TWI568726B - Pyridine derivatives and pharmaceuticals containing them - Google Patents

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Daigo KAMIMURA
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Description

吡啶酮衍生物及含其之醫藥品
本發明係關於新穎吡啶酮衍生物或其鹽及含有彼等作為有效成分的醫藥品，且具有腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor alpha：TNF-α)轉化酵素(TACE)阻礙者。
TNF-α為由因外在因素及內在因素而被活性化的巨噬細胞或單核球等所分泌之細胞介素的一種，與種種細胞介素的分泌促進及感染症防禦有廣泛關連。然而TNF-α之持續且過量的產生及分泌造成炎症性細胞介素之過量分泌、細胞凋亡、細胞內信息傳遞的阻礙等，一次及二次組織障礙之結果成為種種疾病的原因或惡化之因素(非專利文獻1作為參考)。因此，在被認為由TNF-α之過量產生及分泌造成的疾病的狀態之治療，TNF-α之產生及分泌的抑制、或TNF-α之作用的抑制甚為重要。此等之關於TNF-α之疾病例，可舉例如以類風濕關節炎為首的全身性紅斑性狼瘡(SLE)、庫隆氏病、貝塞特氏病、多發性硬化症、動脈硬化症、重症肌無力症、糖尿病、敗血症、急性感染症、氣喘、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、乾癬、痤瘡、發燒、貧血等。
分類為ADAM(a disintegrin and metalloproteinase)家族的TACE(腫瘤壞死因子-α轉化酵素；Tumor necrosis factor alpha Converting Enzyme)(別名ADAM17)為觸媒 部位具有鋅的膜結合型蛋白質分解酵素，具有切斷膜結合型TNF-α(原TNF-α)、產生可溶型TNF-α之作用。因此，阻礙TACE之酵素作用的化合物認為係抑制可溶型TNF-α之產生、可成為起因於前述的TNF-α的種種疾病的治療藥。因此，積極進行具有TACE阻礙作用之化合物的研究(非專利文獻2及3作為參考)。
另一方面，基質金屬蛋白脢(別名Matrixil)(MMP)為觸媒部位具有鋅的蛋白質分解酵素，具有使細胞外基質分解之作用。MMP到目前已知約20種類的亞型。
有某種的阻礙MMP之化合物亦阻礙TNF-α之產生的報告(非專利文獻4作為參考)。又，TACE與MMP皆為觸媒部位具有鋅的酵素、其3次元構造亦類似，到目前有阻礙MMP及TACE兩者的化合物之報告(非專利文獻5作為參考)。然而，在連續投與同時阻礙多種類的MMP的藥劑之大鼠，有造成軟骨之成長板之肥層化(非專利文獻6作為參考)或在MT1-MMP(MMP-14)剔除小鼠觀察到關節炎症狀(非專利文獻7作為參考)等之報告，有因MMP阻礙而產生種種副作用之虞。進而，因MMP多與成為生體構造的基本之細胞外基質之維持、恆常性有關，非選擇性的阻礙多種的MMP酵素活性對生體有造成重大負面影響之危險性。因此，以基於TACE阻礙之TNF-α產生抑制為目的的化合物，以無對MMP實質阻礙作用為佳。
到目前關於選擇性阻礙TACE的化合物，在專利文獻1或非專利文獻8及9有報告。又，關於具有乙內醯脲構造 的TACE阻礙化合物，有專利文獻2~10之報告。
〔先前技術文獻〕 〔專利文獻〕
〔專利文獻1〕國際公開第03/022801號文獻
〔專利文獻2〕國際公開第10/054278號文獻
〔專利文獻3〕國際公開第10/036640號文獻
〔專利文獻4〕國際公開第07/084455號文獻
〔專利文獻5〕國際公開第07/084415號文獻
〔專利文獻6〕國際公開第06/019768號文獻
〔專利文獻7〕國際公開第05/085232號文獻
〔專利文獻8〕國際公開第04/024721號文獻
〔專利文獻9〕國際公開第04/033632號文獻
〔專利文獻10〕國際公開第04/108086號文獻
〔非專利文獻〕
〔非專利文獻1〕Aggarwall B.B., Puri R.K., eds. 1995. Human Cytokines: Their Role in Disease and Therapy. Cambridge, Mass, USA: Blackwell Sci.
〔非專利文獻2〕Nelson, F. C. et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, 383-392
〔非專利文獻3〕Murumkar, P. R. et al., Exp. Opin. Ther. Patents 2010, 20, 31-57
〔非專利文獻4〕Mohler, K. M. et al., Nature 1994, 370, 218-220
〔非專利文獻5〕DasGupta, S. et al., Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 444-459
〔非專利文獻6〕Nakajima, M., The Bone 2001, 15, 161-166
〔非專利文獻7〕Holmbeck, K. et al., Cell 1999, 99, 81-92
〔非專利文獻8〕Yu, W. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 1877-1880
〔非專利文獻9〕Yu, W. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 5286-5289
在上述般背景下、持續存在基於TACE阻礙的TNF-α之產生抑制劑的需要，期望開發具有TACE阻礙作用的新化合物。在此以基於TACE阻礙的TNF-α之產生抑制為目的之新化合物中，由安全性性需要如前述幾乎無對MMP之阻礙作用、亦即具有選擇性外，由該化合物的有用性觀點來看，希望一併具有其他的特性。
本發明為有鑑於透過該TNF-α之疾病的治療及預防而成者。亦即本發明之目的為提供對MMP之阻礙作用弱的具有選擇性的TACE阻礙作用之新穎化合物或其鹽、及提供以此等作為有效成分之醫藥品。
本發明者們為了解決前述課題，努力研究驚訝地發現具有到目前為止未知的骨架的化合物中，存在有具有優異TACE阻礙作用、且與對MMP之阻礙作用的選擇性優異的化合物，基於該發現進而研究結果、完成本發明。
亦即本發明係關於至少以下之各發明：
(1)一般式(I)： 〔式中，環A為芳基、雜芳基或下述一般式(a)所表示的基： (式中，Z1及Z2各自獨立，為-CH2-或-O-、n1為1~3之整數。)、R1為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、硝基、C1~C6鹵烷基、羧基、可經取代的C1~C6烷基、可經取代的C1~C6烷氧基、可經取代的C1~C6烷氧基羰基、可經取代的環烷基、可經取代的環己基烷基烷基、可經取代的雜環烷基、可經取代的雜環烷基烷基、可經取代的芳基、可經取代的芳烷基、可經取代的雜芳基、可經取代的雜芳基烷基、可經取代的C2~C6烯基、可經取代的烯基烷基、可經取代的環烯基、可經取代的環烯基烷基、可經取代的雜環烯基、可經取代的雜環烯基烷基、可經取代的C2~C6炔基或者可經取代的炔基烷基、或 -J1-X1-R5〔式中，J1為單鍵、伸烷基、伸烯基或者亞炔基、X1為單鍵、氧原子、硫原子、SO、SO2、-CO-、-NR6-、-NR6SO2-、-SO2NR6-、-NR6CO-、-CONR6-、-NR6COO-、-OCONR6-、-NR6CONR7-或者-NR6SO2NR7-(式中，R6及R7各自獨立為氫原子或者C1~C6烷基。)、R5為氫原子、三氟甲基、可經取代的C1~C6烷基、可經取代的C1~C6烷氧基、可經取代的環烷基、可經取代的環烷基烷基、可經取代的雜環烷基、可經取代的雜環烷基烷基、下述一般式(b)所表示的基： (式中，n2為1~3、n3為0~3之整數。)、可經取代的芳基、可經取代的芳烷基、可經取代的雜芳基、可經取代的雜芳基烷基、可經取代的C2~C6烯基、可經取代的烯基烷基、可經取代的C2~C6炔基或者可經取代的炔基烷基。〕、R2為氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、C1~C6鹵烷基、羧基、可經取代的C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、C1~C6烷氧基羰基、可經取代的環烷基、可經取代的環己基烷基烷基、可經取代的雜環烷基、可經取代的雜環烷基烷基、可經取代的芳基、可經取代的芳烷基、可經取代的雜芳基、可經取代的雜芳基烷基、可經取代的C2~C6烯基、可經取代的烯基烷基、可經取代的雜環烯基、可經取代的雜環烯 基烷基、可經取代的C2~C6炔基或可經取代的炔基烷基、R3為氫原子、鹵素原子或C1~C6烷基、R4為氫原子、鹵素原子、氰基、C1~C6鹵烷基、C1~C6烷氧基、羥基甲基、C1~C6烷基或C2~C6烯基。〕所表示的吡啶酮衍生物或其鹽。
(2)前述一般式(I)中，環A為芳基或雜芳基的、前述(1)記載之吡啶酮衍生物或其鹽。
(3)前述一般式(I)中，R1為鹵素原子、氰基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基或-J1-X1-R5(式中，J1為單鍵、伸烷基、X1為單鍵、氧原子、硫原子、R5為可經取代的環烷基、可經取代的環烷基烷基、可經取代的雜環烷基、可經取代的雜環烷基烷基、可經取代的芳基、可經取代的芳烷基、可經取代的雜芳基或者可經取代的雜芳基烷基)的、前述(1)或(2)記載之吡啶酮衍生物或其鹽。
(4)前述一般式(I)中，R2為氫原子、鹵素原子、C1~C6烷氧基或C1~C6烷基的、前述(1)~(3)中任一項記載之吡啶酮衍生物或其鹽。
(5)前述一般式(I)中，R3為氫原子、氟原子或甲基的、前述(1)~(4)中任一項記載之吡啶酮衍生物或其鹽。
(6)前述一般式(I)中，R1為鹵素原子、氰基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基或-J1-X1-R5(式中，J1為單鍵、伸烷基、X1為單鍵、氧原子、硫原子、R5為可經取代的環烷基、可經取代的環烷基 烷基、可經取代的雜環烷基、可經取代的雜環烷基烷基、可經取代的芳基、可經取代的芳烷基、可經取代的雜芳基或者可經取代的雜芳基烷基)，R2為氫原子、鹵素原子、C1~C6烷氧基、或C1~C6烷基，R3為氫原子、氟原子或甲基的、前述(5)記載之吡啶酮衍生物或其鹽。 (7)前述一般式(I)中，R1為鹵素原子、氰基、甲基、C1~C6烷氧基或-J1-X1-R5(式中，J1為單鍵、伸烷基、X1為單鍵、氧原子、硫原子、R5為可經取代的環烷基、可經取代的環烷基烷基、可經取代的雜環烷基、可經取代的雜環烷基烷基、可經取代的芳基、可經取代的芳烷基、可經取代的雜芳基或者可經取代的雜芳基烷基)，R2為氫原子、鹵素原子、甲氧基或甲基，R3為氫原子、氟原子或甲基的、前述(6)記載之吡啶酮衍生物或其鹽。
(8)前述一般式(I)中，R4為鹵素原子、氰基、C1~C6鹵烷基、C1~C6烷氧基、羥基甲基、C1~C6烷基或C2~C6烯基的、前述(1)~(7)中任一項記載之吡啶酮衍生物或其鹽。
(9)前述一般式(I)中，R4為甲基的、前述(8)記載之吡啶酮衍生物或其鹽。
(10)前述一般式(I)所表示的化合物為
所選出之一種的、前述(1)、(2)、(7)及(9)中任一項記載之吡啶酮衍生物或其鹽。
(11)含有前述(1)~(10)中任一項記載之吡啶酮衍生物或其鹽作為有效成分的醫藥品。
(12)為可溶型TNF-α之產生抑制劑的前述(11)記載之醫藥品。
(13)為關於TNF-α之疾病的預防或治療劑的前述(11)記載之醫藥品。
(14)關於TNF-α之疾病為由類風濕關節炎、乾癬性關節炎、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、狼瘡性腎炎、全身性硬皮症、局部性硬皮症、修格蘭氏症候群、多發性肌炎、皮膚肌炎、潰瘍性大腸炎、庫隆氏病、貝塞特氏病、多發性硬化症、動脈硬化症、重症肌無力症、僵直性脊椎炎、糖尿病、動脈硬化症、敗血症、急性感染症、氣喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、異位性皮膚炎、乾癬、痤瘡、骨粗鬆症、火傷、伴隨器官或組織移植的排斥反應、發燒、貧血、癌症、牙周病、青光眼、糖尿病性的合併症及葡萄膜炎所成群選出的1種以上的疾病之前述(13)記載之醫藥品。
(15)關於TNF-α之疾病為皮膚疾病的前述(13)或(14)記載之醫藥品。
(16)皮膚疾病為由局部性硬皮症、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、乾癬及痤瘡所成群中選出的1種以上的疾病的前述(15)記載之醫藥品。
本發明之吡啶酮衍生物或其鹽具有優異選擇性的TACE阻礙作用，可用作為關於TNF-α之疾病的預防或治療劑。
前述任一先前技術文獻中，皆未記載本發明化合物般具有吡啶酮骨架之化合物。
〔實施發明之最佳形態〕
接著，將本發明更詳細說明。
首先說明前述一般式(I)中之各取代基，同各取代的定義中使用的用語意義如以下。
「鹵素原子」係指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
「C1~C6烷基」係指直鏈或分支狀的碳原子數1~6的烷基，具體例，可舉例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、tert-丁基、sec-丁基、n-戊基、tert-戊基、3-甲基丁基(異戊基)、新戊基、n-己基等。
「C1~C6鹵烷基」係指在前述C1~C6烷基，1個或以上的前述鹵素原子在可取代的任意位置取代者，具體例，可舉例如三氟甲基、五氟乙基、三氯甲基、3-氯丙基、4-溴丁基、1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基等。
「C1~C6烷氧基」係指烷基部分與前述C1~C6烷基同義的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、異丁氧基、tert-丁氧基、sec-丁氧基、n-戊基氧基、tert-戊基氧基、3-甲基丁氧基、新戊基氧基、n-己基氧基等之直鏈或分支狀的烷氧基。
「C1~C6烷氧基羰基」係指，烷基部分為前述C1~C6烷基之烷氧基羰基，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、異丙氧基羰基、n-丁氧基羰基、異丁氧基羰基、tert-丁氧基羰基、sec-丁氧基羰基、n-戊基氧基羰基、tert-戊基氧基羰基、3-甲基丁氧基羰基、新戊基氧基羰基、n-己基氧基羰基等之直鏈或分支狀之C1~C6的烷氧基羰基。
「環烷基」係指碳原子數3~7之單環的飽和碳環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。
「碳環」係指3~10員之單環式或二環式的碳原子所成的環，具體例，可舉例如環戊烯環、環己烯環、苯環等，但不限於此等。
又，本說明書中碳環係指前述「碳環」者。
「環烷基烷基」係指，前述C1~C6烷基中取代有前述環烷基者，此等可鍵結於所有可取代的位置。例如，環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環戊基乙基(例如，2-環戊基乙基)、環己基甲基、環己基丙基(例如，3-環己基丙基)等。此等之環烷基部分可具有任意的取代基。
「雜環烷基」係指飽和之單環的雜環。例如，吡咯烷 基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)、哌啶基(例如，1-哌啶基、4-哌啶基)、高哌啶基(例如，1-高哌啶基、4-高哌啶基)、四氫呋喃基(例如，2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基)、四氫吡喃基(例如，4-四氫吡喃基)、哌嗪基(例如，1-哌嗪基)、高哌嗪基(1-哌嗪基)等。
「雜環」係指碳原子及N、O或S所選出的1~3個雜原子所成的3~10員之單環式或二環式的環，N及S可經氧化、N可經四級化、可經取代、可與碳環或其他雜環縮合、可在可取代的全部位置鍵結。具體例，可舉例如二側氧咯環、氧雜硫醇環、二氫氧硫雜環己二烯環、二氫二噁英環、二氫呋喃環、二氫噻吩環、二氫吡咯環、呋喃環、噻吩環、吡咯環、噁唑環、噻唑環、吡啶環等，但不限於此等。
又，本說明書中雜環係指前述「雜環」者。
「雜環烷基烷基」係指在前述C1~C6烷基取代有前述雜環烷基者，此等可鍵結於所有可取代的位置。例如，吡咯烷基甲基(例如，1-吡咯烷基甲基、2-吡咯烷基甲基、3-吡咯烷基甲基)、哌啶基甲基(例如，1-哌啶基甲基、4-哌啶基甲基)、哌啶基乙基(例如，1-哌啶基-2-乙基、4-哌啶基-2-乙基)、高哌啶基甲基(例如，1-高哌啶基甲基、4-高哌啶基甲基)、四氫呋喃基甲基(例如，2-四氫呋喃基甲基、3-四氫呋喃基甲基)、四氫吡喃基甲基(例如，4-四氫吡喃基甲基)、哌嗪基甲基(例如，1-哌嗪基甲基)、高哌嗪基甲基(1-高哌嗪基甲基)等。
「芳基」係指芳香族碳環，例如，苯基、萘基等。
「芳烷基」係指在前述C1~C6烷基取代有前述芳基者，此等可鍵結於所有可取代的位置。例如，苄基、苯乙基、1-苯基乙基、1-苯基丙基、3-苯基丙基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、1-(α-萘基)乙基、2-(α-萘基)乙基等。在此等之芳基部分可具有任意的取代基。
「雜芳基」係指5~10員之單環式或二環式的芳香族雜環。例如，吡咯基(例如，2-吡咯基)、呋喃基(例如，3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基)、咪唑基(例如，4-咪唑基)、吡唑基(例如，3-吡唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基)、異噁唑基(例如，3-異噁唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基)、異噻唑基(例如，3-異噻唑基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、噠嗪基(例如，3-噠嗪基)、嘧啶基(例如，4-嘧啶基)、吡嗪基(例如，2-吡嗪基)、吲哚基(例如，2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基)、苯並呋喃基(例如，2-苯並呋喃基、5-苯並呋喃基)、苯並噻吩基(例如，2-苯並噻吩基、5-苯並噻吩基)、苯並咪唑基(例如，2-苯並咪唑基)、吲唑基(例如，4-吲唑基)、苯並噁唑基(例如，4-苯並噁唑基)、苯並噻唑基(例如，4-苯並噻唑基)、苯並異噁唑基(例如，4-苯並異噁唑基)、苯並異噻唑基(例如，4-苯並異噻唑基)、喹啉基(例如，2-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基)、異喹啉基(例如，1-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、8-異喹啉基)、噌嗪基(例如，4-噌嗪基、5-噌嗪基、8-噌嗪基)、喹唑啉 基(例如，4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、四唑基(例如，2H-四唑-5-基)等。此等之雜芳基可具有任意的取代基。
「雜芳基烷基」係指在前述C1~C6烷基取代有前述雜芳基者，且此等可鍵結於所有可取代的位置。例如，吡啶甲基(例如，2-吡啶甲基)、噁唑基乙基(例如，2-噁唑基-2-乙基)、噻唑甲基(例如，4-噻唑甲基)、吲哚基甲基(例如，2-吲哚基甲基、3-吲哚基甲基、4-吲哚基甲基)、苯並呋喃基甲基(例如，3-苯並呋喃基甲基、4-苯並呋喃基甲基)、苯並噻吩基甲基(例如，3-苯並噻吩基甲基、4-苯並噻吩基甲基)、苯並噻唑甲基(例如，2-苯並噻唑甲基)、喹啉基甲基(例如，2-喹啉基甲基、4-喹啉基甲基、5-喹啉基甲基、8-喹啉基甲基)、異喹啉基甲基(例如，1-異喹啉基甲基、4-異喹啉基甲基、5-異喹啉基甲基、8-異喹啉基甲基)、噌嗪基甲基(例如，4-增嗪基甲基、5-噌嗪基甲基、8-噌嗪基甲基)、喹唑啉基甲基(例如，4-喹唑啉基甲基、5-喹唑啉基甲基、8-喹唑啉基甲基)等。此等之雜芳基可具有任意的取代基。
「C2~C6烯基」係指具有1個或以上的雙鍵的直鏈或分支狀的碳原子數2~6的烯基，具體例，可舉例如乙烯基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、異丁烯基、1,3-丁二烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、1-己烯基等。
「烯基烷基」係指在前述C1~C6烷基取代有前述C2 ~C6烯基者，且此等可鍵結於所有可取代的位置。例如烯丙基、2-戊烯基、4-戊烯基、異戊二烯基、2-己烯基、5-己烯基、2-甲基烯丙基、丁-3-烯-1-基、2-甲基丁-3-烯-1-基等。
「雜環烯基」係指在環內中任意的位置具有1個雙鍵的單環之雜環。例如，二氫呋喃基(例如，2,5-二氫呋喃-3-基)、二氫吡喃基(例如，5,6-二氫-2H-吡喃-4-基)、二氫吡咯基(例如，3-吡咯啉-3-基)、四氫吡啶基(例如，1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)、二氫噻吩基(例如，2,5-二氫噻吩-3-基)、二氫硫基吡喃基(例如，5,6-二氫-2H-硫基吡喃-4-基)、去氫高哌啶基(例如，4,5-去氫高哌啶-4-基)等。
「雜環烯基烷基」係指在前述Cl~C6烷基取代有前述雜環烯基者，且此等可鍵結於所有可取代的位置。例如，二氫呋喃基甲基(例如，2,5-二氫呋喃-3-基甲基)、二氫吡喃基甲基(例如，5,6-二氫-2H-吡喃-4-基甲基)、二氫吡咯基甲基(例如，3-吡咯啉-3-基甲基)、四氫吡啶甲基(例如，1,2,3,6-四氫吡啶-4-基甲基)、四氫吡啶乙基(例如，l,2,3,6-四氫吡啶-4-基-2-乙基)、二氫噻吩基甲基(例如，2,5-二氫噻吩-3-基甲基)、二氫硫基吡喃基甲基(例如，5,6-二氫-2H-硫基吡喃-4-基甲基)、去氫高哌啶基甲基(例如，4,5-去氫高哌啶-4-基甲基)等。
「C2~C6炔基」係指具有1個或以上的三鍵之直鏈或分支狀的碳原子數2~6的炔基，具體例，可舉例如乙炔基、 1-丙炔基、1-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,3-丁二炔基、1-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、1-己炔基等。
「炔基烷基」係指在前述C1~C6烷基取代有前述C2~C6炔基者，且此等可鍵結於所有可取代的位置。例如，2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基等。「伸烷基」係指直鏈或分支狀的碳原子數1~6的伸烷基，具體例，可舉例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-等。
「伸烯基」係指具有1個或以上的雙鍵的直鏈或分支狀的碳原子數2~6的伸烯基，具體例，可舉例如-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=C(CH3)-CH2-等。
「亞炔基」係指具有1個或以上的三鍵之直鏈或分支狀的碳原子數2~6的亞炔基，具體例，可舉例如 等。
「可經取代的C1~C6烷基」、「可經取代的C2~C6烯基」、「可經取代的烯基烷基」、「可經取代的C2~C6炔基」、「可經取代的炔基烷基」、「可經取代的環烷基」、「可經取代的環烷基烷基」、「可經取代的雜環烷基」、「可經取代的雜環烷基烷基」、「可經取代的雜環烯基」及「可經取代的雜環烯基烷基」中，取代基係指例如羥基、 鹵素原子、氰基、硝基、三氟甲基、可經取代的C1~C6烷氧基、環烷基、羧基、C1~C6烷氧基羰基、-NR8R9{式中，R8及R9各自獨立，為氫原子、C1~C6烷基、甲醯基、可經取代的醯基、-CONR10R11〔式中，R10及R11各自獨立為氫原子、C1~C6烷基、可以R12取代的芳基(R12為C1~C6烷基、C1~C6烷氧基或鹵素原子)、可以R12取代的雜芳基(R12同前述)、或與R10及R11鍵結的氮原子一起形成含氮雜環〕、環烷基、或與R8及R9鍵結的氮原子一起形成含氮雜環}、或-OCOR13〔式中，R13為C1~C6烷基、可以R12取代的芳基(R12同前述)、可以R12取代的雜芳基(R12同前述)、或-NR14R15(式中，R14及R15各自獨立，為氫原子、C1~C6烷基、可以R12取代的芳基(R12同前述)、可以R12取代的雜芳基(R12同前述)、或與R14及R15鍵結的氮原子一起形成含氮雜環)〕等。此等在全部可能的位置可具有一個以上取代。
「醯基」係指，烷基部分與前述C1~C6烷基同義的烷基羰基，例如，乙醯、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、新戊醯基等之直鏈或分支狀的烷基羰基。
「含氮雜環」係指含有至少1個的N的飽和或不飽和之雜環。具體例，可舉例如吖丁啶環、吡咯烷環、哌啶環、噻唑啶環、嗎啉環、硫基嗎啉環、二氫吡咯環等，但不限於此等。取代基之例，可舉例如C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、羥基甲基等。
「可經取代的芳基」、「可經取代的芳烷基」、「可 經取代的雜芳基」及「可經取代的雜芳基烷基」中芳香環上的取代基係指羥基、鹵素原子、氰基、硝基、三氟甲基、可經取代的C1~C6烷基、可經取代的C1~C6烷氧基、環烷基、羧基、C1~C6烷氧基羰基、-NR22R23(式中，R14及R15同前述)、及-OCOR13(式中，R13同前述)等。此等在全部可能的位置可具有一個以上取代。
「可經取代的C1~C6烷氧基」、「可經取代的醯基」及「可經取代的C1~C6烷氧基羰基」中取代基係指羥基、鹵素原子、氰基、硝基及C1~C6烷氧基等。此等在全部可能的位置可具有一個以上取代。
關於前述一般式(I)中的R1、R2及R3，環A上存在相同基2個以上場合，R1、R2及R3中任一可為該相同之基。
本發明中，前述一般式(I)中，以R1、R2及R3之至少1個為非氫原子的吡啶酮衍生物或其鹽較佳。又，該吡啶酮衍生物或其鹽中，環A以芳基或雜芳基者更佳、環A為苯基者又更佳。
一般式(I)中R1、R2及R3之位置不特別限制。例如環A為苯基之場合，以R1、R2及R3之至少1個為氫原子以外的基之者較佳。又，環A為苯基之場合，以R1、R2及R3之至少1個為氫原子以外的基，且該氫原子以外的基各自對於與乙內醯脲環(咪唑啶-2,4-二酮環)之鍵結位置僅存在於環A上的間位、僅對位、或存在間位及對位之者更佳。
一般式(I)中之R1及R2，較佳C1~C6鹵烷基為C1 ~C3鹵烷基，三氟甲基尤佳。
上述(2)記載之發明中，前述一般式(I)中，環A為芳基或雜芳基之吡啶酮衍生物或其鹽由藥理效果等之點來看為佳、其中以為芳基之者特別佳。環A中芳基之較佳例，可舉例如苯基。
上述(3)~(5)記載之發明中，前述一般式(I)中，R1、R2及R3之1個或2個以上各自由下述所選出的吡啶酮衍生物或其鹽，因藥理效果等之點各自較佳：R1為鹵素原子、氰基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基或-J1-X1-R5(式中，J1為單鍵或者伸烷基、X1為單鍵、氧原子或者硫原子、R5為可經取代的環烷基、可經取代的環烷基烷基、可經取代的雜環烷基、可經取代的雜環烷基烷基、可經取代的芳基、可經取代的芳烷基、可經取代的雜芳基或者可經取代的雜芳基烷基)；R2為氫原子、鹵素原子、C1~C6烷氧基或C1~C6烷基；及R3為氫原子、氟原子或甲基。
上述(3)~(5)記載之發明中，以環A為苯基，R1、R2及R3中的氫原子以外的基相對與乙內醯脲環之鍵結位置存在於僅環A上的間位、僅對位、或間位及對位者各自更佳。
對上述(6)記載之發明更詳細說明，同發明，前述一般式(I)中，R1、R2及R3各自為由下述所選出的吡啶酮衍生物或其鹽，由藥理效果等之點來看各自更佳： R1為鹵素原子、氰基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基或-J1-X1-R5(式中，J1為單鍵或者伸烷基、X1為單鍵、氧原子或者硫原子、R5為可經取代的環烷基、可經取代的環烷基烷基、可經取代的雜環烷基、可經取代的雜環烷基烷基、可經取代的芳基、可經取代的芳烷基、可經取代的雜芳基或者可經取代的雜芳基烷基)；R2為氫原子、鹵素原子、C1~C6烷氧基或C1~C6烷基；及R3為氫原子、氟原子或甲基。
上述(6)記載之發明中，環A為苯基，R1、R2及R3中的氫原子以外的基相對與乙內醯脲環之鍵結位置存在於僅環A上的間位、僅對位、或間位及對位者各自更佳。
對上述(7)記載之發明更詳細說明，前述一般式(I)中，以R1、R2及R3各自為由下述所選出的吡啶酮衍生物或其鹽，由藥理效果等之點來看各自更佳：R1為鹵素原子、氰基、甲基、C1~C6烷氧基或-J1-X1-R5(式中，J1為單鍵或者伸烷基、X1為單鍵、氧原子或者硫原子、R5為可經取代的環烷基、可經取代的環烷基烷基、可經取代的雜環烷基、可經取代的雜環烷基烷基、可經取代的芳基、可經取代的芳烷基、可經取代的雜芳基或者可經取代的雜芳基烷基)；R2為氫原子、鹵素原子、甲氧基或甲基；及R3為氫原子、氟原子或甲基。
上述(7)記載之發明中，環A為苯基，R1、R2及R3 中的氫原子以外的基相對與乙內醯脲環之鍵結位置存在於僅環A上的間位、僅對位、或間位及對位者各自更佳。
上述(3)~(5)記載之發明中，與(3)記載之發明有關的吡啶酮衍生物或其鹽在以下進一步詳細說明。
(3’)與上述(3)記載之發明有關的吡啶酮衍生物或其鹽中，前述一般式(I)中，以R1、R2及R3之1個或2個以上各自為由下述所選出的吡啶酮衍生物或其鹽亦由藥理效果等之點上各自更佳：R1為鹵素原子、氰基、甲基或-J1-X1-R5(式中，J1為單鍵或者伸烷基、X1為單鍵、氧原子或者硫原子、R5為可經取代的環烷基、可經取代的環烷基烷基、可經取代的雜環烷基、可經取代的雜環烷基烷基、可經取代的芳基、可經取代的芳烷基、可經取代的雜芳基或者可經取代的雜芳基烷基)；R2為氫原子、氟原子或甲基；及R3為氫原子、氟原子或甲基。上述(3’)記載之發明中，環A為苯基，R1、R2及R3中的氫原子以外的基相對與乙內醯脲環之鍵結位置存在於僅環A上的間位、僅對位、或間位及對位者各自更佳。
進一步，關於上述(3’)記載之發明的吡啶酮衍生物或其鹽中，前述一般式(I)中，以R1、R2及R3各自為由下述所選出的者由藥理效果等之點各自又更佳：R1為鹵素原子、氰基、甲基或-J1-X1-R5(式中，J1為單鍵或者伸烷基、X1為單鍵、氧原子或者硫原子、R5為可 經取代的環烷基、可經取代的環烷基烷基、可經取代的雜環烷基、可經取代的雜環烷基烷基、可經取代的芳基、可經取代的芳烷基、可經取代的雜芳基或者可經取代的雜芳基烷基)；R2為氫原子、氟原子或甲基；及R3為氫原子、氟原子或甲基。
此時，環A為苯基，R1、R2及R3中的氫原子以外的基相對與乙內醯脲環之鍵結位置存在於僅環A上的間位、僅對位、或間位及對位者各自更佳。
(3”)關於上述(3’)記載之發明的吡啶酮衍生物或其鹽中，前述一般式(I)中，R1、R2及R3之1個或2個以上各自為由下述所選出的吡啶酮衍生物或其鹽亦由藥理效果等之點來看各自又更佳：R1為氟原子、甲基或-J1-X1-R5(式中，J1為單鍵或者伸烷基、X1為單鍵、氧原子或者硫原子、R5為可經取代的環烷基、可經取代的環烷基烷基、可經取代的雜環烷基、可經取代的雜環烷基烷基、可經取代的芳基、可經取代的芳烷基、可經取代的雜芳基或者可經取代的雜芳基烷基)；R2為氫原子、氟原子或甲基；及R3為氫原子、氟原子或甲基。
上述(3”)記載之發明中，環A為苯基，R1、R2及R3中的氫原子以外的基相對與乙內醯脲環之鍵結位置存在於僅環A上的間位、僅對位、或間位及對位者各自更佳。
進一步，上述(3”)記載之發明相關的吡啶酮衍生物 或其鹽中，前述一般式(I)中，R1、R2及R3各自為由下述所選出的者由藥理效果等之點來看再更佳：R1為氟原子、甲基或-J1-X1-R5(式中，J1為單鍵或者伸烷基、X1為單鍵、氧原子或者硫原子、R5為可經取代的環烷基、可經取代的環烷基烷基、可經取代的雜環烷基、可經取代的雜環烷基烷基、可經取代的芳基、可經取代的芳烷基、可經取代的雜芳基或者可經取代的雜芳基烷基)；R2為氫原子、氟原子或甲基；及R3為氫原子、氟原子或甲基。
此時，環A為苯基，R1、R2及R3中的氫原子以外的基相對與乙內醯脲環之鍵結位置存在於僅環A上的間位、僅對位、或間位及對位者各自更佳。
上述(8)記載之發明中，前述一般式(I)中，R4為鹵素原子、氰基、C1~C6鹵烷基、C1~C6烷氧基、羥基甲基、C1~C6烷基或者C2~C6烯基的前述吡啶酮衍生物或其鹽亦由藥理效果等之點來看為佳、R4為C1~C6烷基的前述吡啶酮衍生物或其鹽更佳、R4為甲基的前述吡啶酮衍生物或其鹽(上述(9)記載之發明)又再佳。
R4中，C1~C6鹵烷基以三氟甲基為佳、C1~C6烷氧基以甲氧基為佳。
上述(8)記載之發明相關的吡啶酮衍生物或其鹽中，環A為苯基，R1、R2及R3中的氫原子以外的基相對與乙內醯脲環之鍵結位置存在於僅環A上的間位、僅對位、或間位及對位者各自更佳。
上述(1)~(9)中任一項記載之吡啶酮衍生物或其鹽中，R1為-J1-X1-R5之場合，以J1以單鍵或伸甲基之者較佳。
上述(1)~(9)中任一項記載之吡啶酮衍生物或其鹽中，R1為-J1-X1-R5之場合，以X1為單鍵或氧原子之者較佳。
上述各(1)~(9)中任一項記載之吡啶酮衍生物或其鹽中，R1為-J1-X1-R5之場合，以R5為可經取代的環烷基、可經取代的環烷基烷基、可經取代的芳基、可經取代的芳烷基或可經取代的雜芳基之者較佳。
又，本發明中，前述一般式(I)所表示的化合物為以下者所選出的吡啶酮衍生物或其鹽亦由藥理效果等之點來看較佳。
一般式(I)所表示的本發明之化合物雖存在至少1個的不對稱碳，但可為其消旋體(亦即各自之光學活性體的混合物)、非鏡像異構物或各自之光學活性體之任一的形態。又存在幾何異構物場合，可為(E)體、(Z)體或其混合物之任一的形態。
又，一般式(I)所表示的本發明之吡啶酮衍生物的鹽方面，為藥理學上可容許的鹽則無特別限制，例如，與無機鹼之鹽、與有機鹼之鹽等。與無機鹼之鹽之例，可舉例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋇鹽等之鹼金屬鹽及鹼土類金屬鹽等。與有機鹼之鹽之例，可舉例如三乙基胺鹽、吡啶鹽、乙醇胺鹽、環己基胺鹽、二環己基胺鹽、二苄基乙醇胺鹽、苄基胺鹽、2-甲基苄基胺鹽、α-甲基苄基胺鹽、馬錢子鹼鹽、奎寧鹽、奎納定鹽、辛可寧鹽、辛可尼丁鹽、精胺酸鹽等。
接著，說明本發明之吡啶酮衍生物亦即一般式(I)所表示的化合物的製造方法，同化合物可以種種方法製造，例如用以下所示之製造方法可有效率製造。
以下之製造方法中所使用的「保護基」的具體例，作為羥基或羧基之保護基，可舉例如tert-丁基、苄基、o-甲基苄基、p-硝基苄基、p-甲氧基苄基、o-氯苄基、2,4-二氯 苄基、p-溴苄基、烯丙基、tert-丁氧基羰基、苄基氧基羰基、o-甲基苄基氧基羰基、p-硝基苄基氧基羰基、p-甲氧基苄基氧基羰基、o-氯苄基氧基羰基、2,4-二氯苄基氧基羰基、p-溴苄基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、甲氧基甲基、四氫吡喃基等，作為羰基之保護基，例如乙烷二醇、丙烷二醇、巰基乙醇、巰基丙醇、乙烷二硫醇、丙烷二硫醇等所衍生的保護基。
一般式(I)所表示的化合物，可以下述的路徑1(步驟1~2)所示之方法製造。
(式中，A、R1、R2、R3及R4同前述；X為氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲烷磺醯基氧基、p-甲苯磺醯基氧基或甲烷磺醯基氧基)。
<步驟1>
步驟1中，使一般式(II)所表示的化合物與一般式(III) 所表示的化合物在鹼存在下反應，製造一般式(IV)所表示的化合物。取代一般式(III)所表示的化合物，使用一般式(III)所表示的化合物的互變異構物之一般式(V)
所表示的化合物亦可同樣地製造。較佳鹼方面，如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫或氫化鈉等。為了使反應圓滑進行，可與添加物共存，作為添加物，可添加碘化鉀、碘化鈉、四丁基銨碘、溴化鉀、溴化鈉或四丁基銨溴化物等。反應溶劑方面，不顯著阻礙反應的溶劑則不特別限制，但以N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、丙酮、乙醯腈、甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷、2-甲氧基乙醇或彼等之混合溶劑等為佳。又，作為反應溶劑亦可添加水。添加量不特別限制、例如10%以下為佳。反應溫度不特別限制，例如室溫~60℃為佳。反應時間以1小時~2日為佳。
<步驟2>
步驟2中，使化合物(II)在鹽存在下、經與氰化物之反應製造化合物(I)。較佳鹽方面，如碳酸銨或碳酸氫銨等。較佳氰化物方面，如氰化鉀或氰化鈉等。反應溶劑方面，不顯著阻礙反應的溶劑則不特別限制，但以水、氨水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺或 彼等之混合溶劑等為佳。反應溫度不特別限制，例如50℃~120℃為佳。反應時間以1小時~10日為佳。本步驟中得到的一般式(I)所表示的化合物，因反應完畢後的處理方法而亦可以該鹽之形態得到。
前述化合物(IV)亦可以下述的路徑2(步驟3~步驟7)所示之方法製造。
(式中，A、R1、R2、R3及R4同前述；X為氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲烷磺醯基氧基、p-甲苯磺醯基氧基或甲烷磺醯基氧基；Y為 等之胺衍生物基；P為保護基；M為MgBr、MgCl、Li、ZnBr 或ZnCl)。
<步驟3>
步驟3中，使一般式(III)所表示的化合物與一般式(VI)所表示的化合物在鹼存在下反應，製造一般式(VII)所表示的化合物。取代一般式(III)所表示的化合物，使用一般式(III)所表示的化合物的互變異構物之一般式(V) 所表示的化合物，亦可同樣地製造。較佳鹼方面，如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫或氫化鈉等。為了使反應圓滑進行，可與添加物共存，添加物方面，可添加碘化鉀、碘化鈉、四丁基銨碘、溴化鉀、溴化鈉或四丁基銨溴化物等。反應溶劑方面，不顯著阻礙反應的溶劑則不特別限制，但以N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、丙酮、乙醯腈、甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷、2-甲氧基乙醇或彼等之混合溶劑等為佳。反應溫度不特別限制，例如室溫~60℃為佳。反應時間以1小時~2日為佳。
<步驟4>
步驟4中，使一般式(VII)所表示的化合物(II)在無機鹼水溶液的存在下水解，製造化合物(VIII)。較佳 無機鹼水溶液方面，如氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液或氫氧化鋰水溶液等。反應溶劑方面，不顯著阻礙反應的溶劑則不特別限制，但以水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷或彼等之混合溶劑等為佳。反應溫度不特別限制，例如室溫~60℃為佳。反應時間以1~96小時為佳。本步驟中得到的一般式(VIII)所表示的化合物的形態為羧酸、羧酸鈉、羧酸鉀、羧酸鋰、無機鹽(氯化鈉、氯化鉀或氯化鋰)與羧酸之混合物等。
<步驟5>
步驟5中，以步驟4所得到的化合物(VIII)為經活性化的羧酸衍生物、與胺或其鹽反應，製造化合物(IX)所表示的化合物。經活性化的羧酸衍生物，可舉例如使羧酸以亞硫醯氯、氧基氯化磷、五氯化磷、草酸醯氯、亞硫醯溴等處理而得到的酸鹵素化物；以1-乙基-3’-(3’-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽或二環己基碳二醯亞胺等之縮合劑進行縮合而得到的活性酯；使羧酸與氯碳酸乙酯、新戊醯基氯化物、氯碳酸異丁酯等反應而得到的混合酸酐等。又，上述反應中，因應必要，可與鹼共存。鹼，可舉例如三乙基胺、tert-丁基胺、吡啶、N-甲基嗎啉等之有機胺，較佳為三乙基胺、吡啶或N-甲基嗎啉。反應溶劑方面，不顯著阻礙反應的溶劑則不特別限制，但以N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二氯甲烷或氯仿等為佳。反應溫度不特別限制，例如0℃~60℃為佳。反應時間以1~96小 時為佳。
<步驟6>
步驟6中，使步驟5所得到的化合物(IX)與一般式(X)所表示的化合物進行反應製造化合物(II)。化合物(X)方面，如使一般式(XI)所表示的化合物使用正丁基鋰、sec-丁基鋰、tert-丁基鋰等之鹼，經鹵金屬交換而調製的鋰試藥；經鎂或異丙基鎂溴化物或異丙基鎂氯化物等而調製的格里那試藥；以活性化的鋅、溴化鋅或氯化鋅等調製的鋅試藥等。反應溶劑方面，不顯著阻礙反應的溶劑則不特別限制，但以四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二噁烷或二甲氧基乙烷等為佳。反應溫度不特別限制，例如-100℃~室溫為佳。反應時間以1~24小時為佳。
<步驟7>
步驟7中，進行步驟6，使一般式(VII)所表示的化合物與一般式(X)所表示的化合物進行反應製造化合物(II)。
又，前述化合物(II)，如以下所示般，可以路徑3(步驟8~10)所示之方法製造。
(式中，A、R1、R2、R3及R4同前述；X為氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲烷磺醯基氧基、p-甲苯磺醯基氧基或甲烷磺醯基氧基)。
<步驟8>
步驟8中，使一般式(XII)所表示的化合物與一般式(XIV)所表示的中間體反應，製造化合物(II)。中間體(XIV)如酸鹵化物與路易士酸所得到活性中間體；酸酐與路易士酸所得到活性中間體；羧酸與脫水劑所得到活性中間體。酸鹵化物方面，如氯乙醯氯化物、氯乙醯溴化物、溴乙醯溴化物、溴乙醯氯化物或碘乙醯氯化物等。酸酐方面，如氯乙酸酐、溴乙酸酐或碘乙酸酐等。羧酸方面，如氯乙酸、溴乙酸或碘乙酸等。路易士酸方面，如氯化鋁、氯化鋅等。脫水劑方面，如五氧化磷等。反應溶劑方面， 不顯著阻礙反應的溶劑則不特別限制，但以二氯甲烷、二氯乙烷等為佳，可不使用反應溶劑。反應溫度不特別限制，例如0℃~100℃為佳。反應時間以1~24小時為佳。
<步驟9>
步驟9中，使一般式(XII)所表示的化合物與一般式(XV)所表示的中間體反應，製造化合物(XIII)。中間體(XV)，可舉例如乙酸鹵化物與路易士酸所得到活性中間體；乙酸酐與路易士酸所得到活性中間體；乙酸與脫水劑所得到活性中間體。乙酸鹵化物方面，如氯化乙醯、溴化乙醯或碘化乙醯等。路易士酸方面，如氯化鋁、氯化鋅等。脫水劑方面，如五氧化磷等。反應溶劑方面，不顯著阻礙反應的溶劑則不特別限制，但以二氯甲烷、二氯乙烷等為佳，可不使用反應溶劑。反應溫度不特別限制，例如0℃~100℃為佳。反應時間以1~24小時為佳。
<步驟10>
步驟10中，使一般式(XIII)所表示的化合物與鹵素化劑反應，製造化合物(II)。鹵素化劑方面，如N-氯琥珀酸、N-溴琥珀酸、N-碘琥珀酸或苄基三甲基銨三溴化物等。於反應使用適當的酸促進反應。反應溶劑方面，不顯著阻礙反應的溶劑則不特別限制，但以四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷等為佳。反應溫度不特別限制，例如0℃~100℃為佳。反應時間以1~72小時為佳。
以前述的方法製造的本發明化合物可以游離化合物、其鹽、其水合物或者乙醇合物等之各種溶劑合物或結晶多形物質被純化精製。本發明化合物的藥理學上可容許的鹽可藉由常法的造鹽反應製造。純化精製可使用萃取分级、結晶化、各種分劃層析法等之化學操作進行。又，光學異構物藉由選擇適當的原料化合物，或由消旋體以常法之光學分割，可得到立體化學純化的異構物。
本發明之吡啶酮衍生物或其鹽，具有優異選擇性的TACE阻礙作用，可用作為醫藥有效成分。因此本發明亦係關於含有本發明之吡啶酮衍生物或其鹽作為有效成分的醫藥品，本發明之醫藥基於有效成分的上述吡啶酮衍生物或其鹽之TACE阻礙作用，作為可溶型TNF-α之產生抑制劑特別有用，亦有用於起因於TNF-α的種種疾病的預防或治療劑。該種種疾病，例如，類風濕關節炎、乾癬性關節炎、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、狼瘡性腎炎、全身性硬皮症、局部性硬皮症、修格蘭氏症候群、多發性肌炎、皮膚肌炎、潰瘍性大腸炎、庫隆氏病、貝塞特氏病、多發性硬化症、動脈硬化症、重症肌無力症、僵直性脊椎炎、糖尿病、動脈硬化症、敗血症、急性感染症、氣喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、乾癬、痤瘡、骨粗鬆症、火傷、伴隨器官或組織移植的排斥反應、發燒、貧血、癌症、牙周病、青光眼、糖尿病性的合併症、葡萄膜炎等。進一步，本發明之吡啶酮衍生物或其鹽，因如後述試驗例3及4所示，即使經皮投與亦顯示優異藥理效果 或經皮吸收性，本發明之醫藥在上述關於TNF-α之疾病中，作為對於有皮膚症狀的疾病亦即皮膚疾病之預防或治療劑特別有用。該皮膚疾病，例如，局部性硬皮症、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、乾癬、痤瘡等。
含本發明之吡啶酮衍生物或其鹽的醫藥品，可在全身或局部以經口、經皮、經鼻、經氣管、經肺、點眼、靜脈內注射、皮下注射、直腸內投與等之方法投與。又該醫藥品的劑形可因應投與路徑適宜選擇，例如，錠劑、糖錠劑、舌下錠、糖衣錠、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、液劑、乳劑、乳霜劑、軟膏劑、洗劑、膠體劑、凝膠劑、懸濁劑、糖漿劑、點眼劑、點鼻劑、吸入劑、塞劑、注射劑等。又此等之製劑中可搭配賦型劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、安定化劑、溶解輔助劑等而製造。
含有本發明之吡啶酮衍生物或其鹽的醫藥品的投與量因投與對象、投與路徑、症狀等之條件適宜決定即可。例如，對成人患者經口投與場合，有效成分的本化合物作為通常1次量、約0.1~100mg/kg、較佳為1~40mg/kg之範圍，以1日1~3次投與為佳。又，例如，對成人患者作為外用劑塗佈皮膚之場合，有效成分的本發明之化合物作為通常1日量，約1~約100000μg/cm2、較佳為約10~約10000μg/cm2之範圍塗佈即可、以1日1次或者分數次塗佈為佳。
〔實施例〕
以下舉實施例與試驗例進而將本發明之特徵具體說明。以下之實施例所示之材料、使用量、比例、處理內容、處理順序等，在不脫離本發明之主旨下，可適宜變更。因此，本發明之範圍不限於以下所示之具體例。
又，以下所示之1H-NMR譜為以重氯仿(CDCl3)或重二甲基亞碸(DMSO-d6)為溶劑，以四甲基矽烷(TMS)為內部標準，以JNM-ECA400型譜計(400MHz、日本電子(股)製)進行測定。化學位移的測定結果，δ值以ppm表示，偶合常數J值以Hz表示。縮寫s為singlet、d為doublet、t為triplet、q為quartet、M為multiplet、bR為broad。在質量譜(電噴霧離子化法：ESI-MS)測定，使用Thermo Fisher Scientific Inc.製Exactive。
實施例1 5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕-5-苯基咪唑啶-2,4-二酮(I-2)之製造
步驟1
3-甲基-2-吡啶酮(III-1)(5.0g、45.8mmol)的N,N- 二甲基甲醯胺(91mL)溶液中，加入60%氫化鈉(1.8g、45.8mmol)，在室溫進行10分鐘攪拌。反應液中加入溴化苯乙酮(II-1)(9.1g、45.8mmol)，在室溫進行1.5小時攪拌。反應液緩緩加入水後，以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以水洗淨後、以無水硫酸鈉乾燥。減壓下使溶劑餾去，得到化合物(IV-1)(500mg、2.2mmol)之黃色固體。
步驟2
使前述化合物(IV-1)(7.0g、30.8mmol)、氰化鉀(2.7g、41.5mmol)及碳酸銨(11.8g、123mmol)之乙醇(30mL)及水(30mL)懸濁液密閉，在90℃進行89小時攪拌。放冷後、使反應溶液以水稀釋，以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以水及飽和食鹽水依序洗淨後、以硫酸鈉乾燥。減壓下將溶劑餾去後、加入氯仿、濾取、以氯仿洗淨並進行乾燥，得到化合物(I-1)(收量1.14g、收率26%)之黃色固體。物性值如以下所不。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.12(3H,s)，4.28(1H,d,J=13.7 Hz)，4.85(1H,d,J=13.7 Hz)，6.08(1H,t,J=6.8 Hz)，7.14(1H,dd,J=1.4,6.8 Hz)，7.21(1H,dd,J=1.4,6.8 Hz)，7.37-7.44(3H,m)，7.63-7.66(2H,m)，8.35(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z：298〔M+H〕+。
實施例2 5-(4-甲氧基苯基)-5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)- 基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-2)之製造
步驟1
在前述化合物(III-1)(227mg、2.1mmol)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(10mL)中，加入碳酸銫(745mg、2.3mmol)與4’-甲氧基苯乙酮溴化物(II-2)(500mg、2.2mmol)，在室溫進行3.5小時攪拌。冰冷下加入水使反應停止，以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以食鹽水洗淨後、以硫酸鎂乾燥。減壓下使溶劑餾去，得到化合物(IV-2)(收量440mg、收率82%)之薄黃色固體。
步驟2
於前述化合物(IV-2)(436mg、1.7mmol)、氰化鉀(132mg、2.0mmol)及碳酸銨(651mg、6.8mmol)之乙醇懸濁液(1.5mL)中，加入水(1.5mL)並密閉，在100℃進行45小時攪拌。放冷後、使反應溶液以水稀釋，以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後、以硫酸鈉乾燥。減壓下將溶劑餾去，而得到化合物(I-2)(收量370mg、收率67%)之淡黃色固體。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00(3H,s)，3.76(3H,s)， 4.44(1H,d,J=13.7 Hz)，4.55(1H,d,J=13.7 Hz)，611(1H,t,J-6.9 Hz)，6.98(2H,td,J=2.5,9.2 Hz)，7.20-7.31(2H,m)，7.53(2H,td,J=2.5,9.2 Hz)，8.42(1H,s)，10.80(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 328〔M+H〕+。
實施例3 4-{4-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕-2,5-二側氧咪唑啶-4-基}苯並腈(I-3)之製造
步驟1
前述化合物(III-1)(232mg、2.1mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，加入碳酸銫(762mg、2.4mmol)及4’-氰苯乙酮溴化物(II-3)(500mg、2.2mmol)，在室溫進行3小時攪拌。冰冷下加入水使反應停止，以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後、以硫酸鎂乾燥。減壓下使溶劑餾去，以管柱層析法(二氧化矽膠體)進行精製而得到化合物(IV-3)(收量440mg、收率82%)之薄黃色固體。
步驟2
與前述化合物(I-2)同樣的製造方法，由前述化合物(IV-3)得到化合物(I-3)(收量35mg、收率10%)之淡黃色固體。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：198(3H,s)，4.47(1H,d,J=13.7 Hz)，4.67(1H,d,J=13.7 Hz)，6.13(1H,t,J=6.7 Hz)，7.25-7.31(2H,m)，7.80-7.86(2H,m)，7.90-7.97(2H,m)，8.74(1H,s)，11.01(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 323〔M+H〕+。
實施例4 5-(3-甲氧基苯基)-5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-4)之製造
藉由與前述化合物(IV-3)同樣的製造方法，由前述化合物(III-1)與化合物(II-4)得到化合物(IV-4)(收量496mg、收率93%)之黃色油狀物。
與前述化合物(I-2)同樣的製造方法，由前述化合物(IV-4)得到化合物(I-4)(收量425mg、收率67%)之淡黃色固體。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00(3H,s)，3.78(3H,s)，4.47(1H,d,J=13.7 Hz)，4.59(1H,d,J=13.7 Hz)，6.11(1H,t,J=6.9 Hz)，6.95(1H,ddd,J=0.9,2.3,8.2 Hz)，7.18-7.26(3H,m)，7.29(1H,m)，7.35(1H,t,J=8.0 Hz)，8.58(1H,s)，10.85(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 328〔M+H〕+。
實施例5 5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕-5-(噻吩-3-基)咪唑啶-2,4-二酮(I-5)之製造
步驟1
前述化合物(III-1)(253mg、2.3mmol)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(10mL)中，加入60%氫化鈉(102mg、2.6mmol)後，加入3-(溴乙醯)噻吩(II-5)(500mg、2.4mmol)，在室溫進行16小時攪拌。冰冷下加入水使反應停止，以乙酸乙酯萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後、以硫酸鎂乾燥。減壓下使溶劑餾去，得到化合物(IV-5)(收量371mg、收率69%)。
步驟2
與前述化合物(I-2)同樣的製造方法，由前述化合物(IV-5)得到化合物(I-5)(收量270mg、收率56%)之淡黃色固體。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00(3H,s)，4.48(1H,d,J=13.7 Hz)，4.53(1H,d,J=13.7 Hz)，6.10(1H,t,J=6.9 Hz)，7.21(1H,dd,J=1.4,6.9 Hz)，7.25-7.32(2H,m)，7.59-7.64(2H,m)，8.58(1H,s)，10.87(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 304〔M+H〕+。
實施例6 5-(苯並呋喃-2-基)-5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-6)之製造
步驟1
前述化合物(III-1)(217mg、2.0mmol)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(10mL)中，加入60%氫化鈉(88mg、2.2mmol)後，加入2-(2-溴乙醯)苯並呋喃(II-6)(500mg、2.1mmol)，在室溫進行16小時攪拌。冰冷下加入水使反應停止，以乙酸乙酯萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後、以硫酸鎂乾 燥。減壓下將溶劑餾去後、以管柱層析法(二氧化矽膠體)精製，得到化合物(IV-6)(收量115mg、收率22%)。
步驟2
與前述化合物(I-2)同樣的製造方法，由前述化合物(IV-6)得到化合物(I-6)(收量58mg、收率40%)之無色固體。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.99(3H,s)，4.71(1H,d,J=13.7 Hz)，4.79(1H,d,J=13.7 Hz)，6.14(1H,t,J=6.9 Hz)，7.14(1H,d,J=0.9 Hz)，7.26-7.33(3H,m)，7.36(1H,dt,J=1.4,7.3 Hz)，7.62(1H,d,J=8.2 Hz)，7.68(1H,d,J=7.8 Hz)，8.65(1H,s)，11.10(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 338〔M+H〕+。
實施例7 5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕-5-(吡啶-2-基)咪唑啶-2,4-二酮(I-7)之製造
步驟1
前述化合物(III-1)(370mg、3.4mmol)的N,N-二甲 基甲醯胺溶液(10mL)中，加入60%氫化鈉(339mg、8.5mmol)後，加入2-(溴乙醯)哌啶溴化氫鹽(II-7)(1.0g、3.6mmol)，在室溫進行4.5小時攪拌。冰冷下加入水使反應停止，以乙酸乙酯萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後、以硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去後、以管柱層析法(二氧化矽膠體)精製，得到化合物(IV-7)(收量70mg、收率9.1%)。
步驟2
前述化合物(IV-7)(70mg、0.31mmol)、氰化鉀(24mg、0.37mmol)及碳酸銨(118mg、1.22mmol)之乙醇懸濁液(0.3mL)中，加入水(0.3mL)、進行密閉，在100℃進行65小時攪拌。放冷後、減壓下使溶劑餾去，添加甲醇、使析出的固體以過濾除去。減壓下使濾液的溶劑餾去，以管柱層析法(二氧化矽膠體)精製，得到化合物(I-7)(收量35mg、收率38%)之無色固體。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.99(3H,s)，4.73(1H,d,J=13.7 Hz)，4.83(1H,d,J=13.7 Hz)，6.11(1H,t,J=6.9 Hz)，7.25-7.34(2H,m)，7.43(1H,ddd,J=0.9,5.0,7.8 Hz)，7.53(1H,d,J=7.8 Hz)，7.90(1H,dt,J=1.8,7.8 Hz)，8.40(1H,s)，8.65(1H,m)，10.88(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 299〔M+H〕+。
實施例8 5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕-5-(吡啶-3-基)咪唑啶-2,4-二酮(I-8)之製造
步驟1
藉由與前述化合物(IV-7)同樣的製造方法，由前述化合物(III-1)與3-(溴乙醯)吡啶溴化氫酸鹽化合物(II-8)得到化合物(IV-8)(收量469mg、收率61%)。
步驟2
前述化合物(IV-8)(469mg、2.1mmol)、氰化鉀(160mg、2.5mmol)及碳酸銨(789mg、8.2mmol)之乙醇懸濁液(1mL)中，加入水(1mL)、密閉，在100℃進行65小時攪拌。放冷後、減壓下使溶劑餾去，添加甲醇、使析出的固體以過濾除去。減壓下使濾液的溶劑餾去，溶於少量之氯仿後、加入己烷、濾取析出固體。藉由將固體以氯仿洗淨，得到化合物(I-8)(收量295mg、收率48%)之無色固體。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.98(3H,s)，4.52(1H,d,J=13.7 Hz)，4.66(1H,d,J=13.7 Hz)，6.13(1H,t,J=6.9 Hz)，7.29(2H,dd,J=0.9,6.4 Hz)，7.46(1H,m)，8.00 (1H,m)，8.58(1H,dd,J=1.6,4.8 Hz)，8.81(1H,s)，8.82(1H,d,J=1.8 Hz)，11.07(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 299〔M+H〕+。
實施例9 5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕-5-(4-苯氧基苯基)咪唑啶-2,4-二酮(I-9)之製造
步驟1
4’-苯氧基苯乙酮(XIII-1)(1.0g、4.7mmol)之四氫呋喃溶液(5mL)中，加入苯基三甲基銨三溴化物(1.8g、4.7mmol)，在室溫進行14小時攪拌後、進行8小時加熱迴流。放冷後、使反應溶液以水稀釋、以乙酸乙酯萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鎂乾燥。減壓下使溶劑餾去，以管柱層析法(二氧化矽膠體)進行精製而得到化合物(II-9)(收量1.0g、收率69%)。
步驟2
藉由與前述化合物(IV-3)同樣的製造方法，由前述 化合物(III-1)與前述化合物(II-9)得到化合物(IV-9)(收量218mg、收率42%)。
步驟3
前述化合物(IV-9)(218mg、0.68mmol)、氰化鉀(53mg、0.82mmol)及碳酸銨(262mg、2.73mmol)之乙醇懸濁液(0.7mL)中，加入水(0.7mL)並密閉，在100℃進行66小時攪拌。放冷後、使反應液以水稀釋、濾取析出的固體。以水洗淨後、以管柱層析法(二氧化矽膠體)進行精製而得到化合物(I-9)(收量160mg、收率58%)之無色固體。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00(3H,s)，4.46(1H,d,J=13.7 Hz)，4.61(1H,d,J=13.7 Hz)，6.12(1H,t,J=6.6 Hz)，6.99-7.09(4H,m)，7.17(1H,m)，7.23-7.32(2H,m)，7.37-7.44(2H,m)，7.63(2H,td,J=2.5,9.2 Hz)，8.60(1H,s)，10.87(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 390〔M+H〕+。
實施例10 5-(3,4-二氟苯基)-5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-10)之製造
步驟1
前述化合物(III-1)(133mg、1.2mmol)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(10mL)中，加入碳酸銫(436mg、1.3mmol)與3’,4’-二氟苯乙酮溴化物(II-10)(300mg、1.3mmol)，在室溫進行3小時攪拌。使反應溶液以水稀釋，濾取析出的固體。以水洗淨而得到化合物(IV-10)(收量206mg、收率64%)之黃色固體。
步驟2
前述化合物(IV-10)(206mg、0.78mmol)、氰化鉀(61mg、0.94mmol)及碳酸銨(301mg、3.13mmol)之乙醇懸濁液(0.8mL)中，加入水(0.8mL)並密閉，在100℃進行67小時攪拌。放冷後、使反應液以水稀釋、以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鈉乾燥、減壓下將溶劑餾去。藉由於殘渣中添加氯仿、濾取析出的固體，得到化合物(I-10)(收量119mg、收率46%)之無色固體。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.98(3H,s)，4.46(1H,d,J=13.7 Hz)，4.61(1H,d,J=13.7 Hz)，6.13(1H,t,J=6.9 Hz)，7.22-7.33(2H,m)，7.45-7.58(2H,m)，7.69(1H, ddd,J=2.3,7.8,12.4 Hz)，8.66(1H,s)，10.99(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 334〔M+H〕+。
實施例11 5-(4-溴苯基)-5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-11)之製造
步驟1
前述化合物(III-1)(250mg、2.3mmol)之二甲基亞碸溶液(4.6mL)中，加入碳酸鉀(791mg、5.7mmol)與4’-溴苯乙酮溴化物(II-11)(636mg、2.3mmol)，在室溫進行攪拌。以TLC確認反應之結束後、使反應溶液以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥。減壓下使溶劑餾去，以管柱層析法(二氧化矽膠體)精製而得到化合物(IV-11)(收量553mg、收率79%)。
步驟2
前述化合物(IV-11)(300mg、0.98mmol)、氰化鉀(77mg、1.18mmol)及碳酸銨(377mg、3.92mmol)之乙醇懸濁液(0.98mL)中，加入水(0.98mL)並密閉，在100℃ 進行48小時攪拌。放冷後、於反應液加入水、濾取析出的固體，以氯仿洗淨而得到化合物(I-ll)(收量230mg、收率62%)。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.99(3H,s)，4.45(1H,d,J=13.7 Hz)，4.62(1H,d,J=13.7 Hz)，6.12(1H,t,J=6.7 Hz)，7.27(2H,dd,J=6.9,13.7 Hz)，7.58(2H,d,J=8.7 Hz)，7.65(2H,d,J=8.7 Hz)，8.65(1H,s)，10.92(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 376，378〔M+H〕+。
實施例12
5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-12)之製造
步驟1
藉由與前述化合物(IV-10)同樣的製造方法，由前述化合物(III-1)與4’-氟-3’-甲氧基苯乙酮化合物(II-12)得到化合物(IV-12)(收量153mg、收率48%)。
步驟2
前述化合物(IV-12)(153mg、0.56mmol)、氰化鉀(43mg、0.67mmol)及碳酸銨(213mg、2.22mmol)之乙醇懸濁液(1.0mL)中，加入水(1.0mL)並密閉，在100℃進行66小時攪拌。放冷後、於反應溶液中加入水、濾取析出的固體，以水洗淨而得到化合物(I-12)(收量129mg、收率67%)之無色固體。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.99(3H,s)，3.85(3H,s)，4.45(1H,d,J=13.7 Hz)，4.57(1H,d,J=13.7 Hz)，6.12(1H,t,J=6.9 Hz)，7.20-7.26(2H,m)，7.29(1H,m)，7.39(1H,m)，7.48(1H,dd,J=2.3,12.8 Hz)，8.59(1H,s)，10.90(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 346〔M+H〕+。
實施例13 5-〔4-(甲氧基甲氧基)苯基〕-5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-13)之製造
步驟1
冰冷下、於4’-羥基苯乙酮(XIII-2)(2.0g、14.6mmol) 及二異丙基乙基胺(5.1mL、29.4mmol)之二氯甲烷溶液中，滴下甲氧基甲基氯化物(1.3mL、17.6mmol)，在室溫進行14小時攪拌。減壓下使溶劑餾去，以管柱層析法(二氧化矽膠體)進行精製而得到化合物(XIII-3)(收量2.7g、收率99%)之無色油狀物。
步驟2
冰冷下、前述化合物(XIII-3)(2.7g、15.0mmol)之四氫呋喃溶液(30mL)中，加入苯基三甲基銨三溴化物(5.6g、15.0mmol)，在室溫進行1小時攪拌。使反應液以水稀釋、以乙酸乙酯萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鎂乾燥。減壓下使溶劑餾去，以管柱層析法(二氧化矽膠體)進行精製而得到化合物(II-13)(收量312mg、收率8.0%)。
步驟3
與前述化合物(II-3)同樣的製造方法，由前述化合物(III-1)與前述化合物(II-13)得到化合物(IV-13)(收量147mg、收率45%)。
步驟4
與前述化合物(I-12)同樣的製造方法，由前述化合物(IV-13)得到化合物(I-13)(收量38mg、收率26%)之黃色固體。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00(3H,s)，3.37(3H,s)，4.45(1H,d,J=13.7 Hz)，4.58(1H,d,J=13.7 Hz)，5.21(2H,s)，6.11(1H,t,J=6.9 Hz)，7.07(2H,td,J=2.5,8.7 Hz)，7.22-7.31(2H,m)，7.54(2H,td,J=2.5,8.7 Hz)，8.52(1H,s)，10.81(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 358〔M+H〕+。
實施例14 5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-14)之製造
步驟1
與前述化合物(IV-5)同樣的製造方法，由前述化合物(III-1)與3’-氟-4’-甲氧基苯乙酮化合物(II-14)得到化合物(IV-14)(收量239mg、收率75%)。
步驟2
於前述化合物(IV-14)(237mg、0.86mmol)、氰化鉀(67mg、1.03mmol)及碳酸銨(331mg、3.44mmol)之乙醇懸濁液(950μL)中，加入28%氨水(950μL)並密閉， 在100℃進行64小時攪拌。放冷後、使反應溶液以水稀釋後、以乙酸乙酯萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後、以硫酸鈉乾燥。減壓下將溶劑餾去後、以管柱層析法(二氧化矽膠體)進行精製而得到化合物(II-14)(收量98mg、收率33%)之黃色固體。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00(3H,s)，3.86(3H,s)，449(1H,d,J=13.7 Hz)，4.57(1H,d,J=13.7 Hz)，6.12(1H,t,J=6.9 Hz)，7.18-7.31(4H,m)，7.41(1H,dd,J=1.8,8.2 Hz)，8.63(1H,s)，10.91(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 346〔M+H〕+。
實施例15 5-(4-氟苯基)-5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-15)之製造
步驟1
前述化合物(III-1)(2.1g、19.1mmol)之丙酮溶液(30mL)中，加入碳酸鉀(3.1g、22.6mmol)與4’-氟苯乙酮氯化物(II-15)(3.0g、17.4mmol)，進行19小時加熱迴流。放冷後、使反應溶液以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。 使有機層以飽和食鹽水洗淨後、以硫酸鎂乾燥。減壓下使溶劑餾去，以管柱層析法(二氧化矽膠體)進行精製而得到化合物(IV-15)(收量2.6g、收率61%)。
步驟2 前述化合物(IV-15)(200mg、0.82mmol)、氰化鉀(64mg、0.98mmol)及碳酸銨(313mg、3.26mmol)之乙醇懸濁液(0.8mL)中，加入28%氨水溶液(0.8mL)並密閉，在100℃進行64小時攪拌。放冷後、使反應溶液以水稀釋濾取析出的固體，以水洗淨而得到化合物(I-15)(收量178mg、收率69%)之無色固體。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.99(3H,s)，4.45(1H,d,J=13.7 Hz)，4.61(1H,d,J=13.7 Hz)，6.11(1H,t,J=6.9 Hz)，7.23-7.31(4H,m)，7.64-7.71(2H,m)，8.62(1H,s)，10.89(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 316〔M+H〕+。
實施例16 5-(3,4-二甲氧基苯基)-5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-16)之製造
步驟1
與前述化合物(III-1)同樣的製造方法，由化合物(III-1)與2-溴-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙酮(II-16)得到化合物(IV-16)(收量231mg、收率73%)之無色固體。
步驟2
前述化合物(IV-16)(230mg、0.80mmol)、氰化鉀(83mg、0.98mmol)及碳酸銨(308mg、3.20mmol)之乙醇懸濁液(0.8mL)中，加入28%氨水溶液(0.8mL)並密閉，在100℃進行65小時攪拌。放冷後、減壓下使溶劑餾去，添加甲醇、使析出的固體以過濾除去。減壓下使濾液的溶劑餾去，溶於少量之氯仿。加入己烷、濾取析出固體後、以氯仿洗淨而得到化合物(I-16)(收量46mg、收率16%)之無色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00(3H,s)，3.75(3H,s)，3.78(3H,s)，4.48(1H,d,J=13.7 Hz)，4.54(1H,d,J=13.7 Hz)，6.11(1H,t,J=6.6 Hz)，6.99(1H,d,J=8.7 Hz)，7.15(1H,dd,J=2.1,8.7 Hz)，7.19-7.32(3H,m)，8.55(1H,s)，10.80(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 358〔M+H〕+。
實施例17 5-〔4-(tert-丁基)苯基〕-5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-17)之製造
步驟1
前述化合物(III-1)(330mg、3.0mmol)之二甲基亞碸溶液(5.5mL)中，加入碳酸鉀(950mg、6.9mmol)與4’-tert-丁基苯乙酮氯化物(II-17)(300mg、2.7mmol)，在室溫進行攪拌。以TLC確認反應之結束後、使反應溶液以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨、以硫酸鈉乾燥。減壓下使溶劑餾去，以管柱層析法(二氧化矽膠體)精製而得到化合物(IV-17)(收量723mg、收率93%)。
步驟2
前述化合物(IV-17)(300mg、1.1mmol)、氰化鉀(83mg、1.3mmol)及碳酸銨(407mg、4.2mmol)之乙醇懸濁液(1.1mL)中，加入28%氨水溶液(1.1mL)並密閉，在100℃進行64小時攪拌。放冷後、使反應溶液以水稀釋 濾取析出的固體，以氯仿洗淨而得到化合物(I-17)(收量301mg、收率80%)。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(9H,s)，2.00(3H,s)，4.45(1H,d,J=13.7 Hz)，4.61(1H,d,J=13.7 Hz)，6.12(1H,t,J=6.9 Hz)，7.24-7.31(2H,m)，7.45(2H,d,J=8.2 Hz)，7.54(2H,d,J=8.7 Hz)，8.52(1H,s)，10.79(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 354〔M+H〕+。
實施例18 5-(2,4-二甲氧基苯基)-5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-18)之製造
步驟1
藉由與前述化合物(IV-11)同樣的製造方法，由前述化合物(III-1)與2’,4’-二甲氧基苯乙酮溴化物(II-18)得到化合物(IV-18)(收量594mg、收率90%)。
步驟2
前述化合物(IV-18)(300mg、1.0mmol)、氰化鉀 (82mg、1.3mmol)及碳酸銨(401mg、4.2mmol)之乙醇懸濁液(1.0mL)中，加入28%氨水溶液(1.0mL)並密閉，在100℃進行64.25小時攪拌。放冷後、減壓下使溶劑餾去，於殘渣添加甲醇、使析出的固體以過濾除去。減壓下使濾液的溶劑餾去後、以管柱層析法(二氧化矽膠體)精製而得到化合物(I-18)(收量285mg、收率76%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.99(3H,s)，3.76(3H,s)，3.78(3H,s)，4.36(1H,d,J=13.3 Hz)，4.86(1H,d,J=13.3 Hz)，6.11(1H,t,J=6.9 Hz)，6.55(1H,dd,J=2.3,8.7 Hz)，6.64(1H,d,J=2.3 Hz)，7.21(1H,d,J=6.9 Hz)，7.28(1H,d,J=6.4 Hz)，7.40(1H,d,J=8.7 Hz)，7.66(1H,s)，10.68(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 358〔M+H〕+。
實施例19 5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕-5-〔3-(三氟甲基)苯基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-19)之製造
步驟1
藉由與前述化合物(IV-3)同樣的製造方法，由前述 化合物(III-1)與3’-(三氟甲基)苯乙酮溴化物(II-19)得到化合物(IV-19)(收量355mg、收率64%)。
步驟2
藉由與前述化合物(I-18)同樣的製造方法，由前述化合物(IV-19)得到化合物(I-19)(收量207mg、收率56%)。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.97(3H,s)，4.50(1H,d,J=13.7 Hz)，4.67(1H,d,J=13.7 Hz)，6.13(1H,t,J=6.9 Hz)，7.29(2H,d,J=6.9 Hz)，7.69(1H,t,J=8.0 Hz)，7.77(1H,d,J=7.3 Hz)，7.92-8.02(2H,m)，8.76(1H,s)，11.00(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 366〔M+H〕+。
實施例20 5-(2,5-二甲氧基苯基)-5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-20)之製造
步驟1
藉由與前述化合物(IV-3)同樣的製造方法，由前述 化合物(III-1)與2’,5’-二甲氧基苯乙酮溴化物(II-20)得到化合物(IV-20)(收量595mg、收率72%)。
步驟2
藉由與前述化合物(I-18)同樣的製造方法，由前述化合物(IV-20)得到化合物(I-20)(收量170mg、收率46%)。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.99(3H,s)，3.73(3H,s)，3.73(3H,s)，4.43(1H,d,J=13.3 Hz)，4.84(1H,d,J=13.3 Hz)，6.11(1H,t,J=6.7 Hz)，6.97(1H,dd,J=3.0,9.0 Hz)，7.05(1H,d,J=9.2 Hz)，7.09(1H,d,J=3.2 Hz)，7.23(1H,d,J=6.9 Hz)，7.29(1H,d,J=6.9 Hz)，7.73(1H,s)，10.74(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 358〔M+H〕+。
實施例21 5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-21)之製造
步驟1
藉由與前述化合物(IV-3)同樣的製造方法，由前述化合物(III-1)與4’-氟-2’-甲氧基苯乙酮溴化物(II-21)得到化合物(IV-21)(收量192mg、收率60%)之無色固體。
步驟2
前述化合物(IV-21)(192mg、0.70mmol)、氰化鉀(55mg、0.84mmol)及碳酸銨(288mg、2.80mmol)之乙醇懸濁液(0.7mL)中，加入28%氨水溶液(0.7mL)並密閉，在100℃進行63小時攪拌。放冷後、使反應液以水稀釋、濾取析出的固體。水及以氯仿洗淨而得到化合物(I-21)(收量176mg、收率73%)之無色固體。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.99(3H,s)，3.79(3H,s)，4.41(1H,d,J=13.3 Hz)，4.85(1H,d,J=13.3 Hz)，6.11(1H,t,J=6.6 Hz)，6.83(1H,dt,J=2.7,8.5 Hz)，7.04(1H,dd,J=2.7,11.0 Hz)，7.22(1H,dd,J=1.4,6.9 Hz)，7.28(1H,m)，7.54(1H,dd,J=6.4,8.7 Hz)，7.78(1H,s)，10.76(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 346〔M+H〕+。
實施例22 5-(苯並呋喃-5-基)-5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-22)之製造
步驟1
藉由與前述化合物(IV-3)同樣的製造方法，由前述化合物(III-1)與5-(2-溴乙醯)苯並呋喃(II-22)得到化合物(IV-22)(收量224mg、收率70%)之無色固體。
步驟2
藉由與前述化合物(I-15)同樣的製造方法，由前述化合物(IV-22)得到化合物(I-22)(收量219mg、收率77%)之無色固體。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00(3H,s)，4.51(1H,d,J=13.3 Hz)，4.68(1H,d,J=13.3 Hz)，6.11(1H,t,J=6.9 Hz)，7.03(1H,dd,J=0.9,2.3 Hz)，7.23-7.32(2H,m)，7.60(1H,dd,J=2.3,8.7 Hz)，7.67(1H,d,J=8.7 Hz)，7.94(1H,d,J=1.8 Hz)，8.05(1H,d,J=2.3 Hz)，8.62(1H,s)，10.85(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 338〔M+H〕+。
實施例23 5-(苯並〔b〕噻吩-5-基)-5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H) -基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-23)之製造
步驟1
與前述化合物(IV-2)同樣的製造方法，由前述化合物(III-1)與1-(1-苯並噻吩-5-基)-2-溴-1-乙酮(II-23)得到化合物(IV-23)(收量241mg、收率76%)之無色固體。
步驟2
與前述化合物(I-15)同樣的製造方法，由前述化合物(IV-23)得到化合物(I-23)(收量262mg、收率64%)之淡黃色固體。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00(3H,s)，4.54(1H,d,J=13.7 Hz)，4.72(1H,d,J=13.7 Hz)，6.12(1H,t,J=6.7 Hz)，7.29(2H,dd,J=0.9,6.9 Hz)，7.52(1H,d,J=7.5 Hz)，7.64(1H,dd,J=1.8,8.7 Hz)，7.83(1H,d,J=5.5 Hz)，8.08(1H,d,J=8.2 Hz)，8.30(1H,d,J=1.8 Hz)，8.69(1H,s)，10.86(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 354〔M+H〕+。
實施例24 5-〔2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基〕-5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-24)之製造
步驟1
與前述化合物(II-13)同樣的製造方法，由2’-甲氧基-5’-(三氟甲氧基)苯乙酮(XIII-4)得到化合物(II-24)(收量820mg、收率93%)之無色固體。
步驟2
藉由與前述化合物(IV-3)同樣的製造方法，由前述化合物(III-1)與前述化合物(II-24)得到化合物(IV-24)(收量102mg、收率33%)。
步驟3
前述化合物(IV-24)(102mg、0.30mmol)、氰化鉀(23mg、0.36mmol)及碳酸銨(115mg、1.20mmol)之乙醇懸濁液(0.3mL)中，加入28%氨水溶液(0.3mL)並密 閉，在100℃進行64小時攪拌。放冷後、使反應溶液以水稀釋、濾取析出的固體，以水洗淨。以管柱層析法(二氧化矽膠體)精製而得到化合物(I-24)(收量45mg、收率37%)之無色固體。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.98(3H,s)，3.81(3H,s)，4.46(1H,d,J=13.3 Hz)，4.82(1H,d,J=13.3 Hz)，6.12(1H,t,J=6.9 Hz)，7.19-7.32(3H,m)，7.45(1H,m)，7.51(1H,d,J=2.7 Hz)，7.90(1H,s)，10.85(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 412〔M+H〕+。
實施例25 5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕-5-〔4-(甲基磺醯基)苯基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-25)之製造
步驟1
藉由與前述化合物(IV-3)同樣的製造方法，由前述化合物(III-1)與4’-(甲基磺醯基)苯乙酮溴化物(II-25)得到化合物(IV-25)(收量175mg、收率21%)。
步驟2
與前述化合物(I-17)同樣的製造方法，由前述化合物(IV-25)得到化合物(I-25)(收量86mg、收率63%)。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.99(3H,s)，3.24(3H,s)，4.48(1H,d,J=13.7 Hz)，4.72(1H,d,J=13.7 Hz)，6.14(1H,t,J=6.9 Hz)，7.26-7.34(2H,m)，7.91(2H,d,J=8.7 Hz)，8.00(2H,d,J=8.2 Hz)，8.72(1H,s)，10.99(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 376〔M+H〕+。
實施例26 5-(吡喃-6-基)-5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-26)之製造
步驟1
與前述化合物(IV-15)同樣的製造方法，由前述化合物(III-1)與2-氯-1-吡喃-6-基-乙酮(II-26)得到化合物(IV-26)(收量256mg、收率99%)。
步驟2
與前述化合物(I-21)同樣的製造方法，由前述化合物(IV-26)得到化合物(I-26)(收量81mg、收率25%)之無色固體。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.88-1.95(2H,m)，2.00(3H,s)，2.70-2.82(2H,m)，4.06-4.20(2H,m)，4.42(1H,d,J=13.7 Hz)，4.54(1H,d,J=13.3 Hz)，6.11(1H,t,J=6.9 Hz)，6.77(1H,d,J=8.7 Hz)，7.22-7.34(4H,m)，8.43(1H,s)，10.75(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 354〔M+H〕+。
實施例27 5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-27)之製造
步驟1
與前述化合物(IV-13)同樣的製造方法，由前述化合物(III-1)與5’-氯-2’-甲氧基苯乙酮(II-27)得到化合物(IV-27)(收量228mg、合計收率72%)。
步驟2
與前述化合物(I-17)同樣的製造方法，由前述化合物(IV-27)得到化合物(I-27)(收量61mg、收率23%)之米色固體。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.99(3H,s)，3.78(3H,s)，4.45(1H,d,J=13.2 Hz)，4.82(1H,d,J=13.2 Hz)，6.12(1H,t,J=6.9 Hz)，7.15(1H,d,J=8.7 Hz)，7.22(1H,m)，7.29(1H,m)，7.47(1H,dd,J=2.3,8.7 Hz)，7.54(1H,d,J=2.3 Hz)，7.83(1H,br s)，10.82(1H,br s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 362，364〔M+H〕+。
實施例28 5-(3-氟苯基)-5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-28)之製造
步驟1
藉由與前述化合物(IV-3)同樣的製造方法，由前述化合物(III-1)與3’-氟苯乙酮溴化物(II-28)得到化合物(IV-28)(收量195mg、收率46%)。
步驟2
前述化合物(IV-28)(195mg、0.80mmol)、氰化鉀(78mg、1.19mmol)及碳酸銨(306mg、3.18mmol)之乙醇懸濁液(0.9mL)中，加入28%氨水溶液(0.9mL)並密閉，在100℃進行64小時攪拌。放冷後、使反應溶液以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。減壓下將溶劑餾去後、加入乙酸乙基-己烷(2：1)，濾取析出的固體，而得到化合物(I-28)(收量140mg、收率56%)。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.99(3H,s)，4.47(1H,d,J=13.7 Hz)，4.62(1H,d,J=13.7 Hz)，6.12(1H,d,J=6.9 Hz)，7.20-7.31(3H,m)，7.44-7.53(3H,m)，8.63(1H,s)，10.93(1H,br s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 316〔M+H〕+。
實施例29 5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕-5-(2,4,5-三氟苯基)咪唑啶-2,4-二酮(I-29)之製造
步驟1
與前述化合物(IV-15)同樣的製造方法，由前述化合物(III-1)與2’,4’,5’-三氟苯乙酮溴化物(II-29)得到化 合物(IV-29)(收量130mg、收率25%)。
步驟2
前述化合物(IV-29)(140mg、0.50mmol)、氰化鉀(49mg、0.75mmol)及碳酸銨(192mg、2.00mmol)之乙醇懸濁液(0.8mL)中，加入28%氨水溶液(0.8mL)並密閉，在100℃進行64小時攪拌。放冷後、使反應溶液以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。減壓下使溶劑餾去，以管柱層析法(二氧化矽膠體)精製而得到化合物(I-29)(收量56mg、收率32%)。物性值如以下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.11(3H,s)，4.20(1H,d,J=13.7 Hz)，5.09(1H,d,J=13.7 Hz)，6.12(1H,d,J=6.9 Hz)，7.04(1H,m)，7.15(1H,m)，7.23(1H,m)，7.30(1H,s)，7.60(1H,m)。
MS(ESI-FTMS)m/z 352〔M+H〕+。
實施例30 5-(4-氟-3-甲基苯基)-5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-30)之製造
步驟1
於前述化合物(III-1)(3g、27.49mmol)及碳酸鉀(9.50g、68.73mmol)之二甲基亞碸(27.5mL)懸濁液中，加入tert-丁基2-溴乙酸酯(VI-1)(4.81mL、32.99mmol)，在室溫進行3.25小時攪拌。於反應液加入水、以乙酸乙酯萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後、以無水硫酸鈉乾燥。減壓下使溶劑餾去，得到化合物(VII-1)(收量5.76g、收率94%)。
步驟2
前述化合物(VII-1)(5.76g、25.8mmol)之氯仿(26mL)溶液中加入三氟乙酸(26mL)，在室溫進行15小時攪拌。減壓下使溶劑餾去，得到化合物(VIII-1)(收量4.52g、收率99%)。
步驟3
使前述化合物(VIII-1)(4.31g、25.8mmol)、N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(3.02g、30.96mmol)、N-甲基嗎啉(8.51mL、77.40mmol)及1-羥基苯並三唑．1水合物(4.77g、30.96mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(25.8mL)後，加入水溶性碳二醯亞胺鹽酸鹽(5.94g、30.96mmol)，在室溫進行194.25小時攪拌。於反應液加入水、以氯仿進行萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後、以無水硫酸鈉乾燥。減壓下使溶劑餾去，以管柱層析法(二氧化矽膠體)進行精製得到化合物(IX-1)(收量4.63g、收率85%)之白色固體。
步驟4
於冷卻至-78℃的前述化合物(IX-1)之四氫呋喃溶液(10mL)中，滴下4-氟-3-甲基苯基鎂溴化物(X-1)之1.0mol/L四氫呋喃溶液(1.1mL、1.1mmol)，在-78℃進行30分鐘攪拌。反應液中加入2mol/L鹽酸，以乙酸乙酯萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後、以無水硫酸鈉乾燥、減壓下將溶劑餾去。以管柱層析法(二氧化矽膠體)精製，得到化合物(IV-30)(收量90mg、收率34%)之無色油狀物。
步驟5
於前述化合物(IV-17)同樣的製造方法，由前述化合物(IV-30)得到化合物(I-30)(收量30mg、收率26%)之無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.11(3H,s)，2.29(3H,d,J=1.4 Hz)，4.22(1H,d,J=13.7 Hz)，4.82(1H,d,J=13.7 Hz)，6.10(1H,t,J=6.9 Hz)，7.02(1H,t,J=8.7 Hz)，7.14(1H,m)，7.21(1H,m)，7.42-7.50(2H,m)，8.77(1H,br s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 330〔M+H〕+。
實施例31 5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕-5-〔4-(吡啶-4-基)苯基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-31)之製造
步驟1
使前述化合物(IV-11)(400mg、132mmol)、(4- 吡啶)環三醇硼酸酯鈉鹽(320mg、1.44mmol)及三苯基膦(34mg、0.13mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(6.5mL)溶液進行脫氣後、氬環境下、加入乙酸鈀(15mg、0.065mmol)、碘化銅(50mg、0.26mmol)，在90℃進行15.5小時加熱。在反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後、以無水硫酸鈉乾燥。減壓下將溶劑餾去後、以二氧化矽膠體管柱層析法進行精製，得到化合物(IV-31)(收量109mg、收率22%)。
步驟2
高壓滅菌鍋容器中，加入前述化合物(IV-31)(90mg、0.30mmol)、氰化鉀(23mg、0.36mmol)、碳酸銨(114mg、1.18mmol)、乙醇(0.3mL)及飽和氨水(0.3mL)並密閉，在100℃進行63.75小時攪拌。減壓下將溶劑餾去後、以二氧化矽膠體管柱層析法進行精製，得到化合物(I-31)(收量42mg、收率38%)。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00(3H,s)，4.51(1H,d,J=13.3 Hz)，4.68(1H,d,J=13.7 Hz)，6.14(1H,t,J=6.9 Hz)，7.27-7.32(2H,m)，7.75(2H,dd,J=1.8,4.6 Hz)，7.78(2H,d,J=8.7 Hz)，7.90(2H,d,J=8.7 Hz)，8.66(2H,d,J=6.0 Hz)，8.69(1H,s)，10.91(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z：375〔M+H〕+。
實施例32 5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕-5-〔4-(吡啶-3-基)苯基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-32)之製造
步驟1
使前述化合物(IV-11)(500mg、1.63mmol)、3-吡啶亞硼酸(221mg、1.80mmol)及磷酸三鉀(555mg、2.61mmol)之1,4-二噁烷(3.3mL)懸濁液進行脫氣後、氬環境下、加入肆三苯基膦鈀(94mg、0.082mmol)，在90℃進行22.5小時加熱。於反應液加入水、以乙酸乙酯萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後、以無水硫酸鈉乾燥。減壓下將溶劑餾去後、以二氧化矽膠體管柱層析法進行精製，得到化合物(IV-32)(收量232mg、收率47%)。
高壓滅菌鍋容器中，加入前述化合物(IV-32)(196mg、0.64mmol)、氰化鉀(50mg、0.77mmol)、碳酸銨(248mg、2.58mmol)、乙醇(0.64mL)及飽和氨水(0.64mL)並密閉，在100℃進行66小時攪拌。於反應液加入水、濾取析 出的固體，而得到化合物(I-32)(收量184mg、收率76%)。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.01(3H,s)，4.52(1H,d,J=13.7 Hz)，4.68(1H,d,J=13.7 Hz)，6.14(1H,t,J=6.9 Hz)，7.29(2H,d,J=6.9 Hz)，7.51(1H,dd,J=4.8,8.0 Hz)，7.76(2H,d,J=8.7 Hz)，7.83(2H,d,J=8.7 Hz)，8.11(1H,td,J=2.3,8.2 Hz)，8.59(1H,dd,J=1.4,4.6 Hz)，8.66(1H,s)，8.93(1H,d,J=1.8 Hz)，10.89(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z：375〔M+H〕+。
實施例33 5-〔4-(3,3-二甲基丁-1-烯-1-基)苯基〕-5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-33)之製造
步驟1
使前述化合物(IV-11)(500mg、1.63mmol)、3,3-二甲基丁-1-烯(222μL、1.80mmol)及三乙基胺(250μL、1.80mmol)之四氫呋喃(3.3mL)溶液進行脫氣後、氬環境下、加入肆三苯基膦鈀(94mg、0.082mmol)及碘化銅(31mg、0.16mmol)，進行22.25小時加熱迴流。於反應液加入水、以乙酸乙酯萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後、以無水硫酸鈉乾燥。減壓下將溶劑餾去後、以二氧化矽膠體管柱層析法進行精製，得到前述化合物(IV-33)(收量531mg、定量的)。
與前述化合物(I-32)同樣的製造方法，由前述化合物(IV-33)得到化合物(I-33)(收量270mg、收率73%)。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29(9H,s)，1.99(3H,s)，4.44(1H,d,J=13.3 Hz)，4.62(1H,d,J=13.7 Hz)，6.11(1H,t,J=6.9 Hz)，7.22-7.29(2H,m)，7.41(2H,d,J=8.7 Hz)，7.59(2H,d,J=8.2 Hz)，8.58(1H,s)，10.88(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z：378〔M+H〕+。
實施例34 5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕-5-〔4-(p-甲苯基氧基)苯基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-34)之製造
步驟1
使前述化合物(IV-15)(150mg、0.61mmol)、4-甲基酚(66mg、0.61mmol)、碳酸鉀(127mg、0.92mmol)的N,N-二甲基乙醯胺懸濁液進行3小時加熱迴流。放冷後、使反應溶液以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鎂進行乾燥。減壓下使溶劑餾去，以管柱層析法(二氧化矽膠體)精製而得到化合物(IV-34)(收量122mg、收率60%)。
步驟2
前述化合物(IV-34)(122mg、0.37mmol)、氰化鉀(29mg、0.44mmol)及碳酸銨(141mg、1.46mmol)之乙醇懸濁液(0.35mL)中，加入28%氨水溶液(0.35mL)並密閉，在100℃進行63小時攪拌。放冷後、減壓下使溶劑餾去，加入甲醇、使析出的固體以吸引過濾除去。減壓下、使濾液的溶劑餾去後、以管柱層析法(二氧化矽膠體)精 製而得到化合物(I-34)(收量56mg、收率38%)之無色固體。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.99(3H,s)，2.30(3H,s)，4.45(1H,d,J=13.3 Hz)，4.60(1H,d,J=13.3 Hz)，6.12(1H,t,J=6.9 Hz)，6.93(2H,td,J=2.5,8.2 Hz)，7.01(2H,td,J=2.5,8.7 Hz)，7.17-7.32(4H,m)，7.60(2H,td,J=2.5,9.2 Hz)，8.57(1H,d,J=1.4 Hz)，10.85(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 404〔M+H〕+。
實施例35 5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕-5-〔4-(o-甲苯基氧基)苯基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-35)之製造
步驟1
與前述化合物(IV-34)同樣的製造方法，由前述化合 物(IV-15)得到化合物(IV-35)(收量188mg、收率92%)之綠色油狀物。
前述化合物(IV-35)(188mg、0.56mmol)、氰化鉀(44mg、0.68mmol)及碳酸銨(217mg、2.27mmol)之乙醇懸濁液(0.6mL)中，加入28%氨水溶液(0.6mL)並密閉，在100℃進行63小時攪拌。放冷後、使反應溶液以水稀釋、濾取析出的固體。以管柱層析法(二氧化矽膠體)精製而得到化合物(I-35)(收量101mg、收率45%)之無色固體。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.99(3H,s)，2.16(3H,s)，4.45(1H,d,J=13.3 Hz)，4.60(1H,d,J=13.3 Hz)，6.11(1H,t,J=6.4 Hz)，6.89-6.95(3H,m)，7.14(1H,dt,J=1.4,7.2 Hz)，7.20-7.36(4H,m)，7.59(2H,td,J=2.5,8.7 Hz)，8.55(1H,s)，10.84(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 404〔M+H〕+。
實施例36 5-〔4-(環己-2-烯-1-基氧基)苯基〕-5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-36)之製造
步驟1
前述化合物(III-1)(681mg、6.2mmol)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(20mL)中，加入碳酸銫(2.2g、6.9mmol)及1-〔4-(苄基氧基)苯基〕-2-溴乙酮(II-30)(2.0g、6.6mmol)，在室溫進行2.5小時攪拌。冰冷下加入水、濾取析出的固體，以水進行洗淨而得到化合物(IV-36)(收量1.9g、收率89%)。
步驟2
前述化合物(IV-36)(1.3g、3.9mmol)之氯仿溶液(10mL)中，加入三氟乙酸(10mL)，進行14小時加熱迴流。放冷後、減壓下使溶劑餾去，加入乙酸乙酯、濾取 析出的固體，以己烷進行洗淨，得到化合物(IV-37)(收量813mg、收率86%)。
步驟3
於前述化合物(IV-37)(100mg、0.41mmol)與碳酸鉀(85mg、0.62mmol)的N,N-二甲基甲醯胺懸濁液(5.0mL)中，加入3-溴環己烯(50μL、0.43mmol)，在室溫進行23小時攪拌。使反應溶液以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鎂進行乾燥。減壓下使溶劑餾去，以管柱層析法(二氧化矽膠體)精製而得到化合物(IV-38)(收量115mg、收率86%)之黃色非晶質。
步驟4
與前述化合物(I-34)同樣的製造方法，由前述化合物(IV-38)得到化合物(I-36)(收量77mg、收率52%)之無色固體。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.47-1.81(3H,m)，1.85-2.16(6H,m)，4.44(1H,d,J=13.7 Hz)，4.53(1H,d,J=13.3 Hz)，4.89(1H,m)，5.79(1H,m)，5.92(1H,m)，6.11(1H,t,J=6.9 Hz)，6.96-7.03(2H,m)，7.17-7.32(2H,m)，7.48-7.56(2H,m)，8.51(1H,d,J=1.4 Hz)，10.79(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 394〔M+H〕+。
實施例37 5-〔4-(環己基氧基)苯基〕-5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-37)之製造
步驟1
於前述化合物(I-36)(50mg、0.13mmol)之甲醇溶液(2.0mL)中，加入10%鈀碳(20mg)，氫環境下進行4小時攪拌。使反應液以矽藻土過濾，以甲醇洗淨。減壓下使溶劑餾去，以管柱層析法(二氧化矽膠體)精製而得到化合物(I-37)(36mg、收率72%)之無色固體。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20-1.46(5H,m)，1.48-1.58(1H,m)，1.66-1.76(2H,m)，1.87-1.95(2H,m)，1.99(3H,s)，4.32-4.40(1H,m)，4.43(1H,d,J=13.7 Hz)，4.56(1H,d,J=13.7 Hz)，6.11(1H,t,J=6.9 Hz)，6.97(2H,d,J=8.7 Hz)，7.20-7.33(2H,m)，7.50(2H,d,J=8.7 Hz)，8.50(1H,s)，10.78(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 396〔M+H〕+。
實施例38 5-〔4-(環己-2-烯-1-基氧基)-1-甲基苯基〕-5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-38)之製造
步驟1
1-(4-羥基-3-甲基苯基)乙酮(XIII-4)(1.2g、8.0mmol)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(10mL)中，加入60%氫化鈉(384mg、9.6mmol)，在室溫進行30分攪拌。加入3-溴環己烯(1.5g，9.6mmol)，在室溫進行整夜攪拌。加入冰水、使反應停止，以乙酸乙酯萃取。使有機層以水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥。減壓下使溶劑餾去，以管柱層析法(二氧化矽膠體)精製而得到化合物(XIII-5)(收量1.71g、收率88%)。
步驟2
前述化合物(XIII-5)(1.0g、4.1mmol)之四氫呋喃溶液(40mL)中，加入苯基三甲基銨三溴化物(1.7g、4.0mmol)，在室溫進行2小時攪拌後、進行4小時加熱迴流。放冷後、過濾析出的固體，減壓下使濾液的溶劑餾去而得到粗化合物(II-31)(收量1.2g)。
步驟3
前述化合物(III-1)(407mg、3.7mmol)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(7.5mL)中，加入碳酸銫(1.5g、4.1mmol)及粗前述化合物(II-31)(1.2g)，在室溫進行整夜攪拌。使反應溶液以水稀釋後、以乙酸乙酯進行萃取，使有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉進行乾燥後、減壓下使溶劑餾去，以管柱層析法(二氧化矽膠體)精製而得到化合物(IV-39)(收量449mg、2階段、合計收率33%)。
步驟4
前述化合物(IV-39)(449mg、1.3mmol)、氰化鉀(130mg、2.0mmol)及碳酸銨(511mg、5.3mmol)之乙醇懸濁液(1.5mL)中，加入28%氨水溶液(1.5mL)並密閉，在100℃進行攪拌。放冷後、於反應液加入水、以乙酸乙酯萃取後、使有機層以水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥、減壓下將溶劑餾去，而得到化合物(I-38)(收量410mg、收率76%)。物性值如以下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-1.97(4H,m)，2.08-2.18 (2H,m)，2.13(3H,s)，2.23(3H,s)，4.20(1H,d,J=13.7Hz)，4.78(1H,m)，4.85(1H,d,J=13.7Hz)，5.85(1H,m)，5.96(1H,m)，6.09(1H,t,J=6.9Hz)，6.88(1H,d,J=8.7Hz)，6.93(1H,s)，7.14(1H,d,J=6.9Hz)，7.20(1H,d,J=6.9Hz)，7.34-7.41(2H,m)。
MS(ESI-FTMS)m/z 408〔M+H〕+。
實施例39 5-〔4-(環戊基氧基)-3-甲基苯基〕-5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-39)之製造
步驟1
前述化合物(XIII-6)(800mg、5.3mmol)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(8.0mL)中，加入60%氫化鈉(235mg、5.9mmol)，在室溫進行攪拌。加入碘化環戊酯(1.2g、 5.9mmol)，在60℃進行3小時攪拌後、在80℃進行4小時攪拌。加入冰水、使反應停止後、以乙酸乙酯進行萃取，使有機層以水洗淨。以無水硫酸鈉進行乾燥後、減壓下使溶劑餾去，以管柱層析法(二氧化矽膠體)精製而得到化合物(XIII-7)(收量635mg、收率52%)。
與實施例38記載之前述化合物(I-38)同樣的製造方法(實施例38之步驟2~4)，由前述化合物(XIII-7)以3階段得到化合物(I-39)(收量490mg、3階段、合計收率45%)。物性值如以下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.57-1.94(8H,m)，2.13(3H,s)，2.19(3H,s)，4.20(1H,d,J=13.7Hz)，4.77(1H,m)，4.85(1H,d,J=13.7Hz)，6.08(1H,t,J=6.9Hz)，6.81(1H,d J=9.2Hz)，6.90(1H,br s)，7.14(1H,d,J=6.9Hz)，7.20(1H,d,J=6.9Hz)，7.34-7.36(1H,m)，7.37(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 396〔M+H〕+。
實施例40 5-(4-苄基苯基)-5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-40)之製造
步驟1
前述化合物(III-1)(180mg、1.6mmol)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(5.0mL)中，加入碳酸銫(590mg、1.8mmol)及1-(4-苄基苯基)-2-溴乙酮(II-33)(500mg、1.7mmol)，在室溫進行3小時攪拌。於反應溶液中加入水、濾取析出的固體、以水洗淨而得到化合物(IV-41)(收量475mg、收率91%)。
步驟2
前述化合物(IV-41)(475mg、1.5mmol)、氰化鉀(117mg、1.8mmol)及碳酸銨(575mg、6.0mmol)之乙醇懸濁液(1.5mL)中，加入28%氨水溶液(1.5mL)並密閉，在100℃進行64小時攪拌。放冷後、於反應液加入水、以乙酸乙酯萃取後、使有機層以水洗淨。以無水硫酸鈉進行 乾燥後、減壓下使溶劑餾去，以管柱層析法(二氧化矽膠體)精製而得到化合物(I-40)(收量466mg、收率80%)之無色固體。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.99(3H,s)，3.95(2H,s)，4.43(1H,d,J=13.7 Hz)，4.59(1H,d,J=13.7 Hz)，6.10(1H,t,J=6.6 Hz)，7.15-7.31(9H,m)，7.53(2H,d,J=8.7 Hz)，8.52(1H,s)，10.81(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 388〔M+H〕+。
實施例41 5-〔4-(4-氟苄基)苯基〕-5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-41)之製造
步驟1
冰冷下、1-苄基-4-氟苯(XII-1)(1.0g、5.4mmol)之二氯甲烷溶液(5.4mL)中，加入氯乙醯氯化物(427μL、5.4mmol)及氯化鋁(716mg、5.4mmol)進行15分鐘攪拌。於反應溶液中加入水、以氯仿進行萃取後、依序以飽和小蘇打水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下使 溶劑餾去而得到粗化合物(II-34)。
步驟2
使粗前述化合物(II-34)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)，加入碳酸鉀(1.9g、13.4mmol)後，滴下前述化合物(III-1)(586mg、5.4mmol)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(2.4mL)，在室溫進行2小時攪拌。使反應溶液以水稀釋後、以乙酸乙酯進行萃取，使有機層以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥後、減壓下使溶劑餾去，以管柱層析法(二氧化矽膠體)精製而得到化合物(IV-43)(收量1.5g、2階段、收率84%)。
步驟3
前述化合物(IV-43)(1.4g、4.2mmol)、氰化鉀(326mg、5.0mmol)及碳酸銨(1.6g、16.7mmol)之乙醇懸濁液(4.2mL)中，加入水(4.2mL)並密閉，在100℃進行16小時攪拌。放冷後、於反應液加入水、濾取析出的固體，以氯仿洗淨，而得到化合物(I-41)(收量1.6g、收率95%)。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.99(3H,s)，3.94(2H,s)，4.44(1H,d,J=13.3 Hz)，4.60(1H,d,J=13.7 Hz)，6.10(1H,t,J=6.7 Hz)，7.10(2H,t,J=9.0 Hz)，7.20-7.32(6H,m)，7.54(2H,d,J=8.2 Hz)，8.51(1H,s)，10.81(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 406〔M+H〕+。
實施例42 5-〔4-(2H-四唑-5-基)苯基〕-5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-42)之製造
步驟1
前述化合物(I-3)(221mg、0.69mmol)、氯化銨(110mg、2.06mmol)及疊氮化鈉(124mg、2.06mmol)中加入N,N-二甲基甲醯胺(3.4mL)，在80℃進行1小時、110℃進行12.5小時加熱攪拌。使反應液放冷後、加入2mol/L鹽酸、濾取析出的固體。使固體溶解後、以二氧化矽膠體管柱層析法進行精製，得到化合物(I-42)(收量101mg、收率40%)。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00(3H,s)，4.51(1H,d,J=13.7 Hz)，4.72(1H,d,J=13.7 Hz)，6.13(1H,t,J=6.9 Hz)，7.30(2H,d,J=6.4 Hz)，7.86(2H,d,J=8.7 Hz)，8.10(2H,d,J=8.7 Hz)，8.68(1H,d,J=1.4 Hz)，10.56(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z：366〔M+H〕+。
實施例43 5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕-5-(4-乙烯苯基)咪唑啶-2,4-二酮(I-43)之製造
步驟1
使前述化合物(IV-11)(400mg、1.3mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯-1,3,2-二氧雜硼酸酯(242mg、1.6mmol)及磷酸三鉀(695mg、3.3mmol)之1,4-二噁烷(6.5mL)懸濁液進行脫氣後、氬環境下、加入肆三苯基膦鈀(76mg、0.066mmol)，在90℃進行加熱攪拌。以TLC確認反應完畢後、於反應液加入水、以乙酸乙酯萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後、以無水硫酸鈉乾燥、減壓下將溶劑餾去。使殘渣以管柱層析法(二氧化矽膠體)精製，得到化合物(IV-44)(收量253mg、收率76%)。
步驟2
與前述化合物(I-17)同樣的製造方法，由前述化合物(IV-44)得到化合物(I-43)(收量182mg、收率59%)。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00(3H,s)，4.47(1H,d, J=13.3 Hz)，4.62(1H,d,J=13.7 Hz)，5.31(1H,d,J=11.4 Hz)，5.89(1H,d,J=17.9 Hz)，6.11(1H,t,J=6.9 Hz)，6.75(1H,dd,J=10.8,17.7 Hz)，7.27(2H,dd,J=6.7,11.7 Hz)，7.53(2H,d,J=8.7 Hz)，7.60(2H,d,J=8.7 Hz)，8.58(1H,s)，10.85(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 324〔M+H〕+。
實施例44 5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕-5-(3,4,5-三氟苯基)咪唑啶-2,4-二酮(I-44)之製造
步驟1
藉由與前述化合物(IV-3)同樣的製造方法，由前述化合物(III-1)與3’,4’,5’-三氟苯乙酮(II-35)得到化合物(IV-45)(收量189mg、2步驟、合計收率19%)。
步驟2
與前述化合物(I-11)同樣的製造方法，由前述化合物(IV-45)得到化合物(I-44)(收量158mg、收率70%) 之淡黃色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.98(3H,s)，4.47(1H,m)，4.61(1H,d,J=13.7 Hz)，6.14(1H,t,J=6.9 Hz)，7.22-7.33(2H,m)，7.48-7.65(2H,m)，8.64(1H,br s)，11.07(1H,br s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 352〔M+H〕+。
實施例45 5-〔(3-甲基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕-5-(4-丙基苯基)咪唑啶-2,4-二酮(I-45)之製造
步驟1
與前述化合物(II-21)同樣的製造方法，由4’-丙基苯乙酮(XIII-8)得到化合物(II-36)(收量743mg、收率>99%)之無色油狀物。
步驟2
與前述化合物(IV-4)同樣的製造方法，由前述化合物(III-1)與化合物(II-36)得到化合物(IV-46)(收量 294mg、收率69%)。
步驟3
與前述化合物(IV-24)同樣的製造方法，由前述化合物(IV-46)得到化合物(I-45)(收量21mg、收率5.8%)之無色固體。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.88(3H,t,J=7.3 Hz)，1.58(2H,sext,J=7.3 Hz)，2.00(3H,s)，2.56(2H,t,J=7.6 Hz)，4.45(1H,d,J=13.7 Hz)，4.60(1H,d,J=13.7 Hz)，6.11(1H,t,J=6.6 Hz)，7.18-7.31(4H,m)，7.52(2H,d,J=8.7 Hz)，8.52(1H,s)，10.80(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z 340〔M+H〕+。
實施例46 5-〔(2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕-5-苯基咪唑啶-2,4-二酮(I-46)之製造
步驟1
吡啶-2-醇(V-1)(300mg、3.15mmol)及碳酸銫(1.13g、3.47mmol)中加入N,N-二甲基甲醯胺(6.3mL)後、加入 前述化合物(V-1)(691mg，3.47mmol)，在室溫進行1小時攪拌。於反應液加入水、以乙酸乙酯萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後、以無水硫酸鈉乾燥。減壓下將溶劑餾去後、以二氧化矽膠體管柱層析法進行精製，得到化合物(IV-47)(收量602mg，收率90%)。
步驟2
高壓滅菌鍋容器中，加入前述化合物(IV-47)(300mg，1.41mmol)、氰化鉀(110mg，1.69mmol)、碳酸銨(542mg，5.64mmol)及乙醇(1.4mL)、水(1.4mL)並密閉，在100℃進行21.5小時攪拌。於反應液加入水、濾取析出的固體，而得到化合物(I-46)(收量226mg、收率57%)。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.25(1H,d,J=13.7 Hz)，4.65(1H,d,J=13.7 Hz)，6.19(1H,dt,J=1.4,6.9 Hz)，6.39(1H,dt,J=1.4,8.7 Hz)，7.35-7.48(5H,m)，7.60-7.66(2H,m)，8.58(1H,s)，10.85(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z：284〔M+H〕+。
實施例47 5-(4-甲氧基苯基)-5-〔(2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-47)之製造
步驟1
藉由與前述化合物(IV-47)同樣的製造方法，由前述化合物(V-1)及前述化合物(II-2)得到化合物(IV-48)(收量384mg、收率90%)。
步驟2
高壓滅菌鍋容器中，加入前述化合物(IV-48)(300mg、1.23mmol)、氰化鉀(96mg、1.48mmol)、碳酸銨(474mg、4.93mmol)及乙醇(1.2mL)、飽和氨水(1.2mL)並密閉，在100℃進行63.75小時攪拌。於反應液加入水、濾取析出的固體、以氯仿洗淨而得到化合物(I-47)(收量112mg、收率29%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.76(3H,s)，4.42(1H,d,J=13.7 Hz)，4.58(1H,d,J=13.7 Hz)，6.19(1H,dt,J=1.4,6.9 Hz)，6.39(1H,d,J=9.2 Hz)，6.99(2H,d,J=9.2 Hz)，7.35-7.43(2H,m)，7.53(2H,d,J=9.2 Hz)，8.53(1H,s)，10.81(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z：314〔M+H〕+。
實施例48 5-〔(3-氟-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕-5-(4-氟苯基)咪唑啶-2,4-二酮(I-48)之製造
步驟1
3-氟吡啶-2-醇(V-2)(300mg、3.15mmol)及碳酸鉀(1.13g、3.47mmol)中加入丙酮(6.3mL)後，加入2-氯-1-(4-氟苯基)乙酮(II-37)(691mg、3.47mmol)，進行1小時加熱迴流。使反應液過濾後、減壓下將溶劑餾去。以二氧化矽膠體管柱層析法精製，得到化合物(IV-49)(收量395mg、收率90%)。
步驟2
與前述化合物(I-46)同樣的製造方法，由前述化合物(IV-49)得到化合物(I-48)(收量166mg、收率43%)。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.48(1H,d,J=13.3 Hz)，4.72(1H,d,J=13.7 Hz)，6.19(1H,dt,J=4.6,7.3 Hz)，7.19-7.24(1H,m)，7.26-7.34(2H,m)，7.40(1H,ddd,J=1.6,7.6,9.4 Hz)，7.63-7.70(2H,m)，8.77(1H,s)， 10.96(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z：320〔M+H〕+。
實施例49 5-(〔1,1’-聯苯基〕-4-基)-5-〔(3-氟-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-49)之製造
步驟1
前述化合物(V-2)(226mg、2.00mmol)及碳酸鉀(628mg、4.54mmol)中加入二甲基亞碸(3.6mL)後、加入1-(〔1，1’-聯苯基〕-4-基)-2-溴乙酮(II-38)(500g、1.87mmol)，在室溫進行1.25小時攪拌。於反應液加入水、濾取析出的固體、得到化合物(IV-50)(收量665mg、定量的)。
步驟2
高壓滅菌鍋容器中，加入前述化合物(IV-50)(300mg、0.98mmol)、氰化鉀(76mg、1.17mmol)、碳酸銨(375mg、3.90mmol)及乙醇(0.98mL)、水(0.98mL)並密閉，在100℃進行43小時攪拌。於反應液加入水、濾取析出的固 體、以氯仿洗淨而得到化合物(II-49)(收量176mg、收率48%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.54(1H,d,J=13.7 Hz)，4.79(1H,d,J=13.7 Hz)，6.21(1H,dt,J=4.6,6.9 Hz)，7.26(1H,d,J=7.3 Hz)，7.36-7.58(4H,m)，7.67-7.84(6H,m)，8.80(1H,s)，10.96(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z：378〔M+H〕+。
實施例50 5-〔(3-氯-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕-5-苯基咪唑啶-2,4-二酮(I-50)之製造
步驟1
藉由與前述化合物(IV-47)同樣的製造方法，由3-氯吡啶-2-醇(V-3)及前述化合物(II-1)得到化合物(IV-51)(收量529mg、收率92%)。
步驟2
高壓滅菌鍋容器中，加入前述化合物(IV-51)(300mg、1.21mmol)、氰化鉀(95mg、1.45mmol)、碳酸銨(465mg、 4.84mmol)及乙醇(1.2mL)、水(1.2mL)並密閉，在100℃進行62.25小時攪拌。減壓下使溶劑餾去，以二氧化矽膠體管柱層析法精製，得到化合物(I-50)(收量323mg、收率84%)。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.49(1H,d,J=13.7 Hz)，4.76(1H,d,J=13.7 Hz)，6.24(1H,t,J=7.1 Hz)，7.36-7.49(4H,m)，7.59-7.66(2H,m)，7.75(1H,dd,J=1.8,7.3 Hz)，8.68(1H,s)，10.91(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z：318，320〔M+H〕+。
實施例51 5-(苯並呋喃-2-基)5-〔(3-氯-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-51)之製造
步驟1
與前述化合物(IV-50)同樣的製造方法，由前述化合物(V-3)及1-(苯並呋喃-2-基)-2-溴乙酮(II-39)得到化合物(IV-52)(收量277mg、收率50%)。
高壓滅菌鍋容器中，加入前述化合物(IV-52)(250mg、0.87mmol)、氰化鉀(68mg、1.04mmol)、碳酸銨(334mg、 3.48mmol)及乙醇(0.87mL)、飽和氨水(0.87mL)並密閉，在100℃進行64.75小時攪拌。減壓下使溶劑餾去，以二氧化矽膠體管柱層析法精製，得到化合物(I-51)(收量163mg、收率52%)。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.81(2H,s)，6.26(1H,t,J=7.1 Hz)，7.14(1H,s)，7.29(1H,dt,J=0.9,7.3 Hz)，7.37(1H,dt,J=1.3,7.3 Hz)，7.46(1H,dd,J=2.1,7.6 Hz)，7.60-7.72(2H,m)，7.76(1H,dd,J=1.8,7.3 Hz)，8.77(1H,s)，11.16(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z：358，360〔M+H〕+。
實施例52 5-〔(3-溴-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕-5-(4-甲氧基苯基)咪唑啶-2,4-二酮(I-52)之製造
步驟1
3-溴吡啶-2-醇(V-4)(2.0g、11.49mmol)及碳酸銫(4.49g、13.79mmol)中加入N,N-二甲基甲醯胺(23mL)後、加入前述化合物(II-2)(2.90g、12.64mmol)，在室溫進行1.75小時攪拌。於反應液加入水、以乙酸乙酯萃取。 使有機層以飽和食鹽水洗淨後、以無水硫酸鈉乾燥。減壓下將溶劑餾去後、以二氧化矽膠體管柱層析法進行精製，得到化合物(IV-53)(收量2.09g、收率56%)。
藉由與前述化合物(IV-47)同樣的製造方法，由前述化合物(IV-53)得到化合物(I-52)(收量144mg、收率39%)。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.76(3H,s)，4.46(1H,d,J=13.7 Hz)，4.69(1H,d,J=13.7 Hz)，6.17(1H,t,J=6.9 Hz)，6.99(2H,d,J=9.2 Hz)，7.41(1H,dd,J=1.6,6.6 Hz)，7.53(2H,d,J=8.7 Hz)，7.91(1H,dd,J=1.8,7.3 Hz)，8.68(1H,s)，10.86(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z：392，394〔M+H〕+。
實施例53 5-〔(3-乙基-2-側氧吡啶-1(2H)-基)甲基〕-5-(4-甲氧基苯基)咪唑啶-2,4-二酮(I-53)之製造
步驟1
使前述化合物(IV-53)(500mg、1.55mmol)、乙基亞硼酸(126mg、1.71mmol)及磷酸三鉀(822mg、3.88mmol)之1,4-二噁烷(7.8mL)懸濁液進行脫氣。氬環境下加入肆 三苯基膦鈀(90mg、0.078mmol)，在90℃進行17小時加熱攪拌。於反應液加入水、以乙酸乙酯萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後、以無水硫酸鈉乾燥。減壓下將溶劑餾去後、以二氧化矽膠體管柱層析法進行精製，得到化合物(IV-54)(收量286mg、收率68%)。
步驟2
與前述化合物(I-47)同樣之製造方法，由前述化合物(IV-54)得到化合物(I-53)(收量113mg、收率31%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.07(3H,t,J=7.3 Hz)，2.40(2H,q,J=7.3 Hz)，3.77(3H,s)，4.46(1H,d,J=13.7 Hz)，4.56(1H,d,J=13.7 Hz)，614(1H,t,J=6.9 Hz)，6.95-7.02(2H,m)，7.20-7.28(2H,m)，7.50-7.58(2H,m)，8.49(1H,s)，10.80(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z：342〔M+H〕+。
實施例54 5-(3-羥基苯基)-5-〔(3-甲基-2-氧基吡啶-1(2H)-基)甲基〕咪唑啶-2,4-二酮(I-54)之製造
步驟1
1-(2-(3-(苄基氧基)苯基)-2-側氧乙基)-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(IV-55)(361mg、1.08mmol)之氯仿(1mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，在室溫進行14.5小時攪拌後、進行23.5小時加熱迴流。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、以乙酸乙酯萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後、以無水硫酸鈉乾燥。減壓下將溶劑餾去後、加入氯仿、濾取析出的固體而得到化合物(IV-56)(收量116mg、收率44%)。
步驟2
加入前述化合物(IV-56)(100mg、0.41mmol)、氰化鉀(32mg、0.49mmol)、碳酸銨(158mg、1.64mmol)及乙醇(0.41mL)、飽和氨水(0.41mL)並密閉，在100℃進行65小時攪拌。減壓下使溶劑餾去，以二氧化矽膠體管柱層析法精製，得到化合物(IV-54)(收量93mg、收率72%)。物性值如以下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00(3H,s)，4.42(1H,d,J=13.3 Hz)，4.59(1H,d,J=13.3 Hz)，6.11(1H,t,J=6.9 Hz)，6.76(1H,dd,J=1.2,8.0 Hz)，7.00-7.07(2H,m)，7.18-7.32(3H,m)，8.49(1H,s)，9.60(1H,s)，10.79(1H,s)。
MS(ESI-FTMS)m/z：378〔M+H〕+。
以與化合物I-7同樣的製造方法，合成化合物I-55。化合物的構造與物性值如表1所示。
以與化合物I-10同樣的製造方法，合成化合物I-145、I-146、I-147、I-148、I-151、I-153、I-154、I-155、I-156、I-157。各化合物的構造與物性值如表12及表13所示。
以與化合物I-11同樣的製造方法，合成化合物I-56、I-57。各化合物的構造與物性值如表1所示。
以與化合物I-15同樣的製造方法，合成化合物I-59、I-77。各化合物的構造與物性值如表1及表3所示。
以與化合物I-16同樣的製造方法，合成化合物I-60。化合物的構造與物性值如表1所示。
以與化合物I-18同樣的製造方法，合成化合物I-61。化合物的構造與物性值如表1所示。
以與化合物I-19同樣的製造方法，合成化合物I-69、I-70。各化合物的構造與物性值如表2所示。
以與化合物I-20同樣的製造方法，合成化合物I-105。化合物的構造與物性值如表7所示。
以與化合物I-21同樣的製造方法，合成化合物I-65、I-67。各化合物的構造與物性值如表2所示。
以與化合物I-22同樣的製造方法，合成化合物I-76、I-120。各化合物的構造與物性值如表3及表8所示。
以與化合物I-24同樣的製造方法，合成化合物I-66、I-119。各化合物的構造與物性值如表2及表8所示。
以與化合物I-25同樣的製造方法，合成化合物I-78、I-79、I-89、I-125、I-126、I-127、I-128。各化合物的構造與物性值如表3、表5及表9所示。
以與化合物I-31同樣的製造方法，合成化合物I-92、I-93、I-94、I-95。各化合物的構造與物性值如表5所不。
以與化合物I-32同樣的製造方法，合成化合物I-62、I-72、I-73、I-74、I-75、I-90、I-91、I-96、I-109。各化合物的構造與物性值如表1、表2、表3、表5及表7所示。
以與化合物I-33同樣的製造方法，合成化合物I-58、I-63、I-71、I-106、I-110。各化合物的構造與物性值如表1、表2及表7所示。
以與化合物I-34同樣的製造方法，合成化合物I-64、I-68、I-80、I-81、I-86、I-97、I-100、I-113。各化合物的構造與物性值如表2、表3、表4、表6及表8所示。
以與化合物I-35同樣的製造方法，合成化合物I-82、I-83、I-84、I-85、I-87、I-98、I-99、I-101、I-102、I-103、I-104、I-111、I-112、I-114、I-122、I-123。各化合物的構造與物性值如表4、表6、表7、表8及表9所示。
以與化合物I-36同樣的製造方法，合成化合物I-88。化合物的構造與物性值如表4所示。
以與化合物I-37同樣的製造方法，合成化合物I-107、I-115、I-116、I-117、I-118、I-131。各化合物的構造與物性值如表7、表8及表10所示。
以與化合物I-39同樣的製造方法，合成化合物I-124、I-129。各化合物的構造與物性值如表9及表10所示。
以與化合物I-40同樣的製造方法，合成化合物I-149、I-150、I-152。各化合物的構造與物性值如表13所示。
以與化合物I-41同樣的製造方法，合成化合物I-130。化合物的構造與物性值如表10所示。
以與化合物I-43同樣的製造方法，合成化合物I-108。化合物的構造與物性值如表7所示。
以與化合物I-45同樣的製造方法，合成化合物I-121。化合物的構造與物性值如表9所示。
以與化合物I-46同樣的製造方法，合成化合物I-132、I-133、I-134、I-137、I-138、I-139、I-140。各化合物的構造與物性值如表11及表12所示。
以與化合物I-47同樣的製造方法，合成化合物I-141、I-142。各化合物的構造與物性值如表12所示。
以與化合物I-49同樣的製造方法，合成化合物I-135。化合物的構造與物性值如表11所示。
以與化合物I-50同樣的製造方法，合成化合物I-136、I-143。各化合物的構造與物性值如表11及表12所示。
以與化合物I-53同樣的製造方法，合成化合物I-144。化合物的構造與物性值如表12所示。
試驗例1 TACE阻礙實驗(in vitro)
TACE之鹼配列係被摩斯(Moss)等人所發表報告(Moss，M.L.et al.，Nature 1997，385，733-736)。因此，由THP-1細胞等依照一定法取得TACE之cDNA，使其組入表現載體，接著將該載體形質轉換至哺乳動物細胞或者昆蟲細胞，取得TACE之表現。
TACE阻礙實驗，藉由使用前述般所得到的TACE作為酵素，又基質方面，使用含膜結合型TNF之TACE切斷配列的螢光合成基質Nma(N-甲基蒽基酸)-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Lys(Dnp(二硝基苯基))-D-Arg-NH2，測定在被試驗物質存在下或不存在下的TACE之活性而進行。以下為TACE阻礙實驗的方法。
亦即，將以分析緩衝液A(含200mM氯化鈉、5mM氯化鈣、10μM硫酸鋅、2mg/mL牛血清白蛋白的50mMTris-HCl緩衝液(pH7.5))調製的酵素液90μL、及以分析緩衝液B(包含200mM氯化鈉、5mM氯化鈣、10μM硫酸鋅、0.05%PLURONIC F-68的50mM Tris-HCl緩衝液(pH7.5))調製為20μM的螢光合成基質90μL混合，在37℃進行1.5小時反應。之後，以螢光強度計(Labsystems，Fluoroskan Ascent)，在激發波長355nm、測定波長460nm的條件下進行測定求出酵素活性。
由被試驗物質存在下及非存在下之酵素活性求出阻礙率，算出50%抑制濃度(IC50)。
表14(1)及(2)以及表15(1)及(2)為TACE阻礙評估之結果。具有IC50值未達100nM之IC50值的化合物以文字「A」表示、具有100nM以上未達1000nM的IC50值之化合物以文字「B」表示。
試驗例2 MMP阻礙實驗
MMP阻礙實驗可依據例如比克(Bickett)等(D.Mark Bickett et al.,Anal.Biochem.,1993,212,58-64)及那格也 (Nagase)等(H.Nagase et al.,J.Biol.Chem.,1994,269,20952-20957)的方法，使用螢光合成基質進行。以下為各MMP之阻礙實驗的方法。
MMP-1阻礙實驗
人MMP-1(Calbiochem#444208)180μL(100ng)與10mM的p-胺基苯基水銀乙酸酯(APMA)20μL混和，在37℃進行1小時反應而活性化。使該酵素液20μL以分析緩衝液A稀釋為90μL、將其添加於以分析緩衝液B調製的20μM的螢光基質(Dnp-Pro-Cha(β-環己基丙氨醯基)-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(Nma)-NH2)90μL，在37℃進行5小時反應。之後，以螢光強度計(Labsystems，Fluoroskan Ascent)，在激發波長355nm、測定波長460nm的條件下進行測定求出酵素活性。
由被試驗物質存在下及非存在下之酵素活性求出阻礙率，算出50%抑制濃度(IC50)。
MMP-2阻礙實驗
人MMP-2(Calbiochem#444213)90μL(5ng)藉由與10mM的APMA10μL混和，在37℃進行1小時反應而活性化。使該酵素液10μL以分析緩衝液A稀釋為90μL，使其添加至以分析緩衝液B調製的20μM的螢光基質(MOCAc((7-methoxycoumarin-4-yl)acetyl)-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2、胜肽研究所#3163-v)90μL後，在37℃進行5小時反應。 之後，以螢光強度計(Labsystems、Fluoroskan Ascent)，在激發波長320nm、測定波長405nm的條件下進行測定求出酵素活性。
由被試驗物質存在下及非存在下之酵素活性求出阻礙率，算出50%抑制濃度(IC50)。
MMP-3阻礙實驗
使以分析緩衝液A調製的人MMP-3(Calbiochem#444217)90μL(1.5ng)添加至以分析緩衝液B調製的20μM的螢光基質NFF-3(MOCAc((7-methoxycoumarin-4-yl)acetyl)-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2、胜肽研究所#3168-v)90μL後，在37℃進行4小時反應。之後，以螢光強度計(Labsystems，Fluoroskan Ascent)，在激發波長320nm、測定波長405nm的條件下進行測定求出酵素活性。
由被試驗物質存在下及非存在下之酵素活性求出阻礙率，算出50%抑制濃度(IC50)。
MMP-8阻礙實驗
人MMP-8(Calbiochem#444229)90μL(29ng)藉由與10mM的APMA10μL混和，在37℃進行1小時反應而活性化。該酵素液10μL以分析緩衝液A稀釋為90μL，使其添加至以分析緩衝液B調製的20μM之螢光基質(MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2、胜 肽研究所#3163-v)90μL後，在37℃進行5小時反應。之後，以螢光強度計(Labsystems,Fluoroskan Ascent)，在激發波長320nm、測定波長405nm的條件下進行測定求出酵素活性。
由被試驗物質存在下及非存在下之酵素活性求出阻礙率，算出50%抑制濃度(IC50)。
MMP-9阻礙實驗
人MMP-9(Calbiochem#444231)90μL(11ng)藉由與為10mM的APMA10μL混和，在37℃進行2小時反應而活性化。該酵素液10μL以分析緩衝液A稀釋為90μL，使其添加至以分析緩衝液B調製的20μM的螢光基質(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(Nma)-NH2)90μL後，在37℃進行4小時反應。之後，以螢光強度計(Labsystems，Fluoroskan Ascent)，在激發波長355nm、測定波長460nm的條件下進行測定求出酵素活性。
由被試驗物質存在下及非存在下之酵素活性求出阻礙率，算出50%抑制濃度(IC50)。
MMP-13阻礙實驗
使人MMP-13(Chemicon#CC068)90μL(18ng)或人MMP13(Calbiochem#444287)90μL(130ng)藉由與10mM的APMA10μL混和，在37℃進行1小時反應而活性化。該酵素液10μL以分析緩衝液A稀釋為90μL，使其添加至以 分析緩衝液B調製的20μM的螢光基質(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(Nma)-NH2)90μL後，在37℃進行4小時反應。之後，以螢光強度計(Labsystems,Fluoroskan Ascent)，在激發波長355nm、測定波長460nm的條件下進行測定求出酵素活性。
由被試驗物質存在下及非存在下之酵素活性求出阻礙率，算出50%抑制濃度(IC50)。
MMP-14阻礙實驗
以分析緩衝液A調製的人MMP-14(Calbiochem#475935)90μL(1.9ng)添加至以分析緩衝液B調製的20μM的螢光基質(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(Nma)-NH2)90μL後，在37℃進行5小時反應。之後，以螢光強度計(Labsystems,Fluoroskan Ascent)，在激發波長355nm、測定波長460nm的條件下進行測定求出酵素活性。
由被試驗物質存在下及非存在下之酵素活性求出阻礙率，算出50%抑制濃度(IC50)。
MMP-17阻礙實驗
以分析緩衝液A調製的人MMP-17(Calbiochem#475940)90μL(5.8ng)添加至以分析緩衝液B調製的20μM的螢光基質(MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2、胜肽研究所#3163-v)90μL後，在室溫進行5小時反應。之後，以螢光強度計(Labsystems，Fluoroskan Ascent)， 在激發波長320nm、測定波長405nm的條件下進行測定求出酵素活性。
由被試驗物質存在下及非存在下之酵素活性求出阻礙率，算出50%抑制濃度(IC50)。
本試驗所得到的對本發明之吡啶酮衍生物的MMPs的50%阻礙濃度如表16所示。
試驗例3
小鼠TPA(12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate)單次塗佈所誘發的耳殼浮腫抑制實驗(關於TNF-α之皮膚炎症模型之體內藥效試驗)
在BALB/c小鼠的左耳的內外兩側，將TPA的54μmol/L丙酮溶液各自塗佈10μL(1.08nmolTPA/耳殼)，誘發耳殼浮腫。非誘發群則取代TPA的54μmol/L丙酮溶液以丙酮同樣塗佈。被試驗物質為以含10vol% DMSO丙酮(經皮投與 媒介)調製被試驗物質之1w/v%溶液、在塗佈TPA前1小時於小鼠左耳的內外兩側各自塗佈10μL。對照群，取代被試驗物質之溶液將經皮投與媒介同樣地塗佈。etanercept群，在TPA塗佈前日及塗佈前1.5小時將5mg/mL的etanercept溶液進行0.2mL靜脈內投與(1mg/隻)。人IgG(hIgG)群(etanercept之對照群)使5mg/mL的hIgG溶液進行0.2mL靜脈內投與(1mg/隻)。在TPA塗佈前日及塗佈後6小時，醚麻醉下測定耳殼厚度、以耳殼厚度的增加量為指標評估被試驗物質之耳殼浮腫抑制作用。
被試驗物質之耳殼浮腫抑制率(%)，使用投與被試驗物質的群的耳殼厚度的增加量之平均值(A)、非誘發群的耳殼厚度的增加量之平均值(B)及對照群的耳殼厚度的增加量之平均值(C)，以下式算出。
被試驗物質之耳殼浮腫抑制率(%)=(C-A)/(C-B)×100
A：投與被試驗物質的群的耳殼厚度的增加量之平均值
B：非誘發群的耳殼厚度的增加量之平均值
C：對照群的耳殼厚度的增加量之平均值
etanercept之耳殼浮腫抑制率(%)，使用非誘發群的耳殼厚度的增加量之平均值(B)、etanercept群的耳殼厚度的增加量之平均值(D)及hIgG群的耳殼厚度的增加量之平均值(E)，以下式算出。
etanercept之耳殼浮腫抑制率(%)=(E-D)/(E-B)×100
D：etanercept群的耳殼厚度的增加量之平均值
E：hIgG群的耳殼厚度的增加量之平均值
又，使各被試驗物質之耳殼浮腫抑制率(%)與作為陽性對照的相同試驗中的etanercept之耳殼浮腫抑制率(%)比較，以下式各自算出etanercept比。
etanercept比=被試驗物質之耳殼浮腫抑制率(%)/etanercept之耳殼浮腫抑制率(%)
本試驗所得到的本發明之吡啶酮衍生物的耳殼浮腫抑制率(%)及彼等之etanercept比如表17所示。
本發明之化合物具有比經皮投與且已上市的透過TNF-α之疾病用的藥劑亦即etanercept之靜脈內投與更優異效果。
試驗例4 無毛小鼠 經皮投與PK試驗 靜脈內投與方法
二乙基醚麻醉下之無毛小鼠(攝食)，由尾靜脈將被試驗物質(0.1~0.5mg/5mL/kg)單次靜脈內投與。
經皮投與方法
於二乙基醚麻醉下之無毛小鼠(攝食)之背部皮膚使用油性筆標記投與部位4cm2(2cm×2cm)。於投與部位塗佈被試驗物質50μL/animal(1w/v%聚乙二醇400溶液)。將約2cm×2cm的紗布(BEMCOT(登錄商標))於約4cm×4cm的聚乙烯薄片上，使用雙面膠帶進行固定，使紗布面被覆在被試驗物質塗佈面上。於其上貼附黏著性伸縮繃帶(彈性繃、約10cm)，將被試驗物質塗佈面固定、保護。之後放回籠子個別飼育。投與後24小時，確認密封塗佈正常進行。
採血方法
將無麻醉下之小鼠的尾靜脈以刀片切開，使用微吸量管由尾靜脈採血。靜脈內投與之採血時點為投與後5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、3小時及6小時，由各2隻小鼠進行採血。經皮投與之採血時點為投與後30分鐘、1小時、3小時、6時及24小時、由各2隻小鼠進行採血。各時點之採血量分別為約30~50μL。血液移至添加有肝素鈉(1000單位/mL)2μL的管中、進行離心分離(4℃、 19,200×g、10min)而得到血漿。血漿在設定溫度-30℃之冷凍庫內凍結保存。
血漿中的被試驗物質濃度之測定方法
以前述方法得到的凍結保存之血漿，在室溫進行解凍，使用甲醇除蛋白後，測定被試驗物質之血漿中濃度。血漿中濃度之測定使用CTC Analytics製HTC PAL高通量LC注入系統、Thermo Fisher Scientific Inc.製Accela及TSQ Quantum Ultra。
經皮吸收率的算出方法
由前述方法得到的血漿中的被試驗物質濃度算出AUC(血漿中濃度曲線下面積)、使用以下之式算出經皮吸收率。
經皮吸收率(%)=((Div×AUCpc)/(Dpc×AUCiv))×100
Div：靜脈內投與時的被試驗物質之投與量
Dpc：經皮投與時的被試驗物質之投與量
AUCiv：靜脈內投與後的被試驗物質之血漿中濃度曲線下面積
AUCpc：經皮投與後的被試驗物質之血漿中濃度曲線下面積
由上述試驗，確認本發明之化合物具有經皮投與之經皮吸收性。因此亦認為本發明之化合物具有良好的皮膚透過性。
〔產業上的利用性〕
本發明之式(I)所表示的吡啶酮衍生物或其鹽，具有優異選擇性的TACE阻礙作用，可用於與TNF-α有關的疾病的治療及預防用醫藥有效成分。

Claims (16)

  1. 一種以一般式(I)所表示的吡啶酮衍生物或其鹽， 〔式中，環A為苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或下述一般式(a)所表示的基： (式中，Z1及Z2各自獨立，為-CH2-或-O-、n1為1~3之整數)、R1為氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、硝基、C1~C6鹵烷基、羧基、C1~C6烷基、可經鹵素原子取代的C1~C6烷氧基、C3~C7環烷基可經鹵素原子或C1~C6烷氧基取代的苯基、可經鹵素原子取代的芐基、可經鹵素原子或C1~C6烷氧基取代的吡啶基、四唑基、可經C1~C6烷基取代的異噁唑基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、或-J1-X1-R5〔式中，J1為單鍵、C1~C6伸烷基、C2~C6伸烯基或者C2~C6亞炔基、X1為單鍵、氧原子、硫原子、SO、SO2、-CO-、-NR6-、-NR6SO2-、-SO2NR6-、-NR6CO-、-CONR6-、-NR6COO-、-OCONR6-、-NR6CONR7-或者-NR6SO2NR7-(式中，R6及R7各自獨立為氫原子或者C1~C6烷基)、R5為氫原子、三氟甲基、可經C1~C6烷氧基或二甲 基胺基取代的C1~C6烷基、C3~C7環烷基、下述一般式(b)所表示的基： (式中，n2為1~3、n3為0~3之整數)、可經C1~C6烷基或鹵素原子或C1~C6烷氧基或三氟甲基取代的苯基、可經鹵素原子取代的芐基、可經鹵素原子或C1~C6烷氧基取代的吡啶基〕、R2為氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、C1~C6鹵烷基、羧基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、R3為氫原子、鹵素原子或C1~C6烷基、R4為氫原子、鹵素原子、氰基、C1~C6鹵烷基、C1~C6烷氧基、羥基甲基、C1~C6烷基或C2~C6烯基〕。
  2. 如請求項1記載之吡啶酮衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I)中，環A為苯基。
  3. 如請求項1或2記載之吡啶酮衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I)中，R1為鹵素原子、氰基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基或-J1-X1-R5(式中，J1為單鍵或者C1~C6伸烷基、X1為單鍵、氧原子或者硫原子、R5為C3~C7環烷基、可經C1~C6烷基或鹵素原子或C1~C6烷氧基或三氟甲基取代的苯基、可經鹵素原子或C1~C6烷氧基取代的吡啶基)。
  4. 如請求項1或2記載之吡啶酮衍生物或其鹽，其 中，前述一般式(I)中，R2為氫原子、鹵素原子、C1~C6烷氧基或C1~C6烷基。
  5. 如請求項1或2記載之吡啶酮衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I)中，R3為氫原子、氟原子或甲基。
  6. 如請求項5記載之吡啶酮衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I)中，R1為鹵素原子、氰基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基或-J1-X1-R5(式中，J1為單鍵或者C1~C6伸烷基、X1為單鍵、氧原子或者硫原子、R5為C3~C7環烷基、可經C1~C6烷基或鹵素原子或C1~C6烷氧基或三氟甲基取代的苯基、可經鹵素原子或C1~C6烷氧基取代的吡啶基)，R2為氫原子、鹵素原子、C1~C6烷氧基或C1~C6烷基，R3為氫原子、氟原子或甲基。
  7. 如請求項6記載之吡啶酮衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I)中，R1為鹵素原子、氰基、甲基、C1~C6烷氧基或-J1-X1-R5(式中，J1為單鍵或者C1~C6伸烷基、X1為單鍵、氧原子或者硫原子、R5為C3~C7環烷基、可經C1~C6烷基或鹵素原子或C1~C6烷氧基或三氟甲基取代的苯基、可經鹵素原子或C1~C6烷氧基取代的吡啶基)，R2為氫原子、鹵素原子、甲氧基或甲基，R3為氫原子、氟原子或甲基。
  8. 如請求項1或2記載之吡啶酮衍生物或其鹽，其 中，前述一般式(I)中，R4為鹵素原子、氰基、C1~C6鹵烷基、C1~C6烷氧基、羥基甲基、C1~C6烷基或C2~C6烯基。
  9. 如請求項8記載之吡啶酮衍生物或其鹽，其中，前述一般式(I)中，R4為甲基。
  10. 如請求項1記載之吡啶酮衍生物或其鹽，其中，一般式(I)所表示的化合物為由 所選出之一種。
  11. 一種醫藥品，其特徵係含有請求項1~10中任一項記載之吡啶酮衍生物或其鹽作為有效成分。
  12. 如請求項11記載之醫藥品，其為可溶型TNF-α之產生抑制劑。
  13. 如請求項11記載之醫藥品，其為關於TNF-α之疾病的預防或治療劑。
  14. 如請求項13記載之醫藥品，其中，關於TNF-α之疾病係選自類風濕關節炎、乾癬性關節炎、全身性紅斑 性狼瘡(SLE)、狼瘡性腎炎、全身性硬皮症、局部性硬皮症、修格蘭氏症候群、多發性肌炎、皮膚肌炎、潰瘍性大腸炎、庫隆氏病、貝塞特氏病、多發性硬化症、動脈硬化症、重症肌無力症、僵直性脊椎炎、糖尿病、動脈硬化症、敗血症、急性感染症、氣喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、乾癬、痤瘡、骨粗鬆症、火傷、伴隨器官或組織移植的排斥反應、發燒、貧血、癌症、牙周病、青光眼、糖尿病性的合併症及葡萄膜炎所成群的1種以上的疾病。
  15. 如請求項13或14記載之醫藥品，其中，關於TNF-α之疾病為皮膚疾病。
  16. 如請求項15記載之醫藥品，其中，皮膚疾病為由局部性硬皮症、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、乾癬及痤瘡所成群選出的1種以上的疾病。
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