CN101115713A - 人类免疫缺陷性病毒蛋白酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
式(I)化合物，其中R1、R2、X和N如说明书中所定义；E为N，CH；A1和A”为如说明书中所定义的末端基团。所述化合物可以用作HIV－I蛋白酶抑制剂。
Description
发明背景
两种不同的反向病毒，人类免疫缺陷性病毒(HIV)类型-1(HIV-1)或者类型-2(HIV-2)都与免疫抑制疾病获得性免疫缺乏综合症(AIDS)存在病因联系。HIV血清阳性个体最初无症状，但是一般会产生AIDS相关的配合物(ARC)，随后引起AIDS。受影响的个体表现出严重的抑制免疫反应，这会预先使得他们虚弱，最终会导致致命的机会感染。
疾病AIDS是HIV-1或者HIV-2病毒进行它们自身的配合物生命周期之后的最终结果。病毒体的生命周期以病毒体通过将具有CD4糖蛋白的病毒体保护层表面上的糖蛋白连接至淋巴细胞上，从而将其自身连接在宿主人类T-4淋巴细胞免疫细胞上为起点。一旦得到连接之后，病毒体就排除其糖蛋白包衣、刺入宿主细胞的膜中并且脱去其RNA。病毒体酶，逆转录酶指引着RNA向单链DNA的转录过程。病毒RNA被降解和第二DNA链得到形成。将现有的双链DNA结合入人类细胞基因中和这些基团用于病毒重现。
此时，RNA聚合酶转录结合DNA成为病毒RNA。病毒RNA被转化为前体gag-pol融合多蛋白，然后，所述多蛋白通过HIV蛋白酶得到裂解，从而得到成熟的病毒蛋白。由此，HIV蛋白酶负责调节引起病毒微粒成熟为能够完全转染的病毒的级联裂解结果。
一般的人类免疫系统响应，杀死侵入病毒体，是代价沉重的，因为病毒会感染和杀死免疫系统T细胞。此外，病毒逆转录酶，一种用于形成新病毒体颗粒的酶，并不是非常特定的，并且会引起转录错误，导致病毒保护层表面上的糖蛋白不断被改变。这种特异性的缺乏降低了免疫系统的有效性，因为对一种糖蛋白特定形成的抗体可能对另一种无效，由此会减少可以用于对抗病毒的抗体数目。当免疫反应系统持续受到削弱时，病毒会持续再生。最终，HIV将优于身体免疫系统大量占有自由区域，从而产生机会感染和不能给药抗病毒药、免疫调节剂或者二者，从而可能会导致死亡。
在病毒生命周期中，存在至少三个已经被确定为抗病毒药物可能靶点的至关重要的位点：(1)病毒体和T-4淋巴细胞或者巨噬细胞位置的初始连接，(2)病毒RNA向病毒DNA(逆转录酶，RT)的转录，和(3)通过HIV蛋白酶对gag-pol蛋白的处理。
反向病毒的基因组编码负责一种或者多种多蛋白前体(比如pol和gag基因产物)的蛋白酶处理的蛋白酶。反向病毒蛋白酶通常将gag前体处理成核蛋白，和将pol前体处理成逆转录酶和反向病毒蛋白酶。在传染性病毒体的集合中，需要通过反向蛋白酶对前体多蛋白进行适当处理。已经表明，形成蛋白酶-缺陷病毒的体外诱变导致形成缺乏传染性的不成熟核形式。因此，反向病毒蛋白酶的抑制作用提供了抗病毒治疗的诱人目标。
如当前市售的蛋白酶抑制剂和临床试验所表明，多种化合物都被作为潜在的HIV蛋白酶抑制剂进行研究。第一种批准用于抗感染的所谓反向病毒天冬氨酸蛋白酶抑制剂是沙奎那韦。此后，开发出了其它药物，包括印地那韦(Merck)、利托那韦(Abbott)、安泼那韦及其前药安泼那韦磷酸盐(Vertex/GSK)、罗品那韦(Abbott)、那非那韦(Aguoron/Pfizer)、替普拉那维(Pharmacia/Boehringer)和阿扎那韦(Novartis/BMS)。
这些现有技术化合物都倾向于产生亚最佳治疗效果的治疗学环境、副作用(比如脂肪代谢障碍)和较差的患者适应性。HIV遗传手段的复制失真结合体内非常高病毒更新，现有技术HIV蛋白酶抑制剂的亚最佳性能和药物动力学使得药物逃逸变种能够迅速产生。当HIV迅速产生耐药性和/或患者对药物自身或者它们的副作用产生身体或者心理厌恶时，这反过来会显著限制当前HIV药物的有效治疗时间。
本发明的目的是提供新颖的化合物类型，其特别是对细胞中的病毒复制具有高度抑制活性、对多种病毒株(包括抗已知化合物(比如沙奎那韦、利托那韦和印地那韦)的病毒株)具有高抗病毒活性和具有特别有利的药理学性能(例如，良好的药物动力学，比如高生物利用度和高血液水平和/或高选择性)。
根据本发明，提供了式I化合物：
其中
R1为-R1’，-OR1’，-SR1’，
R1’为C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基或者C0-C3烷二基杂环基，它们任选被最高达3个独立地选自R10的取代基取代；
R2为C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基或者C0-C3烷二基杂环基，它们任选被最高达3个独立地选自R10的取代基取代；
X为H、F、OH、C1-C3Alk或者C0-C3烷二基-O-C1-C3烷基；
L为OH、F、NH2、-NHC1-C3Alk；-N(C1-C3Alk)2；
n为0、1或者2；
E为N或者CH；
A’为双环系统，其含有任选含有氧杂原子和任选被羟基和/或甲基取代的第一5元或者6元饱和环，稠合至第一饱和环的任选含有一个或者两个选自S、O和N的杂原子并且任选被单氟或者二氟取代的第二5元或者6元不饱和环；或者
A’为式(II)、(II′)、(III)或者(IV)的基团：
其中：
R3为H；或者R3为C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基、C0-C3烷二基杂环基，它们任选被最高达三个独立地选自R11的取代基取代；
R4为C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基或者C0-C3烷二基杂环基，它们任选被最高达3个独立地选自R10的取代基取代；
R5为C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基或者C0-C3烷二基杂环基，它们任选被最高达3个独立地选自R10的取代基取代；
Z为一个键、-NH-或者-O-；
Rx为H，C1-C3烷氧基，任选被卤素、羟基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3直链或者支链烷基；或者Rx与相邻的碳原子合起来限定成任选被卤素或者C1-C3Alk取代的稠合呋喃基或者吡喃基；
t为0或者1；
A”是式(V)、(VI)、(VII)或者(VIII)的基团：
其中：
R8为H；或者R8为C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基、C0-C3烷二基杂环基，它们任选被最高达三个独立地选自R11的取代基取代；
R9为C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基或者C0-C3烷二基杂环基，它们任选被最高达3个独立地选自R10的取代基取代；
W为一个键、-NR13-或者-O-；
R13为H、C1-C6Alk或者R13和R9与它们连接的N原子合起来限定含有5个或者6个环原子的饱和、部分饱和或者芳香含氮环，该环任选被最高达三个选自R10的取代基取代；
D为O或者NH；
Ry为H或者Ry与相邻的C原子合起来限定稠合呋喃或者吡喃环；
Q为O、CHR8或者一个键；
R15为碳环基或者杂环基，它们任选被最高达三个独立地选自C1-C3Alk、羟基、氧代、卤素的取代基取代；
r和q独立地为0或者1；
R10为卤素、氧代、氰基、叠氮基、硝基、C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基、C0-C3烷二基杂环基、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(O)Rb、Y-(C＝O)NRaRb、Y-NRaC(＝O)Rb、Y-NHSOpRb、Y-S(＝O)pRb、Y-S(＝O)pNRaRb、Y-C(＝O)ORb或者Y-NRaC(＝O)ORb；其中：
Y为一个键或者C1-C3烷二基；
Ra为H或者C1-C3Alk；
Rb为H或者C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基或者C0-C3烷二基杂环基；
p为1或者2；
R11为卤素、氧代、氰基、叠氮基、硝基、C1-C3Alk、Y-NRaRa’、Y-O-Ra；其中；
Ra’为H或者C1-C3Alk；或者Ra和Ra’与它们连接的氮原子限定任选被甲基或者乙酰基4-取代的吡咯烷、吗啉、哌啶或者哌嗪；
及其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面包括药物组合物，所述药物组合物包含如上定义的化合物和药学上可接受的载体或者稀释剂。本发明的另一方面涉及如上所定义的化合物在制造用于预防或者治疗HIV感染的药物中的用途。本发明的另一方面提供了医学治疗或者预防HIV感染的方法，包括将有效量的如上所定义的化合物给药至受HIV感染的个体或者受HIV感染威胁的个体。
并不希望以任何方式通过理论或者具体变量的假定连接模式归属对其进行限定，在此应用的表意概念P1、P1’、P2和P2’仅仅是为了便利起见进行提供，它们本质上具有如Schechter&Berger，(1976)BiochemBiophys Res Comm 27 157-162所述的它们的常规含义，表示确定分别充填所述酶S1、S1’、S2和S2’亚位点的抑制剂那些部分，其中S1和S2分别在一侧邻近和远离断裂位点，以及S1’和S2’在另一侧分别邻近和远离断裂位点。
不论连接方式如何，通过式I定义的化合物都意图包括在本发明范围内。可以设想R1和R2分别填充S1和S1′亚位点，同时A’和A”与S2和S2’相互作用，不过也可以设想相反的布置。
合意地，关于式I中所表明的羟基和R1亚甲基官能团共用的碳原子，本发明化合物表现至少75％的光学异构纯度，优选至少90％，比如超过95％。当前，优选所述化合物表现出以下部分结构所示的立体异构体的高光学异构纯度：
基团X可以为R或者S立体化学。
如上所定义，X为H、OH、C1-C3Alk或者C0-C3烷二基-O-C1-C3烷基。X的适宜值包括OH和C0-C3烷二基-O-C1-C3烷基，特别是甲氧基(即C0)和羟甲基。当前X的优选值为H或者OH。
如上所述，L为OH、F、NH2、NHC1-C3Alk、N(C1-C3Alk)2，其中NHC1-C3Alk和N(C1-C3Alk)2分别优选为NHMe和NHMe2。当前，L的优选值为氟，更优选的值为OH。
在式I中所示的羰基和官能团E之间，本发明化合物可以具有2个链原子(即，n为0)。本发明的其它实施方案在羰基和官能团E之间含有3或者4个链原子，即n分别为1或者2。在本发明的优选实施方案中，所述化合物在羰基和官能团E之间具有3个链原子，即n为1。
合意地，本发明化合物含有酰肼官能团，即E为N，可以确信，相对于HIV蛋白酶的S1’(或者S1)袋，该构型以有利的角度定位R2-亚甲基侧链，例如当A”根据式V时。然而，其最佳角度显然将取决于沿化合物骨架、侧链和末端的其它相互作用，由此，本发明的其它实施方案在官能团E上包含CH。
如上所定义，R1为R1’、OR1’或者SR1’，其中R1’为C1-C6烷基，但是特别是C0-C3烷二基碳环基或者C0-C3烷二基杂环基。所述基团的一般实例如下所述。任何上述基团任选被最高达3个独立地选自如上所定义的R10的取代基取代。R1的适宜任选取代基包括一个或者两个选自以下的取代基：卤素、氧代、氰基、C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基、C0-C3烷二基杂环基、Y-NRaRb、Y-O-Rb；其中Y为一个键或者C1-C3Alk，Ra为H或者C1-C3Alk，和Rb为H或者C1-C3Alk。特别优选的取代基包括氟、C1-C3Alk、C0-C1烷二基碳环基、C0-C1烷二基杂环基。
合意地，作为R1’或者其上的任选取代基的C0-C3烷二基碳环基或者C0-C3烷二基杂环基的C0-C3烷二基连接部分的定义为亚甲基，或者更优选一个键，即，R1’或者所述取代基仅仅是任选取代的碳环基或者杂环基，比如任选取代的苯基或者任选取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或者哒嗪基。优选R1为R1’或者OR1’。
在本发明的一种实施方案中，R1上的R10取代基为Y-O-Rb，其中Y为一个键，和Rb为任选取代的C0-C3烷二基芳基或者C0-C3烷二基杂芳基。优选任选的取代基为C1-C3Alk，比如甲基。
根据该实施方案，优选R1的结构包括：
据此，R1的其它适宜值包括苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基或者哒嗪-3-基、哒嗪-4-基或者三嗪基；或者单卤素或者二卤素取代的苯基，比如单氟或者二氟取代的苯基。
如上所定义，R2为C1-C6Alk，不过特别是C0-C3烷二基碳环基、C0-C3烷二基杂环基，上述取代基各自可以被最高达3个独立地选自R10的取代基取代。优选任选的取代基为一个或者两个选自以下的取代基：卤素、氧代、氰基、C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基、C0-C3烷二基杂环基、Y-NRaRb、Y-O-Rb；其中Y为一个键或者C1-C3Alk，Ra为H或者C1-C3Alk，和Rb为H或者C1-C3Alk。当前有利的取代基包括氟、C1-C3Alk、亚甲基碳环基或者亚甲基杂环基，不过特别是比如任选取代的碳环基或者杂环基的取代基，例如在R2环基团的对位取代。
合意地，作为R2或者其上的任选取代基的C0-C3烷二基碳环基或者C0-C3烷二基杂环基的C0-C3烷二基连接部分的定义为亚甲基，或者更优选一个键，即，R2或者所述取代基仅仅是任选取代的碳环基或者杂环基，比如任选取代的苯基或者任选取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或者哒嗪基。
据此，R2的适宜值包括苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基或者哒嗪-3-基、哒嗪-4-基或者三嗪基；或者取代苯基，特别是在对位被芳基碳环(比如苯基)或者芳基杂环(比如，如下所定义的杂芳基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或者吡啶-4-基))取代的苯基。
现在转到末端酰胺A’，一种适宜的实施方案包括双环系统，该双环系统含有任选含有氧杂原子并且任选被羟基或者甲基取代的第一5元或者6元饱和环，该第一5元或者6元饱和环具有稠合于其上的任选含有一个或者两个选自S、O和N的杂原子并且任选单氟或者二氟取代的第二5元或者6元不饱和环。
在此实施方案中，连接酰胺和分子剩余部分的键合意地从所述饱和环的碳1位置上伸出。在此实施方案中，任选的羟基取代基适宜地位于所述饱和环的碳2位置上。另外，氧杂原子一般提供于5元饱和环的位置3上或者6元饱和环的位置4上。
在A′的该实施方案中，所述第二个环合意地为5元环并且含有硫杂原子或者氧杂原子。另外地，所述第二环一般为如WO9845330中所述的稠合吡啶基或者任选取代的苯基，例如其中取代基为单氟或者二氟的稠合苯基。
在本发明的该实施方案中，代表性的A′包括：
和特别是
或
本发明化合物的另一实施方案包括其中A’为式(II)基团的那些化合物，从而限定了下式化合物：
本发明化合物的另一实施方案包括其中A’为式(II′)基团的那些化合物，从而限定了下式化合物：
如上所述，R3为H；或者R3为C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基、C0-C3烷二基杂环基，它们任选被最高达三个独立地选自R11的取代基取代。R3的适宜值包括任选取代的C0-C3烷基杂环基，并且特别是H或者任选取代的C1-C6Alk。优选的R3值包括任选被羟基或者甲氧基或者卤素(比如，氟)取代的C1-C6Alk(比如异丙基或者叔丁基)。
R3的优选值为异丙基、叔丁基、2-氟-1-甲基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、2-甲氧基-1-甲基乙基、2-氟-1，1-二甲基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基和2-甲氧基-1，1-二甲基乙基。
R3上的任选取代基如上所定义。其代表性的值包括氧代、氰基或者特别是卤素或者Y-O-Ra，其中Y为一个键或者C1-C3Alk，和Ra为H或者C1-C3Alk。
如上所定义，式I、IIa和II′a中的R4为C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基或者C0-C3烷二基杂环基，它们各自任选被最高达三个独立地选自R10的取代基取代。R4的优选值包括任选取代的C1-C6Alk，特别是甲基或者乙基或者任选取代的甲基或者乙基。R4的适宜任选取代基包括卤素、氧代、氰基、叠氮基、硝基、C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基、C0-C3烷二基杂环基、Y-NRaRb或者Y-O-Rb，其中Y为一个键或者C1-C3Alk；
Ra为H或者C1-C3Alk；
Rb为H或者C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基或者C0-C3烷二基杂环基。
R4的优选值为氟乙基、二氟乙基、三氟乙基和甲氧基乙基。
优选R4的任选取代基包括卤素、氧代、C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基、C0-C3烷二基杂环基或者Y-O-Rb，特别是卤素或者Y-O-Rb。
式II可以在连接R3的手性中心上包含S或者R立体化学，或者其外消旋物，但是当前优选其具有以下部分结构所示的立体化学：
另外，A’可以包含以下亚结构：
其中R3为H；或者R3为C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基、C0-C3烷二基杂环基，它们各自任选被最高达三个独立地选自R11的取代基取代；R5为C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基或者C0-C3烷二基杂环基，它们各自任选被最高达3个独立地选自R10的取代基取代；和Z为一个键、NH-或者-O-；R3的优选值如上关于式II所定义。
式III可以在连接R3的手性中心上包含S或者R立体化学，或者其外消旋物，但是当前优选其具有以下部分结构所示的立体化学：
当前优选的Z值为O。R5的优选值包括任选取代的C1-C6Alk，特别是甲基或者任选取代甲基。
A’的优选值为式IV，由此限定了下式化合物：
式IV的代表性值包括单环呋喃，其中Rx为H，C1-C3烷氧基，或者任选被卤素、羟基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3直链或者支链烷基。该系列中的代表性值包括其中Rx为H的那些值，或者其中Rx是链的碳1上被卤素、羟基或者C1-C2Alk取代的C1-C3Alk的那些值。优选值包括其中Rx为羟甲基、1-羟乙基、1-羟丙基、氟甲基、1-氟乙基或者1-氟丙基和其中Rx为甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-甲氧基丙基或者1-乙氧基丙基的那些值。根据式IVa，特别优选其中n为1和/或L为OH的那些化合物。
另外，Rx的定义为稠合至所述呋喃并且任选被卤素或者C1-C3Alk取代的另一呋喃基或者吡喃基环。其代表性的实例包括其中杂环氧如下所述进行定位的那些基团：
现在转到如上所定义的另一末端酰胺A”，其选自式V、VI、VII或者VIII。
式VI的代表值，特别是当A’为式II、IV或者双环系统时，包括下式所示的值：
根据该实施方案，优选的化合物包括根据式VIa和VIb的化合物：
和
根据该实施方案，进一步优选的化合物包括根据式VIc和VId的化合物：
根据式VIa、VIb、VIc和VId，特别优选的化合物是其中n为1、R1为苯基和/或L为OH的那些化合物。
用于制备根据本发明该实施方案的化合物的适宜结构单元描述于本文和WO99/48885以及WO94/05639中。
适宜的A”为式V，由此限定了下式化合物：
如上所述，R8为H；或者R8为C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基、C0-3烷二基杂环基，它们各自任选被最高达三个独立地选自R11的取代基取代。适宜的R8为H、任选取代的C1-C6Alk或者任选取代的C0-C3烷二基碳环基。当前R8的优选值包括H或者任选取代的C1-C6Alk，特别是异丙基或者叔丁基。
R8任选被1～3个独立地选自R11的成员取代。代表性的任选取代基包括氧代、氰基、C1-C3Alk或者特别是卤素或者Y-O-Ra，其中Y为一个键或者C1-C3Alk，和Ra为H或者C1-C3Alk。
如上所述，R9为C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基、C0-3烷二基杂环基，它们各自任选被最高达三个独立地选自R10的取代基取代；和W为一个键、-NH-或者-O-。合意地，R9为任选取代C1-C6Alk或者C0-C3烷二基碳环基，特别是任选取代的甲基或者未被取代的甲基。
R9的代表性任选取代基包括卤素、氧代、氰基、叠氮基、硝基、C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基、C0-C3烷二基杂环基、Y-NRaRb或者Y-O-Rb，其中Y为一个键或者C1-C3Alk，Ra为H或者C1-C3Alk，和Rb为H或者C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基或者C0-C3烷二基杂环基。特别优选的任选取代基，例如当R9为甲基时，包括卤素、氧代、C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基、C0-C3烷二基杂环基或者Y-O-Rb。
当A”为式V时，当前优选W为-O-。
式V可以在连接R8的手性中心上包含S或者R立体化学，或者其外消旋物，但是当前优选其具有以下部分结构所示的立体化学：
当A”与式V对应时，一种实施方案包括其中R9为直接连接在W上(即，C0)或者经C1-C3烷二基链(例如，亚甲基链(即，C1))连接在W上的任选取代的杂环基的化合物。
根据此实施方案的优选化合物包括具有根据式Va和Vb的结构的那些化合物：
和
根据式Va和Vb，特别优选的化合物是其中n为1、R1为苯基和/或L为OH的那些化合物。
用于制备根据本发明该实施方案的化合物的适宜结构单元描述于本文和WO98/00410以及WO96/039398中。
当A”与式V对应时，另一实施方案包括其中W为一个键和R9为C0-C3烷二基碳环基或者C0-C3烷二基杂环基的化合物，所述碳环基和杂环基任选被取代。
根据此实施方案的优选化合物包括具有根据式Vc和Vd的结构的那些化合物：
和
根据式Vc和Vd，特别优选的化合物是其中n为1、R1为苯基和/或L为OH的那些化合物。
用于制备根据本发明该实施方案的化合物的适宜结构单元描述于本文和US5196438中。
当A”为式VII时，当前优选R8如上所述和R9为C1-C6Alk，比如甲基。
适宜的A”为式VIII，由此限定了式VIIIa化合物：
如上所述，R15为碳环基或者杂环基，它们各自任选被最高达三个独立地选自C1-C3Alk、羟基、氧代、卤素的取代基取代，Q为O、NR8或者一个键，和r和q独立地为O或者1。
R15的代表性值为含有O～2个杂原子的任选取代的5～6元芳环，其中杂原子独立地选自N、O和S。
R15的适宜任选取代基包括C1-C3Alk，比如甲基、乙基、丙基或者异丙基。
在本发明的该实施方案中，代表性的化合物是其中Q为一个键并且r和q都是0的那些化合物。
根据此实施方案的优选化合物是具有根据式VIIIb和VIIIc的结构的那些化合物：
根据式VIIIb和VIIIc，特别优选的化合物是其中n为1、R1为苯基和/或L为OH的那些化合物。
用于制备根据本发明该实施方案的化合物的适宜结构单元描述于本文和US5484926以及US5952343中。
当A”与式VIII对应时，特别优选的化合物是其中Q为O的那些化合物。
根据此实施方案的优选化合物包括具有根据式VIIId、VIIIe、VIIIf和VIIIg的结构的那些化合物：
根据式VIIId、VIIIe、VIIIf和VIIIg，特别优选的化合物是其中n为1、R1为苯基和/或L为OH的那些化合物。
用于制备根据本发明该实施方案的化合物的适宜结构单元描述于本文和WO98/00410以及WO96/39398中。
当A”与式VIII对应时，其它优选的化合物是其中Q为CR8的那些化合物。
根据此实施方案的优选化合物包括具有根据式VIIIh和VIIIi的结构的那些化合物：
根据式VIIIh和VIIIi，特别优选的化合物是其中n为1、R1为苯基和/或L为OH的那些化合物。
用于制备根据本发明该实施方案的化合物的适宜结构单元描述于本文和US6372905以及WO97/21685中。
特别可以用于合成其中n为0的式(I)化合物的适宜中间体包括具有以下所示通式结构的环氧化物：
其中A’和R1如上所定义。
特别可以用于合成其中n为1的式(I)化合物的其它中间体包括具有以下所示结构的环氧化物和醇：
其中R1如上所定义。
在此应用的“C0-C3烷二基-O-C1-C3烷基”意指包括直接键接(即，C0)或者经中间亚甲基、乙二基、1，3-丙二基或者1，3-丙二基链键接的C1-C3烷氧基，比如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。
在此应用的‘C1-C6Alk’意指包括含有1～6个碳原子的直链和支链脂肪碳链取代基，比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基及其任何简单异构体。所述Alk基团可以具有不饱和键。另外，C1-C6Alk中任意C原子可以任选被一个、两个或者价键允许时被三个卤素原子和/或杂原子S、O、NH取代。如果所述杂原子位于链的末端，那么它可以适当地被一个或者两个氢原子取代，比如OH或者NH2。优选C1-C6Alk是低级、饱和和未被取代或者被卤素(比如氟)取代的Alk。C1-C4Alk和C1-C5Alk具有C1-C6Alk的相应含义，必要时调节碳原子数目。Me表示甲基。
在此使用的‘C1-C3Alk’意指包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基，它们各自可以任选如上段中所述被取代或者在C2或者C3的情形中，可以带有不饱和键，比如CH＝CH2。
在此应用的‘C0-C3烷二基’意指包括二价直链和支链脂族碳链，比如亚甲基、乙二基、1，3-丙二基和1，2-丙二基。
‘氨基’ 包括NH2、NHC1-C3Alk或者N(C1-C3Alk)2。
在此应用的‘卤’或者‘卤素’意指包括F、Cl、Br、I，特别是氯，并且优选氟。
在此应用的“C0-C3烷二基芳基”意指包括苯基、萘基或者与C3-C7环丙基稠合的苯基(比如茚满基)，其中芳基，直接键接(即，C0)或者经中间亚甲基、乙二基、1，2-丙二基或者1，3-丙二基(如以上关于C0-C3烷二基所定义)进行键接。除非另有说明，芳基和/或它的稠合环烷基部分任选被1～3个选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-C6Alk、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6Alk、C1-C6烷酰基、氨基、叠氮基、氧代、巯基、硝基C0-C3烷二基碳环基和C0-C3烷二基杂环基。“芳基”具有相应的含义。
在此应用的“C0-C3烷二基碳环基”意指包括C0-C3烷二基芳基和C0-C3烷二基C3-C7环烷基。除非另有说明，芳基或者环烷基任选被1～3个选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-C6Alk、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6Alk、C1-C6烷酰基、氨基、叠氮基、氧代、巯基、硝基、C0-C3烷二基碳环基和/或C0-C3烷二基杂环基。“碳环基”具有与此相应的含义，即其中C0-C3烷二基连系物不存在。
在此应用的‘C0-C3烷二基杂环基’意指包括含有比如以下环的单环、饱和或者不饱和含杂原子环：哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、thiazinolyl、isothiazino1yl、噻唑基、二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基或者任何与苯基环稠合的这类基团，比如喹啉基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、benzothiazinolyl、benzisothiazinolyl、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并-1，2，3-三唑基、苯并-1，2，4-三唑基、苯并四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基、苯并吡嗪基、苯并吡唑基等等，所述环直接键接(即，C0)，或者经如上关于C0-C3烷二基所定义的中间甲基、乙基、丙基或者异丙基键接。上述任何具有芳香特性的不饱和环在本文中都可以称为杂芳基。除非另有说明，杂环和/或它的稠合苯基部分任选被1～3个选自以下的取代基所取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-C6Alk、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6Alk、C1-C6烷酰基、氨基、叠氮基、氧代、巯基、硝基、C0-C3碳环基、C0-C3杂环基。“杂环基”和“杂芳基”具有与此相应的含义，即其中C0-C3烷二基连系物不存在。
一般，术语‘任选取代的C0-C3烷二基碳环基’和‘任选取代的C0-C3烷二基杂环基’优选是指碳环或者杂环的取代。
由此，一般的杂环基和碳环基是具有5个或者特别是6个环原子的单环，或者包括稠合至4元、5元或者6元环的6元环的双环结构。
一般，所述基团包括C3-C8环烷基、苯基、苄基、四氢萘基、茚基、茚满基、杂环基，比如氮杂环庚烷基、azocanyl、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、硫代吡喃基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、四唑基、吡唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、四氢喹唑啉基和喹喔啉基，它们可以各自任选如本文中所定义被取代。
由此，所述饱和杂环包括比如以下的基团，吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡喃基、硫代吡喃基、哌嗪基、二氢吲哚基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基、1，4，5，6-四氢嘧啶基胺、二氢唑基、1，2-噻嗪烷基-1，1-二氧化物、1，2，6-噻二嗪烷基-1，1-二氧化物、异噻唑烷基-1，1-二氧化物和咪唑烷基-2，4-二酮，同时不饱和杂环包括具有芳香特性的基团，比如呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、吲哚基、异氮杂茚基。在上述各情形中，所述杂环可以与苯基环缩合，从而形成双环系统。
本发明化合物可以形成盐，从而构成本发明的另一方面。式I化合物的适当的药学上可接受的盐包括有机酸盐，特别是羧酸盐，包括但不限于乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、泛酸盐、羟乙基磺酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、二葡糖酸盐、环戊酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、乙二酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、烟酸盐、扑酸盐、梳酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、乳糖酸盐、特戊酸盐、樟脑酸盐、十一酸盐和琥珀酸盐，有机磺酸盐，比如甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、樟脑磺酸盐、2-萘磺酸盐、苯磺酸盐、对氯苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；和无机酸盐，比如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、半硫酸盐、硫氰酸盐、过硫酸盐、磷酸盐和磺酸盐。在某些情形中，还可以将式I化合物分离为水合物。
应当理解，本发明包括在体内释放式I化合物的前药、溶剂化物、配合物和其它形式。
虽然可以将活性剂单独给药，但是优选使其作为药物制剂的一部分存在。所述制剂将包括上述定义的活性剂与一种或者多种可接受的载体/赋形剂和任选的其它治疗学成分。所述载体必须是“可接受的”，其含义是与制剂中的其它成分相容并且对其受者无害。
所述制剂包括适用于直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内和真皮内)给药，但是优选所述制剂为口服给药制剂。所述制剂可以合意地以单元剂型的形式存在，例如片剂和缓释胶囊，并且可以通过任何制药领域熟知的方法进行制备。
所述方法包括将上述定义的活性剂与载体结合的步骤。通常，药物组合物通过以下方式进行制备：将活性成分均匀和密切地与液体载体或者细碎的固体载体或者二者结合，随后，如果必要，将其成型为产品。本发明包括制备药物组合物的方法，包括使式I化合物或者其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或者赋形剂联合或者结合。如果药物制剂的制造涉及密切混合药物赋形剂和盐形式的活性成分，那么通常优选使用本质上非碱性的赋形剂，即酸性或者中性赋形剂。
在本发明中，用于口服给药的制剂可以为比如胶囊、扁囊剂或者片剂的形式分离单元，它们各自含有预定量的活性剂；为粉剂或者粒剂形式的分离单元；或者为活性剂的含水液体或者非水液体的液剂或者混悬剂形式的分离单元；或者为水包油液体乳剂或者油包水液体乳剂和为弹丸等等形式的分离单元。
对于口服给药的组合物(例如片剂和胶囊)，术语适宜的载体包括赋形剂，比如普通赋形剂，例如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、凝胶、山梨醇、西黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、蔗糖和淀粉；填料和载体，例如玉米淀粉、凝胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸氢钙、氯化钠和藻酸；和润滑剂，比如硬脂酸镁、硬脂酸钠和其它金属硬脂酸盐、甘油硬脂酸酯硬脂酸、硅酮油、滑石、石蜡、油类和胶态氧化硅。还可以使用增香剂，比如胡椒薄荷、冬青油、樱桃香精等等。可以合意地加入着色剂，从而使得剂型可以被轻易辨识。还可以通过本领域熟知的方法对片剂进行包衣。
片剂可以通过压缩或者铸模进行制备，任选与一种或者多种助剂一起。压片剂可以通过在适宜的设备中压缩自由流动形式(比如粉末或者颗粒)的活性剂进行制备，任选所述活性剂与结合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或者分散剂混合。铸模片剂可以通过在适宜的设备中铸模用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物进行制备。可以任选对片剂进行包衣或者刻痕和进行配制，从而提供活性剂的缓释或者控释。
其它适用于口服给药的制剂包括锭剂，其中将活性剂包含在香料基体中，通常为蔗糖和阿拉伯胶或者西黄蓍胶；软锭剂，其中将活性剂包含在惰性基体中，比如凝胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶；和漱口药，其中将活性剂包含在适宜的液体载体中。
适当的剂量将取决于适应症和患者，并且可以通过常规动物药物代谢和药物动力学(DMPK)或者临床试验和in silico预测软件进行轻易确定。
在治疗HIV中，式I化合物一般以获得血浆浓度为约100～5000nM，比如300～2000nM的量给药。取决于所述制剂的生物利用度，这相当于施用0.01～10mg/kg/天，优选0.1～2mg/kg/天的剂量率。对于正常成年人，一般剂量率为每天约0.05～5g，优选0.1～2g，比如500～750mg，分为每天一个至四个剂量单位。同所有药剂一样，剂量率将随着患者的体重和新陈代谢条件以及传染的严重程度而变化，并且需要根据共存药物进行调节。
通常，适宜的剂量为约3mg～约1.6克/人/天，分为1～3个单独剂量。成年患者的一般剂量为50-800mg，更优选400-600mg，分为两次，或者最优选每日一次。如下所详述，HIV抑制剂一般以单元剂量的形式与其它HIV抑制剂或者代谢改良剂共同给药，并且所述共同给药的剂量方案(QQ，BiD TiD，禁食/与食品共用等等)自然将需要对式I的剂量方案进行相应调节。
基于抗病毒治疗的良好处方实践，式I化合物一般与其它HCV治疗剂共同施用以避免药物逃逸突变体的产生。然而，某些抗感染剂可以诱发协同效应，这就使得将要给药的一种或者两种活性成分的剂量低于相应单一疗法的剂量。例如，在倾向于通过Cyp3A4迅速新陈代谢的药物中，与HIV蛋白酶抑制剂利托那韦共同剂量给药可以使得其以较低的剂量方式给药。本发明化合物和/或其它抗病毒剂一般以反映它们相应活性和生物利用度的摩尔比共同给药。相对于式I化合物，通常所述比例将为25∶1～1∶25左右，但是该比例可以更低，例如在细胞色素拮抗剂(比如利托那韦)的情形中。代表性的HIV抗病毒剂包括NRTI，比如阿洛夫定(FLT)、zudovudine(AZT，ZDV)、司坦夫定(d4T，Zerit)、扎西他滨(ddC)、去羟肌苷(ddl，Videx)、阿巴卡韦(ABC，Ziagen)、拉米夫定(3TC，Epivir)、恩曲他滨(FTC，Emtriva)、racevir(外消旋FTC)、阿德福韦(ADV)、恩他卡韦(BMS 200475)、阿洛夫定(FLT)、替诺福韦酯(TNF，Viread)、amdoxavir(DAPD)、D-d4FC(DPC-817)、-dOTC(Shire SPD754)、elvucitabine(Achillion ACH-126443)、BCH 10681(Shire)、SPD-756、racivir、MIV-606(Medivir)、D-FDOC、GS7340、INK-20(硫醚磷脂AZT，Kucera)、2’，3’-双脱氧-3’-氟鸟嘌呤核苷(FLG)及其前药(比如MIV-210)、反赛特(RVT，D-D4FC，Pharmasset DPC-817)。
代表性的NNRTI包括地拉韦定(Rescriptor)、依法韦仑(DMP-266，Sustiva)、奈韦拉平(BIRG-587，Viramune)、(+)胡桐素A和B(AdvancedLife Sciences)、卡泊韦林(AG1549f S-1153；Pfizer)、GW-695634(GW-8248；GSK)、MIV-150(Medivir)、MV026048(R-1495；MedivirAB/Roche)、NV-0522(Idenix Pharm.)、R-278474(Johnson&Johnson)、RS-1588(IdeniX Pharm.)、TMC-120/125(Johnson&Johnson)、TMC-125(R-165335；Johnson&Johnson)、UC-781(Biosyn Inc.)和YM215389(Yamanoushi)。
代表性的HIV蛋白酶抑制剂包括PA-457(Panacos)、KPC-2(KuceraPharm.)、5 HGTV-43(Enzo Biochem)、安泼那韦(VX-478，Agenerase)、阿扎那韦(Reyataz)、印地那韦硫酸盐(MK-639，Crixivan)、Lexiva(夫沙那韦钙，GW-433908或者908，VX-175)、利托那韦(Norvir)、罗品那韦+利托那韦(ABT-378，Kaletra)、替普拉那韦、那非那韦甲磺酸盐(Viracept)、沙奎那韦(Invirase，Fortovase)、AG 1776(JE-2147，KNI-764；Nippon Mining Holdings)、AG-1859(Pfizer)、DPC-681/684(BMS)、GS224338(Gilead Sciences)、KNI-272(Nippon MiningHoldings)、Nar-DG-35(Narhex)、P(PL)-100(P-1946；ProcyonBiopharma)、P-1 946(Procyon Biopharma)、R-944(Hoffmann-LaRoche)、RO-0334649(Hoffmann-LaRoche)、TMC-114(Johnson&约翰逊)、VX-385(GW640385；GSK/Vertex)、VX-478(Vertex/GSK)。
其它的HIV抗病毒剂包括入口抑制剂，包括联合抑制剂、CD4受体抑制剂、CCR5共同受体抑制剂和CXCR4共同受体抑制剂，或者其药学上可接受的盐或者前药。入口抑制剂的实例为AMD-070(AMDl1070；AnorMed)、BlockAide/CR(ADVENTRX Pharm.)、BMS 806(BMS-378806；BMS)、Enfurvirtide(T-20，R698，Fuzeon)、KRHl 636(Kureha Pharmaceuticals)、ONO-4128(GW-873140，AK-602，E-913；ONO Pharmaceuticals)、PRO-140(Progenies Pharm)、PRO-542(ProgeniesPharm.)、SCH-D(SCH-417690；Schering-Plough)、T-1249(R724；Roche/Trimeris)、TAK-220(Takeda Chem.Ind.)、TNX-355(Tanox)和UK-427,857(Pfizer)。整合酶抑制剂的实例为L-870810(Merck&Co.)、c-2507(Merck&Co.)和S(RSC)-1838(shionogi/GSK)。
许多HIV病人都与其它传染病共感染或者倾向于与其它传染病双重感染。据此，本发明的另一方面提供组合治疗法，包括将本发明化合物与至少一种其它抗感染药物共同配制在相同剂量单元中或者共包装。本发明化合物与至少一种其它抗感染剂同时或者顺序给药，一般其剂量与单一疗法所涉及试剂的剂量相当。
一般的共感染或者双重感染包括乙型肝炎病毒(HBV)或者丙型肝炎病毒(HCV)。据此，本发明化合物有利地与至少一种HCV抗病毒剂和/或至少一种HBV抗病毒剂共同给药(或者在相同的剂量单元中、或者在共包装的或者分离处方的剂量单元中)。据此，本发明化合物有利地与至少一种HCV抗病毒剂和/或至少一种HBV抗病毒剂共同给药(或者在相同的剂量单元中、或者在共包装的或者分离处方的剂量单元中)。
HBV抗病毒剂的实例包括拉米夫定和2′，3′-双脱氧-3′-氟鸟嘌呤核苷(FLG)及其前药，比如5′-O-lacytlvalyl前药MIV-210。这些HBV抗病毒剂是特别适宜的，因为它们同时具有抗HBV和HIV活性。
用于与式I共同给药的HCV抗病毒剂的实例包括免疫调节剂(比如利巴韦林或者干扰素)、核苷HCV聚合酶抑制剂或者HCV蛋白酶抑制剂，当前它们大多数都在开发中。
本发明化合物被确认为可以抵消通常表现为现有技术HIV蛋白酶抑制剂的副作用的升高的LDL-胆固醇和/或甘油三酸酯水平。据此，在患者进行的剂量方案中，本发明化合物可以用于替换所述现有技术抑制剂。一般所述患者已经或者正在用一种或者多种常规HIV蛋白酶抑制剂进行抗逆转录酶疗法并且表现出升高的血浆LDL-胆固醇和/或甘油三酸酯水平。所述其它HIV蛋白酶抑制剂可以作为单一疗法提供或者作为还包括一种或者多种其它抗逆转录酶药物(比如逆转录酶抑制剂或者非核苷逆转录酶抑制剂)的抗逆转录疗法的一部分提供。所述选择物，虽然它们可以显示出令人满意的病毒压制作用，但是它们可能会产生血脂质过多和早发性心血管事件的升高风险。
在此使用的术语“升高的血浆LDL-胆固醇和甘油三酸酯水平”基于防止和管理成年人高胆固醇的国家胆固醇教育规划(NCEP)临床实践指南。
在2001年发布的最新指南中，＞130mg/dL LDL胆固醇和＞150mg/dL甘油三酸酯的血浆水平被认为是升高的或者“高”水平。本发明方法特别可以用于血浆甘油三酯水平＞200mg/dL的那些患者，和特别可以用于不具有风险因素或者先前LDL-胆固醇水平＞160mg/dL的心血管事件的那些患者。
将来，当NCEP继续测定心脏病发作风险系数时，“升高的”LDL-胆固醇和甘油三酸酯水平的定义当然可以改变。此时，在此使用的术语“升高的LDL-胆固醇和甘油三酸酯水平”意图与当前NCEP方针一致。
在一方面中，本发明涉及中止上述方案对HIV蛋白酶抑制剂的不利影响(对升高的血浆LDL-胆固醇和/或甘油三酸酯水平负责的药物)和由此将其替换成有效抑制HIV的式I化合物的量，从而降低血浆LDL-胆固醇和/或甘油三酸酯水平。
意欲应用的本发明化合物的剂量取决于多种因素，比如进行治疗的患者的体重、年龄和个体条件以及给药模式。
可以确信，根据本发明一些实施方案的化合物可以在某些制剂中有利地与细胞色素P450单加氧酶相互作用，并且可以改良通过该酶进行新陈代谢的药物的药物动力学，所述药物特别包括其它HIV蛋白酶抑制剂，比如沙奎那韦、印地那韦、奈非那韦、araprenavir、替拉那韦和罗品那韦。由此，它可以以类似于美国专利6,037,157中所述的利托那韦的方式发挥作用，从而升高共同给药的HIV蛋白酶抑制剂的血液水平。适宜地，与利托那韦相比较，可以确信本发明化合物可以以其正常治疗剂量水平与其它HIV蛋白酶抑制剂用于联合治疗中，而不是像利托那韦那样以亚治疗剂量水平进行应用。任何对通过细胞色素P450单加氧酶进行新陈代谢的其它HIV蛋白酶抑制剂的这种强化作用都可以使得本发明化合物随同所述其它HIV蛋白酶抑制剂一起使用，从而可以降低应用的所述其它HIV蛋白酶抑制剂的剂量，同时保持相同的病毒抑制程度。可以理解，本发明化合物可以与其它HIV蛋白酶抑制剂联合使用，从而降低进行蛋白酶抑制剂治疗的AIDS患者的LDL-胆固醇和甘油三酸酯水平，同时仍然保持期望的病毒抑制水平。
用于与本发明化合物联合应用的HIV蛋白酶抑制剂的适当剂量可以通过以下用于阿扎那韦/沙奎那韦组合的方法进行确定，如WO03020206中所公开。同那非那韦和印地那韦相比，阿扎那韦是一种温和的细胞色素P450 3A酶抑制剂，其Ki值为2.4μM。后两种化合物分别以392和364％稳态增加沙奎那韦(剂量为1200mg，每日三次(TID))的曝置量。对其进行多重剂量药理学研究，从而测定对于阿扎那韦和沙奎那韦的组合物是否可以预期类似的增强作用。维持1200mg每日一次沙奎那韦剂量，由于与阿扎那韦组合，该研究显示了大于3倍的曝置量升高，这相当于1200mg TID当前市售的沙奎那韦制度。使用恒定剂量的阿扎那韦，对沙奎那韦的剂量范围进行研究，从而类似于文献中所述确定沙奎那韦曝置量(AUC(曲线下的面积)和CMIN(最低浓度))。类似地，可以对用于与本发明化合物联合使用的其它HIV蛋白酶抑制剂的适当剂量进行计算。
本发明化合物一般按照如下所述进行合成。
一种制备其中E为N和n为0的根据本发明的化合物的方法是使适宜的环氧化物与期望的酰肼衍生物反应，如方案1中所图解说明。
方案1
通过Mannich反应，随后进行原位脱羧作用，可以将其中R1如上所述的适宜丙二酸(Ia)衍生物转化为丙烯酸衍生物(Ib)。上述多种丙二酸衍生物都可以市场购买到，或者它们可以由本领域熟练技术人员根据文献方法轻易进行制备。然后，利用标准肽偶联条件，例如通过使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)、N-甲基吗啉(NMM)和1-羟基苯并三唑(HOBT)或者本领域熟练技术人员已知的其它任何适宜条件，可以将上述丙烯酸偶联在期望的胺A’-NH2上，其中A′如上所定义，从而得到丙烯酰胺衍生物(Ic)。通过任何适宜的方法对双键进行环氧化作用，比如使用过氧化物(例如3-氯过氧苯甲酸(mCPBA))，得到相应的环氧化物(Id)。随后，任选在钛(IV)异丙氧化物存在下，通过适宜的酰肼(Ie)使上述形成的环氧化物开环，如JOC，50，1985 p.1557中所述，从而得到叔醇(If)。如果期望，可以随后将上述得到的羟基转化为氟化物或者伯胺或者仲胺，由此提供根据通式I的化合物，其中n为0，X为H，E为N和L为F、NHC1-C3烷基或者N(C1-C3烷基)2，如以下方案2所示。
方案2
在比如二氯甲烷的溶剂中，使醇(If)与适宜的氟化剂(比如DAST或者Deoxofluor等等)反应，如Singh，R.P.和Shreve，J.M.in Synthesis，17，1999，p.2561-2578中所述，从而得到相应的氟化合物(2a)。另外地，利用文献中所述的任何常规方法，可以将醇(If)的羟基转化为胺。例如，可以使用Mitsunobu方法，即，在三苯基膦存在下，使醇(If)与偶氮二羧酸酯(比如DIAD等等)反应，随后用期望的胺取代，从而提供相应的氨基衍生物(2b)。另一种得到胺(2b)的路线如下所述：在比如吡啶或者二氯甲烷的溶剂中，任选在三乙胺等等存在下，通过用适当的磺酰化试剂进行处理，将羟基转化为离去基团(比如磺酸衍生物，比如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或者甲苯磺酸盐等等)，随后用期望的伯胺或者仲胺NH2C1-C3烷基或者NH(C1-C3烷基)2取代离去基团。另外，可以用叠氮化物取代离去基团，或者可以通过使用叠氮化物转移剂(比如二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA))直接将羟基转化为叠氮化物，随后任选在比如三乙胺的碱存在下，通过例如三苯基膦将引入的叠氮化物还原为胺，从而提供其中L为NH2的化合物，随后用期望的醛或者酮对所得胺进行还原氨基化，从而提供仲胺或者叔胺。
上述中间体，例如其中A’和R1如上所定义的环氧化物Id，是新颖的化合物，并且它们构成了本发明的另一方面。
在方案1中使用的多种胺A’-NH2都可以市场购买到或者它们可以根据文献方法进行制备。例如，其中A’对应于式(IV)的胺可以如B.Samuelsson等人，Bioorg.Med.Chem.，11，2003，p.1107-1115所述进行制备。另外地，它们可以由相应的醇A’OH，通过将羟基转化为氨基得到制备。上述转化可以通过本领域技术人员已知的任何适宜方法实现，例如，通过将羟基转化为比如卤素，例如溴化物、氯化物或者碘化物的离去基团，或者将其转化为比如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或者甲苯磺酸盐的磺酸衍生物，随后用叠氮化物进行亲核取代反应，和最后利用任何适宜的还原方法(例如，催化氢化)将叠氮化物转化为胺。适宜的醇例如如A.K.Gosh等人在J.Med.Chem.，1996，39，3278-3290中所述。
另一种制备其中A’对应于式(IV)的胺A’-NH2的方法图解说明于方案3中。
方案3
将溴和炔丙氧基基团加成到不饱和环(3a)的双键上可以通过以下方式得到实现，例如，与N-溴琥珀酰亚胺和炔丙醇反应，随后在自由基引发剂(例如1，1’-偶氮二(异丁腈)等等)存在下，通过三正丁基锡氢化物促进进行还原环闭合反应，得到二环烯烃(3c)。然后，通过使上述烯烃化合物经受适当的氧化条件(例如用四氧化锇和高碘酸钠处理)，可以使环外双键得到氧化断裂，从而得到酮衍生物(3d)。使由此形成的酮基团与O-苄基羟胺反应，随后用比如氢化铝锂的还原剂进行还原，得到为外消旋混合物的相应胺(3f)。然后，可以根据本领域已知的方法对所得外消旋混合物进行分离。例如，可以通过色谱法进行分离的非对映体混合物可以利用标准肽偶联方法，通过偶联手性辅助化合物(比如手性氨基酸，例如Boc-L-苯丙氨酸)进行制备。对所得混合物进行分离，此后裂解辅助氨基酸，可以得到期望的胺(3f)的纯非对映异构体。
制备方案1中i.a.使用的其中A’对应于式(II)的胺衍生物A’-NH2的实例示于以下方案4中。
方案4
使用标准肽偶联条件，比如在惰性溶剂(比如二甲基甲酰胺)中使用比如EDAC、NMM和HOBT的偶联试剂，将带有期望侧链R3的适当N-保护(例如Boc保护)的氨基酸(4a)偶联至氨基衍生物(4b)上，其中R3和R4定义如上，得到酰胺(2Bc)。在Boc保护基的情形中通过酸性处理(例如，使用三氟乙酸的二氯甲烷溶液)，除去N-保护基，得到胺(4d)。以上方案中使用的氨基酸(4a)可以市场购买到或者它们可以根据文献方法进行制备。制备带有支链侧链的氨基酸的方法例证说明于方案4A中。
方案4A
用一次或者两次连续加入碱(比如二-(三甲基甲硅烷基)胺基钾(KHMDS))和碘代甲烷处理通过Rapoport等人在J.Org.Chem.，55，(1990)p.5017-5025中所述得到的氨基酸(4Aa)，分别得到单或者二甲基化的氨基酸(4Ab)。利用比如DIBAL的试剂对侧链的酯进行还原，随后在Boc2O和催化剂(比如Pd/C)存在下，通过催化氢化将PhFl替换为Boc基团，得到醇(4Ac)。如果期望，随后可以对所得的醇的羟基进行甲基化，例如通过用适宜的甲基化试剂(比如碘代甲烷)和碱(比如NaH)处理，得到甲氧基化合物(4Ae)。另外，通过用氟化剂(比如DAST等等)进行处理处理或者任何在此或者其它地方所述的其它适宜氟化方法进行处理，可以将醇转化为相应的氟化合物(4Ad)。
其中A’对应于式(III)的胺A’-NH2可以如方案5中所示进行制备。
方案5
使如上所定义的带有适当侧链R3的天然或者非天然氨基酸(5a)与期望的酰化试剂反应，所述酰化试剂为用于形成其中W为O的化合物的氯甲酸酯(i)、用于形成其中W为一个键的化合物的酰基氯(ii)或者用于形成其中W为NH的化合物的异氰酸酯(iii)，提供酸(5b)。然后，胺A’-NH2(5d)可以通过以下方法得到实现：例如在氯甲酸异丁酯和N-甲基吗啉存在下，在比如二甲氧基乙烷的溶剂中，通过用氨水溶液处理，将酸(5b)转化为相应的伯酰胺(5c)，随后如J-A.Fehreentz在J.Med.Chem.，2003，46，1191-1203中所述，任选在吡啶存在下，通过用[二(三氟乙酰氧基)碘]苯处理，使其发生重排反应。
在方案1中使用的酰肼衍生物(1e)可以通过如下方法进行制备：在标准肽偶联条件下，使酸A”COOH或者其衍生物(例如酰基氯或者酸酐)与肼R2CH2NHNH2反应。方案6显示了其中酸A”COOH中的A”对应于如上所定义的式(V)的实例。
方案6
使带有如上所定义的适当侧链R8的天然或者非天然氨基酸(6a)与如方案3中所述的期望酰化试剂反应，提供酸(6b)。然后，酰肼衍生物(6d)可以通过利用如上所述的标准肽偶联条件，偶联市售或者可以通过文献得到的肼衍生物(6c)得到。其中A”对应于式(VII)的化合物可以合意地根据上述路线进行制备，但是在与氨基酸3a的反应中，在比如氢氧化钠的碱存在下使用适宜的磺酰化试剂(比如烷基磺酰氯R9-S(＝O)2Cl)，而不是使用其中所述的酰化试剂i、ii或者iii。
其中A”对应于式(VI)的酰肼(1e)可以通过使适当的亲电羰基化合物(比如氯甲酸酯或者活化碳酸盐)与肼衍生物R2CH2NHNH2反应得到制备，如方案7中所图解说明。
方案7
任选在碱(比如三乙胺或者咪唑)存在下，通过使羟基与适宜的酰化试剂(比如碳酸酯，例如碳酸二吡啶酯或者对硝基苯基氯甲酸酯)反应，可以将醇(7a)转化为相应的活化碳酸酯(7b)或者氯甲酸酯，或者任选在碱(比如碳酸氢钠)存在下，通过与光气反应可以将其转化为氯甲酸酯。然后，可以使所得的亲电化合物与期望的肼衍生物(7c)反应，从而得到相应的酰肼(7d)。醇(7a)可以市场购买到或者可以如例如A.K.Ghosh等人在J.Med.Chem.，1996，39，3278-3290中所述进行制备。
在方案7中描述的方法还可以用于其它醇，例如，任选取代的碳环甲醇、任选取代的杂环甲醇、任选取代的碳环乙醇或者任选取代的杂环乙醇，由此提供了其中A”对应于如上所定义的式(VIII)的酰肼。
合成其中E为N和n为1的根据通式I的化合物的路线说明于方案8中。
方案8
在比如叔丁醇钾的碱存在下，在惰性溶剂(比如苯或者二氯甲烷等等)中，使γ-丁内酯(8a)与适宜的醛(8b)缩合，得到烯烃化合物(8c)。然后，例如，在催化量的自由基引发剂(比如AIBN等等)存在下，通过使用mCPBA，可以对双键进行环氧化作用，从而得到环氧化物(8d)。通过例如在催化剂(比如Pt(IV)O等等)存在下进行催化氢化，使环氧化物得到还原开环，随后用期望的胺A’-NH2使内酯开环，得到二醇(8f)。通过任何适宜的氧化方法氧化伯醇，例如使用Dess-Martm过碘酸盐，得到醛(8g)，随后可以使用比如NaCNBH4的还原剂，在还原氨基化反应中，使其与适宜的酰肼衍生物(8h)反应，从而得到酰肼(8i)。然后，通过用期望的烷基化试剂(8j)对酰肼的β-氮原子进行烷基化，可以将N-取代基CH2-R2引入其中，其中R2如上所定义和X为离去基团(比如卤素(例如氯、溴或者碘)或者磺酸衍生物(比如三氟甲磺酸盐、甲磺酸盐或者甲苯磺酸盐))，由此得到N-烷基化化合物(8k)。上述合成路线还可以由β-丙内酯开始进行，从而得到其中n为0的通式I化合物。N-烷基化酰肼(8k)还可以通过使醛(8g)与已经N-烷基化的肼衍生物(比如方案3中的化合物3d)反应得到更直接地制备。
上述中间体，例如其中R1如上所定义的环氧化物8d和醇8e是新颖的化合物，并且它们构成了本发明的另一方面。
如果期望，可以将化合物(8k)的羟基转化为氟或者伯胺或者仲胺，由此提供根据通式I的化合物，其中n为1，X为H，E为N和L为F、NHC1-C3烷基或者N(C1-C3烷基)2，如以下方案9中所示。
方案9
在比如二氯甲烷的溶剂中，使醇8k与适宜的氟化剂(比如DAST或者Deoxofluor等等)反应，如Singh，R.P.和Shreve，J.M.in Synthesis，17，1999，p.2561-2578中所述，从而得到相应的氟化合物9a。另外，利用文献中所述的任何常规方法，可以将化合物8k的羟基转化为胺。例如，可以使用Mitsunobu方法，即，在三苯基膦存在下，使醇(8k)与偶氮二羧酸酯(比如DIAD等等)反应，随后周期望的胺取代，从而提供相应的氨基衍生物(9b)。另一种得到胺(9b)的路线如下所述：在比如吡啶或者二氯甲烷的溶剂中，任选在三乙胺等等存在下，通过用适当的磺酰化试剂进行处理，将羟基转化为离去基团(比如磺酸衍生物，比如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或者甲苯磺酸盐等等)，随后用期望的伯胺或者仲胺NH2C1-C3烷基或者NH(C1-C3烷基)2取代离去基团。另外，可以用叠氮化物取代离去基团，或者可以通过使用叠氮化物转移剂(比如二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA))直接将羟基转化为叠氮化物，随后任选在比如三乙胺的碱存在下，通过例如三苯基膦将引入的叠氮化物还原为胺，从而提供其中L为NH2的化合物，随后用期望的醛或者酮对所得胺进行还原氨基化，从而提供仲胺或者叔胺。
通式I中n为1，E为N和X＝L＝OH或者F的二羟基化或者二氟化合物可以如方案10所示进行制备。
方案10
烯烃衍生物(10a)可以由如方案8中所述制备的醇(8f)通过以下方式得到：将伯醇转化为离去基团(比如甲磺酸根等等)，随后在比如DMSO、DMF或者二氯甲烷的溶剂中，任选在冠醚存在下，通过周比如t.BuOK或者DBU的碱进行处理进行消去反应。然后，在比如二氯甲烷的溶剂中，通过用适宜的氧化剂(比如mCPBA或者BuOOK等等)进行处理，可以使得上述得到的不饱和化合物(10a)得到环氧化，从而得到环氧化物(10b)。然后，如方案1所述使用期望的酰肼衍生物使环氧化物开环，从而得到二醇(10d)。另外，通过用比如OsO4和NMMO等等的氧化系统进行处理，可以对烯烃(10a)中的双键进行二羟基化，从而得到三醇(10c)。如上所述将伯醇转化为离去基团，随后用期望的酰肼衍生物进行取代反应，得到二羟基酰肼(10d)。然后，如果期望，可以通过本领域已知的氟化方法将两个羟基转化为氟，例如使用氟化试剂(比如DAST或者Deoxofluor等等)，如Rajendra等人在Synthesis 17，2002，p.2561-2578中所述，从而得到二氟酰肼(10e)。
其中n为1，E为N，X为OH和L为F、NH(C1-C3烷基)或者N(C1-C3烷基)2的根据通式I的化合物可以如方案11中所示进行制备。
方案11
在比如吡啶或者二氯甲烷的溶剂中，任选在三乙胺等等存在下，通过用适当的磺酰化试剂进行处理，可以将如方案8制备的伯醇8f转化为比如磺酸衍生物(比如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或者甲苯磺酸酯等等)的离去基团，随后在比如DMSO、DMF或者二氯甲烷的溶剂中，任选在冠醚存在下，通过用比如t.BuOK或者DBU的碱进行处理，或者利用任何适宜的其它消去条件，可以对其进行消去反应。然后，例如在比如二氯甲烷的溶剂中，通过与适宜的氟化剂(比如DAST或者Deoxofluor等等)反应，如例如Singh，R.P.和Shreve，J.M.在Synthesis，17，1999，p.2561-2578中所述，可以将所得不饱和化合物(11b)的羟基转化为氟，从而得到相应的氟化合物(11c)。另外地，利用文献中所述的任何常规方法，可以将化合物(11b)的羟基转化为胺。例如，可以使用Mitsunobu方法，即，在三苯基膦存在下，使醇(11b)与偶氮二羧酸酯(比如DIAD等等)反应，随后用期望的胺取代，从而提供相应的氨基衍生物(11c)。另一种得到胺(11c)的路线如下所述：在比如吡啶或者二氯甲烷的溶剂中，任选在三乙胺等等存在下，通过用适当的磺酰化试剂进行处理，将羟基转化为离去基团(比如磺酸衍生物，比如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或者甲苯磺酸酯等等)，随后用期望的伯胺或者仲胺NH2C1-C3烷基或者NH(C1-C3烷基)2取代离去基团。另外，可以用叠氮化物取代离去基团，或者可以通过使用叠氮化物转移剂(比如二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA))直接将羟基转化为叠氮化物，随后任选在比如三乙胺的碱存在下，通过例如三苯基膦将引入的叠氮化物还原为胺，从而提供其中L为NH2的化合物，随后用期望的醛或者酮对所得胺进行还原氨基化，从而提供仲胺或者叔胺。进一步如方案10中对化合物10a所述的处理方法对烯烃化合物(11c)进行处理，即，对双键进行环氧化，随后与期望的酰肼衍生物反应，或者对双键进行二羟基化随后进行甲磺酰化取代反应，和最后与期望的酰肼衍生物反应，得到酰肼衍生物(11d)。如果期望，可以如先前所述，通过用DAST等等处理将化合物11d的羟基转化为氟，从而得到其中X为F的根据通式I的化合物。
其中n为1，E为N，X为F和L为OH、F、NH(C1-C3烷基)或者N(C1-C3烷基)2的根据通式I的化合物的合成路线图解说明于方案12中。
方案12
通过如Baklouti，A.等人在Synthesis 1999，p.85-89中所述使用(HF)x/吡啶，或者如Hara，S.等人在Tetrahedron 55，1999，p.4947-4954中所述使用(i-PrO)2TiF2-ET4NF-nHF，或者使用任何其它适宜的氟化剂使环氧化物(10b)开环，得到氟醇(12a)。在比如吡啶或者二氯甲烷的溶剂中，任选在三乙胺等等存在下，通过用适当的磺酰化试剂进行处理，将伯羟基转化为离去基团(比如磺酸衍生物，比如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或者甲苯磺酸酯等等)，随后与期望的酰肼衍生物反应，得到酰肼(12b)。如果期望，可以通过用DAST等等进行处理将酰肼(12b)的羟基转化为氟，从而提供其中L为F的根据通式I的化合物，或者例如通过Mitsunobu反应，通过在DIAD等等存在下用期望的胺进行处理，可以将羟基转化为胺，或者将羟基转化为叠氮化物，随后将叠氮化物还原为胺，由此提供其中L为NH2的根据通式I的化合物，或者可以如先前所述，在还原胺化反应中使所得的胺与期望的醛或者酮反应，由此提供其中L为取代胺的根据通式I的化合物。
其中L为F，X为C1-C3烷基，n为1和E为N的根据通式I的化合物可以如方案13所示进行制备。
方案13
在比如二氯甲烷的溶剂中，通过用适宜的氧化剂(比如mCPBA或者t.BuOOK等等)对如方案11所述制备的烯烃化合物(11c)进行环氧化，得到环氧化物(13a)。烷基化化合物(13b)可以通过环氧化物的区域选择性开环得到，例如，如Maruoka，K.等人在Tetrahedron Lett.，40，1999，p.5369-5372中所述，在水存在下在比如二氯甲烷的溶剂中使用铝试剂(比如(烷基)2AlOAl烷基或者(烷基)3Al)，或者如Tanaka，T.等人在Tetrahedron Lett.45，2004，p.75-78中所述，使用烷基钛试剂。在比如吡啶或者二氯甲烷的溶剂中，任选在三乙胺等等存在下，通过用适当的磺酰化试剂进行处理，可以将形成的伯醇转化为离去基团，比如卤素(如氯、溴或者碘)或者为磺酸衍生物(比如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或者甲苯磺酸酯等等)，随后任选在碱(比如Et3N或者t.BuOK等等)存在下与期望的酰肼衍生物反应，得到酰肼(13d)。
酰肼(8h)的合成在文献中进行了描述，参见，例如J.Med.Chem.1998，41，p.3387，其一般实施例示于方案14中。
方案14
在利用标准方法的肽偶联反应中，可以将市售肼基甲酸叔丁酯(14a)偶联在酸(14b)上，其中A”如上所定义，从而得到相应的Boc保护的酰肼(14c)。使用标准条件，比如酸处理(例如用TFA的二氯甲烷溶液处理)除去Boc基团，得到未保护的酰肼(8h)。
其中E为CH和n为0或者1的根据式I的化合物可以如方案15中所示进行制备。
方案15
醛(15b)可以通过以下方法进行制备：在肽偶联条件下，比如在EDAC、HOBT、三乙胺等等存在下，使期望的氨基酸或者高氨基酸衍生物(15a)偶联至N，O-二甲基羟胺上，随后用比如LiAlH4的还原剂还原由此形成的Weinreb酰胺。在Horner-Emmons反应中，如例如A.Nadine等人在Bioorg.Med.Chem.Lett.，2003，13，37-41中所述，使上述形成的醛与膦酸酯(15c)偶联，从而提供烯烃(15e)。然后，使用例如mCPBA使双键进行环氧化，和如方案8中所述，在比如Pt(IV)O的催化剂存在下，通过氢化使上述形成的环氧化物(15f)还原开环。随后利用标准肽偶联方法偶联剩余的片断，A”和A’如关于通式I所定义，即，除去boc基团，偶联酸A”COOH，随后水解酯基和偶联胺A’NH2，从而得到酰胺(15h)。其中A”对应于式(VI)的化合物合意地通过使N-未保护衍生物(15g)与如方案4中制备的期望衍生物的活化碳酸酯或者氯甲酸酯反应进行制备，而不是与酸A”-COOH反应。
如果期望，可以将化合物(15h)的羟基转化为氟或者伯胺或者仲胺，由此提供根据通式I的化合物，其中X为H，E为CH和L为F、NHC1-C3烷基或者N(C1-C3烷基)2，如以下方案16中所示。
方案16
在比如二氯甲烷的溶剂中，使醇(15h)与适宜的氟化剂(比如DAST或者Deoxofluor等等)反应，如Singh，R.P.和Shreve，J.M.in Synthesis，17，1999，p.2561-2578中所述，从而得到相应的氟化合物(16a)。另外，利用文献中所述的任何常规方法，可以将化合物15h的羟基转化为胺。例如，可以使用Mitsunobu方法，即，在三苯基膦存在下，使醇(15h)与偶氮二羧酸酯(比如DIAD等等)反应，随后用期望的胺取代，从而提供相应的氨基衍生物(16b)。另一种得到胺(16b)的路线如下所述：在比如吡啶或者二氯甲烷的溶剂中，任选在三乙胺等等存在下，通过用适当的磺酰化试剂进行处理，将羟基转化为离去基团(比如磺酸衍生物，比如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或者甲苯磺酸酯等等)，随后用期望的伯胺或者仲胺NH2C1-C3烷基或者NH(C1-C3烷基)2取代离去基团。另外，可以用叠氮化物取代离去基团，或者可以通过使用叠氮化物转移剂(比如二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA))直接将羟基转化为叠氮化物，随后任选在比如三乙胺的碱存在下，通过例如三苯基膦将引入的叠氮化物还原为胺，从而提供其中L为NH2的化合物，随后周期望的醛或者酮对所得胺进行还原氨基化，从而提供仲胺或者叔胺。
通式I中E为CH和X＝L＝OH或者F和n为0或者1的二羟基化或者二氟化合物可以如方案17所示进行制备。
方案17
通过使用本领域已知的任何适宜方法，可以对方案15中获得的环氧化物(15f)进行水解，例如在比如四氢呋喃等等的溶剂中，使环氧化物经受酸性条件，比如用质子酸(例如稀释的高氯酸、硫酸或者甲酸)或者用路易斯酸(比如BiCl3)进行处理，得到二醇(17a)。随后如方案15所述偶联酸A”-COOH和胺A’-NH2，得到二羟基酰胺(17b)。如果期望，随后可以通过使用氟化试剂(比如DAST或者Deoxofluor等等)将两个羟基转化为氟，从而得到二氟酰肼(17c)。
合成其中E为CH，X为OH，L为F和n为0或者1的根据通式I的化合物的路线图解说明于方案18中。
方案18
通过如Baklouti A.等人在Synthesis 1999，p.85-89中所述，如i.a.所述使用(HF)x/吡啶作为氟化剂，或者如Hara，S.等人在Tetrahedron 55，1999，p.4947-4954中所述使用(i-PrO)2TiF2-ET4NF-nHF作为氟化剂或者使用任何其它适宜的氟化剂使环氧化物(15f)开环，得到fluorohydrine(氟醇)(18a)。随后如方案7中所述，以任何适宜的顺序使酸A”-COOH和胺A’-NH2偶联，得到氟醇(18d)。如果期望，可以如先前所述，通过用DAST等等处理将化合物18a、18b或者18c中的任何羟基转化为氟，由此提供另一种制备其中X和L为F的根据通式I的化合物的路线。
其中E为CH，L为OH、F、NHC1-C3烷基或者N(C1-C3烷基)2，X为C1-C3烷基和n为0或者1的根据通式I的化合物可以如方案19中所示进行制备。
方案19
在比如乙醚或者THF等等的溶剂中，使用比如二烷基铜酸锂的有机铜试剂，对如方案15中所述进行制备的环氧化物(15f)进行烷基化，得到烷基化化合物(19a)。随后如方案15所述，以任何适宜的顺序偶联酸A”-COOH和胺A’-NH2，得到酰肼衍生物(19b)。如果期望，通过用DAST等等处理可以将化合物19b的羟基转化为氟，由此提供其中L为F的根据通式I的化合物，或者例如通过Mitsunobu反应，在DIAD等等存在下通过用期望的胺处理，或者通过将羟基转化为叠氮化物随后将叠氮化物还原为胺，可以将羟基转化为胺，由此提供其中L为NH2的根据通式I的化合物，或者可以在还原氨基化反应中，使上述所得胺与如先前所述的期望酮或者醛反应，由此提供其中L为取代胺的根据通式I的化合物。
另一种合成其中E为CH和n为1的化合物的路线示于方案20中。
方案20
溴衍生物(20b)可以由适宜的烷基化丙二酸酯衍生物(20a)通过以下方法进行制备：进行水解-还原步骤，随后如Jew等人在Heterocycles，46，1997，p.65-70中所述将上述形成的伯醇转化为溴化物。烷基化丙二酸酯衍生物可以市场购买到或者可以根据本领域技术人员熟知的文献方法，通过用期望的烷基化试剂烷基化丙二酸二乙酯得到。可以任选对上述得到的溴衍生物(20b)的叔醇进行保护，例如在吡啶等等中，通过用乙酸酐进行处理保护为乙酸酯，随后如Dudu等人在Tetrahedron 50，1994，p.2415-2432中所述，使其偶联至由天然或者非天然氨基酸制备的铜-锌试剂(20d)上，从而得到(20e)。然后，可以如方案15所述引入剩余的片断，如关于通式I所定义的A”和A’。
利用任何文献已知的方法，用期望的基团对任何上述化合物的R2基团进行的取代反应可以在合成的任何适宜阶段进行。其中将杂芳基加成到芳基上的方法例证说明于方案21中。
方案21
化合物(21a)的芳基可以用例如芳基或者杂芳基(比如吡啶基)的基团通过以下方式进行取代，使用钯(0)试剂(比如Pd(PPh3)2Cl2等等)，在CuO存在下，在比如二甲基甲酰胺的溶剂中，在例如通过微波加热产生的高温下，在偶联反应中使期望取代基的三正丁基锡衍生物反应。应当认可，在方案21中所述的策略并不仅仅限于吡啶基，而是还适用于其它任选取代的烷基、芳基或者杂芳基。还应当认可，多种在文献中充分描述的其它方法也可以用于R2基团的取代反应。
合成其中n为2和E为N的根据通式I的化合物的一般路线示于方案22中。
方案22
在酸性条件下(例如，通过催化量的吡啶甲苯磺酸盐(PPTS)、pTS或者CSA等等实现的酸性条件下)，通过使下述酸与适宜的缩醛化试剂(比如2，2-二甲氧基丙烷或者2-甲氧基丙烯)反应，可以将期望的3-取代2-羟基丙酸(22a)的两个羟基保护为环状缩醛，由此得到环状缩醛(22b)。随后，在比如LDA等等的碱存在下，将丙烯酸甲酯Michael加成至上述所得缩醛上，由此得到α-烷基化化合物(22c)。通过用酸(比如TFA)在高温下进行处理，对缩醛进行水解和使所得中间体醇进行环闭合反应，从而得到内酯(22d)。使用标准肽偶联条件，比如使用例如EDAC、HOBt的试剂和任选的比如三乙胺等等的碱偶联胺A’NH2，和随后使用比如LiBH4等等的还原剂对所得内酯进行还原开环，得到二醇(22f)。然后，通过使用任何先前所述的方法，可以获得酰肼衍生物(22g)。例如，可以使用方案8中i.a.所述的氧化-还原氨基化顺序，即，使用任何适宜的氧化剂(比如Dess-Martin过碘烷)将伯羟基氧化为醛，随后在适宜的还原剂(比如Na(OAc)3BH等等)存在下与期望的酰肼衍生物进行还原氨基化反应。另外，可以通过方案10中i.a.所述的取代反应引入酰肼部分，即，将伯醇转化为比如甲磺酸酯等等的离去基团，随后用期望的酰肼衍生物取代离去基团。如果期望，可以使用任何先前所述策略将酰肼(22g)的羟基取代基转化为胺或者氟取代基，由此提供其中L为F、NH2、NHC1-C6烷基或者N(C1-C6烷基)2，X为H，n为2和E为N的根据通式(I)的化合物。
有机合成领域的熟练技术人员应当理解，适当时，制备根据式I的化合物的合成步骤可以以其它顺序进行。例如，其中E为N的化合物的酰肼氮上的取代基-CH2-R2可以通过如方案1中说明的使用取代酰肼衍生物得到引入，或者另外还可以使用未被取代或者任选暂时进行N-保护的酰肼衍生物，和随后将N-取代基引入其中，如方案8中所示。还应当认识到，氨基和酸衍生物的引入(例如在方案18和19中)可以以相反顺序进行，即在偶联胺A’-NH2之前偶联酸A”-COOH。
需要时，对在制备本发明化合物中使用的任何化合物结构上存在的任何官能团进行适当保护。例如，在肽合成中一般适宜对天然或者非天然氨基酸上的官能团进行保护。本领域熟练技术人员应当理解，适当保护基的选择和使用取决于反应条件。适宜的保护基描述于Greene，”Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley&Sons，纽约(1981)和”The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology”，Vol.3，Academic Press，New York(1981)中，其全部内容在此引入作为参考。
详细说明
通过仅为参考的以下非限制性化学和生物学实施例，现在将对本发明化合物和合成所述化合物的关键中间体的多种实施方案进行描述。
化学过程。一般信息。分析RP-LC-MS在使用ChromolithPerformance RP-18e 4.6×100mm(Merck KGaA)柱的具有Finnigan AQA四极化质谱仪的Gilson HPLC系统上进行，以MeCN的含0.05％HCOOH水溶液作为流动相，流速为4mL/min。制备RP-LC-MS在使用ZorbaxSB-C8，5μm 21.2×150mm(Agilent technologies)柱的具有FinniganAQA四极化质谱仪的Gilson HPLC系统上进行，以MeCN的含0.05％HCOOH水溶液作为流动相，流速为15mL/min。旋光度在Perkin-Elmer241偏振器上获得，比旋光度([α]D)表示为deg/dm，浓度(c)表示为g/100mL指定溶剂。1H和13C NMR光谱在Varian Mercury Plus仪器上分别在300和75.45MHz或者399.78和100.53MHz下记录。化学位移记录为δ值(ppm)，经溶剂残留信号间接参比TMS。快速柱色谱法在Merck硅胶60(40-63μm)或者Merck硅胶60RP-18(40-63μm)上进行。分析薄层色谱法使用预涂覆硅胶60 F254的铝片材、UV灯和磷钼酸的乙醇溶液，通过随后加热可观察组分进行。AnalytischeLaboratorien，Lindlar，Germany进行元素分析。
实施例1
2-苄基-N-[(1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基]-丙烯酰胺(1)
将2-苄基丙烯酸(J.Organomet，Chem.646，212-222，2002)(2.72g，16.8mmol)溶于EtOAc(50mL)中，并且将EDAC(3.54g，18.5mmol)、HOBT(2.49g，18.4mmol)和NMM(2.21mL，20.1mmol)加入其中。在室温下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将(1S，2R)-1-氨基-2-茚满醇(2.75g，18.4mmol)加入其中并且将其继续搅拌过夜。用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，随后进行干燥(Na2SO4)和将有机溶剂蒸发，从而得到粗产品，对其进行柱色谱(二氧化硅，EtOAc/戊烷，40∶60-50∶50)分离，从而得到为白色固体的化合物2(3.34g，68％)。
[α]D 22+23.9°(c0.77，MeOH)；1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.11(m，8H)，6.97(m，1H)，6.42(d，J＝8.27Hz，1H)，5.87(s，1H)，5.35(m，2H)，4.55(m，1H)，3.77(d，J＝15.6Hz，1H)，3.70(d，J＝15.6Hz，1H)，3.14(dd，J＝5.21，16.6Hz，1H)，2.89(dd，J＝1.89，16.6Hz，1H)，2.18(d，J＝4.90Hz，1H)；13C NMR(CDCl3)δ168.9，144.3，140.7，140.1，138.5，129.2，128.9，128.4，127.4，126.9，125.5，124.6，120.5，73.7，57.9，40.0，39.2.MS(m/z294，M+H+，587)；分析(C19H19NO2)C，H，N.
实施例2
(2S)-2-苄基-环氧乙烷-N-[(1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基]-2-羧酸酰胺((S)-3)(2a)和(2R)-2-苄基-环氧乙烷-N-[(1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基]-2-羧酸酰胺((R)-3)(2b)
将化合物1(1.57g，5.36mmol)溶于CH2Cl2(30mL)中并且将mCPBA(77％，2.40g，10.7mmol)加入其中。将上述反应混合物加热回流48小时、冷却并且用10％Na2S2O3(水溶液)、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。对所得有机相进行干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发，然后通过柱色谱(二氧化硅，EtOAc/戊烷，40∶60-100∶0)对所得粗产品进行纯化，从而得到两种非对映体环氧化物；为浅黄色固体的2a(0.414g)和为白色固体的2b(0.460g)，总产率为53％。
2a：Rf＝0.58(EtOAc/戊烷50∶50)；[α]D 19-60.1°(c1.00，CHCl3)；1H NMR(CD3OD)δ7.35-7.11(m，8H)，7.07(m，1H)，5.18(d，J＝5.12Hz，1H)，4.42(ddd，J＝1.50，4.97，5.12Hz，1H)，3.63(d，J＝14.8Hz，1H)，3.11(dd，J＝4.97，16.5，1H)，2.97(d，J＝14.8Hz，1H)，2.91(d，J＝4.99Hz，1H)，2.87(dd，J＝1.50，16.5，1H)，2.85(d，J＝4.99Hz，1H)；13C NMR(CDCl3)δ170.4，140.4，140.0，136.0，130.1，128.7，128.6，127.38，127.39，125.6，124.2，73.4，60.4，57.5，53.0，39.6，37.2；MS(m/z 310，M+H+，619)；分析(C19H19NO3)C，H，N.
2b Rf＝0.13(EtOAc/戊烷50∶50)；[α]D 19+73.3°(c1.00，CHCl3)；
1H NMR(CD3OD/CDCl3 1∶1+2滴D2O)δ7.37-7.08(m，7H)，6.98(m，1H)，6.41(m，1H)，5.16(ddd，J＝1.14，5.04，9.23Hz，1H)，4.43(ddd，J＝1.33，4.97，5.04Hz，1H)，3.73(d，J＝14.5Hz，1H)，3.07(m，1H)，3.00(d，J＝5.09Hz，1H)，2.93(d，J＝5.09Hz，1H)，2.84(m，1H)，2.75(d，J＝14.5Hz，1H)；13C NMR(CD3OD/CDCl3 1∶1+2滴D2O)δ171.3，141.1，140.6，136.7，130.5，129.0，128.5，127.6，127.5，125.6，124.7，73.3，60.8，57.4，53.4，40.5，37.8；MS(m/z 310，M+H+，619)；分析(C19H19NO3)C，H，N.
制备酰肼的一般方法
在室温下将苄基肼.2HCl和Et3N的EtOAc(20mL)溶液搅拌30分钟，然后将其加入到N-官能化的氨基酸(以下)、EDAC、HOBT和NMM的EtOAc(40mL)溶液中，在此之后，在室温下将上述反应混合物搅拌过夜。用EtOAc稀释、用饱和NaHCO3(水溶液)、H2O和盐水洗涤、随后进行干燥(Na2SO4)、过滤并且在真空中对有机相进行浓缩，从而得到粗产品，通过柱色谱(二氧化硅，CHCl3/MeOH，100∶0-95∶5)对所得粗产品进行纯化。
实施例3
[(1S)-1-(N’-苄基-肼基羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸苄酯(3)
按照如上所述制备酰肼的一般方法，使用Cbz-(L)-缬氨酸(0.540g，2.15mmol)、EDAC(0.450g，2.35mmol)、HOBT(0.320g，2.37mmol)、NMM(O.260mL，2.36mmol)、苄基肼.2HCl(0.500g，2.56mmo1)和Et3N(0.710mL，5.09mmol)，得到为白色固体的标题化合物(0.502g，66％)。
[α]D 21-41.7°(c0.35，MeOH/CH2Cl2 50∶50)；1H NMR(DMSO-d6+2滴D2O)δ7.42-7.18(m，10H)，5.01(s，2H)，3.82(s，2H)，3.72(d，J＝7.61，1H)，1.83(m，1H)，0.78(d，J＝6.86，3H)，0.76(d，J＝6.86，3H)；13C NMR(DMSO-d6+2滴D2O)δ170.8，156.7，139.2，137.7，129.1，129.0，128.8，128.5，128.3，127.6，66.1，59.5，55.0，30.9，19.7，19.0；MS(m/z 356，M+H+)；分析(C20H25N3O3)C，H，N.
实施例4
[(1S)-1-(N’-苄基-肼基羰基)-2，2-二甲基-丙基]-氨基甲酸苄酯(4)
按照如上所述制备酰肼的一般方法，使用Cbz-(L)-叔-亮氨酸(2.00g，4.48mmol)、EDAC(0.969g，5.05mmol)、HOBT(0.669g，4.95mmol)、NMM(0.542mL，4.93mmol)、苄基肼.2HCl(0.962g，4.93mmol)和Et3N(1.38mL，9.85mmol)，得到为低熔点固体的标题化合物(1.11g，67％)。
[α]D 19-17.5°(c1.0，CHCl3)；1H NMR(CD3OD)δ7.38-7.15(m，10H)，5.05(d，J＝12.3Hz，1H)，4.99(d，J＝12.3Hz，1H)，3.99(s，1H)，3.90(s，2H)，0.92(s，9H)；13C NMR(CD30D)δ171.3，158.0，138.6，137.9，129.8，129.3，129.2，128.9，128.7，128.3，67.6，62.5，56.2，35.2，27.0；MS(m/z 370，M+H+)；分析(C21H27N3O3)C，H，N.
实施例5
[(1S)-1-(N’-苄基-肼基羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯(5)
按照如上所述制备酰肼的一般方法，使用N-(甲氧羰基)-(L)-缬氨酸(J.Med.Chem.，39，3203-3216，1996)(2.11g，12.0mmol)、EDAC(2.41g，12.6mmol)、HOBT(1.70g，12.6mmol)、NMM(1.38mL，12.6mmol)、苄基肼.2HCl(2.45g，12.6mmol)和Et3N(3.52mL，25.0mmol)，得到为淡黄色固体的标题化合物(2.08g，65％)。
[α]D 19-45.5°(c1.0，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ8.00(s，1H)7.40-7.25(m，5H)，5.50(d，J＝9.04Hz，1H)，4.85(s，1H)，3.96(s，2H)，3.89(dd，J＝7.04，9.04，1H)，3.64(s，3H)，2.05(m，1H)，0.94(d，J＝4.94Hz，3H)，0.92(d，J＝4.94Hz，3H)；13C MR(CDCl3)δ171.2，157.3，137.5，129.2，128.7，127.9，59.4，56.1，52.6，31.2，19.4，18.2；MS(m/z 280，M+H+，559)；分析(C14H21N3O3)C，H，N.
实施例6
[(1S)-1-(N’-苄基-肼基羰基)-2，2-二甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯(6)
按照如上所述制备酰肼的一般方法，使用N-(甲氧羰基)-(L)-叔亮氨酸(J.Med.Chem.，41，3387-3401，1998)(1.56g，8.24mmol)、EDAC(1.74g，9.08mmol)、HOBT(1.22g，9.03mmol)、NMM(0.995mL，9.05mmol)、苄基肼.2HCl(1.61g，8.25mmol)和Et3N(2.53mL，18.0mmol)，得到为淡黄色固体的标题化合物(1.21g，50％)。
[α]D 19-40.7°(c0.98，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ8.07(s，1H)7.38-7.24(m，5H)，5.63(d，J＝9.64Hz，1H)，4.95(s，1H)，4.00(d，J＝12.4Hz，1H)，3.95(d，J＝12.4Hz，1H)，3.92(d，J＝9.64Hz，1H)，3.68(s，3H)，0.98(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ170.2，157.1，137.3，128.9，128.4，127.6，61.1，55.8，52.3，34.5，26.4；MS(m/z 294，M+H+)；分析(C15H23N3O3)C，H，N.
实施例7
N-[(1S)-1-(N′-苄基-肼基羰基)-2，2-二甲基-丙基]-甲磺酰胺(7)
在0℃下，将甲磺酰氯(0.593mL，7.62mmol)的1M NaOH(7.60mL，15.2mmol)和THF(10mL)的溶液滴加加入到溶于THF(7.6mL)和H2O(12mL)中的搅拌的(L)-叔-亮氨酸(1.0g，7.6mmol)混合物中。在0℃下将上述反应混合物搅拌3小时，然后在室温下将其搅拌过夜。用4M HCl对上述混合物进行酸化并且用EtOAc进行提取。将有机相分离、干燥(Na2SO4)、进行过滤和在减压下对其进行浓缩，从而得到(2S)-2-甲磺酰基氨基-3，3-二甲基-丁酸(0.486g，30％)，通过NMR对其进行分析，随后不进行进一步纯化即进行使用。然后，按照如上所述制备酰肼的一般方法，使用粗(2S)-2-甲磺酰氨基-3，3-二甲基-丁酸(0.476g，2.27mmol)、EDAC(0.481g，2.51mmol)、HOBT(0.338g，2.50mmol)、NMM(0.275mL，2.50mmol)、苄基肼.2HCl(0.489g，2.51mmol)和Et3N(0.700mL，4.98mmol)，从而得到为白色固体的标题化合物(0.416g，58％)。
[α]D 21+24.4°(c1.02，CHCl3)；1H NMR(CD3OD)δ7.44-7.20(m，5H)，4.01(d，J＝13.1Hz，1H)，3.95(d，J＝13.1Hz，1H)，3.47(s，1H)，2.71(s，3H)，0.94(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ171.1，139.0，129.9，129.5，128.5，64.5，56.1，40.8，35.3，27.0；MS(m/z 314，M+H+)；分析(C14H23N3O3S)C，H，N.
实施例8
1-苄基-3-[(1S)-1-(N’-苄基-肼基羰基)-2，2-二甲基-丙基]-脲(8)
将(L)-叔-亮氨酸(0.500g，3.81mmol)溶于二氧六环(23mL)中，并且将2M NaOH(6.3mL，12.6mmol)加入其中。搅拌10分钟之后，将异氰酸苯酯(0.900mL，7.29mmol)滴加加入其中，从而产生澄清溶液。在室温下将上述反应混合物搅拌18小时，然后通过加入浓HCl对其进行酸化，此后用EtOAc进行提取。对所得有机相进行干燥和蒸发，从而得到(2S)-2-(3-苄基-脲基)-3，3-二甲基-丁酸(0.36g，产率36％)，通过NMR对其进行分析，并且不进行进一步纯化即进行使用。然后，按照如上所述制备酰肼的一般方法，使用粗(2S)-2-(3-苄基-脲基)-3，3-二甲基-丁酸(0.646g，2.44mmol)、EDAC(0.515g，2.67mmol)、HOBT(0.363g，2.69mmol)、NMM(0.300mL，2.73mmol)、苄基肼.2HCl(0.528g，2.71mmol)和Et3N(0.753mL，5.38mmol)。将所得产品滤过短二氧化硅柱(CHCl3/MeOH，100∶0-95∶5)，然后不进行进一步纯化即将其用于下一步骤中。
实施例9
{(1S)-1-[N′-(4-溴-苄基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(9)
将N-(甲氧羰基)-(L)-叔-亮氨酸(J.Med.Chem.，41，3387-3401，1998)(1.74g，9.20mmol)溶于EtOAc(50mL)中，并且将EDAC(1.94g，10.1mmol)、HOBT(1.37g，10.1mmol)和NMM(1.11mL，10.1mmol)加入其中。在室温下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将4-溴-苄基肼(如Zh.Org.Khim.，28，43-50，1992中所述进行制备)(2.31g，11.5mmol)的EtOAc(20mL)溶液加入其中，并且将其继续搅拌过夜。用饱和NaHCO3(水溶液)、H2O和盐水对上述反应混合物进行洗涤，然后对所得有机相进行干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发。通过柱色谱(二氧化硅，CHCl3/MeOH，100∶0-96∶4)对上述所得粗产品进行纯化，从而得到为白色固体的标题化合物(1.85g，54％)。
[α]D 22-26.4°(c0.84，MeOH)；1H NMR(CD3OD)δ7.45(m，2H)，7.29(m，2H)，3.90(s，2H)，3.81(s，1H)，3.64(s，3H)，0.90(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ170.5，157.9，137.2，131.3，130.8，121.0，61.7，54.2，51.5，33.9，25.8；MS(m/z 372，M+H+，374，M+H+)；分析(C15H22BrN3O3)C，H，N.
实施例10
{(1S)-1-[N′-(4-溴-苄基)-肼基羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸苄酯(10)
将Cbz-(L)-缬氨酸(1.04g，4.14mmol)溶于EtOAc(50mL)中，并且将EDAC(0.870g，4.54mmol)、HOBT(0.610g，4.51mmol)和NMM(0.500mL，4.55mmol)加入其中。在室温下将上述反应混合物搅拌30分钟，然后将4-溴-苄基肼(1.00g，4.97mmol)的EtOAc(5mL)溶液加入其中，并且继续将其搅拌2小时。蒸发溶剂之后，将CHCl3加入其中，所得溶液用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，对后对其进行干燥(Na2SO4)、过滤并且将有机溶剂蒸发。通过柱色谱(二氧化硅，CHCl3/MeOH，100∶0-95∶5)对上述所得粗产品进行纯化，从而得到为白色固体的标题化合物(1.42g，79％)。
[α]D 21+6.2°(c0.47，DMF)；1H NMR(DMSO-d6+2滴D2O)δ7.53-7.18(m，9H)，4.98(s，2H)，3.79(s，2H)，3.69(d，J＝7.65Hz，1H)，1.80(m，1H)，0.75(d，J＝6.92Hz，3H)，0.72(d，J＝6.92Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6+2滴D2O)δ170.8，156.6，138.8，137.7，131.6，131.4，129.0，128.5，128.3，120.6，66.1，59.5，54.2，30.8，19.7，19.0；MS(m/z 434，M+H+，436，M+H+)；分析(C20H24BrN3O3)C，H，N.
合成抑制剂的一般方法
方法A.将环氧化物2a或者2b和酰肼溶于iPrOH(6mL)中，并且在80℃下将所得反应混合物搅拌所示时间。将溶剂蒸发，得到粗产品，按照如下所述对其进行纯化。
方法B.将环氧化物2a或者2b和酰肼溶于无水THF(30mL)中，并且在N2气氛下将Ti(OiPr)4加入其中。在室温下搅拌2.5小时，然后40℃下将其搅拌30分钟，随后向其中加入饱和NaHCO3(水溶液)和Et2O，并且在室温下将所得混合物搅拌10分钟。过滤并且对两相进行分离，对所得有机相进行干燥(Na2SO4)和蒸发，从而得到粗产品，通过柱色谱(RP-二氧化硅，MeCN/H2O，50∶50-90∶10)对其进行纯化。
实施例11
{(1S)-1-[N′-苄基-N′-((2S)-2-羟基-2-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基)-肼基羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸苄酯(11)
根据方法A，通过将环氧化物2a(0.0950g，0.307mmol)和酰肼3(0.218g，0.614mmol)加热90小时，标题化合物得到制备。通过柱色谱(二氧化硅，EtOAc/戊烷30∶70-100∶0)对其进行纯化，从而得到为白色固体的产品(0.112g，55％)。
[α]D 19-10.8°(c0.94，DMF)；1H NMR(CD3OD)δ7.38-6.97(m，18H)，6.81(m，1H)，5.04(s，2H)，4.99(d，J＝4.92Hz，1H)，4.20(d，J＝14.0Hz，1H)，4.11(m，1H)，4.02(d，J＝14.0Hz，1H)，3.87(d，J＝14.0Hz，1H)，3.61(d，J＝7.18Hz，1H)，3.08-2.76(m，5H)，1.61(m，1H)，0.60(d，J＝6.81，3H)，0.46(d，J＝6.81，3H)；13C NMR(CD3OD)δ177.5，173.2，158.4，142.1，141.4，138.6，138.2，137.6，131.6，129.8，129.5，129.2，129.0，128.9，128.8，128.7，128.4，127.7，127.6，126.0，125.6，79.3，73.9，68.1，67.7，62.9，60.8，58.5，44.5，40.8，31.7，19.2，18.4；MS(m/z 665，M+H+)；分析(C39H44N4O6×0.25H2O)C，H，N：计算，70.03，6.71，8.38；实测，69.98，6.56，8.15.
实施例12
{(1S)-1-[N′-苄基-N′-((2R)-2-羟基-2-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基)-肼基羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸苄酯(12)
根据方法A，通过将环氧化物2b(0.104g，0.336mmol)和酰肼3(0.240g，0.676mmol)加热120小时，标题化合物得到制备。通过RP-LC-MS(30分钟含20-80％CH3CN的0.05％甲酸水溶液梯度)对0.170g上述粗产品进行纯化，从而得到为白色固体的产品(44mg，39％)。
[α]D 19+10.8°(c0.58，DMF)；
1H NMR(CD3OD)δ7.42-7.07(m，17H)，6.97(m，1H)，6.25(m，1H)，5.04(d，J＝5.22，1H)，5.01(s，2H)，4.37(m，1H)，4.05(s，2H)，3.68(m，2H)，3.10-2.72(m，5H)，1.78(m，1H)，0.70(d，J＝6.74Hz，3H)，0.67(d，J＝6.74Hz，3H)；
13C NMR(DMSO-d6)δ174.2，171.1，156.6，142.7，140.9，138.5，137.7，137.4，131.3，129.2，130.0，128.6，128.44，128.39，128.3，127.7，127.6，126.8，126.7，125.3，124.7，78.4，72.7，72.6，68.0，66.1，61.7，59.5，56.8，43.3，30.9，19.5，18.6；MS(m/z 664，M+H+)；分析(C39H44N4O6)C，H，N.
实施例13
{(1S)-1-[N′-苄基-N′-((2S)-2-羟基-2-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸苄酯(13)
根据方法A，使用环氧化物2a(0.0996g，0.322mmol)和酰肼4(0.143g，0.387mmol)，通过加热96小时，标题化合物得到制备。通过柱色谱(二氧化硅，EtOAc/戊烷，40∶60-100∶0)随后RP-LC-MS(30分钟含20-100％CH3CN的0.05％HCOOH水溶液的梯度)进行纯化，得到为白色固体的产品(0.0880g，40％)。
[α]D 19-61.6°(c1.01，CHCl3)；1H NMR(CD3OD)δ7.38-7.02(m，17H)，6.95(m，1H)，6.75(m，1H)，5.03(s，2H)，4.97(d，J＝5.01Hz，1H)，4.22(d，J＝14.3Hz，1H)，4.09(ddd，J＝1.50，4.96，5.01Hz，1H)，4.03(d，J＝14.3Hz，1H)，3.87(d，J＝13.8Hz，1H)，3.64(s，1H)，3.04-2.73(m，5H)，0.57(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ177.5，172.3，158.3，142.0，141.4，138.8，138.2，137.6，131.6，129.6，129.5，129.3，129.0，128.9，128.8，128.7，128.4，127.7，127.5，126.0，125.6，79.2，73.9，68.4，67.7，63.0，62.8，58.5，44.4，40.1，34.9，26.6；MS(m/z 679，M+H+)；分析(C40H46N4O6)C，H，N.
实施例14
{(1S)-1-[N′-苄基-N’-((2S)-2-羟基-2-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基)-肼基羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(14)
根据方法A，使用环氧化物2a(0.100g，0.323mmol)和酰肼5(0.117g，0.419mmol)，通过加热96小时，标题化合物得到制备。通过柱色谱(二氧化硅，EtOAc/戊烷，40∶60-100∶0)随后RP-LC-MS(30分钟含20-100％CH3CN的0.05％HCOOH水溶液的梯度)进行纯化，得到为白色固体的产品(0.0358g，19％)。
[α]D 19-50.9°(c0.99，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.44-7.00(m，14H)，6.36(s，1H)，5.17(m，2H)，4.30(d，J＝13.0Hz，1H)，4.14(m，1H)，4.06(d，J＝7.38Hz，1H)，4.02(d，J＝7.38Hz，1H)，3.78-3.62(m，4H)，3.06-2.74(m，5H)，1.81(m，1H)，1.72(s，1H)，0.66-0.52(m，7H)；13C NMR(CDCl3)δ174.8，171.4，157.2，140.6，140.2，136.8，136.6，130.9，128.8，128.7，128.3，128.1，128.0，127.2，127.0，125.3，124.1，78.3，73.4，67.1，62.5，59.3，58.0，52.8，43.9，39.1，30.8，18.9，17.7；MS(m/z 589，M+H+)；分析(C33H40N4O6)C，H，N.
实施例15
{(1S)-1-[N’-苄基-N’-((2S)-2-羟基-2-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(15)
根据方法A，由环氧化物2a(0.101g，0.326mmol)和酰肼6(0.125g，0.426mmol)，通过加热96小时，标题化合物得到制备。通过柱色谱(二氧化硅，EtOAc/戊烷，40∶60-100∶0)随后RP-LC-MS(30分钟含20-100％CH3CN的0.05％HCOOH水溶液的梯度)进行纯化，得到为白色固体的产品(0.0919g，46％)。
[α]D 21-44.8°(c1.01，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.44-6.98(m，14H)，6.52(s，1H)，5.43(d，J＝9.04Hz，1H)，5.15(dd，J＝4.64，9.04Hz，1H)，4.35(d，J＝14.7Hz，1H)，4.09(m，2H)，4.02(d，J＝14.7Hz，1H)，3.71(m，4H)，3.05-2.74(m，5H)，1.76(s，1H)，0.69(s，9H)，0.52(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ174.8，170.8，157.3，140.6，140.2，136.8，136.7，131.0，128.8，128.6，128.2，128.1，128.0，127.2，127.0，125.2，124.3，78.3，73.4，67.6，62.2，61.6，57.8，52.9，43.9，39.1，34.6，26.2；MS(m/z 603，M+H+)；分析(C34H42N4O6)C，H，N.
实施例16
{(1S)-1-[N’-苄基-N’-((2R)-2-羟基-2-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(16)
根据方法A，由环氧化物2b(0.100g，0.323mmol)和酰肼6(0.147g，0.501mmol)，通过加热96小时，标题化合物得到制备。通过RP-LC-MS(30分钟含20-100％CH3CN的0.05％HCOOH水溶液的梯度)进行纯化，得到为白色固体的产品(0.103g，53％)。
[α]D 21-6.06°(c0.99，CHCl3)；1H NMR(CD3OD)δ7.44-7.05(m，11H)，6.97(m，2H)，6.25(d，J＝7.44Hz，1H)，5.08(m，1H)，4.40(m，1H)，4.09(d，J＝13.8Hz，1H)，4.02(d，J＝13.8Hz，1H)，3.70(m，2H)，3.56(s，3H)，3.10-2.77(m，5H)，0.76(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ176.5，172.1，158.8，141.9，141.2，138.5，137.6，131.9，130.0，129.2，129.0，128.7，128.4，127.61，127.56，125.8，125.4，79.4，74.1，67.8，63.1，62.9，58.2，52.7，44.1，40.8，35.1，26.8；MS(m/z 603，M+H+)；分析(C34H42N4O6)C，H，N.
实施例17
(2S)-2-苄基-3-[N-苄基-N’-((2S)-2-甲磺酰氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-肼基]-2-羟基-N-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基)-丙酰胺(17)
利用方法A，使用环氧化物2a(0.100g，0.323mmol)和酰肼7(0.131g，0.418mmol)，通过加热96小时，标题化合物得到制备。通过柱色谱(二氧化硅，EtOAc/戊烷，40∶60-100∶0)随后RP-LC-MS(30分钟含20-100％CH3CN的0.05％HCOOH水溶液的梯度)进行纯化，得到为白色固体的产品(0.0864g，43％)。
[α]D 21-8.70°(c1.0，CHCl3)；1H NMR(CD3OD/CDCl3，1∶1)δ7.36-7.02(m，13H)，6.84(m，1H)，5.12(d，J＝5.04Hz，1H)，4.29(ddd，J＝5.11，5.04，1.94Hz，1H)，4.24(d，J＝14.5Hz，1H)，4.00(d，J＝14.5Hz，1H)，3.93(d，J＝14.1Hz，1H)，3.15(s，1H)，3.07-3.96(m，2H)，2.90-2.83(m，2H)，2.74(d，J＝14.4Hz，1H)，2.42(s，3H)，0.51(s，9H)；13CNMR(CDCl3)δ174.7，170.2，140.3，139.9，136.4，136.2，130.8，128.5，128.4，12 8.3，128.0，127.9，127.0，126.8，125.1，124.1，77.8，73.1，67.2，63.6，62.3，57.4，43.4，40.9，39.0，34.2，26.0；MS(m/z 623，M+H+).分析(C33H42N4O6S)C，H，N.
实施例18
(2S)-2-苄基-3-{N-苄基-N′-[(2S)-2-(3-苄基-脲基)-3，3-二甲基-丁酰基]-肼基}-2-羟基-N-(1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基)-丙酰胺(18)
根据方法A，由环氧化物2a(0.0655g，0.212mmol)和酰肼8(0.102g，0.277mmol)，通过加热72小时，标题化合物得到制备。通过RP-LC-MS(30分钟含0-90％CH3CN的0.05％HCOOH水溶液的梯度)进行纯化，得到为白色固体的产品(0.0353g，25％)。
[α]D 21+30.7°(c0.45，CHCl3/MeOH，2∶1)；1H NMR(CD3OD)δ7.38-7.02(m，17H)，6.96(m，1H)，6.77(m，1H)，4.98(d，J＝4.98Hz，1H)，4.28(s，2H)，4.25(d，J＝19.1Hz，1H)，4.05(m，2H)，3.90(d，J＝14.1Hz，1H)，3.76(m，1H)，3.05-2.76(m，5H)，0.58(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ177.5，173.0，160.3，142.0，141.4，141.1，138.9，137.6，131.6，129.6，129.5，129.3，128.9，128.7，128.4，128.2，128.0，127.6，127.5，126.0，125.6，79.3，73.9，68.5，62.8，61.3，58.5，44.7，44.5，40.8，34.9，26.7；MS(m/z 678，M+H+)；分析(C40H47N5O5)C，H，N.
实施例19
{(1S)-1-[N′-(4-溴-苄基)-N′-(2S)-2-羟基-2-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(19)
标题化合物根据方法B，由环氧化物2a(0.250g，0.809mmol)和酰肼9(0.331g，0.889mmol)进行制备，从而得到为白色固体的产品(0.304g，55％)。
[α]D 19+2.65°(c0.72，DMF)；1H NMR(CD3OD)δ7.35-7.03(m，11H)，6.92(m，1H)，6.77(m，1H)，4.96(d，J＝4.97Hz，1H)，4.14(d，J＝14.7Hz，1H)，4.13(m，1H)，4.02(d，J＝14.7Hz，1H)，3.87(d，J＝13.9Hz，1H)，3.60(m，4H)，3.09-2.75(m，5H)，0.60(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ177.5，172.4，158.9，142.1，141.4，138.2，137.5，132.3，131.6，131.4，128.9，128.8，127.6，127.4，126.0，125.6，122.0，79.2，73.7，68.4，62.9，62.0，58.4，52.7，44.3，40.7，34.8，26.6；MS(m/z 681，M+H+，683，M+H+)；分析(C34H41BrN4O6)C，H，N.
实施例20
{(1S)-1-[N′-(4-溴-苄基)-N’-((2S)-2-羟基-2-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基)-肼基羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸苄酯(20)
根据方法A，由环氧化物2a(0.550g，0.178mmol)和酰肼10(0.0650g，0.150mmol)，通过加热168小时，标题化合物得到制备。通过RP-LC-MS(25分钟含30-80％CH3CN的0.05％HCOOH水溶液的梯度)进行纯化，得到为白色固体的产品(0.0172g，13％)。
[α]D 22-24.4°(c0.88，MeOH/DMF 2∶1)；1H NMR(DMSO-d6+2滴D2O)δ7.40-7.01(m，16H)，6.76(m，2H)，4.97(d，J＝12.9Hz，1H)，4.93(d，J＝12.9Hz，1H)，4.87(d，J＝4.99Hz，1H)，4.05(m，3H)，3.72(d，J＝14.3Hz，1H)，3.51(m，1H)，3.02-2.55(m，5H)，1.53(m，1H)，0.53(d，J＝6.70Hz，3H)，0.39(d，J＝6.70Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6+2滴D2O)δ175.2，171.5，156.6，142.6，141.1，137.9，137.6，137.0，131.3，130.94，130.86，129.0，128.5，128.32，128.27，127.9，126.9，126.5，125.5，124.7，120.6，78.2，72.3，67.7，66.1，60.8，59.5，57.0，43.4，40.5，30.5，19.2，18.6；MS(m/z 743，M+H+，745，M+H+)；分析(C39H43BrN4O6)C，H，N.
实施例21
步骤a)
3-[1-苯基-亚甲-(E)-基]-二氢-呋喃-2-酮(21a)
标题化合物如Tetrahedron，57，25，2000，p.5353-5360所述进行制备。
步骤b)
2-苯基-1，5-二氧杂-螺[2.4]庚-4-酮(21b)
在80℃下，向3-[1-苯基-亚甲-(E)-基]-二氢-呋喃-2-酮(21a)(4.0g，22.9mmol)和3-氯过氧苯甲酸(6.18g，27.6mmol)的1，2-二氯乙烷(70mL)溶液中加入催化量的AIBN(50mg)，并且在暗处将其回流6小时。对所得溶液进行冷却和过滤，在减压下将溶剂除去，并且将所得残余物溶于二氯甲烷中。所得有机相连续用饱和NaHCO3(20mL)、KI(20mL)、Na2S2O3(20mL)和NaHCO3(20mL)的水溶液进行洗涤，然后用无水MgSO4进行干燥并且在减压下对其进行蒸发。通过使用乙酸乙酯∶石油醚(1∶4)的硅胶快速色谱法对上述产品进行纯化，从而以60％的产率得到2.62g标题化合物。
MS(ESI+)：m/z：191(M++1)1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.39(m，3H)，7.26(m，2H)，4.54(dt，J＝9.5Hz，3.3Hz，1H)，4.39(s，1H)，4.29(m，1H)，2.49(m，1H)，2.07(m，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)：δ173.2，133.1，129.1，128.8，126.4，64.8，62.4，61.7，22.7
步骤c)：
3-苄基-3-羟基-二氢-呋喃-2-酮(21c)
方法A：将氧化铂(IV)(0.1g)加入到2-苯基-1，5-二氧杂-螺[2.4]庚-4-酮(21b)(2.0g，10.5mmol)的乙酸乙酯(40mL)溶液中，并且在50Psi下将其置于Parr氢化装备中3小时。将催化剂滤出，将滤液蒸发并且通过硅胶快速色谱法对其进行纯化，使用石油醚∶乙酸乙酯作为洗脱液，从而得到标题化合物(13g，产率64％)。
方法B：向反应管中的2-苯基-1，5-二氧杂-螺[2.4]庚-4-酮(21b)(1.903g，10mmol)和Pd/C(Degussa类型ElOl NE/W，0.530g，2.5mol％Pd)和20mL EtOAc的混合物中加入甲酸(0.604mL，16mmol)和三乙胺(2.09mL，15mmol)。用螺帽将上述试管密封并且在80℃下将其加热3小时。使上述反应混合物冷却至室温，将催化剂滤出并且在减压下将挥发物蒸发。在硅胶上通过快速柱色谱法(Hex/EtOAc 1∶1)对所得残余物进行纯化，从而得到为无色固体的标题化合物(1.851g，9.627mmol，96％)。
MS(ESI+)：m/z：192(M+)1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.34-7.23(m，5H)，4.26(m，1H)，3.75(m，1H)，3.05(s，2H)，3.04(s，1H)，2.39-2.24(m，2H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)：δ178.9，134.2，130.1，128.7，128.5，127.5，75.5，65.3，43.4，34.0
步骤d)
(S)-2-苄基-2，4-二羟基-N-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基)-丁酰胺(21d-(S))和(R)-2-苄基-2，4-二羟基-N-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基)-丁酰胺(21d-(S))
将3-苄基-3-羟基-二氢-呋喃-2-酮(21c)(0.5g，2.6mmol)和2-羟基吡啶(0.27g，2.8mmol)的无水二氯甲烷(15mL)溶液加入到(1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚满醇(0.43g，2.8mmol)中。在50℃下将上述反应混合物搅拌24小时，然后对其进行蒸发。将所得残余物溶于乙酸乙酯(80mL)中，用1M HCl(20mL)洗涤，随后用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，此后对其进行干燥、过滤和浓缩。使用石油醚∶丙酮(3∶1)，通过硅胶快速色谱法对所得残余物进行纯化，从而得到0.26g第一洗脱化合物(化合物21d-(S))和0.33g第二洗脱化合物(化合物21d-(R))，标题化合物的总产率为66％。
21d-(S)：MS(ESI+)：m/z：342(M++1)
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.64(m，1H)，7.31-7.10(m，9H)，5.52(s，1H)，5.05(m，2H)，4.73(s，1H)，4.16(m，1H)，3.61(m，2H)，3.05-3.00(m，2H)，2.86(d，J＝13.36Hz，1H)，2.76(d，J＝16.48Hz，1H)，2.14(m，1H)，1.73(m，1H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)：δ174.8，143.0，141.0，137.4，130.9，128.1，127.7，126.8，126.6，125.5，124.5，77.8，72.4，57.8，56.9，45.8，41.4，40.5(隐藏于DMSO)
21d-(R)：MS(ESI+)：m/z：342(M++1)
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.61(d，J＝8.79Hz，1H)，7.33-7.24(m，5H)，7.17-7.10(m，2H)，6.97(m，1H)，6.25(d，J＝7.32Hz，1H)，5.10(m，1H)，4.46(m，1H)，3.77(m，2H)，3.16(d，J＝13.36Hz，1H)，3.07(dd，J＝16.48，4.94Hz，1H)，2.91(d，J＝13.36Hz，1H)，2.82(d，J＝16.48Hz，1H)，2.28(m，1H)，1.91(m，1H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)：δ175.6，140.4，140.0，136.5，130.5，127.6，127.5，126.2，124.6，123.8，77.9，72.7，57.8，56.9，56.8，45.5，41.3，39.3
步骤e)
(S)-2-苄基-4-(叔丁基-二苯基-硅氧基)-2-羟基-N-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基)-丁酰胺(21e)
向搅拌的(S)-2-苄基-2，4-二羟基-N-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基)-丁酰胺(21d-(S))(0.245g，0.72mmol)和咪唑(0.73g，1.08mmol)的无水二氯甲烷(25mL)溶液中加入TBDPS-Cl(0.2g，0.75mmol)，并且将其放置过夜。对上述反应混合物进行稀释、用水洗涤、干燥、蒸发并且通过硅胶快速色谱法对其进行纯化，从而得到0.334g(80％)标题化合物。
MS(ESI+)：m/z：580(M+)1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.71-7.66(m，4H)，7.48-7.36(m，8H)，7.34-7.24(m，4H)，7.22-7.18(m，2H)，7.12-7.04(m，2H)，5.37(s，1H)，5.24(m，1H)，4.17(m，1H)，4.15(dd，J＝10.4Hz，2.4Hz，1H)，4.10(m，1H)，3.10(d，J＝13.6Hz，1H)，3.05(m，2H)，2.81(d，J＝16.4Hz，1H)，2.40(m，1H)，2.15(m，1H)，1.09(s，9H)；
13C NMR(CDCl3，100MHz)：δ174.6，140.5，137.5，135.7，135.6，132.4，131.0，130.4，128.3，128.2，128.1，127.1，126.9，125.3，124.0，80.9，73.4，63.5，57.4，46.0，39.0，38.8，30.0，27.0
步骤f)
(S)-2-苄基-4-(叔丁基-二苯基-硅氧基)-1-((3aS，8aR)-2，2-二甲基-8，8a-二氢-3aH-茚并[1，2-d]唑-3-基)-2-羟基-丁-1-酮(21f)
向冷却(0℃)的(S)-2-苄基-4-(叔丁基-二苯基-硅氧基)-2-羟基-N-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基)-丁酰胺(21e)(0.325g，0.56mmol)和吡啶对甲苯磺酸(15mg，0.05mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液中加入2-甲氧基丙烯(0.4g，5.6mmol)，并且在相同温度下将上述混合物搅拌6小时。将饱和NaHCO3溶液加入其中，所得有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤、用无水MgSO4干燥并且在减压下进行蒸发。所得粗标题产品[(0.33g)，MS(ESI+)：620(M+)]照此用于下一反应中。
步骤g)
(S)-2-苄基-1-((3aS，8aR)-2，2-二甲基-8，8a-二氢-3aH-茚并[1，2-d]唑-3-基)-2，4-二羟基-丁-1-酮(21g)
在室温下，将TBAF(0.278g，1.06mmol，1M THF溶液)加入到(S)-2-苄基-4-(叔丁基-二苯基-硅氧基)-1-((3aS，8aR)-2，2-二甲基-8，8a-二氢-3aH-茚并[1，2-d]唑-3-基)-2-羟基-丁-1-酮(21f)(0.33g，0.53mmol)的THF(20mL)溶液中，并且将其搅拌3小时。将溶剂蒸发，将所得残余物溶于二氯甲烷中，用水和盐水洗涤、干燥并且对其进行蒸发。通过使用石油醚∶丙酮(4∶1)的快速色谱法对所得产品进行纯化，从而得到0.145g标题产品，两步骤的产率为69％。
MS(ESI+)：m/z：382(M++1)1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.34-7.25(m，4H)，7.20-7.09(m，5H)，5.25(m，1H)，4.23(m，1H)，4.10-4.00(m，2H)，3.15(d，J＝12.8Hz，1H)，3.06(dd，J＝16.4Hz，5.6Hz，1H)，2.96(d，J＝13.2Hz，1H)，2.83(d，J＝16.4Hz，1H)，2.40(m，1H)，2.16(s，6H)，2.10(m，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)：δ175.4，140.6，140.4，136.7，130.9，128.2，128.0，127.3，127.2，127.1，125.4，123.9，80.2，73.3，61.2，57.5，46.2，39.3，39.2，31.1，29.4
步骤h)
(S)-3-苄基-4-((3aS，8aR)-2，2-二甲基-8，8a-二氢-3aH-茚并[1，2-d]唑-3-基)-3-羟基-4-氧代-丁醛(21h)
在1分钟时间内，将(S)-2-苄基-1-((3aS，8aR)-2，2-二甲基-8，8a-二氢-3aH-茚并[1，2-d]唑-3-基)-2，4-二羟基-丁-1-酮(21g)(0.13g，0.34mmol)的无水CH2Cl2(5mL)溶液加入到搅拌的Dess-Martin过碘酸盐(0.16g，0.37mmol)的无水CH2Cl2(10mL)溶液中。30分钟之后，用醚对上述均相混合物进行稀释并且将其倾倒入含有Na2S2O3(2.2g)的冷却饱和NaHCO3(10mL)溶液中。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤所得有机层并且对其进行干燥(MgSO4)。在20℃以下将溶剂蒸发，从而得到标题化合物(0.082g，64％)。立即将所得残余物[MS(ESI+)：380(M++1)]用于下一步骤中。
步骤i)
((S)-1-{N′-[(S)-3-苄基-4-((3aS，8aR)-2，2-二甲基-8，8a-二氢-3aH-茚并[1，2-d]-唑-3-基)-3-羟基-4-氧代-丁基]-肼基羰基}-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(21i)
将(S)-3-苄基-4-((3aS，8aR)-2，2-二甲基-8，8a-二氢-3aH-茚并[1，2-d]唑-3-基)-3-羟基-4-氧代-丁醛(21h)(0.082g，0.21mmol)和[N-(甲氧基羰基)-L-叔-亮氨酸基]肼(0.048g，0.23mmol，如JMC，41，3387，1998所述进行制备)的无水THF(10mL)溶液搅拌3小时[LCMS(ESI+)表明为565(M+)]，然后将Na(OAc)3BH(0.137g，0.64mmol)加入其中并且将其搅拌过夜。用水将上述反应混合物猝灭并且对其进行蒸发。将所得残余物溶于二氯甲烷中，用水和盐水洗涤并且对其进行干燥。通过LCMS(ESI+)对所得粗产品进行分析，表明567(M+)，标题化合物含有少量在茚满醇部分上不存在保护基的化合物[MS(ESI+)：527(M+)]。通过下一步骤对该混合物进行烷基化，不需要进一步纯化。
步骤j)
((R)-(1-{N’-(4-溴-苄基)-N’-[(R)-3-羟基-3-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-4-苯基-丁基]-肼基羰基}-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(22)
将化合物21i(0.105g)溶于2-丁酮(10mL)中，向其中加入K2CO3(0.045g，0.32mmol)和4-溴苄基溴(0.054g，0.21mmol)，并且在80℃下将上述混合物搅拌3小时。将溶剂蒸发，将所得残余物溶于二氯甲烷(15ml)中，用水和盐水洗涤并且将其冷却至0℃。将TFA(1.0mL)缓缓加入其中，将其搅拌30分钟，然后对其进行蒸发。将所得残余物溶于二氯甲烷(10mL)中，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤并且对其进行干燥。通过分析制备LCMS对所得残余物进行纯化，从而得到0.023g(总产率15％)标题化合物。
MS(ESI+)：m/z：695，697(M+)1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.40-7.12(m，11H)，7.04-6.98(m，2H)，6.42(s，1H)，6.08(s，1H)，5.18(m，2H)，4.16(m，1H)，3.97(d，J＝14.0Hz，1H)，3.77(d，J＝13.2Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.56(d，J＝9.6Hz，1H)，3.12-3.01(m，4H)，2.82(m，2H)，2.32(m，1H)，1.94(m，1H)，0.79(s，9H)
实施例22
((R)-(1-{N’-(4-溴-苄基)-N’-[(S)-3-羟基-3-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-4-苯基-丁基]-肼基羰基}-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(22)
化合物22d-(R)采取对于化合物22-(S)所述的实施例21的步骤a-j进行制备，得到标题化合物。
实施例23
步骤a)
5，6-二氢-环戊二烯并[b]噻吩-4-酮(23a)
在10分钟时间内，将三氟甲磺酸酐(84.7g，0.30mol)的DCE(300mL)溶液加入到N，N-二甲基丙烯酰胺(29,8g，0.30mol)的DCE(2700mL)的冷却溶液中。在0℃下将上述混合物搅拌15分钟。将噻吩(25,3g，0.30mol)溶液加入其中并且将所得混合物回流7小时。将碳酸钾(150g，在2000mL水中)溶液加入其中。上述混合物用DCM提取两次、用硫酸钠进行干燥并且在减压下对其进行蒸发。通过硅胶色谱法用乙酸乙酯/己烷对所得化合物进行纯化。产量：36.8g＝53％
1H-NMR CDCl3 7.32(dd，1H)，7.14(dd，1H)，3.20(m，2H)，3.00(m，2H)
步骤b
5-羟基-5，6-二氢-环戊二烯并[b]噻吩-4-酮(23b)
在大约5℃下，将5，6-二氢-环戊二烯并[b]噻吩-4-酮(36.8g，0.266mol)的MeOH(1000mL)溶液加入到85％的氢氧化钾(52.7g，0.798mo1)MeOH(500mL)溶液中。在0℃～5℃之间，将碘代苯双乙酸盐(94.4g，0.293mol)分份加入其中并且使所得混合物升温至室温。在室温下将上述混合物搅拌过夜。对此混合物进行蒸发并且将20％碳酸钾溶液(500mL)加入其中。上述混合物用DCM提取数次、用硫酸钠进行干燥并且在减压下对其进行蒸发。将所得残余物溶于1，4-二氧六环(400mL)中，并且将水(150mL)和浓盐酸(150mL)加入其中。在室温下将所得混合物搅拌两小时。通过加入碳酸钾对上述混合物进行中和，并且用二氯甲烷将其提取四次。用硫酸钠对所得有机相进行干燥并且在减压下对其进行蒸发。所得产品用醚/乙酸乙酯进行结晶，并且通过硅胶色谱法用甲苯和丙酮对所得母液进行纯化。产量：33.5g＝81,6％。
1H-NMR CDCl3δ7.36(dd，1H)，7.18(d，1H)，4.76(m，1H)，3.64(m，2H)，3.10(m，1H)
步骤c)
5-羟基-5，6-二氢-环戊二烯并[b]噻吩-4-酮O-苄基-肟(23c)
向5-羟基-5，6-二氢-环戊二烯并[b]噻吩-4-酮(33.4g，0.216mol)的吡啶(300mL)溶液中加入O-苄基羟胺盐酸盐(38.3g，0.240mol)，并且在室温下将所得混合物搅拌过周末。在减压下对上述混合物进行蒸发并且将其与甲苯共蒸发两次。将乙酸乙酯加入其中，并且用5％柠檬酸和盐水对所得有机相进行洗涤。用硫酸钠对所得有机相进行干燥并且在减压下对其进行蒸发。产量：55.1g＝98％
1H-NMR CDCl3δ7.40-7.20(m，7H)，5.20(m，3H)，3.45(m，2H)，3.0(m，1H)
步骤d)
顺-4-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-醇(外消旋物)(23d)
在大约5℃下，将5-羟基-5，6-二氢-环戊二烯并[b]噻吩-4-酮O-苄基肟(55.1g，0.212mol)溶液滴加加入到1.0M硼烷的THF溶液(650mL)中，并且在室温下将所得混合物搅拌过夜。将上述混合物回流2小时，然后将其冷却至约5℃。将水(70mL)和20％氢氧化钾溶液(80mL)滴加加入其中。将上述混合物回流2小时并且对其进行冷却。将盐水加入其中，并且在减压下将THF除去。所得混合物用DCM提取五次、用硫酸钠进行干燥并且在减压下对其进行蒸发。通过硅胶色谱法用DCM和10％甲醇对上述所得产品进行纯化。产量：17.8g＝54％
1H-NMR DMSO-d6δ7.30(d，1H)，6.92(d，1H)，4.46(m，1H)，4.20(m，1H)3.99-3.84(dd，2H)
实施例24
实施例23的对映异构体的分离
步骤a)
[1-(5-羟基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-4-基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(24a)
向外消旋的顺-4-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-醇(17.5g，0.112mol)的无水DMF(400mL)混合物中加入Boc-L-苯基丙氨酸(30.51g，0.115mol)、HOBT(15.6g，0.115mol)和EDAC(22,0g，0.115mol)。向上述搅拌的混合物中加入TEA(16mL，0.115mol)，并且在室温下将所得混合物搅拌过夜。将上述混合物加入到5％柠檬酸中并且用乙酸乙酯提取三次。所得有机相用盐水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤(两次)。用硫酸钠对所得有机相进行干燥并且在减压下对其进行蒸发。产量：43g＝95％
步骤b)
2-氨基-N-(5-羟基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-4-基)-3-苯基-丙酰胺(24b)
将化合物24a溶于氯仿(400mL)中，将TFA(100mL)加入其中并且在室温下将上述混合物搅拌三小时。所得有机相用15％氨水溶液(300mL)和盐水洗涤两次。用硫酸钠对所得有机相进行干燥并且对其进行蒸发。通过硅胶色谱法用DCM和3-10％甲醇对上述所得产品进行纯化。
产量A：12,5g第一非对映异构体＝40％。
产量B：12.5g第二非对映异构体＝40％
步骤c)
4-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-5-醇(24c)
将上述所得第一非对映异构体(12.4g，41mmol)溶于EtOH(400mL)中，并且将氢氧化钠(21.0g，525mmol)的水(300mL)溶液加入其中。将上述反应混合物回流过夜。将乙醇除去并且用DCM提取所得碱性相六次。所得有机相用盐水洗涤、用硫酸钠干燥并且在减压下对其进行蒸发。产量：6.2g＝97％。
1H-NMR DMSO-d6δ7.30(d，1H)，6.92(d，1H)，4.46(m，1H)，4.20(m，1H)，3.99-3.84(dd，2H).
实施例25
{(1S)-1-[N’-(3-溴-苄基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(25)
将N-(甲氧羰基)-(L)-叔亮氨酸(3.25g，17.1mmol)溶于EtOAc(40mL)中，随后将HOBT(2.55g，18.9mmol)、EDAC(3.62g，18.9mmol)和NMM(2.08mL，18.9mmol)加入其中。将溶于EtOAc(20mL)中的3-溴-苄基肼(4.14g，20.6mmol)加入到上述反应混合物中，此后在室温下将所得混合物搅拌过夜。所得有机相用饱和NaHCO3(水溶液，50mL)、H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤。用EtOAc(3×50mL)对合并的水相进行提取。对合并的有机相进行干燥(Na2SO4)、过滤并且在减压下对其进行浓缩。通过柱色谱(二氧化硅，CHCl3/MeOH，100∶0-95∶5)对所得粗产品进行纯化，从而得到化合物2(4.88g，76％)。对少量残余物进行RP-LC-MS(35分钟含35-80％CH3CN的0.05％甲酸水溶液梯度)，从而得到用于表征的更高纯度的样品，产品被分离为白色固体。
[α]D 20-28.0°(c1.2，CH3OH)；
1H NMR(CD3OD)δ7.56(m，1H)，7.40(m，1H)，7.32(m，1H)，7.22(m，1H)，3.93(s，2H)，3.81(s，1H)，3.63(s，3H)，0.89(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ171.7，159.0，141.8，132.9，131.5，131.1，128.8，123.3，62.9，55.5，52.7，35.1，26.9；
MS(m/z 372，M+H+，374，M+H+).
实施例26
{(1S)-1-[N’-(3-溴-苄基)-N’-[(2S)-2-羟基-2-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基]-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(26)
将(2S)-2-苄基-环氧乙烷-N-[(1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基]-2-羧酸酰胺(0.930g，3.01mmol)和化合物25(1.23g，3.31mmol)溶于无水THF(40mL)中，将Ti(OiPr)4(1.79mL，6.02mmol)加入其中并且在40℃下将上述混合物搅拌2小时。将Et2O(100mL)和饱和NaHCO3(水溶液，100mL)加入到上述反应混合物中，并且将各相分离。然后，用H2O(2×200mL)对所得有机相进行洗涤。所有水相用CHCl3(100mL)进行反萃取；对合并的有机相进行干燥(Na2SO4)、过滤并且在减压下对其进行浓缩。通过快速色谱法(RP-二氧化硅，CH3CN/H2O，50∶50-70∶30)对所得粗产品进行纯化，从而得到为淡黄色固体的3(0.95g，46％)。
[α]D 19-55.2°(c0.95，CH3OH)；
1H NMR(CD3OD)δ7.50(m，1H)，7.36-7.16(m，7H)，7.13-6.93(m，4H)，6.80(m，1H)，4.96(d，J＝4.82Hz，1H)，4.17(d，J＝14.7Hz，1H)，4.14(m，1H)，4.00(d，J＝14.7Hz，1H)，3.88(d，J＝13.9Hz，1H)，3.60(m，4H)，3.07-2.77(m，5H)，0.60(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ177.5，172.4，159.0，142.0，141.6，141.4，137.5，132.2，131.6，131.5，131.0，128.9，128.8，128.2，127.71，127.67，126.0，125.5，123.5，79.2，73.8，68.6，62.9，62.0，58.4，52.7，44.3，40.7，34.9，26.6；
MS(m/z 681，M+H+，683，M+H+).
Pd-催化反应的一般方法：
方法A.在微波谐振腔中，在130℃下，将芳基溴19或者26、锡试剂、Pd(PPh)3Cl2、CuO和DMF(2mL)在厚壁Smith工艺管形瓶中搅拌20分钟。将CH2Cl2(30mL)加入到混合物中，随后用饱和NaHCO3(水溶液，3×20mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤和蒸发。将所得残余物再溶解于CH3CN(70mL)中并且用异己烷(3×20mL)进行洗涤，在此之后对CH3CN相进行蒸发，并且利用RP-LC-MS对所得粗产品进行纯化。
方法B.在微波谐振腔中，在120℃下，将芳基溴19或者26、硼酸、Pd(PPh)3Cl2、2M Na2CO3(水溶液)、EtOH和DME在厚壁Smith工艺管形瓶中搅拌30分钟。将五滴甲酸加入到上述混合物中，然后将溶剂蒸发。将所得残余物再溶解于CH3CN/H2O/DMF中并且对其进行过滤，随后通过RP-LC-MS对其进行纯化。
方法C.在140℃下，将芳基溴26、乙炔、Et2NH、Pd(PPh3)2Cl2、CuI和DMF在厚壁Smith工艺管形瓶中搅拌30-40分钟。通过用CH2Cl2(2mL)和H2O(2×2mL)提取混合物对其进行后处理。对所得有机相进行过滤和蒸发，然后通过RP-LC-MS对所得产品进行纯化。
方法D.在130℃下，将芳基溴19、乙炔、Et3N、Pd(PPh3)2Cl2、CuI和DMF在厚壁Smith工艺管形瓶中搅拌60分钟。过滤和蒸发大部分溶剂，得到粗产品通过RP-LC-MS对其进行纯化。
{(1S)-1-[N’-(联苯基-4-基-甲基)-N’-[(2S)-2-羟基-2-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基]-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(27)
根据方法B，使用化合物19(90.0mg，0.132mmol)、苯基硼酸(80.5mg，0.660mmol)、Pd(PPh)3Cl2(4.60mg，0.0065mmol)、2M Na2CO3(水溶液，0.198mL，0.396mmol)、EtOH(0.6mL)和DME(2.4mL)，标题化合物得到制备。通过RP-LC-MS(40分钟含10-100％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)进行纯化，得到为白色固体的产品(33.7mg，38％)。
[α]D 20-59.3°(c1.4，CHCl3)；
1H NMR(CD3OD/CDCl3，1∶1)δ7.55-7.16(m，14H)，7.13-6.92(m，3H)，6.82(m，1H)，5.05(d，J＝4.80Hz，1H)，4.24(d，J＝14.3Hz，1H)，4.09(m，1H)，4.05(d，J＝14.3Hz，1H)，3.92(d，J＝14.0Hz，1H)，3.58(m，4H)，3.04-2.71(m，5H)，0.56(s，9H)；13C NMR(CD3OD/CDCl3，1∶1)δ176.2，171.3，157.9，141.5，141.0，140.6，140.5，136.81，136.78，131.0，129.3，129.2，128.4，128.3，127.6，127.4，127.3，127.2，127.1，125.4，124.8，78.5，73.3，67.6，61.9，61.7，57.8，52.6，43.8，39.6，34.6，26.2；
MS(m/z 679，M+H+).
实施例28
{(1S)-1-[N’-[(2S)-2-羟基-2-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基]-N’-[4-(嘧啶-2-基)-苄基]-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(28)
根据方法A，利用化合物19(100mg，0.147mmol)、2-(1，1，1-三丁基甲锡烷基)吡啶(220mg，0.598mmol)、Pd(PPh)3Cl2(5.12mg，0.0072mmol)和CuO(11.7mg，0.147mmol)，标题化合物得到制备。通过RP-LC-MS(40分钟含10-100％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)进行纯化，得到为白色固体的产品(17.2mg，17％)。
[α]D 19-28.8°(c0.99，CH3OH)；
1H NMR(CD3OD)δ8.57(m，1H)，7.94-6.93(m，1 5H)，6.75(m，1H)，4.99(m，1H)，4.27(d，J＝14.3Hz，1H)，4.14(m，1H)，4.12(d，J＝14.3Hz，1H)，3.90(d，J＝14.9，1H)，3.68-3.52(m，4H)，3.08-2.74(m，5H)，0.59(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ176.4，171，2，157.8，157.5，149.1，140.9，140.2，138.9，138.3，137.7，136.4，130.5，128.9，127.7，127.6，126.8，126.5，126.4，124.8，124.5，122.5，121.2，78.1，72.7，67.2，61.8，61.3，57.3，51.5，43.2，39.6，33.7，25.4；HRMS(M+H+)：680.3450，C39H46N5O6需要值680.3448.
实施例29
{(1S)-1-[N’-[(2S)-2-羟基-2-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基]-N’-[4-(吡啶-3-基)-苄基]-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(29)
根据方法A，利用化合物19(90.0mg，0.132mmol)、3-(1，1，1-三丁基甲锡烷基)吡啶(194mg，0.527mmol)、Pd(PPh)3Cl2(4.63mg，0.0065mmol)和CuO(10.5mg，0.132mmol)，标题化合物得到制备。通过RP-LC-MS(40分钟含10-100％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)进行纯化之后，得到为白色固体的产品(24.0mg，27％)。
[α]D 19-37.5°(c1.4，CH3OH)；
1H NMR(CD3OD)δ8.70(m，1H)，8.49(m 1H)，7.99(m，1H)，7.56-7.42(m，5H)，734-7.18(m，5H)，7.15-6.94(m，3H)，6.72(m，1H)，4.99(m，1H)，4.27(d，J＝14.5Hz，1H)，4.13(m，1H)，4.11(d，J＝14.5Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.66-3.53(m，4H)，3.07-2.76(m，5H)，0.59(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ176.4，171，2，157.8，147.5，147.0，140.9，140.3，138.2，137.3，136.5，136.4，135.2，130.5，129.3，127.7，127.6，126.8，126.5，126.2，124.8，124.5，124.3，78.1，72.6，67.2，61.7，61.2，57.3，51.5，43.2，39.6，33.7，25.4；
HRMS(M+H+)：680.3465，C39H46N5O6需要值680.3448.
实施例30
{(1S)-1-[N’-[(2S)-2-羟基-2-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基]-N’-[4-(吡啶-4-基)-苄基]-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(30)
根据方法B，使用化合物19(90.0mg，0.132mmol)、吡啶-4-硼酸(81.0mg，0.659mmol)、Pd(PPh)3Cl2(4.60mg，0.0065mmol)、2MNa2CO3(水溶液，0.198mL，0.396mmol)、EtOH(0.4mL)和DME(1.6mL)，标题化合物得到制备。通过RP-LC-MS(40分钟含0-80％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)进行纯化，得到为白色固体的产品(15.6mg，17％)。
[α]D 20-41.5°(c0.47，CH3OH)；
1H NMR(CD3OD)δ8.55(m，2H)，7.68-6.91(m，14H)，6.70(m，1H)，4.97(d，J＝5.15，1H)，4.26(d，J＝14.6Hz，1H)，4.14(m，1H)，4.12(d，J＝14.6Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.64-3.51(m，4H)，3.07-2.75(m，5H)，0.58(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ176.4，171,2，157.8，149.4，149.3，140.9，140.3，139.4，136.7，136.4，130.4，129.3，127.7，127.6，126.8，126.5，126.2，124.8，124.5，121.8，78.1，72.6，67.3，61.7，61.2，57.3，51.5，43.2，39.6，33.7，25.4；HRMS(M+H+)：680.3432，C39H46N5O6需要值680.3448.
实施例31
{(1S)-1-[N’-[(2S)-2-羟基-2-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基]-N’-[4-(吡嗪-2-基)-苄基]-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(31)
根据方法A，利用化合物19(91.3mg，0.134mmol)、2-(1，1，1-三丁基甲锡烷基)吡嗪(198mg，0.537mmol)、Pd(PPh)3Cl2(4.70mg，0.0067mmol)和CuO(10.7mg，0.134mmol)，标题化合物得到制备。通过RP-LC-MS(35分钟含20-90％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)进行纯化，得到为白色固体的产品(17.3mg，19％)。
[α]D 20-26.5(c0.87，MeOH)；
1H NMR(CD3OD)δ9.00(m，1H)，8.65(m，1H)，8.49(m，1H)，7.88(m，2H)，7.47(m，2H)，7.34-6.91(m，8H)，6.72(m，1H)，4.97(d，J＝5.00，1H)，4.27(d，J＝14.5Hz，1H)，4.14(d，J＝14.5Hz，1H)，4.13(m，1H)，3.90(d，1H)，3.63(s，1H)，3.57(s，3H)，3.05-2.77(m，5H)，0.59(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ177.5，172.4 159.0，154.1，145.7，143.9，142.9，142.1，141，4，141.2，137.6，136.6，131.6，130.3，128.9，128.8，127.9，127.7，127.5，126.0，125.7，79.3，73.8，68.4，62.9，62.5，58.5，52.7，44.4，40.8，34.9，26.6；HRMS(M+H+)：681.3385，C38H44N6O6需要值681.3401.
实施例32
{(1S)-1-[N’-[(2S)-2-羟基-2-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基]-N’-[4-(苯并[b]噻吩-2-基)-苄基]-肼基羰基1-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(32)
根据方法B，使用化合物19(83.4mg，0.123mmol)、苯并[b]噻吩-2-硼酸(109mg，0.613mmol)、Pd(PPh)3Cl2(4.32mg，0.00615mmol)、2M Na2CO3(水溶液，0.185mL，0.369mmol)、EtOH(0.4mL)和DME(1.6mL)，标题化合物得到制备。通过RP-LC-MS(35分钟含20-100％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)进行纯化，提供为白色固体的产品(56.4mg，62％)。
[α]D 19-68.5°(c1.0，CHCl3)；
1H NMR(CD3OD/CDCl3 2∶1)δ7.82-7.67(m，3H)，7.58-7.06(m，11H)，7.10(m，1H)，7.03(m，1H)，6.95(m，1H)，6.80(m，1H)，4.96(d，J＝5.04Hz，1H)，4.17(d，J＝14.5Hz，1H)，4.06(m，1H)，4.01(d，J＝14.5Hz，1H)，3.85(d，J＝13.9Hz，1H)，3.55(s，1H)，3.53(s，3H)，3.05-2.72(m，5H)，0.53(s，9H)；13C NMR(DMSO-d6，60℃由于在室温下存在旋转异构体)δ174.4，169.8，156.1，143.2，141.8，140.3，140.1，138.3，138.2，136.3，132.0，130.0，128.6，127.3，126.8，125.8，125.6，125.3，124.4，124.2，123.9，123.3，122.1，119.3，119.2，77.3，71.6，66.7，61.1，60.4，56.4，56.3，51.1，42.7，33.2，25.9；MS(m/z 735，M+H+).
实施例33
{(1S)-1-[N’-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-苄基)-N’-[(2S)-2-羟基-2-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基]-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(33)
根据方法B，使用化合物19(91.9mg，0.135mmol)、3，4-亚甲基二氧基苯基硼酸(112mg，0.676mmol)、Pd(PPh)3Cl2(4.70mg，0.0067mmol)、2M Na2CO3(水溶液，0.203mL，0.405mmol)、EtOH(0.4mL)和DME(1.6mL)，标题化合物得到制备。通过RP-LC-MS(35分钟含30-100％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)进行纯化，提供为白色固体的产品(47.7mg，49％)。
[α]D 19-62.3°(c0.65，CHCl3)；
1H NMR(CD3OD/CDCl3 2∶1)δ7.36-7.15(m，9H)，7.12-6.90(m，5H)，6.85-6.73(m，2H)，5.93(s，2H)，5.01(d，J＝4.88Hz，1H)，4.22(d，J＝14.2Hz，1H)，4.10(m，1H)，4.04(d，J＝14.2Hz，1H)，3.90(d，J＝13.8Hz，1H)，3.58(m，4H)，3.07-2.72(m，5H)，0.56(s，9H)；13C NMR(CD3OD/CDCl3 3∶2)δ176.7，176.6，171.6，158.2，148.9，147.9，141.02，141.D0，140.9，140.7，136.9，136.7，136.1，131.2，129.5，128.50，128.46，127.29，127.25，125.6，125.1，109.1，107.9，101.9，78.7，73.5，67.8，62.0，58.05，57.96，52.7，43.9，40.0，34.7，26.3；MS(m/z 723，M+H+).
实施例34
{(1S)-1-[N’-[4-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-苄基]-N’-[(2S)-2-羟基-2-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基]-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(34)
根据方法B，使用化合物19(95.1mg，0.139mmol)、3，5-二甲基异唑-4-硼酸(98.5mg，0.699mmol)、Pd(PPh)3Cl2(4.84mg，0.0069mmol)、2M Na2CO3(水溶液，0.210mL，0.419mmol)、EtOH(0.4mL)和DME(1.6mL)，标题化合物得到制备。通过RP-LC-MS(35分钟含20-90％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)进行纯化，提供为白色固体的产品(30.2mg，31％)。
[α]D 20-53.5°(c0.72，CHCl3)；
1H NMR(CD3OD)δ7.42(m，2H)，7.34-7.16(m，5H)，7.15-6.96(m，5H)，6.71(m，1H)，4.97(d，J＝5.11Hz，1H)，4.27(d，J＝14.5Hz，1H)，4.13(m，1H)，4.08(d，J＝14.5Hz，3.93(d，J＝13.9Hz，1H)，3.63(s，1H)，3.60(s，3H)，3.09-2.76(m，5H)，2.34(s，3H)，2.18(s，3H)，0.58(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ177.6，172.3，166.8，159.9，159.0，142.2，141.5，138.7，137.5，131.6，130.4，130.13，130.10，128.9，128.7，127.7，127.4，126.0，125.7，117.8，79.3，73.8，68.5，62.9，62.4，58.5，52.7，44.3，40.8，34.9，26.7，11.4，10.7；MS(m/z 698，M+H+).
实施例35
((1S)-1-{N’-[(2S)-2-羟基-2-(1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基]-N’-[4-((E)-苯乙烯基)-苄基]肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(35)
根据方法B，使用化合物19(89.5mg，0.132mmol)、反-苯基乙烯基硼酸(97.3mg，0.658mmol)、Pd(PPh)3Cl2(4.56mg，0.0065mmol)、2M Na2CO3(水溶液，0.197mL，0.395mmol)、EtOH(0.4mL)和DME(1.6mL)，化合物35得到制备。通过RP-LC-MS(35分钟含20-90％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)进行纯化，提供为白色固体的产品(54.4mg，59％)。
[α]D 20-68.0°(c0.81，CHCl3)；
1H NMR(CD3OD/CDCl3 2∶1)δ7.48(m，2H)，7.39-6.91(m，17H)，6.81(m，1H)，5.01(d，J＝4.97Hz，1H)，4.20(d，J＝14.5Hz，1H)，4.11(m，1H)，4.03(d，J＝14.5Hz，1H)，3.88(d，J＝14.0Hz，1H)，3.63(s，1H)，3.59(s，3H)，3.05-2.74(m，5H)，0.59(s，9H)；13CNMR(CD3OD/CDCl3 2∶1)δ176.9，171.8，158.4，141.3，140.9，138.2，137.7，137.6，137.1，131.3，129.5，129.4，129.1，129.0，128.61，128.56，128.3，127.4，127.2，127.1，125.7，125.2，78.8，73.6，67.9，62.4，62.3，58.1，52.7，44.1，40.3，34.7，26.4；MS(m/z 705，M+H+).
实施例36
{(1S)-1-[N’-[(2S)-2-羟基-2-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基]-N’-(4-苯基乙炔基-苄基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(36)
根据方法D，利用化合物19(88.4mg，0.130mmol)、苯乙炔(0.0285mL，0.260mmol)、Et3N(0.181mL，1.30mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.49mg，0.0064mmol)、CuI(2.46mg，0.0129mmol)和DMF(2.1mL)，化合物36得到制备。通过RP-LC-MS(35分钟含40-100％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)进行纯化，提供为白色固体的标题化合物(20.4mg，22％)。
[α]D 19-58.0°(c1.3，CHCl3)；
1H NMR(CD3OD)δ7.59-7.04(m，16H)，6.95(m，1H)，6.81(m，1H)，4.98(d，J＝4.97Hz，1H)，4.22(d，J＝14.5，1H)，4.14(m，1H)，4.07(d，J＝14.5，1H)，3.89(d，J＝14.0，1H)，3.63(s，1H)，3.61(s，3H)，3.07-2.77(m，5H)，0.62(s，9H)；13C NMR(CD3OD/CDCl3 2∶1)δ176.7，171.7，162.2，141.1，140.8，138.5，137.0，132.17，132.16，132.07，131.2，129.1，129.0，128.9，128.6，128.5，127.3，125.6，125.0，124.0，123.1，89.7(2 C)，78.6，73.5，68.0，62.2，62.1，58.0，52.7，44.0，40.1，34.7，26.4；MS(m/z 703，M+H+).
实施例37
{(1S)-1-[N’-[(2S)-2-羟基-2-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基]-N’-(4-吡啶-2-基乙炔基-苄基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(37)
根据方法D，利用化合物19(92.7mg，0.136mmol)、2-(乙炔基)吡啶(0.0280mL，0.272mmol)、Et3N(0.190mL，1.36mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.80mg，0.0068mmol)、CuI(2.60mg，0.0136mmol)和DMF(2.1mL)，化合物37得到制备。通过RP-LC-MS(35分钟含20-100％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)进行纯化，得到为白色固体的标题化合物(34.2mg，34％)。
[α]D 19-25.0°(c0.56，CH3OH)；
1H NMR(CD3OD)δ8.52(m，1H)，7.85(m，1H)，7.62(m，1H)，7.46-6.90(m，13H)，6.78(m，1H)，4.97(d，J＝5.10Hz，1H)，4.23(d，J＝14.8Hz，1H)，4.12(m，1H)，4.10(d，J＝14.8Hz，1H)，3.89(d，J＝14.1Hz，1H)，3.62(s，1H).3.59(s，3H)，3.08-2.76(m，5H)，0.60(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ177.5，172.4，159.0，150.6，144.0，142.1，141.4，140.7，138.7，137.5，132.9，131.6，129.8，128.92，128.88，128.7，127.7，127.5，126.1，125.7，124.7，122.1，90.7，88.7，79.3，73.8，68.5，62.9，62.5，58.5，52.7，44.3，40.8，34.9，26.6；MS(m/z 704，M+H+).
实施例38
{(1S)-1-[N’-[(2S)-2-羟基-2-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基]-N’-(4-吡啶-3-基乙炔基-苄基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(38)
根据方法D，利用化合物19(85.8mg，0.126mmol)、3-(乙炔基)吡啶(0.0260mL，0.252mmol)、Et3N(0.176mL，1.26mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.42mg，0.0063mmol)、CuI(2.40mg，0.0126mmol)和DMF(2.1mL)，化合物38得到制备。通过RP-LC-MS(35分钟含25-100％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)进行纯化，得到为白色固体的标题化合物(40.3mg，45％)。
[α]D 18-24.2°(c0.94，CH3OH)；
1H NMR(CD3OD)δ8.69(m，1H)，8.50(m，1H)，7.96(m，1H)，7.59-6.89(m，13H)，6.79(m，1H)，4.98(d，J＝5.05Hz，1H)，4.24(d，J＝14.6Hz，1H)，4.12(m，1H)，4.09(d，J＝14.6Hz，1H)，3.90(d，J＝14.1Hz，1H)，3.63(s，1H)，3.60(s，3H)，3.08-2.73(m，5H)，0.61(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ177.5，172.4，159.0，152.4，149.1，142.1，141.4，140.5，140.3，137.5，132.6，131.6，129.8，128.92，128.86，127.7，127.5，126.1，125.6，122.6，93.9，86.1，79.3，73.8，68.5，62.9，62.5，58.4，52.7，44.4，40.8，34.9，26.6
(两个芳烃碳信号与其它信号重叠)；MS(m/z 704，M+H+)。
实施例39
{(1S)-1-[N’-(联苯基-3-基-甲基)-N’-[(2S)-2-羟基-2-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基]-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(39)
标题化合物根据方法B，使用化合物26(80.5mg，0.118mmol)、苯基硼酸(72.5mg，0.595mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(6.50mg，0.00926mmol)、2M Na2CO3(水溶液，0.177mL，0.354mmol)、DME(1.6mL)和EtOH(0.4mL)进行制备，在RP-LC-MS(35分钟含40-100％CH3CN的0.05％甲酸水溶液梯度)之后得到为白色固体的产品(21.2mg，26％)。
[α]D 19-88.0°(c0.96，CHCl3)；
1H NMR(CD3OD/CDCl3，4∶1)δ7.62(m，1H)，7.52-7.17(m，14H)，7.04-6.87(m，2H)；6.53(m，1H)，5.00(d，J＝4.68Hz，1H)，4.28(d，J＝14.45Hz，1H)，4.10(m，1H)，4.06(d，J＝14.5Hz，1H)，3.93(d，J＝14.1Hz，1H)，3.58(m，4H)，3.03-2.70(m，5H)，0.52(s，9H)；13C NMR(CD3OD/CDCl3，4∶1)δ176.9，171.8，158.4，142.1，141.8，141.1，140.8，138.7，137.1，131.3，129.4，128.6，128.4，128.1，127.9，127.77，127.76，127.72，127.42，127.41，126.9，125.6，125.0，78.7，73.5，68.1，62.4，62.3，58.1，52.7，44.1，40.1，34.7，26.4；MS(m/z 680，M+H+).
实施例40
{(1S)-1-[N’-[(2S)-2-羟基-2-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基]-N’-[3-(吡啶-2-基)-苄基)]-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(40)
根据方法A，利用化合物26(80.2mg，0.118mmol)、2-(1，1，1-三丁基甲锡烷基)吡啶(174mg，0.474mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.50mg，0.00641mmol)和CuO(10.5mg，0.132mmol)和DMF(2mL)，标题化合物得到合成。通过RP-LC-MS(35分钟含20-80％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)进行纯化，得到为白色固体的产品(14.1mg，18％)。
[α]D 19-59.6°(c0.94，CHCl3)；
1H NMR(CD3OD/CDCl3，1∶1)δ8.53(m，1H)，7.84(m，1H)，7.79-7.59(m，3H)，7.40-7.17(m，8H)，7.01(m，1H)，6.92(m，2H)，6.58(m，1H)，5.00(d，J＝5.08Hz，1H)，4.27(d，J＝14.5Hz，1H)，4.12(d，J＝14.5，1H)，4.10(m，1H)，3.94(d，J＝14.1Hz，1H)，3.60(s，1H)，3.58(s，3H)，3.03-2.71(m，5H)，0.51(s，9H)；13C NMR(CD3OD/CDCl3，1∶1)δ176.6，171.7，158，1，149.5，141.0，140.7，139.7，138.7，138.3，137.0，132.6，131.2，129.8，129.5，128.5，128.3，127.7，127.3，127.2，126.9，125.4，124.9，123.1，122.4，78.5，73.4，67.8，62.11，62.08，57.9，52.6，43.9，40.0，34.6，26.3；HRMS(M+H+)：680.3428，C39H46N5O6需要值680.3448.
实施例41
{(1S)-1-[N’-[(2S)-2-羟基-2-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基]-N’-[3-(吡啶-3-基)-苄基]-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(41)
标题化合物由化合物26(79.1mg，0.116mmol)、3-(1，1，1-三丁基甲锡烷基)吡啶(175mg，0.476mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.10mg，0.00584mmol)和CuO(11.0mg，0.138mmol)和DMF(2mL)如方法A所述进行合成。通过RP-LC-MS(35分钟含10-85％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)进行纯化之后，得到为白色固体的产品(19.7mg，25％)。
[α]D 19-72.8°(c1.13，CHCl3)；
1H NMR(CD3OD/CDCl3，1∶1)δ8.58(m，1H)，8.40(m，1H)，7.83(m，2H)，7.67-7.16(m，9H)，6.98(m，1H)，6.85(m，2H)，6.45(m，1H)，4.96(d，J＝5.08Hz，1H)，4.29(d，J＝14.5Hz，1H)，4.10(d，J＝14.5，1H)，4.08(m，1H)，3.95(d，J＝14.1Hz，1H)，3.58(m，4H)，3.03-2.71(m，5H)，0.48(s，9H)；13C NMR(CD3OD/CDCl3，1∶1)δ176.9，171.8，158.3，148.0，147.9，141.3，140.8，139.4，138.0，137.0，136.1(根据ghsqc为两个碳)，131.2，129.8，129.1，128.6，128.3，127.9，127.4，127.1，126.7，125.5，125.0，124.9，78.8，73.3，68.1，62.24，62.21，58.0，52.7，44.0，40.2，34.6，26.3；HRMS (M+H+)：680.3458，C39H46N5O6需要值680.3448.
实施例42
((1S)-1-{N’-[(2S)-2-羟基-2-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基]-N’-[3-((E)-苯乙烯基)-苄基]肼基羰基}-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(42)
标题化合物的合成根据方法B，由化合物26(80.0mg，0.117mmol)、反-苯基乙烯基硼酸(86.9g，0.587mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(6.90g，0.00983mmol)、2M Na2CO3(水溶液，0.176mL，0.352mmol)、DME(1.6mL)和EtOH(0.4mL)进行。通过RP-LC-MS(35分钟含0-80％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)进行纯化，得到为白色固体的产品(39.7mg，48％)。
[α]D 18-71.0°(c1.17，CHCl3)；
1H NMR(CD3OD/CDCl3，5∶2)δ7.53(m，1H)，7.46-7.13(m，14H)，7.10-6.93(m，4H)，6.75(m，1H)，5.00(d，J＝4.69Hz，1H)，4.24(d，J＝14.5Hz，1H)，4.11(m，1H)，4.05(d，J＝14.5Hz，1H)，3.96(d，J＝14.1Hz，1H)，3.60(m，4H)，3.04-2.75(m，5H)，0.58(s，9H)；13C NMR(CD3OD/CDCl3，5∶2)δ176.7，171.7，158.3，141.0，140.8，138.5，138.3，138.1，137.0，131.3，129.5，129.23，129.19，129.1，128.6，128.5，128.3，128.1，127.6，127.4，127.2，127.1，126.2，125.5，125.0，73.5，68.1，62.3，62.2，58.0，52.7，44.0，40.1，34.7，26.4(与其它信号重叠的一个脂肪碳信号)；
MS(m/z 706，M+H+).
实施例43
{(1S)-1-[N’-[(2S)-2-羟基-2-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基]-N’-(3-苯基乙炔基-苄基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(43)
按照方法C，利用化合物26(79.2mg，0.116mmol)、苯乙炔(0.0150mL，0.139mmol)、Et2NH(0.110mL，1.01mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(6.10g，0.00869mmol)、CuI(1.90mg，0.00998mmol)和DMF(2mL)进行制备。通过RP-LC-MS(35分钟含20-90％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)进行纯化，得到为白色固体的标题化合物(22.2mg，27％)。
[α]D 18-96.6°(c0.87，CHCl3)；
1H NMR(CD3OD/CDCl3，3∶1)δ7.49(m，1H)，7.45-7.14(m，13H)，7.08(m，1H)，7.00(m，2H)，6.83(m，1H)，5.01(d，J＝4.68Hz，1H)，4.22(d，J＝14.5Hz，1H)，4.13(m，1H)，4.04(d，J＝14.5Hz，1H)，3.91(d，J＝14.1Hz，1H)，3.61(m，4H)，3.05-2.78(m，5H)，0.61(s，9H)；13C NMR(CD3OD/CDCl3，3∶1)δ177.1，172.0，158.6，141.4，140.9，138.9，137.2，132.3，132.0，131.40，131.38，129.24，129.18，129.16，129.1，128.7，128.6，127.7，127.5，125.8，125.3，124.4，124.3，90.01，90.03，78.9，73.6，68.4，62.5，62.1，58.1，52.7，44.1，40.4，34.8，26.5；
MS(m/z 704，M+H+).
实施例44
{(1S)-1-[N’-[(2S)-2-羟基-2-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基]-N’-[3-(吡啶-2-基乙炔基)-苄基]-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(44)
根据方法C，利用化合物26(79.4mg，0.117mmol)、2-(乙炔基)吡啶(15.3mg，0.148mmol)、Et2NH(0.105mL，1.01mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(6.50mg，0.00926mmol)、CuI(1.50mg，0.00788mmol)和DMF(2mL)，标题化合物得到合成。通过RP-LC-MS(35分钟含0-100％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)进行纯化，得到为白色固体的产品(15.9mg，19％)。
[α]D 19-367°(c0.60，CHCl3)；
1H NMR(CD3OD/CDCl3，1∶1)δ8.48(m，1H)，7.73(m，1H)，7.56-7.15(m，11H)，7.08-6.92(m，3H)，6.82(m，1H)，5.01(d，J＝4.68Hz，1H)，4.19(d，J＝14.7Hz，1H)，4.09(m，1H)，4.02(d，J＝14.7Hz，1H)，3.92(d，J＝14.1Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.59(s，1H)，3.00-2.74(m，5H)，0.59(s，9H)；13C NMR(CD3OD/CDCl3，1∶1)δ176.3，171.4，158.0，149.8，143.4，140.7，140.5，138.6，137.6，136.8，132.2，131.6，131.8，129.8，129.0，128.4，128.3，128.1，127.3，127.2，125.4，124.8，123.8，122.6，90.4，88.4，78.6，73.4，68.0，61.9，61.6，57.8，52.7，43.8，39.7，34.6，26.2；
HRMS(M+H+)：704.3438，C41H46N5O6需要值704.3448.
实施例45
{(1S)-1-[N’-[(2S)-2-羟基-2-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-3-苯基-丙基]-N’-[3-(吡啶-3-基乙炔基)-苄基]-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯盐酸盐(45)
根据方法C，利用化合物26(89.5mg，0.131mmol)、3-(乙炔基)吡啶(16.3mg，0.158mmol)、Et2NH(0.118mL，1.14mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(7.70mg，0.01105mmol)、CuI(1.80mg，0.009458mmol)和DMF(2mL)，标题化合物得到合成。通过RP-LC-MS(35分钟含10-85％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)对所得粗产品进行纯化。通过将产品溶于CH2Cl2中，随后加入HCl的醚溶液直至所有产品都得到沉淀，产品的HCl盐得到制备。蒸发之后，将所得盐溶于CH3CN和H2O中，随后对其进行冷冻干燥，从而得到为白色固体的标题化合物(21.6mg，23％)。
[α]D 19-65.7°(c1.15，CHCl3)；
1H NMR(CD3OD/CDCl3，9∶1)δ8.25(m，1H)，7.61(m，1H)，7.52-7.17(m，11H)，7.10-6.91(m，3H)，6.74(m，1H)，5.00(d，J＝5.07Hz，1H)，4.23(d，J＝14.5Hz，1H)，4.14(m，1H)，4.08(d，J＝14.5Hz，1H)，3.93(d，J＝13.7Hz，1H)，3.62(s，1H)，3.60(s，3H)，3.05-2.77(m，5H)，0.59(m，9H)；13C NMR(DMS0-d6)δ174.6，170.1，156.5，149.8，147.2，142.1，140.5，140.4，138.7，136.4，130.9，130.2，130.1，129.1，128.3，127.6，127.0，126.2，125.9，124.7，124.0，121.1，(与其它信号重叠的2个芳香碳信号)，93.4，85.1，79.2，77.5，71.8，67.6，61.3，60.7，56.4，51.5，42.9，33.5，26.1；
HRMS(M+H+)：704.3468，C41H46N5O6需要值704.3448.
实施例46
(R)-2-苄基-4-(叔丁基-二苯基-硅氧基)-1-((3aS，8aR)-2，2-二甲基-8，8a-二氢-3aH-茚并[1，2-d]唑-3-基)-2-羟基-丁-1-酮(46)
向冷却(0℃)的(R)-2-苄基-4-(叔丁基-二苯基-硅氧基)-2-羟基-N-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基)-丁酰胺(22)(0.4g，0.69mmol)和吡啶对甲苯磺酸(15mg，0.059mmol)的无水二氯甲烷(25mL)溶液中加入2-甲氧基丙烯(0.5g，6.9mmol)，并且在相同温度下将上述混合物搅拌6小时。将饱和NaHCO3溶液加入其中，所得有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤、用无水MgSO4干燥并且在减压下进行蒸发。所得标题化合物(0.325g)不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。
MS(ESI+)：620(M+).
实施例47
(R)-2-苄基-1-((3aS，8aR)-2，2-二甲基-8，8a-二氢-3aH-茚并[1，2-d]唑-3-基)-2，4-二羟基-丁-1-酮(47)
在室温下，将TBAF(0.274g，1.05mmol，1M THF溶液)加入到(R)-2-苄基-4-(叔丁基-二苯基-硅氧基)-1-((3aS，8aR)-2，2-二甲基-8，8a-二氢-3aH-茚并[1，2-d]唑-3-基)-2-羟基-丁-1-酮(46)(0.325g，0.52mmol)的THF(20mL)溶液中，并且将其搅拌3小时。将溶剂蒸发，将所得残余物溶于二氯甲烷中，用水和盐水洗涤、进行干燥并且对其进行蒸发。通过使用石油醚∶丙酮(4∶1)的快速色谱法对所得产品进行纯化，从而得到0.140g标题化合物，两步骤的产率为53％。
MS(ESI+)：m/z：382(M++1)；
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.62(m，1H)，7.34-7.28(m，5H)，7.16-7.12(m，3H)，5.20(m，1H)，4.02(m，1H)，3.91-3.85(m，2H)，3.12(d，J＝13.20Hz，1H)，2.98(d，J＝13.20Hz，1H)，2.82-2.68(m，2H)，2.58(m，1H)，2.00(m，1H)，1.56(s，3H)，1.13(s，3H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)：δ171.6，142.4，140.5，136.6，131.0，127.8，127.4，126.8，126.4，126.2，124.7，98.0，80.7，79.6，67.2，59.0，43.1，35.1，25.7，23.9.
实施例48
(R)-3-苄基-4-((3aS，8aR)-2，2-二甲基-8，8a-二氢-3aH-茚并[1，2-d]唑-3-基)-3-羟基-4-氧代-丁醛(48)
在1分钟时间内，将(R)-2-苄基-1-((3aS，8aR)-2，2-二甲基-8，8a-二氢-3aH-茚并[1，2-d]唑-3-基)-2，4-二羟基-丁-1-酮(47)(0.12g，0.31mmol)的无水CH2Cl2(5mL)溶液加入到搅拌的Dess-Martin过碘酸盐(0.146g，0.35mmol)的无水CH2Cl2(10mL)溶液中。30分钟之后，用醚对上述均相混合物进行稀释并且将其倾倒入含有Na2S2O3(2.2g)的冷却饱和NaHCO3(10mL)溶液中。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤所得有机层并且对其进行干燥(MgSO4)。在20℃以下将溶剂蒸发，从而得到标题化合物(0.086g，72％)。立即将所得残余物用于下一步骤。MS(ESI+)：380(M++1).
实施例49
((S)-1-{N’-(4-溴-苄基)-N’-[(R)-3-羟基-3-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-4-苯基-丁基]-肼基羰基}-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(49)
方法B：将(R)-3-苄基-4-((3aS，8aR)-2，2-二甲基-8，8a-二氢-3aH-茚并[1，2-d]唑-3-基)-3-羟基-4-氧代-丁醛(48)(0.086g，0.23mmol)和(S)-1-[N′-(4-溴-苄基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(0.084g，0.23mmol)的无水THF(10.0mL)溶液加入到乙酸(0.027g，0.45mmol)中并且将其搅拌10分钟，然后将Na(OAc)3BH(0.144g，0.68mmol)加入其中并且将其搅拌过夜。用水将上述反应混合物猝灭并且对其进行蒸发。将所得残余物溶于二氯甲烷(20.0mL)中，用水和盐水洗涤，将三氟乙酸(1.0mL)加入其中并且将所得有机层搅拌20分钟。对上述混合物进行蒸发，顺序用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤并且对其进行干燥。在硅胶快速色谱上使用丙酮∶石油醚(1∶3)对所得产品进行纯化，从而得到0.057g(36％)标题化合物。
MS(ESI+)：m/z：695，697(M+)；
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.40-7.24(m，11H)，7.20-7.10(m，2H)，7.00(m，1H)，6.24(m，1H)，5.18(m，1H)，4.42(m，1H)，3.85(s，1H)，3.66(s，3H)，3.12-2.82(m，6H)，2.62(s，1H)，2.20(m，1H)，1.90(m，1H)，0.88(s，9H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)：δ176.2，171.1，159.0，140.7，140.2，136.8，131.5，130.7，127.8，127.5，124.7，124.0，121.2，79.4，73.1，61.7，57.0，54.8，51.6，45.9，39.5，34.5，33.4，28.3，25.6.
实施例50
{(S)-1-[N’-[(S)-3-羟基-3-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-4-苯基-丁基]-N’-(4-吡啶-3-基-苄基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(50)
将Pd(PPh3)2Cl2(3.84mg，0.0054mmol)加入到((S)-1-{N′-(4-溴-苄基)-N’-[(S)-3-羟基-3-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-4-苯基-丁基]-肼基羰基}-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(22)(75mg，0.108mmol)、3-(1，1，1-三丁基甲锡烷基)吡啶(159mg，0.431mmol)和CuO(8.6mg，0.108mmol)的DMF(2.0mL)溶液中，并且在微波谐振腔中，在120℃下，将上述混合物在厚壁Smith处理管形瓶中搅拌50分钟。用CH2Cl2(20.0mL)对上述混合物进行稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液(3×15.0mL)对其进行洗涤。对所得有机层进行干燥(MgSO4)和蒸发。将所得残余物再溶于CH3CN(50.0mL)中并且用异己烷(3×20.0mL)进行洗涤。对乙腈相进行蒸发，并且利用RP-LC-MS(45分钟含15-70％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)对所得粗产品进行纯化，从而得到为白色固体的标题化合物(23.1mg，31％)。
MS(ESI+)：m/z：694(M+)；
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.66(m，1H)，8.45(m，1H)，8.00(m，1H)，7.52-7.44(m，6H)，7.30-7.04(m，9H)，5.04(m，1H)，4.24(m，1H)，3.82(m，2H)，3.68(s，1H)，3.60(s，3H)，3.10-2.78(m，6H)，2.62(s，1H)，2.20(m，1H)，1.96(m，1H)，0.78(s，9H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)：δ176.9，171.1，157.8，147.8，147.0，141.3，140.3，137.0，136.8，135.2，130.5，130.0，127.6，126.8，126.5，126.3，124.9，124.1，78.7，72.5，61.9，61.7，57.2，53.6，51.5，39.6，34.3，33.5，28.3，25.7
实施例51
{(S)-1-[N’-[(S)-3-羟基-3-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-4-苯基-丁基]-N’-(4-吡啶-2-基-苄基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(51)
将Pd(PPh3)2Cl2(4.61mg，0.0065mmol)加入到((S)-1-{N′-(4-溴-苄基)-N′-[(S)-3-羟基-3-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-4-苯基-丁基]-肼基羰基}-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(22)(90mg，0.129mmol)、2-(1，1，1-三正丁基甲锡烷基)吡啶(191mg，0.51mmol)和CuO(10.3mg，0.129mmol)的DMF(2.0mL)溶液中，并且在微波谐振腔中，在120℃下，将上述混合物在厚壁Smith处理管形瓶中搅拌50分钟。用CH2Cl2(25.0mL)对上述混合物进行稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液(3×15.0mL)对其进行洗涤。对所得有机层进行干燥(MgSO4)和蒸发。将所得残余物再溶于CH3CN(60.0mL)中并且用异己烷(3×20.0mL)进行洗涤。对乙腈相进行蒸发，并且利用RP-LC-MS(45分钟含15-70％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)对所得粗产品进行纯化，从而得到为白色固体的标题化合物(36.2mg，40％)。
MS(ESI+)：m/z：694(M+)；
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.56(m，1H)，7.82(m，1H)，7.72-7.60(m，4H)，7.54(m，1H)，7.44(m，1H)，7.34-7.16(m，6H)，7.06-7.00(m，3H)，6.96(m，1H)，4.96(m，1H)，4.16(m，1H)，3.82(m，2H)，3.70(m，1H)，3.60(s，3H)，3.08-2.78(m，6H)，2.10(m，1H)，1.94(m，1H)，0.78(s，9H)；13C NMR(CD3OD，100MHz)：δ176.9，171.5，158.2，157.7，149.1，141.5，140.5，138.6，138.1，138.0，137.2，132.9，132.3，132.2，130.8，129.9，129.2，129.1，127.9，127.3，126.9，126.6，125.0，124.5，122.8，121.7，79.3，73.1，62.3，57.7，53.6，51.9，46.6，39.8，34.5，33.9，26.1.
实施例52
(2S)-2-苄基-N-((1S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-2，4-二羟基-丁酰胺(52S)
在反应管中，将3-苄基-3-羟基-二氢-呋喃-2-酮(21c)(0.961g，5.00mol)、H-tLeu-NHMe(1.80g，12.5mmol)和2-吡啶酮(0.476g，5.0mmol)悬浮在10mL 1，2-二氯乙烷中。用螺帽将上述容器密封并且在金属加热器中在80℃下将其加热24小时。将溶剂蒸发，将所得残余物再溶于最少量25％乙腈水溶液中，通过柱色谱法，使用RP(C-18)-二氧化硅和人工10-50％乙腈水溶液梯度(含有0.05％HCOOH)，对上述混合物进行纯化并且将非对映异构体分离。通过分析RP-LC-MS对所得组分进行分析，将纯组分收集在一起并且将溶剂蒸发，从而得到(2S)-2-苄基-N-((1S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-2，4-二羟基-丁酰胺(0.424g，25％)和(2R)2-苄基-N-((1S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-2，4-二羟基-丁酰胺(0.631g，38％)。
MS(ESI+)：m/z 337(M+H)+；
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.20-7.14(m，5H)，4.05(s，1H)，3.82-3.68(m，2H)，3.03(d，J＝13.4Hz，1H)，2.85(d，J＝13.4Hz，1H)，2.85(s，3H)，2.29-2.21(m，2H)，1.98-1.89(m，2H)，0.93(s，9H).13C NMR(CD3OD，100.5MHz)：δ176.2，172.2，137.3，131.3，128.8，127.4，79.6，61.5，59.6，47.1，41.7，35.7，27.0，26.0.
实施例53
(1-{N’-(4-溴苄基)-N’-[3-(2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基)-3-羟基-4-苯基-丁基]-肼基羰基}-2，2-二甲丙基)氨基甲酸甲酯(53)
在用螺帽密封的反应管形瓶中，在80℃下将(2S)-2-苄基-N-((1S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-2，4-二羟基-丁酰胺(52S)(0.337g，1.00mmol)、IBX(0.560g，2.0mmol)和10mL 1，2-二氯乙烷的混合物加热2小时。将所得悬浮液转入20mL注射管中，并且在装备有隔片的火焰干燥的50mL圆底烧瓶中，通过针筒式滤器将其滤入酰肼(9)(0.372g，1.00mmol)的15mL DCE溶液中。向此溶液中加入乙酸(0.12mL，2.0mmol)，将所得混合物搅拌10分钟，然后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.636g，3.0mmol)加入其中。用氮气对隔片密封的烧瓶进行充溢，并且在室温下将反应搅拌24小时。通过加入水将反应猝灭并且将挥发物蒸发。将所得残余物溶于50％MeCN/水中，并且通过RP-LC-MS(重复1mL注射)对其进行纯化，从而得到0.191g标题化合物(产率28％)。
MS(ESI+)：m/z 690，692(M+H)+
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.47(AA’XX’系统的AA’，2H)，7.33(AA’XX’系统的XX’，2H)，7.19-7.16(m，5H)，4.02(s，1H)，3.85(s，2H)，3.75(s，1H)，3.68(s，3H)，3.04-2.87(m，3H)，2.77(d，J＝13.2Hz，1H)，2.61(s，3H)，2.23-2.13(m，1H)，2.02-1.90(m，1H)，0.89(s，9H)，0.80(s，9H).
13C NMR(CD3OD，100.5MHz)：δ176.5，172.3，172.1，158.9，137.5，137.2，132.3，131.4，128.7，127.3，122.4，79.7，63.0，62.4，61.5，54.8，52.8，47.1，35.7，35.6，34.7，27.1，26.9，26.0.
实施例54
{1-[N’-(3-(2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基氨基甲酰基-3-羟基-4-苯基-丁基]-N’-[(4-吡啶-3-基-苄基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(54)
在2.0mL微波管形瓶中，在80℃下，将化合物(53)(69mg，0.10mmol)、3-吡啶基硼酸(37mg，0.30mmol)、Pd(OAc)2(1.1mg，0.0050mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(3.0mg，0.010mmol)和K2CO3(41.5mg，0.30mmol)、H2O(0.30mL)和1，2-乙二醇二甲醚(1.0mL)的混合物辐照20分钟。将上述反应混合物滤过硅藻土并且在减压下对溶剂进行蒸发。通过制备RP-LC-MS对所得残余物进行纯化，从而得到30.1mg为无色固体的标题化合物(产率44％)。
MS(ESI+)：m/z 690(M+H)+
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.78(m，1H)，8.54(m，1H)，8.07(m，1H)，7.65-7.51(m，5H)，7.27-7.15(m，5H)，4.03-3.89(m，3H)，3.77(s，1H)，3.62(s，3H)，3.08-2.92(m，3H)，2.76(d，J＝13.2Hz，1H)，2.61(s，3H)，2.24-2.15(m，1H)，2.04-1.93(m，1H)，0.89(s，9H)，0.79(s，9H).13C NMR(CD3OD，100.5MHz)：δ176.6，172.3，172.1，159.0，148.7，148.2，138.4，138.3，137.9，137.6，136.6，136.5，131.4，128.7，128.1，127.3，125.5，79.8，63.1，62.9，61.6，54.8，52.7，47.0，35.7，35.6，34.8，27.1，26.9，26.0.
实施例55
{1-[N’-[3-羟基-3-(2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-4-苯基-丁基]-N’-(4-吡啶-3-基-苄基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(55)
将Pd(PPh3)2Cl2(5.05mg，0.0072mmol)加入到((S)-1-{N′-(4-溴-苄基)-N′-[(S)-3-羟基-3-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-4-苯基-丁基]-肼基羰基}-2，2-二甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(12)(100mg，0.143mmol)、吡啶-4-硼酸(71.0mg，0.575mmol)、2M Na2CO3水溶液(0.215mL，0.432mmol)、EtOH(0.4mL)和DME(1.6mL)中，并且在微波谐振腔中，在120℃下，在厚壁Smith处理管形瓶中将其搅拌30分钟。将五滴甲酸加入到上述混合物中，然后将溶剂蒸发。利用RP-LC-MS(40分钟含15-85％CH3CN的0.05％甲酸水溶液的梯度)对所得粗产品进行纯化，从而得到为白色固体的产品(35.3mg，35％)。
MS(ESI+)：m/z：694(M+)
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.52(m，2H)，7.57(m，4H)，7.46(m，2H)，7.29-7.02(m，9H)，5.04(d，J＝14.6Hz，1H)，4.23(m，1H)，3.81(m，2H)，3.65(m，1H)，3.58(s，3H)，3.07-2.78(m，6H)，2.20(m，1H)，1.94(m，1H)，0.69(s，9H).
实施例56
(S)-5-苄基-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮(56)
在70℃下，将(S)-2-羟基-3-苯基-丙酸(1.662g，10.0mmol)、2，2-二甲氧基丙烷(8.328g，80.0mmol)和PPTSA(1.257g，5.0mmol)的氯仿溶液搅拌一小时，对其进行浓缩，将所得残余物溶于二氯甲烷中并且在硅胶上用10％EtOAc-PE对其进行纯化，从而得到为白色固体的标题化合物(2.010g，97％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.37(s，3H)，1.50(s，3H)，3.05(dd，J＝14.4，6.4Hz，1H)，3.20(dd，J＝14.4，4.4Hz，1H)，4.66(dd，J＝6.4，4.4Hz，1H)，7.20-7.40(m，5H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ26.4，27.2，37.9，75.3，111.1，127.3，128.6，130.1，136.0，172.7.
实施例57
3-(4-苄基-2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-基)-丙酸甲酯(57)
在-78℃下，向化合物56(3.180g，15.42mmol)的THF溶液中加入9.42mL LDA(1.8M THF溶液，16.96mmol)。15分钟之后，在-78℃将丙烯酸甲酯(1.460g，16.96mmol)加入到上述溶液中。1小时之后，用饱和NH4Cl水溶液将反应猝灭，用EtOAc(3×30mL)提取，用MgSO4进行干燥并且在硅胶上用8-17％EtOAc-PE对其进行纯化，从而得到为无色油的标题化合物(2.418g，54％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.95(s，3H)，1.51(s，3H)，2.15(t，J＝8.0Hz，2H)，2.36-2.62(m，2H)，2.92(d，J＝13.6Hz，1H)，3.10(d，J＝13.6Hz，1H)，3.67(s，3H)，7.15-7.30(m，5H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ27.7，28.8，28.9，33.1，42.5，52.1，83.3，110.4，127.5，128.6，131.1，135.1，173.1，174.1.
实施例58
(R)-2-苄基-5-氧代-四氢-呋喃-2-羧酸((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基)-酰胺(58a)
在80℃下，将化合物57(2.418g，8.272mmol)的6mL TFA/H2O(6∶1)溶液搅拌过夜。对上述溶液进行浓缩，将其溶于乙酸乙酯中并且再将其浓缩两次，从而除去TFA。在真空中对所得残余物进行干燥，从而得到固化的粗产品。将(1S，2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚满醇(1.234g，8.272mmol)、EDAC(1.744g，9.099mmol)、HOBt(1.229g，9.099mmol)和60mL无水二氯甲烷加入其中。在室温下将上述所得混合物搅拌一小时。用30mL水将反应猝灭、对其进行过滤并且用2×30mL二氯甲烷进行提取。对合并的二氯甲烷层进行浓缩，并且在用MeOH-CH2Cl2洗脱的硅胶上通过柱色谱对所得残余物进行纯化，从而得到为白色固体的标题化合物(1.206g，41％)。另一种异构体(58b)在柱上洗脱较慢。通过X射线对标题化合物的绝对构型进行证实。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.93(d，J＝4.4Hz，1H，OH)，2.32-2.48(m，2H)，2.50-2.64(m，1H)，2.76-2.86(m，2H)，3.04(dd，J＝16.4，5.2Hz，1H)，3.13(d，J＝14.0Hz，1H)，3.36(d，J＝14.0Hz，1H)，4.18-4.26(m，1H)，5.23(dd，J＝8.8，4.8Hz，1H)，6.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02-7.08(m，1H)，7.14-7.24(m，3H)，7.28-7.38(m，5H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ28.1，31.0，39.2，44.2，57.4，73.0，88.3，123.7，125.2，127.1，127.6，128.3，128.5，130.5，134.8，139.4，140.1，171.4，175.0.
实施例59
(R)-2-苄基-2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-5-羟基-戊酸[(1S，2R)-2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-茚满-1-基]-酰胺(59)
在0℃下，往化合物58(1.206g，3.432mmol)和三乙胺(1.042g，10.30mmol)的二氯甲烷溶液中加入TBDMS-OTf(1.3606g，5.148mmol)，并且在室温下将上述反应混合物搅拌一小时。对上述溶液进行浓缩，并且用乙醚/水进行提取。用MgSO4对所得醚层进行干燥并且对其进行过滤。在室温下将LiBH4(223.8mg，10.30mmol)加入到所得醚溶液中。搅拌一小时之后，对所得反应混合物进行过滤并且对所得溶液进行浓缩，从而得到粗中间体。将吡啶(15mL)和0.845mL PvCl(0.828g，6.864mmol)加入到上述所得粗中间体中并且将所得溶液搅拌过夜。用饱和NH4Cl水溶液将反应猝灭，用醚进行提取，用MgSO4干燥、浓缩并且在用EtOAc-PE洗脱的硅胶上对其进行纯化。收集所有具有MS554(M++1)片段的组分并且对其进行浓缩，从而得到1.243g中间体。将所得中间体(1.243g，2.245mmol)和937.4μL TEA(0.6815g，6.734mmol)溶于15mL DCM中，并且在0℃下将TBDMS-OTf(0.8899g，3.367mmol)加入其中。在室温下将所得溶液搅拌一小时，然后对其进行浓缩并且用乙醚/水对其进行提取。所得醚层用MgSO4干燥、进行过滤并且在室温下将LiBH4(146.3mg，6.734mmol)加入到醚溶液中。再经过一小时之后，对混合物进行过滤、浓缩和用20％-50％EtOAc-PE进行纯化，从而得到为无色油的标题化合物(783.2mg，39％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.00(s 3H)，0.01(s，3H)，0.05(s，3H)，0.08(s，3H)，0.75(s，9H)，0.81(s，9H)，1.04-1.28(m，1H)，1.48-1.64(m，2H)，1.75(Br s，1H)，1.92-2.06(m，1H)，2.83(dd，J＝15.6，6.0Hz，1H)，2.91(d，J＝14.0Hz，1H)，2.99(dd，J＝15.6，6.0Hz，1H)，3.12(d，J＝14.0Hz，1H)，3.26-3.42(m，2H)，4.54-4.62(m，1H)，5.13(dd，J＝8.0，6.0Hz，1H)，7.05-7.20(m，8H)，7.30-7.40(m，2H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ-4.7，-4.3，-2.0，-1.5，18.5，18.7，26.2，26.4，27.1，35.0，39.9，47.5，56.6，62.3，74.1，82.6，124.9，125.7，126.7，126.9，128.0，128.2，130.4，136.5，139.6，141.8，174.4.
实施例60
[(S)-1-(N’-(4-溴-苄基)-N’-{(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-4-[(1S，2R)-2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-茚满-1-基氨基甲酰基]-5-苯基-戊基}-肼基羰基)-2，2-二甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯(60)
向化合物59(412.9mg，0.7070mmol)和Dess-Martin过碘烷(-periodinane)(314.9mg，0.7424mmol)的混合物中加入15mL无水二氯甲烷。在室温下将上述混合物搅拌1小时，然后对其进行浓缩，溶于15mL醚中并且用15mL水洗涤。所得水相用醚2×15mL提取。用MgSO4对所得醚层进行干燥并且对其进行浓缩。将所得残余物溶于THF(20ml)中，并且将{(S)-1-[N′-(4-溴-苄基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(263.2mg，0.7070mmol)加入其中。然后向上述溶液中加入乙酸(85.0mg，1.414mmol)，并且在室温下对所得溶液进行搅拌。15分钟之后，将Na(OAc)3BH(599.3mg，2.828mmol)加入其中，并且在室温下将其继续搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液将反应猝灭，用二氯甲烷3×20mL进行提取、用MgSO4干燥、浓缩并且在用20-40％EtOAc-PE洗脱的硅胶上对其进行纯化，从而得到为白色固体的标题化合物(300.0mg，45％)。回收得到165mg化合物59。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.05(s 3H)，0.06(s，3H)，0.10(s，3H)，0.11(s，3H)，0.806(s，9H)，0.812(s，9H)，0.90(s，9H)，1.25-1.40(m，1H)，1.45-1.65(m，2H)，1.95-2.12(m，1H)，2.55-2.70(m，1H)，2.80-3.00(m，3H)，3.07(dd，J＝15.6，6.0Hz，1H)，3.12(d，J＝13.6Hz，1H)，3.50-3.65(m，4H)，3.75-3.90(m，2H)，4.60-4.70(m，1H)，5.15-5.25(m，1H)，5.33(d，J＝9.2Hz，1H)，6.77(s，1H)，7.06-7.28(m，10H)，7.34-7.46(m，4H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ-4.7，-4.3，-1.9，-1.6，18.5，18.6，21.8，26.1，26.3，26.4，34.4，36.9，39.9，46.7，52.4，55.7，56.5，59.4，61.2，74.2，82.7，121.2，124.9，125.9，126.6，126.8，128.0，128.2，130.4，130.9，131.3，136.5，136.6，139.7，141.9，156.8，169.7，174.2.
实施例61
{(S)-1-[N’-[(R)-4-羟基-4-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-5-苯基-戊基]-N’-(4-吡啶-4-基-苄基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(61)
将化合物60(100.0mg，0.1066mmol)、4-吡啶基硼酸(39.2mg，0.3198mmol)、palladacycle(5.0mg，0.00533mmol)、HP(t-Bu)3BF4(3.1mg，0.01066mmol)、K2CO3(44.2mg，0.3198mmol)、DME(1.0mL)、H2O(0.3mL)加入到2-5mL管形瓶中。在微波中，在120℃下将上述混合物辐照20分钟。然后，用乙酸乙酯对所得混合物进行提取。用MgSO4对所得有机层进行干燥并且对其进行浓缩。向所得残余物中加入TBAF(1.06mL)的THF(1.066mmol)溶液，并且在室温下将所得溶液搅拌过夜。将水(10mL)加入到上述溶液中，然后用二氯甲烷进行提取，随后用MgSO4对所得有机相进行干燥并且对其进行浓缩。在硅胶上使用1％-5％MeOH-CH2Cl2对所得残余物进行纯化，从而得到为白色固体的标题化合物(52.9mg，70％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.75(s，9H)，1.56-1.70(m，1H)，1.70-1.86(m，2H)，2.03-2.16(m，1H)，2.74-2.94(m，4H)，3.01-3.14(m，2H)，3.46(s，3H)，3.70(s，1H)，3.88-4.00(m，2H)，4.16-4.22(m，1H)，5.09(d，J＝4.8Hz，1H)，7.10-7.30(m，9H)，7.50-7.70(m，6H)，8.50-8.60(m，2H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ21.4，25.7，33.7，36.6，39.7，45.8，51.5，57.1，57.6，61.2，61，8，72.8，78.4，105.0，121.8，124.2，125.0，126.3，126.65，126.68，127.62，127.67，130.3，130.5，136.6，137.0，139.0，140.4，141.3，149.4，157.7，170.7，176.1.
实施例62
{(S)-1-[N’-[(R)-4-羟基-4-((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨基甲酰基)-5-苯基-戊基]-N’-(4-吡啶-3-基-苄基)-肼基羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(62)(AHA-625)
将化合物60(100.0mg，0.1066mmol)、3-吡啶基硼酸(39.2mg，0.3198mmol)、palladacycle(5.0mg，0.00533mmol)、HP(t-Bu)3BF3(3.1mg，0.01066mmol)、K2CO3(44.2mg，0.3198mmol)、1.0mL DME、0.3mL H2O加入到2-5mL管形瓶中。在微波中，在120℃下将上述混合物辐照20分钟。然后，用乙酸乙酯对所得混合物进行提取。用MgSO4对所得有机层进行干燥并且对其进行浓缩。向所得残余物中加入TBAF(1.06mL)的THF溶液(1.066mmol)，并且在室温下将所得溶液搅拌过夜。将水(10mL)加入到上述溶液中，然后用二氯甲烷进行提取，随后用MgSO4对所得有机相进行干燥并且对其进行浓缩。在硅胶上使用1％-5％MeOH-CH2Cl2对所得残余物进行纯化，从而得到为白色固体的标题化合物(60.5mg，80％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.76(s，9H)，1.56-1.71(m，1H)，1.71-1.86(m，2H)，2.04-2.16(m，1H)，2.74-2.95(m，4H)，3.00-3.14(m，2H)，3.46(s，3H)，3.71(s，1H)，3.88-3.98(m，2H)，4.16-4.22(m，1H)，5.10(d，J＝4.8Hz，1H)，7.10-7.30(m，9H)，7.46-7.56(m，5H)，7.98-8.06(m，1H)，8.49(dd，J＝4.8，0.8Hz，1H)，8.74(d，J＝1.2Hz，1H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ22.6，26.9，34.9，37.8，40.9，47.0，52.6，58.3，58.7，62.4，63.0，73.9，79.5，125.3，125.5，126.2，127.5，127.9，128.8，128.85，131.5，131.6，136.4，137.6，138.2，138.4，138.8，141.6，142.5，148.3，148.6，158.9，171.8，177.3.
生物学实施例
关于测试化合物在酶水平和细胞培养中的广泛指导，包括变种HIV株和变种RT的分离和/或选择都公开于遵照Division of AIDS，NIAIDUSA 1997的DAIDS Virology Manual for HIV Laboratories中。抗性研究，包括多种药物逃逸变种的合理性研究都描述于1999年8月31日和随后修订的HIV Resistance Collaborative Group Data Ahalysis Plan fbrResistance Studies中。
细胞测定
对本发明化合物的HIV活性进行测定，例如利用XTT在MT-4细胞上进行多重测定(Weislow等人，J Nat Cancer Inst 1989，vol 81 no 8，577 et seq)，优选包括在40-50％人类血清存在下进行测定，以表明蛋白质结合的作用。简而言之，XTT测定使用在补充有10％胎牛血清(或者适当时40-50％人类血清)的RPMI 1640介质中生长的T细胞线MT4，将盘尼西林和链霉素播种入感染有10-20 TCID50/孔HIV-1IIIB(野生型)或者变种病毒(比如带有RT Ile 100、Cys 181或者Ash 103突变的病毒)的96孔微板(2.104细胞/孔)中。将系列稀释的测试化合物加入到相应的孔中，并且在37℃下，在富含CO2的气氛中将培养物进行培养，在第五天或者第六天时使用XTT活体染料对细胞的生存能力进行确定。一般将结果表示为ED50μM。
适用于酶测定的HIV-1蛋白酶的表达还描述于Danielsson等人Adv.Exp.Med.Biol.，1998，436，99-103中。
Ki测定的荧光测定法还描述于Antimicrob.Agents Chemother.，1997，41，2383-2388中。该期刊还描述了使用MT4细胞和比色XTT测定进行的ED50细胞测定。
抗性时间
在微滴定板中，以2×104 MT4细胞/孔感染HIV-1IIIB的5-10TCID50。以围绕ED50的浓度将进行测试的化合物加入其中，每个浓度重复八次。培养6天之后，对10μL上清液中的RT活性进行测量。
在随后的每周一次培养通道中，进行以下方法。使在试验化合物对未处理受感染细胞显示＞50％RT活性的浓度(SIC，起始抑制浓度)下产生的病毒传代至新鲜MT4细胞。将取自八种等同溶液中每种内的15μl上清液转入到没有试验化合物的细胞中(对照)和转入到具有相同浓度试验化合物的细胞中，并且另外两种浓度分别高五倍。(参见以下表2)
当病毒生长在最高无毒浓度(5～40μM)下被允许时，对2～4个平行孔进行收集展开，以得到用于序列分析和交叉抗性的材料。
表2
允许的病毒生长
受抑制的病毒形成
125x SIC
125x SIC 125x SIC→
25x SIC 5x SIC
25x SIC 5x SIC→ 无化合物
25x SIC 5x SIC→ 无化合物
5x SIC SIC
SIC→ 无化合物
SIC→ 无化合物
途径1 途径2 途径3 途径4 途径5
P450代谢
本发明化合物经人类细胞色素系统P450主要同工型的代谢作用合意地在由人类细胞色素P450 cDNA(supersomes)Gentest Corp.WoburnUSA转染的杆状病毒感染的昆虫细胞中进行确定。
浓度为0.5、5和50μM的试验化合物在过表达多种细胞色素P450同工型的supersomes存在下进行重复培养，包括CYP1A2+P450还原酶、CYP2A6+P450还原酶、CYP2C9-Arg 144+P450还原酶、CYP2C1 9+P450还原酶、CYP2D6-Val374+P450还原酶和CYP3A4+P450还原酶。所述培养含有固定浓度的细胞色素P450(例如，50pmol)并且实施1小时以上。在试验化合物代谢作用中给定同工型的参与通过UV HPLC色谱分析测定母体化合物的消失而进行确定。
例如，下表显示了根据本发明的代表性选择化合物的Ki和ED50状况。类别A表示＜10nM抑制的Ki，类别B表示11-50nM抑制和类别C表示50-100nM抑制，类别D表示ED50＜2μM，类别E表示2-10μM和类别E表示＞10μM：
表1.细胞培养中的酶抑制作用和抗病毒活性。
Claims (59)
1.式I化合物
其中
R1为-R1’，-OR1’，-SR1’，
R1’为C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基或者C0-C3烷二基杂环基，它们每一个任选被最高达3个独立地选自R10的取代基取代；
R2为C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基、C0-C3烷二基杂环基，它们每一个任选被最高达3个独立地选自R10的取代基取代；
X为H、F、OH、C1-C3Alk或者C0-C3烷二基-O-C1-C3烷基；
L为OH、F、NH2，-NHC1-C3Alk；-N(C1-C3Alk)2；
n为0、1或者2；
E为N或者CH；
A’为双环系统，其含有任选含有氧杂原子和任选被羟基和/或甲基取代的第一5元或者6元饱和环，稠合至所述第一饱和环上的任选含有一个或者两个选自S、O和N的杂原子并且任选被单氟或者二氟取代的第二5元或者6元不饱和环；或者
A’为式(II)、(II′)、(III)或者(IV)的基团：
其中：
R3为H；或者R3为C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基、C0-C3烷二基杂环基，它们每一个任选被最高达三个独立地选自R11的取代基取代；
R4为C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基或者C0-C3烷二基杂环基，它们每一个任选被最高达3个独立地选自R10的取代基取代；
R5为C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基、C0-C3烷二基杂环基，它们每一个任选被最高达3个独立地选自R10的取代基取代；
Z为一个键、-NH-或者-O-；
Rx为H，C1-C3烷氧基，任选被卤素、羟基、C1-C3烷氧基取代的C1-C3直链或者支链烷基；或者Rx与相邻的碳原子合起来限定成任选被卤素或者C1-C3Alk取代的稠合呋喃基或者吡喃基；
t为0或者1；
A”是式(V)、(VI)、(VII)或者(VIII)的基团：
其中：
R8为H；或者R8为C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基、C0-C3烷二基杂环基，它们每一个任选被最高达三个独立地选自R11的取代基取代；
R9为C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基、C0-C3烷二基杂环基，它们每一个任选被最高达3个独立地选自R10的取代基取代；
W为一个键、-NR13-或者-O-；
R13为H、C1-C6Alk或者R13和R9与它们连接的N原子合起来限定含有5个或者6个环原子的饱和、部分饱和或者芳香含氮环，该环任选被最高达三个选自R10的取代基取代；
D为O或者NH；
Ry为H或者Ry与相邻的C原子合起来限定稠合呋喃或者吡喃环；
Q为O、CHR8或者一个键；
R15为碳环基或者杂环基，它们每一个任选被最高达三个独立地选自C1-C3Alk、羟基、氧代、卤素的取代基取代；
r和q独立地为0或者1；
R10为卤素、氧代、氰基、叠氮基、硝基、C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基、C0-C3烷二基杂环基、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(＝O)Rb、Y-(C＝O)NRaRb、Y-NRaC(＝O)Rb、Y-NHSOpRb、Y-S(＝O)pRb、Y-S(＝O)pNRaRb、Y-C(＝O)ORb或者Y-NRaC(＝O)ORb；其中：
Y为一个键或者C1-C3烷二基；
Ra为H或者C1-C3Alk；
Rb为H或者C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基或者C0-C3烷二基杂环基；
p为1或者2；
R11为卤素、氧代、氰基、叠氮基、硝基、C1-C3Alk、Y-NRaRa’、Y-O-Ra；其中；
Ra’为H或者C1-C3Alk；或者Ra和Ra’与它们连接的氮原子限定任选被甲基或者乙酰基4-取代的吡咯烷、吗啉、哌啶或者哌嗪；
及其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1’是任选取代的C0-C3烷二基碳环基或者C0-C3烷二基杂环基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1’是任选取代的碳环基或者杂环基。
4.根据权利要求2或者3的化合物，其中R1’碳环基部分是任选取代的苯基，或者R1’杂环基部分是任选取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或者哒嗪基。
5.根据先前任一项权利要求的化合物，其中R1’上的至少一个任选取代基选自卤素、氧代、氰基、C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基、C0-C3烷二基杂环基、Y-NRaRb、Y-O-Rb；其中Y为一个键或者C1-C3Alk，Ra为H或者C1-C3Alk和Rb为H或者C1-C3Alk。
6.根据权利要求5的化合物，其中R1’上的任选取代基选自氟、C1-C3Alk、C0-C1烷二基碳环基、C0-C1烷二基杂环基。
7.根据权利要求4的化合物，其中R1’是单或者二卤素取代的苯基。
8.根据权利要求7的化合物，其中R1’是单或者二氟取代的苯基。
9.根据权利要求4的化合物，其中R1’是苯基。
10.根据先前任一项权利要求的化合物，具有以下部分结构中所示的立体化学；
11.根据先前任一项权利要求的化合物，其中R2是任选取代的C0-C3烷二基碳环基或者C0-C3烷二基杂环基。
12.根据权利要求11的化合物，其中R2是任选取代的碳环基或者杂环基。
13.根据权利要求11或者12的化合物，其中R2碳环基部分是任选取代的苯基，或者R2杂环基部分是任选取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或者哒嗪基。
14.根据先前任一项权利要求的化合物，其中R2上的至少一个任选取代基选自卤素、氧代、氰基、C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基、C0-C3烷二基杂环基、Y-NRaRb、Y-O-Rb；其中Y为一个键或者C1-C3Alk，Ra为H或者C1-C3Alk和Rb为H或者C1-C3Alk。
15.根据权利要求14的化合物，其中R2上的任选取代基选自氟、C1-C3Alk、C0-C1烷二基碳环基、C0-C1烷二基杂环基。
16.根据权利要求13的化合物，其中R2是任选取代的碳环基或者杂环基取代的苯基。
17.根据权利要求16的化合物，其中R2是芳基或者杂芳基取代的苯基。
18.根据权利要求17的化合物，其中R2是吡啶基取代的苯基。
19.根据先前任一项权利要求的化合物，其中X为H或者OH。
20.根据先前任一项权利要求的化合物，其中n为1。
21.根据先前任一项权利要求的化合物，其中E为N。
22.根据先前任一项权利要求的化合物，其中A’为式(II)或者(IV)的基团。
23.根据权利要求22的化合物，其中R3为H、任选取代的C1-C6Alk或者任选取代的C0-C3烷二基杂环基。
24.根据权利要求23的化合物，其中R3为H或者任选取代的C1-C6Alk。
25.根据权利要求23的化合物，其中R3为任选被卤素取代的C1-C6Alk，或者特别是异丙基或者叔丁基。
26.根据权利要求23的化合物，其中R3上的任选取代基为氧代、氰基或者特别是卤素或者Y-O-Ra，其中Y为一个键或者C1-C3Alk和Ra为H或者C1-C3Alk。
27.根据先前任一项权利要求的化合物，其中R4为任选取代的C1-C6Alk，特别是甲基或者任选取代的甲基。
28.根据先前任一项权利要求的化合物，其中R4上的任选取代基为卤素、氧代、氰基、叠氮基、硝基、C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基、C0-
C3烷二基杂环基、Y-NRaRb或者Y-O-Rb，其中：
Y为一个键或者C1-C3Alk；
Ra为H或者C1-C3Alk；
Rb为H或者C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基或者C0-C3烷二基杂环基。
29.根据权利要求28的化合物，其中任选取代基为卤素、氧代、C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基、C0-C3烷二基杂环基或者Y-O-Rb。
30.根据权利要求29的化合物，其中任选的取代基为卤素或者Y-O-Rb。
31.根据权利要求30的化合物，其中R4为甲基。
32.根据权利要求22-31任一项的化合物，具有以下部分结构中所示的立体化学；
33.根据权利要求22的化合物，其中Rx为羟甲基、1-羟乙基、1-羟丙基、氟代甲基、1-氟乙基或者1-氟丙基。
34.根据权利要求22的化合物，其中Rx为甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-甲氧基丙基或者1-乙氧基丙基。
35.根据权利要求22的化合物，其中A’为
36.根据权利要求1-21任一项的化合物，其中A’是二环系统，包括任选含有氧杂原子并且任选被羟基或者甲基取代的第一5或者6元饱和环，与之稠合的任选含有一个或者两个选自S、O和N的杂原子并且任选单或者二氟取代的第二5或者6元不饱和环。
37.根据权利要求36的化合物，其中连接分子剩余部分的键从所述饱和环的碳1伸出。
38.根据权利要求37的化合物，其中任选的羟基取代基位于所述饱和环的碳2上。
39.根据权利要求36或者37的化合物，其中所述氧杂原子位于5元饱和环的位置3上或者6元饱和环的位置4上。
40.根据权利要求36-39任一项的化合物，其中所述第二环是5元环并且含有硫杂原子或者氧杂原子。
41.根据权利要求36-39任一项的化合物，其中所述第二环是任选取代的苯基。
42.根据权利要求41的化合物，其中所述取代基是单氟或者二氟。
43.根据权利要求36的化合物，其中A’为：
44.根据权利要求36的化合物，其中A’为：
45.根据先前任一项权利要求的化合物，其中A”为式(V)。
46.根据权利要求45的化合物，其中R8为H、任选取代的C1-C6Alk或者任选取代的C0-C3烷二基碳环基。
47.根据权利要求46的化合物，其中R8为H或者任选取代的C1-C6Alk，特别是异丙基或者叔丁基。
48.根据权利要求45-47任一项的化合物，其中R8上的任选取代基为氧代、氰基、C1-C3Alk或者特别是卤素或者Y-O-Ra；其中
Y为一个键或者C1-C3Alk；
Ra为H或者C1-C3Alk。
49.根据权利要求45-48任一项的化合物，其中R9为任选取代的C1-C6Alk或者C0-C3烷二基碳环基。
50.根据权利要求49的化合物，其中R9为任选取代的甲基。
51.根据权利要求45-50任一项的化合物，其中R9上的任选取代基为卤素、氧代、氰基、叠氮基、硝基、C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基、C0-C3烷二基杂环基、Y-NRaRb或者Y-O-Rb，其中：
Y为一个键或者C1-C3Alk；
Ra为H或者C1-C3Alk；
Rb为H或者C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基或者C0-C3烷二基杂环基。
52.根据权利要求51的化合物，其中任选的取代基为卤素、氧代、C1-C6Alk、C0-C3烷二基碳环基、C0-C3烷二基杂环基或者Y-O-Rb。
53.根据权利要求52的化合物，其中R9为甲基。
54.根据权利要求45-53任一项的化合物，其中W为-O-。
55.根据权利要求45-54任一项的化合物，具有以下部分结构中所示的立体化学；
56.一种药物组合物，包含如先前任一项权利要求所定义的化合物及其药学上可接受的载体或者稀释剂。
57.根据权利要求56的药物组合物，进一步包含1～3种另外的HIV抗病毒剂。
58.如权利要求1-55任一项中所定义的化合物在制造用于预防或者治疗HIV感染的药物中的用途。
59.一种医学治疗或者预防HIV感染的方法，包括将有效量的如权利要求1-55任一项所定义的化合物给药至受HIV感染的个体或者受HIV感染威胁的个体。
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Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
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Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102770413A (zh) * | 2009-12-11 | 2012-11-07 | 爱尔兰詹森研发公司 | 5-氨基-4-羟基-戊酰基酰胺 |
| TWI485149B (zh) * | 2009-12-11 | 2015-05-21 | Janssen R & D Ireland | ５－胺基－４－羥基－戊醯基醯胺 |
| CN102770413B (zh) * | 2009-12-11 | 2015-08-26 | 爱尔兰詹森科学公司 | 5-氨基-4-羟基-戊酰基酰胺 |
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| TW200800149A (en) | HIV protease inhibitors |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1117499 Country of ref document: HK |
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| AD01 | Patent right deemed abandoned |
Effective date of abandoning: 20080130 |
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| C20 | Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1117499 Country of ref document: HK |