ES2315399T3 - Analogos de epotilona ciclobutilo y ciclopropilo. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de formula II donde el centro estereogénico en la posición 15 tiene configuración S, representando así un compuesto de formula II-S, (Ver fórmula) en donde X es un radical seleccionado del grupo que consiste de -C(Y 1 )(Y 2 )-, y ((Y 1 )(y 2 )-C(Y 1 )(Y 2 )-Y 1 y Y 2 son cada uno radicales independientes seleccionados del grupo que consiste de -H, -F, -Cl y -Br; y Ar es un radical representado por la siguiente estructura: (Ver fórmula) en donde: R 1 forma una primera estructura de anillo fusionada con R 2 o es un radical seleccionado de -H y un alquilo de cadena ramificada o recta C1-C6 representado por -(C(Z 1 )(Z 2 )(Z 3 ))n, en donde 1 <_n>_ 6 y Z 1 , Z 2 y Z 3 son cada uno un radical independientemente seleccionado del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2, y -(C(Z 1 )(Z 2 )(Z 3 )), con la condición de que, si cualquiera de Z 1 , Z 2 , o Z 3 es-OH o -NH2, entonces cada uno de los restantes Z 1 , Z 2 , y Z 3 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de -H y -(C(Z 1 )(Z 2 )(Z 3 )); R 2 forma la primera estructura de anillo fusionada con R 1 o forma una segunda estructura de anillo fusionada con R 3 o es un radical seleccionado del grupo que consiste de -H y de alquilo de cadena recta o ramificada C1-C6 representado por -(C(Z 1 )(Z 2 )(Z 3 ))n, donde 1 <_n>_ 6 y Z 1 , Z 2 y Z 3 son cada uno un radical independientemente seleccionado del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2, y -(C(Z 1 )(Z 2 )(Z 3 )), con la condición de que, si cualquiera de Z 1 , Z 2 , o Z 3 es -OH o -NH2, entonces cada uno de los restantes Z 1 , Z 2 , y Z 3 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de -H y -(C(Z 1 )(Z 2 )(Z 3 )); R 3 forma dicha segunda estructura de anillo fusionada con R 2 o es un radical seleccionado del grupo que consiste de -H y un alquilo de cadena recta o ramificada C1-C6 representado por -(C(Z 1 )(Z 2 )(Z 3 ))n, donde 1 <_n>_ 6 y Z 1 , Z 2 y Z 3 son cada uno un radical independientemente seleccionado del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2, y -(C (Z 1 )(Z 2 )(Z 3 )), con la condición de que, si cualquiera de Z 1 , Z 2 , o Z 3 es OH o -NH2, entonces cada uno de los restantes Z 1 , Z 2 , y Z 3 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de -H y -(C(Z 1 )(Z 2 )(Z 3 )); dicha primera o segunda estructura de anilla fusionada es un anillo fusionado de 5 o 6 miembros aromático o heteroaromático con o sin los sustituyentes de alquilo de cadena recta o ramificada según C1-C6 o una sal de estos.
Description
Análogos de epotilona ciclobutilo y
ciclopropilo.
La invención se relaciona con análogos de
epotilona. Más particularmente, la invención se dirige a análogos
de epotilonas cis- y trans- 12,13- ciclopropilo y
12,13-ciclobutilo.
Un aspecto de la invención se dirige a
compuestos representados por cualquiera de las siguientes
estructuras:
en las anteriores estructuras, X es
un diradical seleccionado del grupo que consiste de
-C(Y^{1})(Y^{2})-, y
-C(Y^{1})(Y^{2})-C(Y^{1})(Y^{2})-.
Y^{1} y Y^{2} cada uno son radicales seleccionados
independientemente del grupo que consiste de -H, -F, -Cl y -Br. Ar
es un radical representado por la siguiente
estructura:
en la anterior estructura, R^{1}
forma una primera estructura de anillo fusionada con R^{2} o es un
radical seleccionado de -H y un alquilo de cadena recta o
ramificada C1-C6 representado por
-(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3}))_{n}, donde
1\leqn\geq6. Z^{1}, Z^{2}, y Z^{3} son cada uno un radical
seleccionado independientemente del grupo que consiste de -H, -F,
-Cl, -Br, -OH, -NH_{2}, y -(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3})).
Sin embargo, existe una condición en que, si uno cualquiera de
Z^{1}, Z^{2}, o Z^{3} es -OH o -NH_{2}, entonces cada uno
de los Z^{1}, Z^{2}, y Z^{3} restantes se seleccionan
independientemente del grupo que consiste de -H y
-(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3})). De manera similar, R^{2}
forma la primera estructura de anillo fusionada con R^{1} o forma
una segunda estructura de anillo fusionada con R^{3} o es un
radical seleccionado del grupo que consiste de -H y un alquilo de
cadena recta o ramificada C1-C6 representada por
-(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3}))_{n}, donde
1\leqn\geq6. Z^{1}, Z^{2}, y Z^{3} son como se definió
anteriormente. De manera similar, R^{3} forma la segunda
estructura de anillo fusionada con R^{2} o es un radical
seleccionado del grupo que consiste de -H y un alquilo de cadena
recta o ramificada C1-C6 representado por
-(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3}))_{n}, donde
1\leqn\geq6. De nuevo, Z^{1}, Z^{2}, y Z^{3} son como se
definió anteriormente. La primera o segunda estructura de anillo
fusionada es un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros
fusionado con o sin sustituyentes alquilo de cadena recta o
ramificada C1-C6. Las especies preferidas de este
aspecto de la invención incluyen los siguientes
ejemplos:
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención se dirige a un
reactivo antineoplásico que comprende cualquiera de los compuestos
descritos anteriormente disueltos o suspendidos en un disolvente
fisiológico adecuado para administración a un paciente. El
compuesto tiene una concentración dentro del disolvente fisiológico
suficiente para ser citotóxico a una célula neoplásica.
Otro aspecto de la invención se dirige a un
proceso para matar una célula neoplásica que comprende la etapa de
poner en contacto la célula neoplásica con una solución que contiene
una concentración citotóxica de cualquier compuesto anteriormente
descrito.
Adicionalmente, la presente invención pertenece
al uso de un compuesto de la fórmula II-S o una sal
o un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de tal
compuesto, en un método para el tratamiento del cuerpo humano o
animal.
Adicionalmente, la presente invención pertenece
al uso de un compuesto de la fórmula III-S o una sal
o un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de tal
compuesto, para la preparación de un producto farmacéutico para el
tratamiento de una enfermedad neoplásica.
El término "enfermedad neoplásica" se
relaciona en particular con enfermedades de tumor líquido, como
leucemia, y enfermedades de tumor sólido.
El término "enfermedad de tumor sólido"
significa especialmente cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer del
colon y en general el cáncer gástrico que incluye el tracto GI,
cáncer de cuello uterino, carcinoma bronco pulmonar, por ejemplo
cáncer bronco pulmonar de célula pequeña y cáncer bronco pulmonar de
célula no pequeña, cáncer de páncreas, cáncer renal, glioma,
melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer de
tiroides, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata y sarcoma de
Kaposi.
Más aún, la presente invención proporciona un
método para el tratamiento de una enfermedad neoplásica, que
comprende administrar un compuesto de la fórmula
II-S o una sal o un solvato o un hidrato
farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, en una cantidad
efectiva contra dicha enfermedad, a un animal de sangre caliente
que requiera tal tratamiento.
Adicionalmente, la presente invención se
relaciona con una preparación farmacéutica, que comprende un
compuesto de la fórmula II-S o una sal o un solvato
o un hidrato farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, y por lo
menos un portador farmacéuticamente aceptable que sean adecuados
para administración tópica, entérica, por ejemplo oral o rectal, o
parenteral que pueda ser inorgánico u orgánico, sólido o líquido. Se
utilizan para administración oral especialmente tabletas o cápsulas
de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con
diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, manitol, y/o glicerol,
y/o lubricantes y/o polietilenglicol. Las tabletas también pueden
comprender aglutinantes, por ejemplo silicato aluminio magnesio,
almidones, tal como almidón de maíz, trigo o arroz, gelatina,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o
polivinilpirrolidona, y, si se desea, desintegrantes, por ejemplo
almidones, agar, ácido algínico o una sal de éstos, tal como
alginato de sodio, y/o mezclas efervescentes, o adsorbentes,
tintes, saborizantes y endulzantes. También es posible utilizar los
compuestos farmacológicamente activos de la presente invención en la
forma de composiciones parenteralmente administrables o en la forma
de soluciones de infusión. Las composiciones farmacéuticas se pueden
esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo,
preservantes, estabilizadores, agentes humectantes y/o
emulsificantes, solubilizantes, sales para regular la presión
osmótica y/o amortiguantes. Las presentes composiciones
farmacéuticas, que pueden, si se desea, comprender otras sustancias
farmacológicamente activas se preparan de una forma conocida per
se, por ejemplo por medio de procesos convencionales de
mezclado, granulación, confección, disolución o liofilización, y
comprenden aproximadamente del 1% al 95%, especialmente desde
aproximadamente 1% a aproximadamente 20%, ingrediente(s)
activo(s).
La dosificación del ingrediente activo depende
de una variedad de factores que incluyen tipo, especie, edad, peso,
sexo y condición médica del paciente; la severidad de la afección
que se va a tratar; la ruta de administración; la función renal y
hepática del paciente; y el compuesto particular empleado. Un médico
clínico o veterinario medianamente experto en la técnica pueden
determinar y prescribir fácilmente la cantidad efectiva del fármaco
requerido para evitar, contrarrestar o detener el progreso de la
afección La precisión óptima en alcanzar la concentración del
fármaco dentro del rango que produce la eficacia sin toxicidad
requiere un régimen basado en las cinéticas de la disponibilidad
del fármaco en los sitios objetivo. Esto involucra una consideración
de la distribución, equilibrio, y eliminación del fármaco.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar solos o en combinación con uno o más de otros
agentes terapéuticos, la terapia de combinación posible toma la
forma de combinaciones fijas o la administración de un compuesto de
la invención y uno o más de otros agentes terapéuticos que se
suministra en etapas o se da independientemente uno del otro, o la
administración combinada de combinaciones fijas y uno o más de otros
agentes terapéuticos. En particular, los compuestos de la presente
invención se pueden administrar por ejemplo en el caso de terapia
de tumor en combinación con quimioterapia, radioterapia,
inmunoterapia, intervención quirúrgica, o una combinación de estas.
La terapia a largo plazo es igualmente posible como es la terapia
adyuvante en el contesto de otras estrategias de tratamiento, como
se describió anteriormente. Otros tratamientos posibles son la
terapia para mantener el estado del paciente después de la regresión
del tumor, o aún terapia quimiopreventiva, por ejemplo en pacientes
en riesgo. Agentes terapéuticos para la combinación posible son
especialmente uno o más compuestos antiproliferativos, citoestáticos
o citotóxicos, por ejemplo un agente quimioterapéutico o varios
agentes seleccionados del grupo que incluye, pero no se limita a, un
inhibidor de biosíntesis de poliamina, un inhibidor de una proteína
cinasa, especialmente de de una proteína cinasa serina/treonina,
tal como proteína cinasa C, o de una proteína cinasa tirosina, tal
como el receptor tirosina cinasa EGF, por ejemplo, PKI166, el
receptor de tirosina cinasa VEGF, por ejemplo, PTK787, o el receptor
de tirosina cinasa PDGF, por ejemplo, STI571, una citocina, un
regulador del factor de crecimiento negativo, tal como
TGF-\beta o IFN-\beta, un
inhibidor aromatasa, por ejemplo, letrosol o anastrosol, un
inhibidor de la interacción del dominio SH2 con una proteína
fosforilada, antiestrógenos, inhibidores de topoisomerasa I, tal
como irinotecan, inhibidores de topoisomerasa II, agentes activos
microtúbulo, por ejemplo, paclitaxel, discodermolida o una
epotilona, agentes de alquilación, antimetabolitos antineoplásicos,
tal como gemcitabina o capecitabina, compuestos de platino, tal
como carboplatina o cisplatina, compuestos
anti-angiogénicos, agonistas de gonadorelina,
anti-andrógenos, bifosfonatos, por ejemplo, AREDIA®
o ZOMETA®, y trastuzumab. La estructura de los agentes activos
identificados por los números de código genéricos o nombres
comerciales se pueden tomar de la edición actual del compendio
estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo,
Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). El
contenido correspondiente de éstos se incorpora aquí como
referencia.
Otro aspecto de la invención es un proceso para
sintetizar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente o
sus intermedios, como se describe en esta especificación, en
particular
(a) un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula I, en donde X es un diradical seleccionado del
grupo que consiste de -O-, -C(Y^{1})(Y^{2})-, y
-C(Y^{1})(Y^{2})-C(Y^{1})(Y^{2})-,
Y^{1} y Y^{2} son cada uno radicales seleccionados
independientemente del grupo que consiste de -H, -F, -Cl y -Br; y Ar
es un radical representado por la siguiente estructura:
en
donde
R^{1} forma una primera estructura de anillo
fusionada con R^{2} o es un radical seleccionado de -H y un
alquilo de cadena recta o ramificada C1-C6
representado por -(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3}))_{n}, donde
1\leqn\geq6 y Z^{1}, Z^{2}, y Z^{3} cada uno es un
radical seleccionado independientemente del grupo que consiste de
-H, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH_{2}, y
-(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3})), con una condición que, si
uno cualquiera de Z^{1}, Z^{2}, o Z^{3} es -OH o -NH_{2},
entonces cada uno de los Z^{1}, Z^{2}, y Z^{3} restantes se
seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H y
-(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3}));
R^{2} forma la primera estructura de anillo
fusionada con R^{1} o forma una segunda estructura de anillo
fusionada con R^{3} o es un radical seleccionado del grupo que
consiste de -H y un alquilo de cadena recta o ramificada
C1-C6 representado por
-(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3}))_{n}, donde 1\leqn\geq6
y Z^{1}, Z^{2}, y Z^{3} cada uno es un radical seleccionado
independientemente del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -OH,
-NH_{2}, y -(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3})), con una
condición que, si uno cualquiera de Z^{1}, Z^{2}, o Z^{3} es
-OH o -NH_{2}, entonces cada uno de los Z^{1}, Z^{2}, y
Z^{3} restantes se seleccionan independientemente del grupo que
consiste de -H y -(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3}));
R^{3} forma dicha segunda estructura de anillo
fusionada con R^{2} o es un radical seleccionado del grupo que
consiste de -H y un alquilo de cadena recta o ramificada
C1-C6 representado por
-(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3}))_{n}, donde 1\leqn\geq6
y Z^{1}, Z^{2}, y Z^{3} cada uno es un radical seleccionado
independientemente del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -OH,
-NH_{2}, y -(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3})), con una
condición que, si uno cualquiera de Z^{1}, Z^{2}, o Z^{3} es
-OH o -NH_{2}, entonces cada uno de los Z^{1}, Z^{2}, y
Z^{3} restantes se seleccionan independientemente del grupo que
consiste de -H y -(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3})); dicha
primera o segunda estructura de anillo fusionada es un anillo
aromático o heteroaromático fusionado de 5 o 6 miembros con o sin
sustituyentes alquilo de cadena recta o ramificada
C1-C6; y el centro estereogénico en la posición 15
puede tener una configuración R o S, en donde un compuesto de la
fórmula V
en donde X y Ar tienen el
significado como se definió anteriormente para un compuesto de la
fórmula I y PG es un grupo protector para una función hidroxi, en
una primera etapa se condensa mediante una reacción de
esterificación, opcionalmente en la presencia de un catalizador, y
en una segunda etapa el grupo protector se desprende presentando
así una lactona de la fórmula I;
y
La Figura 1 ilustra la estructura de las
epotilonas y análogos de epotilona preferidos.
La Figura 2 ilustra el análisis retrosintético
utilizado para la síntesis química de los análogos de epotilona
12,13-cicloalcano tiazol 3-8
diseñados.
La Figura 3 ilustra un esquema que muestra la
preparación del elemento fundamental 13.
La Figura 4 ilustra un esquema que muestra la
síntesis de aldehído 14.
La Figura 5 ilustra un esquema para la síntesis
de aldehídos de elemento fundamental 15 y 16.
La Figura 6 ilustra un esquema que ilustra la
síntesis de yoduro de vinilo tiazol 17.
La Figura 7 y 8 ilustran un esquema que muestra
la síntesis de análogos de epotilona 3, 5 y 7.
La Figura 9 y 10 ilustra un esquema que muestra
la síntesis de los análogos de epotilona
cis-ciclobutilo 4 y 6.
La Figura 13 ilustra el análisis retrosintético
de fragmentos clave para análogos de epotilona
9-12.
La Figura 14 ilustra un esquema para la síntesis
de alcoholes 85 y 86.
La Figura 15 ilustra la síntesis del yoduro de
piridino 87.
La Figura 16 y 17 ilustran un esquema para la
síntesis de aldehídos precursores 107 y 113.
La Figura 18 y 19 ilustran la síntesis de
análogos de piridino ciclopropilo de epotilona 9, 10, 11 y 12.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogos de Epotilona Piridino. Algunos de los
análogos de epotilona más activos preparados hasta la fecha
incluyen dentro de sus estructuras una cadena lateral piridino como
un reemplazo para el grupo funcional tiazol de sustancias de
ocurrencia natural (Nicolaou, K. C.; et al. Chem. Biol. 2000,
7, 593-599). Dados los resultados preliminares
promisorios con el análogo de epotilona ciclopropano 3, pensamos que
al combinar estas dos modificaciones estructurales puede resultar
en compuestos altamente activos a pesar de la ausencia del oxígeno
epóxido. Tales compuestos (por ejemplo, 9-12,
Figura 1) pueden ser metabólicamente más estables que conducen a
mayor tiempo de vida in vivo y menor toxicidad. En un
esfuerzo para mejorar la síntesis general de estos compuestos, y
con el fin de acomodar la preparación futura de otros análogos de
cadena lateral modificados por vía de una estrategia convergente,
se diseña un esquema ligeramente diferente para su síntesis total
basado en el análisis retrosintético mostrado en el Esquema 9. La
estrategia concebida para la construcción de las epotilonas
cicloalcano piridino (9-12) es similar a aquella
utilizada para la síntesis total de sus contrapartes tiazol excepto
para la reversión del orden de acoplamiento de los fragmentos. Así,
la reacción aldol de elementos fundamentales 84 y 85 con cetona 18
precederán ahora el acoplamiento
Nozaki-Hiyama-Kishi con yoduro de
vinilo 86.
Los elementos fundamentales requeridos 85 y 86
se preparan como se muestran en el Esquema 10. Una reacción Wittig
entre el ylid derivado de la sal de fosfonio enantioméricamente pura
21 y NaHMDS-TMSCl, y el aldehído comercialmente
disponible 87 (68% de rendimiento), seguido por protección del
alcohol resultante 88 como su éter TBDPS
(TBDPSCl-imid.), produce el alcano 89 con 89% de
rendimiento. La hidrogenación del enlace doble en 89 con la
división concomitante del bencil éter da el alcohol primario 90 con
75% de rendimiento. Este compuesto (90) se convierte luego en el
yoduro correspondiente (91) con 93% de rendimiento por exposición
al I_{2}/PPh_{3}. El acoplamiento de 92 con el alquino 92
(n-BuLi, 72% de rendimiento), seguido por remoción del grupo
TBS (BF_{3}\cdotOEt_{2}) del alquino resultante 93, produce el
alcohol propargílico 94 (89% de rendimiento). Este compuesto se
utiliza como un precursor común para preparar ambos análogos de
epotilona cis- y trans-ciclopropil piridino
(9-12). La síntesis de las series cis de compuestos
comienza con una reducción de boruro de níquel (Taber, D. F.; et
al. J. Org. Chem. 1997, 62, 194-198) de alquino
94 para dar olefina cis 95 con 95% de rendimiento (Esquema 10),
mientras que el alqueno trans correspondiente (97) se prepara del
mismo intermedio (94) por vía de reducción con
LiAlH_{3}(OMe) (Ashby,E. C.; et al. J. Am. Chem.
Soc. 1975, 97, 3158-3162)(83% de rendimiento). La
ciclopropanación Charette (Charette, A. B; et al. J. Am.
Chem. Soc. 1998, 120, 11943-11952) de 95 y 97
produce los ciclopropanos 96 (99% de rendimiento) y 98 (93%) en
>95% de, como se juzga por análisis espectroscópico ^{1}H RMN
de los ésteres Mosher correpondientes (Dale, J. A.; Dull, D. L.;
Moscher, H. S. J. Org. Chem. 1969, 34, 2543-2549;
Dale, J. A.; Mosher, H. S. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95,
512-519). Posterior a la bencilación del grupo
hidroxilo primario, seguido por la remoción del grupo sililo en el
otro extremo de la molécula conduce a los alcoholes primarios
deseados 85 y 86, respectivamente.
El yoduro de vinilo de cadena lateral
indispensable 87 se sintetiza como se muestra en el Esquema 11. Un
acoplamiento Sonogashira de
5-metil-2-bromopiridino
99 con propino (Arcadi, A.; et al. Tetrahedron 1994, 50,
437-452) produce el alquino 100 con 98% de
rendimiento. Éste se hidroestanila luego, y el estaño se intercambia
por yodo (86% para las dos etapas) mediante el mismo método como
aquel empleado para preparar el precursor de cadena lateral tiazol
17 (Esquema 5), produciendo así el yoduro 87 por vía de estanano 101
(100% de rendimiento).
Las etapas finales de la síntesis de los
análogos piridina objetivo se describen en los Esquemas 12 y 13. La
oxidación de los alcoholes 85 y 86 con periodinano
Dess-Martin es seguido por el acoplamiento aldol
estereoselectivo con cetona 18 (Nicolaou, K. C.; et al. J.
Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7974-7991) previamente
empleada (vide supra). Este acoplamiento se
desarrolla de acuerdo con nuestro procedimiento general (Nicolaou,
K. C.; et al. Chem. Eur. J. 2000, 6,
2783-2800), que produce aldoles 102 (75% de
rendimiento) y 108 (89% de rendimiento) con un dr de ca.
10:1 (por espectroscopia ^{1}H RMN) en ambos casos. La elaboración
adicional de estos compuestos (102 y 108) involucran la protección
TBS de sus alcoholes secundarios, la remoción selectiva del grupo
TBS primario (HF\cdotpy), la oxidación del alcohol primario
resultante (DMP; NaClO_{2}), y metilación del ácido carboxílico
así obtenido, que conduce los compuestos 104 y 110, como se muestra
en el Esquema 12. La hidrogenólisis del bencil éter de 104 y 110 es
seguido por la oxidación de los alcoholes primarios resultantes
(105 y 111) para los aldehídos correspondientes (DMP) y la
homologación para instalar el átomo de carbono C15, produciendo así
aldehídos 107 y 113 por vía de éteres enol 106 y 112,
respectivamente.
El cis-aldehído 107 se somete
luego al acoplamiento
Nozaki-Hiyama-Kishi con yoduro de
vinilo 87 para producir metil éster 114 (43%, no optimizado), que
se hidroliza al ácido correspondiente (115) con 76% de rendimiento
(Esquema 13). La hidrólisis éster (114\Box115) es extremadamente
lenta, requiere 4 días para terminación. Cuando la misma secuencia
se aplica al compuesto trans 113, éste probó imposible
hidrolizar el metil éster correspondiente en una tasa práctica
después del acoplamiento
Nozaki-Hiyama-Kishi. Claramente, se
necesita otro grupo protector para el ácido carboxílico C1, y
optamos por tratar un éster trimetilsililetilo (TMSE) en cambio de
metil éster. En el caso, en que el aldehído 113 se reduce al éster
hidroxi 118 (NaBH_{4}, 72% de rendimiento), que se podría
hidrolizar ahora al ácido hidroxi correspondiente y protegido
(TMSE-OH, EDC, 4-DMAP), que produce
el éster TMSE 119 con 81% de rendimiento. La hidrólisis de aldehído
directa 113 no es exitosa, que dicta la adopción del anterior plan
que requiere reducción para el alcohol antes de hidrólisis. La
reoxidación de 119 con periodinano Dess-Martin da el
aldehído 120 (93% de rendimiento), que experimenta levemente el
acoplamiento Nozaki-Hiyama-Kishi con
87 para dar éster hidroxi 121 con 71% de rendimiento. La división
del éster TMSE con TBAF procede ahora ligeramente, dando ácido
hidroxi 122 en alto rendimiento. Ambos isómeros cis y
trans 115 y 122 se ciclizan utilizando el protocolo Yamaguchi
(Inanaga, J.; et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52,
1989-1993; Mulzer, J.; et al. Synthesis 1992,
215-228; Nicolaou, K. C.; et al. Chem. Eur.
J. 2000, 6, 2783-2800) (70% de rendimiento), después
de lo cual los epímeros C15 se separan cromatográficamente,
produciendo los compuestos 116, 117, 123 y 124. La desililación de
estos compuestos produce finalmente las epotilonas ciclopropilo
9-12 deseadas en excelentes rendimientos.
Los materiales de partida utilizados aquí están
comercialmente disponibles o se pueden preparar en una forma
conocida per se.
En las Figuras 13, 14, y 16 a 19 la preparación
de un compuesto de la fórmula I o II se describe en donde X es
CH_{2} y Ar es un radical representado por la siguiente
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1} y R_{3} son H y
R_{2} es
metilo.
Los compuestos de fórmula I, en donde dicho
radical R^{1} forma una primera estructura de anillo fusionado
con R^{2} o es un radical seleccionado de -H y un alquilo de
cadena recta o ramificada C1-C6 representado por
-(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3}))_{n}, donde 1\leqn\geq6
y Z^{1}, Z^{2}, y Z^{3} cada uno es un radical seleccionado
independientemente del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -OH,
-NH_{2}, y -(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3})), con una
condición que, si uno cualquiera de Z^{1}, Z^{2}, o Z^{3} es
-OH o -NH_{2}, entonces cada uno de los Z^{1}, Z^{2}, y
Z^{3} restantes se seleccionan independientemente del grupo que
consiste de -H un -(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3}));
R^{2} forma la primera estructura de anillo
fusionada con R^{1} o forma una segunda estructura de anillo
fusionada con R^{3} o es un radical seleccionado del grupo que
consiste de -H y un alquilo de cadena recta o ramificada
C1-C6 representado por
-(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3}))_{n}, donde 1\leqn\geq6
y Z^{1}, Z^{2}, y Z^{3} cada uno es un radical seleccionado
independientemente del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -OH,
-NH_{2}, y -(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3})), con una
condición que, si uno cualquiera de Z^{1}, Z^{2}, o Z^{3} es
-OH o -NH_{2}, entonces cada uno de los Z^{1}, Z^{2}, y
Z^{3} restantes se seleccionan independientemente del grupo que
consiste de -H y -(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3}));
R^{3} forma dicha segunda estructura de anillo
fusionada con R^{2} o es un radical seleccionado del grupo que
consiste de -H y un alquilo de cadena recta o ramificada
C1-C6 representado por
-(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3}))_{n}, donde 1\leqn\geq6
y Z^{1}, Z^{2}, y Z^{3} cada uno es un radical seleccionado
independientemente del grupo que consiste de -H, -F, -Cl, -Br, -OH,
-NH_{2}, y -(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3})), con una
condición que, si uno cualquiera de Z^{1}, Z^{2}, o Z^{3} es
-OH o -NH_{2}, entonces cada uno de los Z^{1}, Z^{2}, y
Z^{3} restantes se seleccionan independientemente del grupo que
consiste de -H y -(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3}));
dicha primera o segunda estructura de anillo
fusionada es un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros
fusionado con o sin sustituyentes alquilo de cadena recta o
ramificada C1-C6; se puede obtener, por ejemplo, al
hacer reaccionar primero un derivado piridino de fórmula VII
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
tienen los significados como se definió anteriormente, en un
disolvente adecuado con HCCCH_{3} en la presencia de un
catalizador Pd(II) y yoduro de cobre (I), que presenta un
derivado piridino de fórmula
VIII,
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
tienen los significados como se definió
anteriormente,
hidroestanilar el producto obtenido de la
fórmula VIII en una segunda etapa con el fin de obtener un derivado
piridino de fórmula IX.
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
tienen los significados como se definió anteriormente, cuyo derivado
piridino de fórmula IX se transforma en la tercera etapa mediante
la reacción con yodo dentro del yoduro correspondiente de la
fórmula
X
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
tienen los significados como se definió anteriormente. Dicho yoduro
de fórmula X se puede emplear entonces en la secuencia de reacción
ilustrada en las Figuras 18 y 19 en cambio del compuesto del número
87.
Adicionalmente, dicho yoduro de la fórmula X
puede, por ejemplo, también ser empleado en la secuencia de reacción
ilustrada en las Figuras 11, 12 en cambio del yoduro del número 17
dando así los compuestos de fórmula I, en donde X es un diradical
de la fórmula -CH_{2}-CH_{2}- y Ar es un radical
representado por la siguiente estructura:
En donde R_{1,} R_{2} y R_{3} tienen los
significados suministrados para un compuesto de formula X.
El termino "grupos protectores para un grupo
hidroxi" como se utiliza aquí se refieren a grupos protectores
lábiles ácidos para un grupo hidroxi, cuyos grupos son conocidos
como tales. Es una característica de los grupos protectores que
ellos se prestan a si mismos fácilmente, es decir, sin reacciones
secundarias no deseadas, para la remoción, típicamente mediante
solvólisis, reducción, fotolisis o también mediante actividad de
enzima, por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones
fisiológicas, y que ellos no están presentes e los productos
finales. Los especialistas saben, o pueden establecer fácilmente,
cuales grupos protectores son adecuados con las reacciones
mencionadas anteriormente o a continuación.
La protección de los grupos hidroxi por los
grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones
de división se describen por ejemplo en los trabajos de referencia
estándar, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in
Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in
T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley,
New York 1981, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross
and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in
"Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic
chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/l, Georg Thieme
Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit,
"Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides,
proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel
1982, and in Jochen Lehman, "Chemie der Kohlenhydrate:
Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates:
monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart
1974.
Los grupos protectores preferidos son silil
éteres que son lábiles ácidos como el
tert-butil-dimetil-silil
(TBS) eter, trietilsilil (TES) eter, triisopropilsilil (TIPS) éter,
dietilisopropilsilil (DEIPS) eter, isopropildimetilsilil (IPDMS)
éter o texildimetilsilil (TDS) eter.
Las actividades biológicas de las epotilonas
sintetizadas se evaluaron a través de la citotoxicidad y de ensayos
de polimerización de tubulina. La citotoxicidad se evaluó primero en
un conjunto de líneas celulares de carcinoma de ovario, que
incluyen una línea celular parenteral (IA9) y tres líneas celulares
resistentes a fármaco, hasta ver las líneas celulares resistentes a
paclitaxel (Giannakakou, P.; et al. J. Biol. Chem. 1997, 272,
17118-17125) IA9/PTX10 y IA9/PTX22 y la línea
celular resistente de epotilona (Giannakakou, P.; et al.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97, 2904-2909) 1
A91A8. Estas líneas celulares resistentes poseen diferentes
mutaciones adquiridas de \beta-tubulina que
afectan la interacción del fármaco tubulina y dan como resultado una
polimerización afectada de tubulina impulsada por taxano y
epotilona. Los resultados de estas investigaciones biológicas se
resumen en la tabla 1. Los estudios de citotoxicidad adicionales
fueron hechos utilizando un conjunto de líneas celulares cancerosas
epidermoides humanas, que incluyen una línea celular parenteral
(KB-31), y una línea celular resistente a
paclitaxel (debido a la sobre expresión de P-gp)
(KB-8511). Los resultados de estos estudios se
resumen en la Tabla 2.
De acuerdo con los reportes previos (Nicolaou,
K.C.; et al. ChemBioChem 2001, 1, 69-75;
Johnson, J.; et al. Org. Lett. 2000, 2,
1537-1540), encontramos que la ciclopropilo
epotilona A (3) inhibe ligeramente mas potentemente el crecimiento
celular del 1A9 y el KB-31 que la epotilona del
compuesto padre A (1). La 15S-ciclobutil epotilona
A (4) retiene buena actividad pero es menos potente que cualquiera
de la 1 o la 3. Es notorio que el isómero 15R (5 y 6) de ambos
compuestos son inactivos a bajas concentraciones contra las células
sensibles parenterales 1A9 y KB-31. De manera
interesante, aun las epotilonas (12R,
13S)-trans-sustituidas 7 y 8 mostraron buena
actividad, de nuevo siendo el análogo del ciclopropilo el mas
potente. Estos resultados están de acuerdo con nuestro reporte
previo con relación los análogos de trans-epóxido de
epotilona A y B (Nicolaou, K. C.; et al. Angew. Chem. Int.
Ed. Engl. 1997, 36, 2097-2103). En otro estudio
(Nicolaou, K. C.; et al. Chem. Biol. 1998, 5,
365-372), encontramos que las
(13R)-ciclopropilo epotilona 125 y 126 (ver
figura 2), originalmente de manera incorrecta asignadas como
(13S)-diastereómeros, fueron inactivas. Así,
hemos preparado ahora y probado todos los cuatro posibles
diastereómeros de la 12, 13-ciclopropilo epotilona,
y sobre la base de estos resultados, parecería que mientras que la
configuración en C12 tiene relativamente poca influencia en la
citotoxicidad, es esencial la configuración 13S.
Es notorio que los compuestos activos (3, 4, 7,
8, 9 y 11) despliegan un perfil de citotoxicidad similar contra los
mutantes de \beta-tubulina comparados con la
epotilona A (1) (ver Tabla 1). En otras palabras estos compuestos
pierden alguna actividad contra los clones PTX10 (\beta270) y A8
(\beta274) que sugieren que los residuos 270 y 274 son
importantes para la unión de estos análogos de la tubulina. Sin
embargo, el análogo mas activo (11) retiene aun el IC_{50}<10
nM para todas estas líneas celulares. Adicionalmente, encontramos
que en el estudio habitual, y de acuerdo con los reportes previos
(Nicolaou, K. C.; et al. ChemBioChem 2001, 1,
69-75; Giannakakou, P.; et al. J. Biol. Chem.
1997, 272, 17118-17125; Giannakakou, P.; et
al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97,
2904-2909) que el clon seleccionado paclitaxel PTX22
(\beta364) retiene la sensibilidad a las epotilonas,
especialmente en el caso de los análogos mas activos (9 y 11) donde
los valores de resistencia relativa (RR) son <1.
El análisis de citotoxicidad se suplemento con
datos provenientes de dos ensayos de polimerización de tubulina
in vitro independientes. En un ensayo, se determinó la
fracción de la tubulina polimerizada en microtúbulos luego de la
exposición a una concentración dada del compuesto respectivo (ver
Tabla 2). En el otro ensayo, se determina las cinéticas de
polimerización de la tubulina luego de la exposición a los
compuestos respectivos utilizando tubulina de cerebro de rata a
través de la medición de la absorbancia a 350 nm (ver figura 3).
Para este análisis, el paclitaxel, epotilona A (1) y la epotilona B
(2) se utilizaron como controles mientras que los compuestos 9, 11
y 12 se seleccionaron para análisis in vitro. El compuesto 12
no tuvo actividad in vitro consiste con la falta de
actividad citotóxica de este compuesto (Tabla 1). Los compuestos 9 y
11 exhibieron buena actividad in vitro aunque el máximo
grado de polimerización de tubulina inducida por estos compuestos
fue mas pequeño comparado con el inducido por la epotilona A (1). Si
embargo, la actividad citotóxica creciente de los compuestos 9 y 11
con relación a la epotilona A (1) podría ser potencialmente
explicada por las cinéticas mas rápidas de polimerización inducidas
por los compuestos 9 y 11 [tiempo a A_{350} = 0.25 es <1 min
para los compuestos 9 y 11, y 2 min para la epotilona A (1)].
Finalmente, los productos de polimerización de
la tubulina de estos compuestos se examino mediante microscopia
electrónica (figura 4) para reglamentar el incremento potencial en
la absorbancia debido a la formación de polímeros no microtúbulo.
Como se ve en la figura 4, todos los compuestos probados indujeron
la formación de polímeros microtúbulo con la excepción del
compuesto 12 donde no se observaron microtúbulos.
La figura 1 muestra las estructuras de una serie
de los análogos de ciclopropilo y ciclobutilo epotilona
(3-12). Los estudios biológicos con los compuestos
sintetizados condujeron a la identificación de los análogos de
epotilona 3, 4, 7, 8, 9 y 11 como potentes promotores de
polimerización de tubulina y agentes citotóxicos con (12R, 13S,
15S)- ciclopropil 5-metilpiridina epotilona A (11)
como el compuesto mas poderoso cuya potencias (IC_{50} = 0.6 nM
contra la línea celular del carcinoma del ovario 1A9) aproximaciones
a aquellas de la epotilona B. estas investigaciones condujeron a un
numero de relaciones de actividad de estructura importante,
incluyendo la conclusión de que ni el epóxido ni la estereoquímica
en C12 son esenciales, mientras que la estereoquímica tanto en C13
como en C15 son cruciales para la actividad biológica. Estos
estudios también confirmaron la importancia de los grupos
funcionales ciclopropilo y 5-metilpiridina a
conferir propiedades biológicas potentes y potencialmente
clínicamente útiles a el andamiaje de la epotilona.
La figura 2 ilustra el análisis retrosintético
utilizado para la síntesis química de los análogos de epotilona 12,
13-cicloalcano tiazol epotilona 3-8.
el acoplamiento Nozaki-Hiyama-Kishi
(Takai, K.; et al. Tetrahedron Lett. 1983, 24,
5281-5284; Jin, H.; et al. J. Am. Chem. Soc.
1986, 108, 5644-5646), una reacción de aldol y la
lactonización de Yamaguchi (Inanaza, J.; et al. Bull. Chem.
Soc. Jpn. 1979, 52, 1989-1993; Mulzer, J.; et
al. Synthesis 1992, 215-228; Nicolaou, K. C.;
et al. Chem. Eur. J. 2000, 6, 2783-2800;
Nicolaou, K. C.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119,
7974-7991) se emplearon para desconectar los tres
enlaces estratégicos como se indica, revelando los elementos
fundamentales 13-16, 17 y 18. El montaje y
elaboración de estos elementos fundamentales para los objetivos
finales es seguir el orden mostrado en el esquema 1. Así, el
acoplamiento del fragmento de aldehído C7-C15 con
el vinil yoduro heterocíclico, seguido por la elaboración y reacción
aldol con el segmento de cetona C1-C6 conduciría,
luego de elaboración ulterior, a un ácido
seco-hidróxido deseado. La ciclización de acuerdo
con la estrategia de Yamaguchi previa (Inanaza, J.; et al.
Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 1989-1993; Mulzer,
J.; et al. Synthesis 1992, 215-228; Nicolaou,
K. C.; et al. Chem. Eur. J. 2000, 6,
2783-2800; Nicolaou, K. C.; et al. J. Am.
Chem. Soc. 1997, 119, 7974-7991) conduciría, luego
de la desprotección, a los análogos de epotilona deseados.
La figura 3 es un esquema que muestra la
preparación del elemento fundamental 13. Reactivos y condiciones:
(a) (COCl)_{2} (1.5 equiv), DMSO (2.0 equiv), Et_{3}N
(5.0 equiv), CH_{2}Cl_{2}, -78ºC; (b) MeOCH_{2}PPh_{3}Cl
(1.5 equiv), NaHMDS (1.4 equiv), THF, -78ºC; (c) cat. HCl, acetona:
agua 9:1 65ºC, 1 h, 85% sobre tres pasos; (d) 21 (1.5 equiv),
n-BuLi (3.0 equiv), THF, -78ºC, 78%; (e)
(NCO_{2}K)_{2} (20 equiv), HOAC (40 equiv), MeOH, py,
25ºC, 48 h, 94%; (f) Ac_{2}O (1.1 equiv), Et_{3}N (1.2 equiv),
4-DMAP (0.1 equiv), CH_{2}Cl_{2}, 25ºC, 0.5 h,
88%; (g) 20% Pd(OH)_{2}/C, H_{2} (1 atm),
EtOAc:EtOH 1:1, 25ºC, 2 h, 76%; (h) TPAP (0.05 equiv), NMO (1.5
equiv), MS 4ª, CH_{2}Cl_{2}, 25ºC, 1 h, 89%; (i)
MeOCH_{2}PPH_{3}Cl (1.2 equiv), NaHMDS (1.1 equiv), THF, 0ºC,
71%; (j) cat. HCl, acetona:agua 9:1, 55-60ºC, 2 h,
87%. 4-DMAP =
4-dimetil-aminopiridina, NaHMDS =
hexametildisilazida de sodio, NMO = N-metilmorfolino
N-óxido, py = piridina, TPAP =
tetra-n-propil amonio
perrutenato.
La figura 4 es un esquema que muestra la
síntesis del aldehído 14. reactivos y condiciones: (a) DME (2.2
equiv), Et_{2}Zn (2.2 equiv), CH_{2}I_{2}, (4.4 equiv), 28
(1.2 equiv) CH_{2}Cl_{2}, 98% rendimiento, >90%ee; (b)
Et_{3}N (6.0 equiv), SO_{3}.py (3.0 equiv), CH_{2}Cl_{2}:
DMSO 4:1, 0ºC, 2h; (c) MeOCH_{2}PPh_{3}Cl (1.5 equiv), NaHMDS
(1.3 equiv), THF, -40 a 25ºC, 12 h, 81% sobre dos pasos; (d) TBAF
(1.5 equiv), THF, 25ºC, 2 h; (e) NaH (1.5 equiv), BnBr (2.0 equiv),
THF:DMF 5:1, 0 a 25ºC, 10 h; (f) cat. HCl, acetona:agua 9:1, 50ºC,
5 h; (g) 21 (1.5 equiv), NaHMDS (2.8 equiv), TMSCI (1.5 equiv), THF,
58% sobre cuatro pasos; (h) (NCO_{2}K)_{2} (20 equiv),
HOAc (40 equiv), MeOH, py, 25ºC, 7 h; (i) Ac_{2}O (2.0 equiv),
Et_{3}N (5.0 equiv), 4-DMAP (0.1 equiv),
CH_{2}Cl_{2}, 0ºC, 20 min; (j) 20% Pd(OH)_{2}/C,
H_{2} (1 atm), EtOAc:EtOH 1:1, 25ºC, 6 h, 98% sobre tres pasos;
(k) DMP (1.2 equiv), CH_{2}Cl_{2}, 0 a 25ºC, 40 min.
4-DMAP =
4-dimetilaminopiridina,
DMP = Dess-Martin periodinano, NaHMDS = hexametildisilazida de sodio, py = piridina.
DMP = Dess-Martin periodinano, NaHMDS = hexametildisilazida de sodio, py = piridina.
La Figura 5 es un esquema para la síntesis de
los aldehídos de elemento fundamental 15 y 16. Reactivos y
Condiciones: (a) DMP (1.2 equiv), NaHCO_{3} (5.0 equiv),
CH_{2}Cl_{2}, 25ºC, 3 h, 95%; (b) iniciando con alcohol 33:
(COCl)_{2}
(1.1 equiv), DMSO (2.2 equiv), Et_{3}N (5.0 equiv), CH_{2}Cl_{2}, -78ºC; entonces Et_{3}N, 25ºC, 5 días, 88% sobre 2 etapas; (c) MeOCH_{2}PPh_{3}Cl (1.15 equiv), NaHMDS (1.10 equiv), THF, -78 a 25ºC, 89%; (d) 0.12 N HCl (aq):acetona (1:9), reflujo, 1 h, 98% (35), 94% (40); (e) 21 (2.0 equiv), NaHMDS (3.8 equiv), THF, 0ºC, 2 h; luego TMSCl (2.0 equiv), 25ºC, 20 min; entonces 35 (o 40), THF, -78 a 25ºC, 20 h, 59% (36), 83% (41); (f) (NCO_{2}K_{2}) (20 equiv), AcOH (40 equiv), py:MeOH (5:1), 25ºC, 48h; entonces PtO_{2} (0.05 equiv), H_{2} (1 atm), MeOH, 25ºC, 20 min, 82%; (g) 10% en peso de Pt sobre carbono (0.02 equiv), EtOAc, 25ºC, 8 h, 96%; (h) TBSOTf (1.0 equiv), 2,6-lutidina (2.5 equiv), CH_{2}Cl_{2}, -78 a 0ºC, 20 min; (i) DIBAL (2.0 equiv), CH_{2}Cl_{2}, -78ºC, 5 min, 99% (38), 90% (43) para 2 etapas; (j) DMP (1.2 equiv), NaHCO_{3} (5.1 equiv), CH_{2}Cl_{2}, 25ºC, 3 h, 94%; (k) (COCl)_{2} (1.1 equiv), DMSO (2.2 equiv), Et_{3}N (5.0 equiv), CH_{2}Cl_{2}, -78 a 25ºC, 97%; (l) MeOCH_{2}PPh_{3}Cl (1.15 equiv), NaHMDS (1.10 equiv), THF, -78 a 25ºC; (m) 0.12 N HCl (aq):acetona (1:9), reflujo, 1 h; (n) Ac_{2}O (1.1 equiv), Et_{3}N (2.5 equiv), 4-DMAP (0.02 equiv), CH_{2}Cl_{2}, 0ºC, 20 min, 60% (15), 62% (16) para 3 etapas, DIBAL= hidruro de diisobutilaluminio, 4-DMAP= 4-dimetilamino-piridina, DMP= Dess-Martin periodinano, NaHMDS= hexametildisilazida de sodio, py = piridina, TMSCl = clorotrimetil-
silano.
(1.1 equiv), DMSO (2.2 equiv), Et_{3}N (5.0 equiv), CH_{2}Cl_{2}, -78ºC; entonces Et_{3}N, 25ºC, 5 días, 88% sobre 2 etapas; (c) MeOCH_{2}PPh_{3}Cl (1.15 equiv), NaHMDS (1.10 equiv), THF, -78 a 25ºC, 89%; (d) 0.12 N HCl (aq):acetona (1:9), reflujo, 1 h, 98% (35), 94% (40); (e) 21 (2.0 equiv), NaHMDS (3.8 equiv), THF, 0ºC, 2 h; luego TMSCl (2.0 equiv), 25ºC, 20 min; entonces 35 (o 40), THF, -78 a 25ºC, 20 h, 59% (36), 83% (41); (f) (NCO_{2}K_{2}) (20 equiv), AcOH (40 equiv), py:MeOH (5:1), 25ºC, 48h; entonces PtO_{2} (0.05 equiv), H_{2} (1 atm), MeOH, 25ºC, 20 min, 82%; (g) 10% en peso de Pt sobre carbono (0.02 equiv), EtOAc, 25ºC, 8 h, 96%; (h) TBSOTf (1.0 equiv), 2,6-lutidina (2.5 equiv), CH_{2}Cl_{2}, -78 a 0ºC, 20 min; (i) DIBAL (2.0 equiv), CH_{2}Cl_{2}, -78ºC, 5 min, 99% (38), 90% (43) para 2 etapas; (j) DMP (1.2 equiv), NaHCO_{3} (5.1 equiv), CH_{2}Cl_{2}, 25ºC, 3 h, 94%; (k) (COCl)_{2} (1.1 equiv), DMSO (2.2 equiv), Et_{3}N (5.0 equiv), CH_{2}Cl_{2}, -78 a 25ºC, 97%; (l) MeOCH_{2}PPh_{3}Cl (1.15 equiv), NaHMDS (1.10 equiv), THF, -78 a 25ºC; (m) 0.12 N HCl (aq):acetona (1:9), reflujo, 1 h; (n) Ac_{2}O (1.1 equiv), Et_{3}N (2.5 equiv), 4-DMAP (0.02 equiv), CH_{2}Cl_{2}, 0ºC, 20 min, 60% (15), 62% (16) para 3 etapas, DIBAL= hidruro de diisobutilaluminio, 4-DMAP= 4-dimetilamino-piridina, DMP= Dess-Martin periodinano, NaHMDS= hexametildisilazida de sodio, py = piridina, TMSCl = clorotrimetil-
silano.
La Figura 6 es un esquema que ilustra la
síntesis de vinil yoduro de tiazol 17. Reactivos y Condiciones: (a)
PPh_{3} (4.0 equiv), CBr_{4} (2.0 equiv), CH_{2}Cl_{2}, 0ºC,
4 h, 88%; (b) NaHMDS (1.0 equiv), MeLi (2.0 equiv), Mel (5.0
equiv), -78 a 25ºC, 12 h, 97%; (c) n-BuLi (4.0
equiv), (n-Bu_{3}Sn)_{2} (4.0 equiv),
CuCN (2.0 equiv), MeOH (110 equiv), THF, 87%; (d) I_{2} (1.1
equiv), CH_{2}Cl_{2}, 0ºC, 99%. NaHMDS= hexametildisilazida de
sodio.
Las Figuras 7 y 8 son esquemas que muestran las
síntesis de los análogos de epotilona 3, 5, y 7. Reactivos y
Condiciones: (a) 17 (1.5-2.0 equiv), CrCl_{2}
(10-13 equiv), NiCl_{2} (0.02-0.13
equiv), DMSO, 25ºC, 6-12 h, 56% (48), 91% de 32;
(b) DMP (1.2 equiv), CH_{2}Cl_{2}, 0 a 25ºC, 0.5 h, 83%; (c)
(-)-DlPCI (3.0 equiv), Et_{2}O, -15 a 25ºC, 18 h,
84%; (d) TBSOTf (1.1-2.0 equiv),
2,6-lutidina (2.5 equiv), CH_{2}Cl_{2}, -78ºC,
0.5-1 h, 91-100%; (e) DIBAL
(2.0-3.1 equiv), CH_{2}Cl_{2}, -78ºC, 15
min-1 h, 93-96%; (f) DMP (1.2
equiv), CH_{2}Cl_{2}, 25ºC, 1.5h; (g) LDA (1.3 equiv),
18(3.0 equiv), THF, -78ºC, 4 min, 63% (51), 70%(60); (h)
TBSOTf (2.0 equiv), 2,6-lutidina (2.5 equiv),
CH_{2}Cl_{2}, -20 a 25ºC, 1.5-12 h, 86% (52),
94% (61); (i) HF\cdotpy, py, 0-25ºC,
3-4 h; (j) DMP (1.2-1.5 equiv),
NaHCO_{3} (1.5 equiv), CH_{2}Cl_{2}, 25ºC, 15
min-2 h; (k) NaClO_{2} (5.0 equiv),
2-metil-2-buteno
(7.5 equiv), NaH_{2}PO_{4} (2.5 equiv), t-BuOH:H_{2}O
4:1, 25ºC, 10-12 min; (l) TBAF (12 equiv), THF,
25ºC, 16-26 h, 46% sobre 4 etapas (53); (m)
2,4,6-triclorobenzoilcloruro (2.4 equiv), Et_{3}N
(6.0 equiv), THF, 0ºC, 1h, entonces 4-DMAP (2.2
equiv), tolueno, 75ºC, 3-11 h, 42% (54), 27% (55),
53% sobre 5 etapas (63); (i) 20% TFA en CH_{2}Cl_{2}, 0ºC, 2 h,
78% (3), 65% (5); (o) 25% TFA en CH_{2}Cl_{2}, 25ºC, 7 h,
73%.
DIBAL = hidruro de diisobutilaluminio, DIPCI = diisopinocmfeil cloroborano, 4-DMAP = 4-dimetilaminopiridina, DMP = Dess-Martin periodinano, LDA = diisopropilamida de litio, NaHMDS = hexametildisilazida de sodio, py = piridina, TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio.
DIBAL = hidruro de diisobutilaluminio, DIPCI = diisopinocmfeil cloroborano, 4-DMAP = 4-dimetilaminopiridina, DMP = Dess-Martin periodinano, LDA = diisopropilamida de litio, NaHMDS = hexametildisilazida de sodio, py = piridina, TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio.
Las Figuras 9 y 10 son esquemas que muestran la
síntesis de los análogos de cis-ciclobutil epotilona
4 y 6. Reactivos y Condiciones: 17 (1.5 equiv), CrCl_{2} (12.6
equiv), NiCl_{2} (0.13 equiv), DMSO, 25ºC, 6 h, (89%, 2:3 mezcla
de efímeros C15); (b) TBSOTf (1.0 equiv),
2,6-lutidina (2.5 equiv), CH_{2}Cl_{2}, -78 a
0ºC, 20 min; (c) DIBAL (2.0 equiv), CH_{2}Cl_{2}, -78ºC, 5 min,
99% para 2 etapas; (d) DMP (1.2 equiv), CH_{2}Cl_{2}, 25ºC, 1.5
h; (e) LDA (3.1 equiv), 18 (3.0 equiv), THF, -78ºC, 4 min, 67% para
2 etapas; (f) TBSOTf (2.0 equiv), 2,6-lutidina (2.5
equiv), CH_{2}Cl_{2}, -20 a 25ºC, 1.5 o 12 h, 96%; (g)
HF\cdotpy, py, THF, 0 a 25ºC, 3 h, 91%; (h) DMP
(1.2-1.5 equiv), NaHCO_{3} (1.5 equiv),
CH_{2}Cl_{2}, 25ºC, 15 min o 2 h; (i) NaClO_{2} (5.0 equiv),
2-metil-2-buteno
(7.5 equiv), NaH_{2}PO_{4} (2.5 equiv),
t-BuOH:H_{2}O 4:1, 25ºC, 10-20
min, 93% para 2 etapas; (j) TBAF (12 equiv), THF, 25ºC,
16-26 h, 54%; (k)
2,4,6-triclorobenzoilcloruro (2.4 equiv), Et_{3}N
(6.0 equiv), THF, 0ºC, 1 h, entonces 4-DMAP (2.2
equiv), tolueno, 75ºC, 3 u 11 h, 21% (73), 38% (74); (l) 20 v/v%
TFA en CH_{2}Cl_{2}, 25ºC, 1 u 8 h, 61% (4), 60% (6).
4-DMAP =
4-dimetilamino-piridina, DMP =
Dess-Martin periodinano, LDA = diisopropilamida de
litio, py = piridina, TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio.
La Figura 13 muestra el análisis retrosintético
y fragmentos clave para los análogos de epotilona
9-12. La estrategia divisada para la construcción
de las cicloalcano epotilonas de piridina (9-12) es
similar a aquella utilizada para la síntesis total de sus
contrapartes de tiazol excepto para la reversa del orden de
acoplamiento de los fragmentos. Así, la reacción de aldol de los
elementos fundamentales 84 y 85 con cetona 18 precederá ahora el
acoplamiento Nozaki-Hiyama-Kishi con
vinil yoduro 86.
La Figura 14 es un esquema para la síntesis de
los alcoholes 85 y 86. Reactivos y Condiciones: (a) NaHMDS (2.1
equiv), TMSCl (1.1 equiv), THF, -78 a 25ºC, 6 h, 68%; (b) TBPDSCl
(1.1 equiv), imidazol (2.0 equiv), DMF, 25ºC, 1 h, 89%; (c) 10%
Pd/C, H_{2} (1 atm), MeOH:THF 5:1, 50ºC, 10 h, 75%; (d) PPh_{3}
(1.4 equiv), 4-DMAP (0.01 equiv), I_{2} (1.5
equiv), imidazol (2.0 equiv), MeCN/Et_{2}O, 25ºC, 1 h, 93%; (e)
n-BuLi (3.3 equiv),
3-(terc-butildimetilsililoxi)propino (3.5
equiv), THF/HMPA, -78 a -30ºC, 2.5 h, 72%; (f)
BF_{3}\cdotOEt_{2} (2.0 equiv), CH_{2}Cl_{2}, 25ºC, 1.5
h, 89%; (g) NiCl_{2} (1.0 equiv), NaBH_{4} (1.0 equiv), EDA
(3.0 equiv), H_{2} (1 atm), EtOH, 0ºC, 1 h, 95%; (h) LiAlH_{4}
(1.0 equiv), MeOH (1.0 equiv), THF, 50ºC, 0.5 h, 83%; (i) DME (2.2
equiv), Et_{2}Zn (2.2 equiv), CH_{2}l_{2} (4.4 equiv), 28 (1.2
equiv), CH_{2}Cl_{2}, -15 a 25ºC. 6 h, 99% (96), 93% (98); (j)
Ag_{2}O (3.0 equiv), BnBr (2.6 equiv), TBAl (0.1 equiv), tolueno,
24 h, 25 a 50ºC; (k) TBAF (5.0 equiv), THF, 25ºC, 4 h, 83% (85), 85%
(86) sobre 2 etapas. 4-DMAP =
4-dimetilamino-piridina, DME =
dimetoxietano, DMP = Dess-Martin periodinano, EDA =
etilenodiamina, HMPA = hexametilfosforamida,
NaHMDS = hexametildisilazida de sodio, TBAF = fluoruro de tretabutilamonio, TBAI = yoduro de tetrabutilamonio.
NaHMDS = hexametildisilazida de sodio, TBAF = fluoruro de tretabutilamonio, TBAI = yoduro de tetrabutilamonio.
La Figura 15 muestra la síntesis del vinil
alcohol de piridina 87. Un acoplamiento de Sonogashira de
5-metil-2-bromopiridina
99 con propino (Arcadi, A.; et al. Tetrahedron 1994, 50,
437-452) produjo alquino 100 con 98% de rendimiento.
Éste fue entonces hidroestanilado, y el estaño se intercambió por
yodo (86% para dos etapas) mediante el mismo método que se empleó
para preparar el precursor de la cadena lateral de tiazol 17
(Esquema 5), produciendo así yodo 87 por vía de estanano 101 (100%
de rendimiento). Reactivos y Condiciones:
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0.01 equiv), Cul (0.02
equiv), propino (1 atm), DMF/(i-Pr)_{2}NH,
25ºC, 3 h, 98%; (b) n-BuLi (4.0 equiv),
(n-Bu_{3}Sn)_{2} (4.0 equiv), CuCN (2.0 equiv),
MeOH (110 equiv), THF, -10ºC, 15 h, 86%; (c) I_{2} (1.05 equiv),
CH_{2}Cl_{2}, 25ºC, 5 min, 100%.
Las Figuras 16 y 17 son esquemas que muestran la
síntesis de los aldehídos 107 y 113. Reactivos y Condiciones: (a)
DMP (1.2 equiv), CH_{2}Cl_{2}, 25ºC, 1.5 h; (b) LDA (2.5 equiv),
18 (2.4 equiv), THF, -78ºC, 4 min, 75% (102), 89% (108) sobre 2
etapas, (c) TBDPSOTf (4.0 equiv), 2,6-lutidina (5.0
equiv), CH_{2}Cl_{2}, -20 a 25ºC, 1 h, 93% (103), 100% (109);
(d) HF\cdotpy, py, 25ºC, 2 h; (e) DMP (1.2 equiv), NaHCO_{3}
(1.5 equiv), CH_{2}Cl_{2}, 25ºC, 6 h; (f) NaClO_{2} (5.0
equiv),
2-metil-2-buteno
(7.5 equiv), NaH_{2}PO_{4} (2.5 equiv), t-BuOH:H_{2}O
4:1, 25ºC, 10 min; (g) TMSCHN_{2} (2.0 equiv), MeOH:benceno 1:1,
92% (104), 88% (110) sobre 4 etapas; (h) 20%
Pd(OH)_{2}/C, H_{2} (1 atm), EtOAc:EtOH 1:1, 25ºC,
6 h, 93% (105), 80% (111); (i) DMP (1.2 equiv), NaHCO_{3} (1.5
equiv), CH_{2}Cl_{2}, 25ºC, 1.5 h; (j) MeOCH_{2}PPh_{3}Cl
(1.5 equiv), NaHMDS (1.3 equiv), THF, -40 a 25ºC, 70% (106), 79%
(112); (k) TsOH (20 equiv), dioxano:H_{2}O 10:1, 50ºC, 5 h; luego
la sililación como en (c), 61% (107), 76% (113). DMP =
Dess-Martin periodinano, NaHMDS =
hexametildisilazida de sodio, py = piridina.
Las Figuras 18 y 19 muestran la síntesis de los
análogos de ciclopropil piridina de la epotilona 9, 10, 11, y 12.
Reactivos y Condiciones: (a) NaBH_{4} (1.1 equiv),
CH_{2}Cl_{2}/EtOH, -78ºC, 1 h, 72%; (b) LiOH,
H_{2}O/t-BuOH, 40ºC, 48 h, 98%; (c) EDC (2.0 equiv),
4-DMAP (0.5 equiv),
TMSE-OH:CH_{2}Cl_{2} 2:1, 25ºC, 2 h, 83%; (d)
DMP (2.5 equiv), py (10 equiv), CH_{2}Cl_{2}, 0ºC, 2.5 h, 93%;
(e) 87 (2.0 equiv), CrCl_{2} (10 equiv), NiCl_{2} (0.02 equiv),
DMSO, 25ºC, 12 o 36 h, 43% (114), 71% (121); (f) LiOH,
H_{2}O:t-BuOH 2:3, 25ºC, 4 días, 76%; (g) TBAF (18 equiv),
THF, 0ºC, 2 h; (h) 2,4,6-triclorobenzoilcloruro (9.0
equiv), Et_{3}N (22 equiv), THF, 0ºC, 1 h, entonces
4-DMAP (3.0 equiv), tolueno, 75ºC, 3 h, 38% (116),
32% (117), 31% (123), 39% (124); (i) 20% TFA en CH_{2}Cl_{2},
25ºC, 2-22 h, 60% (9), 59% (10), 89% (11), 74% (12).
4-DMAP =
4-dimetilamino-piridina, DMP =
Dess-Martin periodinano, EDC = clorohidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
py = piridina, TBAF = fluoruro de tretabutilamonio, TMSI =
2-(trimetilsilil)etilo.
La Tabla 1 es una tabla que despliega la
citotoxicidad de las epotilonas 1 a 12 y el paclitaxel contra las
células de carcinoma del ovario humano 1A9 y las líneas celulares
mutantes de \beta-tubulina seleccionadas con
paclitaxel o epotilona A. ^{a} Los efectos
antiproliferativos de los compuestos probados contra el 1A9
parenteral y los clones resistentes a fármaco seleccionado de
paclitaxel y epotilona (PTX10, PTX22 y A8, respectivamente) se
evaluaron en un ensayo de inhibición con crecimiento de 72 h
utilizando el ensayo SRB (sulforhodamina-B)
(Skehan, P.; et al. J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82,
1107-1112). Los valores IC_{50} para cada
compuesto se dan en nM y representan la media de 3-5
experimentos independientes \pm error estándar de la media. La
resistencia relativa (RR) se calcula como un valor IC_{50} para
cada sublínea resistente dividida por aquella de la línea celular
parenteral (1A9). ^{b} Los datos de referencia
3.CP = ciclorpropilo, CB = ciclobutilo, na = no aplicable, nd = no determinado, py = cadena lateral de 5-metilpiridina.
3.CP = ciclorpropilo, CB = ciclobutilo, na = no aplicable, nd = no determinado, py = cadena lateral de 5-metilpiridina.
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Citotoxicidad de las epotilonas
1 a 12 y el paclitaxel contra las células de carcinoma de ovario
humano y las líneas celulares mutantes de
\beta-tubulina selecciondas con paclitaxel o
epotilona
A.^{a}
La tabla 2 es una tabla de la potencia^{a} y
la citotoxicidad^{b} de la polimerización de tubulina de las
epotilonas 1 a 12 y el paclitaxel contra las líneas celulares de
cáncer epidermoide humano. ^{a}% superior = porcentaje de
tubulina polimerizado después de la incubación de la tubulina con
una concentración conocida del compuesto (típicamente 3 \muM).
^{b} Citotoxicidad hacia las líneas celulares de cáncer
humano como los valores IC_{50} dados en nM.
KB-31: sensible al Taxol® epidermoide,
KB-8511: resistente al Taxol® epidermoide (debido a
la sobre expresión de P-gp).
\vskip1.000000\baselineskip
Potencia^{a} y
citotoxicidad^{b} de polimerización de tubulina de las epotilonas
1 a 12 y el paclitaxel contra las líneas celulares de
cáncer epidermoide
humano
Claims (6)
1. Un compuesto de formula II donde el centro
estereogénico en la posición 15 tiene configuración S, representando
así un compuesto de formula II-S,
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
X es un radical seleccionado del grupo que
consiste de -C(Y^{1})(Y^{2})-, y
((Y^{1})(y^{2})-C(Y^{1})(Y^{2})-
Y^{1} y Y^{2} son cada uno radicales
independientes seleccionados del grupo que consiste de -H, -F, -Cl
y -Br; y
Ar es un radical representado por la siguiente
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
R^{1} forma una primera estructura de anillo
fusionada con R^{2} o es un radical seleccionado de -H y un
alquilo de cadena ramificada o recta C1-C6
representado por -(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3}))_{n}, en
donde 1\leqn\geq6 y Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son cada uno un
radical independientemente seleccionado del grupo que consiste de
-H, -F, -Cl, -Br, -OH, -NH_{2}, y
-(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3})), con la condición de que, si
cualquiera de Z^{1}, Z^{2}, o Z^{3} es-OH o
-NH_{2}, entonces cada uno de los restantes Z^{1}, Z^{2}, y
Z^{3} son independientemente seleccionados del grupo que consiste
de -H y -(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3}));
R^{2} forma la primera estructura de anillo
fusionada con R^{1} o forma una segunda estructura de anillo
fusionada con R^{3} o es un radical seleccionado del grupo que
consiste de -H y de alquilo de cadena recta o ramificada
C1-C6 representado por
-(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3}))_{n}, donde 1\leqn\geq6
y Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son cada uno un radical
independientemente seleccionado del grupo que consiste de -H, -F,
-Cl, -Br, -OH, -NH_{2}, y -(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3})),
con la condición de que, si cualquiera de Z^{1}, Z^{2}, o
Z^{3} es -OH o -NH_{2}, entonces cada uno de los restantes
Z^{1}, Z^{2}, y Z^{3} son independientemente seleccionados
del grupo que consiste de -H y
-(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3}));
R^{3} forma dicha segunda estructura de anillo
fusionada con R^{2} o es un radical seleccionado del grupo que
consiste de -H y un alquilo de cadena recta o ramificada
C1-C6 representado por
-(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3}))_{n}, donde 1\leqn\geq6
y Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son cada uno un radical
independientemente seleccionado del grupo que consiste de -H, -F,
-Cl, -Br, -OH, -NH_{2}, y -(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3})),
con la condición de que, si cualquiera de Z^{1}, Z^{2}, o
Z^{3} es OH o -NH_{2}, entonces cada uno de los restantes
Z^{1}, Z^{2}, y Z^{3} son independientemente seleccionados del
grupo que consiste de -H y
-(C(Z^{1})(Z^{2})(Z^{3}));
dicha primera o segunda estructura de anilla
fusionada es un anillo fusionado de 5 o 6 miembros aromático o
heteroaromático con o sin los sustituyentes de alquilo de cadena
recta o ramificada según C1-C6 o una sal de
estos.
2. Un compuesto de formula II-S
de acuerdo con la reivindicación 2 representado por la siguiente
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
3. Un proceso para la preparación de un
compuesto de formula II-S,
en
donde
el X y el Ar se definen como la reivindicación
1; y
el centro estereogénico en la posición 15 de la
configuración S,
en donde un compuesto de formula V
en donde X y Ar tienen los
significados como se definió anteriormente para un compuesto de
formula II-S y PG es un grupo protector para una
función
hidroxi,
en una primera etapa se condensa mediante una
reacción de esterificación, opcionalmente en la presencia de un
catalizador,
y en una segunda etapa el grupo protector se
separa desarrollando así una lactona de formula
II-S.
4. Uso de un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 o 2 para el tratamiento de una célula
cancerosa.
5. Uso de un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 o 2 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una célula cancerosa.
6. Una preparación farmacéutica, que comprende
un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 o una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato, y por lo menos otro
portador farmacéuticamente aceptable.
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