WO2013085016A1 - ピリドン誘導体およびそれを含有する医薬 - Google Patents
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- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
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- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
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- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Definitions
- the present invention relates to a novel pyridone derivative or a salt thereof and a medicine containing them as an active ingredient, which has tumor necrosis factor- ⁇ (TNF- ⁇ factor: TNF- ⁇ ) converting enzyme (TACE) inhibition.
- TNF- ⁇ factor tumor necrosis factor- ⁇
- TACE tumor necrosis factor- ⁇
- TNF- ⁇ is a kind of cytokine secreted from macrophages and monocytes activated by external and internal factors, and is widely involved in promoting secretion of various cytokines and protecting against infectious diseases.
- sustained and excessive production and secretion of TNF- ⁇ causes inflammatory cytokine oversecretion, cellular apoptosis, interference with intracellular signaling, etc., resulting in various diseases resulting from primary and secondary tissue damage. It is a factor that causes causes and exacerbations (see Non-Patent Document 1). Therefore, suppression of TNF- ⁇ production and secretion or suppression of TNF- ⁇ action is important for the treatment of pathological conditions thought to be caused by overproduction and secretion of TNF- ⁇ .
- TNF- ⁇ examples include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus (SLE), Crohn's disease, Behcet's disease, multiple sclerosis, arteriosclerosis, myasthenia gravis, diabetes, sepsis, acute Examples include infections, asthma, atopic dermatitis, contact dermatitis, psoriasis, acne, fever, anemia.
- TACE tumor necrosis factor- ⁇ converting enzyme; Tumor necrosis factor alpha Converting Enzyme
- ADAM17 a disintegrin and metalloproteinase
- a compound that inhibits the enzyme action of TACE can suppress the production of soluble TNF- ⁇ and can be a therapeutic agent for various diseases caused by the aforementioned TNF- ⁇ .
- matrix metalloproteinase also known as Matrixin
- MMP matrix metalloproteinase
- TACE enzymes having zinc at the catalytic site, and their three-dimensional structures are similar, and so far, compounds that inhibit both MMP and TACE have been reported (non-patented). Reference 5).
- Non-Patent Document 6 In rats that have been continuously administered with drugs that simultaneously inhibit many types of MMPs, the growth of the growth plate, which is cartilage, occurs (see Non-Patent Document 6), and in MT1-MMP (MMP-14) knockout mice, arthritis From reports such as the observation of symptoms (see Non-Patent Document 7), there are concerns that various side effects are caused by MMP inhibition. Furthermore, since many MMPs are involved in the maintenance and homeostasis of the extracellular matrix that is the basis of anatomy, non-selective inhibition of various MMP enzyme activities has a serious adverse effect on the body. There is a risk of giving. Therefore, it is preferable that a compound aimed at suppressing TNF- ⁇ production based on TACE inhibition does not substantially exhibit an inhibitory action on MMP.
- Patent Document 1 compounds that selectively inhibit TACE have been reported in Patent Document 1 and Non-Patent Documents 8 and 9.
- Patent Documents 2 to 10 have been reported on TACE inhibitory compounds having a hydantoin structure.
- an object of the present invention is to provide a novel compound showing a selective TACE inhibitory action or a salt thereof, which has a weak inhibitory action on MMP, and to provide a pharmaceutical comprising these as active ingredients.
- the present invention relates to at least the following inventions: (1) General formula (I): [Wherein ring A is aryl, heteroaryl or a group represented by the following general formula (a): (Wherein Z 1 and Z 2 are each independently —CH 2 — or —O—, and n 1 is an integer of 1 to 3),
- R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, a C1-C6 haloalkyl group, a carboxyl group, an optionally substituted C1-C6 alkyl group, or an optionally substituted C1-C6.
- J 1 is a single bond, alkylene, alkenylene or alkynylene
- X 1 is a single bond, oxygen atom, sulfur atom, SO, SO 2 , —CO—, —NR 6 — , —NR 6 SO 2 —, —SO 2 NR 6 —, —NR 6 CO—, —CONR 6 —, —NR 6 COO—, —OCONR 6 —, —NR 6 CONR 7 — or —NR 6 SO 2 NR 7 —
- R 5 is a hydrogen atom, a trifluoromethyl group, an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an optionally substituted C1-C6 alkoxy group, an optionally substituted cycloalkyl group, or an optionally substituted A cycloalkylalkyl group which may be
- R 2 is a hydrogen atom, halogen atom, cyano group, nitro group, C1-C6 haloalkyl group, carboxyl group, optionally substituted C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkoxy group, C1-C6 alkoxycarbonyl group, substituted An optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cyclohexylalkylalkyl, an optionally substituted heterocycloalkyl group, an optionally substituted heterocycloalkylalkyl group, an optionally substituted aryl group, An optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted heteroarylalkyl group, an optionally substituted C2 to C6 alkenyl group, an optionally substituted alkenylalkyl Group, optionally substituted heterocycloalkenyl group, optionally substituted A heterocycloalkenylalkyl group, an optionally substituted C2-
- R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-C6 alkyl group
- R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C1-C6 haloalkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a hydroxymethyl group, a C1-C6 alkyl group or a C2-C6 alkenyl group.
- R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C1-C6 haloalkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a hydroxymethyl group, a C1-C6 alkyl group or a C2-C6 alkenyl group.
- R 1 is a halogen atom, cyano group, C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkoxy group or —J 1 —X 1 —R 5 (where J 1 is a single bond, alkylene, X 1 is a single bond, oxygen atom) , Sulfur atom, R 5 is an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkylalkyl group, an optionally substituted heterocycloalkyl group, an optionally substituted heterocycloalkylalkyl group (1) or (2) which is an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted heteroaryl group or an optionally substituted heteroarylalkyl group) ) Or a salt thereof.
- R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C6 alkoxy group or a C1-C6 alkyl group Or its salt.
- R 3 in the general formula (I) is a hydrogen atom, a fluorine atom or a methyl group.
- R 1 is a halogen atom, a cyano group, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group or —J 1 —X 1 —R 5 (wherein J 1 is a single bond, alkylene, X 1 is a single bond, oxygen Atom, sulfur atom, R 5 is an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkylalkyl group, an optionally substituted heterocycloalkyl group, an optionally substituted heterocycloalkylalkyl A group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted heteroaryl group or an optionally substituted heteroarylalkyl group), R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C6 alkoxy group, or a C1-C6 alkyl group, The pyridone derivative or a salt thereof
- R 1 is a halogen atom, cyano group, methyl group, C1-C6 alkoxy group or —J 1 —X 1 —R 5 (where J 1 is a single bond, alkylene, X 1 is a single bond, oxygen atom, sulfur Atom, R 5 is an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkylalkyl group, an optionally substituted heterocycloalkyl group, an optionally substituted heterocycloalkylalkyl group, a substituted An optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted heteroaryl group or an optionally substituted heteroarylalkyl group), R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a methoxy group or a methyl group, The pyridone derivative or the salt thereof according to (6), wherein R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom
- R 4 is a halogen atom, a cyano group, a C1-C6 haloalkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a hydroxymethyl group, a C1-C6 alkyl group, or a C2-C6 alkenyl group.
- the compound represented by the general formula (I) is: The pyridone derivative or a salt thereof according to any one of (1), (2), (7) and (9), which is one of
- a medicament comprising the pyridone derivative or a salt thereof according to any one of (1) to (10) as an active ingredient.
- TNF- ⁇ Diseases associated with TNF- ⁇ are rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, systemic lupus erythematosus (SLE), lupus nephritis, systemic scleroderma, localized scleroderma, Sjogren's syndrome, polymyositis, dermatomyositis Ulcerative colitis, Crohn's disease, Behcet's disease, multiple sclerosis, arteriosclerosis, myasthenia gravis, ankylosing spondylitis, diabetes, arteriosclerosis, sepsis, acute infection, asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), atopic dermatitis, psoriasis, acne, osteoporosis, burns, onset of rejection associated with organ or tissue transplantation, fever, anemia, cancer disease, periodontal disease, glaucoma, diabetic complications and uveitis
- COPD chronic obstructive
- the pyridone derivative of the present invention or a salt thereof has an excellent selective TACE inhibitory action and is useful as a preventive or therapeutic agent for diseases involving TNF- ⁇ . None of the above prior art documents describes a compound having a pyridone skeleton like the present compound.
- halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
- C1-C6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
- C1-C6 haloalkyl group means a group in which one or more of the halogen atoms are substituted on the C1-C6 alkyl group at any substitutable position.
- C1-C6 alkoxy group means an alkoxy group in which the alkyl portion has the same meaning as the C1-C6 alkyl group.
- a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group Linear or branched groups such as a group, isobutoxy group, tert-butoxy group, sec-butoxy group, n-pentyloxy group, tert-amyloxy group, 3-methylbutoxy group, neopentyloxy group, n-hexyloxy group, etc.
- An alkoxy group is mention
- C1-C6 alkoxycarbonyl group means an alkoxycarbonyl group in which the alkyl moiety is the aforementioned C1-C6 alkyl group, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group.
- N-butoxycarbonyl group isobutoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, n-pentyloxycarbonyl group, tert-amyloxycarbonyl group, 3-methylbutoxycarbonyl group, neopentyloxycarbonyl group And linear or branched C1-C6 alkoxycarbonyl groups such as n-hexyloxycarbonyl group.
- “Cycloalkyl group” means a monocyclic saturated carbocycle having 3 to 7 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and the like.
- “Carbocycle” means a ring composed of 3 to 10-membered monocyclic or bicyclic carbon atoms, and specific examples include cyclopentene ring, cyclohexene ring, benzene ring and the like. Not. In the present specification, the carbocycle means the “carbocycle”.
- the “cycloalkylalkyl group” is a group in which the C1-C6 alkyl group is substituted with the cycloalkyl group, and these can be bonded at all substitutable positions. Examples thereof include a cyclopropylmethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclopentylethyl group (for example, 2-cyclopentylethyl group), a cyclohexylmethyl group, a cyclohexylpropyl group (for example, 3-cyclohexylpropyl group), and the like. These cycloalkyl moieties may have an arbitrary substituent.
- the “heterocycloalkyl group” represents a saturated monocyclic heterocyclic ring.
- a pyrrolidinyl group for example, 1-pyrrolidinyl group, 2-pyrrolidinyl group, 3-pyrrolidinyl group
- piperidinyl group for example, 1-piperidinyl group, 4-piperidinyl group
- homopiperidinyl group for example, 1-homopiperidinyl group, 4 -Homopiperidinyl group
- tetrahydrofuranyl group eg 2-tetrahydrofuranyl group, 3-tetrahydrofuranyl group
- tetrahydropyranyl group eg 4-tetrahydropyranyl group
- piperazinyl group eg 1-piperazinyl group
- a homopiperazinyl group (1-piperazinyl group) and the like can be mentioned.
- Heterocycle refers to a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic ring consisting of carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S, where N and S are May be oxidized, N may be quaternized, may be substituted, may be fused to a carbocycle or other heterocycle, and may be attached at any substitutable position .
- heterocycle means the above “heterocycle”.
- heterocycloalkylalkyl group is a group in which the C1-C6 alkyl group is substituted with the heterocycloalkyl group, and these can be bonded at all substitutable positions.
- pyrrolidinylmethyl group for example, 1-pyrrolidinylmethyl group, 2-pyrrolidinylmethyl group, 3-pyrrolidinylmethyl group
- piperidinylmethyl group for example, 1-piperidinylmethyl group
- 4-piperidinylmethyl group for example, 1-piperidinyl-2-ethyl group, 4-piperidinyl-2-ethyl group
- homopiperidinylmethyl group for example, 1-homopidinylmethyl group
- tetrahydrofuranylmethyl group for example, 2-tetrahydrofuranylmethyl group, 3-tetrahydrofuranylmethyl group
- tetrahydrofuranylmethyl group for example, 2-tetrahydro
- the “aralkyl group” is a group in which the C1-C6 alkyl group is substituted with the aryl group, and these can be bonded at all substitutable positions.
- benzyl group phenethyl group, 1-phenylethyl group, 1-phenylpropyl group, 3-phenylpropyl group, ⁇ -naphthylmethyl group, ⁇ -naphthylmethyl group, 1- ( ⁇ -naphthyl) ethyl group, 2- And ( ⁇ -naphthyl) ethyl group.
- These aryl moieties may have an arbitrary substituent.
- the “heteroaryl group” represents a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle.
- pyrrolyl group for example, 2-pyrrolyl group
- furyl group for example, 3-furyl group
- thienyl group for example, 2-thienyl group
- imidazolyl group for example, 4-imidazolyl group
- pyrazolyl group for example, , 3-pyrazolyl group
- oxazolyl group eg 2-oxazolyl group
- isoxazolyl group eg 3-isoxazolyl group
- thiazolyl group eg 2-thiazolyl group
- isothiazolyl group eg 3-isothiazolyl group
- a pyridyl group for example, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group
- a pyridazinyl group for example, 3-pyridazinyl group
- heteroarylalkyl group is a group in which the C1-C6 alkyl group is substituted with the heteroaryl group, and these can be bonded at all substitutable positions.
- a pyridylmethyl group for example, 2-pyridylmethyl group
- an oxazolylethyl group for example, 2-oxazolyl-2-ethyl group
- a thiazolylmethyl group for example, 4-thiazolylmethyl group
- an indolylmethyl group for example, , 2-indolylmethyl group, 3-indolylmethyl group, 4-indolylmethyl group
- benzofurylmethyl group for example, 3-benzofurylmethyl group, 4-benzofurylmethyl group
- benzothienylmethyl group for example, 3-benzothienylmethyl group, 4-benzothienylmethyl group
- benzothiazolylmethyl group for example, 2-benzothiazolylmethyl group
- quinolylmethyl group for example, 2-benzo
- the “C2 to C6 alkenyl group” means a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms having one or more double bonds. Specific examples thereof include a vinyl group, 1- Propenyl group, isopropenyl group, 1-butenyl group, isobutenyl group, 1,3-butadienyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 1-methyl-1-propenyl group, 1-pentenyl group, 1-hexenyl group, etc. Is given.
- the “alkenylalkyl group” is a C1-C6 alkyl group substituted with the C2-C6 alkenyl group, and these can be bonded at all substitutable positions.
- heterocycloalkenyl group represents a monocyclic heterocycle having one double bond at any position in the ring.
- a dihydrofuryl group eg, 2,5-dihydrofuran-3-yl group
- a dihydropyranyl group eg, 5,6-dihydro-2H-pyran-4-yl group
- a dihydropyrrolyl group eg, 3-pyrrolin-3-yl group
- tetrahydropyridyl group for example, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl group
- dihydrothienyl group for example, 2,5-dihydrothiophen-3-yl
- dihydrothiopyranyl group for example, 5,6-dihydro-2H-thiopyran-4-yl group
- dehydrohomopiperidinyl group for example, 4,5-dehydrohomopiperidin-4-yl group
- heterocycloalkenylalkyl group is a group in which the C1-C6 alkyl group is substituted with the heterocycloalkenyl group, and these can be bonded at all substitutable positions.
- dihydrofurylmethyl group for example, 2,5-dihydrofuran-3-ylmethyl group
- dihydropyranylmethyl group for example, 5,6-dihydro-2H-pyran-4-ylmethyl group
- dihydropyrrolylmethyl group Groups eg, 3-pyrrolin-3-ylmethyl group
- tetrahydropyridylmethyl groups eg, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-ylmethyl group
- tetrahydropyridylethyl groups eg, 1,2,3) , 6-tetrahydropyridin-4-yl-2-ethyl group
- dihydrothienylmethyl group for example, 2,5-dihydrothiophen-3
- the “C2-C6 alkynyl group” means a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms having one or more triple bonds, and specific examples thereof include an ethynyl group, 1-propynyl group. Group, 1-butynyl group, 3-methyl-1-butynyl group, 1,3-butadiynyl group, 1-pentynyl group, 3-methyl-1-pentynyl group, 1-hexynyl group and the like.
- the “alkynylalkyl group” is a group in which the C1 to C6 alkyl group is substituted with the C2 to C6 alkynyl group, and these can be bonded at all substitutable positions. Examples include 2-propynyl group, 2-butynyl group, 2-pentynyl group, 4-methyl-2-pentynyl group and the like.
- Alkylene means a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include —CH 2 —, —CH 2 CH 2 —, —CH 2 CH 2 CH 2 —. , —CH 2 CH (CH 3 ) CH 2 — and the like.
- Alkenylene means a straight-chain or branched alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms having one or more double bonds. Specific examples thereof include —CH ⁇ CH—, —CH ⁇ CH—CH 2 —, —CH ⁇ CH—CH 2 —CH 2 —, —CH ⁇ C (CH 3 ) —CH 2 — and the like can be mentioned.
- Alkynylene means a straight-chain or branched alkynylene group having 2 to 6 carbon atoms having one or more triple bonds. Etc.
- Optionally substituted C1-C6 alkyl group “optionally substituted C2-C6 alkenyl group”, “optionally substituted alkenylalkyl group”, “optionally substituted C2-C6” “Alkynyl group”, “optionally substituted alkynylalkyl group”, “optionally substituted cycloalkyl group”, “optionally substituted cycloalkylalkyl group”, “optionally substituted heterocycloalkyl”
- “Acyl group” means an alkylcarbonyl group in which the alkyl portion has the same meaning as the C1-C6 alkyl group. For example, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group And straight-chain or branched alkylcarbonyl groups such as
- the “nitrogen-containing heterocyclic ring” represents a saturated or unsaturated heterocyclic ring containing at least one N.
- substituents include, but are not limited to, azetidine ring, pyrrolidine ring, piperidine ring, thiazolidine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, dihydropyrrole ring and the like.
- substituents include a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a trifluoromethyl group, and a hydroxymethyl group.
- substituents in the “optionally substituted C1-C6 alkoxy group”, “optionally substituted acyl group” and “optionally substituted C1-C6 alkoxycarbonyl group” are a hydroxyl group, a halogen atom, Examples thereof include a cyano group, a nitro group, and a C1-C6 alkoxy group. These can be substituted one or more at all possible positions.
- R 1 , R 2 and R 3 in the general formula (I) when two or more identical groups are present on the ring A, any of R 1 , R 2 and R 3 is the same It may be considered that in the present invention, in the general formula (I), a pyridone derivative or a salt thereof in which at least one of R 1 , R 2 and R 3 is not a hydrogen atom is preferable. In such pyridone derivatives or salts thereof, those in which ring A is aryl or heteroaryl are more preferred, and those in which ring A is a phenyl group are even more preferred. In the general formula (I), the positions of R 1 , R 2 and R 3 are not particularly limited.
- R 1 , R 2 and R 3 are a group other than a hydrogen atom.
- R 1 , R 2 and R 3 is a group other than a hydrogen atom, and the group other than the hydrogen atom is a hydantoin ring (imidazolidine-2,4-dione) More preferred are those which are present only at the meta position on the ring A, only at the para position, or at the meta position and the para position relative to the bonding position to the ring).
- the preferred C1-C6 haloalkyl group as R 1 and R 2 in formula (I) is a C1-C3 haloalkyl group, and a trifluoromethyl group is particularly preferred.
- a pyridone derivative or a salt thereof in which ring A is aryl or heteroaryl is preferable from the viewpoint of pharmacological effect, and among them, it is aryl. Is particularly preferred.
- Preferable examples of aryl in ring A include a phenyl group.
- R 1 represents a halogen atom, a cyano group, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group or —J 1 —X 1 —R 5 (wherein J 1 is a single bond or alkylene, X 1 is a single bond, oxygen Atom or sulfur atom, R 5 is an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkylalkyl group, an optionally substituted heterocycloalkyl group, an optionally substituted heterocycloalkylalkyl A group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted heteroaryl group or an optionally substituted heteroary
- ring A is a phenyl group, and groups other than hydrogen atoms among R 1 , R 2 and R 3 are the ring A with respect to the bonding position with the hydantoin ring. More preferred are those in the upper meta position only, in the para position only, or in the meta position and the para position.
- R 1 represents a halogen atom, a cyano group, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group or —J 1 —X 1 —R 5 (wherein J 1 is a single bond or alkylene, X 1 is a single bond, oxygen Atom or sulfur atom, R 5 is an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkylalkyl group, an optionally substituted heterocycloalkyl group, an optionally substituted heterocycloalkylalkyl A group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted heteroaryl group or an optionally substituted heteroarylal
- ring A is a phenyl group, and a group other than a hydrogen atom among R 1 , R 2 and R 3 is a meta position on ring A with respect to the bonding position with the hydantoin ring.
- R 1 , R 2 and R 3 is a meta position on ring A with respect to the bonding position with the hydantoin ring.
- R 1 , R 2 and R 3 are each selected from the following: More preferable for each: R 1 is a halogen atom, cyano group, methyl group, C1-C6 alkoxy group or —J 1 —X 1 —R 5 (wherein J 1 is a single bond or alkylene, X 1 is a single bond, oxygen atom or sulfur) Atom, R 5 is an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkylalkyl group, an optionally substituted heterocycloalkyl group, an optionally substituted heterocycloalkylalkyl group, a substituted An optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted heteroaryl group or an optionally substituted heteroarylalkyl group); R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a methoxy group or a methyl group
- ring A is a phenyl group, and a group other than a hydrogen atom among R 1 , R 2 and R 3 is a meta position on ring A with respect to the bonding position with the hydantoin ring.
- R 1 , R 2 and R 3 is a meta position on ring A with respect to the bonding position with the hydantoin ring.
- R 1 , R 2 and R 3 are each selected from the following: Pyridone derivatives or salts thereof are more preferable from the standpoint of pharmacological effects and the like:
- R 1 is a halogen atom, a cyano group, a methyl group, or —J 1 —X 1 —R 5 (wherein J 1 is a single bond or alkylene, X 1 is a single bond, an oxygen atom or a sulfur atom, and R 5 is a substituent)
- ring A is a phenyl group, and a group other than a hydrogen atom among R 1 , R 2, and R 3 is a meta group on ring A with respect to the bonding position with the hydantoin ring. Those present only at the position, only at the para position, or at the meta position and the para position are more preferred.
- R 1 , R 2 and R 3 are each selected from the following: Are even more preferred respectively: R 1 is a halogen atom, a cyano group, a methyl group, or —J 1 —X 1 —R 5 (wherein J 1 is a single bond or alkylene, X 1 is a single bond, an oxygen atom or a sulfur atom, and R 5 is a substituent) An optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkylalkyl group, an optionally substituted heterocycloalkyl group, an optionally substituted heterocycloalkylalkyl group, an optionally substituted aryl A group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted heteroaryl group or an optionally substituted heteroarylalkyl group); R 2 represents a hydrogen atom, a fluorine
- ring A is a phenyl group, and a group other than a hydrogen atom among R 1 , R 2 and R 3 is only in the meta position on the ring A, only in the para position, or only in the para position, Those present in the meta and para positions are more preferred.
- R 1 is a fluorine atom, a methyl group, or —J 1 —X 1 —R 5 (wherein J 1 is a single bond or alkylene, X 1 is a single bond, an oxygen atom or a sulfur atom, and R 5 is substituted)
- R 1 is a fluorine atom, a methyl group, or —J 1 —X 1 —R 5 (wherein J 1 is a single bond or alkylene, X 1 is a single bond, an oxygen atom or a sulfur atom, and R 5 is substituted)
- ring A is a phenyl group, and a group other than a hydrogen atom among R 1 , R 2, and R 3 is a meta group on ring A with respect to the bonding position with the hydantoin ring. Those present only at the position, only at the para position, or at the meta position and the para position are more preferred.
- R 1 , R 2 and R 3 are each selected from the following: Are even more preferred, respectively: R 1 is a fluorine atom, a methyl group, or —J 1 —X 1 —R 5 (wherein J 1 is a single bond or alkylene, X 1 is a single bond, an oxygen atom or a sulfur atom, and R 5 is substituted) An optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkylalkyl group, an optionally substituted heterocycloalkyl group, an optionally substituted heterocycloalkylalkyl group, an optionally substituted aryl group, a substituted An aralkyl group which may be substituted, a heteroaryl group which may be substituted or a heteroarylalkyl group which may be substituted); R 2 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group, or —J 1 —X 1 —R 5 (wherein J 1 is a single bond or
- ring A is a phenyl group, and a group other than a hydrogen atom among R 1 , R 2 and R 3 is only in the meta position on the ring A, only in the para position, or only in the para position, Those present in the meta and para positions are more preferred.
- R 4 is a halogen atom, a cyano group, a C1-C6 haloalkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a hydroxymethyl group, a C1-C6 alkyl group or
- the pyridone derivative or a salt thereof which is a C2-C6 alkenyl group is also preferable from the viewpoint of pharmacological effects, the pyridone derivative or a salt thereof wherein R 4 is a C1-C6 alkyl group is more preferable, and the R 4 is a methyl group
- a pyridone derivative or a salt thereof (the invention described in (9) above) is even more preferable.
- the C1-C6 haloalkyl group is preferably a trifluoromethyl group, and the C1-C6 alkoxy group is preferably a methoxy group.
- ring A is a phenyl group, and groups other than hydrogen atoms among R 1 , R 2 and R 3 are bonded to the position of binding to the hydantoin ring. More preferred are those present only in the meta position on the ring A, only in the para position, or in the meta position and the para position.
- R 5 when R 1 is —J 1 —X 1 —R 5 , R 5 may be a substituted cycloalkyl group
- the cycloalkylalkyl group which may be substituted, the aryl group which may be substituted, the aralkyl group which may be substituted or the heteroaryl group which may be substituted is preferable.
- a pyridone derivative or a salt thereof in which the compound represented by the general formula (I) is selected from the following is also preferable from the viewpoint of pharmacological effects.
- the compound of the present invention represented by the general formula (I) has at least one asymmetric carbon, but its racemic form (that is, a mixture of individual optically active substances), diastereoisomer or individual optically active substance. Either form may be sufficient. Further, when a geometric isomer exists, it may be in any form of (E) isomer, (Z) isomer, or a mixture thereof.
- the salt of the pyridone derivative of the present invention represented by the general formula (I) is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt. For example, a salt with an inorganic base or a salt with an organic base Etc.
- Examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts and alkaline earth metal salts such as lithium salt, sodium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium salt and barium salt.
- Examples of salts with organic bases include triethylamine salt, pyridine salt, ethanolamine salt, cyclohexylamine salt, dicyclohexylamine salt, dibenzylethanolamine salt, benzylamine salt, 2-methylbenzylamine salt, ⁇ -methylbenzylamine Salt, brucine salt, quinine salt, quinidine salt, cinchonine salt, cinchonidine salt, arginine salt and the like.
- the compound represented by the general formula (I) which is a pyridone derivative of the present invention can be produced by various methods, for example, efficiently produced by the production method shown below. be able to.
- Specific examples of the “protecting group” used in the following production method include a tert-butyl group, a benzyl group, an o-methylbenzyl group, a p-nitrobenzyl group, a p-methoxy group as a protecting group for a hydroxyl group or a carboxyl group.
- the compound represented by the general formula (I) can be produced by the method shown in the following scheme 1 (steps 1 and 2).
- A, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same as above;
- X is a chlorine atom, bromine atom, iodine atom, trifluoromethanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group or methanesulfonyloxy group )
- step 1 the compound represented by general formula (II) and the compound represented by general formula (III) are reacted in the presence of a base to produce a compound represented by general formula (IV).
- a base instead of the compound represented by the general formula (III), the general formula (V) which is a tautomer of the compound represented by the general formula (III) Even if it uses the compound represented by these, it can manufacture similarly.
- Suitable bases include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride and the like.
- an additive may coexist, and as an additive, potassium iodide, sodium iodide, tetrabutylammonium iodide, potassium bromide, sodium bromide or tetrabutylammonium bromide is added.
- the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, but N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetone, acetonitrile, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 2-methoxyethanol or Those mixed solvents are preferred.
- water can also be added as a reaction solvent.
- the addition amount is not particularly limited, and for example, 10% or less is preferable.
- the reaction temperature is not particularly limited and is preferably room temperature to 60 ° C., for example.
- the reaction time is preferably 1 hour to 2 days.
- step 2 compound (I) is produced through reaction with cyanide in the presence of salt.
- Suitable salts include ammonium carbonate and ammonium bicarbonate.
- Suitable cyanides include potassium cyanide or sodium cyanide.
- the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, but water, aqueous ammonia, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide or a mixed solvent thereof is preferable.
- the reaction temperature is not particularly limited and is preferably 50 ° C. to 120 ° C., for example.
- the reaction time is preferably 1 hour to 10 days.
- the compound represented by the general formula (I) obtained in this step can be obtained in the form of a salt thereof depending on the treatment method after completion of the reaction.
- the compound (IV) can also be produced by the method shown in the following scheme 2 (step 3 to step 7).
- R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same as above;
- X is a chlorine atom, bromine atom, iodine atom, trifluoromethanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group or methanesulfonyloxy group
- Y is Amine derivative groups such as: P is a protecting group; M is MgBr, MgCl, Li, ZnBr or ZnCl)
- step 3 the compound represented by general formula (III) and the compound represented by general formula (VI) are reacted in the presence of a base to produce a compound represented by general formula (VII).
- a base instead of the compound represented by the general formula (III), the general formula (V) which is a tautomer of the compound represented by the general formula (III) Even if it uses the compound represented by these, it can manufacture similarly.
- Suitable bases include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride and the like.
- an additive may coexist, and as an additive, potassium iodide, sodium iodide, tetrabutylammonium iodide, potassium bromide, sodium bromide or tetrabutylammonium bromide is added.
- the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, but N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetone, acetonitrile, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 2-methoxyethanol or Those mixed solvents are preferred.
- the reaction temperature is not particularly limited and is preferably room temperature to 60 ° C., for example.
- the reaction time is preferably 1 hour to 2 days.
- step 4 compound (II) represented by general formula (VII) is hydrolyzed in the presence of an aqueous inorganic base solution to produce compound (VIII).
- Suitable aqueous aqueous inorganic bases include aqueous sodium hydroxide, aqueous potassium hydroxide or aqueous lithium hydroxide.
- the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, but water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or a mixed solvent thereof is preferable.
- the reaction temperature is not particularly limited and is preferably room temperature to 60 ° C., for example.
- the reaction time is preferably 1 to 96 hours.
- the form of the compound represented by the general formula (VIII) obtained in this step is carboxylic acid, sodium carboxylate, potassium carboxylate, lithium carboxylate, inorganic salt (sodium chloride, potassium chloride or lithium chloride), carboxylic acid, And so on.
- step 5 compound (VIII) obtained in step 4 is converted to an activated carboxylic acid derivative and reacted with an amine or a salt thereof to produce a compound represented by compound (IX).
- the activated carboxylic acid derivative include acid halides obtained by treating carboxylic acid with thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride, thionyl bromide, etc .; 1-ethyl-3 ′ -An active ester obtained by condensation with a condensing agent such as (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride or dicyclohexylcarbodiimide; carboxylic acid is reacted with ethyl chlorocarbonate, pivaloyl chloride, isobutyl chlorocarbonate, etc.
- the mixed acid anhydride obtained by this is mention
- a base can coexist as necessary.
- the base include organic amines such as triethylamine, tert-butylamine, pyridine, and N-methylmorpholine, and triethylamine, pyridine, and N-methylmorpholine are preferable.
- the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, but N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform or the like is preferable.
- the reaction temperature is not particularly limited and is preferably 0 ° C. to 60 ° C., for example.
- the reaction time is preferably 1 to 96 hours.
- step 6 compound (II) is produced by reacting compound (IX) obtained in step 5 with the compound represented by formula (X).
- Compound (X) is a lithium reagent prepared by halometal exchange of a compound represented by general formula (XI) with a base such as normal butyl lithium, sec-butyl lithium, or tert-butyl lithium; magnesium or isopropyl magnesium bromide Or a Grignard reagent prepared with isopropylmagnesium chloride or the like; a zinc reagent prepared with activated zinc, zinc bromide, zinc chloride or the like.
- the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, but tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, dimethoxyethane or the like is preferable.
- the reaction temperature is not particularly limited, and for example, ⁇ 100 ° C. to room temperature is preferable.
- the reaction time is preferably 1 to 24 hours.
- step 7 in step 6, compound (II) is produced by reacting the compound represented by general formula (VII) with the compound represented by general formula (X).
- the compound (II) can be produced by the method shown in Scheme 3 (Steps 8 to 10) as shown below.
- A, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same as above;
- X is a chlorine atom, bromine atom, iodine atom, trifluoromethanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group or methanesulfonyloxy group )
- step 8 the compound represented by general formula (XII) is reacted with the intermediate represented by general formula (XIV) to produce compound (II).
- the intermediate (XIV) include an active intermediate obtained from an acid halide and a Lewis acid; an active intermediate obtained from an acid anhydride and a Lewis acid; and an active intermediate obtained from a carboxylic acid and a dehydrating agent.
- the acid halide include chloroacetyl chloride, chloroacetyl bromide, bromoacetyl bromide, bromoacetyl chloride, and iodoacetyl chloride.
- Examples of the acid anhydride include chloroacetic anhydride, bromoacetic anhydride, iodoacetic anhydride, and the like.
- Examples of the carboxylic acid include chloroacetic acid, bromoacetic acid, and iodoacetic acid.
- Examples of the Lewis acid include aluminum chloride and zinc chloride.
- Examples of the dehydrating agent include phosphorus pentoxide.
- the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, but dichloromethane, dichloroethane and the like are preferable, and the reaction solvent may not be used.
- the reaction temperature is not particularly limited and is preferably 0 ° C. to 100 ° C., for example.
- the reaction time is preferably 1 to 24 hours.
- Step 9 a compound represented by the general formula (XII) is reacted with an intermediate represented by the general formula (XV) to produce a compound (XIII).
- the intermediate (XV) include an active intermediate obtained from acetic acid halide and Lewis acid; an active intermediate obtained from acetic anhydride and Lewis acid; and an active intermediate obtained from acetic acid and a dehydrating agent.
- the acetic acid halide include acetyl chloride, acetyl bromide, and acetyl iodide.
- the Lewis acid include aluminum chloride and zinc chloride.
- the dehydrating agent include phosphorus pentoxide.
- the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, but dichloromethane, dichloroethane and the like are preferable, and the reaction solvent may not be used.
- the reaction temperature is not particularly limited and is preferably 0 ° C. to 100 ° C., for example.
- the reaction time is preferably 1 to 24 hours.
- step 10 the compound represented by general formula (XIII) is reacted with a halogenating agent to produce compound (II).
- a halogenating agent examples include N-chlorosuccinic acid, N-bromosuccinic acid, N-iodosuccinic acid, and benzyltrimethylammonium tribromide.
- the reaction is promoted by using an appropriate acid for the reaction.
- the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, but tetrahydrofuran, dichloromethane, dichloroethane and the like are preferable.
- the reaction temperature is not particularly limited and is preferably 0 ° C. to 100 ° C., for example.
- the reaction time is preferably 1 to 72 hours.
- the compound of the present invention produced by the above-described method is isolated and purified as a free compound, a salt thereof, various solvates such as a hydrate or ethanol solvate thereof, or a crystalline polymorphic substance.
- the pharmacologically acceptable salt of the compound of the present invention can be produced by a conventional salt formation reaction. Isolation and purification are performed by applying chemical operations such as extraction fractionation, crystallization, and various types of fractional chromatography.
- the optical isomer can be obtained as a stereochemically pure isomer by selecting an appropriate raw material compound or from a racemate by a conventional optical resolution.
- the pyridone derivative of the present invention or a salt thereof exhibits an excellent selective TACE inhibitory action and can be used as an active ingredient of a medicine. Therefore, the present invention also relates to a medicament comprising the pyridone derivative of the present invention or a salt thereof as an active ingredient.
- the medicament of the present invention is based on the TACE inhibitory action of the pyridone derivative or a salt thereof as an active ingredient. It is particularly useful as a production inhibitor of - ⁇ , and is also particularly useful as a preventive or therapeutic agent for various diseases caused by TNF- ⁇ .
- Examples of the various diseases include rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, systemic lupus erythematosus (SLE), lupus nephritis, systemic scleroderma, localized scleroderma, Sjogren's syndrome, polymyositis, dermatomyositis, ulcerative colitis , Crohn's disease, Behcet's disease, multiple sclerosis, arteriosclerosis, myasthenia gravis, ankylosing spondylitis, diabetes, arteriosclerosis, sepsis, acute infection, asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), atopy Dermatitis, contact dermatitis, psoriasis, acne, osteoporosis, burns, onset of rejection associated with organ or tissue transplantation, fever, anemia, cancer disease, periodontal disease, glaucoma, diabetic complications, uveitis Etc.
- SLE systemic l
- the pyridone derivative of the present invention or a salt thereof exhibits excellent pharmacological effects and percutaneous absorbability even by transdermal administration as shown in Test Examples 3 and 4 to be described later, Among diseases involving TNF- ⁇ , it is particularly useful as a preventive or therapeutic agent for diseases in which symptoms appear on the skin, that is, skin diseases.
- skin diseases include localized scleroderma, atopic dermatitis, contact dermatitis, psoriasis, acne and the like.
- the pharmaceutical containing the pyridone derivative of the present invention or a salt thereof is a systemic or local method such as oral, transdermal, nasal, respiratory tract, transpulmonary, eye drop, intravenous injection, subcutaneous injection, and rectal administration. Is administered.
- the pharmaceutical dosage form can be appropriately selected depending on the route of administration. For example, tablets, troches, sublingual tablets, dragees, capsules, pills, powders, granules, liquids, emulsions, creams Ointments, lotions, gels, jellies, suspensions, syrups, eye drops, nasal drops, inhalants, suppositories, injections, and the like.
- These preparations can be produced by blending excipients, preservatives, wetting agents, emulsifiers, stabilizers, solubilizing agents and the like.
- the dosage of the pharmaceutical containing the pyridone derivative or its salt of this invention according to conditions, such as an administration subject, an administration route, and a symptom.
- the present compound which is an active ingredient
- the present compound is usually within a range of about 0.1 to 100 mg / kg, preferably 1 to 40 mg / kg as a single dose. It is preferable to administer 1 to 3 times a day.
- the compound of the present invention as an active ingredient is usually about 1 to about 100,000 ⁇ g / cm 2 , preferably about 10 to about 10,000 ⁇ g as a daily dose. It may be applied in the range of / cm 2 , and is preferably applied once or several times a day.
- the ⁇ value was expressed in ppm, and the J value of the binding constant was expressed in Hz.
- the abbreviation s means singlet, d means doublet, t means triplet, q means quartet, m means multiplet, and br means broad.
- Exactive manufactured by Thermo Fisher Scientific Co., Ltd. was used for mass spectrum (electrospray ionization method: ESI-MS) measurement.
- Example 4 Preparation of 5- (3-methoxyphenyl) -5-[(3-methyl-2-oxopyridin-1 (2H) -yl) methyl] imidazolidine-2,4-dione (I-4)
- the compound (IV-4) (yield 496 mg, yield 93%) was obtained as a yellow oil from the compound (III-1) and compound (II-4) by the same production method as the compound (IV-3). It was.
- the compound (I-4) yield 425 mg, 67% yield
- Phenyltrimethylammonium tribromide (1.8 g, 4.7 mmol) was added to a tetrahydrofuran solution (5 mL) of 4′-phenoxyacetophenone (XIII-1) (1.0 g, 4.7 mmol) and stirred at room temperature for 14 hours. Thereafter, the mixture was heated to reflux for 8 hours. After allowing to cool, the reaction solution was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (silica gel) to obtain compound (II-9) (yield 1.0 g, yield 69%).
- Process 2 Compound (IV-9) (yield 218 mg, yield 42%) was obtained from compound (III-1) and compound (II-9) by the same production method as compound (IV-3).
- Process 3 To an ethanol suspension (0.7 mL) of the compound (IV-9) (218 mg, 0.68 mmol), potassium cyanide (53 mg, 0.82 mmol) and ammonium carbonate (262 mg, 2.73 mmol), water (0.7 mL) ) And sealed, and stirred at 100 ° C. for 66 hours. After allowing to cool, the reaction solution was diluted with water, and the precipitated solid was collected by filtration.
- Process 2 Compound (IV-24) (yield: 102 mg, yield: 33%) was obtained from compound (III-1) and compound (II-24) by the same production method as compound (IV-3).
- Process 3 To an ethanol suspension (0.3 mL) of the compound (IV-24) (102 mg, 0.30 mmol), potassium cyanide (23 mg, 0.36 mmol) and ammonium carbonate (115 mg, 1.20 mmol), a 28% aqueous ammonia solution ( 0.3 mL) was added, and the mixture was sealed and stirred at 100 ° C. for 64 hours. After allowing to cool, the reaction solution was diluted with water, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with water.
- Process 1 According to the same production method as for the above compound (IV-13), the above compound (III-1) and 5′-chloro-2′-methoxyacetophenone (II-27) to compound (IV-27) (yield 228 mg, total Yield 72%).
- N-dimethylformamide of the compound (IV-11) 400 mg, 1.32 mmol
- (4-pyridine) cyclic triol borate sodium salt 320 mg, 1.44 mmol
- triphenylphosphine 34 mg, 0.13 mmol
- palladium acetate 15 mg, 0.065 mmol
- copper iodide 50 mg, 0.26 mmol
- a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- Process 1 A solution of the compound (IV-11) (500 mg, 1.63 mmol), 3,3-dimethylbut-1-yne (222 ⁇ L, 1.80 mmol) and triethylamine (250 ⁇ L, 1.80 mmol) in tetrahydrofuran (3.3 mL) was removed. Then, tetrakistriphenylphosphine palladium (94 mg, 0.082 mmol) and copper iodide (31 mg, 0.16 mmol) were added under an argon atmosphere, and the mixture was heated to reflux for 22.25 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- Phenyltrimethylammonium tribromide (1.7 g, 4.0 mmol) was added to a tetrahydrofuran solution (40 mL) of the compound (XIII-5) (1.0 g, 4.1 mmol), stirred at room temperature for 2 hours, and then heated for 4 hours. Refluxed. After allowing to cool, the precipitated solid was filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain crude compound (II-31) (yield 1.2 g).
- N-dimethylformamide (3.4 mL) was added to the compound (I-3) (221 mg, 0.69 mmol), ammonium chloride (110 mg, 2.06 mmol) and sodium azide (124 mg, 2.06 mmol). The mixture was stirred with heating at 110 ° C. for 1 hour and at 110 ° C. for 12.5 hours. The reaction solution was allowed to cool, 2 mol / L hydrochloric acid was added, and the precipitated solid was collected by filtration. The solid was dissolved and purified by silica gel column chromatography to obtain compound (I-42) (yield 101 mg, yield 40%). Physical property values are shown below.
- Process 1 Compound (IV-11) (400 mg, 1.3 mmol), 4,4,5,5-tetramethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaboronate (242 mg, 1.6 mmol) and phosphoric acid After degassing a suspension of tripotassium (695 mg, 3.3 mmol) in 1,4-dioxane (6.5 mL), tetrakistriphenylphosphine palladium (76 mg, 0.066 mmol) was added under an argon atmosphere at 90 ° C. Stir with heating. After confirming the completion of the reaction by TLC, water was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate.
- Process 2 Compound (IV-46) (yield 294 mg, 69% yield) was obtained from compound (III-1) and compound (II-36) by the same production method as compound (IV-4).
- Process 3 The compound (I-45) (yield 21 mg, yield 5.8%) was obtained as a colorless solid from the compound (IV-46) by the same production method as for the compound (IV-24). Physical property values are shown below.
- N-dimethylformamide (6.3 mL) was added to pyridin-2-ol (V-1) (300 mg, 3.15 mmol) and cesium carbonate (1.13 g, 3.47 mmol), and then the compound (V -1) (691 mg, 3.47 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound (IV-47) (yield 602 mg, yield 90%).
- Compound I-55 was synthesized by the same production method as Compound I-7.
- Table 1 shows the structures and physical properties of the compounds.
- compounds I-145, I-146, I-147, I-148, I-151, I-153, I-154, I-155, I-156, I- 157 was synthesized.
- Tables 12 and 13 show the structures and physical property values of the respective compounds.
- Compounds I-56 and I-57 were synthesized by the same production method as for compound I-11.
- Table 1 shows the structure and physical property values of each compound.
- Compounds I-59 and I-77 were synthesized by the same production method as for compound I-15.
- Tables 1 and 3 show the structures and physical property values of the respective compounds.
- Compound I-60 was synthesized by the same production method as Compound I-16.
- Table 1 shows the structures and physical properties of the compounds.
- Compound I-61 was synthesized by the same production method as Compound I-18.
- Table 1 shows the structures and physical properties of the compounds.
- Compounds I-69 and I-70 were synthesized by the same production method as for compound I-19.
- Table 2 shows the structure and physical property values of each compound.
- Compound I-105 was synthesized by the same production method as Compound I-20.
- Table 7 shows the structure and physical property values of the compounds.
- Compounds I-65 and I-67 were synthesized by the same production method as for compound I-21.
- Table 2 shows the structure and physical property values of each compound.
- Compounds I-76 and I-120 were synthesized by the same production method as for compound I-22.
- Tables 3 and 8 show the structures and physical property values of the respective compounds.
- Compounds I-66 and I-119 were synthesized by the same production method as Compound I-24.
- Tables 2 and 8 show the structures and physical property values of the respective compounds.
- Compounds I-78, I-79, I-89, I-125, I-126, I-127, and I-128 were synthesized by the same production method as compound I-25.
- Tables 3, 5 and 9 show the structures and physical property values of the respective compounds.
- Compound I-88 was synthesized by the same production method as Compound I-36.
- Table 4 shows the structure and physical property values of the compounds.
- Compounds I-107, I-115, I-116, I-117, I-118, and I-131 were synthesized by the same production method as Compound I-37.
- Tables 7, 8 and 10 show the structures and physical property values of the respective compounds.
- Compounds I-124 and I-129 were synthesized by the same production method as compound I-39.
- Tables 9 and 10 show the structures and physical property values of the respective compounds.
- Compounds I-149, I-150, and I-152 were synthesized by the same production method as for compound I-40.
- Table 13 shows the structure and physical property values of each compound.
- Compound I-130 was synthesized by the same production method as Compound I-41.
- Table 10 shows the structures and physical property values of the compounds.
- Compound I-108 was synthesized by the same production method as Compound I-43.
- Table 7 shows the structure and physical property values of the compounds.
- Compound I-121 was synthesized by the same production method as for compound I-45.
- Table 9 shows the structure and physical property values of the compounds.
- Compounds I-132, I-133, I-134, I-137, I-138, I-139 and I-140 were synthesized by the same production method as compound I-46.
- Tables 11 and 12 show the structures and physical property values of the respective compounds.
- Compounds I-141 and I-142 were synthesized by the same production method as Compound I-47.
- Table 12 shows the structure and physical property values of each compound.
- Compound I-135 was synthesized by the same production method as Compound I-49.
- Table 11 shows the structures and physical properties of the compounds.
- Compounds I-136 and I-143 were synthesized by the same production method as Compound I-50.
- Tables 11 and 12 show the structures and physical property values of the respective compounds.
- Compound I-144 was synthesized by the same production method as Compound I-53.
- Table 12 shows the structures and physical property values of the compounds.
- Test example 1 TACE inhibition experiment (in vitro)
- the base sequence of TACE has been reported by Moss et al. (Moss, M. L. et al., Nature 1997, 385 , 733-736). Therefore, TACE cDNA was obtained from THP-1 cells and the like according to a conventional method, incorporated into an expression vector, and then transformed into mammalian cells or insect cells to obtain TACE expression.
- TACE inhibition experiment TACE obtained as described above was used as an enzyme, and as a substrate, a fluorescent synthetic substrate containing a TACE cleavage sequence of membrane-bound TNF Nma (N-methylanthranilic acid) -Leu-Ala -Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Lys (Dnp (dinitrophenyl))-D-Arg-NH 2 was used to measure the activity of TACE in the presence or absence of the test substance It was.
- the method of the TACE inhibition experiment is shown below.
- assay buffer A 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.5) containing 200 mM sodium chloride, 5 mM calcium chloride, 10 ⁇ M zinc sulfate, 2 mg / mL bovine serum albumin
- assay buffer 90 ⁇ L of a fluorescent synthetic substrate prepared to 20 ⁇ M in B 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.5) containing 200 mM sodium chloride, 5 mM calcium chloride, 10 ⁇ M zinc sulfate, 0.05% PLURONIC F-68
- B 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.5) containing 200 mM sodium chloride, 5 mM calcium chloride, 10 ⁇ M zinc sulfate, 0.05% PLURONIC F-68
- the enzyme activity was determined by measurement with a fluorescence intensity meter (Labsystems, Fluoroskan Ascent) under conditions of an excitation wavelength of 355 nm and a measurement wavelength of 460 nm.
- the inhibition rate was determined from the enzyme activity in the presence and absence of the test substance, and the 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was calculated.
- Tables 14 (1) and (2) and Tables 15 (1) and (2) show the results of TACE inhibition evaluation. Compound an IC 50 value has an IC 50 value of less than 100nM are indicated by the letter "A", compounds having an IC 50 value of less than or 100nM 1000 nM are designated by the letter "B".
- Test example 2 MMP Inhibition
- MMP inhibition experiments are performed, for example, by Bickett et al. (D. Mark Bickett et al., Anal. Biochem., 1993, 212, 58-64) and Nagase et al. (H. Nagase et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 20952-20957) can be performed using a fluorescent synthetic substrate.
- the method of inhibition experiment of each MMP is shown below.
- MMP-1 inhibition experiment 180 ⁇ L (100 ng) of human MMP-1 (Calbiochem # 444208) was mixed with 20 ⁇ L of 10 mM p-aminophenylmercury acetate (APMA) and activated by reacting at 37 ° C. for 1 hour. 20 ⁇ L of this enzyme solution was diluted to 90 ⁇ L with assay buffer A, and this was diluted with 20 ⁇ M fluorescent substrate (Dnp-Pro-Cha ( ⁇ -cyclohexylalanyl) -Gly-Cys (Me) -His) prepared with assay buffer B. -Ala-Lys (Nma) -NH 2 ) was added to 90 ⁇ L and reacted at 37 ° C.
- APMA mM p-aminophenylmercury acetate
- the enzyme activity was determined by measurement with a fluorescence intensity meter (Labsystems, Fluoroskan Ascent) under conditions of an excitation wavelength of 355 nm and a measurement wavelength of 460 nm.
- the inhibition rate was determined from the enzyme activity in the presence and absence of the test substance, and the 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was calculated.
- MMP-2 inhibition experiment 90 ⁇ L (5 ng) of human MMP-2 (Calbiochem # 444213) was mixed with 10 ⁇ L of 10 mM APMA and activated by reacting at 37 ° C. for 1 hour. 10 ⁇ L of this enzyme solution was diluted to 90 ⁇ L with assay buffer A, and this was diluted with 20 ⁇ M fluorescent substrate prepared with assay buffer B. (MOCAc ((7-methoxycoumarin-4-yl) acetyl) -Pro-Leu-Gly-Leu-A 2 pr (Dnp) -Ala-Arg-NH 2 , Peptide Institute # 3163-v) And reacted at 37 ° C. for 5 hours.
- the enzyme activity was determined by measurement with a fluorescence intensity meter (Labsystems, Fluoroskan Ascent) under conditions of an excitation wavelength of 320 nm and a measurement wavelength of 405 nm.
- the inhibition rate was determined from the enzyme activity in the presence and absence of the test substance, and the 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was calculated.
- MMP-3 Inhibition Experiment 90 ⁇ L (1.5 ng) of human MMP-3 (Calbiochem # 444217) prepared in assay buffer A was added to 20 ⁇ M of fluorescent substrate NFF-3 (MOCAc ((7-methoxycoumarin -4-yl) acetyl) -Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys (Dnp) -NH 2 , Peptide Institute # 3168-v) For 4 hours. Thereafter, the enzyme activity was determined by measurement with a fluorescence intensity meter (Labsystems, Fluoroskan Ascent) under conditions of an excitation wavelength of 320 nm and a measurement wavelength of 405 nm. The inhibition rate was determined from the enzyme activity in the presence and absence of the test substance, and the 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was calculated.
- NFF-3 fluorescent substrate
- MOCAc ((7-methoxycoumarin -4-yl) acetyl) -Arg
- MMP-8 Inhibition Experiment Human MMP-8 (Calbiochem # 444229) 90 ⁇ L (29 ng) was mixed with 10 ⁇ L of 10 mM APMA and activated by reacting at 37 ° C. for 1 hour. 10 ⁇ L of this enzyme solution was diluted to 90 ⁇ L with assay buffer A, and this was diluted with 20 ⁇ M fluorescent substrate (MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A 2 pr (Dnp) -Ala-Arg-) prepared with assay buffer B. NH 2 , Peptide Laboratory # 3163-v) was added to 90 ⁇ L, and reacted at 37 ° C. for 5 hours.
- the enzyme activity was determined by measurement with a fluorescence intensity meter (Labsystems, Fluoroskan Ascent) under conditions of an excitation wavelength of 320 nm and a measurement wavelength of 405 nm.
- the inhibition rate was determined from the enzyme activity in the presence and absence of the test substance, and the 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was calculated.
- MMP-9 inhibition experiment 90 ⁇ L (11 ng) of human MMP-9 (Calbiochem # 444231) was mixed with 10 ⁇ L of 10 mM APMA and activated by reacting at 37 ° C. for 2 hours. 10 ⁇ L of this enzyme solution was diluted to 90 ⁇ L with assay buffer A, and this was diluted with 20 ⁇ M fluorescent substrate (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (Nma)) prepared with assay buffer B. -NH 2 ) was added to 90 ⁇ L and reacted at 37 ° C. for 4 hours.
- fluorescent substrate Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (Nma)
- the enzyme activity was determined by measurement with a fluorescence intensity meter (Labsystems, Fluoroskan Ascent) under conditions of an excitation wavelength of 355 nm and a measurement wavelength of 460 nm.
- the inhibition rate was determined from the enzyme activity in the presence and absence of the test substance, and the 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was calculated.
- MMP-13 inhibition experiment 90 ⁇ L (18 ng) of human MMP-13 (Chemicon # CC068) or 90 ⁇ L (130 ng) of human MMP13 (Calbiochem # 444287) was mixed with 10 ⁇ L of 10 mM APMA and activated by reacting at 37 ° C. for 1 hour. did. 10 ⁇ L of this enzyme solution was diluted to 90 ⁇ L with assay buffer A, and this was diluted with 20 ⁇ M fluorescent substrate (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (Nma)) prepared with assay buffer B. -NH 2 ) was added to 90 ⁇ L and reacted at 37 ° C. for 4 hours.
- fluorescent substrate Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (Nma)
- the enzyme activity was determined by measurement with a fluorescence intensity meter (Labsystems, Fluoroskan Ascent) under conditions of an excitation wavelength of 355 nm and a measurement wavelength of 460 nm.
- the inhibition rate was determined from the enzyme activity in the presence and absence of the test substance, and the 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was calculated.
- MMP-14 Inhibition Experiment 90 ⁇ L (1.9 ng) of human MMP-14 (Calbiochem # 475935) prepared in assay buffer A was converted to 20 ⁇ M fluorescent substrate (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys) prepared in assay buffer B. (Me) -His-Ala-Lys (Nma) -NH 2 ) was added to 90 ⁇ L and reacted at 37 ° C. for 5 hours. Thereafter, the enzyme activity was determined by measurement with a fluorescence intensity meter (Labsystems, Fluoroskan Ascent) under conditions of an excitation wavelength of 355 nm and a measurement wavelength of 460 nm. The inhibition rate was determined from the enzyme activity in the presence and absence of the test substance, and the 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was calculated.
- IC 50 50% inhibitory concentration
- MMP-17 Inhibition Experiment 90 ⁇ L (5.8 ng) of human MMP-17 (Calbiochem # 475940) prepared in assay buffer A was added to 20 ⁇ M fluorescent substrate (MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu) prepared in assay buffer B. -A 2 pr (Dnp) -Ala-Arg-NH 2 , Peptide Laboratory # 3163-v) was added to 90 ⁇ L and reacted at room temperature for 5 hours. Thereafter, the enzyme activity was determined by measurement with a fluorescence intensity meter (Labsystems, Fluoroskan Ascent) under conditions of an excitation wavelength of 320 nm and a measurement wavelength of 405 nm. The inhibition rate was determined from the enzyme activity in the presence and absence of the test substance, and the 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was calculated. Table 16 shows the 50% inhibitory concentration of the pyridone derivative of the present invention against MMPs obtained by this test.
- Test example 3 Suppression experiment of ear edema induced by single application of mouse TPA (12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate) (in vivo drug efficacy test in skin inflammation model involving TNF- ⁇ ) 10 ⁇ L each of 54 ⁇ mol / L acetone solution of TPA (1.08 nmol TPA / auricle) was applied to both inside and outside of the left ear of BALB / c mice to induce auricular edema. In the non-induced group, acetone was similarly applied instead of the 54 ⁇ mol / L acetone solution of TPA.
- a 1 w / v% solution of the test substance was prepared with 10 vol% DMSO-containing acetone (transdermal administration medium), and 10 ⁇ L each was applied to both the inside and outside of the left ear of the mouse for 1 hour before TPA application.
- a transdermal administration medium was similarly applied instead of the test substance solution.
- the etanercept group was intravenously administered (1 mg / animal) with 0.2 mL of 5 mg / mL etanercept solution on the day before TPA application and 1.5 hours before application.
- the human IgG (hIgG) group (etanercept control group) was intravenously administered (1 mg / mouse) with 0.2 mg of 5 mg / mL hIgG solution.
- the thickness of the auricle was measured under ether anesthesia, and the inhibitory effect of the test substance on the auricular edema was evaluated using the increase in the thickness of the auricle as an index.
- the inhibitory rate (%) of the ear edema of the test substance is the average value (A) of the increase in the thickness of the ear of the group to which the test substance was administered, and the average value of the increase in the thickness of the ear of the non-induced group (B ) And the average value (C) of the increase in the pinna thickness of the control group, it was calculated by the following formula.
- Auricular edema inhibition rate of test substance (CA) / (CB) ⁇ 100
- the rate of inhibition of pinna edema in etanercept (%) is the average value of increase in pinna thickness in the non-induced group (B), the average value of increase in pinna thickness in the etanercept group (D), and the hIgG group.
- E average value of the increase in the thickness of the auricle, it was calculated by the following formula.
- Etanercept inhibition rate of ear edema (ED) / (EB) ⁇ 100
- D Average value of increase in pinna thickness in etanercept group
- E Average value of increase in pinna thickness in hIgG group
- the etanercept ratio (%) of each test substance was compared with the etanercept inhibition ratio (%) of etanercept in the same test as a positive control, and the etanercept ratio was calculated by the following formula.
- Etanercept ratio inhibition rate of ear edema of test substance (%) / inhibition rate of ear edema of etanercept (%)
- Table 17 shows the pinna edema suppression rate (%) of the pyridone derivatives of the present invention and their etanercept ratios obtained by this test.
- the compound of the present invention showed an effect superior to that of intravenous administration of etanercept, which is a drug for diseases mediated by TNF- ⁇ already marketed by transdermal administration.
- Test example 4 Hairless mouse dermal PK test Intravenous administration method A test substance (0.1 to 0.5 mg / 5 mL / kg) was intravenously administered once to a hairless mouse (feeding) under diethyl ether anesthesia from the tail vein. Transdermal administration method An administration site of 4 cm 2 (2 cm ⁇ 2 cm) was marked on the back skin of a hairless mouse (feeding) under diethyl ether anesthesia using an oil pen. A test substance 50 ⁇ L / animal (1 w / v% Macrogol 400 solution) was applied to the administration site.
- the time of blood collection for intravenous administration was 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 3 hours, and 6 hours after administration, and blood was collected from two mice each.
- the time of blood sampling for transdermal administration was 30 minutes, 1 hour, 3 hours, 6 hours and 24 hours after administration, and blood was collected from two mice each.
- the amount of blood collected at each time point was about 30-50 ⁇ L.
- the blood was transferred to a tube to which 2 ⁇ L of heparin sodium (1000 units / mL) was added, and centrifuged (4 ° C., 19,200 ⁇ g, 10 min) to obtain plasma.
- the plasma was stored frozen in a freezer at a set temperature of ⁇ 30 ° C.
- the cryopreserved plasma obtained by the above method was thawed at room temperature, deproteinized with methanol, and then the plasma concentration of the test substance was measured.
- an HTC PAL high-throughput LC injection system manufactured by CTC Analytics, Accela manufactured by Thermo Fisher Scientific Co., Ltd., and TSQ Quantum Ultra were used.
- Method for calculating transdermal absorption rate The AUC (area under the plasma concentration curve) was calculated from the test substance concentration in plasma obtained by the above method, and the transdermal absorption rate was calculated using the following equation.
- Percutaneous absorption rate (%) ((Div ⁇ AUCpc) / (Dpc ⁇ AUCiv)) ⁇ 100 Div: Dose of the test substance at intravenous administration Dpc: Dose of the test substance at transdermal administration AUCiv: Area under the plasma concentration curve of the test substance after intravenous administration AUCpc: Test substance after transdermal administration Area under the plasma concentration curve
- the compound of the present invention has a transdermal absorbability upon transdermal administration. Therefore, it was inferred that the compound of the present invention also has good skin permeability.
- the pyridone derivative represented by the formula (I) or a salt thereof of the present invention exhibits an excellent selective TACE inhibitory action and is useful as an active ingredient of a medicament for treating and preventing a disease associated with TNF- ⁇ .
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Abstract
Description
ある種のMMPを阻害する化合物は、TNF-αの産生も阻害することが報告されている(非特許文献4参照)。また、TACEとMMPは、共に触媒部位に亜鉛を有する酵素であり、その3次元構造も類似していることもあって、これまでMMPおよびTACEを共に阻害する化合物が報告されている(非特許文献5参照)。しかしながら、多種類のMMPを同時に阻害する薬剤を連続投与したラットでは軟骨である成長板の肥層化が起こること(非特許文献6参照)や、MT1-MMP(MMP-14)ノックアウトマウスでは関節炎症状が観察されること(非特許文献7参照)などの報告から、MMP阻害により種々の副作用を生じる懸念がある。更に、MMPの多くは、生体構造の基本となる細胞外マトリックスの維持、恒常性に関与していることから、非選択的に多種のMMP酵素活性を阻害することは、生体にとって重大な悪影響を与える危険性がある。したがって、TACE阻害に基づくTNF-α産生抑制を目的とした化合物は、MMPに対する阻害作用を実質的に示さないことが好ましい。
本発明は、このようなTNF-αを介する疾患の治療および予防を鑑みてなされたものである。すなわち本発明の目的は、MMPに対する阻害作用が弱い、選択的なTACE阻害作用を示す新規化合物またはその塩を提供すること、およびこれらを有効成分とする医薬を提供することにある。
すなわち本発明は、少なくとも以下の各発明に関する:
(1)一般式(I):
[式中、環Aは、アリール、ヘテロアリールまたは下記一般式(a)で表される基:
(式中、Z1およびZ2は、それぞれ独立して-CH2-または-O-、n1は、1~3の整数を示す。)、
R5は水素原子、トリフルオロメチル基、置換されていてもよいC1~C6アルキル基、置換されてもいてもよいC1~C6アルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、下記一般式(b)で表される基:
(式中、n2は、1~3、n3は、0~3の整数を示す。)、
置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいC2~C6アルケニル基、置換されていてもよいアルケニルアルキル基、置換されていてもよいC2~C6アルキニル基もしくは置換されていてもよいアルキニルアルキル基を示す。〕、
R4は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1~C6ハロアルキル基、C1~C6アルコキシ基、ヒドロキシメチル基、C1~C6アルキル基またはC2~C6アルケニル基、を示す。]
で表されるピリドン誘導体またはその塩。
(3)前記一般式(I)中、
R1がハロゲン原子、シアノ基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基または-J1-X1-R5(式中、J1は単結合、アルキレン、X1は単結合、酸素原子、硫黄原子、R5は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基)である、前記(1)または(2)に記載のピリドン誘導体またはその塩。
(4)前記一般式(I)中、R2が水素原子、ハロゲン原子、C1~C6アルコキシ基またはC1~C6アルキル基である、前記(1)~(3)のいずれかに記載のピリドン誘導体またはその塩。
(5)前記一般式(I)中、R3が水素原子、フッ素原子またはメチル基である、前記(1)~(4)のいずれかに記載のピリドン誘導体またはその塩。
R1が、ハロゲン原子、シアノ基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基または-J1-X1-R5(式中、J1は単結合、アルキレン、X1は単結合、酸素原子、硫黄原子、R5は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基)であり、
R2が、水素原子、ハロゲン原子、C1~C6アルコキシ基、またはC1~C6アルキル基であり、
R3が、水素原子、フッ素原子またはメチル基である前記(5)に記載のピリドン誘導体またはその塩。
R1が、ハロゲン原子、シアノ基、メチル基、C1~C6アルコキシ基または-J1-X1-R5(式中、J1は単結合、アルキレン、X1は単結合、酸素原子、硫黄原子、R5は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基)であり、
R2が、水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基またはメチル基であり、
R3が、水素原子、フッ素原子またはメチル基である、前記(6)に記載のピリドン誘導体またはその塩。
(8)前記一般式(I)中、R4がハロゲン原子、シアノ基、C1~C6ハロアルキル基、C1~C6アルコキシ基、ヒドロキシメチル基、C1~C6アルキル基またはC2~C6アルケニル基である前記(1)~(7)のいずれかに記載のピリドン誘導体またはその塩。
(9)前記一般式(I)中、R4が、メチル基である前記(8)に記載のピリドン誘導体またはその塩。
(12)可溶型TNF-αの産生抑制剤である前記(11)に記載の医薬。
(13)TNF-αが関与する疾患の予防または治療剤である前記(11)に記載の医薬。
(14)TNF-αが関与する疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、全身性強皮症、限局性強皮症、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット病、多発性硬化症、動脈硬化症、重症筋無力症、強直性脊椎炎、糖尿病、動脈硬化症、敗血症、急性感染症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アトピー性皮膚炎、乾癬、ざ瘡、骨粗鬆症、火傷、器官又は組織移植に伴う拒絶の発症、発熱、貧血、ガン疾患、歯周病、緑内障、糖尿病性の合併症およびブドウ膜炎からなる群より選択される1つ以上の疾患である前記(13)に記載の医薬。
(15)TNF-αが関与する疾患が、皮膚疾患である前記(13)または(14)に記載の医薬。
(16)皮膚疾患が、限局性強皮症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬およびざ瘡からなる群より選択される1つ以上の疾患である前記(15)に記載の医薬。
前記いずれの先行技術文献にも、本願化合物のようなピリドン骨格を有する化合物は記載されていない。
まず前記一般式(I)における各置換基について説明するに、同各置換の定義において用いられる用語の意味は以下のとおりである。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。
「C1~C6アルキル基」とは、直鎖または分岐状の炭素原子数1~6のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基、n-ペンチル基、tert-ペンチル基、3-メチルブチル基(イソペンチル基)、ネオペンチル基、n-ヘキシル基などがあげられる。
「C1~C6ハロアルキル基」とは、前記C1~C6アルキル基に1個またはそれ以上の前記ハロゲン原子が置換可能な任意の位置で置換されたものを意味し、具体例としては、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、トリクロロメチル基、3-クロロプロピル基、4-ブロモブチル基、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル基などがあげられる。
「C1~C6アルコキシ基」とは、アルキル部分が、前記C1~C6アルキル基と同義であるアルコキシ基を意味し、たとえば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、tert-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、tert-アミルオキシ基、3-メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基などの直鎖または分岐状のアルコキシ基があげられる。
「C1~C6アルコキシカルボニル基」とは、アルキル部分が、前記C1~C6アルキル基であるアルコキシカルボニル基を意味し、たとえば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、n-ペンチルオキシカルボニル基、tert-アミルオキシカルボニル基、3-メチルブトキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、n-ヘキシルオキシカルボニル基などの直鎖または分岐状のC1~C6のアルコキシカルボニル基があげられる。
「炭素環」とは、3~10員の単環式または二環式の炭素原子からなる環を表し、具体例としては、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、ベンゼン環などがあげられるが、これらに限定されない。
なお、本明細書において炭素環とは前記「炭素環」を意味するものである。
「シクロアルキルアルキル基」とは、前記C1~C6アルキル基に前記シクロアルキル基が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。たとえば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基(たとえば、2-シクロペンチルエチル基)、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルプロピル基(たとえば、3-シクロヘキシルプロピル基)などがあげられる。これらのシクロアルキル部分には、任意の置換基を有していてもよい。
「ヘテロシクロアルキル基」とは、飽和の単環の複素環を表わす。たとえば、ピロリジニル基(たとえば、1-ピロリジニル基、2-ピロリジニル基、3-ピロリジニル基)、ピペリジニル基(たとえば、1-ピペリジニル基、4-ピペリジニル基)、ホモピペリジニル基(たとえば、1-ホモピペリジニル基、4-ホモピペリジニル基)、テトラヒドロフラニル基(たとえば、2-テトラヒドロフラニル基、3-テトラヒドロフラニル基)、テトラヒドロピラニル基(たとえば、4-テトラヒドロピラニル基)、ピペラジニル基(たとえば、1-ピペラジニル基)、ホモピペラジニル基(1-ピペラジニル基)などがあげられる。
なお、本明細書において複素環というときは前記「複素環」を意味するものである。
「アリール基」とは、芳香族炭素環を表わし、たとえば、フェニル基、ナフチル基などがあげられる。
「アルケニルアルキル基」とは、前記C1~C6アルキル基に前記C2~C6アルケニル基が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。たとえばアリル基、2-ペンテニル基、4-ペンテニル基、プレニル基、2-ヘキセニル基、5-ヘキセニル基、2-メチルアリル基、ブト-3-エン-1-イル基、2-メチルブト-3-エン-1-イル基などがあげられる。
「ヘテロシクロアルケニル基」とは、環内の任意の位置に二重結合を1つ有する単環の複素環を表わす。たとえば、ジヒドロフリル基(たとえば、2,5-ジヒドロフラン-3-イル基)、ジヒドロピラニル基(たとえば、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル基)、ジヒドロピロリル基(たとえば、3-ピロリン-3-イル基)、テトラヒドロピリジル基(たとえば、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル基)、ジヒドロチエニル基(たとえば、2,5-ジヒドロチオフェン-3-イル基)、ジヒドロチオピラニル基(たとえば、5,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル基)、デヒドロホモピペリジニル基(たとえば、4,5-デヒドロホモピペリジン-4-イル基)などがあげられる。
「ヘテロシクロアルケニルアルキル基」とは、前記C1~C6アルキル基に前記ヘテロシクロアルケニル基が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。たとえば、ジヒドロフリルメチル基(たとえば、2,5-ジヒドロフラン-3-イルメチル基)、ジヒドロピラニルメチル基(たとえば、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル基)、ジヒドロピロリルメチル基(たとえば、3-ピロリン-3-イルメチル基)、テトラヒドロピリジルメチル基(たとえば、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルメチル基)、テトラヒドロピリジルエチル基(たとえば、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル-2-エチル基)、ジヒドロチエニルメチル基(たとえば、2,5-ジヒドロチオフェン-3-イルメチル基)、ジヒドロチオピラニルメチル基(たとえば、5,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イルメチル基)、デヒドロホモピペリジニルメチル基(たとえば、4,5-デヒドロホモピペリジン-4-イルメチル基)などがあげられる。
「アルキニルアルキル基」とは、前記C1~C6アルキル基に前記C2~C6アルキニル基が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。たとえば、2-プロピニル基、2-ブチニル基、2-ペンチニル基、4-メチル-2-ペンチニル基などがあげられる。
「アルケニレン」とは、1個またはそれ以上の二重結合をもつ直鎖または分岐状の炭素原子数2~6のアルケニレン基を意味し、具体例としては、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=C(CH3)-CH2-などがあげられる。
「アルキニレン」とは、1個またはそれ以上の三重結合をもつ直鎖または分岐状の炭素原子数2~6のアルキニレン基を意味し、具体例としては、
などがあげられる。
「含窒素複素環」とは、少なくとも1個のNを含む、飽和または不飽和の複素環を表わす。具体例としては、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、チアゾリジン環、モルフォリン環、チオモルフォリン環、ジヒドロピロール環などがあげられるが、これらに限定されるものではない。置換基の例としては、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基などがあげられる。
本発明においては、前記一般式(I)中、R1、R2およびR3の少なくとも1つが水素原子でないピリドン誘導体またはその塩は好ましい。また、かかるピリドン誘導体またはその塩において、環Aがアリールまたはヘテロアリールであるものはより好ましく、環Aがフェニル基であるものはさらにより好ましい。
一般式(I)においてR1、R2およびR3の位置はとくに限定されない。例えば環Aがフェニル基である場合、R1、R2およびR3の少なくとも1つが水素原子以外の基であるものは好ましい。また、環Aがフェニル基である場合、R1、R2およびR3の少なくとも1つが水素原子以外の基であり、かつ当該水素原子以外の基がヒダントイン環(イミダゾリジン-2,4-ジオン環)との結合位置に対して環A上のメタ位のみ、パラ位のみ、またはメタ位およびパラ位に存在するものはそれぞれより好ましい。
一般式(I)におけるR1およびR2として好ましいC1~C6ハロアルキル基は、C1~C3ハロアルキル基であり、トリフルオロメチル基はとくに好ましい。
R1として、ハロゲン原子、シアノ基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基または-J1-X1-R5(式中、J1は単結合もしくはアルキレン、X1は単結合、酸素原子もしくは硫黄原子、R5は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基);
R2として、水素原子、ハロゲン原子、C1~C6アルコキシ基またはC1~C6アルキル基;および
R3として、水素原子、フッ素原子またはメチル基である。
上記(3)~(5)に記載の発明において、環Aがフェニル基であり、R1、R2およびR3のうちの水素原子以外の基がヒダントイン環との結合位置に対して環A上のメタ位のみ、パラ位のみ、またはメタ位およびパラ位に存在するものはそれぞれより好ましい。
R1として、ハロゲン原子、シアノ基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基または-J1-X1-R5(式中、J1は単結合もしくはアルキレン、X1は単結合、酸素原子もしくは硫黄原子、R5は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基);
R2として、水素原子、ハロゲン原子、C1~C6アルコキシ基またはC1~C6アルキル基;および
R3として、水素原子、フッ素原子またはメチル基。
上記(6)に記載の発明において、環Aがフェニル基であり、R1、R2およびR3のうちの水素原子以外の基がヒダントイン環との結合位置に対して環A上のメタ位のみ、パラ位のみ、またはメタ位およびパラ位に存在するものはそれぞれより好ましい。
R1として、ハロゲン原子、シアノ基、メチル基、C1~C6アルコキシ基または-J1-X1-R5(式中、J1は単結合もしくはアルキレン、X1は単結合、酸素原子もしくは硫黄原子、R5は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基);
R2として、水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基またはメチル基;および
R3として、水素原子、フッ素原子またはメチル基。
上記(7)に記載の発明において、環Aがフェニル基であり、R1、R2およびR3のうちの水素原子以外の基がヒダントイン環との結合位置に対して環A上のメタ位のみ、パラ位のみ、またはメタ位およびパラ位に存在するものはそれぞれより好ましい。
(3’) 上記(3)に記載の発明にかかるピリドン誘導体またはその塩のうち、前記一般式(I)中、R1、R2およびR3の1つまたは2つ以上がそれぞれ下記から選択されるピリドン誘導体またはその塩も薬理効果などの点からそれぞれより好ましい:
R1として、ハロゲン原子、シアノ基、メチル基または-J1-X1-R5(式中、J1は単結合もしくはアルキレン、X1は単結合、酸素原子もしくは硫黄原子、R5は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基);
R2として、水素原子、フッ素原子またはメチル基;および
R3として、水素原子、フッ素原子またはメチル基。上記(3’)に記載の発明において、環Aがフェニル基であり、R1、R2およびR3のうちの水素原子以外の基がヒダントイン環との結合位置に対して環A上のメタ位のみ、パラ位のみ、またはメタ位およびパラ位に存在するものはそれぞれより好ましい。
R1として、ハロゲン原子、シアノ基、メチル基または-J1-X1-R5(式中、J1は単結合もしくはアルキレン、X1は単結合、酸素原子もしくは硫黄原子、R5は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基);
R2として、水素原子、フッ素原子またはメチル基;および
R3として、水素原子、フッ素原子またはメチル基。
この場合、環Aがフェニル基であり、R1、R2およびR3のうちの水素原子以外の基がヒダントイン環との結合位置に対して環A上のメタ位のみ、パラ位のみ、またはメタ位およびパラ位に存在するものはそれぞれより好ましい。
R1が、フッ素原子、メチル基または-J1-X1-R5(式中、J1は単結合もしくはアルキレン、X1は単結合、酸素原子もしくは硫黄原子、R5は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基);
R2が、水素原子、フッ素原子またはメチル基;および
R3が、水素原子、フッ素原子またはメチル基。
上記(3”)に記載の発明において、環Aがフェニル基であり、R1、R2およびR3のうちの水素原子以外の基がヒダントイン環との結合位置に対して環A上のメタ位のみ、パラ位のみ、またはメタ位およびパラ位に存在するものはそれぞれより好ましい。
R1が、フッ素原子、メチル基または-J1-X1-R5(式中、J1は単結合もしくはアルキレン、X1は単結合、酸素原子もしくは硫黄原子、R5は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基);
R2が、水素原子、フッ素原子またはメチル基;および
R3が、水素原子、フッ素原子またはメチル基。
この場合、環Aがフェニル基であり、R1、R2およびR3のうちの水素原子以外の基がヒダントイン環との結合位置に対して環A上のメタ位のみ、パラ位のみ、またはメタ位およびパラ位に存在するものはそれぞれより好ましい。
R4において、C1~C6ハロアルキル基としてはトリフルオロメチル基が好ましく、C1~C6アルコキシ基としてはメトキシ基が好ましい。
上記(8)に記載の発明にかかるピリドン誘導体またはその塩において、環Aがフェニル基であり、R1、R2およびR3のうちの水素原子以外の基がヒダントイン環との結合位置に対して環A上のメタ位のみ、パラ位のみ、またはメタ位およびパラ位に存在するものはそれぞれより好ましい。
上記(1)~(9)のいずれかに記載のピリドン誘導体またはその塩において、R1が-J1-X1-R5である場合、X1が単結合または酸素原子であるものは好ましい。
上記各(1)~(9)のいずれかに記載のピリドン誘導体またはその塩において、R1が-J1-X1-R5である場合、R5が置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよいヘテロアリール基であるものは好ましい。
また、一般式(I)で表される本発明のピリドン誘導体の塩としては、薬理学的に許容される塩であればとくに制限されず、たとえば、無機塩基との塩、有機塩基との塩などがあげられる。無機塩基との塩の例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩などのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩などがあげられる。有機塩基との塩の例としては、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジベンジルエタノールアミン塩、ベンジルアミン塩、2-メチルベンジルアミン塩、α-メチルベンジルアミン塩、ブルシン塩、キニーネ塩、キニジン塩、シンコニン塩、シンコニジン塩、アルギニン塩などがあげられる。
以下の製造方法において使用される「保護基」の具体例としては、水酸基またはカルボキシル基の保護基として、tert-ブチル基、ベンジル基、o-メチルベンジル基、p-ニトロベンジル基、p-メトキシベンジル基、o-クロロベンジル基、2,4-ジクロロベンジル基、p-ブロモベンジル基、アリル基、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、o-メチルベンジルオキシカルボニル基、p-ニトロベンジルオキシカルボニル基、p-メトキシベンジルオキシカルボニル基、o-クロロベンジルオキシカルボニル基、2,4-ジクロロベンジルオキシカルボニル基、p-ブロモベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基などがあげられ、カルボニル基の保護基として、たとえばエタンジオール、プロパンジオール、メルカプトエタノール、メルカプトプロパノール、エタンジチオール、プロパンジチオールなどから誘導される保護基があげられる。
(式中、A、R1、R2、R3およびR4は前記と同じ;Xは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基)
工程1においては、一般式(II)で表される化合物と一般式(III)で表される化合物を塩基の存在下反応し、一般式(IV)で表される化合物を製造する。一般式(III)で表される化合物の代わりに、一般式(III)で表される化合物の互変異性体である一般式(V)
で表される化合物を用いても同様に製造することができる。好適な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどがあげられる。反応を円滑に行うために添加物を共存させてもよく、添加物として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムヨージド、臭化カリウム、臭化ナトリウムまたはテトラブチルアンモニウムブロミドなどを加えることができる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、2-メトキシエタノールまたはそれらの混合溶媒などが好ましい。また、反応溶媒として水を添加することもできる。添加量は特に限定されず、例えば、10%以下が好ましい。反応温度はとくに限定されず、たとえば室温~60℃が好ましい。反応時間は、1時間~2日間が好ましい。
工程2においては、化合物(II)を塩存在下、シアン化物との反応を経て化合物(I)を製造する。好適な塩としては、炭酸アンモニウムまたは炭酸水素アンモニウムなどがあげられる。好適なシアン化物としては、シアン化カリウムまたはシアン化ナトリウムなどがあげられる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、水、アンモニア水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度はとくに限定されず、たとえば50℃~120℃が好ましい。反応時間は、1時間~10日間が好ましい。本工程において得られる一般式(I)で表される化合物は、反応終了後の処理方法次第で、その塩の形態として得ることもできる。
などのアミン誘導体基;Pは保護基;MはMgBr、MgCl、Li、ZnBrまたはZnCl)
工程3においては、一般式(III)で表される化合物と一般式(VI)で表される化合物を塩基の存在下反応し、一般式(VII)で表される化合物を製造する。一般式(III)で表される化合物の代わりに、一般式(III)で表される化合物の互変異性体である一般式(V)
で表される化合物を用いても同様に製造することができる。好適な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなどがあげられる。反応を円滑に行うために添加物を共存させてもよく、添加物として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムヨージド、臭化カリウム、臭化ナトリウムまたはテトラブチルアンモニウムブロミドなどを加えることができる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、2-メトキシエタノールまたはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度はとくに限定されず、たとえば室温~60℃が好ましい。反応時間は、1時間~2日間が好ましい。
工程4においては、一般式(VII)で表される化合物(II)を無機塩基水溶液の存在下に加水分解して、化合物(VIII)を製造する。好適な無機塩基水溶液としては、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液または水酸化リチウム水溶液などがあげられる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンまたはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度はとくに限定されず、例えば室温~60℃が好ましい。反応時間は、1~96時間が好ましい。本工程において得られる一般式(VIII)で表される化合物の形態は、カルボン酸、カルボン酸ナトリウム、カルボン酸カリウム、カルボン酸リチウム、無機塩(塩化ナトリウム、塩化カリウムまたは塩化リチウム)とカルボン酸との混合物などである。
工程5においては、工程4で得られた化合物(VIII)を活性化されたカルボン酸誘導体とし、アミンまたはその塩と反応し、化合物(IX)で表される化合物を製造する。活性化されたカルボン酸誘導体としては、例えば、カルボン酸を塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化オキサリル、臭化チオニル等で処理することにより得られる酸ハロゲン化物;1-エチル-3’-(3’-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩またはジシクロへキシルカルボジイミド等の縮合剤で縮合することにより得られる活性エステル;カルボン酸をクロロ炭酸エチル、ピバロイルクロリド、クロロ炭酸イソブチル等と反応させることにより得られる混合酸無水物等があげられる。また、上記反応においては、必要に応じて塩基を共存させることができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、tert-ブチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン等の有機アミンがあげられ、好ましくはトリエチルアミン、ピリジンまたはN-メチルモルホリンである。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどが好ましい。反応温度はとくに限定されず、たとえば0℃~60℃が好ましい。反応時間は、1~96時間が好ましい。
工程6においては、工程5で得られた化合物(IX)と一般式(X)で表される化合物を反応させて化合物(II)を製造する。化合物(X)としては、一般式(XI)で表される化合物をノルマルブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウムなどの塩基を用い、ハロメタル交換により調製したリチウム試薬;マグネシウムやイソプロピルマグネシウムブロミドまたはイソプロピルマグネシウムクロリドなどにより調製したグリニャール試薬;活性化した亜鉛、臭化亜鉛または塩化亜鉛などにより調製した亜鉛試薬などがあげられる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサンまたはジメトキシエタンなどが好ましい。反応温度はとくに限定されず、たとえば-100℃~室温が好ましい。反応時間は、1~24時間が好ましい。
工程7においては、工程6にして、一般式(VII)で表される化合物と一般式(X)で表される化合物を反応させて化合物(II)を製造する。
(式中、A、R1、R2、R3およびR4は前記と同じ;Xは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基)
工程8においては、一般式(XII)で表される化合物を、一般式(XIV)で表される中間体と反応し、化合物(II)を製造する。中間体(XIV)は、酸ハライドとルイス酸から得られる活性中間体;酸無水物とルイス酸から得られる活性中間体;カルボン酸と脱水剤から得られる活性中間体があげられる。酸ハライドとしては、クロロアセチルクロリド、クロロアセチルブロミド、ブロモアセチルブロミド、ブロモアセチルクロリドまたはヨードアセチルクロリドなどがあげられる。酸無水物としては、クロロ酢酸無水物、ブロモ酢酸無水物またはヨード酢酸無水物などがあげられる。カルボン酸としては、クロロ酢酸、ブロモ酢酸またはヨード酢酸などがあげられる。ルイス酸としては、塩化アルミニウム、塩化亜鉛などがあげられる。脱水剤としては、五酸化リンなどがあげられる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどが好ましく、反応溶媒を用いなくてもよい。反応温度はとくに限定されず、たとえば0℃~100℃が好ましい。反応時間は、1~24時間が好ましい。
工程9においては、一般式(XII)で表される化合物を、一般式(XV)で表される中間体と反応し、化合物(XIII)を製造する。中間体(XV)は、酢酸ハライドとルイス酸から得られる活性中間体;酢酸無水物とルイス酸から得られる活性中間体;酢酸と脱水剤から得られる活性中間体があげられる。酢酸ハライドとしては、塩化アセチル、臭化アセチルまたはヨウ化アセチルなどがあげられる。ルイス酸としては、塩化アルミニウム、塩化亜鉛などがあげられる。脱水剤としては、五酸化リンなどがあげられる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどが好ましく、反応溶媒を用いなくてもよい。反応温度はとくに限定されず、たとえば0℃~100℃が好ましい。反応時間は、1~24時間が好ましい。
工程10においては、一般式(XIII)で表される化合物を、ハロゲン化剤と反応し、化合物(II)を製造する。ハロゲン化剤としては、N-クロロコハク酸、N-ブロモコハク酸、N-ヨードコハク酸またはベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミドなどがあげられる。反応に適当な酸を用いることで反応が促進される。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどが好ましい。反応温度はとくに限定されず、たとえば0℃~100℃が好ましい。反応時間は、1~72時間が好ましい。
なお、以下に示す1H-NMRスペクトルは、重クロロホルム(CDCl3)または重ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)を溶媒とし、テトラメチルシラン(TMS)を内部標準として、JNM-ECA400型スペクトルメーター(400MHz、日本電子(株)製)で測定した。化学シフトの測定結果は、δ値をppmで示し、結合定数のJ値をHzで示した。略号のsはsinglet、dはdoublet、tはtriplet、qはquartet、mはmultiplet、brはbroadを意味する。質量スペクトル(エレクトロスプレーイオン化法:ESI-MS)測定には、サーモフィッシャーサイエンティフィック(株)製Exactiveを使用した。
3-メチル-2-ピリドン(III-1)(5.0g、45.8mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(91mL)溶液に、60%水素化ナトリウム(1.8g、45.8mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応液に臭化フェナシル(II-1)(9.1g、45.8mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に水をゆっくり加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、化合物(IV-1)(500mg、2.2mmol)を黄色固体として得た。
前記化合物(IV-1)(7.0g、30.8mmol)、シアン化カリウム(2.7g、41.5mmol)及び炭酸アンモニウム(11.8g、123mmol)のエタノール(30mL)および水(30mL)懸濁液を密閉し、90℃で89時間撹拌した。放冷後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、クロロホルムを加え、ろ取し、クロロホルムで洗浄し、乾燥することで、化合物(I-1)(収量1.14g、収率26%)を黄色固体として得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.12 (3H, s), 4.28 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.85 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.08 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.14 (1H, dd, J=1.4, 6.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J=1.4, 6.8 Hz), 7.37-7.44 (3H, m), 7.63-7.66 (2H, m), 8.35 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z : 298 [M+H]+.
前記化合物(III-1)(227mg、2.1mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(10mL)に、炭酸セシウム(745mg、2.3mmol)と4’-メトキシフェナシルブロミド(II-2)(500mg、2.2mmol)を加え、室温で3.5時間撹拌した。氷冷下にて水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、化合物(IV-2)(収量440mg、収率82%)を薄黄色固体として得た。
前記化合物(IV-2)(436mg、1.7mmol)、シアン化カリウム(132mg、2.0mmol)及び炭酸アンモニウム(651mg、6.8mmol)のエタノール懸濁液(1.5mL)に、水(1.5mL)を加え密閉し、100℃で45時間撹拌した。放冷後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、化合物(I-2)(収量370mg、収率67%)を淡黄色固体として得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.00 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.44 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.55 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.9 Hz), 6.98 (2H, td, J=2.5, 9.2 Hz), 7.20-7.31 (2H, m), 7.53 (2H, td, J=2.5, 9.2 Hz), 8.42 (1H, s), 10.80 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 328 [M+H]+.
前記化合物(III-1)(232mg、2.1mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、炭酸セシウム(762mg、2.4mmol)及び4’-シアノフェナシルブロミド(II-3)(500mg、2.2mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。氷冷下にて水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製することで、化合物(IV-3)(収量440mg、収率82%)を薄黄色固体として得た。
前記化合物(I-2)と同様な製造方法により、前記化合物(IV-3)から化合物(I-3)(収量35mg、収率10%)を淡黄色固体として得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.98 (3H, s), 4.47 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.67 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.13 (1H, t, J=6.7 Hz), 7.25-7.31 (2H, m), 7.80-7.86 (2H, m), 7.90-7.97 (2H, m), 8.74 (1H, s), 11.01 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 323 [M+H]+.
5-(3-メトキシフェニル)-5-[(3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(I-4)の製造
前記化合物(IV-3)と同様な製造方法により、前記化合物(III-1)と化合物(II-4)から化合物(IV-4)(収量496mg、収率93%)を黄色油状物として得た。
前記化合物(I-2)と同様な製造方法により、前記化合物(IV-4)から化合物(I-4)(収量425mg、収率67%)を淡黄色固体として得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.00 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.47 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.59 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.9 Hz), 6.95 (1H, ddd, J=0.9, 2.3, 8.2 Hz), 7.18-7.26 (3H, m), 7.29 (1H, m), 7.35 (1H, t, J=8.0 Hz), 8.58 (1H, s), 10.85 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 328 [M+H]+.
前記化合物(III-1)(253mg、2.3mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(10mL)に、60%水素化ナトリウム(102mg、2.6mmol)を加えた後、3-(ブロモアセチル)チオフェン(II-5)(500mg、2.4mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。氷冷下にて水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、化合物(IV-5)(収量371mg、収率69%)を得た。
前記化合物(I-2)と同様な製造方法により、前記化合物(IV-5)から化合物(I-5)(収量270mg、収率56%)を淡黄色固体として得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.00 (3H, s), 4.48 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.53 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.10 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.21 (1H, dd, J=1.4, 6.9 Hz), 7.25-7.32 (2H, m), 7.59-7.64 (2H, m), 8.58 (1H, s), 10.87 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 304 [M+H]+.
前記化合物(III-1)(217mg、2.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(10mL)に、60%水素化ナトリウム(88mg、2.2mmol)を加えた後、2-(2-ブロモアセチル)ベンゾフラン(II-6)(500mg、2.1mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。氷冷下にて水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製し、化合物(IV-6)(収量115mg、収率22%)を得た。
前記化合物(I-2)と同様な製造方法により、前記化合物(IV-6)から化合物(I-6)(収量58mg、収率40%)を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.99 (3H, s), 4.71 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.79 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.14 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.14 (1H, d, J=0.9 Hz), 7.26-7.33 (3H, m), 7.36 (1H, dt, J=1.4, 7.3 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.68 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.65 (1H, s), 11.10 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 338 [M+H]+.
前記化合物(III-1)(370mg、3.4mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(10mL)に、60%水素化ナトリウム(339mg、8.5mmol)を加えた後、2-(ブロモアセチル)ピペリジン臭化水素塩(II-7)(1.0g、3.6mmol)を加え、室温で4.5時間撹拌した。氷冷下にて水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製し、化合物(IV-7)(収量70mg、収率9.1%)を得た。
前記化合物(IV-7)(70mg、0.31mmol)、シアン化カリウム(24mg、0.37mmol)及び炭酸アンモニウム(118mg、1.22mmol)のエタノール懸濁液(0.3mL)に、水(0.3mL)を加え密閉し、100℃で65時間撹拌した。放冷後、減圧下で溶媒を留去し、メタノールを加え析出した固体をろ過により除去した。減圧下ろ液の溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製し、化合物(I-7)(収量35mg、収率38%)を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.99 (3H, s), 4.73 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.83 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.25-7.34 (2H, m), 7.43 (1H, ddd, J=0.9, 5.0, 7.8 Hz), 7.53 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.90 (1H, dt, J=1.8, 7.8 Hz), 8.40 (1H, s), 8.65 (1H, m), 10.88 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 299 [M+H]+.
前記化合物(IV-7)と同様な製造方法により、前記化合物(III-1)と3-(ブロモアセチル)ピリジン臭化水素酸塩化合物(II-8)から化合物(IV-8)(収量469mg、収率61%)を得た。
前記化合物(IV-8)(469mg、2.1mmol)、シアン化カリウム(160mg、2.5mmol)及び炭酸アンモニウム(789mg、8.2mmol)のエタノール懸濁液(1mL)に、水(1mL)を加え密閉し、100℃で65時間撹拌した。放冷後、減圧下で溶媒を留去し、メタノールを加え析出した固体をろ過により除去した。減圧下ろ液の溶媒を留去し、少量のクロロホルムに溶解した後、ヘキサンを加え析出した固体をろ取した。固体をクロロホルムで洗浄することで、化合物(I-8)(収量295mg、収率48%)を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.98 (3H, s), 4.52 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.66 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.13 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.29 (2H, dd, J=0.9, 6.4 Hz), 7.46 (1H, m), 8.00 (1H, m), 8.58 (1H, dd, J=1.6, 4.8 Hz), 8.81 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=1.8 Hz), 11.07 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 299 [M+H]+.
4’-フェノキシアセトフェノン(XIII-1)(1.0g、4.7mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(1.8g、4.7mmol)を加え、室温で14時間撹拌した後、8時間加熱還流した。放冷後、反応溶液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製することで、化合物(II-9)(収量1.0g、収率69%)を得た。
前記化合物(IV-3)と同様な製造方法により、前記化合物(III-1)と前記化合物(II-9)から化合物(IV-9)(収量218mg、収率42%)を得た。
工程3
前記化合物(IV-9)(218mg、0.68mmol)、シアン化カリウム(53mg、0.82mmol)及び炭酸アンモニウム(262mg、2.73mmol)のエタノール懸濁液(0.7mL)に、水(0.7mL)を加え密閉し、100℃で66時間撹拌した。放冷後、反応溶液を水で希釈し析出した固体をろ取した。水で洗浄した後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製することで、化合物(I-9)(収量160mg、収率58%)を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.00 (3H, s), 4.46 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.61 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.12 (1H, t, J=6.6 Hz), 6.99-7.09 (4H, m), 7.17 (1H, m), 7.23-7.32 (2H, m), 7.37-7.44 (2H, m), 7.63 (2H, td, J=2.5, 9.2 Hz), 8.60 (1H, s), 10.87 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 390 [M+H]+.
前記化合物(III-1)(133mg、1.2mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(10mL)に、炭酸セシウム(436mg、1.3mmol)と3’,4’-ジフルオロフェナシルブロミド(II-10)(300mg、1.3mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、析出した固体をろ取した。水で洗浄することで、化合物(IV-10)(収量206mg、収率64%)を黄色固体として得た。
前記化合物(IV-10)(206mg、0.78mmol)、シアン化カリウム(61mg、0.94mmol)及び炭酸アンモニウム(301mg、3.13mmol)のエタノール懸濁液(0.8mL)に、水(0.8mL)を加え密閉し、100℃で67時間撹拌した。放冷後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣にクロロホルムを加え、析出した固体をろ取することで、化合物(I-10)(収量119mg、収率46%)を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.98 (3H, s), 4.46 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.61 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.13 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.22-7.33 (2H, m), 7.45-7.58 (2H, m), 7.69 (1H, ddd, J=2.3, 7.8, 12.4 Hz), 8.66 (1H, s), 10.99 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 334 [M+H]+.
前記化合物(III-1)(250mg、2.3mmol)のジメチルスルホキシド溶液(4.6mL)に、炭酸カリウム(791mg、5.7mmol)と4’-ブロモフェナシルブロミド(II-11)(636mg、2.3mmol)を加え、室温で撹拌した。TLCにより反応の完結を確認後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製することで、化合物(IV-11)(収量553mg、収率79%)を得た。
前記化合物(IV-11)(300mg、0.98mmol)、シアン化カリウム(77mg、1.18mmol)及び炭酸アンモニウム(377mg、3.92mmol)のエタノール懸濁液(0.98mL)に、水(0.98mL)を加え密閉し、100℃で48時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加え析出した固体をろ取し、クロロホルムで洗浄することで、化合物(I-11)(収量230mg、収率62%)を得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.99 (3H, s), 4.45 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.62 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.12 (1H, t, J=6.7 Hz), 7.27 (2H, dd, J=6.9, 13.7 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.65 (1H, s), 10.92 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 376, 378 [M+H]+.
前記化合物(IV-10)と同様な製造方法により、前記化合物(III-1)と4’-フルオロ-3’-メトキシアセトフェノン化合物(II-12)から化合物(IV-12)(収量153mg、収率48%)を得た。
前記化合物(IV-12)(153mg、0.56mmol)、シアン化カリウム(43mg、0.67mmol)及び炭酸アンモニウム(213mg、2.22mmol)のエタノール懸濁液(1.0mL)に、水(1.0mL)を加え密閉し、100℃で66時間撹拌した。放冷後、反応溶液に水を加え析出した固体をろ取し、水で洗浄することで、化合物(I-12)(収量129mg、収率67%)を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.99 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.45 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.57 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.12 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.20-7.26 (2H, m), 7.29 (1H, m), 7.39 (1H, m), 7.48 (1H, dd, J=2.3, 12.8 Hz), 8.59 (1H, s), 10.90 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 346 [M+H]+.
氷冷下、4’-ヒドロキシアセトフェノン(XIII-2)(2.0g、14.6mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(5.1mL、29.4mmol)のジクロロメタン溶液中に、メトキシメチルクロリド(1.3mL、17.6mmol)を滴下し室温で14時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製することで、化合物(XIII-3)(収量2.7g、収率99%)を無色油状物として得た。
氷冷下、前記化合物(XIII-3)(2.7g、15.0mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30mL)に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(5.6g、15.0mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製することで、化合物(II-13)(収量312mg、収率8.0%)を得た。
工程3
前記化合物(II-3)と同様な製造方法により、前記化合物(III-1)と前記化合物(II-13)から化合物(IV-13)(収量147mg、収率45%)を得た。
前記化合物(I-12)と同様な製造方法により、前記化合物(IV-13)から化合物(I-13)(収量38mg、収率26%)を黄色固体として得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.00 (3H, s), 3.37 (3H, s), 4.45 (1H, d, J= 13.7 Hz), 4.58 (1H, d, J=13.7 Hz), 5.21 (2H, s), 6.11 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.07 (2H, td, J=2.5, 8.7 Hz), 7.22-7.31 (2H, m), 7.54 (2H, td, J=2.5, 8.7 Hz), 8.52 (1H, s), 10.81 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 358 [M+H]+.
前記化合物(IV-5)と同様な製造方法により、前記化合物(III-1)と3’-フルオロ-4’-メトキシアセトフェノン化合物(II-14)から化合物(IV-14)(収量239mg、収率75%)を得た。
前記化合物(IV-14)(237mg、0.86mmol)、シアン化カリウム(67mg、1.03mmol)及び炭酸アンモニウム(331mg、3.44mmol)のエタノール懸濁液(950μL)に、28%アンモニア水(950μL)を加え密閉し、100℃で64時間撹拌した。放冷後、反応溶液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製することで、化合物(II-14)(収量98mg、収率33%)を黄色固体として得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.00 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.49 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.57 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.12 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.18-7.31 (4H, m), 7.41 (1H, dd, J=1.8, 8.2 Hz), 8.63 (1H, s), 10.91 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 346 [M+H]+.
前記化合物(III-1)(2.1g、19.1mmol)のアセトン溶液(30mL)に、炭酸カリウム(3.1g、22.6mmol)と4’-フルオロフェナシルクロリド(II-15)(3.0g、17.4mmol)を加え、19時間加熱還流した。放冷後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製することで、化合物(IV-15)(収量2.6g、収率61%)を得た。
前記化合物(IV-15)(200mg、0.82mmol)、シアン化カリウム(64mg、0.98mmol)及び炭酸アンモニウム(313mg、3.26mmol)のエタノール懸濁液(0.8mL)に、28%アンモニア水溶液(0.8mL)を加え密閉し、100℃で64時間撹拌した。放冷後、反応溶液を水で希釈し析出した固体をろ取し、水で洗浄することで、化合物(I-15)(収量178mg、収率69%)を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.99 (3H, s), 4.45 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.61 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.23-7.31 (4H, m), 7.64-7.71 (2H, m), 8.62 (1H, s), 10.89 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 316 [M+H]+.
前記化合物(III-1)と同様な製造方法により、化合物(III-1)と2-ブロモ-1-(3,4-ジメトキシフェニル)エタノン(II-16)から化合物(IV-16)(収量231mg、収率73%)を無色固体として得た。
前記化合物(IV-16)(230mg、0.80mmol)、シアン化カリウム(83mg、0.98mmol)及び炭酸アンモニウム(308mg、3.20mmol)のエタノール懸濁液(0.8mL)に、28%アンモニア水溶液(0.8mL)を加え密閉し、100℃で65時間撹拌した。放冷後、減圧下で溶媒を留去し、メタノールを加え析出した固体をろ過により除去した。減圧下ろ液の溶媒を留去し、少量のクロロホルムに溶解した。ヘキサンを加え析出した固体をろ取した後、クロロホルムで洗浄することで、化合物(I-16)(収量46mg、収率16%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.00 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.48 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.54 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.6 Hz), 6.99 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.1, 8.7 Hz), 7.19-7.32 (3H, m), 8.55 (1H, s), 10.80 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 358 [M+H]+.
前記化合物(III-1)(330mg、3.0mmol)のジメチルスルホキシド溶液(5.5mL)に炭酸カリウム(950mg、6.9mmol)と4’-tert-ブチルフェナシルクロリド(II-17)(300mg、2.7mmol)を加え、室温で撹拌した。TLCにより反応の完結を確認後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製することで、化合物(IV-17)(収量723mg、収率93%)を得た。
前記化合物(IV-17)(300mg、1.1mmol)、シアン化カリウム(83mg、1.3mmol)及び炭酸アンモニウム(407mg、4.2mmol)のエタノール懸濁液(1.1mL)に、28%アンモニア水溶液(1.1mL)を加え密閉し、100℃で64時間撹拌した。放冷後、反応溶液を水で希釈し析出した固体をろ取し、クロロホルムで洗浄することで、化合物(I-17)(収量301mg、収率80%)を得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (9H, s), 2.00 (3H, s), 4.45 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.61 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.12 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.45 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.52 (1H, s), 10.79 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 354 [M+H]+.
前記化合物(IV-11)と同様な製造方法により、前記化合物(III-1)と2’,4’-ジメトキシフェナシルブロミド(II-18)から化合物(IV-18)(収量594mg、収率90%)を得た。
前記化合物(IV-18)(300mg、1.0mmol)、シアン化カリウム(82mg、1.3mmol)及び炭酸アンモニウム(401mg、4.2mmol)のエタノール懸濁液(1.0mL)に、28%アンモニア水溶液(1.0mL)を加え密閉し、100℃で64.25時間撹拌した。放冷後、減圧下で溶媒を留去し、残渣にメタノールを加え析出した固体をろ過により除去した。減圧下ろ液の溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製することで、化合物(I-18)(収量285mg、収率76%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.99 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.36 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.86 (1H, d, J=13.3 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.9 Hz), 6.55 (1H, dd, J=2.3, 8.7 Hz), 6.64 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.21 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.28 (1H, d, J=6.4 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.66 (1H, s), 10.68 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 358 [M+H]+.
前記化合物(IV-3)と同様な製造方法により、前記化合物(III-1)と3’-(トリフルオロメチル)フェナシルブロミド(II-19)から化合物(IV-19)(収量355mg、収率64%)を得た。
前記化合物(I-18)と同様な製造方法により、前記化合物(IV-19)から化合物(I-19)(収量207mg、収率56%)を得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.97 (3H, s), 4.50 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.67 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.13 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.29 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.69 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.77 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.92-8.02 (2H, m), 8.76 (1H, s), 11.00 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 366 [M+H]+.
前記化合物(IV-3)と同様な製造方法により、前記化合物(III-1)と2’,5’-ジメトキシフェナシルブロミド(II-20)から化合物(IV-20)(収量595mg、収率72%)を得た。
前記化合物(I-18)と同様な製造方法により、前記化合物(IV-20)から化合物(I-20)(収量170mg、収率46%)を得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.99 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.43 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.84 (1H, d, J=13.3 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.7 Hz), 6.97 (1H, dd, J=3.0, 9.0 Hz), 7.05 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.09 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.23 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.29 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.73 (1H, s), 10.74 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 358 [M+H]+.
前記化合物(IV-3)と同様な製造方法により、前記化合物(III-1)と4’-フルオロ-2’-メトキシフェナシルブロミド(II-21)から化合物(IV-21)(収量192mg、収率60%)を無色固体として得た。
前記化合物(IV-21)(192mg、0.70mmol)、シアン化カリウム(55mg、0.84mmol)及び炭酸アンモニウム(288mg、2.80mmol)のエタノール懸濁液(0.7mL)に、28%アンモニア水溶液(0.7mL)を加え密閉し、100℃で63時間撹拌した。放冷後、反応溶液を水で希釈し析出した固体をろ取した。水及びクロロホルムで洗浄することで、化合物(I-21)(収量176mg、収率73%)を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.99 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.41 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.85 (1H, d, J=13.3 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.6 Hz), 6.83 (1H, dt, J=2.7, 8.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.7, 11.0 Hz), 7.22 (1H, dd, J=1.4, 6.9 Hz), 7.28 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J=6.4, 8.7 Hz), 7.78 (1H, s), 10.76 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 346 [M+H]+.
前記化合物(IV-3)と同様な製造方法により、前記化合物(III-1)と5-(2-ブロモアセチル)ベンゾフラン(II-22)から化合物(IV-22)(収量224mg、収率70%)を無色固体として得た。
前記化合物(I-15)と同様な製造方法により、前記化合物(IV-22)から化合物(I-22)(収量219mg、収率77%)を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.00 (3H, s), 4.51 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.68 (1H, d, J=13.3 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.03 (1H, dd, J=0.9, 2.3 Hz), 7.23-7.32 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J=2.3, 8.7 Hz), 7.67 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.94 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.05 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.62 (1H, s), 10.85 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 338 [M+H]+.
前記化合物(IV-2)と同様な製造方法により、前記化合物(III-1)と1-(1-ベンゾチオフェン-5-イル)-2-ブロモ-1-エタノン(II-23)から化合物(IV-23)(収量241mg、収率76%)を無色固体として得た。
前記化合物(I-15)と同様な製造方法により、前記化合物(IV-23)から化合物(I-23)(収量262mg、収率64%)を淡黄色固体として得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.00 (3H, s), 4.54 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.72 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.12 (1H, t, J=6.7 Hz), 7.29 (2H, dd, J=0.9, 6.9 Hz), 7.52 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.64 (1H, dd, J=1.8, 8.7 Hz), 7.83 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.08 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.30 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.69 (1H, s), 10.86 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 354 [M+H]+.
前記化合物(II-13)と同様な製造方法により、2’-メトキシ-5’-(トリフルオロメトキシ)アセトフェノン(XIII-4)から化合物(II-24)(収量820mg、収率93%)を無色固体として得た。
前記化合物(IV-3)と同様な製造方法により、前記化合物(III-1)と前記化合物(II-24)から化合物(IV-24)(収量102mg、収率33%)を得た。
工程3
前記化合物(IV-24)(102mg、0.30mmol)、シアン化カリウム(23mg、0.36mmol)及び炭酸アンモニウム(115mg、1.20mmol)のエタノール懸濁液(0.3mL)に、28%アンモニア水溶液(0.3mL)を加え密閉し、100℃で64時間撹拌した。放冷後、反応溶液を水で希釈し析出した固体をろ取し、水で洗浄した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製することで、化合物(I-24)(収量45mg、収率37%)を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.98 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.46 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.82 (1H, d, J=13.3 Hz), 6.12 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.19-7.32 (3H, m), 7.45 (1H, m), 7.51 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.90 (1H, s), 10.85 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 412 [M+H]+.
前記化合物(IV-3)と同様な製造方法により、前記化合物(III-1)と4’-(メチルスルホニル)フェナシルブロミド(II-25)から化合物(IV-25)(収量175mg、収率21%)を得た。
前記化合物(I-17)と同様な製造方法により、前記化合物(IV-25)から化合物(I-25)(収量86mg、収率63%)を得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.99 (3H, s), 3.24 (3H, s), 4.48 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.72 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.14 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.26-7.34 (2H, m), 7.91 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.00 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.72 (1H, s), 10.99 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 376 [M+H]+.
前記化合物(IV-15)と同様な製造方法により、前記化合物(III-1)と2-クロロ-1-クロマン-6-イル-エタノン(II-26)から化合物(IV-26)(収量256mg、収率99%)を得た。
前記化合物(I-21)と同様な製造方法により、前記化合物(IV-26)から化合物(I-26)(収量81mg、収率25%)を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.88-1.95 (2H, m), 2.00 (3H, s), 2.70-2.82 (2H, m), 4.06-4.20 (2H, m), 4.42 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.54 (1H, d, J=13.3 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.9 Hz), 6.77 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.22-7.34 (4H, m), 8.43 (1H, s), 10.75 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 354 [M+H]+.
前記化合物(IV-13)と同様な製造方法により、前記化合物(III-1)と、5’-クロロ-2’-メトキシアセトフェノン(II-27)から化合物(IV-27)(収量228mg、通算収率72%)を得た。
前記化合物(I-17)と同様な製造方法により、前記化合物(IV-27)から化合物(I-27)(収量61mg、収率23%)をベージュ色固体として得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.99 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.45 (1H, d, J=13.2 Hz), 4.82 (1H, d, J=13.2 Hz), 6.12 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.15 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.22 (1H, m), 7.29 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J=2.3, 8.7 Hz), 7.54 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.83 (1H, br s), 10.82 (1H, br s).
MS (ESI-FTMS) m/z 362, 364 [M+H]+.
前記化合物(IV-3)と同様な製造方法により、前記化合物(III-1)と3’-フルオロフェナシルブロミド(II-28)から化合物(IV-28)(収量195mg、収率46%)を得た。
前記化合物(IV-28)(195mg、0.80mmol)、シアン化カリウム(78mg、1.19mmol)及び炭酸アンモニウム(306mg、3.18mmol)のエタノール懸濁液(0.9mL)に、28%アンモニア水溶液(0.9mL)を加え密閉し、100℃で64時間撹拌した。放冷後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、酢酸エチル-ヘキサン(2:1)を加え、析出した固体をろ取することで、化合物(I-28)(収量140mg、収率56%)を得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.99 (3H, s), 4.47 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.62 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.12 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.20-7.31 (3H, m), 7.44-7.53 (3H, m), 8.63 (1H, s), 10.93 (1H, br s).
MS (ESI-FTMS) m/z 316 [M+H]+.
前記化合物(IV-15)と同様な製造方法により、前記化合物(III-1)と2’,4’,5’-トリフルオロフェナシルブロミド(II-29)から化合物(IV-29)(収量130mg、収率25%)を得た。
前記化合物(IV-29)(140mg、0.50mmol)、シアン化カリウム(49mg、0.75mmol)及び炭酸アンモニウム(192mg、2.00mmol)のエタノール懸濁液(0.8mL)に、28%アンモニア水溶液(0.8mL)を加え密閉し、100℃で64時間撹拌した。放冷後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製することで、化合物(I-29)(収量56mg、収率32%)を得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.11 (3H, s), 4.20 (1H, d, J=13.7 Hz), 5.09 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.12 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.04 (1H, m), 7.15 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.30 (1H, s),7.60 (1H, m).
MS (ESI-FTMS) m/z 352 [M+H]+.
前記化合物(III-1)(3g、27.49mmol)及び炭酸カリウム(9.50g、68.73mmol)のジメチルスルホキシド(27.5mL)懸濁液にtert-ブチル 2-ブロモアセタート(VI-1)(4.81mL、32.99mmol)を加え、室温で3.25時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、化合物(VII-1)(収量5.76g、収率94%)を得た。
前記化合物(VII-1)(5.76g、25.8mmol)のクロロホルム(26mL)溶液にトリフルオロ酢酸(26mL)を加え室温で15時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、化合物(VIII-1)(収量4.52g、収率99%)を得た。
前記化合物(VIII-1)(4.31g、25.8mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.02g、30.96mmol)、N-メチルモルホリン(8.51mL、77.40mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物(4.77g、30.96mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(25.8mL)に溶解した後、水溶性カルボジイミド塩酸塩(5.94g、30.96mmol)を加え、室温で194.25時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製することで化合物(IX-1)(収量4.63g、収率85%)を白色固体として得た。
-78℃に冷却した前記化合物(IX-1)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)に、4-フルオロ-3-メチルフェニルマグネシウムブロミド(X-1)の1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液(1.1mL、1.1mmol)を滴下し、-78℃で30分間攪拌した。反応液に2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製し、化合物(IV-30)(収量90mg、収率34%)を無色油状物として得た。
前記化合物(IV-17)と同様な製造方法により、前記化合物(IV-30)から化合物(I-30)(収量30mg、収率26%)を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.11 (3H, s), 2.29 (3H, d, J=1.4 Hz), 4.22 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.82 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.10 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.02 (1H, t, J=8.7 Hz), 7.14 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 8.77 (1H, br s).
MS (ESI-FTMS) m/z 330 [M+H]+.
前記化合物(IV-11)(400mg、1.32mmol)、(4-ピリジン)サイクリックトリオールボレートナトリウム塩(320mg、1.44mmol)およびトリフェニルホスフィン(34mg、0.13mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(6.5mL)溶液を脱気した後、アルゴン雰囲気下、酢酸パラジウム(15mg、0.065mmol)、ヨウ化銅(50mg、0.26mmol)を加え、90℃で15.5時間加熱した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(IV-31)(収量109mg、収率22%)を得た。
オートクレーブ容器に前記化合物(IV-31)(90mg、0.30mmol)、シアン化カリウム(23mg、0.36mmol)、炭酸アンモニウム(114mg、1.18mmol)、エタノール(0.3mL)および飽和アンモニア水(0.3mL)を加え密閉し、100℃で63.75時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(I-31)(収量42mg、収率38%)を得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.00 (3H, s), 4.51 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.68 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.14 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.27-7.32 (2H, m), 7.75 (2H, dd, J=1.8, 4.6 Hz), 7.78 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.66 (2H, d, J=6.0 Hz), 8.69 (1H, s), 10.91 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z: 375 [M+H]+.
前記化合物(IV-11)(500mg、1.63mmol)、3-ピリジンボロン酸(221mg、1.80mmol)およびリン酸三カリウム(555mg、2.61mmol)の1,4-ジオキサン(3.3mL)懸濁液を脱気した後、アルゴン雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(94mg、0.082mmol)を加え、90℃で22.5時間加熱した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(IV-32)(収量232mg、収率47%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.01 (3H, s), 4.52 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.68 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.14 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.29 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.51 (1H, dd, J=4.8, 8.0 Hz), 7.76 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.11 (1H, td, J=2.3, 8.2 Hz), 8.59 (1H, dd, J=1.4, 4.6 Hz), 8.66 (1H, s), 8.93 (1H, d, J=1.8 Hz), 10.89 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z: 375 [M+H]+.
前記化合物(IV-11)(500mg、1.63mmol)、3,3-ジメチルブト-1-イン(222μL、1.80mmol)およびトリエチルアミン(250μL、1.80mmol)のテトラヒドロフラン(3.3mL)溶液を脱気した後、アルゴン雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(94mg、0.082mmol)およびヨウ化銅(31mg、0.16mmol)を加え22.25時間加熱還流した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、前記化合物(IV-33)(収量531mg、定量的)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (9H, s), 1.99 (3H, s), 4.44 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.62 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.22-7.29 (2H, m), 7.41 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.58 (1H, s), 10.88 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z: 378 [M+H]+.
前記化合物(IV-15)(150mg、0.61mmol)、4-メチルフェノール(66mg、0.61mmol)、炭酸カリウム(127mg、0.92mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド懸濁液を3時間加熱還流した。放冷後、反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製することで、化合物(IV-34)(収量122mg、収率60%)を得た。
前記化合物(IV-34)(122mg、0.37mmol)、シアン化カリウム(29mg、0.44mmol)及び炭酸アンモニウム(141mg、1.46mmol)のエタノール懸濁液(0.35mL)に、28%アンモニア水溶液(0.35mL)を加え密閉し、100℃で63時間撹拌した。放冷後、減圧下で溶媒を留去し、メタノールを加え析出した固体を吸引ろ過により除去した。減圧下、ろ液の溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製することで、化合物(I-34)(収量56mg、収率38%)を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.99 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.45 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.60 (1H, d, J=13.3 Hz), 6.12 (1H, t, J=6.9 Hz), 6.93 (2H, td, J=2.5, 8.2 Hz), 7.01 (2H, td, J=2.5, 8.7 Hz), 7.17-7.32 (4H, m), 7.60 (2H, td, J=2.5, 9.2 Hz), 8.57 (1H, d, J=1.4 Hz), 10.85 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 404 [M+H]+.
前記化合物(IV-34)と同様な製造方法により、前記化合物(IV-15)から化合物(IV-35)(収量188mg、収率92%)を緑色油状物として得た。
前記化合物(IV-35)(188mg、0.56mmol)、シアン化カリウム(44mg、0.68mmol)及び炭酸アンモニウム(217mg、2.27mmol)のエタノール懸濁液(0.6mL)に、28%アンモニア水溶液(0.6mL)を加え密閉し、100℃で63時間撹拌した。放冷後、反応溶液を水で希釈、析出した固体をろ取した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製することで、化合物(I-35)(収量101mg、収率45%)を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.99 (3H, s), 2.16 (3H, s), 4.45 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.60 (1H, d, J=13.3 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.4 Hz), 6.89-6.95 (3H, m), 7.14 (1H, dt, J=1.4, 7.2 Hz), 7.20-7.36 (4H, m), 7.59 (2H, td, J=2.5, 8.7 Hz), 8.55 (1H, s), 10.84 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 404 [M+H]+.
前記化合物(III-1)(681mg、6.2mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(20mL)に、炭酸セシウム(2.2g、6.9mmol)及び1-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-ブロモエタノン(II-30)(2.0g、6.6mmol)を加え、室温で2.5時間撹拌した。氷冷下で水を加え析出した固体をろ取し、水で洗浄することで化合物(IV-36)(収量1.9g、収率89%)を得た。
前記化合物(IV-36)(1.3g、3.9mmol)のクロロホルム溶液(10mL)にトリフルオロ酢酸(10mL)を加え、14時間加熱還流した。放冷後、減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルを加え析出した固体をろ取し、ヘキサンで洗浄することで、化合物(IV-37)(収量813mg、収率86%)を得た。
工程3
前記化合物(IV-37)(100mg、0.41mmol)と炭酸カリウム(85mg、0.62mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液(5.0mL)に3-ブロモシクロヘキセン(50μL、0.43mmol)を加え、室温で23時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製することで、化合物(IV-38)(収量115mg、収率86%)を黄色アモルファスとして得た。
前記化合物(I-34)と同様な製造方法により、前記化合物(IV-38)から化合物(I-36)(収量77mg、収率52%)を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47-1.81 (3H, m), 1.85-2.16 (6H, m), 4.44 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.53 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.89 (1H, m), 5.79 (1H, m), 5.92 (1H, m), 6.11 (1H, t, J=6.9 Hz), 6.96-7.03 (2H, m), 7.17-7.32 (2H, m), 7.48-7.56 (2H, m), 8.51 (1H, d, J=1.4 Hz), 10.79 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 394 [M+H]+.
前記化合物(I-36)(50mg、0.13mmol)のメタノール溶液(2.0mL)に、10%パラジウム炭素(20mg)を加え、水素雰囲気下4時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、メタノールで洗浄した。減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製することで、化合物(I-37)(36mg、収率72%)を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.46 (5H, m), 1.48-1.58 (1H, m), 1.66-1.76 (2H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 1.99 (3H, s), 4.32-4.40 (1H, m), 4.43 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.56 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.9 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.20-7.33 (2H, m), 7.50 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.50 (1H, s), 10.78 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 396 [M+H]+.
5-[4-(シクロへキセ-2-エン-1-イルオキシ)-1-メチルフェニル]-5-[(3-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(I-38)の製造
1-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)エタノン(XIII-4)(1.2g、8.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(10mL)に、60%水素化ナトリウム(384mg、9.6mmol)を加え、室温で30分撹拌した。3-ブロモシクロヘキセン(1.5g,9.6mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。氷水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製することで、化合物(XIII-5)(収量1.71g、収率88%)を得た。
前記化合物(XIII-5)(1.0g、4.1mmol)のテトラヒドロフラン溶液(40mL)に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(1.7g、4.0mmol)を加え室温で2時間撹拌後、4時間加熱還流した。放冷後、析出した固体をろ過し、減圧下でろ液の溶媒を留去することで粗化合物(II-31)(収量1.2g)を得た。
工程3
前記化合物(III-1)(407mg、3.7mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(7.5mL)に、炭酸セシウム(1.5g、4.1mmol)及び粗前記化合物(II-31)(1.2g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製することで、化合物(IV-39)(収量449mg、2段階、通算収率33%)を得た。
前記化合物(IV-39)(449mg、1.3mmol)、シアン化カリウム(130mg、2.0mmol)及び炭酸アンモニウム(511mg、5.3mmol)のエタノール懸濁液(1.5mL)に、28%アンモニア水溶液(1.5mL)を加え密閉し、100℃で撹拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去することで、化合物(I-38)(収量410mg、収率76%)を得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.97 (4H, m), 2.08-2.18 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.23 (3H, s), 4.20 (1H, d, J=13.7Hz), 4.78 (1H, m), 4.85 (1H, d, J=13.7Hz), 5.85 (1H, m), 5.96 (1H, m), 6.09 (1H, t, J=6.9Hz), 6.88 (1H, d, J=8.7Hz), 6.93 (1H, s), 7.14 (1H, d, J=6.9Hz), 7.20 (1H, d, J=6.9Hz), 7.34-7.41 (2H, m).
MS (ESI-FTMS) m/z 408 [M+H]+.
前記化合物(XIII-6)(800mg、5.3mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(8.0mL)に、60%水素化ナトリウム(235mg、5.9mmol)を加え室温で撹拌した。ヨウ化シクロペンチル(1.2g、5.9mmol)を加え60℃で3時間撹拌後、80℃で4時間撹拌した。氷水を加え反応を停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製することで、化合物(XIII-7)(収量635mg、収率52%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57-1.94 (8H, m), 2.13 (3H, s), 2.19 (3H, s), 4.20 (1H, d, J=13.7Hz), 4.77 (1H, m), 4.85 (1H, d, J=13.7Hz), 6.08 (1H, t,J=6.9Hz), 6.81 (1H, d J=9.2Hz), 6.90 (1H, br s), 7.14 (1H, d, J=6.9Hz), 7.20 (1H, d, J=6.9Hz), 7.34-7.36 (1H, m), 7.37 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 396 [M+H]+.
前記化合物(III-1)(180mg、1.6mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5.0mL)に、炭酸セシウム(590mg、1.8mmol)及び1-(4-ベンジルフェニル)-2-ブロモエタノン(II-33)(500mg、1.7mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液に水を加えることで析出する固体をろ取し、水で洗浄することで、化合物(IV-41)(収量475mg、収率91%)を得た。
前記化合物(IV-41)(475mg、1.5mmol)、シアン化カリウム(117mg、1.8mmol)及び炭酸アンモニウム(575mg、6.0mmol)のエタノール懸濁液(1.5mL)に、28%アンモニア水溶液(1.5mL)を加え密閉し、100℃で64時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製することで、化合物(I-40)(収量466mg、収率80%)を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.99 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.43 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.59 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.10 (1H, t, J=6.6 Hz), 7.15-7.31 (9H, m), 7.53 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.52 (1H, s), 10.81 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 388 [M+H]+.
氷冷下、1-ベンジル-4-フルオロベンゼン(XII-1)(1.0g、5.4mmol)のジクロロメタン溶液(5.4mL)に、クロロアセチルクロリド(427μL、5.4mmol)及び塩化アルミニウム(716mg、5.4mmol)を加え15分間撹拌した。反応溶液に水を加えクロロホルムで抽出後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで粗化合物(II-34)を得た。
粗前記化合物(II-34)をN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)に溶解させ、炭酸カリウム(1.9g、13.4mmol)を加えた後、前記化合物(III-1)(586mg、5.4mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(2.4mL)を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応溶液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製することで、化合物(IV-43)(収量1.5g、2段階、収率84%)を得た。
工程3
前記化合物(IV-43)(1.4g、4.2mmol)、シアン化カリウム(326mg、5.0mmol)及び炭酸アンモニウム(1.6g、16.7mmol)のエタノール懸濁液(4.2mL)に、水(4.2mL)を加え密閉し、100℃で16時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加え析出した固体をろ取し、クロロホルムで洗浄することにより、化合物(I-41)(収量1.6g、収率95%)を得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.99 (3H, s), 3.94 (2H, s), 4.44 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.60 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.10 (1H, t, J=6.7 Hz), 7.10 (2H, t, J=9.0 Hz), 7.20-7.32 (6H, m), 7.54 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.51 (1H, s), 10.81 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 406 [M+H]+.
前記化合物(I-3)(221mg、0.69mmol)、塩化アンモニウム(110mg、2.06mmol)およびアジ化ナトリウム(124mg、2.06mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(3.4mL)を加え80℃で1時間、110℃で12.5時間加熱攪拌した。反応液を放冷後、2mol/L塩酸を加え析出した固体をろ取した。固体を溶解後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(I-42)(収量101mg、収率40%)を得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.00 (3H, s), 4.51 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.72 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.13 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.30 (2H, d, J=6.4 Hz), 7.86 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.10 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.68 (1H, d, J=1.4 Hz), 10.56 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z: 366 [M+H]+.
前記化合物(IV-11)(400mg、1.3mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロナート(242mg、1.6mmol)及びリン酸三カリウム(695mg、3.3mmol)の1,4-ジオキサン(6.5mL)懸濁液を脱気した後、アルゴン雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(76mg、0.066mmol)を加え90℃で加熱攪拌した。TLCで反応終了を確認後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製し、化合物(IV-44)(収量253mg、収率76%)を得た。
前記化合物(I-17)と同様な製造方法により、前記化合物(IV-44)から化合物(I-43)(収量182mg、収率59%)を得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.00 (3H, s), 4.47 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.62 (1H, d, J=13.7 Hz), 5.31 (1H, d, J=11.4 Hz), 5.89 (1H, d, J=17.9 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.9 Hz), 6.75 (1H, dd, J=10.8, 17.7 Hz), 7.27 (2H, dd, J=6.7, 11.7 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.58 (1H, s), 10.85 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 324 [M+H]+.
前記化合物(IV-3)と同様な製造方法により、前記化合物(III-1)と3’,4’,5’-トリフルオロアセトフェノン(II-35)から化合物(IV-45)(収量189mg、2工程、通算収率19%)を得た。
前記化合物(I-11)と同様な製造方法により、前記化合物(IV-45)から化合物(I-44)(収量158mg、収率70%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.98 (3H, s), 4.47 (1H, m), 4.61 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.14 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.22-7.33 (2H, m), 7.48-7.65 (2H, m), 8.64 (1H, br s), 11.07 (1H, br s).
MS (ESI-FTMS) m/z 352 [M+H]+.
前記化合物(II-21)と同様な製造方法により、4’-プロピルアセトフェノン(XIII-8)から化合物(II-36)(収量743mg、収率>99%)を無色油状物として得た。
前記化合物(IV-4)と同様な製造方法により、前記化合物(III-1)と化合物(II-36)から化合物(IV-46)(収量294mg、収率69%)を得た。
工程3
前記化合物(IV-24)と同様な製造方法により、前記化合物(IV-46)から化合物(I-45)(収量21mg、収率5.8%)を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.58 (2H, sext, J=7.3 Hz), 2.00 (3H, s), 2.56 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.45 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.60 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.6 Hz), 7.18-7.31 (4H, m), 7.52 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.52 (1H, s), 10.80 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z 340 [M+H]+.
ピリジン-2-オール(V-1)(300mg、3.15mmol)および炭酸セシウム(1.13g、3.47mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(6.3mL)を加えた後、前記化合物(V-1)(691mg,3.47mmol)を加え室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(IV-47)(収量 602mg,収率 90%)を得た。
オートクレーブ容器に前記化合物(IV-47)(300mg,1.41mmol)、シアン化カリウム(110mg,1.69mmol)、炭酸アンモニウム(542mg,5.64mmol)およびエタノール(1.4mL)、水(1.4mL)を加え密閉し、100℃で21.5時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取することで、化合物(I-46)(収量226mg、収率57%)を得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.25 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.65 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.19 (1H, dt, J=1.4, 6.9 Hz), 6.39 (1H, dt, J=1.4, 8.7 Hz), 7.35-7.48 (5H, m), 7.60-7.66 (2H, m), 8.58 (1H, s), 10.85 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z: 284 [M+H]+.
前記化合物(IV-47)と同様な製造方法により、前記化合物(V-1)および前記化合物(II-2)から化合物(IV-48)(収量384mg、収率90%)を得た。
オートクレーブ容器に前記化合物(IV-48)(300mg、1.23mmol)、シアン化カリウム(96mg、1.48mmol)、炭酸アンモニウム(474mg、4.93mmol)およびエタノール(1.2mL)、飽和アンモニア水(1.2mL)を加え密閉し、100℃で63.75時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取しクロロホルムで洗浄することで、化合物(I-47)(収量112mg、収率29%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.76 (3H, s), 4.42 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.58 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.19 (1H, dt, J=1.4, 6.9 Hz), 6.39 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.99 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.35-7.43 (2H, m), 7.53 (2H, d, J=9.2 Hz), 8.53 (1H, s), 10.81 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z: 314 [M+H]+.
3-フルオロピリジン-2-オール(V-2)(300mg、3.15mmol)および炭酸カリウム(1.13g、3.47mmol)にアセトン(6.3mL)を加えた後、2-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)エタノン(II-37)(691mg、3.47mmol)を加え1時間加熱還流した。反応液をろ過後、減圧下で溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(IV-49)(収量395mg、収率90%)を得た。
前記化合物(I-46)と同様な製造方法により、前記化合物(IV-49)から化合物(I-48)(収量166mg、収率43%)を得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.48 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.72 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.19 (1H, dt, J=4.6, 7.3 Hz), 7.19-7.24 (1H, m), 7.26-7.34 (2H, m), 7.40 (1H, ddd, J=1.6, 7.6, 9.4 Hz), 7.63-7.70 (2H, m), 8.77 (1H, s), 10.96 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z: 320 [M+H]+.
前記化合物(V-2)(226mg、2.00mmol)および炭酸カリウム(628mg、4.54mmol)にジメチルスルホキシド(3.6mL)を加えた後、1-([1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-ブロモエタノン(II-38)(500g、1.87mmol)を加え室温で1.25時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取し、化合物(IV-50)(収量665mg、定量的)を得た。
オートクレーブ容器に前記化合物(IV-50)(300mg、0.98mmol)、シアン化カリウム(76mg、1.17mmol)、炭酸アンモニウム(375mg、3.90mmol)およびエタノール(0.98mL)、水(0.98mL)を加え密閉し、100℃で43時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取しクロロホルムで洗浄することで、化合物(II-49)(収量176mg、収率48%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.54 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.79 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.21 (1H, dt, J=4.6, 6.9 Hz), 7.26 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.36-7.58 (4H, m), 7.67-7.84 (6H, m), 8.80 (1H, s), 10.96 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z: 378 [M+H]+.
前記化合物(IV-47)と同様な製造方法により、3-クロロピリジン-2-オール(V-3)および前記化合物(II-1)から化合物(IV-51)(収量529mg、収率92%)を得た。
オートクレーブ容器に前記化合物(IV-51)(300mg、1.21mmol)、シアン化カリウム(95mg、1.45mmol)、炭酸アンモニウム(465mg、4.84mmol)およびエタノール(1.2mL)、水(1.2mL)を加え密閉し、100℃で62.25時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、化合物(I-50)(収量323mg、収率84%)を得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.49 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.76 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.24 (1H, t, J=7.1 Hz), 7.36-7.49 (4H, m), 7.59-7.66 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J=1.8, 7.3 Hz), 8.68 (1H, s), 10.91 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z: 318, 320 [M+H]+.
前記化合物(IV-50)と同様な製造方法により、前記化合物(V-3)および1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-ブロモエタノン(II-39)から化合物(IV-52)(収量277mg、収率50%)を得た。
オートクレーブ容器に前記化合物(IV-52)(250mg、0.87mmol)、シアン化カリウム(68mg、1.04mmol)、炭酸アンモニウム(334mg、3.48mmol)およびエタノール(0.87mL)、飽和アンモニア水(0.87mL)を加え密閉し、100℃で64.75時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、化合物(I-51)(収量163mg、収率52%)を得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.81 (2H, s), 6.26 (1H, t, J=7.1 Hz), 7.14 (1H, s), 7.29 (1H, dt, J=0.9, 7.3 Hz), 7.37 (1H, dt, J=1.3, 7.3 Hz), 7.46 (1H, dd, J=2.1, 7.6 Hz), 7.60-7.72 (2H, m), 7.76 (1H, dd, J=1.8, 7.3 Hz), 8.77 (1H, s), 11.16 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z: 358, 360 [M+H]+.
3-ブロモピリジン-2-オール(V-4)(2.0g、11.49mmol)および炭酸セシウム(4.49g、13.79mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(23mL)を加えた後、前記化合物(II-2)(2.90g、12.64mmol)を加え室温で1.75時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(IV-53)(収量2.09g、収率56%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.76 (3H, s), 4.46 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.69 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.17 (1H, t, J=6.9 Hz), 6.99 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J=1.6, 6.6 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.91 (1H, dd, J=1.8, 7.3 Hz), 8.68 (1H, s), 10.86 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z: 392, 394 [M+H]+.
前記化合物(IV-53)(500mg、1.55mmol)、エチルボロン酸(126mg、1.71mmol)およびリン酸三カリウム(822mg、3.88mmol)の1,4-ジオキサン(7.8mL)懸濁液を脱気した。アルゴン雰囲気下テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(90mg、0.078mmol)を加え90℃で17時間加熱攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物(IV-54)(収量286mg、収率68%)を得た。
前記化合物(I-47)と同様の製造方法により、前記化合物(IV-54)から化合物(I-53)(収量113mg、収率31%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.40 (2H, q, J=7.3 Hz), 3.77 (3H, s), 4.46 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.56 (1H, d, J=13.7 Hz), 6.14 (1H, t, J=6.9 Hz), 6.95-7.02 (2H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 8.49 (1H, s), 10.80 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z: 342 [M+H]+.
1-(2-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-オキソエチル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン(IV-55)(361mg、1.08mmol)のクロロホルム(1mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加え室温で14.5時間攪拌後、23.5時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、クロロホルムを加え析出した固体をろ取することで、化合物(IV-56)(収量116mg、収率44%)で得た。
前記化合物(IV-56)(100mg、0.41mmol)、シアン化カリウム(32mg、0.49mmol)、炭酸アンモニウム(158mg、1.64mmol)およびエタノール(0.41mL)、飽和アンモニア水(0.41mL)を加え密閉し、100℃で65時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、化合物(IV-54)(収量93mg、収率72%)を得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.00 (3H, s), 4.42 (1H, d, J=13.3 Hz), 4.59 (1H, d, J=13.3 Hz), 6.11 (1H, t, J=6.9 Hz), 6.76 (1H, dd, J=1.2, 8.0 Hz), 7.00-7.07 (2H, m), 7.18-7.32 (3H, m), 8.49 (1H, s), 9.60 (1H, s), 10.79 (1H, s).
MS (ESI-FTMS) m/z: 378 [M+H]+.
化合物I-10と同様な製造方法で、化合物I-145、I-146、I-147、I-148、I-151、I-153、I-154、I-155、I-156、I-157を合成した。各化合物の構造と物性値を表12および表13に示す。
化合物I-11と同様な製造方法で、化合物I-56、I-57を合成した。各化合物の構造と物性値を表1に示す。
化合物I-15と同様な製造方法で、化合物I-59、I-77を合成した。各化合物の構造と物性値を表1および表3に示す。
化合物I-16と同様な製造方法で、化合物I-60を合成した。化合物の構造と物性値を表1に示す。
化合物I-18と同様な製造方法で、化合物I-61を合成した。化合物の構造と物性値を表1に示す。
化合物I-19と同様な製造方法で、化合物I-69、I-70を合成した。各化合物の構造と物性値を表2に示す。
化合物I-20と同様な製造方法で、化合物I-105を合成した。化合物の構造と物性値を表7に示す。
化合物I-22と同様な製造方法で、化合物I-76、I-120を合成した。各化合物の構造と物性値を表3および表8に示す。
化合物I-24と同様な製造方法で、化合物I-66、I-119を合成した。各化合物の構造と物性値を表2および表8に示す。
化合物I-25と同様な製造方法で、化合物I-78、I-79、I-89、I-125、I-126、I-127、I-128を合成した。各化合物の構造と物性値を表3、表5および表9に示す。
化合物I-31と同様な製造方法で、化合物I-92、I-93、I-94、I-95を合成した。各化合物の構造と物性値を表5に示す。
化合物I-32と同様な製造方法で、化合物I-62、I-72、I-73、I-74、I-75、I-90、I-91、I-96、I-109を合成した。各化合物の構造と物性値を表1、表2、表3、表5および表7に示す。
化合物I-33と同様な製造方法で、化合物I-58、I-63、I-71、I-106、I-110を合成した。各化合物の構造と物性値を表1、表2および表7に示す。
化合物I-35と同様な製造方法で、化合物I-82、I-83、I-84、I-85、I-87、I-98、I-99、I-101、I-102、I-103、I-104、I-111、I-112、I-114、I-122、I-123を合成した。各化合物の構造と物性値を表4、表6、表7、表8および表9に示す。
化合物I-36と同様な製造方法で、化合物I-88を合成した。化合物の構造と物性値を表4に示す。
化合物I-37と同様な製造方法で、化合物I-107、I-115、I-116、I-117、I-118、I-131を合成した。各化合物の構造と物性値を表7、表8および表10に示す。
化合物I-39と同様な製造方法で、化合物I-124、I-129を合成した。各化合物の構造と物性値を表9および表10に示す。
化合物I-40と同様な製造方法で、化合物I-149、I-150、I-152を合成した。各化合物の構造と物性値を表13に示す。
化合物I-41と同様な製造方法で、化合物I-130を合成した。化合物の構造と物性値を表10に示す。
化合物I-45と同様な製造方法で、化合物I-121を合成した。化合物の構造と物性値を表9に示す。
化合物I-46と同様な製造方法で、化合物I-132、I-133、I-134、I-137、I-138、I-139、I-140を合成した。各化合物の構造と物性値を表11および表12に示す。
化合物I-47と同様な製造方法で、化合物I-141、I-142を合成した。各化合物の構造と物性値を表12に示す。
化合物I-49と同様な製造方法で、化合物I-135を合成した。化合物の構造と物性値を表11に示す。
化合物I-50と同様な製造方法で、化合物I-136、I-143を合成した。各化合物の構造と物性値を表11および表12に示す。
化合物I-53と同様な製造方法で、化合物I-144を合成した。化合物の構造と物性値を表12に示す。
TACE阻害実験(インビトロ)
TACEの塩基配列はモス(Moss)らにより報告されている(Moss, M. L. et al., Nature 1997, 385, 733-736)。したがって、THP-1細胞などから定法にしたがってTACEのcDNAを取得し、これを発現ベクターに組み込み、次いでこのベクターを哺乳動物細胞あるいは昆虫細胞に形質転換し、TACEを発現取得した。
TACE阻害実験は、前記のようにして得られたTACEを酵素として用い、また基質としては、膜結合型TNFのTACE切断配列を含んだ蛍光合成基質 Nma(N-メチルアントラニル酸)-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Lys(Dnp(ジニトロフェニル))-D-Arg-NH2 を用いて、被験物質存在下または非存在下におけるTACEの活性を測定することにより行った。以下にTACE阻害実験の方法を示した。
すなわち、アッセイバッファーA(200mM塩化ナトリウム、5mM塩化カルシウム、10μM硫酸亜鉛、2mg/mL牛血清アルブミンを含む、50mMトリス-塩酸緩衝液(pH7.5))にて調製した酵素液90μL、及びアッセイバッファーB(200mM塩化ナトリウム、5mM塩化カルシウム、10μM硫酸亜鉛、0.05%PLURONIC F-68を含む、50mM トリス-塩酸緩衝液(pH7.5))にて20μMに調製した蛍光合成基質90μLを混合し、37℃で1.5時間反応させた。この後、蛍光強度計(Labsystems, Fluoroskan Ascent)にて、励起波長355nm、測定波長460nmの条件で測定し、酵素活性を求めた。
被験物質の存在下及び非存在下の酵素活性より阻害率を求め、50%抑制濃度(IC50)を算出した。
表14(1)および(2)ならびに表15(1)および(2)はTACE阻害評価の結果を示している。IC50値が100nM未満のIC50値を有する化合物は、文字「A」で示され、100nM以上1000nM未満のIC50値を有する化合物は、文字「B」で示される。
MMP阻害実験
MMP阻害実験は、例えばビケット(Bickett)ら(D. Mark Bickett et al., Anal. Biochem., 1993, 212, 58-64)及びナガセ(Nagase)ら(H. Nagase et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 20952-20957)の方法に準じて、蛍光合成基質を用いて行うことができる。以下に各MMPの阻害実験の方法を示した。
ヒトMMP-1(Calbiochem#444208)180μL(100ng)は、10mMのp-アミノフェニル水銀アセテート(APMA)20μLと混和し、37℃で1時間反応させることによって活性化した。この酵素液20μLをアッセイバッファーAにて90μLに希釈し、これをアッセイバッファーBにて調製した20μMの蛍光基質(Dnp-Pro-Cha(β-シクロヘキシルアラニル)-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(Nma)-NH2)90μLに添加して、37℃で5時間反応させた。この後、蛍光強度計(Labsystems, Fluoroskan Ascent)にて、励起波長355nm、測定波長460nmの条件で測定し、酵素活性を求めた。
被験物質の存在下及び非存在下の酵素活性より阻害率を求め、50%抑制濃度(IC50)を算出した。
ヒトMMP-2(Calbiochem#444213)90μL(5ng)は、10mMのAPMA10μLと混和し、37℃で1時間反応させることによって活性化した。この酵素液10μLをアッセイバッファーAにて90μLに希釈し、これをアッセイバッファーBにて調製した20μMの蛍光基質
(MOCAc((7-methoxycoumarin-4-yl)acetyl)-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2、ペプチド研究所#3163-v)90μLに添加して、37℃で5時間反応させた。この後、蛍光強度計(Labsystems、Fluoroskan Ascent)にて、励起波長320nm、測定波長405nmの条件で測定し、酵素活性を求めた。
被験物質の存在下及び非存在下の酵素活性より阻害率を求め、50%抑制濃度(IC50)を算出した。
アッセイバッファーAにて調製したヒトMMP-3(Calbiochem#444217)90μL(1.5ng)を、アッセイバッファーBにて調製した20μMの蛍光基質NFF-3(MOCAc((7-methoxycoumarin-4-yl)acetyl)-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2、ペプチド研究所#3168-v)90μLに添加して、37℃で4時間反応させた。この後、蛍光強度計(Labsystems, Fluoroskan Ascent)にて、励起波長320nm、測定波長405nmの条件で測定し、酵素活性を求めた。
被験物質の存在下及び非存在下の酵素活性より阻害率を求め、50%抑制濃度(IC50)を算出した。
ヒトMMP-8(Calbiochem#444229) 90μL(29ng)は、10mMのAPMA10μLと混和し、37℃で1時間反応させることによって活性化した。この酵素液10μLをアッセイバッファーAにて90μLに希釈し、これをアッセイバッファーBにて調製した20μMの蛍光基質(MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2、ペプチド研究所#3163-v)90μLに添加して、37℃で5時間反応させた。この後、蛍光強度計(Labsystems, Fluoroskan Ascent)にて、励起波長320nm、測定波長405nmの条件で測定し、酵素活性を求めた。
被験物質の存在下及び非存在下の酵素活性より阻害率を求め、50%抑制濃度(IC50)を算出した。
ヒトMMP-9(Calbiochem#444231)90μL(11ng)は、10mMのAPMA10μLと混和し、37℃で2時間反応させることによって活性化した。この酵素液10μLをアッセイバッファーAにて90μLに希釈し、これをアッセイバッファーBにて調製した20μMの蛍光基質(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(Nma)-NH2)90μLに添加して、37℃で4時間反応させた。この後、蛍光強度計(Labsystems, Fluoroskan Ascent)にて、励起波長355nm、測定波長460nmの条件で測定し、酵素活性を求めた。
被験物質の存在下及び非存在下の酵素活性より阻害率を求め、50%抑制濃度(IC50)を算出した。
ヒトMMP-13(Chemicon#CC068)90μL(18ng)またはヒトMMP13(Calbiochem#444287) 90μL(130ng)は、10mMのAPMA10μLと混和し、37℃で1時間反応させることによって活性化した。この酵素液10μLをアッセイバッファーAにて90μLに希釈し、これをアッセイバッファーBにて調製した20μMの蛍光基質(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(Nma)-NH2)90μLに添加して、37℃で4時間反応させた。この後、蛍光強度計(Labsystems, Fluoroskan Ascent)にて、励起波長355nm、測定波長460nmの条件で測定し、酵素活性を求めた。
被験物質の存在下及び非存在下の酵素活性より阻害率を求め、50%抑制濃度(IC50)を算出した。
アッセイバッファーAにて調製したヒトMMP-14(Calbiochem#475935)90μL(1.9ng)を、アッセイバッファーBにて調製した20μMの蛍光基質(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(Nma)-NH2)90μLに添加して、37℃で5時間反応させた。この後、蛍光強度計(Labsystems, Fluoroskan Ascent)にて、励起波長355nm、測定波長460nmの条件で測定し、酵素活性を求めた。
被験物質の存在下及び非存在下の酵素活性より阻害率を求め、50%抑制濃度(IC50)を算出した。
アッセイバッファーAにて調製したヒトMMP-17(Calbiochem#475940)90μL(5.8ng)を、アッセイバッファーBにて調製した20μMの蛍光基質(MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2、ペプチド研究所#3163-v)90μLに添加して、室温で5時間反応させた。この後、蛍光強度計(Labsystems, Fluoroskan Ascent)にて、励起波長320nm、測定波長405nmの条件で測定し、酵素活性を求めた。
被験物質の存在下及び非存在下の酵素活性より阻害率を求め、50%抑制濃度(IC50)を算出した。
本試験により得られた、本発明のピリドン誘導体のMMPsに対する50%阻害濃度を表16に示す。
マウスTPA(12-O-テトラデカノイルホルボール-13-アセタート)単回塗布により誘発される耳介浮腫の抑制実験(TNF-αが関与する皮膚炎症モデルでのインビボ薬効試験)
BALB/cマウスの左耳の内外両側に、TPAの54μmol/Lアセトン溶液をそれぞれ10μLずつ塗布(1.08nmol TPA/耳介)して、耳介浮腫を誘発した。非誘発群には、TPAの54μmol/Lアセトン溶液の代わりにアセトンを同様に塗布した。被験物質は、10vol% DMSO含有アセトン(経皮投与媒体)で被験物質の1w/v%溶液を調製し、TPA塗布前1時間にマウス左耳の内外両側にそれぞれ10μLずつ塗布した。対照群には、被験物質の溶液の代わりに経皮投与媒体を同様に塗布した。エタネルセプト群には、TPA塗布前日及び塗布前1.5時間に5mg/mLのエタネルセプト溶液を0.2mL静脈内投与(1mg/匹)した。ヒトIgG(hIgG)群(エタネルセプトの対照群)には5mg/mLのhIgG溶液を0.2mL静脈内投与(1mg/匹)した。TPA塗布前日及び塗布後6時間に、エーテル麻酔下で耳介厚さを測定し、耳介厚さの増加量を指標に被験物質の耳介浮腫抑制作用を評価した。
被験物質の耳介浮腫抑制率(%)=(C-A)/(C-B)×100
A:被験物質を投与した群の耳介厚さの増加量の平均値
B:非誘発群の耳介厚さの増加量の平均値
C:対照群の耳介厚さの増加量の平均値
エタネルセプトの耳介浮腫抑制率(%)は、非誘発群の耳介厚さの増加量の平均値(B)、エタネルセプト群の耳介厚さの増加量の平均値(D)及びhIgG群の耳介厚さの増加量の平均値(E)を用い、次式により算出した。
エタネルセプトの耳介浮腫抑制率(%)=(E-D)/(E-B)×100
D:エタネルセプト群の耳介厚さの増加量の平均値
E:hIgG群の耳介厚さの増加量の平均値
また、各被験物質の耳介浮腫抑制率(%)を、陽性対照とした同一試験中でのエタネルセプトの耳介浮腫抑制率(%)と比較して、次式によりそれぞれエタネルセプト比を算出した。
エタネルセプト比=被験物質の耳介浮腫抑制率(%)/エタネルセプトの
耳介浮腫抑制率(%)
本試験により得られた、本発明のピリドン誘導体の耳介浮腫抑制率(%)及びそれらのエタネルセプト比を表17に示す。
ヘアレスマウス 経皮投与PK試験
静脈内投与方法
ジエチルエーテル麻酔下のヘアレスマウス(摂食)に尾静脈より被験物質(0.1~0.5mg/5mL/kg)を単回静脈内投与した。
経皮投与方法
ジエチルエーテル麻酔下のヘアレスマウス(摂食)の背部皮膚に油性ペンを用いて投与部位4cm2(2cm×2cm)をマーキングした。投与部位に被験物質50μL/animal(1w/v%マクロゴール400溶液)を塗布した。約2cm×2cmのガーゼ(BEMCOT(登録商標))を約4cm×4cmのポリエチレンシートに両面テープを用い固定し、ガーゼ面を被験物質塗布面の上に被せる。その上に粘着性伸縮包帯(エラストポア、約10cm)を貼付し、被験物質塗布面を固定、保護した。その後ケージへ戻し個別飼育を行う。投与後24時間に、閉塞塗布が正常に行われていることを確認した。
採血方法
無麻酔下のマウスの尾静脈をカミソリで切り、マイクロピペットを用いて尾静脈から採血した。静脈内投与の採血時点は投与後5分、15分、30分、1時間、3時間および6時間とし、各2匹のマウスから採血を行った。経皮投与の採血時点は投与後30分、1時間、3時間、6時間および24時間とし、各2匹のマウスから採血を行った。各時点での採血量はそれぞれ約30~50μLとした。血液はヘパリンナトリウム(1000単位/mL)2μLを添加したチューブに移し、遠心分離(4℃、19,200×g、10min)して血漿を得た。血漿は設定温度-30℃のフリーザー内で凍結保存した。
血漿中の被験物質濃度の測定方法
前記方法によって得た凍結保存した血漿は、室温で解凍し、メタノールを用いて除タンパクしたのち、被験物質の血漿中濃度を測定した。血漿中濃度の測定には、CTC Analytics製HTC PALハイスループットLC注入システム、サーモフィッシャーサイエンティフィック(株)製AccelaおよびTSQ Quantum Ultraを用いた。
経皮吸収率の算出方法
前記方法によって得た血漿中の被験物質濃度より、AUC(血漿中濃度曲線下面積)を算出し、以下の式を用いて経皮吸収率を算出した。
経皮吸収率(%)=((Div×AUCpc)/(Dpc×AUCiv))×100
Div:静脈内投与時の被験物質の投与量
Dpc:経皮投与時の被験物質の投与量
AUCiv:静脈内投与後の被験物質の血漿中濃度曲線下面積
AUCpc:経皮投与後の被験物質の血漿中濃度曲線下面積
Claims (16)
- 一般式(I):
[式中、環Aは、アリール、ヘテロアリールまたは下記一般式(a)で表される基:
(式中、Z1およびZ2は、それぞれ独立して-CH2-または-O-、n1は、1~3の整数を示す。)、
R1は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ニトロ基、C1~C6ハロアルキル基、カルボキシル基、置換されてもいてもよいC1~C6アルキル基、置換されてもいてもよいC1~C6アルコキシ基、置換されてもいてもよいC1~C6アルコキシカルボニル基、置換されてもいてもよいシクロアルキル基、置換されてもいてもよいシクロへキシルアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいC2~C6アルケニル基、置換されていてもよいアルケニルアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルケニルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニルアルキル基、置換されていてもよいC2~C6アルキニル基、置換されていてもよいアルキニルアルキル基、または-J1-X1-R5〔式中、J1は単結合、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン、X1は単結合、酸素原子、硫黄原子、SO、SO2、-CO-、-NR6-、-NR6SO2-、-SO2NR6-、-NR6CO-、-CONR6-、-NR6COO-、-OCONR6-、-NR6CONR7-もしくは-NR6SO2NR7-(式中、R6およびR7はそれぞれ独立して水素原子もしくはC1~C6アルキル基を示す。)、
R5は水素原子、トリフルオロメチル基、置換されていてもよいC1~C6アルキル基、置換されてもいてもよいC1~C6アルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、下記一般式(b)で表される基:
(式中、n2は、1~3、n3は、0~3の整数を示す。)、
置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいC2~C6アルケニル基、置換されていてもよいアルケニルアルキル基、置換されていてもよいC2~C6アルキニル基もしくは置換されていてもよいアルキニルアルキル基を示す。〕、
R2は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、C1~C6ハロアルキル基、カルボキシル基、置換されても良いC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、C1~C6アルコキシカルボニル基、置換されても良いシクロアルキル基、置換されても良いシクロへキシルアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいC2~C6アルケニル基、置換されていてもよいアルケニルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニルアルキル基、置換されていてもよいC2~C6アルキニル基または置換されていてもよいアルキニルアルキル基、
R3は水素原子、ハロゲン原子またはC1~C6アルキル基、
R4は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1~C6ハロアルキル基、C1~C6アルコキシ基、ヒドロキシメチル基、C1~C6アルキル基またはC2~C6アルケニル基、を示す。]
で表されるピリドン誘導体またはその塩。 - 前記一般式(I)中、環Aがアリールまたはヘテロアリールである請求項1記載のピリドン誘導体またはその塩。
- 前記一般式(I)中、
R1がハロゲン原子、シアノ基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基または-J1-X1-R5(式中、J1は単結合もしくはアルキレン、X1は単結合、酸素原子もしくは硫黄原子、R5は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基)である、請求項1または2に記載のピリドン誘導体またはその塩。 - 前記一般式(I)中、R2が水素原子、ハロゲン原子、C1~C6アルコキシ基またはC1~C6アルキル基である、請求項1~3のいずれかに記載のピリドン誘導体またはその塩。
- 前記一般式(I)中、R3が水素原子、フッ素原子またはメチル基である、請求項1~4のいずれかに記載のピリドン誘導体またはその塩。
- 前記一般式(I)中、
R1が、ハロゲン原子、シアノ基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基または-J1-X1-R5(式中、J1は単結合もしくはアルキレン、X1は単結合、酸素原子もしくは硫黄原子、R5は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基)であり、
R2が、水素原子、ハロゲン原子、C1~C6アルコキシ基またはC1~C6アルキル基であり、
R3が、水素原子、フッ素原子またはメチル基である、請求項5に記載のピリドン誘導体またはその塩。 - 前記一般式(I)中、
R1が、ハロゲン原子、シアノ基、メチル基、C1~C6アルコキシ基または-J1-X1-R5(式中、J1は単結合もしくはアルキレン、X1は単結合、酸素原子もしくは硫黄原子、R5は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基)であり、
R2が、水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基またはメチル基であり、
R3が、水素原子、フッ素原子またはメチル基である、請求項6に記載のピリドン誘導体またはその塩。 - 前記一般式(I)中、R4がハロゲン原子、シアノ基、C1~C6ハロアルキル基、C1~C6アルコキシ基、ヒドロキシメチル基、C1~C6アルキル基またはC2~C6アルケニル基である請求項1~7のいずれかに記載のピリドン誘導体またはその塩。
- 前記一般式(I)中、R4がメチル基である請求項8に記載のピリドン誘導体またはその塩。
- 請求項1~10のいずれかに記載のピリドン誘導体またはその塩を有効成分として含有する医薬。
- 可溶型TNF-αの産生抑制剤である請求項11に記載の医薬。
- TNF-αが関与する疾患の予防または治療剤である請求項11に記載の医薬。
- TNF-αが関与する疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、全身性強皮症、限局性強皮症、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット病、多発性硬化症、動脈硬化症、重症筋無力症、強直性脊椎炎、糖尿病、動脈硬化症、敗血症、急性感染症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、ざ瘡、骨粗鬆症、火傷、器官又は組織移植に伴う拒絶の発症、発熱、貧血、ガン疾患、歯周病、緑内障、糖尿病性の合併症およびブドウ膜炎からなる群より選択される1つ以上の疾患である請求項13に記載の医薬。
- TNF-αが関与する疾患が、皮膚疾患である請求項13または14に記載の医薬。
- 皮膚疾患が、限局性強皮症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬およびざ瘡からなる群より選択される1つ以上の疾患である請求項15に記載の医薬。
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