtO2(0.05当量)，H2(1大气压)，MeOH，25℃，20分钟，82％；(g)10wt％Pt/碳(0.02当量)，EtOAc，25℃，8小时，96％；(h)TBSOTf(1.0当量)，2，6-二甲基吡啶(2.5当量)，CH2Cl2，-78至0℃，20分钟；(i)DIBAL(2.0当量)，CH2Cl2，-78℃，5分钟，2步的收率为99％(38)，90％(43)；(j)DMP(1.2当量)，NaHCO3(5.1当量)，CH2Cl2，25℃，3小时，94％；(k)(COCl)2(1.1当量)，DMSO(2.2当量)，Et3N(5.0当量)，CH2Cl2，-78至25℃，97％；(l)MeOCH2PPh3Cl(1.15当量)，NaHMDS(1.10当量)，THF，-78至25℃；(m)0.12N HCl(水溶液)：丙酮(1:9)，回流，1小时；(n)Ac2O(1.1当量)，Et3N(2.5当量)，4-DMAP(0.02当量)，CH2Cl2，0℃，20分钟，3步的收率为60％(15)，62％(16)。DIBAL＝氢化二异丁基铝，4-DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DMP＝Dess-Martin periodinane，NaHMDS＝六甲基二硅氮烷钠，py＝吡啶，TMSCl＝三甲基氯硅烷。
图6是阐明噻唑乙烯基碘17合成的方案。试剂和条件：(a)PPh3(4.0当量)，CBr4(2.0当量)，CH2Cl2，0℃，4小时，88％；(b)NaHMDS(1.0当量)，MeLi(2.0当量)，MeI(5.0当量)，-78至25℃，12小时，97％；(c)n-BuLi(4.0当量)，(n-Bu3Sn)2(4.0当量)，CuCN(2.0当量)，MeOH(110当量)，THF，87％；(d)I2(1.1当量)，CH2Cl2，0℃，99％。NaHMDS＝六甲基二硅氮烷钠。
图7和8是显示埃坡霉素类似物3、5和7的合成的方案。试剂和条件：(a)17(1.5-2.0当量)，CrCl2(10-13当量)，NiCl2(0.02-0.13当量)，DMSO，25℃，6-12小时，56％(48)，由32开始的收率为91％；(b)DMP(1.2当量)，CH2Cl2，0至25℃，0.5小时，83％；(c)(-)-DIPCl(3.0当量)，Et2O，-15至25℃，18小时，84％；(d)TBSOTf(1.1-2.0当量)，2，6-二甲基吡啶(2.5当量)，CH2Cl2，-78℃，0.5-1小时，91-100％；(e)DIBAL(2.0-3.1当量)，CH2Cl2，-78℃，15分钟-1小时，93-96％；(f)DMP(1.2当量)，CH2Cl2，25℃，1.5小时；(g)LDA(3.1当量)，18(3.0当量)，THF，-78℃，4分钟，63％(51)，70％(60)；(h)TBSOTf(2.0当量)，2.6-二甲基吡啶(2.5当量)，CH2Cl2，-20至25℃，1.5-12小时，86％(52)，94％(61)；(i)HF·吡啶，吡啶，0-25℃，3-4小时；(j)DMP(1.2-1.5当量)，NaHCO3(1.5当量)，CH2Cl2，25℃，15分钟-2小时；(k)NaClO2(5.0当量)，2-甲基-2-丁烯(7.5当量)，NaH2PO4(2.5当量)，t-BuOH:H2O 4:1，25℃，10-20分钟；(l)TBAF(12当量)，THF，25℃，16-26小时，4步的收率为46％(53)；(m)2，4，6-三氯苯甲酰氯(2.4当量)，Et3N(6.0当量)，THF，0℃，1小时，然后是4-DMAP(2.2当量)，甲苯，75℃，3-11小时，42％(54)，27％(55)，5步的收率为53％(63)；(i)20％TFA/CH2Cl2，0℃，2小时，78％(3)，65％(5)；(o)25％TFA/CH2Cl2，25℃，7小时，73％。DIBAL＝氢化二异丁基铝，DIPCl＝二异松莰烯基(diisopinocampheyl)氯硼烷，4-DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DMP＝Dess-Martin periodinane，LDA＝二异丙基酰胺锂，NaHMDS＝六甲基二硅氮烷钠，py＝吡啶，TBAF＝氟化四丁基铵。
图9和10是显示顺式-环丁基埃坡霉素类似物4和6合成的方案。试剂和条件：(a)17(1.5当量)，CrCl2(12.6当量)，NiCl2(0.13当量)，DMSO，25℃，6小时，(89％，C15差相异构体的2:3混合物)；(b)TBSOTf(1.0当量)，2，6-二甲基吡啶(2.5当量)，CH2Cl2，-78至0℃，20分钟；(c)DIBAL(2.0当量)，CH2Cl2，-78℃，5分钟，2步的收率为99％；(d)DMP(1.2当量)，CH2Cl2，25℃，1.5小时；(e)LDA(3.1当量)，18(3.0当量)，THF，-78℃，4分钟，2步的收率为67％；(f)TBSOTf(2.0当量)，2，6-二甲基吡啶(2.5当量)，CH2Cl2，-20至25℃，1.5或12小时，96％；(g)HF·吡啶，吡啶，THF，0至25℃，3小时，91％；(h)DMP(1.2-1.5当量)，NaHCO3(1.5当量)，CH2Cl2，25℃，15分钟或2小时；(i)NaClO2(5.0当量)，2-甲基-2-丁烯(7.5当量)，NaH2PO4(2.5当量)，t-BuOH:H2O 4:1，25℃，10-20分钟，2步的收率为93％；(j)TBAF(12当量)，THF，25℃，16-26小时，54％；(k)2，4，6-三氯苯甲酰氯(2.4当量)，Et3N(6.0当量)，THF，0℃，1小时，然后是4-DMAP(2.2当量)，甲苯，75℃，3或11小时，21％(73)，38％(74)；(l)20v/v％TFA/CH2Cl2，25℃，1或8小时，61％(4)，60％(6)。4-DMAP＝4-二甲基氨基-吡啶，DMP＝Dess-Martin periodinane，LDA＝二异丙基酰胺锂，py＝吡啶，TBAF＝氟化四丁基铵。
图11和12是显示反式-环丁基埃坡霉素类似物8合成的方案。试剂和条件：(a)17(1.5当量)，CrCl2(12.6当量)，NiCl2(0.13当量)，DMSO，25℃，6小时，91％；(b)DMP(1.2当量)，NaHCO3(5.0当量)，CH2Cl2，25℃，3小时；(c)(-)-DIPCl(3.0当量)，Et2O，-15至25℃，18小时，2步的收率为47％；(d)TBSOTf(1.0当量)，2，6-二甲基吡啶(2.5当量)，CH2Cl2，-78至0℃，20分钟；(e)DIBAL(2.0当量)，CH2Cl2，-78℃，5分钟，2步的收率为84％；(f)DMP(1.2当量)，CH2Cl2，25℃，1.5小时；(g)LDA(3.1当量)，18(3.0当量)，THF，-78℃，4分钟，2步的收率为75％；(h)TBSOTf(2.0当量)，2，6-二甲基吡啶(2.5当量)，CH2Cl2，-20至25℃，1.5或12小时，96％；(i)HF·吡啶，吡啶，THF，0至25℃，3小时，81％；(j)DMP(1.2-1.5当量)，NaHCO3(1.5当量)，CH2Cl2，25℃，15分钟或2小时；(k)NaClO2(5.0当量)，2-甲基-2-丁烯(7.5当量)，NaH2PO4(2.5当量)，t-BuOH：H2O 4:1，25℃，10-20分钟；(l)TBAF(12当量)，THF，25℃，16-26小时，3步的收率为47％；(m)2，4，6-三氯苯甲酰氯(2.4当量)，Et3N(6.0当量)，THF，0℃，1小时；然后是4-DMAP(2.2当量)，甲苯，75℃，3-11小时，50％；(n)20％TFA/CH2Cl2，0℃，2小时，79％。DIBAL＝氢化二异丁基铝，DIPCl＝二异松莰烯基-氯硼烷，4-DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DMP＝Dess-Martin periodinane，LDA＝二异丙基酰胺锂，py＝吡啶，TBAF＝氟化四丁基铵。
图13显示埃坡霉素类似物9-12的逆向合成和关键片段。除了逆转所述片段的偶联顺序外，本发明构建吡啶环烷烃埃坡霉素(9-12)的策略与用于其噻唑配对物全合成的策略类似。因此，此时结构单元84和85与酮18的羟醛反应将在与乙烯基碘86的Nozaki-Hiyama-Kishi偶联之前进行。
图14是合成醇85和86的方案。试剂和条件：(a)NaHMDS(2.1当量)，TMSCl(1.1当量)，THF，-78至25℃，6小时，68％；(b)TBPDSCl(1.1当量)，咪唑(2.0当量)，DMF，25℃，1小时，89％；(c)10％Pd/C，H2(1大气压)，MeOH：THF 5:1，50℃，10小时，75％；(d)PPh3(1.4当量)，4-DMAP(0.01当量)，I2(1.5当量)，咪唑(2.0当量)，MeCN/Et2O，25℃，1小时，93％；(e)n-BuLi(3.3当量)，3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙炔(3.5当量)，THF/HMPA，-78至-30℃，2.5小时，72％；(f)BF3·OEt2(2.0当量)，CH2Cl2，25℃，1.5小时，89％；(g)NiCl2(1.0当量)，NaBH4(1.0当量)，EDA(3.0当量)，H2(1大气压)，EtOH，0℃，1小时，95％；(h)LiAlH4(1.0当量)，MeOH(1.0当量)，THF，50℃，0.5小时，83％；(i)DME(2.2当量)，Et2Zn(2.2当量)，CH2I2(4.4当量)，28(1.2当量)，CH2Cl2，-15至25℃，6小时，99％(96)，93％(98)；(j)Ag2O(3.0当量)，BnBr(2.6当量)，TBAI(0.1当量)，甲苯，24小时，25至50℃；(k)TBAF(5.0当量)，THF，25℃，4小时，2步的收率为83％(85)，85％(86)。4-DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DME＝二甲氧基乙烷，DMP＝Dess-Martin periodinane，EDA＝乙二胺，HMPA＝六甲基磷酰胺，NaHMDS＝六甲基二硅氮烷钠，TBAF＝氟化四丁基铵，TBAI＝碘化四丁基锂。
图15显示吡啶乙烯醇87的合成。将5-甲基-2-溴吡啶99与丙炔进行Sonogashira偶联(Arcadi，A.等；Tetrahedron 1994，50，437-452)得到炔烃100，收率为98％。然后将其锡氢化，并通过用于制备噻唑侧链前体17(方案5)的相同方法，将锡交换为碘(两步总收率为86％)，由此通过锡烷101得到碘化物87(收率为100％)。试剂和条件：(a)Pd(PPh3)2Cl2(0.01当量)，CuI(0.02当量)，丙炔(1大气压)，DMF/(i-Pr)2NH，25℃，3小时，98％；(b)n-BuLi(4.0当量)，(n-Bu3Sn)2(4.0当量)，CuCN(2.0当量)，MeOH(110当量)，THF，-10℃，15小时，86％；(c)I2(1.05当量)，CH2Cl2，25℃，5分钟，100％。
图16和17是显示醛107和113合成的方案。试剂和条件：(a)DMP(1.2当量)，CH2Cl2，25℃，1.5小时；(b)LDA(2.5当量)，18(2.4当量)，THF，-78℃，4分钟，75％(102)，2步的收率为89％(108)，(c)TBDPSOTf(4.0当量)，2，6-二甲基吡啶(5.0当量)，CH2Cl2，-20至25℃，1小时，93％(103)，100％(109)；(d)HF·吡啶，吡啶，25℃，2小时；(e)DMP(1.2当量)，NaHCO3(1.5当量)，CH2Cl2，25℃，6小时；(f)NaClO2(5.0当量)，2-甲基-2-丁烯(7.5当量)，NaH2PO4(2.5当量)，t-BuOH:H2O 4:1，25℃，10分钟；(g)TMSCHN2(2.0当量)，MeOH:苯1:1，4步的收率为92％(104)，88％(110)；(h)20％Pd(OH)2/C，H2(1大气压)，EtOAc:EtOH 1:1，25℃，6小时，93％(105)，80％(111)；(i)DMP(1.2当量)，NaHCO3(1.5当量)，CH2Cl2，25℃，1.5小时；(j)MeOCH2PPh3Cl(1.5当量)，NaHMDS(1.3当量)，THF，-40至25℃，70％(106)，79％(112)；(k)TsOH(20当量)，二噁烷：H2O 10：1，50℃，5小时；然后如(c)所述进行硅烷基化，61％(107)，76％(113)。DMP＝Dess-Martin periodinane，NaHMDS＝六甲基二硅氮烷钠，py＝吡啶。
图18和19显示埃坡霉素的环丙基吡啶类似物9、10、11和12的合成。试剂和条件：(a)NaBH4(1.1当量)，CH2Cl2/EtOH，-78℃，1小时，72％；(b)LiOH，H2O/t-BuOH，40℃，48小时，98％；(c)EDC(2.0当量)，4-DMAP(0.5当量)，TMSE-OH：CH2Cl2 2:1，25℃，2小时，83％；(d)DMP(2.5当量)，py(10当量)，CH2Cl2，0℃，2.5小时，93％；(e)87(2.0当量)，CrCl2(10当量)，NiCl2(0.02当量)，DMSO，25℃，12或36小时，43％(114)，71％(121)；(f)LiOH，H2O：t-BuOH 2:3，25℃，4天，76％；(g)TBAF(18当量)，THF，0℃，2小时；(h)2，4，6-三氯苯甲酰氯(9.0当量)，Et3N(22当量)，THF，0℃，1小时，然后是4-DMAP(3.0当量)，甲苯，75℃，3小时，38％(116)，32％(117)，31％(123)，39％(124)；(i)20％TFA/CH2Cl2，25℃，2-22小时，60％(9)，59％(10)，89％(11)，74％(12)。4-DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DMP＝Dess-Martin periodinane，EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，py＝吡啶，TBAF＝氟化四丁基铵，TMSE＝2-(三甲基甲硅烷基)乙基。
表1是显示埃坡霉素1-12和紫杉醇抗1A9人卵巢癌细胞和用紫杉醇或埃坡霉素A选择的β-微管蛋白突变体细胞系的细胞毒性的表。a在72小时生长抑制试验中，利用SRB(磺基罗丹明-B)测定来评价试验化合物抗亲代1A9和经紫杉醇和埃坡霉素选择的耐药克隆(分别为PTX10、PTX22和A8)的抗增殖作用(Skehan，P.等；J.Natl.Cancer Inst.1990，82，1107-1112)。各化合物的IC50值以nM为单位并且表示3-5次独立实验的平均值±平均值的标准差。用对各抗药的亚细胞系的IC50值除以对亲代细胞系(1A9)的IC50值计算相对抗药性(RR)。b来自参考文献3的数据。CP＝环丙基，CB＝环丁基，na＝不适用的，nd＝未测定的，py＝5-甲基吡啶侧链。
埃坡霉素1-12和紫杉醇抗人卵巢癌细胞和用紫杉醇或埃坡霉素A选择的β-微管蛋白突变体细胞系的细胞毒性。a
Figure C02816441D00321
a在72小时生长抑制试验中，利用SRB(磺基罗丹明-B)测定来评价试验化合物抗亲代1A9和经紫杉醇和埃坡霉素选择的耐药克隆(分别为PTX10、PTX22和A8)的抗增殖作用(Skehan，P.等；J.Natl.Cancer Inst.1990，82，1107-1112)。各化合物的IC50值以nM为单位并且表示3-5次独立实验的平均值±平均值的标准差。用对各抗药的亚细胞系的IC50值除以对亲代细胞系(1A9)的IC50值计算相对抗药性(RR)。b来自Nicolaou，K.C.等；ChemBioChem 2001，1，69-75的数据。CP＝环丙基，CB＝环丁基，na＝不适用的，nd＝未测定的，py＝5-甲基吡啶侧链。
表2是埃坡霉素1-12和紫杉醇抗人表皮样癌细胞系的微管蛋白聚合力a和细胞毒性b的表。a％TP＝微管蛋白与已知浓度的化合物(通常为3μM)一起孵育后微管蛋白的聚合百分数。b对人类癌细胞系的细胞毒性用IC50值表示，以nM为单位。KB-31：表皮样瘤
Figure C02816441D0033104014QIETU
-敏感的，KB-8511：表皮样瘤
Figure C02816441D0033104014QIETU
-耐药的(由于P-gp过度表达)。
埃坡霉素1-12和紫杉醇抗人表皮样癌细胞系的微管蛋白聚合力a和细胞毒性b
Figure C02816441D00332
Figure C02816441D00341
a％TP＝微管蛋白与已知浓度的化合物(通常为3μM)一起孵育后微管蛋白的聚合百分数。b对人类癌细胞系的细胞毒性用IC50值表示，以nM为单位。KB-31：表皮样瘤
Figure C02816441D00342
-敏感的，KB-8511：表皮样瘤
Figure C02816441D00343
-耐药的(由于P-gp过度表达)。

Claims (6)

1、式II化合物或其盐，其中15-位的立体异构体形成中心具有S构型，因此代表式II-S的化合物，
Figure C02816441C00021
其中
X为选自-C(Y1)(Y2)-和-C(Y1)(Y2)-C(Y1)(Y2)-的二价基团，
Y1和Y2各自为独立地选自-H、-F、-Cl和-Br的基团；并且
Ar为由下列结构式表示的基团：
Figure C02816441C00022
其中
R1或者与R2形成第一个稠合环结构或者为选自-H和由-(C(Z1)(Z2)(Z3))n表示的C1-C6支链或直链烷基的基团，其中1≤n≥6并且Z1、Z2和Z3各自为独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2和-(C(Z1)(Z2)(Z3))的基团，条件是，如果Z1、Z2或Z3中的任何一个为-OH或-NH2，则剩余的Z1、Z2和Z3各自独立地选自-H和-(C(Z1)(Z2)(Z3))；
R2或者与R1形成第一个稠合环结构或者与R3形成第二个稠合环结构或者为选自-H和由-(C(Z1)(Z2)(Z3))n表示的C1-C6支链或直链烷基的基团，其中1≤n≥6并且Z1、Z2和Z3各自为独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2和-(C(Z1)(Z2)(Z3))的基团，条件是，如果Z1、Z2或Z3中的任何一个为-OH或-NH2，则剩余的Z1、Z2和Z3各自独立地选自-H和-(C(Z1)(Z2)(Z3))；
R3或者与R2形成所述的第二个稠合环结构或者为选自-H和由-(C(Z1)(Z2)(Z3))n表示的C1-C6支链或直链烷基的基团，其中1≤n≥6并且Z1、Z2和Z3各自为独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2和-(C(Z1)(Z2)(Z3))的基团，条件是，如果Z1、Z2或Z3中的任何一个为-OH或-NH2，则剩余的Z1、Z2和Z3各自独立地选自-H和-(C(Z1)(Z2)(Z3))；
所述第一个或第二个稠合环结构为含有或不含有C1-C6支链或直链烷基取代基的芳族或杂芳族5-或6-元稠合环。
2、由下列结构式表示的权利要求1所述的式II-S化合物：
Figure C02816441C00031
3、制备式II-S化合物的方法，
Figure C02816441C00032
其中X和Ar如权利要求1所定义；并且
15-位的立体异构体形成中心具有S构型，
其中，在第一步中，在存在或不存在催化剂的条件下，将式V化合物通过酯化反应缩合
其中X和Ar具有本权利要求中关于式II-S化合物所定义的含义并且PG为羟基功能团的保护基，
然后在第二步中脱除保护基得到式II-S的内酯。
4、一种在体外杀死癌细胞的方法，它包括将癌细胞与含有细胞毒性浓度的权利要求1或2所述的化合物的溶液接触的步骤。
5、权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗肿瘤性疾病的药物产品中的用途。
6、一种药物制剂，它包含权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体。
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