CN103987706B - 吡啶酮衍生物以及含有吡啶酮衍生物的药物 - Google Patents

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Abstract

通式(I):(式中，环A、R1、R2、R3及R4为特定基团)所示的吡啶酮衍生物或其盐；或者含有所述吡啶酮衍生物或其盐作为有效成分的药物。

Description

吡啶酮衍生物以及含有吡啶酮衍生物的药物
技术领域
本发明涉及新的吡啶酮衍生物或其盐以及含有它们作为有效成分的药物，所述药物具有抑制肿瘤坏死因子-α(Tumornecrosisfactoralpha:TNF-α)转换酶(TACE)的作用。
背景技术
TNF-α是一种从由外因或内因而活化的巨噬细胞或单核等分泌的细胞因子，与各种细胞因子的分泌促进和感染症防御密切相关。但是，TNF-α的持续且过剩的产生和分泌引起炎症性细胞因子的过剩分泌、细胞凋亡、妨碍细胞内信号传导等，成为带来主要和次要组织损伤的结果、各种疾病的发病和恶化的主要原因(非专利文献1)。因此，在认为是由TNF-α的过剩产生和分泌引起的病症的治疗中，抑制TNF-α的产生和分泌、或抑制TNF-α的作用较为重要。作为这些与TNF-α有关的疾病的例子，可以例举类风湿关节炎以及系统性红斑狼疮(SLE)、克罗恩氏病、贝切特氏病、多发性硬化症、动脉粥样硬化、重症肌无力、糖尿病、败血症、急性感染性疾病、哮喘、特应性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣、痤疮、发烧、贫血等。
被归类为ADAM(解聚素和金属蛋白酶；adisintegrinandmetalloproteinase)类的TACE(肿瘤坏死因子-α转换酶；TumornecrosisfactoralphaConvertingEnzyme)(别名ADAM17)是在催化剂部位具有锌的膜结合型蛋白质分解酶，具有切断膜结合型TNF-α(Pro-TNF-α)、产生可溶型TNF-α的作用。因此，认为阻碍TACE的酶作用的化合物抑制可溶型TNF-α的产生，能够成为由所述TNF-α引起的各种疾病的治疗药。因为这样，具有TACE阻碍作用的化合物的研究一直在积极地进行着(参照非专利文献2和3)。
另一方面，基质金属蛋白酶(別名Matrixins)(MMP)是在催化剂部位具有锌的蛋白质分解酶，具有分解细胞外基质的作用。至今已知MMP有约20种亚型。
有报道称阻碍某种MMP化合物也能阻碍TNF-α的产生(参照非专利文献4)。此外，TACE和MMP都是在催化剂部位具有锌的酶，它们的三维结构也相似，目前已经报道了既能阻碍MMP也能阻碍TACE的化合物(参照非专利文献5)。但是，连续给予同时阻碍多种MMP的药剂的大鼠中出现作为软骨的生长板的肥厚化(参照非专利文献6)、MT1-MMP(MMP-14)基因敲除小鼠中观察到关节炎症状(非专利文献7参照)等，基于这些报道，担心由于阻碍MMP而产生各种副作用。此外，由于多数MMP与成为基本生物体结构的细胞外基质的维持、稳定性有关，因此非选择性地阻碍多种MMP酶活性存在对生物体带来重大不良影响的危险性。因此，以基于TACE阻碍的TNF-α产生抑制为目的的化合物较好是不实质性地显示对MMP的阻碍作用。
目前，关于选择性阻碍TACE的化合物，专利文献1、非专利文献8和9中有报道。此外，关于具有乙内酰脲结构的TACE阻碍化合物，专利文献2～10中有报道。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第03/022801号文本
专利文献2:国际公开第10/054278号文本
专利文献3:国际公开第10/036640号文本
专利文献4:国际公开第07/084455号文本
专利文献5:国际公开第07/084415号文本
专利文献6:国际公开第06/019768号文本
专利文献7:国际公开第05/085232号文本
专利文献8：国际公开第04/024721号文本
专利文献9：国际公开第04/033632号文本
专利文献10：国际公开第04/108086号文本
非专利文献
非专利文献1：AggarwallB.B.,PuriR.K.,编辑.1995.人细胞因子:在疾病和治疗中的作用.Cambridge,Mass,USA:BlackwellSci.
非专利文献2：Nelson,F.C.等,Exp.Opin.Invest.Drugs1999,8,383-392
非专利文献3：Murumkar,P.R.等,Exp.Opin.Ther.Patents2010,20,31-57
非专利文献4：Mohler,K.M.等,Nature1994,370,218-220
非专利文献5：DasGupta,S.等,Bioorg.Med.Chem.,2009,17,444-459
非专利文献6：Nakajima,M.,TheBone2001,15,161-166
非专利文献7：Holmbeck,K.等,Cell1999,99,81-92
非专利文献8：Yu,W.等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,1877-1880
非专利文献9：Yu,W.等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,5286-5289
发明内容
发明所要解决的技术问题
在这样的背景下，存在对基于TACE阻碍的TNF-α的产生抑制剂的持续的需求，希望研制出显示TACE阻碍作用的新化合物。这里，以基于TACE阻碍的TNF-α的产生抑制为目的的新化合物，如上所述，从安全性方面考虑，要求其几乎不显示对MMP的阻碍作用，即具有选择性，另一方面，从该化合物的有用性的观点，希望兼具其它特性。
本发明是鉴于这样的与TNF-α有关的疾病的治疗和预防而完成的范明。即，本发明的目的是提供对MMP的阻碍作用弱、显示选择性TACE阻碍作用的新化合物或其盐，以及含有它们作为有效成分的药物。
解决技术问题所采用的技术方案
发明人为了解决上述课题而进行了认真研究后惊奇地发现：在具有目前还不为人知晓的骨架的化合物中，存在着具有优异的TACE阻碍作用、且对MMP的阻碍作用的选择性优异的化合物，基于这样的发现发明人进行了更深入研究并完成了本发明。
即，本发明至少涉及以下各发明。
(1)通式(I)所示的吡啶酮衍生物或其盐，
[化1]
[式中，环A是芳基、杂芳基或下述通式(a)表示的基团:
[化2]
(式中，Z1和Z2分别独立地表示-CH2-或-O-、n1表示1～3的整数。)
R1表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、硝基、C1～C6卤代烷基、羧基、可以被取代的C1～C6烷基、可以被取代的C1～C6烷氧基、可以被取代的C1～C6烷氧基羰基、可以被取代的环烷基、可以被取代的环己基烷基烷基、可以被取代的杂环烷基、可以被取代的杂环烷基烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳烷基、可以被取代的杂芳基、可以被取代的杂芳基烷基、可以被取代的C2～C6链烯基、可以被取代的链烯基烷基、可以被取代的环烯基、可以被取代的环烯基烷基、可以被取代的杂环烯基、可以被取代的杂环烯基烷基、可以被取代的C2～C6炔基或可以被取代的炔基烷基、或
-J1-X1-R5〔式中，J1表示单键、亚烷基、亚烯基或亚炔基，X1表示单键、氧原子、硫原子、SO、SO2、-CO-、-NR6-、-NR6SO2-、-SO2NR6-、-NR6CO-、-CONR6-、-NR6COO-、-OCONR6-、-NR6CONR7-或-NR6SO2NR7-(式中，R6和R7分别独立地表示氢原子或C1～C6烷基。)、
R5表示氢原子、三氟甲基、可以被取代的C1～C6烷基、可以被取代的C1～C6烷氧基、可以被取代的环烷基、可以被取代的环烷基烷基、可以被取代的杂环烷基、可以被取代的杂环烷基烷基、下述通式(b)表示的基团：
[化3]
(式中，n2表示1～3的整数、n3表示0～3的整数)、
可以被取代的芳基、可以被取代的芳烷基、可以被取代的杂芳基、可以被取代的杂芳基烷基、可以被取代的C2～C6链烯基、可以被取代的链烯基烷基、可以被取代的C2～C6炔基或可以被取代的炔基烷基。〕、
R2表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、C1～C6卤代烷基、羧基、可以被取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷氧基羰基、可以被取代的环烷基、可以被取代的环己基烷基烷基、可以被取代的杂环烷基、可以被取代的杂环烷基烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳烷基、可以被取代的杂芳基、可以被取代的杂芳基烷基、可以被取代的C2～C6链烯基、可以被取代的链烯基烷基、可以被取代的杂环烯基、可以被取代的杂环烯基烷基、可以被取代的C2～C6炔基或可以被取代的炔基烷基、
R3表示氢原子、卤素原子或C1～C6烷基、
R4表示氢原子、卤素原子、氰基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、羟甲基、C1～C6烷基或C2～C6链烯基。]。
(2)如(1)所述的吡啶酮衍生物或其盐，所述通式(I)中，环A是芳基或杂芳基。
(3)如(1)或(2)所述的吡啶酮衍生物或其盐，所述通式(I)中，R1是卤素原子、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或-J1-X1-R5(式中，J1是单键或亚烷基，X1是单键、氧原子或硫原子，R5是可以被取代的环烷基、可以被取代的环烷基烷基、可以被取代的杂环烷基、可以被取代的杂环烷基烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳烷基、可以被取代的杂芳基或可以被取代的杂芳基烷基)。
(4)如(1)～(3)中任一项所述的吡啶酮衍生物或其盐，所述通式(I)中，R2是氢原子、卤素原子、C1～C6烷氧基或C1～C6烷基。
(5)如(1)～(4)中任一项所述的吡啶酮衍生物或其盐，所述通式(I)中，R3是氢原子、氟原子或甲基。
(6)如(5)所述的吡啶酮衍生物或其盐，所述通式(I)中，
R1是卤素原子、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或-J1-X1-R5(式中，J1是单键或亚烷基，X1是单键、氧原子或硫原子，R5是可以被取代的环烷基、可以被取代的环烷基烷基、可以被取代的杂环烷基、可以被取代的杂环烷基烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳烷基、可以被取代的杂芳基或可以被取代的杂芳基烷基)，
R2是氢原子、卤素原子、C1～C6烷氧基、或C1～C6烷基，
R3为氢原子、氟原子或甲基。
(7)如(6)所述的吡啶酮衍生物或其盐，所述通式(I)中，
R1是卤素原子、氰基、甲基、C1～C6烷氧基或-J1-X1-R5(式中，J1是单键或亚烷基，X1是单键、氧原子或硫原子，R5是可以被取代的环烷基、可以被取代的环烷基烷基、可以被取代的杂环烷基、可以被取代的杂环烷基烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳烷基、可以被取代的杂芳基或可以被取代的杂芳基烷基)，
R2是氢原子、卤素原子、甲氧基或甲基，
R3为氢原子、氟原子或甲基。
(8)如(1)～(7)中任一项所述的吡啶酮衍生物或其盐，所述通式(I)中，R4是卤素原子、氰基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、羟甲基、C1～C6烷基或C2～C6链烯基。
(9)如(8)所述的吡啶酮衍生物或其盐，所述通式(I)中，R4是甲基。
(10)如(1)、(2)、(7)、(9)中任一项所述的吡啶酮衍生物或其盐，所述通式(I)表示的化合物为以下化合物之一，
[化4-1]
[化4-2]
[化4-3]
(11)含有(1)～(10)中任一项所述的吡啶酮衍生物或其盐作为有效成分的药物。
(12)如(11)所述的药物，是可溶型TNF-α的产生抑制剂。
(13)如(11)所述的药物，是TNF-α相关疾病的预防或治疗剂。
(14)如(13)所述的药物，TNF-α相关的疾病是选自类风湿关节炎、银屑病性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、系统性硬皮病、局限性硬皮病、干燥综合症、多发性肌炎、皮肌炎、溃疡性大肠炎、克罗恩氏病、贝切特氏病、多发性硬化症、动脉粥样硬化、重症肌无力、强直性脊柱炎、糖尿病、动脉硬化症、败血病、急性感染性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特应性皮炎、银屑病、痤疮、骨质疏松症、烧伤、伴随器官或组织移植的排异反应症、发热、贫血、癌类疾病、牙周疾病、青光眼、糖尿病并发症以及葡萄膜炎中的一种以上疾病。
(15)如(13)或(14)所述的药物，TNF-α相关的疾病是皮肤疾病。
(16)如(15)所述的药物，所述皮肤疾病是选自局限性硬皮病、特应性皮炎、接触性皮炎、银屑病以及痤疮的一种以上疾病。
发明的效果
本发明的吡啶酮衍生物或其盐具有优异的选择性TACE阻碍作用，可以用作为TNF-α相关的疾病的预防或治疗剂。
上述任何一篇现有技术文献都没有记载本发明化合物这样的具有吡啶骨架的化合物。
具体实施方式
以下，对本发明进行更详细的说明。
首先对所述通式(I)中的各取代基进行说明，各取代基的定义中使用的用语的意思如下。
"卤素原子”是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“C1～C6烷基”表示直链或支链的碳原子数1～6的烷基，具体可以例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基、3-甲基丁基(异戊基)、新戊基、正己基等。
“C1～C6卤代烷基”表示所述C1～C6烷基可以在任意可能取代的位置被1个或更多的所述卤素原子取代，具体可以例举三氟甲基、五氟乙基、三氯甲基、3-氯丙基、4-溴丁基、1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基等。
“C1～C6烷氧基”表示烷基部分与所述C1～C6烷基同义的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、叔戊氧基、3-甲基丁氧基、新戊氧基、正己氧基等的直链或支链的烷氧基。
“C1～C6烷氧基羰基”表示烷基部分为所述C1～C6烷基的烷氧基羰基，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、正戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、3-甲基丁氧基羰基、新戊氧基羰基、正己氧基羰基等直链或支链的C1～C6烷氧基羰基。
“环烷基”表示碳原子数3～7的单环饱和碳环，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
“碳环”表示3～10元的单环式或二环式的碳原子构成的环，具体可以例举环戊烯环、环己烯环、苯环等，但并不限定于此。
本说明书中的碳环表示上述的“碳环”。
“环烷基烷基”是指所述环烷基在所述C1～C6烷基上取代的基团，它们可以在所有能够取代的位置键合。可以例举，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环戊基乙基(例如，2-环戊基乙基)、环己基甲基、环己基丙基(例如，3-环己基丙基)等。这些环烷基部分可以具有任意的取代基。
“杂环烷基”表示饱和单环的杂环。可以例举，吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)、哌啶基(例如，1-哌啶基、4-哌啶基)、高哌啶基(例如，1-高哌啶基、4-高哌啶基)、四氢呋喃基(例如，2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基)、四氢吡喃基(例如，4-四氢吡喃基)、哌嗪基(例如，1-哌嗪基)、高哌嗪基(1-哌嗪基)等。
“杂环”表示由碳原子和选自N、O或S的1～3个杂原子构成的3～10元单环式或二环式的环，N和S可以被氧化、N可以被季铵化、可以被取代、可以与碳环或其它的杂环缩合、可以在所有能取代的位置键合。具体可以例举间二氧杂环戊烯环、氧硫杂环戊二烯(Oxathiole)、二氢氧硫杂环己二烯环、二氢二氧杂环己烯环、二氢呋喃环、二氢噻吩环、二氢吡咯环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、唑环、噻唑环、吡啶环等，但并不局限于此。
本说明书中的杂环表示上述的“杂环”。
“杂环烷基烷基”是指所述杂环烷基在所述C1～C6烷基上取代的基团，它们可以在所有能够取代的位置键合。例如，吡咯烷基甲基(例如，1-吡咯烷基甲基、2-吡咯烷基甲基、3-吡咯烷基甲基)、哌啶基甲基(例如，1-哌啶基甲基、4-哌啶基甲基)、哌啶基乙基(例如，1-哌啶基-2-乙基、4-哌啶基-2-乙基)、高哌啶基甲基(例如，1-高哌啶基甲基、4-高哌啶基甲基)、四氢呋喃基甲基(例如，2-四氢呋喃基甲基、3-四氢呋喃基甲基)、四氢吡喃基甲基(例如，4-四氢吡喃基甲基)、哌嗪基甲基(例如，1-哌嗪基甲基)、高哌嗪基甲基(1-高哌嗪基甲基)等。
“芳基”表示芳香族碳环，例如，苯基、萘基等。
“芳烷基”是指所述芳基在所述C1～C6烷基上取代的基团，它们可以在所有能够取代的位置键合。例如，苄基、苯乙基、1-苯基乙基、1-苯基丙基、3-苯基丙基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、1-(α-萘基)乙基、2-(α-萘基)乙基等。这些芳基部分可以具有任意的取代基。
“杂芳基”表示5～10元的单环式或二环式芳香族杂环。例如，吡咯基(例如，2-吡咯基)、呋喃基(例如，3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基)、咪唑基(例如，4-咪唑基)、吡唑基(例如，3-吡唑基)、唑基(例如，2-唑基)、异唑基(例如，3-异唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基)、异噻唑基(例如，3-异噻唑基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基)、嘧啶基(例如，4-嘧啶基)、吡嗪基(例如，2-吡嗪基)、吲哚基(例如，2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基)、苯并呋喃基(例如，2-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基)、苯并咪唑基(例如，2-苯并咪唑基)、吲唑基(例如，4-吲唑基)、苯并唑基(例如，4-苯并唑基)、苯并噻唑基(例如，4-苯并噻唑基)、苯并异唑基(例如，4-苯并异唑基)、苯并异噻唑基(例如，4-苯并异噻唑基)、喹啉基(例如，2-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基)、异喹啉基(例如，1-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、8-异喹啉基)、噌啉基(例如，4-噌啉基、5-噌啉基、8-噌啉基)、喹唑啉基(例如，4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、四唑基(例如，2H-四唑-5-基)等。这些杂芳基可以具有任意的取代基。
“杂芳基烷基”是指所述杂芳基在所述C1～C6烷基上取代的基团，它们可以在所有能够取代的位置键合。例如，吡啶基甲基(例如，2-吡啶基甲基)、唑基乙基(例如，2-唑基-2-乙基)、噻唑基甲基(例如，4-噻唑基甲基)、吲哚基甲基(例如，2-吲哚基甲基、3-吲哚基甲基、4-吲哚基甲基)、苯并呋喃基甲基(例如，3-苯并呋喃基甲基、4-苯并呋喃基甲基)、苯并噻吩基甲基(例如，3-苯并噻吩基甲基、4-苯并噻吩基甲基)、苯并噻唑基甲基(例如，2-苯并噻唑基甲基)、喹啉基甲基(例如，2-喹啉基甲基、4-喹啉基甲基、5-喹啉基甲基、8-喹啉基甲基)、异喹啉基甲基(例如，1-异喹啉基甲基、4-异喹啉基甲基、5-异喹啉基甲基、8-异喹啉基甲基)、噌啉基甲基(例如，4-噌啉基甲基、5-噌啉基甲基、8-噌啉基甲基)、喹唑啉基甲基(例如，4-喹唑啉基甲基、5-喹唑啉基甲基、8-喹唑啉基甲基)等。这些杂芳基可以具有任意的取代基。
“C2～C6链烯基”表示具有1个或1个以上双键的直链或支链的碳原子数2～6的链烯基，具体可以例举，乙烯基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、1-己烯基等。
“链烯基烷基”是指所述C2～C6链烯基在所述C1～C6烷基上取代的基团，它们可以在所有能够取代的位置键合。例如，烯丙基、2-戊烯基、4-戊烯基、异戊二烯基、2-己烯基、5-己烯基、2-甲基烯丙基、丁-3-烯-1-基、2-甲基丁-3-烯-1-基等。
“杂环烯基”表示环内的任意位置具有一个双键的单环杂环。例如，二氢呋喃基(例如，2,5-二氢呋喃-3-基)、二氢吡喃基(例如，5,6-二氢-2H-吡喃-4-基)、二氢吡咯基(例如，3-吡咯-3-基)、四氢吡啶基(例如，1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)、二氢噻吩基(例如，2,5-二氢噻吩-3-基)、二氢硫代吡喃基(例如，5,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基)、脱氢高哌啶基(例如，4,5-脱氢高哌啶-4-基)等。
“杂环烯基烷基”是指所述杂环烯基在所述C1～C6烷基上取代的基团，它们可以在所有能够取代的位置键合。例如，二氢呋喃基甲基(例如，2,5-二氢呋喃-3-基甲基)、二氢吡喃基甲基(例如，5,6-二氢-2H-吡喃-4-基甲基)、二氢吡咯基甲基(例如，3-吡咯啉-3-基甲基)、四氢吡啶基甲基(例如，1,2,3,6-四氢吡啶-4-基甲基)、四氢吡啶基乙基(例如，1,2,3,6-四氢吡啶-4-基-2-乙基)、二氢噻吩基甲基(例如，2,5-二氢噻吩-3-基甲基)、二氢硫代吡喃基甲基(例如，5,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基甲基)、脱氢高哌啶基甲基(例如，4,5-脱氢高哌啶-4-基甲基)等。
“C2～C6炔基”表示具有1个或1个以上三键的直链或支链的碳原子数2～6的炔基，具体可以例举，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,3-丁二炔基、1-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、1-己炔基等。
“炔基烷基”是指所述C2～C6炔基在所述C1～C6烷基上取代的基团，它们可以在所有能够取代的位置键合。例如，2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基等。
“亚烷基”表示直链或支链的碳原子数1～6的亚烷基，具体可以例举，-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-等。
“亚烯基”表示具有一个或一个以上双键的直链或支链的碳原子数2～6的亚烯基，具体可以例举，-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH＝C(CH3)-CH2-等。
“亚炔基”表示具有一个或一个以上三键的直链或支链的碳原子数2～6的亚炔基，具体可以例举，
[化5]
等。
“可以被取代的C1～C6烷基”、“可以被取代的C2～C6链烯基”、“可以被取代的链烯基烷基”、“可以被取代的C2～C6炔基”、“可以被取代的炔基烷基”、“可以被取代的环烷基”、“可以被取代的环烷基烷基”、“可以被取代的杂环烷基”、“可以被取代的杂环烷基烷基”、“可以被取代的杂环烯基”和“可以被取代的杂环烯基烷基”中的取代基可以例举，羟基、卤素原子、氰基、硝基、三氟甲基、可以被取代的C1～C6烷氧基、环烷基、羧基、C1～C6烷氧基羰基、-NR8R9{式中，R8和R9各自独立地为氢原子、C1～C6烷基、甲酰基、可以被取代的酰基、-CONR10R11〔式中，R10和R11各自独立地为氢原子、C1～C6烷基、可以被R12取代的芳基(R12是C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素原子)、可以被R12取代的杂芳基(R12同上)、或R10和R11与键合的氮原子一同形成含氮杂环〕、环烷基、或R8和R9与键合的氮原子一同形成含氮杂环}、或-OCOR13〔式中，R13是C1～C6烷基、可以被R12取代的芳基(R12同上)、可以被R12取代的杂芳基(R12同上)、或-NR14R15(式中，R14和R15各自独立地为氢原子、C1～C6烷基、可以被R12取代的芳基(R12同上)、可以被R12取代的杂芳基(R12同上)、或R14和R15与键合的氮原子一同形成含氮杂环)〕等。它们可以在所有能取代的位置上取代一个以上。
“酰基”表示烷基部分与所述C1～C6烷基同义的烷基羰基，例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等直链或支链的烷基羰基。
“含氮杂环”表示含有至少一个N的饱和或不饱和杂环。具体可以例举氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、噻唑烷环、吗啉环、硫代吗啉环、二氢吡咯环等，但并不局限于此。取代基可以例举C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、羟甲基等。
“可以被取代的芳基”、“可以被取代的芳烷基”、“可以被取代的杂芳基”以及“可以被取代的杂芳基烷基”中芳香环上的取代基可以例举羟基、卤素原子、氰基、硝基、三氟甲基、可以被取代的C1～C6烷基、可以被取代的C1～C6烷氧基、环烷基、羧基、C1～C6烷氧基羰基、-NR14R15(式中，R14和R15同上)、和-OCOR13(式中，R13同上)等。它们可以在所有能取代的位置上取代一个以上。
“可以被取代的C1～C6烷氧基”、“可以被取代的酰基”以及“可以被取代的C1～C6烷氧基羰基”中的取代基可以例举羟基、卤素原子、氰基、硝基和C1～C6烷氧基等。它们可以在所有能取代的位置上取代一个以上。
关于所述通式(I)中的R1、R2和R3，环A上存在2个以上同样的基团的情况下，R1、R2和R3中的任意一个都可以视为是该同样的基团。
本发明中，较好的是所述通式(I)的R1、R2和R3的至少一个不是氢原子的吡啶酮衍生物或其盐。此外，所述吡啶酮衍生物或其盐中，较好的是环A为芳基或杂芳基，更好的是环A为苯基。
通式(I)中，R1、R2和R3的位置没有特别限定。例如环A为苯基的情况下，较好的是R1、R2和R3的至少一个为氢原子以外的基团。此外，环A为苯基的情况下，更好的是R1、R2和R3的至少一个为氢原子以外的基团、且该氢原子以外的基相对于与乙内酰脲环(咪唑烷-2,4-二酮环)的键合位置仅存在于环A上的间位、对位、或间位和对位。
作为通式(I)中的R1和R2的优选的C1～C6卤代烷基是C1～C3卤代烷基、更好的是三氟甲基。
上述(2)所述的发明中，从药理效果等方面考虑，较好的是所述通式(I)的环A为芳基或杂芳基的吡啶酮衍生物或其盐，其中，特好的是环A为芳基的吡啶酮衍生物或其盐。环A中的芳基的优选例子可以例举苯基。
从药理效果等方面考虑，上述(3)～(5)所述的发明中，较好的是所述通式(I)的R1、R2和R3的一个或两个以上分别选自下述基团的吡啶酮衍生物或其盐。
R1为卤素原子、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或-J1-X1-R5(式中，J1为单键或亚烷基、X1为单键、氧原子或硫原子、R5为可以被取代的环烷基、可以被取代的环烷基烷基、可以被取代的杂环烷基、可以被取代的杂环烷基烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳烷基、可以被取代的杂芳基或可以被取代的杂芳基烷基)；
R2是氢原子、卤素原子、C1～C6烷氧基、或C1～C6烷基；
R3为氢原子、氟原子或甲基。
上述(3)～(5)所述的发明中，较好的是环A为苯基、R1、R2和R3中氢原子以外的基团相对于与乙内酰脲环的键合位置，仅存在于环A的间位、对位、或间位和对位。
对上述(6)所述的发明详细描述，从药理效果等方面考虑，该发明更好的是所述通式(I)中的R1、R2和R3分别选自以下基团的吡啶酮衍生物或其盐：
R1为卤素原子、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或-J1-X1-R5(式中，J1为单键或亚烷基、X1为单键、氧原子或硫原子、R5为可以被取代的环烷基、可以被取代的环烷基烷基、可以被取代的杂环烷基、可以被取代的杂环烷基烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳烷基、可以被取代的杂芳基或可以被取代的杂芳基烷基)；
R2是氢原子、卤素原子、C1～C6烷氧基、或C1～C6烷基；
R3为氢原子、氟原子或甲基。
上述(6)的发明中，较好的是环A为苯基、R1、R2和R3中氢原子以外的基团相对于与乙内酰脲环的键合位置，仅存在于环A的间位、对位、或间位和对位。
对上述(7)所述的发明详细描述，从药理效果等方面考虑，该发明更好是所述通式(I)中的R1、R2和R3分别选自以下基团的吡啶酮衍生物或其盐：
R1是卤素原子、氰基、甲基、C1～C6烷氧基或-J1-X1-R5(式中，J1是单键或亚烷基，X1是单键、氧原子或硫原子，R5是可以被取代的环烷基、可以被取代的环烷基烷基、可以被取代的杂环烷基、可以被取代的杂环烷基烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳烷基、可以被取代的杂芳基或可以被取代的杂芳基烷基)，
R2为氢原子、卤素原子、甲氧基或甲基，
R3为氢原子、氟原子或甲基。
上述(7)的发明中，较好的是环A为苯基、R1、R2和R3中氢原子以外的基团相对于与乙内酰脲环的键合位置，仅存在于环A的间位、对位、或间位和对位。
上述(3)～(5)所述的发明中，对(3)所述的发明的吡啶酮衍生物或其盐进一步详述。
(3’)从药理效果等方面考虑，上述(3)所述的发明的吡啶酮衍生物或其盐中，较好的是所述通式(I)的R1、R2和R3的一个或两个以上分别选自下述基团的吡啶酮衍生物或其盐。
R1是卤素原子、氰基、甲基、或-J1-X1-R5(式中，J1是单键或亚烷基，X1是单键、氧原子或硫原子，R5是可以被取代的环烷基、可以被取代的环烷基烷基、可以被取代的杂环烷基、可以被取代的杂环烷基烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳烷基、可以被取代的杂芳基或可以被取代的杂芳基烷基)；
R2为氢原子、氟原子或甲基；
R3为氢原子、氟原子或甲基。上述(3')所述的发明中，较好的是环A为苯基、R1、R2和R3中氢原子以外的基团相对于与乙内酰脲环的键合位置，仅存在于环A的间位、对位、或间位和对位。
上述(3’)所述的发明的吡啶酮衍生物或其盐从药理效果等方面考虑，更好的是所述通式(I)中R1、R2和R3分别选自以下基团：
R1是卤素原子、氰基、甲基、或-J1-X1-R5(式中，J1是单键或亚烷基，X1是单键、氧原子或硫原子，R5是可以被取代的环烷基、可以被取代的环烷基烷基、可以被取代的杂环烷基、可以被取代的杂环烷基烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳烷基、可以被取代的杂芳基或可以被取代的杂芳基烷基)；
R2为氢原子、氟原子或甲基；
R3为氢原子、氟原子或甲基。
这样的情况下，更好的是环A为苯基、R1、R2和R3中氢原子以外的基团相对于与乙内酰脲环的键合位置，仅存在于环A的间位、对位、或间位和对位。
(3’’)从药理效果等方面考虑，上述(3’)所述的发明的吡啶酮衍生物或其盐中，较好的是所述通式(I)的R1、R2和R3的一个或两个以上分别选自下述基团的吡啶酮衍生物或其盐：
R1是氟原子、甲基、或-J1-X1-R5(式中，J1是单键或亚烷基，X1是单键、氧原子或硫原子，R5是可以被取代的环烷基、可以被取代的环烷基烷基、可以被取代的杂环烷基、可以被取代的杂环烷基烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳烷基、可以被取代的杂芳基或可以被取代的杂芳基烷基)；
R2为氢原子、氟原子或甲基；
R3为氢原子、氟原子或甲基。
上述(3’’)所述的发明中，较好的是环A为苯基、R1、R2和R3中氢原子以外的基团相对于与乙内酰脲环的键合位置，仅存在于环A的间位、对位、或间位和对位。
此外，从药理效果等方面考虑，上述(3’’)所述发明的吡啶酮衍生物或其盐更好的是所述通式(I)中，R1、R2和R3分别选自以下基团：
R1是氟原子、甲基、或-J1-X1-R5(式中，J1是单键或亚烷基，X1是单键、氧原子或硫原子，R5是可以被取代的环烷基、可以被取代的环烷基烷基、可以被取代的杂环烷基、可以被取代的杂环烷基烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳烷基、可以被取代的杂芳基或可以被取代的杂芳基烷基)；
R2为氢原子、氟原子或甲基；
R3为氢原子、氟原子或甲基。
这样的情况下，更好的是环A为苯基、R1、R2和R3中氢原子以外的基团相对于与乙内酰脲环的键合位置，仅存在于环A的间位、对位、或间位和对位。
上述(8)所述的发明中，从药理效果等方面考虑，较为理想的是所述通式(I)中的R4为卤素原子、氰基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、羟甲基、C1～C6烷基或C2～C6链烯基的所述吡啶酮衍生物或其盐，更好的是R4为C1～C6烷基的所述吡啶酮衍生物或其盐，进一步更好的是R4为甲基的所述吡啶酮衍生物或其盐(上述(9)所述的发明)。
R4中，作为C1～C6卤代烷基较好的是三氟甲基，作为C1～C6烷氧基较好的是甲氧基。
上述(8)所述的发明的吡啶酮衍生物或其盐中，较好的是环A为苯基、R1、R2和R3中氢原子以外的基团相对于与乙内酰脲环的键合位置，仅存在于环A的间位、对位、或间位和对位。
上述(1)～(9)中任一项所述的吡啶酮衍生物或其盐中，R1为-J1-X1-R5的情况下，较好的是J1为单键或亚甲基。
上述(1)～(9)中任一项所述的吡啶酮衍生物或其盐中，R1为-J1-X1-R5的情况下，较好的是X1为单键或氧原子。
上述各(1)～(9)中任一项所述的吡啶酮衍生物或其盐中，R1为-J1-X1-R5的情况下，较好的是R5为可以被取代的环烷基、可以被取代的环烷基烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的芳烷基或可以被取代的杂芳基。
此外，从药理效果等方面考虑，本发明中，较好的是所述通式(I)表示的化合物选自以下的吡啶酮衍生物或其盐。
[化6-1]
[化6-2]
[化6-3]
通式(I)表示的本发明的化合物至少存在一个不对称碳原子，该化合物可以是其旋光异构体(即各光学活性体的混合物)、非对映异构体或各光学活性体的任何形态。此外，存在几何异构体的情况下，可以是(E)体、(Z)体或其混合物的任何形态。
此外，作为通式(I)表示的本发明的吡啶酮衍生物的盐，只要是药理学上容许的盐则无特别限制，可以例举与无机碱的盐、与有机碱的盐等。作为与无机碱的盐的例子，可以例举锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、钡盐等的碱金属盐以及碱土金属盐等。作为与有机碱的盐的例子，可以例举三乙胺盐、吡啶盐、乙醇胺盐、环己胺盐、二环己胺盐、二苄基乙醇胺盐、苄基胺盐、2-甲基苄基胺盐、α-甲基苄基胺盐、马钱子碱盐、奎宁盐、奎尼丁盐、辛可宁盐、辛可尼定盐、精氨酸盐等。
接着，对本发明的作为吡啶酮衍生物的通式(I)所示的化合物的制造方法进行描述，同一个化合物可以用各种方法制造，例如可以通过以下所示的制造方法高效制造。
作为以下的制造方法中使用的“保护基”的具体例，即，羟基或羧基的保护基可以例举叔丁基、苄基、邻甲基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、邻氯苄基、2,4-二氯苄基、对溴苄基、烯丙基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、邻甲基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、邻氯苄氧基羰基、2,4-二氯苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、烯丙氧基羰基、甲氧基甲基、四氢吡喃基等，羰基的保护基可以例举由乙二醇、丙二醇、巯基乙醇、巯基丙醇、乙二硫醇、丙二硫醇等衍生的保护基。
通式(I)表示的化合物可以通过下述的方案1(工序1～2)所示的方法制造。
[化7]
(式中，A、R1、R2、R3和R4同上；X是氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基)
[工序1]
工序1中，通式(II)表示的化合物与通式(III)表示的化合物在碱的存在下反应，制造通式(IV)表示的化合物。使用通式(III)所示化合物的互变异构体即通式(IV)所示的化合物代替通式(III)所示化合物，也可以同样地制造。
[化8]
适宜的碱可以例举碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氢化钠等。为了使反应顺利进行，也可以共存添加物，作为添加物，可以添加碘化钾、碘化钠、碘化四丁基铵、溴化钾、溴化钠或溴化四丁基铵等。作为反应溶剂，只要是不明显阻碍反应的溶剂即可，没有特别限定，较好的是N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二烷、2-甲氧基乙醇或它们的混合溶剂等。此外，作为反应溶剂可以添加水。添加量没有特别限定，例如，较好的是10％以下。反应温度没有特别限定，例如，较好的是室温～60℃。反应时间较好的是1小时～2天。
[工序2]
工序2中，在盐存在下，化合物(IV)经过与氰化物的反应制造化合物(I)。适宜的盐可以例举碳酸铵或碳酸氢铵等。适宜的氰化物可以例举氰化钾或氰化钠等。作为反应溶剂，只要是不明显阻碍反应的溶剂即可，没有特别限定，较好的是水、氨水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺或它们的混合溶剂等。反应温度没有特别限定，例如，较好的是50℃～120℃。反应时间较好的是1小时～10天。本工序中得到的通式(I)表示的化合物也可以依次通过反应结束后的处理方法以其盐的形态得到。
所述化合物(IV)可以通过下述方案2(工序3～工序7)所示的方法制造。
[化9]
(式中，A、R1、R2、R3和R4同上；X是氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基)；Y是
[化10]
等的胺衍生基团；P是保护基；M是MgBr、MgCl、Li、ZnBr或ZnCl)
[工序3]
工序3中，通式(III)表示的化合物与通式(VI)表示的化合物在碱的存在下反应，制造通式(VII)表示的化合物。使用通式(III)所示化合物的互变异构体即通式(V)所示的化合物代替通式(III)所示化合物，也可以同样地制造。
[化11]
适宜的碱可以例举碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氢化钠等。为了使反应顺利进行，也可以共存添加物，作为添加物，可以添加碘化钾、碘化钠、碘化四丁基铵、溴化钾、溴化钠或溴化四丁基铵等。作为反应溶剂，只要是不明显阻碍反应的溶剂即可，没有特别限定，较好的是N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二烷、2-甲氧基乙醇或它们的混合溶剂等。反应温度没有特别限定，例如，较好的是室温～60℃。反应时间较好的是1小时～2天。
[工序4]
工序4中，通式(VII)表示的化合物(II)在无机碱水溶液的存在下水解，制造化合物(VIII)。适宜的无机碱水溶液可以例举氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或氢氧化锂水溶液等。作为反应溶剂，只要是不明显阻碍反应的溶剂即可，没有特别限定，较好的是水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷或它们的混合溶剂等。反应温度没有特别限定，例如，较好的是室温～60℃。反应时间较好的是1～96小时。本工序中得到的通式(VIII)表示的化合物的形态是羧酸、羧酸钠、羧酸钾、羧酸锂、无机盐(氯化钠、氯化钾或氯化锂)与羧酸的混合物等。
[工序5]
工序5中，使工序4中得到的化合物(VIII)成为活化的羧酸衍生物，使其与胺或其盐反应，制造化合物(IX)表示的化合物。活化的羧酸衍生物可以例举，通过用亚硫酰氯、三氯氧化磷、五氯化磷、草酰氯、亚硫酰溴等处理羧酸而得到的酸卤化物；通过用1-乙基-3’-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐或二环己基碳二亚胺等缩合剂缩合而得到的活性酯；使羧酸与氯甲酸乙酯、特戊酰氯、氯甲酸异丁酯等反应而得到的混合酸酐等。此外，上述反应中，根据必要可以有碱共存。作为碱，例如有三乙胺、叔丁胺、吡啶、N-甲基吗啉等的有机胺，较好的是三乙胺、吡啶或N-甲基吗啉。作为反应溶剂，只要是不明显阻碍反应的溶剂即可，没有特别限定，较好的是N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿等。反应温度没有特别限定，例如，较好的是0℃～60℃。反应时间较好的是1～96小时。
[工序6]
工序6中，使工序5中获得的化合物(IX)与通式(X)表示的化合物反应，制造化合物(II)。化合物(X)可以例举用正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等的碱将通式(XI)表示的化合物通过光环交换而制备的锂试剂；通过镁、异丙基溴化镁或异丙基氯化镁等而制备的格氏试剂；通过活性化的锌、溴化锌或氯化锌等而制备的锌试剂等。作为反应溶剂，只要是不明显阻碍反应的溶剂即可，没有特别限定，较好的是四氢呋喃、二乙醚、1,4-二噁烷或二甲氧基乙烷等。反应温度没有特别限定，例如，较好的是-100℃～室温。反应时间较好的是1～24小时。
[工序7]
工序7中，按照工序6一样，使通式(VII)表示的化合物与通式(X)表示的化合物反应，制造化合物(II)。
此外，所述化合物(II)如下所示，通过方案3(工序8～10)所示的方法制造。
[化12]
(式中，A、R1、R2、R3和R4同上；X是氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基)
[工序8]
工序8中，使通式(XII)表示的化合物与通式(XIV)表示的中间体反应，制造化合物(II)。中间体(XIV)可以例举由酰卤与路易斯酸获得的活性中间体；由酸酐和路易斯酸获得的活性中间体；由羧酸和脱水剂获得的活性中间体。酰卤可以例举氯乙酰氯、氯乙酰溴、溴乙酰溴、溴乙酰氯或碘乙酰氯等。酸酐可以例举氯乙酸酐、溴乙酸酐或碘乙酸酐等。羧酸可以例举氯乙酸、溴乙酸或碘乙酸等。路易斯酸可以例举氯化铝、氯化锌等。脱水剂可以例举五氯化磷等。反应溶剂只要不明显阻碍反应则无特别限定，较好的是二氯甲烷、二氯乙烷等，也可以不用反应溶剂。反应温度没有特别限定，例如，较好的是0℃～100℃。反应时间较好的是1～24小时。
[工序9]
工序9中，使通式(XII)表示的化合物与通式(XV)表示的中间体反应，制造化合物(XIII)。中间体(XV)可以例举由乙酰卤(日文：酢酸ハライド)与路易斯酸获得的活性中间体；由乙酸酐和路易斯酸获得的活性中间体；由乙酸和脱水剂获得的活性中间体。乙酰卤可以例举乙酰氯、乙酰溴或乙酰碘等。路易斯酸可以例举氯化铝、氯化锌等。脱水剂可以例举五氯化磷等。反应溶剂只要不明显阻碍反应则无特别限定，较好的是二氯甲烷、二氯乙烷等，也可以不用反应溶剂。反应温度没有特别限定，例如，较好的是0℃～100℃。反应时间较好的是1～24小时。
[工序10]
工序10中，使通式(XIII)表示的化合物与卤化剂反应，制造化合物(II)。卤化剂可以例举N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、N-碘琥珀酰亚胺或苄基三甲基三溴化铵等。使用与反应相适应的酸可以促进反应。作为反应溶剂，只要是不明显阻碍反应的溶剂即可，没有特别限定，较好的是四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷等。反应温度没有特别限定，例如，较好的是0℃～100℃。反应时间较好的是1～72小时。
根据上述方法制造的本发明化合物以游离化合物、其盐、其水和物或乙醇和物等各种溶剂和物或结晶多形的物质被分离纯化。本发明化合物的药理学上容许的盐可以通过常规的成盐反应制造。分离纯化使用萃取分离、结晶化、各种分离色谱等的化学操作进行。此外，光学异构体通过选择合适的原料化合物、或者通过常规的光学分离由外消旋体获得立体化学纯粹的异构体。
本发明的吡啶酮衍生物或其盐显示优异的选择性TACE阻碍作用，可以用作为药物的有效成分。因此，本发明涉及含有本发明的吡啶酮衍生物或其盐作为有效成分的药物，本发明的药物基于有效成分即上述吡啶酮衍生物或其盐的TACE阻碍作用，作为可溶型TNF-α的产生抑制剂尤其有用，作为由TNF-α引起的各种疾病的预防剂或治疗剂也非常有用。所述各种疾病可以例举类风湿关节炎、银屑病性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、系统性硬皮病、局限性硬皮病、干燥综合症、多发性肌炎、皮肌炎、溃疡性大肠炎、克罗恩氏病、贝切特氏病、多发性硬化症、动脉粥样硬化、重症肌无力、强直性脊柱炎、糖尿病、动脉硬化症、败血病、急性感染性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特应性皮炎、接触性皮炎、银屑病、痤疮、骨质疏松症、烧伤、伴随器官或组织移植的排异反应症、发热、贫血、癌类疾病、牙周疾病、青光眼、糖尿病的并发症以及葡萄膜炎等。此外，本发明的吡啶酮衍生物或其盐，如后述的试验例3和4所示，通过经皮给药显示优异的药理效果和经皮吸收性，因此，本发明的药物在上述TNF-α相关的疾病中作为在皮肤上出现症状的疾病即所谓皮肤病的预防或治疗剂尤其有用。所述皮肤病可以例举局限性硬皮病、特应性皮炎、接触性皮炎、银屑病、痤疮等。
本发明的含有吡啶酮衍生物或其盐的药物通过口服、经皮、经鼻、经呼吸道、经肺、滴眼、静脉注射、皮下注射、直肠内给药等方法全身或局部给药。此外，该药物的剂型可以根据给药途径适当选择，例如，片剂、锭剂、舌下片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂、散剂、颗粒剂、溶液剂、乳剂、乳膏、软膏、洗剂、凝胶剂、胶体剂、混悬剂、糖浆剂、滴眼剂、滴鼻剂、吸入剂、栓剂、注射剂等。此外，可以在这些制剂中混合赋形剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、稳定剂、溶解助剂等进行制造。
本发明的含有吡啶酮衍生物或其盐的药物的给药量根据给药对象、给药途径、症状等条件适当决定即可。例如，对于成人患者口服给药的情况下，有效成分即本化合物的1次量通常约0.1～100mg/kg、较好的是1～40mg/kg的范围，较好的是1日服用1～3回。此外，例如，作为外用剂对成人患者涂抹皮肤的情况下，作为有效成分即本化合物的1日量，约1～约100000μg/cm2、较好的是约10～约10000μg/cm2的范围内涂布，较好的是1日1次或分几次涂抹。
实施例
以下例举实施例和试验例进一步具体说明本发明的特征。以下实施例中所示的材料、使用量、比例、处理内容、处理顺序等可以在不脱离本发明的宗旨的范围内适当改变。因此，本发明的范围不能被解释为由以下所述的具体例所限定。
以下所示的1H-NMR谱是以氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲亚砜(DMSO-d6)为溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标，通过JNM-ECA400型波谱仪(400MHz、日本电子株式会社(日本電子(株))制)测定。化学位移的测定结果中，ppm表示δ值，Hz表示结合常数的J値。缩略号s表示单峰(singlet),d表示双峰(doublet)、t表示三重峰(triplet)、q表示四重峰(quartet)、m表示多重峰(multiplet)、br表示宽锋(broad)。质谱(电喷雾离子化法：ESI-MS)测定中，使用赛默飞科技公司(サーモフィッツャーサイエソティフィック(株))制Exactive(商品名)。
实施例1
5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]-5-苯基咪唑烷-2,4-二酮(I-1)的制造
[化13]
工序1
在3-甲基-2-吡啶酮(III-1)(5.0g、45.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(91mL)溶液中加入60％氢化钠(1.8g、45.8mmol)，室温下搅拌10分钟。在反应液中加入苯甲酰甲基溴(II-1)(9.1g、45.8mmol)，室温下搅拌1.5小时。反应液中缓慢加入水后，用乙酸乙酯萃取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到黄色固体化合物(IV-1)(500mg、2.2mmol)。
工序2
将所述化合物(IV-1)(7.0g、30.8mmol)、氰化钾(2.7g、41.5mmol)和碳酸铵(11.8g、123mmol)的乙醇(30mL)和水(30mL)悬浊液密闭，在90℃下搅拌89小时。放冷后，用水稀释反应溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和食盐水清洗有机层后，用硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，加入氯仿，过滤，用氯仿清洗，干燥，得到黄色固体化合物(I-1)(收量1.14g、收率26％)。物性值如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.12(3H,s),4.28(1H,d,J＝13.7Hz),4.85(1H,d,J＝13.7Hz),6.08(1H,t,J＝6.8Hz),7.14(1H,dd,J＝1.4,6.8Hz),7.21(1H,dd,J＝1.4,6.8Hz),7.37-7.44(3H,m),7.63-7.66(2H,m),8.35(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z:298[M+H]+.
实施例2
5-(4-甲氧基苯基)-5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-2)的制造
[化14]
工序1
所述化合物(III-1)(227mg、2.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)中加入碳酸铯(745mg、2.3mmol)和4’-甲氧基苯甲酰甲基溴(II-2)(500mg、2.2mmol)，室温下搅拌3.5小时。冰冷下加入水停止反应，用乙酸乙酯萃取。用食盐水清洗有机层后，用硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到浅黄色固体化合物(IV-2)(收量440mg、收率82％)。
工序2
在所述化合物(IV-2)(436mg、1.7mmol)、氰化钾(132mg、2.0mmol)和碳酸铵(651mg、6.8mmol)的乙醇悬浊液(1.5mL)中加入水(1.5mL)，在100℃下搅拌45小时。放冷后，用水稀释反应溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，用硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固体化合物(I-2)(收量370mg、收率67％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.00(3H,s),3.76(3H,s),4.44(1H,d,J＝13.7Hz),4.55(1H,d,J＝13.7Hz),6.11(1H,t,J＝6.9Hz),6.98(2H,td,J＝2.5,9.2Hz),7.20-7.31(2H,m),7.53(2H,td,J＝2.5,9.2Hz),8.42(1H,s),10.80(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z328[M+H]+.
实施例3
4-{4-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]-2,5-二氧咪唑烷-4-基}苯甲腈(I-3)的制造
[化15]
工序1
所述化合物(III-1)(232mg、2.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)中加入碳酸铯(762mg、2.4mmol)和4’-氰基苯甲酰甲基溴(II-3)(500mg、2.2mmol)，室温下搅拌3小时。冰冷下加入水停止反应，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，用硫酸镁干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂并用柱色谱(硅胶)纯化，得到浅黄色固体的化合物(IV-3)(收量440mg、收率82％)。
工序2
通过与所述化合物(I-2)同样的制造方法，由所述化合物(IV-3)得到淡黄色固体的化合物(I-3)(收量35mg、收率10％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.98(3H,s),4.47(1H,d,J＝13.7Hz),4.67(1H,d,J＝13.7Hz),6.13(1H,t,J＝6.7Hz),7.25-7.31(2H,m),7.80-7.86(2H,m),7.90-7.97(2H,m),8.74(1H,s),11.01(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z323[M+H]+.
实施例4
5-(3-甲氧基苯基)-5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-4)的制造
[化16]
通过与所述化合物(IV-3)同样的制造方法，由所述化合物(III-1)和化合物(II-4)得到黄色油状物的化合物(IV-4)(收量496mg、收率93％)。
通过与所述化合物(I-2)同样的制造方法，由所述化合物(IV-4)得到淡黄色固体的化合物(I-4)(收量425mg、收率67％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.00(3H,s),3.78(3H,s),4.47(1H,d,J＝13.7Hz),4.59(1H,d,J＝13.7Hz),6.11(1H,t,J＝6.9Hz),6.95(1H,ddd,J＝0.9,2.3,8.2Hz),7.18-7.26(3H,m),7.29(1H,m),7.35(1H,t,J＝8.0Hz),8.58(1H,s),10.85(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z328[M+H]+.
实施例5
5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]-5-(噻吩-3-基)咪唑烷-2,4-二酮(I-5)的制造
[化17]
工序1
在所述化合物(III-1)(253mg、2.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)中加入60％氢化钠(102mg、2.6mmol)后，加入3-(溴乙酰)噻吩(II-5)(500mg、2.4mmol)，室温下搅拌16小时。冰冷下加入水停止反应，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，用硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到化合物(IV-5)(收量371mg、收率69％)。
工序2
通过与所述化合物(I-2)同样的制造方法，由所述化合物(IV-5)得到淡黄色固体的化合物(I-5)(收量270mg、收率56％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.00(3H,s),4.48(1H,d,J＝13.7Hz),4.53(1H,d,J＝13.7Hz),6.10(1H,t,J＝6.9Hz),7.21(1H,dd,J＝1.4,6.9Hz),7.25-7.32(2H,m),7.59-7.64(2H,m),8.58(1H,s),10.87(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z304[M+H]+.
实施例6
5-(苯并呋喃-2-基)-5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-6)的制造
[化18]
工序1
在所述化合物(III-1)(217mg、2.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)中加入60％氢化钠(88mg、2.2mmol)后，加入2-(2-溴乙酰)苯并呋喃(II-6)(500mg、2.1mmol)，室温下搅拌16小时。冰冷下加入水停止反应，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，用硫酸镁干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂并用柱色谱(硅胶)纯化，得到化合物(IV-6)(收量115mg、收率22％)。
工序2
通过与所述化合物(I-2)同样的制造方法，由所述化合物(IV-6)得到无色固体的化合物(I-6)(收量58mg、收率40％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.99(3H,s),4.71(1H,d,J＝13.7Hz),4.79(1H,d,J＝13.7Hz),6.14(1H,t,J＝6.9Hz),7.14(1H,d,J＝0.9Hz),7.26-7.33(3H,m),7.36(1H,dt,J＝1.4,7.3Hz),7.62(1H,d,J＝8.2Hz),7.68(1H,d,J＝7.8Hz),8.65(1H,s),11.10(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z338[M+H]+.
实施例7
5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]-5-(吡啶-2-基)咪唑烷-2,4-二酮(I-7)的制造
[化19]
工序1
在所述化合物(III-1)(370mg、3.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)中加入60％氢化钠(339mg、8.5mmol)后，加入2-(溴乙酰)吡啶氢溴酸盐(II-7)(1.0g、3.6mmol)，室温下搅拌4.5小时。冰冷下加入水停止反应，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，用硫酸镁干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂并用柱色谱(硅胶)纯化，得到化合物(IV-7)(收量70mg、收率9.1％)。
工序2
在所述化合物(IV-7)(70mg、0.31mmol)、氰化钾(24mg、0.37mmol)和碳酸铵(118mg、1.22mmol)的乙醇悬浊液(0.3mL)中加入水(0.3mL)，密闭，在100℃下搅拌65小时。放冷后，减压下蒸馏除去溶剂，加入甲醇，通过过滤除去析出的固体。通过在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂并用柱色谱(硅胶)纯化，得到无色固体的化合物(I-7)(收量35mg、收率38％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.99(3H,s),4.73(1H,d,J＝13.7Hz),4.83(1H,d,J＝13.7Hz),6.11(1H,t,J＝6.9Hz),7.25-7.34(2H,m),7.43(1H,ddd,J＝0.9,5.0,7.8Hz),7.53(1H,d,J＝7.8Hz),7.90(1H,dt,J＝1.8,7.8Hz),8.40(1H,s),8.65(1H,m),10.88(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z299[M+H]+.
实施例8
5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]-5-(吡啶-3-基)咪唑烷-2,4-二酮(I-8)的制造
[化20]
工序1
通过与所述化合物(IV-7)同样的制造方法，由所述化合物(III-1)和3-(溴乙酰)吡啶氢溴酸盐化合物(II-8)得到化合物(IV-8)(收量469mg、收率61％)。
工序2
所述化合物(IV-8)(469mg、2.1mmol)、氰化钾(160mg、2.5mmol)和碳酸铵(789mg、8.2mmol)的乙醇悬浊液(1mL)中加入水(1mL)并密闭，100℃下搅拌65小时。放冷后，减压下蒸馏除去溶剂，加入甲醇，通过过滤除去析出的固体。减压下蒸馏除去滤液的溶剂，溶于少量氯仿中后，加入己烷，滤取析出的固体。通过用氯仿清洗固体，得到无色固体的化合物(I-8)(收量295mg、收率48％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.98(3H,s),4.52(1H,d,J＝13.7Hz),4.66(1H,d,J＝13.7Hz),6.13(1H,t,J＝6.9Hz),7.29(2H,dd,J＝0.9,6.4Hz),7.46(1H,m),8.00(1H,m),8.58(1H,dd,J＝1.6,4.8Hz),8.81(1H,s),8.82(1H,d,J＝1.8Hz),11.07(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z299[M+H]+.
实施例9
5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]-5-(4-苯氧基苯基)咪唑烷-2,4-二酮(I-9)的制造
[化21]
工序1
在4’-苯氧基苯乙酮(XIII-1)(1.0g、4.7mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)中加入三溴化苯基三甲基铵(1.8g、4.7mmol)，室温下搅拌14小时后，加热回流8小时。放冷后，用水稀释反应溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸镁进行干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂并用柱色谱(硅胶)纯化，得到化合物(II-9)(收量1.0g、收率69％)。
工序2
通过与所述化合物(IV-3)同样的制造方法，由所述化合物(III-1)和化合物(II-9)得到化合物(IV-9)(收量218mg、收率42％)。
工序3
在所述化合物(IV-9)(218mg、0.68mmol)、氰化钾(53mg、0.82mmol)和碳酸铵(262mg、2.73mmol)的乙醇悬浊液(0.7mL)中加入水(0.7mL)，密闭，在100℃下搅拌66小时。放冷后，用水稀释反应溶液，滤取析出的固体。用水清洗后，通过柱色谱(硅胶)纯化，得到无色固体的化合物(I-9)(收量160mg、收率58％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.00(3H,s),4.46(1H,d,J＝13.7Hz),4.61(1H,d,J＝13.7Hz),6.12(1H,t,J＝6.6Hz),6.99-7.09(4H,m),7.17(1H,m),7.23-7.32(2H,m),7.37-7.44(2H,m),7.63(2H,td,J＝2.5,9.2Hz),8.60(1H,s),10.87(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z390[M+H]+.
实施例10
5-(3,4-二氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-10)的制造
[化22]
工序1
所述化合物(III-1)(133mg、1.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)中加入碳酸铯(436mg、1.3mmol)和3’,4’-二氟苯甲酰甲基溴(II-10)(300mg、1.3mmol)，室温下搅拌3小时。用水稀释反应溶液，滤取析出的固体。通过用水清洗，得到黄色固体的化合物(IV-10)(收量206mg、收率64％)。
工序2
在所述化合物(IV-10)(206mg、0.78mmol)、氰化钾(61mg、0.94mmol)和碳酸铵(301mg、3.13mmol)的乙醇悬浊液(0.8mL)中加入水(0.8mL)，密闭，在100℃下搅拌67小时。放冷后，用水稀释反应溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥，减压下蒸馏除去溶剂。在残渣中加入氯仿，通过滤取析出的固体，得到无色固体的化合物(I-10)(收量119mg、收率46％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.98(3H,s),4.46(1H,d,J＝13.7Hz),4.61(1H,d,J＝13.7Hz),6.13(1H,t,J＝6.9Hz),7.22-7.33(2H,m),7.45-7.58(2H,m),7.69(1H,ddd,J＝2.3,7.8,12.4Hz),8.66(1H,s),10.99(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z334[M+H]+.
实施例11
5-(4-溴苯基)-5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-11)的制造
[化23]
工序1
在所述化合物(III-1)(250mg、2.3mmol)的二甲亚砜溶液(4.6mL)中加入碳酸钾(791mg、5.7mmol)和4’-溴苯甲酰甲基溴(II-11)(636mg、2.3mmol)，室温下搅拌。用TLC确认反应结束后，用水稀释反应溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸钠进行干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂并用柱色谱(硅胶)纯化，得到化合物(IV-11)(收量553mg、收率79％)。
工序2
在所述化合物(IV-11)(300mg、0.98mmol)、氰化钾(77mg、1.18mmol)和碳酸铵(377mg、3.92mmol)的乙醇悬浊液(0.98mL)中加入水(0.98mL)，密闭，在100℃下搅拌48小时。放冷后，在反应液中加入水，滤取析出的固体，用氯仿清洗，由此得到化合物(I-11)(收量230mg、收率62％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.99(3H,s),4.45(1H,d,J＝13.7Hz),4.62(1H,d,J＝13.7Hz),6.12(1H,t,J＝6.7Hz),7.27(2H,dd,J＝6.9,13.7Hz),7.58(2H,d,J＝8.7Hz),7.65(2H,d,J＝8.7Hz),8.65(1H,s),10.92(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z376,378[M+H]+.
实施例12
5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-12)的制造
[化24]
工序1
通过与所述化合物(IV-10)同样的制造方法，由所述化合物(III-1)和2-溴-4’-氟-3’-甲氧基苯乙酮化合物(II-12)得到化合物(IV-12)(收量153mg、收率48％)。
工序2
在所述化合物(IV-12)(153mg、0.56mmol)、氰化钾(43mg、0.67mmol)和碳酸铵(213mg、2.22mmol)的乙醇悬浊液(1.0mL)中加入水(1.0mL)，密闭，在100℃下搅拌66小时。放冷后，在反应液中加入水，滤取析出的固体，用水清洗，由此得到无色固体的化合物(I-12)(收量129mg、收率67％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.99(3H,s),3.85(3H,s),4.45(1H,d,J＝13.7Hz),4.57(1H,d,J＝13.7Hz),6.12(1H,t,J＝6.9Hz),7.20-7.26(2H,m),7.29(1H,m),7.39(1H,m),7.48(1H,dd,J＝2.3,12.8Hz),8.59(1H,s),10.90(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z346[M+H]+.
实施例13
5-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-13)的制造
[化25]
工序1
冰冷下，在4’-羟基苯乙酮(XIII-2)(2.0g、14.6mmol)和二异丙基乙胺(5.1mL、29.4mmol)的二氯甲烷溶液中滴入甲氧基甲基氯(1.3mL、17.6mmol)，室温下搅拌14小时。通过在减压下蒸馏除去溶剂并用柱色谱(硅胶)纯化，得到无色油状物的化合物(XIII-3)(收量2.7g、收率99％)。
工序2
冰冷下，在所述化合物(XIII-3)(2.7g、15.0mmol)的四氢呋喃溶液(30mL)中加入三溴化苯基三甲基铵(5.6g、15.0mmol)，室温下搅拌1小时后，用水稀释反应溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸镁进行干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂并用柱色谱(硅胶)纯化，得到化合物(II-13)(收量312mg、收率8.0％)。
工序3
通过与所述化合物(II-3)同样的制造方法，由所述化合物(III-1)和所述化合物(II-13)得到化合物(IV-13)(收量147mg、收率45％)。
工序4
通过与所述化合物(I-12)同样的制造方法，由所述化合物(IV-13)得到黄色固体的化合物(I-13)(收量38mg、收率26％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.00(3H,s),3.37(3H,s),4.45(1H,d,J＝13.7Hz),4.58(1H,d,J＝13.7Hz),5.21(2H,s),6.11(1H,t,J＝6.9Hz),7.07(2H,td,J＝2.5,8.7Hz),7.22-7.31(2H,m),7.54(2H,td,J＝2.5,8.7Hz),8.52(1H,s),10.81(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z358[M+H]+.
实施例14
5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-14)的制造
[化26]
工序1
通过与所述化合物(IV-5)同样的制造方法，由所述化合物(III-1)和2-溴-3’-氟-4’-甲氧基苯乙酮化合物(II-14)得到化合物(IV-14)(收量239mg、收率75％)。
工序2
在所述化合物(IV-14)(237mg、0.86mmol)、氰化钾(67mg、1.03mmol)和碳酸铵(331mg、3.44mmol)的乙醇悬浊液(950μL)中加入28％氨水(950μL)，密闭，在100℃下搅拌64小时。放冷后，用水稀释反应溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，用硫酸钠干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂并用柱色谱(硅胶)纯化，得到黄色固体的化合物(I-14)(收量98mg、收率33％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.00(3H,s),3.86(3H,s),4.49(1H,d,J＝13.7Hz),4.57(1H,d,J＝13.7Hz),6.12(1H,t,J＝6.9Hz),7.18-7.31(4H,m),7.41(1H,dd,J＝1.8,8.2Hz),8.63(1H,s),10.91(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z346[M+H]+.
实施例15
5-(4-氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-15)的制造
[化27]
工序1
在所述化合物(III-1)(2.1g、19.1mmol)的丙酮溶液(30mL)中加入碳酸钾(3.1g、22.6mmol)和4’-氟苯甲酰甲基氯(II-15)(3.0g、17.4mmol)，加热回流19小时。放冷后，用水稀释反应溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，用硫酸镁干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂并用柱色谱(硅胶)纯化，得到化合物(IV-15)(收量2.6g、收率61％)。
工序2
在所述化合物(IV-15)(200mg、0.82mmol)、氰化钾(64mg、0.98mmol)和碳酸铵(313mg、3.26mmol)的乙醇悬浊液(0.8mL)中加入28％氨水溶液(0.8mL)，密闭，在100℃下搅拌64小时。放冷后，用水稀释反应液，滤取析出的固体，用水清洗，由此得到无色固体的化合物(I-15)(收量178mg、收率69％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.99(3H,s),4.45(1H,d,J＝13.7Hz),4.61(1H,d,J＝13.7Hz),6.11(1H,t,J＝6.9Hz),7.23-7.31(4H,m),7.64-7.71(2H,m),8.62(1H,s),10.89(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z316[M+H]+.
实施例16
5-(3,4-二甲氧基苯基)-5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-16)的制造
[化28]
工序1
通过与所述化合物(III-1)同样的制造方法，由化合物(III-1)和2-溴-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙酮(II-16)得到无色固体的化合物(IV-16)(收量231mg、收率73％)。
工序2
在所述化合物(IV-16)(230mg、0.80mmol)、氰化钾(83mg、0.98mmol)和碳酸铵(308mg、3.20mmol)的乙醇悬浊液(0.8mL)中加入28％氨水溶液(0.8mL)，密闭，在100℃下搅拌65小时。放冷后，减压下蒸馏除去溶剂，加入甲醇，通过过滤除去析出的固体。减压下蒸馏除去滤液的溶剂，溶解于少量的氯仿中。加入己烷，滤取析出的固体，然后用氯仿清洗，得到无色固体的化合物(I-16)(收量46mg、收率16％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.00(3H,s),3.75(3H,s),3.78(3H,s),4.48(1H,d,J＝13.7Hz),4.54(1H,d,J＝13.7Hz),6.11(1H,t,J＝6.6Hz),6.99(1H,d,J＝8.7Hz),7.15(1H,dd,J＝2.1,8.7Hz),7.19-7.32(3H,m),8.55(1H,s),10.80(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z358[M+H]+.
实施例17
5-[4-(叔丁基)苯基]-5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-17)的制造
[化29]
工序1
在所述化合物(III-1)(330mg、3.0mmol)的二甲亚砜溶液(5.5mL)中加入碳酸钾(950mg、6.9mmol)和4’-叔丁基苯甲酰甲基氯(II-17)(300mg、2.7mmol)，室温下搅拌。用TLC确认反应结束后，用水稀释反应溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸钠进行干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂并用柱色谱(硅胶)纯化，得到化合物(IV-17)(收量723mg、收率93％)。
工序2
在所述化合物(IV-17)(300mg、1.1mmol)、氰化钾(83mg、1.3mmol)和碳酸铵(407mg、4.2mmol)的乙醇悬浊液(1.1mL)中加入28％氨水溶液(1.1mL)，密闭，在100℃下搅拌64小时。放冷后，用水稀释反应溶液，滤取析出的固体，用氯仿清洗，由此得到化合物(I-17)(收量301mg、收率80％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.28(9H,s),2.00(3H,s),4.45(1H,d,J＝13.7Hz),4.61(1H,d,J＝13.7Hz),6.12(1H,t,J＝6.9Hz),7.24-7.31(2H,m),7.45(2H,d,J＝8.2Hz),7.54(2H,d,J＝8.7Hz),8.52(1H,s),10.79(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z354[M+H]+.
实施例18
5-(2,4-二甲氧基苯基)-5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-18)的制造
[化30]
工序1
通过与所述化合物(IV-11)同样的制造方法，由所述化合物(III-1)和2’,4’-二甲氧基苯甲酰甲基溴(II-18)得到化合物(IV-18)(收量594mg、收率90％)。
工序2
在所述化合物(IV-18)(300mg、1.0mmol)、氰化钾(82mg、1.3mmol)和碳酸铵(401mg、4.2mmol)的乙醇悬浊液(1.0mL)中加入28％氨水溶液(1.0mL)，密闭，在100℃下搅拌64.25小时。放冷后，减压下蒸馏除去溶剂，在残渣中加入甲醇，通过过滤除去析出的固体。通过在减压下蒸馏除去溶剂并用柱色谱(硅胶)纯化，得到化合物(I-18)(收量285mg、收率76％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.99(3H,s),3.76(3H,s),3.78(3H,s),4.36(1H,d,J＝13.3Hz),4.86(1H,d,J＝13.3Hz),6.11(1H,t,J＝6.9Hz),6.55(1H,dd,J＝2.3,8.7Hz),6.64(1H,d,J＝2.3Hz),7.21(1H,d,J＝6.9Hz),7.28(1H,d,J＝6.4Hz),7.40(1H,d,J＝8.7Hz),7.66(1H,s),10.68(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z358[M+H]+.
实施例19
5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2,4-二酮(I-19)的制造
[化31]
工序1
通过与所述化合物(IV-3)同样的制造方法，由所述化合物(III-1)和3’-(三氟甲基)苯甲酰甲基溴(II-19)得到化合物(IV-19)(收量355mg、收率64％)。
工序2
通过与所述化合物(I-18)同样的制造方法，由所述化合物(IV-19)得到化合物(I-19)(收量207mg、收率56％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.97(3H,s),4.50(1H,d,J＝13.7Hz),4.67(1H,d,J＝13.7Hz),6.13(1H,t,J＝6.9Hz),7.29(2H,d,J＝6.9Hz),7.69(1H,t,J＝8.0Hz),7.77(1H,d,J＝7.3Hz),7.92-8.02(2H,m),8.76(1H,s),11.00(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z366[M+H]+.
实施例20
5-(2,5-二甲氧基苯基)-5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-20)的制造
[化32]
工序1
通过与所述化合物(IV-3)同样的制造方法，由所述化合物(III-1)和2’,5’-二甲氧基苯甲酰甲基溴(II-20)得到化合物(IV-20)(收量595mg、收率72％)。
工序2
通过与所述化合物(I-18)同样的制造方法，由所述化合物(IV-20)得到化合物(I-20)(收量170mg、收率46％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.99(3H,s),3.73(3H,s),3.73(3H,s),4.43(1H,d,J＝13.3Hz),4.84(1H,d,J＝13.3Hz),6.11(1H,t,J＝6.7Hz),6.97(1H,dd,J＝3.0,9.0Hz),7.05(1H,d,J＝9.2Hz),7.09(1H,d,J＝3.2Hz),7.23(1H,d,J＝6.9Hz),7.29(1H,d,J＝6.9Hz),7.73(1H,s),10.74(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z358[M+H]+.
实施例21
5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-21)的制造
[化33]
工序1
通过与所述化合物(IV-3)同样的制造方法，由所述化合物(III-1)和4’-氟-2’-甲氧基苯甲酰甲基溴(II-21)得到无色固体的化合物(IV-21)(收量192mg、收率60％)。
工序2
在所述化合物(IV-21)(192mg、0.70mmol)、氰化钾(55mg、0.84mmol)和碳酸铵(288mg、2.80mmol)的乙醇悬浊液(0.7mL)中加入28％氨水溶液(0.7mL)，密闭，在100℃下搅拌63小时。放冷后，用水稀释反应溶液，滤取析出的固体。通过用水和氯仿清洗，得到无色固体的化合物(I-21)(收量176mg、收率73％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.99(3H,s),3.79(3H,s),4.41(1H,d,J＝13.3Hz),4.85(1H,d,J＝13.3Hz),6.11(1H,t,J＝6.6Hz),6.83(1H,dt,J＝2.7,8.5Hz),7.04(1H,dd,J＝2.7,11.0Hz),7.22(1H,dd,J＝1.4,6.9Hz),7.28(1H,m),7.54(1H,dd,J＝6.4,8.7Hz),7.78(1H,s),10.76(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z346[M+H]+.
实施例22
5-(苯并呋喃-5-基)-5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-22)的制造
[化34]
工序1
通过与所述化合物(IV-3)同样的制造方法，由所述化合物(III-1)和5-(2-溴乙酰基)苯并呋喃(II-22)得到无色固体的化合物(IV-22)(收量224mg、收率70％)。
工序2
通过与所述化合物(I-15)同样的制造方法，由所述化合物(IV-22)得到无色固体的化合物(I-22)(收量219mg、收率77％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.00(3H,s),4.51(1H,d,J＝13.3Hz),4.68(1H,d,J＝13.3Hz),6.11(1H,t,J＝6.9Hz),7.03(1H,dd,J＝0.9,2.3Hz),7.23-7.32(2H,m),7.60(1H,dd,J＝2.3,8.7Hz),7.67(1H,d,J＝8.7Hz),7.94(1H,d,J＝1.8Hz),8.05(1H,d,J＝2.3Hz),8.62(1H,s),10.85(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z338[M+H]+.
实施例23
5-(苯并[b]噻吩-5-基)-5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-23)的制造
[化35]
工序1
通过与所述化合物(IV-2)同样的制造方法，由所述化合物(III-1)和1-(1-苯并噻吩-5-基)-2-溴-1-乙酮(II-23)得到无色固体的化合物(IV-23)(收量241mg、收率76％)。
工序2
通过与所述化合物(I-15)同样的制造方法，由所述化合物(IV-23)得到淡黄色固体的化合物(I-23)(收量262mg、收率64％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.00(3H,s),4.54(1H,d,J＝13.7Hz),4.72(1H,d,J＝13.7Hz),6.12(1H,t,J＝6.7Hz),7.29(2H,dd,J＝0.9,6.9Hz),7.52(1H,d,J＝7.5Hz),7.64(1H,dd,J＝1.8,8.7Hz),7.83(1H,d,J＝5.5Hz),8.08(1H,d,J＝8.2Hz),8.30(1H,d,J＝1.8Hz),8.69(1H,s),10.86(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z354[M+H]+.
实施例24
5-[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-24)的制造
[化36]
工序1
通过与所述化合物(II-13)同样的制造方法，由2’-甲氧基-5’-(三氟甲氧基)苯乙酮(XIII-4)得到无色固体的化合物(II-24)(收量820mg、收率93％)。
工序2
通过与所述化合物(IV-3)同样的制造方法，由所述化合物(III-1)和化合物(II-24)得到化合物(IV-24)(收量102mg、收率33％)。
工序3
在所述化合物(IV-24)(102mg、0.30mmol)、氰化钾(23mg、0.36mmol)和碳酸铵(115mg、1.20mmol)的乙醇悬浊液(0.3mL)中加入28％氨水溶液(0.3mL)，密闭，在100℃下搅拌64小时。放冷后，用水稀释反应溶液，滤取析出的固体，用水清洗。通过柱色谱(硅胶)纯化，得到无色固体的化合物(I-24)(收量45mg、收率37％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.98(3H,s),3.81(3H,s),4.46(1H,d,J＝13.3Hz),4.82(1H,d,J＝13.3Hz),6.12(1H,t,J＝6.9Hz),7.19-7.32(3H,m),7.45(1H,m),7.51(1H,d,J＝2.7Hz),7.90(1H,s),10.85(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z412[M+H]+.
实施例25
5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]咪唑烷-2,4-二酮(I-25)的制造
[化37]
工序1
通过与所述化合物(IV-3)同样的制造方法，由所述化合物(III-1)和4’-(甲基磺酰基)苯甲酰甲基溴(II-25)得到化合物(IV-25)(收量175mg、收率21％)。
工序2
通过与所述化合物(I-17)同样的制造方法，由所述化合物(IV-25)得到化合物(I-25)(收量86mg、收率63％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.99(3H,s),3.24(3H,s),4.48(1H,d,J＝13.7Hz),4.72(1H,d,J＝13.7Hz),6.14(1H,t,J＝6.9Hz),7.26-7.34(2H,m),7.91(2H,d,J＝8.7Hz),8.00(2H,d,J＝8.2Hz),8.72(1H,s),10.99(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z376[M+H]+.
实施例26
5-(色满-6-基)-5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-26)的制造
[化38]
工序1
通过与所述化合物(IV-15)同样的制造方法，由所述化合物(III-1)和2-氯-1-色满-6-基-乙酮(II-26)得到化合物(IV-26)(收量256mg、收率99％)。
工序2
通过与所述化合物(I-21)同样的制造方法，由所述化合物(IV-26)得到无色固体的化合物(I-26)(收量81mg、收率25％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.88-1.95(2H,m),2.00(3H,s),2.70-2.82(2H,m),4.06-4.20(2H,m),4.42(1H,d,J＝13.7Hz),4.54(1H,d,J＝13.3Hz),6.11(1H,t,J＝6.9Hz),6.77(1H,d,J＝8.7Hz),7.22-7.34(4H,m),8.43(1H,s),10.75(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z354[M+H]+.
实施例27
5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-27)的制造
[化39]
工序1
通过与所述化合物(IV-13)同样的制造方法，由所述化合物(III-1)和2-溴-5’-氯-2’-甲氧基苯乙酮(II-27)得到化合物(IV-27)(收量228mg、总收率72％)。
工序2
通过与所述化合物(I-17)同样的制造方法，由所述化合物(IV-27)得到米黄色固体的化合物(I-27)(收量61mg、收率23％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.99(3H,s),3.78(3H,s),4.45(1H,d,J＝13.2Hz),4.82(1H,d,J＝13.2Hz),6.12(1H,t,J＝6.9Hz),7.15(1H,d,J＝8.7Hz),7.22(1H,m),7.29(1H,m),7.47(1H,dd,J＝2.3,8.7Hz),7.54(1H,d,J＝2.3Hz),7.83(1H,brs),10.82(1H,brs).
MS(ESI-FTMS)m/z362,364[M+H]+.
实施例28
5-(3-氟苯基)-5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-28)的制造
[化40]
工序1
通过与所述化合物(IV-3)同样的制造方法，由所述化合物(III-1)和3’-氟苯甲酰甲基溴(II-28)得到化合物(IV-28)(收量195mg、收率46％)。
工序2
在所述化合物(IV-28)(195mg、0.80mmol)、氰化钾(78mg、1.19mmol)和碳酸铵(306mg、3.18mmol)的乙醇悬浊液(0.9mL)中加入28％氨水溶液(0.9mL)，密闭，在100℃下搅拌64小时。放冷后，用水稀释反应溶液，用乙酸乙酯萃取。减压下蒸馏除去溶剂后，加入乙酸乙酯-己烷(2:1)，滤取析出的固体，得到化合物(I-28)(收量140mg、收率56％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.99(3H,s),4.47(1H,d,J＝13.7Hz),4.62(1H,d,J＝13.7Hz),6.12(1H,d,J＝6.9Hz),7.20-7.31(3H,m),7.44-7.53(3H,m),8.63(1H,s),10.93(1H,brs).
MS(ESI-FTMS)m/z316[M+H]+.
实施例29
5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]-5-(2,4,5-三氟苯基)咪唑烷-2,4-二酮(I-29)的制造
[化41]
工序1
通过与所述化合物(IV-15)同样的制造方法，由所述化合物(III-1)和2’,4’,5’-三氟苯甲酰甲基溴(II-29)得到化合物(IV-29)(收量130mg、收率25％)。
工序2
在所述化合物(IV-29)(140mg、0.50mmol)、氰化钾(49mg、0.75mmol)和碳酸铵(192mg、2.00mmol)的乙醇悬浊液(0.8mL)中加入28％氨水溶液(0.8mL)，密闭，在100℃下搅拌64小时。放冷后，用水稀释反应溶液，用乙酸乙酯萃取。通过在减压下蒸馏除去溶剂并用柱色谱(硅胶)纯化，得到化合物(I-29)(收量56mg、收率32％)。物性值如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.11(3H,s),4.20(1H,d,J＝13.7Hz),5.09(1H,d,J＝13.7Hz),6.12(1H,d,J＝6.9Hz),7.04(1H,m),7.15(1H,m),7.23(1H,m),7.30(1H,s),7.60(1H,m).
MS(ESI-FTMS)m/z352[M+H]+.
实施例30
5-(4-氟-3-甲基苯基)-5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-30)的制造
[化42]
工序1
在所述化合物(III-1)(3g、27.49mmol)和碳酸钾(9.50g、68.73mmol)的二甲亚砜(27.5mL)悬浊液中加入2-溴乙酸叔丁酯(VI-1)(4.81mL、32.99mmol)，室温下搅拌3.25小时。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到化合物(VII-1)(收量5.76g、收率94％)。
工序2
在所述化合物(VII-1)(5.76g、25.8mmol)的氯仿(26mL)溶液中加入三氟乙酸(26mL)，室温下搅拌15小时。减压下蒸馏除去溶剂，得到化合物(VIII-1)(收量4.52g、收率99％)。
工序3
将所述化合物(VIII-1)(4.31g、25.8mmol)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(3.02g、30.96mmol)、N-甲基吗啉(8.51mL、77.40mmol)和1-羟基苯并三唑·1水和物(4.77g、30.96mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(25.8mL)中，然后加入水溶性碳二亚胺盐酸盐(5.94g、30.96mmol)，室温下搅拌194.25小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂并用柱色谱(硅胶)纯化，得到白色固体的化合物(IX-1)(收量4.63g、收率85％)。
工序4
在冷却至-78℃的所述化合物(IX-1)的四氢呋喃溶液(10mL)中滴入4-氟-3-甲基苯基溴化镁(X-1)的1.0mol/L四氢呋喃溶液(1.1mL、1.1mmol)，在-78℃下搅拌30分钟。向反应液中添加2mol/L的盐酸，用乙酸乙酯提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸馏除去溶剂。通过柱色谱(硅胶)纯化，得到无色油状物的化合物(IV-30)(收量90mg、收率34％)。
工序5
通过与所述化合物(IV-17)同样的制造方法，由所述化合物(IV-30)得到无色固体的化合物(I-30)(收量30mg、收率26％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.11(3H,s),2.29(3H,d,J＝1.4Hz),4.22(1H,d,J＝13.7Hz),4.82(1H,d,J＝13.7Hz),6.10(1H,t,J＝6.9Hz),7.02(1H,t,J＝8.7Hz),7.14(1H,m),7.21(1H,m),7.42-7.50(2H,m),8.77(1H,brs).
MS(ESI-FTMS)m/z330[M+H]+.
实施例31
5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]-5-[4-(吡啶-4-基)苯基]咪唑烷-2,4-二酮(I-31)的制造
[化43]
工序1
将所述化合物(IV-11)(400mg、1.32mmol)、(4-吡啶)环状三醇硼酸钠盐(サイクリックトリオールボレートナトリウム塩)(320mg、1.44mmol)和三苯基膦(34mg、0.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6.5mL)溶液脱气后，在氩气气氛下，加入乙酸钯(15mg、0.065mmol)、碘化铜(50mg、0.26mmol)，90℃下加热15.5小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂并用柱色谱(硅胶)纯化，得到化合物(IV-31)(收量109mg、收率22％)。
工序2
在高压釜容器中加入所述化合物(IV-31)(90mg、0.30mmol)、氰化钾(23mg、0.36mmol)、碳酸铵(114mg、1.18mmol)、乙醇(0.3mL)和饱和氨水(0.3mL)，密闭，在100℃下搅拌63.75小时。通过在减压下蒸馏除去溶剂并用柱色谱(硅胶)纯化，得到化合物(I-31)(收量42mg、收率38％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.00(3H,s),4.51(1H,d,J＝13.3Hz),4.68(1H,d,J＝13.7Hz),6.14(1H,t,J＝6.9Hz),7.27-7.32(2H,m),7.75(2H,dd,J＝1.8,4.6Hz),7.78(2H,d,J＝8.7Hz),7.90(2H,d,J＝8.7Hz),8.66(2H,d,J＝6.0Hz),8.69(1H,s),10.91(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z:375[M+H]+.
实施例32
5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]-5-[4-(吡啶-3-基)苯基]咪唑烷-2,4-二酮(I-32)的制造
[化44]
工序1
将所述化合物(IV-11)(500mg、1.63mmol)、3-吡啶硼酸(221mg、1.80mmol)和磷酸三钾(555mg、2.61mmol)的1,4-二噁烷(3.3mL)悬浊液脱气后，在氩气气氛下，加入四(三苯基膦)钯(94mg、0.082mmol)，90℃下加热22.5小时。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂并用柱色谱(硅胶)纯化，得到化合物(IV-32)(收量232mg、收率47％)。
在高压釜容器中加入所述化合物(IV-32)(196mg、0.64mmol)、氰化钾(50mg、0.77mmol)、碳酸铵(248mg、2.58mmol)、乙醇(0.64mL)和饱和氨水(0.64mL)，密闭，在100℃下搅拌66小时。在反应液中加入水，通过滤取析出的固体，得到化合物(I-32)(收量184mg、收率76％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.01(3H,s),4.52(1H,d,J＝13.7Hz),4.68(1H,d,J＝13.7Hz),6.14(1H,t,J＝6.9Hz),7.29(2H,d,J＝6.9Hz),7.51(1H,dd,J＝4.8,8.0Hz),7.76(2H,d,J＝8.7Hz),7.83(2H,d,J＝8.7Hz),8.11(1H,td,J＝2.3,8.2Hz),8.59(1H,dd,J＝1.4,4.6Hz),8.66(1H,s),8.93(1H,d,J＝1.8Hz),10.89(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z:375[M+H]+.
实施例33
5-[4-(3,3-二甲基-1-丁炔-1-基)苯基]-5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-33)的制造
[化45]
工序1
将所述化合物(IV-11)(500mg、1.63mmol)、3,3-二甲基-1-丁炔(222μL、1.80mmol)和三乙胺(250μL、1.80mmol)的四氢呋喃(3.3mL)溶液脱气后，在氩气气氛下，加入四(三苯基膦)钯(94mg、0.082mmol)和碘化銅(31mg、0.16mmol)，加热回流22.25小时。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂并用柱色谱(硅胶)纯化，得到化合物(IV-33)(收量531mg、定量)。
通过与所述化合物(I-32)同样的制造方法，由所述化合物(IV-33)得到化合物(I-33)(收量270mg、收率73％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.29(9H,s),1.99(3H,s),4.44(1H,d,J＝13.3Hz),4.62(1H,d,J＝13.7Hz),6.11(1H,t,J＝6.9Hz),7.22-7.29(2H,m),7.41(2H,d,J＝8.7Hz),7.59(2H,d,J＝8.2Hz),8.58(1H,s),10.88(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z:378[M+H]+.
实施例34
5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]-5-[4-(对甲苯氧)苯基]咪唑烷-2,4-二酮(I-34)的制造
[化46]
工序1
将所述化合物(IV-15)(150mg、0.61mmol)、4-甲基苯酚(66mg、0.61mmol)、碳酸钾(127mg、0.92mmol)的N,N-二甲基乙酰胺的悬浊液加热回流3小时。放冷后，用水稀释反应溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁进行干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂并用柱色谱(硅胶)纯化，得到化合物(IV-34)(收量122mg、收率60％)。
工序2
在所述化合物(IV-34)(122mg、0.37mmol)、氰化钾(29mg、0.44mmol)和碳酸铵(141mg、1.46mmol)的乙醇悬浊液(0.35mL)中加入28％氨水溶液(0.35mL)，密闭，在100℃下搅拌63小时。放冷后，减压下蒸馏除去溶剂，加入甲醇，通过过滤除去析出的固体。通过在减压下蒸馏除去滤液的溶剂并用柱色谱(硅胶)纯化，得到化合物(I-34)(收量56mg、收率38％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.99(3H,s),2.30(3H,s),4.45(1H,d,J＝13.3Hz),4.60(1H,d,J＝13.3Hz),6.12(1H,t,J＝6.9Hz),6.93(2H,td,J＝2.5,8.2Hz),7.01(2H,td,J＝2.5,8.7Hz),7.17-7.32(4H,m),7.60(2H,td,J＝2.5,9.2Hz),8.57(1H,d,J＝1.4Hz),10.85(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z404[M+H]+.
实施例35
5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]-5-[4-(邻甲苯氧)苯基]咪唑烷-2,4-二酮(I-35)的制造
[化47]
工序1
通过与所述化合物(IV-34)同样的制造方法，由所述化合物(IV-15)得到绿色油状物的化合物(IV-35)(收量188mg、收率92％)。
在所述化合物(IV-35)(188mg、0.56mmol)、氰化钾(44mg、0.68mmol)和碳酸铵(217mg、2.27mmol)的乙醇悬浊液(0.6mL)中加入28％氨水溶液(0.6mL)，密闭，在100℃下搅拌63小时。放冷后，用水稀释反应溶液，滤取析出的固体。通过柱色谱(硅胶)纯化，得到无色固体的化合物(I-35)(收量101mg、收率45％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.99(3H,s),2.16(3H,s),4.45(1H,d,J＝13.3Hz),4.60(1H,d,J＝13.3Hz),6.11(1H,t,J＝6.4Hz),6.89-6.95(3H,m),7.14(1H,dt,J＝1.4,7.2Hz),7.20-7.36(4H,m),7.59(2H,td,J＝2.5,8.7Hz),8.55(1H,s),10.84(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z404[M+H]+.
实施例36
5-[4-(环己-2-烯-1-基氧)苯基]-5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-36)的制造
[化48]
工序1
在所述化合物(III-1)(681mg、6.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(20mL)中加入碳酸铯(2.2g、6.9mmol)和1-[4-(苄氧基)苯基]-2-溴乙酮(II-30)(2.0g、6.6mmol)，室温下搅拌2.5小时。冰冷下加入水，滤取析出的固体，用水清洗，由此得到化合物(IV-36)(收量1.9g、收率89％)。
工序2
在化合物(IV-36)(1.3g、3.9mmol)的氯仿(10mL)溶液中加入三氟乙酸(10mL)，加热回流14小时。放冷后，减压下蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯，滤取析出的固体，用己烷清洗，由此得到化合物(IV-37)(收量813mg、收率86％)。
工序3
在所述化合物(IV-37)(100mg、0.41mmol)和碳酸钾(85mg、0.62mmol)的N,N-二甲基甲酰胺悬浊液(5.0mL)中加入3-溴环己烯(50μL、0.43mmol)，室温下搅拌23小时。用水稀释反应溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁进行干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂并用柱色谱(硅胶)纯化，得到黄色无定形的化合物(IV-38)(收量115mg、收率86％)。
工序4
通过与所述化合物(I-34)同样的制造方法，由所述化合物(IV-38)得到无色固体的化合物(I-36)(收量77mg、收率52％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.47-1.81(3H,m),1.85-2.16(6H,m),4.44(1H,d,J＝13.7Hz),4.53(1H,d,J＝13.3Hz),4.89(1H,m),5.79(1H,m),5.92(1H,m),6.11(1H,t,J＝6.9Hz),6.96-7.03(2H,m),7.17-7.32(2H,m),7.48-7.56(2H,m),8.51(1H,d,J＝1.4Hz),10.79(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z394[M+H]+.
实施例37
5-[4-(环己基氧)苯基]-5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-37)的制造
[化49]
工序1
在所述化合物(I-36)(50mg、0.13mmol)的甲醇溶液(2.0mL)中加入10％钯碳(20mg)，在氢气氛下搅拌4小时。用硅藻土过滤反应液，用甲醇清洗。通过在减压下蒸馏除去溶剂并用柱色谱(硅胶)纯化，得到无色固体的化合物(I-37)(36mg、收率72％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.20-1.46(5H,m),1.48-1.58(1H,m),1.66-1.76(2H,m),1.87-1.95(2H,m),1.99(3H,s),4.32-4.40(1H,m),4.43(1H,d,J＝13.7Hz),4.56(1H,d,J＝13.7Hz),6.11(1H,t,J＝6.9Hz),6.97(2H,d,J＝8.7Hz),7.20-7.33(2H,m),7.50(2H,d,J＝8.7Hz),8.50(1H,s),10.78(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z396[M+H]+.
实施例38
5-[4-(环己-2-烯-1-基氧)-1-甲基苯基]-5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-38)的制造
[化50]
工序1
在1-(4-羟基-3-甲基苯基)乙酮(XIII-4)(1.2g、8.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)中加入60％氢化钠(384mg、9.6mmol)，室温下搅拌30分钟。加入3-溴环己烯(1.5g,9.6mmol)，室温下彻夜搅拌。加入冰水停止反应，用乙酸乙酯萃取。用水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂并用柱色谱(硅胶)纯化，得到化合物(XIII-5)(收量1.71g、收率88％)。
工序2
在所述化合物(XIII-5)(1.0g、4.1mmol)的四氢呋喃溶液(40mL)中加入三溴化苯基三甲基铵(1.7g、4.0mmol)，室温下搅拌2小时后，加热回流4小时。放冷后，过滤析出的固体，减压下蒸馏除去滤液的溶剂，得到粗化合物(II-31)(收量1.2g)。
工序3
在所述化合物(III-1)(407mg、3.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(7.5mL)中加入碳酸铯(1.5g、4.1mmol)和所述粗化合物(II-31)(1.2g)，室温下彻夜搅拌。用水稀释反应溶液后，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水清洗有机层。用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，用柱色谱(硅胶)纯化，得到化合物(IV-39)(收量449mg、2阶段、总收率33％)。
工序4
在所述化合物(IV-39)(449mg、1.3mmol)、氰化钾(130mg、2.0mmol)和碳酸铵(511mg、5.3mmol)的乙醇悬浊液(1.5mL)加入28％氨水溶液(1.5mL)，密闭，在100℃下搅拌。放冷后，在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，然后用水清洗有机层。用无水硫酸钠干燥，减压下蒸馏除去溶剂，得到化合物(I-38)(收量410mg、收率76％)。物性值如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.58-1.97(4H,m),2.08-2.18(2H,m),2.13(3H,s),2.23(3H,s),4.20(1H,d,J＝13.7Hz),4.78(1H,m),4.85(1H,d,J＝13.7Hz),5.85(1H,m),5.96(1H,m),6.09(1H,t,J＝6.9Hz),6.88(1H,d,J＝8.7Hz),6.93(1H,s),7.14(1H,d,J＝6.9Hz),7.20(1H,d,J＝6.9Hz),7.34-7.41(2H,m).
MS(ESI-FTMS)m/z408[M+H]+.
实施例39
5-[4-(环戊基氧)-3-甲基苯基]-5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-39)的制造
[化51]
工序1
在所述化合物(XIII-6)(800mg、5.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(8.0mL)中加入60％氢化钠(235mg、5.9mmol)，室温下搅拌。加入环戊基碘(1.2g、5.9mmol)，在60℃下搅拌3小时，然后，80℃下搅拌4小时。加入冰水停止反应后，用乙酸乙酯萃取，用水清洗有机层。用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，用柱色谱(硅胶)纯化，得到化合物(XIII-7)(收量635mg、收率52％)。
通过与实施例38记载的所述化合物(I-38)同样的制造方法(实施例38的工序2～4)，由所述化合物(XIII-7)分3阶段得到化合物(I-39)(收量490mg、3阶段、总收率45％)。物性值如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.57-1.94(8H,m),2.13(3H,s),2.19(3H,s),4.20(1H,d,J＝13.7Hz),4.77(1H,m),4.85(1H,d,J＝13.7Hz),6.08(1H,t,J＝6.9Hz),6.81(1H,dJ＝9.2Hz),6.90(1H,brs),7.14(1H,d,J＝6.9Hz),7.20(1H,d,J＝6.9Hz),7.34-7.36(1H,m),7.37(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z396[M+H]+.
实施例40
5-(4-苄基苯基)-5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-40)的制造
[化52]
工序1
在所述化合物(III-1)(180mg、1.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(5.0mL)中加入碳酸铯(590mg、1.8mmol)和1-(4-苄基苯基)-2-溴乙酮(II-33)(500mg、1.7mmol)，室温下搅拌3小时。在反应液中加入水，滤取析出的固体，用水清洗，由此得到化合物(IV-41)(收量475mg、收率91％)。
工序2
在所述化合物(IV-41)(475mg、1.5mmol)、氰化钾(117mg、1.8mmol)和碳酸铵(575mg、6.0mmol)的乙醇悬浊液(1.5mL)中加入28％氨水溶液(1.5mL)，密闭，在100℃下搅拌64小时。放冷后，在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，然后用水清洗有机层。用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，用柱色谱(硅胶)纯化，得到无色固体的化合物(I-40)(收量466mg、收率80％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.99(3H,s),3.95(2H,s),4.43(1H,d,J＝13.7Hz),4.59(1H,d,J＝13.7Hz),6.10(1H,t,J＝6.6Hz),7.15-7.31(9H,m),7.53(2H,d,J＝8.7Hz),8.52(1H,s),10.81(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z388[M+H]+.
实施例41
5-[4-(4-氟苄基)苯基]-5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-41)的制造
[化53]
工序1
冰冷下，在1-苄基-4-氟苯(XII-1)(1.0g、5.4mmol)的二氯甲烷溶液(5.4mL)中加入氯乙酰基氯(427μL、5.4mmol)和氯化铝(716mg、5.4mmol)，搅拌15分钟。在反应溶液中加入水，用氯仿萃取后，依次用碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥。加压下蒸馏除去溶剂，得到粗化合物(II-34)。
工序2
将所述粗化合物(II-34)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中，加入碳酸钾(1.9g、13.4mmol)，然后，滴入所述化合物(III-1)(586mg、5.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2.4mL)，室温下搅拌2小时。用水稀释反应溶液后，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水清洗有机层。用硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，用柱色谱(硅胶)纯化，得到(IV-43)(收量1.5g、2阶段、收率84％)。
工序3
在所述化合物(IV-43)(1.4g、4.2mmol)、氰化钾(326mg、5.0mmol)和碳酸铵(1.6g、16.7mmol)的乙醇悬浊液(4.2mL)中加入水(4.2mL)，密闭，在100℃下搅拌16小时。放冷后，在反应液中加入水，滤取析出的固体，用氯仿清洗，由此得到化合物(I-41)(收量1.6g、收率95％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.99(3H,s),3.94(2H,s),4.44(1H,d,J＝13.3Hz),4.60(1H,d,J＝13.7Hz),6.10(1H,t,J＝6.7Hz),7.10(2H,t,J＝9.0Hz),7.20-7.32(6H,m),7.54(2H,d,J＝8.2Hz),8.51(1H,s),10.81(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z406[M+H]+.
实施例42
5-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-42)的制造
[化54]
工序1
在所述化合物(I-3)(221mg、0.69mmol)、氯化铵(110mg、2.06mmol)和迭氮化钠(124mg、2.06mmol)中加入N,N-二甲基甲酰胺(3.4mL)，80℃下加热搅拌1小时、110℃下加热搅拌12.5小时。反应液放冷后，加入2mol/L盐酸，滤取析出的固体。溶解固体后，用硅胶柱色谱纯化，得到化合物(I-42)(收量101mg、收率40％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.00(3H,s),4.51(1H,d,J＝13.7Hz),4.72(1H,d,J＝13.7Hz),6.13(1H,t,J＝6.9Hz),7.30(2H,d,J＝6.4Hz),7.86(2H,d,J＝8.7Hz),8.10(2H,d,J＝8.7Hz),8.68(1H,d,J＝1.4Hz),10.56(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z:366[M+H]+.
实施例43
5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]-5-(4-乙烯基苯基)咪唑烷-2,4-二酮(I-43)的制造
[化55]
工序1
将所述化合物(IV-11)(400mg、1.3mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼酸酯(242mg、1.6mmol)和磷酸三钾(695mg、3.3mmol)的1,4-二噁烷(6.5mL)悬浊液脱气后，在氩气气氛下，加入四(三苯基膦)钯(76mg、0.066mmol)，90℃下加热搅拌。用TLC确认反应结束后，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸馏除去溶剂。通过柱色谱(硅胶)纯化残渣，得到化合物(IV-44)(收量253mg、收率76％)。
工序2
通过与所述化合物(I-17)同样的制造方法，由所述化合物(IV-44)得到化合物(I-43)(收量182mg、收率59％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.00(3H,s),4.47(1H,d,J＝13.3Hz),4.62(1H,d,J＝13.7Hz),5.31(1H,d,J＝11.4Hz),5.89(1H,d,J＝17.9Hz),6.11(1H,t,J＝6.9Hz),6.75(1H,dd,J＝10.8,17.7Hz),7.27(2H,dd,J＝6.7,11.7Hz),7.53(2H,d,J＝8.7Hz),7.60(2H,d,J＝8.7Hz),8.58(1H,s),10.85(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z324[M+H]+.
实施例44
5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]-5-(3,4,5-三氟苯基)咪唑烷-2,4-二酮(I-44)的制造
[化56]
工序1
通过与所述化合物(IV-3)同样的制造方法，由所述化合物(III-1)和2-溴-3’,4’,5’-三氟苯乙酮(II-35)得到化合物(IV-45)(收量189mg、2工序、总收率19％)。
工序2
通过与所述化合物(I-11)同样的制造方法，由所述化合物(IV-45)得到淡黄色固体的化合物(I-44)(收量158mg、收率70％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.98(3H,s),4.47(1H,m),4.61(1H,d,J＝13.7Hz),6.14(1H,t,J＝6.9Hz),7.22-7.33(2H,m),7.48-7.65(2H,m),8.64(1H,brs),11.07(1H,brs).
MS(ESI-FTMS)m/z352[M+H]+.
实施例45
5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]-5-(4-丙基苯基)咪唑烷-2,4-二酮(I-45)的制造
[化57]
工序1
通过与所述化合物(II-21)同样的制造方法，由4’-丙基苯乙酮(XIII-8)得到无色油状物的(II-36)(收量743mg、收率>99％)。
工序2
通过与所述化合物(IV-4)同样的制造方法，由所述化合物(III-1)和化合物(II-36)得到化合物(IV-46)(收量294mg、收率69％)。
工序3
通过与所述化合物(IV-24)同样的制造方法，由所述化合物(IV-46)得到无色固体的化合物(I-45)(收量21mg、收率5.8％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.88(3H,t,J＝7.3Hz),1.58(2H,sext,J＝7.3Hz),2.00(3H,s),2.56(2H,t,J＝7.6Hz),4.45(1H,d,J＝13.7Hz),4.60(1H,d,J＝13.7Hz),6.11(1H,t,J＝6.6Hz),7.18-7.31(4H,m),7.52(2H,d,J＝8.7Hz),8.52(1H,s),10.80(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z340[M+H]+.
实施例46
5-[(2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]-5-苯基咪唑烷-2,4-二酮(I-46)的制造
[化58]
工序1
在吡啶-2-醇(V-1)(300mg、3.15mmol)和碳酸铯(1.13g、3.47mmol)中加入N,N-二甲基甲酰胺(6.3mL)后，加入所述化合物(II-1)(691mg,3.47mmol)，室温下搅拌1小时。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂并用柱色谱(硅胶)纯化，得到化合物(IV-47)(收量602mg,收率90％)。
工序2
在高压釜容器中加入所述化合物(IV-47)(300mg,1.41mmol)、氰化钾(110mg,1.69mmol)、碳酸铵(542mg,5.64mmol)和乙醇(1.4mL)、水(1.4mL)，密闭，在100℃下搅拌21.5小时。在反应液中加入水，通过滤取析出的固体，得到化合物(I-46)(收量226mg、收率57％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.25(1H,d,J＝13.7Hz),4.65(1H,d,J＝13.7Hz),6.19(1H,dt,J＝1.4,6.9Hz),6.39(1H,dt,J＝1.4,8.7Hz),7.35-7.48(5H,m),7.60-7.66(2H,m),8.58(1H,s),10.85(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z:284[M+H]+.
实施例47
5-(4-甲氧基苯基)-5-[(2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-47)的制造
[化59]
工序1
通过与所述化合物(IV-47)同样的制造方法，由所述化合物(V-1)和所述化合物(II-2)得到化合物(IV-48)(收量384mg、收率90％)。
工序2
在高压釜容器中加入所述化合物(IV-48)(300mg、1.23mmol)、氰化钾(96mg、1.48mmol)、碳酸铵(474mg、4.93mmol)和乙醇(1.2mL)、饱和氨水(1.2mL)，密闭，在100℃下搅拌63.75小时。在反应液中加入水，滤取析出的固体，用氯仿清洗，由此得到化合物(I-47)(收量112mg、收率29％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.76(3H,s),4.42(1H,d,J＝13.7Hz),4.58(1H,d,J＝13.7Hz),6.19(1H,dt,J＝1.4,6.9Hz),6.39(1H,d,J＝9.2Hz),6.99(2H,d,J＝9.2Hz),7.35-7.43(2H,m),7.53(2H,d,J＝9.2Hz),8.53(1H,s),10.81(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z:314[M+H]+.
实施例48
5-[(3-氟-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]-5-(4-氟苯基)咪唑烷-2,4-二酮(I-48)的制造
[化60]
工序1
在3-氟吡啶-2-醇(V-2)(300mg、3.15mmol)和碳酸钾(1.13g、3.47mmol)中加入丙酮(6.3mL)后，加入2-氯-1-(4-氟苯基)乙酮(II-37)(691mg、3.47mmol)，加热回流1小时。过滤反应液后，减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱纯化，得到化合物(IV-49)(收量395mg、收率90％)。
工序2
通过与所述化合物(I-46)同样的制造方法，由所述化合物(IV-49)得到化合物(I-48)(收量166mg、收率43％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.48(1H,d,J＝13.3Hz),4.72(1H,d,J＝13.7Hz),6.19(1H,dt,J＝4.6,7.3Hz),7.19-7.24(1H,m),7.26-7.34(2H,m),7.40(1H,ddd,J＝1.6,7.6,9.4Hz),7.63-7.70(2H,m),8.77(1H,s),10.96(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z:320[M+H]+.
实施例49
5-([1,1’-联苯]-4-基)-5-[(3-氟-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-49)的制造
[化61]
工序1
在所述化合物(V-2)(226mg、2.00mmol)和碳酸钾(628mg、4.54mmol)中加入二甲亚砜(3.6mL)后，加入1-([1,1’-联苯]-4-基)-2-溴乙酮(II-38)(500mg、1.87mmol)，室温下搅拌1.25小时。在反应液中加入水，通过滤取析出的固体，得到化合物(IV-50)(收量665mg、定量)。
工序2
在高压釜容器中加入所述化合物(IV-50)(300mg、0.98mmol)、氰化钾(76mg、1.17mmol)、碳酸铵(375mg、3.90mmol)、乙醇(0.98mL)和水(0.98mL)，密闭，在100℃下搅拌43小时。在反应液中加入水，滤取析出的固体，用氯仿清洗，由此得到化合物(I-49)(收量176mg、收率48％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.54(1H,d,J＝13.7Hz),4.79(1H,d,J＝13.7Hz),6.21(1H,dt,J＝4.6,6.9Hz),7.26(1H,d,J＝7.3Hz),7.36-7.58(4H,m),7.67-7.84(6H,m),8.80(1H,s),10.96(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z:378[M+H]+.
实施例50
5-[(3-氯-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]-5-苯基咪唑烷-2,4-二酮(I-50)的制造
[化62]
工序1
通过与所述化合物(IV-47)同样的制造方法，由3-氯吡啶-2-醇(V-3)和所述化合物(II-1)得到化合物(IV-51)(收量529mg、收率92％)。
工序2
在高压釜容器中加入所述化合物(IV-51)(300mg、1.21mmol)、氰化钾(95mg、1.45mmol)、碳酸铵(465mg、4.84mmol)、乙醇(1.2mL)和水(1.2mL)，密闭，在100℃下搅拌62.25小时。通过在减压下蒸馏除去溶剂并用柱色谱(硅胶)纯化，得到化合物(I-50)(收量323mg、收率84％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.49(1H,d,J＝13.7Hz),4.76(1H,d,J＝13.7Hz),6.24(1H,t,J＝7.1Hz),7.36-7.49(4H,m),7.59-7.66(2H,m),7.75(1H,dd,J＝1.8,7.3Hz),8.68(1H,s),10.91(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z:318,320[M+H]+.
实施例51
5-(苯并呋喃-2-基)5-[(3-氯-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-51)的制造
[化63]
工序1
通过与所述化合物(IV-50)同样的制造方法，由所述化合物(V-3)和1-(苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮(II-39)得到化合物(IV-52)(收量277mg、收率50％)。
在高压釜容器中加入所述化合物(IV-52)(250mg、0.87mmol)、氰化钾(68mg、1.04mmol)、碳酸铵(334mg、3.48mmol)、乙醇(0.87mL)和饱和氨水(0.87mL)，密闭，在100℃下搅拌64.75小时。通过在减压下蒸馏除去溶剂并用柱色谱(硅胶)纯化，得到化合物(I-51)(收量163mg、收率52％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.81(2H,s),6.26(1H,t,J＝7.1Hz),7.14(1H,s),7.29(1H,dt,J＝0.9,7.3Hz),7.37(1H,dt,J＝1.3,7.3Hz),7.46(1H,dd,J＝2.1,7.6Hz),7.60-7.72(2H,m),7.76(1H,dd,J＝1.8,7.3Hz),8.77(1H,s),11.16(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z:358,360[M+H]+.
实施例52
5-[(3-溴-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]-5-(4-甲氧基苯基)咪唑烷-2,4-二酮(I-52)的制造
[化64]
工序1
在3-溴吡啶-2醇(V-4)(2.0g、11.49mmol)和碳酸铯(4.49g、13.79mmol)中加入N,N-二甲基甲酰胺(23mL)后，加入所述化合物(II-2)(2.90g、12.64mmol)，室温下搅拌1.75小时。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂并用硅胶柱色谱纯化，得到化合物(IV-53)(收量2.09g、收率56％)。
通过与所述化合物(IV-47)同样的制造方法，由所述化合物(IV-53)得到化合物(I-52)(收量144mg、收率39％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.76(3H,s),4.46(1H,d,J＝13.7Hz),4.69(1H,d,J＝13.7Hz),6.17(1H,t,J＝6.9Hz),6.99(2H,d,J＝9.2Hz),7.41(1H,dd,J＝1.6,6.6Hz),7.53(2H,d,J＝8.7Hz),7.91(1H,dd,J＝1.8,7.3Hz),8.68(1H,s),10.86(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z:392,394[M+H]+.
实施例53
5-[(3-乙基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]-5-(4-甲氧基苯基)咪唑烷-2,4-二酮(I-53)的制造
[化65]
工序1
将所述化合物(IV-53)(500mg、1.55mmol)、乙基硼酸(126mg、1.71mmol)和磷酸三钾(822mg、3.88mmol)的1,4-二噁烷(7.8mL)悬浊液脱气。在氩气气氛下加入四(三苯基膦)钯(90mg、0.078mmol)，90℃下加热搅拌17小时。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂后用硅胶柱色谱纯化，得到化合物(IV-54)(收量286mg、收率68％)。
工序2
通过与所述化合物(I-47)同样的制造方法，由所述化合物(IV-54)得到化合物(I-53)(收量113mg、收率31％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.07(3H,t,J＝7.3Hz),2.40(2H,q,J＝7.3Hz),3.77(3H,s),4.46(1H,d,J＝13.7Hz),4.56(1H,d,J＝13.7Hz),6.14(1H,t,J＝6.9Hz),6.95-7.02(2H,m),7.20-7.28(2H,m),7.50-7.58(2H,m),8.49(1H,s),10.80(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z:342[M+H]+.
实施例54
5-(3-羟基苯基)-5-[(3-甲基-2-氧吡啶-1(2H)-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮(I-54)的制造
[化66]
工序1
在1-(2-(3-(苄氧基)苯基)-2-氧乙基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(IV-55)(361mg、1.08mmol)的氯仿(1mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，室温下搅拌14.5小时，然后加热回流23.5小时。在反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，加入氯仿，滤取析出的固体，得到化合物(IV-56)(收量116mg、收率44％)。
工序2
加入所述化合物(IV-56)(100mg、0.41mmol)、氰化钾(32mg、0.49mmol)、碳酸铵(158mg、1.64mmol)、乙醇(0.41mL)和饱和氨水(0.41mL)，密闭，在100℃下搅拌65小时。通过在减压下蒸馏除去溶剂并用硅胶柱色谱纯化，得到化合物(I-54)(收量93mg、收率72％)。物性值如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.00(3H,s),4.42(1H,d,J＝13.3Hz),4.59(1H,d,J＝13.3Hz),6.11(1H,t,J＝6.9Hz),6.76(1H,dd,J＝1.2,8.0Hz),7.00-7.07(2H,m),7.18-7.32(3H,m),8.49(1H,s),9.60(1H,s),10.79(1H,s).
MS(ESI-FTMS)m/z:378[M+H]+.
通过与化合物I-7同样的制造方法合成化合物I-55。化合物的结构和物性值示于表1。
用与化合物I-10同样的制造方法合成化合物I-145、I-146、I-147、I-148、I-151、I-153、I-154、I-155、I-156、I-157。各化合物的结构和物性值示于表12和表13。
通过与化合物I-11同样的制造方法合成化合物I-56、I-57。各化合物的结构和物性值示于表1。
通过与化合物I-15同样的制造方法合成化合物I-59、I-77。各化合物的结构和物性值示于表1和表3。
通过与化合物I-16同样的制造方法合成化合物I-60。化合物的结构和物性值示于表1。
通过与化合物I-18同样的制造方法合成化合物I-61。化合物的结构和物性值示于表1。
通过与化合物I-19同样的制造方法合成化合物I-69、I-70。各化合物的结构和物性值示于表2。
通过与化合物I-20同样的制造方法合成化合物I-105。化合物的结构和物性值示于表7。
通过与化合物I-21同样的制造方法合成化合物I-65、I-67。各化合物的结构和物性值示于表2。
通过与化合物I-22同样的制造方法合成化合物I-76、I-120。各化合物的结构和物性值示于表3和表8。
通过与化合物I-24同样的制造方法合成化合物I-66、I-119。各化合物的结构和物性值示于表2和表8。
用与化合物I-25同样的制造方法合成化合物I-78、I-79、I-89、I-125、I-126、I-127、I-128。各化合物的结构和物性值示于表3、表5和表9。
通过与化合物I-31同样的制造方法合成化合物I-92、I-93、I-94、I-95。各化合物的结构和物性值示于表5。
用与化合物I-32同样的制造方法合成化合物I-62、I-72、I-73、I-74、I-75、I-90、I-91、I-96、I-109。各化合物的结构和物性值示于表1、表2、表3、表5和表7。
通过与化合物I-33同样的制造方法合成化合物I-58、I-63、I-71、I-106、I-110。各化合物的结构和物性值示于表1、表2和表7。
用与化合物I-34同样的制造方法合成化合物I-64、I-68、I-80、I-81、I-86、I-97、I-100、I-113。各化合物的结构和物性值示于表2、表3、表4、表6和表8。
用与化合物I-35同样的制造方法合成化合物I-82、I-83、I-84、I-85、I-87、I-98、I-99、I-101、I-102、I-103、I-104、I-111、I-112、I-114、I-122、I-123。各化合物的结构和物性值示于表4、表6、表7、表8和表9。
通过与化合物I-36同样的制造方法合成化合物I-88。化合物的结构和物性值示于表4。
通过与化合物I-37同样的制造方法合成化合物I-107、I-115、I-116、I-117、I-118、I-131。各化合物的结构和物性值示于表7、表8和表10。
通过与化合物I-39同样的制造方法合成化合物I-124、I-129。各化合物的结构和物性值示于表9和表10。
通过与化合物I-40同样的制造方法合成化合物I-149、I-150、I-152。各化合物的结构和物性值示于表13。
通过与化合物I-41同样的制造方法合成化合物I-130。化合物的结构和物性值示于表10。
通过与化合物I-43同样的制造方法合成化合物I-108。化合物的结构和物性值示于表7。
通过与化合物I-45同样的制造方法合成化合物I-121。化合物的结构和物性值示于表9。
用与化合物I-46同样的制造方法合成化合物I-132、I-133、I-134、I-137、I-138、I-139、I-140。各化合物的结构和物性值示于表11和表12。
通过与化合物I-47同样的制造方法合成化合物I-141、I-142。各化合物的结构和物性值示于表12。
通过与化合物I-49同样的制造方法合成化合物I-135。化合物的结构和物性值示于表11。
通过与化合物I-50同样的制造方法合成化合物I-136、I-143。各化合物的结构和物性值示于表11和表12。
通过与化合物I-53同样的制造方法合成化合物I-144。化合物的结构和物性值示于表12。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
试验例1
TACE阻碍实验(体外)
Moss等人报道了TACE的碱基序列(Moss,M.L.等,Nature1997,385,733-736)。因此，按照定量法从THP-1细胞等取得TACE的cDNA，将其组入表达载体，接着将该载体转换为哺乳动物细胞或昆虫细胞，获得TACE表达。
TACE阻碍实验这样进行：使用如上所述得到的TACE作为酶，并使用含有膜结合型TNF的TACE切断序列的荧光合成基质Nma(N-甲基邻氨基苯甲酸)-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Lys(Dnp(二硝基苯基))-D-Arg-NH2作为基质，测定被验物质存在和不存在状态下的TACE的活性。以下显示TACE阻碍实验的方法。
即，将由分析缓冲液A(含有200mM氯化钠、5mM氯化钙、10μM硫酸锌、2mg/mL牛血清白蛋白的、50mMTris-盐酸缓冲液(pH7.5))配制的酶液90μL和由分析缓冲液B(含有200mM氯化钠、5mM氯化钙、10μM硫酸锌、0.05％PLURONICF-68的、50mMTris-盐酸缓冲液(pH7.5))配制成的20μM荧光合成基质90μL混合，使其在37℃下反应1.5小时。然后，用荧光强度计(实验室系统(Labsystems)，FluoroskanAscent(注册商标))在激发波长355nm、测定波长460nm的条件下测定，求出酶活性。
通过被验物质存在和不存在状态下的酶活性求出阻碍率，算出50％抑制浓度(IC50)。
表14(1)和(2)以及表15(1)和(2)显示TACE阻碍评价的结果。具有IC50值低于100nM的IC50值的化合物用文字“A”表示、具有100nM以上低于1000nM的IC50值的化合物用文字“B”表示。
【表14】
【表15】
试验例2
MMP阻碍实验
MMP阻碍实验可以根据例如Bickett等(D.MarkBickett等,Anal.Biochem.,1993,212,58-64)和Nagase等(H.Nagase等,J.Biol.Chem.,1994,269,20952-20957)的方法，使用荧光合成基质进行。以下显示各MMP的阻碍实验的方法。
MMP-1阻碍实验
人MMP-1(Calbiochem#444208)180μL(100ng)与10mM的对氨基苯基乙酸汞(APMA)20μL混和，37℃下反应1小时从而活化。将该酶液20μL用分析缓冲液A稀释至90μL，将其添加到由分析缓冲液B配制的20μM荧光基质(Dnp-Pro-Cha(β-环己基丙氨酰)-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(Nma)-NH2)90μL中，37℃下反应5小时。
然后，用荧光强度计(实验室系统,FluoroskanAscent)在激发波长355nm、测定波长460nm的条件下测定，求出酶活性。
通过被验物质存在和不存在状态下的酶活性求出阻碍率，算出50％抑制浓度(IC50)。
MMP-2阻碍实验
人MMP-2(Calbiochem#444213)90μL(5ng)与10mM的APMA10μL混和，37℃下反应1小时从而活化。将该酶液10μL用分析缓冲液A稀释至90μL，将其添加到由分析缓冲液B配制的20μM荧光基质(MOCAc((7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基)-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2、肽研究所#3163-v)90μL中，37℃下反应5小时。然后，用荧光强度计(实验室系统,FluoroskanAscent)在激发波长320nm、测定波长405nm的条件下测定，求出酶活性。
通过被验物质存在和不存在状态下的酶活性求出阻碍率，算出50％抑制浓度(IC50)。
MMP-3阻碍实验
将由分析缓冲液A配制的人MMP-3(Calbiochem#444217)90μL(1.5ng)添加到由分析缓冲液B配制的20μM荧光基质NFF-3(MOCAc((7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基)-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2、肽研究所#3168-v)90μL中，37℃下反应4小时。然后，用荧光强度计(实验室系统,FluoroskanAscent)在激发波长320nm、测定波长405nm的条件下测定，求出酶活性。
通过被验物质存在和不存在状态下的酶活性求出阻碍率，算出50％抑制浓度(IC50)。
MMP-8阻碍实验
人MMP-8(Calbiochem#444229)90μL(29ng)与10mM的APMA10μL混和，37℃下反应1小时从而活化。将该酶液10μL用分析缓冲液A稀释至90μL，将其添加到由分析缓冲液B配制的20μM荧光基质(MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2、肽研究所#3163-v)90μL中，37℃下反应5小时。然后，用荧光强度计(实验室系统,FluoroskanAscent)在激发波长320nm、测定波长405nm的条件下测定，求出酶活性。
通过被验物质存在和不存在状态下的酶活性求出阻碍率，算出50％抑制浓度(IC50)。
MMP-9阻碍实验
人MMP-9(Calbiochem#444231)90μL(11ng)与10mM的APMA10μL混合，37℃下反应2小时从而活化。将该酶液10μL用分析缓冲液A稀释至90μL，将其添加到由分析缓冲液B配制的20μM荧光基质(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(Nma)-NH2)90μL中，37℃下反应4小时。然后，用荧光强度计(实验室系统,FluoroskanAscent)在激发波长355nm、测定波长460nm的条件下测定，求出酶活性。
通过被验物质存在和不存在状态下的酶活性求出阻碍率，算出50％抑制浓度(IC50)。
MMP-13阻碍实验
人MMP-13(Chemicon#CC068)90μL(18ng)或人MMP13(Calbiochem#444287)90μL(130ng)与10mM的APMA10μL混合，37℃下反应1小时从而活化。将该酶液10μL用分析缓冲液A稀释至90μL，将其添加到由分析缓冲液B配制的20μM荧光基质(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(Nma)-NH2)90μL中，37℃下反应4小时。然后，用荧光强度计(实验室系统,FluoroskanAscent)在激发波长355nm、测定波长460nm的条件测定，求出酶活性。
通过被验物质存在和不存在状态下的酶活性求出阻碍率，算出50％抑制浓度(IC50)。
MMP-14阻碍实验
将由分析缓冲液A配制的人MMP-14(Calbiochem#475935)90μL(1.9ng)添加到由分析缓冲液B配制的20μM荧光基质(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(Nma)-NH2)90μL中，37℃下反应5小时。然后，用荧光强度计(实验室系统,FluoroskanAscent)在激发波长355nm、测定波长460nm的条件下测定，求出酶活性。
通过被验物质存在和不存在状态下的酶活性求出阻碍率，算出50％抑制浓度(IC50)。
MMP-17阻碍实验
将由分析缓冲液A配制的人MMP-17(Calbiochem#475940)90μL(5.8ng)添加到由分析缓冲液B配制的20μM荧光基质(MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2、肽研究所#3163-v)90μL中，室温下反应5小时。然后，用荧光强度计(实验室系统,FluoroskanAscent)在激发波长320nm、测定波长405nm的条件测定，求出酶活性。
通过被验物质存在和不存在状态下的酶活性求出阻碍率，算出50％抑制浓度(IC50)。
将由本试验得到的本发明的吡啶酮衍生物对MMPs的50％阻碍浓度示于表16。
【表16】
试验例3
小鼠TPA(12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯)单次涂抹诱发的耳廓浮肿抑制实验(TNF-α相关的皮肤炎症模型的体内药效试验)
分别在BALB/c小鼠的左耳内外两侧各涂抹TPA的54μmol/L丙酮溶液10μL(1.08nmolTPA/耳廓)，诱发耳廓浮肿。非诱发组同样地涂抹丙酮来替代TPA的54μmol/L丙酮溶液。被验物质是用含有10体积％DMSO的丙酮(经皮给药介质)配制成被验物质的1w/v％溶液，TPA涂抹前1小时分别在小鼠左耳内外两侧各涂抹10μL。对照组是用经皮给药介质代替被验物质的溶液同样地涂抹。依那西普组是在TPA涂抹前日和涂抹前1.5小时静脉给予5mg/mL的依那西普溶液0.2mL(1mg/只)。人IgG(hIgG)组(依那西普的对照组)是静脉给予5mg/mL的hIgG溶液0.2mL(1mg/只)。TPA涂抹前日和涂抹后6小时，乙醚麻醉下测定耳廓厚度，将耳廓厚度的增加量作为指标评价被验物质的耳廓浮肿抑制作用。
被验物质的耳廓浮肿抑制率(％)用给予被验物质组的耳廓厚度的增加量的平均值(A)、非诱发组耳廓厚度的增加量的平均值(B)和对照组耳廓厚度的增加量的平均值(C)，通过下式算出。
被验物质的耳廓浮肿抑制率(％)＝(C-A)/(C-B)×100
A:给予被验物质组的耳廓厚度的增加量的平均值
B:非诱发组耳廓厚度的增加量的平均值
C:对照组耳廓厚度的增加量的平均值
依那西普的耳廓浮肿抑制率(％)用非诱发组耳廓厚度的增加量的平均值(B)、依那西普组耳廓厚度的增加量的平均值(D)和hIgG组耳廓厚度的增加量的平均值(E)，通过下式算出。
依那西普耳廓浮肿抑制率(％)＝(E-D)/(E-B)×100
D:依那西普组耳廓厚度的增加量的平均值
E:hIgG组耳廓厚度的增加量的平均值
此外，将各被验物质的耳廓浮肿抑制率(％)与作为阳性对照的同一试验中的依那西普的耳廓浮肿抑制率(％)进行比较，通过下式分别算出依那西普比。
依那西普比＝被验物质的耳廓浮肿抑制率(％)/依那西普的耳廓浮肿抑制率(％)
通过本试验得到的本发明的吡啶酮衍生物的耳廓浮肿抑制率(％)以及它们的依那西普比示于表17。
【表17】
本发明的化合物通过经皮给药显示出比已经上市的介由TNF-α的疾病用药依那西普的静脉给药更优异的效果。
试验例4
无毛小鼠经皮给药PK试验
静脉给药方法
通过尾静脉向二乙醚麻醉下的无毛小鼠(摄食)单次静脉给予被验物质(0.1～0.5mg/5mL/kg)。
经皮给药方法
使用油性笔在二乙醚麻醉下的无毛小鼠(摄食)的背部皮肤上标记出给药部位4cm2(2cm×2cm)。在给药部位涂抹被验物质50μL/动物(1w/v％聚乙二醇400溶液)。用双面胶将约2cm×2cm的纱布(BEMCOT(注册商标))固定在约4cm×4cm的聚乙烯片上，将纱布面覆盖在被验物质涂抹面上。在其上贴附粘附性伸缩绷带(エラストポア(商标名称)、约10cm)，固定并保护被验物质涂抹面。然后返回笼中单独饲养。给药后24小时确认正常进行闭塞涂抹。
采血方法
用剃刀切开无麻醉状态下的小鼠的尾静脉，用微量移液管从尾静脉采血。
静脉给药的采血时间点为给药后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、3小时和6小时，各从2只小鼠采血。经皮给药的采血时间点为给药后30分钟、1小时、3小时、6小时和24小时，各从2只小鼠采血。各时间点的采血量分别为约30～50μL。将血液移入添加了肝素钠(1000单位/mL)2μL的试管中，离心分离(4℃、19,200×g、10min)，获得血浆。血浆在设定温度-30℃的冷冻室内冷冻保存。
血浆中的被验物质浓度的测定方法
将按照所述方法得到的冷冻保存的血浆在室温下解冻，用甲醇除蛋白后，测定被验物质的血浆中浓度。血浆中浓度的测定使用CTC分析公司(CTCAnalytics)制HTCPAL高通量LC注入系统、赛默飞科技公司制Accela和TSQQuantumUltra。
经皮吸收率的计算方法
通过由所述方法获得的血浆中的被验物质浓度，算出AUC(血浆中浓度曲线下面积)，用下式算出经皮吸收率。
经皮吸收率(％)＝((Div×AUCpc)/(Dpc×AUCiv))×100
Div:静脉给药时被验物质的给药量
Dpc:经皮给药时被验物质的给药量
AUCiv:静脉给药后被验物质的血浆中浓度曲线下面积
AUCpc:经皮给药后被验物质的血浆中浓度曲线下面积
通过上述试验，确认本发明的化合物具有经皮给药的经皮吸収性。
因此，可以确认本发明的化合物也具有良好的皮肤透过性。
工业上的可利用性
本发明的式(I)表示的吡啶酮衍生物或其盐显示优异的选择性TACE阻碍作用，可用作为TNF-α相关疾病的治疗和预防用药物的有效成分。

Claims (16)

1.通式(I)所示的吡啶酮衍生物或其盐，
式中，环A是苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或下述通式(a)表示的基团:
式中，Z1和Z2分别独立地表示-CH2-或-O-，n1表示1～3的整数，
R1表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷基、可以被卤素原子取代的C1～C6烷氧基、C3～C7环烷基、可以被卤素原子或C1～C6烷氧基取代的苯基、可以被卤素原子取代的苄基、可以被卤素原子或C1～C6烷氧基取代的吡啶基、四唑基、可以被C1～C6烷基取代的异唑基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、或-J1-X1-R5，式中，J1表示单键、亚烷基、亚烯基或亚炔基，X1表示单键、氧原子、硫原子、SO2，
R5表示氢原子、三氟甲基、可以被C1～C6烷氧基或二甲基氨基取代的C1～C6烷基、C3～C7环烷基、下述通式(b)表示的基团、
式中，n2表示1～3的整数，n3表示0～3的整数，
可以被C1～C6烷基或卤素原子或C1～C6烷氧基或三氟甲基取代的苯基、可以被卤素原子取代的苄基、可以被卤素原子或C1～C6烷氧基取代的吡啶基，
R2表示氢原子、卤素原子、氰基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基，
R3表示氢原子、卤素原子或C1～C6烷基，
R4表示氢原子、卤素原子、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、羟甲基、C1～C6烷基或C2～C6链烯基。
2.如权利要求1所述的吡啶酮衍生物或其盐，所述通式(I)中，环A是苯基。
3.如权利要求1或2所述的吡啶酮衍生物或其盐，所述通式(I)中，
R1是卤素原子、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或-J1-X1-R5，式中，J1是单键或亚烷基，X1是单键、氧原子或硫原子，R5是C3～C7环烷基、可以被C1～C6烷基或卤素原子或C1～C6烷氧基或三氟甲基取代的苯基、可以被卤素原子或C1～C6烷氧基取代的吡啶基。
4.如权利要求1所述的吡啶酮衍生物或其盐，所述通式(I)中，R2是氢原子、卤素原子、C1～C6烷氧基或C1～C6烷基。
5.如权利要求1所述的吡啶酮衍生物或其盐，所述通式(I)中，R3是氢原子、氟原子或甲基。
6.如权利要求5所述的吡啶酮衍生物或其盐，所述通式(I)中，
R1是卤素原子、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或-J1-X1-R5，式中，J1是单键或亚烷基，X1是单键、氧原子或硫原子，R5是C3～C7环烷基、可以被C1～C6烷基或卤素原子或C1～C6烷氧基或三氟甲基取代的苯基、可以被卤素原子或C1～C6烷氧基取代的吡啶基，
R2是氢原子、卤素原子、C1～C6烷氧基、或C1～C6烷基，
R3为氢原子、氟原子或甲基。
7.如权利要求6所述的吡啶酮衍生物或其盐，所述通式(I)中，
R1是卤素原子、氰基、甲基、C1～C6烷氧基或-J1-X1-R5，式中，J1是单键或亚烷基，X1是单键、氧原子或硫原子，R5是C3～C7环烷基、可以被C1～C6烷基或卤素原子或C1～C6烷氧基或三氟甲基取代的苯基、可以被卤素原子或C1～C6烷氧基取代的吡啶基，
R2是氢原子、卤素原子、甲氧基或甲基，
R3为氢原子、氟原子或甲基。
8.如权利要求1所述的吡啶酮衍生物或其盐，所述通式(I)中，R4是卤素原子、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、羟甲基、C1～C6烷基或C2～C6链烯基。
9.如权利要求8所述的吡啶酮衍生物或其盐，所述通式(I)中，R4是甲基。
10.吡啶酮衍生物或其盐，为以下化合物之一，
11.含有权利要求1～10中任一项所述的吡啶酮衍生物或其盐作为有效成分的药物。
12.如权利要求11所述的药物，是可溶型TNF-α的产生抑制剂。
13.如权利要求11所述的药物，是TNF-α相关疾病的预防或治疗剂。
14.如权利要求13所述的药物，TNF-α相关的疾病是选自类风湿关节炎、银屑病性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、系统性硬皮病、局限性硬皮病、干燥综合症、多发性肌炎、皮肌炎、溃疡性大肠炎、克罗恩氏病、贝切特氏病、多发性硬化症、动脉粥样硬化、重症肌无力、强直性脊柱炎、糖尿病、败血病、急性感染性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、特应性皮炎、接触性皮炎、银屑病、痤疮、骨质疏松症、烧伤、伴随器官或组织移植的排异反应症、发热、贫血、癌类疾病、牙周疾病、青光眼、糖尿病并发症以及葡萄膜炎中的一种以上疾病。
15.如权利要求13所述的药物，TNF-α相关的疾病是皮肤疾病。
16.如权利要求15所述的药物，所述皮肤疾病是选自局限性硬皮病、特应性皮炎、接触性皮炎、银屑病以及痤疮的一种以上疾病。
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