CN102770413B - 5-氨基-4-羟基-戊酰基酰胺 - Google Patents

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Abstract

一种式(I)的HIV抑制剂，其中R1为卤代、C1-4烷氧基、三氟甲氧基；R2为式(A)的基团；R3为式(B)的基团；R4为式(C)的基团；n为0或1；A为CH或N；R5和R6为氢、C1-4烷基、卤代；R7和R8为C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；R9为C1-4烷基、环丙基、三氟甲基、C1-4烷氧基或二甲氨基；R10为氢、C1-4烷基、环丙基、三氟甲基、C1-4烷氧基或二甲氨基；其药学上可接受的加成盐和溶剂合物；包含这些化合物作为活性成分的药用组合物及制备所述化合物的方法。

Description

5-氨基-4-羟基-戊酰基酰胺
本发明涉及具有HIV(人类免疫缺乏病毒)复制抑制性质的5-氨基-4-羟基-戊酰基酰胺、其制备及包含这些化合物的药用组合物。
最初，HIV感染的治疗由用核苷衍生物的单一治疗组成且虽然在抑制病毒复制方面成功，但这些药物由于抗药性菌株的出现而很快地丧失其效力。显然，高突变率结合快速复制成为HIV的抗病毒治疗的特定挑战性目标。引入数种抗HIV剂的组合治疗改善了治疗的结果。现在护理的标准为所谓的HAART(高活性抗逆转录病毒治疗)，其提供很有效且持续的病毒抑制。HAART典型地包括核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂(分别为NRTIs或NtRTIs)与非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)或蛋白酶抑制剂(PI)的组合。目前用于抗逆转录病毒治疗的指引推荐这样的三重组合治疗方案，即使是对于初步治疗。虽然HAART能够抑制HIV至检测不到的程度，但由于顺从性问题会出现抵抗。也已显示抵抗性病毒(resistant virus)转移至新感染个体，造成严重限制这些未接受药物(drug-naive)的患者的治疗选项。
因此存在着可用作抗HIV药物的新的且有效的化合物的持续需求。特别地，存在对于抗野生型病毒的活性方面更有效，且亦可对抗突变株(特别是对目前核准的蛋白酶抑制剂所选定的突变株)的另外的HIV蛋白酶抑制剂的需求。存在对其药物动力学性质方面为有利的，特别是显示减少血浆蛋白质结合的蛋白酶抑制剂的需求。
本发明旨在提供具有HIV复制抑制性能的特别新的5-氨基-4-羟基-戊酰基酰胺系列化合物。
本发明的化合物在结构、药理活性和/或药理效力上与现有技术的化合物不同。已发现它们不仅抗野生型病毒非常有效且也抑制突变株，特别是抗已变得对一或多种已知蛋白酶抑制剂抵抗的毒株，所述毒株被称为抗药或抗多种药物的HIV株。
因此，在一方面，本发明涉及式I的化合物，包括其立体化学异构形式，其可以由式I表示：
其中
R1为卤代、C1-4烷氧基、三氟甲氧基；
R2为下式的基团：
R3为下式的基团：
R4为下式的基团：
n为0或1；
各A独立为CH或N；
R5及R6独立为氢、C1-4烷基或卤代；
R7为C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
R8为C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
各R9独立为C1-4烷基、环丙基、三氟甲基、C1-4烷氧基或二甲氨基；
R10为氢、C1-4烷基、环丙基、三氟甲基、C1-4烷氧基或二甲氨基；
R11为氢或C1-4烷基；
其药学上可接受的加成盐和药学上可接受的溶剂合物。
每当用于分子的片段或基团时，具有星号的键(-*)表示将所述片段或基团与分子的剩余部分连接的键。
如本文中所用的，C1-4烷基作为基团或基团的部分定义具有从1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-丙基、叔丁基。C1-4烷基中重要的为C1-3烷基或C1-2烷基；C1-3烷基定义具有从1至3个碳原子的直链或支链饱和烃基；C1-2烷基定义甲基或乙基。
术语“卤代”为氟代、氯代、溴代或碘代的统称，特别是氟代或氯代。
每当基团发生于本文中所指定的式I化合物或在式I化合物的任何亚组的定义中，所述基团独立地如上述在式I化合物的定义或如下述所指定的更多限制的定义中所指定。
应注意在用于所述定义的任何分子部分的基团位置可以是这样的部分的任何地方，只要其为化学稳定的。例如基团R1可在其所连接的苯基的任何位置上。
当任何变量(例如卤素、C1-4烷基)在任何部分中出现超过一次时，各定义为独立的。本文中所指示基团的任何限制定义表示可适用于式I化合物的组以及本文中所定义或所提及的任何亚组。从取代基进入环系统所画的线指示可连接至任何适当环原子的键。
药学上可接受的加成盐形式，其可形成本发明的化合物，可使用适当酸，例如无机酸诸如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、半硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸，例如乙酸、天门冬氨酸、十二烷基-硫酸、庚酸、己酸、烟碱酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸(cyclamic)、水杨酸、对-氨基-水杨酸、双羟萘酸等酸常规地制备。反之，所述酸加成盐形式可通过用适当碱处理而转化成游离碱形式。
含有酸性质子的式I化合物可通过以适当的有机及无机碱处理而转化成其药学上可接受的金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包含例如铵盐、碱金属及碱土金属盐(例如锂、钠、钾、镁、钙盐等)、与有机碱例如伯、仲和叔脂族和芳族胺诸如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉、苄星、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇所成的盐、海巴胺盐、及与氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸等所成的盐。反之，所述盐形式可通过用酸处理而转化成游离酸形式。
术语“药学上可接受的溶剂合物”意谓包含可形成式I化合物(包括其立体异构形式)的水合物和溶剂加成形式。这样的溶剂合物的例子为例如水合物、醇合物，诸如乙醇合物、异丙醇合物、正丙醇合物等。
式I化合物可包含一或多个手性中心且可以作为立体化学异构形式存在。特别感兴趣的为立体化学纯的那些式I化合物。术语“立体化学异构形式”如使用于本文中定义式I化合物、其药学上可接受的加成盐和其药学上可接受的溶剂合物的所有可能的立体异构形式。除非特别说明或指明，化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构形式的混合物，包含基本分子结构的所有非对映体和对映体以及式I化合物、其药学上可接受的加成盐和其药学上可接受的溶剂合物的每一个别异构形式的混合物基本上无(也就是与小于10％，优选小于5％，特别是小于2％和最优选小于1％相关的)其它异构体。立体异构中心可具有或者R-或者S-构型；二价环(部份地)饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型；双键可具有E(异侧(entgegen))及Z(同侧(zusammen))-立体化学。
一些式I的化合物也可以其互变异构形式存在，那些虽未被明确指示于上述化学式中的形式意欲包括在本发明的范围内。
本发明也意欲包括存在于本发明化合物中的原子的任何同位素。例如，氢的同位素包括氚和氘和碳的同位素包括13C和14C。
每当使用于前后文中时，术语“式I化合物”、“本发明化合物”、“本发明的化合物”或任何等同术语，和同样地，术语“式I化合物的亚组”、“本发明化合物的亚组”、“本发明的化合物的亚组”或任何等同术语，意谓包括通式I化合物或通式I化合物的亚组，以及其盐、溶剂合物和立体异构体。
每当在前后文中提及时，取代基可各自独立地选自定义的名单，例如对于R1或R2，可意欲包含任何化学上可能的或导致可以标准药学程序处理的此类化学稳定性的分子的可能组合。
式I化合物的特定亚组或本文中所指定的式I化合物的任何亚组，其中
(a)R1为卤代；或R1为氟代或氯代；该卤代(或氟代或氯代)特别是在邻位被取代；或
(b)R1为甲氧基；该甲氧基特别是在间位被取代。
本文指定式I化合物的特定亚组或式I化合物的任何亚组，其中
(a)R2为下式的基团
(b)或其中R2为下式的基团：
本发明的进一步的实施方案为那些式I的化合物或式I化合物的任何亚组，其中
R5为氢，及R6为卤代或C1-4烷基；R5为卤代及R6为氢；R5为卤代或C1-4烷基，及R6为氢；或R5及R6均为氢或均为卤代。
本发明的进一步的实施方案为那些式I的化合物或式I化合物的任何亚组，其中在R5及R6的定义中，卤代为氟代或氯代，和C1-4烷基为甲基。
本发明的特定实施方案为那些式I的化合物或式I化合物的任何亚组，包括其中R2如上述(a)或(b)项所定义的化合物，其中R5为氢及R6为氟代或氯代；R5为氟代或氯代及R6为氢；R5为氢及R6为甲基；R5及R6均为氢或R5为氯代及R6为氟代；更特别是其中R5为氢及R6为氟代；R5为氯代及R6为氢；R5为氢及R6为甲基；R5及R6均为氢，R5为氯代及R6为氟代、R5为甲基及R6为氟代或R5为氟代及R6为甲基。
本发明的实施方案为那些式I的化合物或式I化合物的任何亚组，其中R3为下式的基团
进一步的实施方案涉及本发明的化合物，其中R3为下式的基团
本发明的实施方案为那些式I的化合物或式I化合物的任何亚组，其中
R8为甲基或2-甲氧基乙基；或其中R8为甲基。
本发明的实施方案为那些式I的化合物或式I化合物的任何亚组，其中
R9为C1-2烷氧基或二甲氨基；或R9为甲氧基或二甲氨基；或R9为甲氧基。
本发明的实施方案为那些式I的化合物或式I化合物的任何亚组，其中
R4为具有上述指定的化学结构的基团，但其中在第一基团中R9为R9a，在第二基团中R9为R9b，在第三基团中R9为R9c，在第四基团中R9为R9d，在第五和六基团中R9为R9e；因此所述基团可表示如下：
其中各A独立为CH或N；或其中各A为CH；
R9a为C1-4烷氧基或二甲氨基；
R9b为C1-4烷氧基或二甲氨基；
R9e为C1-4烷氧基或二甲氨基；
R9d为C1-4烷基、环丙基、三氟甲基；
R10为氢、C1-4烷基、环丙基或三氟甲基；或R10为氢、甲基、环丙基或三氟甲基；
各R9e独立为C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或二甲氨基。
特别感兴趣的为那些其中在R9a、R9b、R9c、R9d或R9e中C1-4烷氧基为甲氧基和C1-4烷基为甲基的化合物。
在进一步的实施方案中R4为具有下列化学结构的基团：
其中A为CH及R9a为甲氧基或二甲氨基。
本发明的实施方案为那些式I的化合物或式I化合物的任何亚组，其中R11为C1-4烷基；或其中R11为甲基。
一实施方案涉及在实验部份结尾的表I中所列的化合物1-102，包括其药学上可接受的盐和溶剂合物。特定实施方案涉及表I中所列化合物1-102的游离形式(非药学上可接受的盐类和溶剂合物)。
特别感兴趣的为在实施例结尾的表中所列的具有编号7、8、52、67、91、93、96、101和102的化合物，包括其药学上可接受的盐类和溶剂合物。
式I的化合物，其中R3为下式的基团：
所述化合物以式I-a表示，可通过在酰胺形成反应中偶合式II的中间体与式III的羧酸衍生物而制得。此酰胺形成反应的反应条件为那些在肽合成中用以偶合氨基酸的条件。可使用的偶合剂可选自N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、N-异丁氧羰基-2-异丁氧基-1，2-二氢喹啉(I IDQ)、N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP)、苯并三唑-1-基-氧基-三(吡咯烷子基)鏻六氟磷酸盐二环己基碳二亚胺(DCC)、3-乙基-1(N，N-二甲基)胺基丙基碳二亚胺(EDCI)或1，3-二异丙基碳二亚胺。可添加催化剂，例如1-羟基-苯并三唑(HOBt)或4-二甲氨基吡啶(DMAP)。反应通常在碱(特别是诸如叔胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N，N-二异丙基-乙胺，(后者也称为Hünig碱、DIPEA或DIEA))存在下进行。可使用的溶剂包括双极性非质子溶剂诸如DMA、DMF或乙腈、卤化烃类诸如CH2Cl2或CHCl3、醚溶剂诸如THF。在一实施方案中，偶合反应系使用三乙胺作为碱在DMF中与HATU进行。
式I的化合物，其中R3为在本文中以式I-b表示，可通过式II的中间体与式IV的适当亲电子羰基化合物诸如氯甲酸盐(chloroformate)或活化2，5-二氧代吡咯烷-1-醇盐、对-硝基苯酚盐或碳酸2-吡啶酯的氨基甲酸乙酯形成反应制得。
Lg在上述流程中为离去基团诸如氯代、溴代、2，5-二氧代吡咯烷-1-醇盐、对-硝基酚盐。
式II的中间体依次可如下列反应流程所述制备：
在上述流程中M表示-B(ORa)2基团或-Sn(Rb)3基团，其中Ra表示氢或烷基或烷二基，例如2，3-二甲基-2，3-丁二基及Rb表示烷基诸如甲基或丁基。PG表示在Boc基团存在下可选择性裂解的羟基-保护基。Y表示溴代、碘代或三氟甲磺酰基(三氟甲磺酸根或TfO-)基团。X表示氯代、溴代或碘代。
三氟甲磺酸基可通过使具有羟基的式X的中间体在溴代的位置与三氟甲磺酰亚胺，在碱存在下于溶剂诸如二氯甲烷中反应而引入。具有羟基的式X的中间体依次可依照后述用于将XI转化成X的程序，接着经去保护步骤而从在Y基团的位置具有保护的羟基的中间体XI制备。可使用于此程序中的保护基可为苄基，其可在催化剂存在下用氢除去。
在第一步骤中，用苄基卤化物将内酯XI烷基化成苄基化内酯X。
此反应在低温下(例如在-78℃下)、在非质子溶剂诸如THF中，用例如双(三甲基甲硅烷基)氨化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨化钠或二异丙基氨化锂的碱进行，接着添加苄基卤。通过使用诸如LiOH、NaOH或KOH的碱，在水性溶剂诸如DMF、DMA、二氧六环、THF和水的混合物中的水解，将中间体X中的内酯开环。此水解产生中间体IX，其中随后在本领域已知的条件下将醇官能团用适当保护基PG保护，例如用甲硅烷基，诸如二异丙基甲硅烷基、叔丁基-二甲基甲硅烷基等，以产生式VIII的中间体。通过中间体VIII与式R2-NH2的伯胺的偶合反应将羧基官能基转化成VII中的对应的酰胺。此反应的条件如上所述。任选地R2-NH2可以外消旋形式使用且例如通过层析可分离所得中间体VII的非对映异构混合物。
在下个步骤中将VII中的O-保护基除去而产生中间体VI。例如在叔丁基-二甲基甲硅烷基使用的情形中可由四丁基氟化铵(TBAF)或HF在乙腈中制备。然后，使中间体VI(其可为溴代、碘代或三氟甲磺酸根(-OTf)衍生物)经历金属催化(通常用Pd、Ni或Cu催化剂)的碳-碳交叉偶合反应诸如Suzuki、Stille、Heck或Negishi反应。这样的交叉偶合反应的一个实例为Suzuki反应，在该情形中VI在钯催化剂存在下、于高温下与取代的杂芳基硼酸或酯(例如频哪醇基硼酸酯)反应。反应在碱诸如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾等存在下进行。当无机碱难以溶解在有机溶剂中时，其以水性溶液使用。另一种这样的交叉偶合反应为Stille反应，在该情形中VI在钯催化剂存在下、于高温下与取代的杂芳基锡烷反应。金属盐像氯化锂、溴化锂或碘化锂可用作添加剂。适合于Suzuki或Stille反应的钯催化剂包含Pd(PPh3)4(Ph＝苯基)、Pd2(dba)3(dba＝二亚苄基丙酮)、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2(dppf＝1，1’-双(二苯膦基)二茂铁)。在一些情况中可添加额外配位基(例如三-叔-丁基膦、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁、三-邻-甲苯基-膦等)以促进偶合反应。还有的另一类这样的反应为Heck反应，其为不饱和卤化物(或三氟甲磺酸酯)与烯和碱及钯催化剂的反应，形成取代的烯。在本例中，其包括芳基卤化物或三氟甲磺酸酯和噻唑之间的钯催化的交叉偶合。用于此反应的适当催化剂为Pd(PPh3)4。用于此类型反应的适当有机溶剂包括四氢呋喃、1，4-二氧六环和1，2-二-甲氧基乙烷、芳族溶剂诸如苯或甲苯、醇溶剂诸如甲醇或乙醇、乙腈、二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物。可使用的碱为碱金属乙酸盐，诸如乙酸钾。
V中的Boc N-保护基的除去，例如通过使用在卤化溶剂诸如CH2Cl2的三氟乙酸或在异丙醇中的盐酸的酸处理，最后导致中间体II。Boc-去保护也可通过用三甲基甲硅烷基碘或三甲基甲硅烷基氯和NaI的混合物在适当溶剂例如乙腈、CHCl3或CH2Cl2中处理中间体V而完成。Boc-去保护反应优选在室温下进行。
式XI的中间体可如下列反应流程制备，其中Y如上述所指定及PG为N-保护基诸如BOC-基团。
在第一步骤中，在2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(或TEMPO)存在下，使用弱氧化剂诸如次氯酸钠(其为从伯醇产生醛的选择性氧化剂)将2-苯乙基醇XVII中的醇官能基氧化成对应的乙醛XVI。在下个步骤中，使乙醛XVI与保护的胺和与苯亚磺酸盐反应。如此获得的砜XV与内酯XIV的反应产生内酯衍生物XIII，其用手性层析分离成对映异构纯的XII，其中双键(例如)在阮内镍存在下用氢还原。
需要时，在根据式II的化合物的制备中的合成步骤可以按另外的顺序进行。例如，交叉偶合反应可在各种阶段以在上述流程中的合成顺序进行，诸如利用中间体VI、VII、VIII、IX和XI。交叉偶合甚至可在合成的较后阶段进行，例如如下列反应流程中所举例说明的在合成结束时。在此流程中，M如上述所指定和交叉偶合反应条件也如上所述。中间体XVIII可依照用于制备中间体II的程序，但没有交叉偶合反应，接着引入R3-CO-基的偶合反应而制得。
式I的化合物，其中R3为下式的基团：
所述化合物以式I-c表示，可如下列反应流程中所举例动脉的通过式XIX的中间体和氰基环丙基羧酸XX之间的酰胺形成反应制备。此反应的条件如上所述，例如II转化成I-a中的条件。
式XIX的中间体可如下列流程所述制备：
在第一步骤中，中间体II在酰胺形成反应中与N-保护的叔丁基甘氨酸XXI，诸如Boc-叔丁基甘氨酸偶合，依照如上述在II转化I-a的作用中的反应条件，产生中间体XXII。XXII中的Boc保护基可在如前述的本领域已知的条件下除去，以获得游离氨基中间体XIX。
式I的化合物，其中R3为下式的基团：
所述化合物以式I-d表示，可如下列反应流程中所说明的在合成结束时通过氨基甲酸乙酯形成反应、通过式XIX的中间体与适当亲电子羰基化合物(诸如氯甲酸酯)的缩合作用或活化碳酸的丁二酰亚胺基酯、对-硝基苯基酯或吡啶酯制备。此反应特别适于制备其中R8为C1-4烷氧基C1-4烷基的化合物。
式I的化合物，其中R3为下式的基团：
所述化合物以式I-e表示，可依照如上所述的反应条件，通过在酰胺形成反应中与吡咯烷基乙酸的偶合反应制备。如下述反应流程中所举例说明的，化合物I-e也可通过二-步骤程序制备，该二-步骤程序包括首先中间体XIX与氯乙酰氯在碱(例如叔胺诸如三乙胺)存在下、于溶剂诸如二氯甲烷中的反应，产生中间体XXIII。此反应可例如起初在较低温度下(诸如在0℃下)进行，接着在室温下搅拌。I然后使中间体XXII与吡咯烷在亲核性催化剂(诸如碘化四丁铵等)存在下、优选地在双极性非质子溶剂(例如DMA、DMF、N-甲基-吡咯烷酮)中反应。此反应优选地在室温下进行。
其中R2为3-羟基苯并二氢吡喃基的式I化合物也可通过首先使用如前述用于形成酰胺键的条件，使3-羟基-4-苯并二氢吡喃胺(chromanamine)XXIV与3-芳基丙酸XXV偶合，产生中间体XXVI而制备。随后用2-甲氧基丙烯保护NH和OH官能基，产生中间体XXVII。此转化作用可使用卤化溶剂(诸如)二氯甲烷于酸催化剂(诸如对甲苯磺酸吡啶鎓)存在下、在介于0℃和室温之间进行。所得酰胺XXVII和环氧乙烷XXVI II在介于-78℃和-25℃之间的温度范围内用强碱(诸如正丁基锂)处理以提供中间体XXIX。后者与硼酸盐或锡衍生物XXX进行如前所述的交叉偶合反应，产生XXXI，其依次在酸性条件下被去保护成XXXII。后者对应于式II的中间体，且可如上所述进一步处理成式I的化合物。
式I化合物也可通过官能基转化反应彼此相互转化。式I的化合物，
其中R2为其中R5及R6的一或二者为氯代、溴代或碘代，可在催化剂(诸如钯碳)存在下使用氢而转化成对应的化合物，其中R5及R6的一或二者为氢。反之亦然，其中R5及R6的一或二者为氢，这些化合物可使用卤化剂诸如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)或N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)在6-或8-位置被卤化。这些转化也可在具有上述R2基团的中间体上进行。
一些中间体和起始原料为已知化合物且为商业上可购得的或可根据本领域已知的程序制备。
式R2-NH2的中间体(其中R2为苯并二氢吡喃醇(chromanol)基)可以以5个合成步骤从酚XXXIII制备。在第一步骤中在水中、于碱诸如NaOH存在下、在高温(诸如回流温度)下用3-溴丙酸处理酚XXXIII。
在第二步骤中，使用草酰氯和AlCl3在溶剂诸如二氯甲烷中使所得3-苯氧基丙酸XXXIV进行Friedel Crafts酰化，得到苯并二氢吡喃酮XXXV，其依序在卤化溶剂(诸如二氯甲烷)中被溴化(用溴或CuBr2)，以提供溴代苯并二氢吡喃酮XXXVI。在质子溶剂(诸如甲醇)中，在介于0℃和室温之间，用金属氢化物试剂(诸如NaBH4)还原提供溴代醇XXXVII。使用乙腈和强酸(诸如硫酸)的水溶液使溴代醇XXXVII进行Ritter反应，以提供中间体噁唑啉XXXVIII，其于稀酸中在介于80℃和120℃之间的温度下水解以提供式XXXIX的外消旋4-氨基苯并二氢吡喃醇。所述4-氨基苯并二氢吡喃醇可使用本领域已知的条件(诸如使用手性固定相的层析或通过使用光学纯的有机酸作为拆分剂，诸如扁桃酸等的非对映异构盐形成)被分离成对应的对映体。
4-氨基-苯并二氢吡喃醇XXXIX可在6-或8-位置(例如)用N-氯代琥珀酰亚胺卤化，以提供对应的6-或8-卤代取代的4-氨基-苯并二氢吡喃醇。
式R2-NH2的中间体，其为可通过在低温(诸如-78℃)下、于极性溶剂(诸如THF)中、在碱(诸如双(三甲基甲硅烷基)氨化钠)存在下用(+)-(8，8-二氯-樟脑磺酰基)氧氮杂环丙烷引入羟基而从6，7-二氢-5H-苯并[b]噻吩-4-酮制备。然后使用O-苄基羟胺在吡啶中将酮基转化成对应的苄基肟XLII，且在介于0℃和70℃之间的温度范围，使用例如硼烷在极性溶剂(诸如THF)中将该肟还原成对应的胺XLIII。
式XLIVIII的环己醇胺可以以4个步骤从3-(R)-甲基环己酮制备。在第一步骤中，乙酸酯XLVa通过在乙酸异丙烯酯中于100℃、在酸催化剂(诸如对-甲苯磺酸)存在下处理获得。对应的硝基酮XLVI通过在介于室温和50℃之间的温度下在乙酸酐和浓硝酸的混合物中的反应获得。酮基官能团通过金属氢化物试剂(诸如硼氢化钠)、在醇溶剂(诸如甲醇)中在室温下还原，得到硝基醇XLVII。还原至氨基醇XLVIII是通过在阮内镍存在下在乙酸乙酯中氢解实现。
在本发明中式I的化合物和大多数中间体包含不对称碳原子。所述化合物和所述中间体的纯立体化学异构形式可通过应用本领域已知的程序获得。例如，非对映体可以物理方法，诸如选择性结晶或层析技术，例如逆流分布、液相层析等物理方法分离。对映体可首先通过用适当拆分剂(诸如，例如，手性酸)将所述外消旋混合物转化成非对映异构盐或化合物的混合物；然后通过例如选择性结晶或层析技术(例如液相层析等方法)物理上分离所述非对映异构盐或化合物的混合物；和最后将所述分离的非对映异构盐或化合物转化成对应的对映体而从外消旋混合物获得。纯立体化学异构形式也可从适当中间体和起始原料的纯立体化学异构体形式获得，其条件为其间的反应发生且保留立体化学完整性。分离式I化合物和中间体的对映体形式的替代方法包括液相层析，特别是使用手性固定相的液相层析，诸如高效液相层析或使用超临界二氧化碳的层析。
式I的化合物显示抗HIV性质，特别是它们表现为HIV蛋白酶抑制剂。HIV为人类获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和优先地感染人T-4细胞的致病因子且破坏它们或改变它们的正常功能，特别是免疫系统的协调。结果，感染患者具有数量不断下降的T-4细胞，其表现更为异常。因此，免疫防御系统不能对抗感染和瘤，且HIV感染的患者通常由于机会性感染诸如肺炎，或癌症而死亡。
本发明化合物也显示抗耐药性和多重耐药性HIV株，特别是抗已获得对一或多种经核准的蛋白酶抑制剂性，特别是对阿扎那韦(atazanavir)、洛匹那韦(lopinavir)、和利托那韦(ritonavir)有耐药性的HIV株的活性。
由于它们的抗HIV性质，式I的化合物、其药学上可接受的加成盐和溶剂合物，包括其任何立体异构体，在治疗被HIV感染的个体或用于预防这些感染方面是有效的。可用本发明化合物预防或治疗的病症，特别是HIV相关的病症，包括AIDS、AIDS-相关复症(ARC)、进行性全身淋巴结病(PGL)以及由逆转录病毒引起的慢性中枢神经系统疾病，诸如，例如：HIV介导的痴呆与多发性硬化。
本发明的化合物因此可被用作抗任何上述病症的药物。特别地，式I的化合物可用于制备治疗或预防HIV感染的药物。
在另一方面，本发明提供一种治疗患有病毒感染(尤其HIV感染)的人的方法，或预防患有病毒感染(尤其HIV感染)的人的方法，所述方法包括将有效量的式I化合物、其药学上可接受的加成盐、药学上可接受的溶剂合物或其可能立体异构形式，施用至人。所述作为药物的用途或治疗的方法包括将有效对抗与HIV和其它致病性逆转录病毒(尤其HIV-1)相关的病症的量施用至HIV-感染或者。
本发明也提供用于治疗HIV感染的组合物，其包含治疗有效量的式I化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明的化合物或其任何亚组为了施用目的可调配成各种医药形式。关于适当组合物可引用通常用于全身性给予药物的所有组合物。为了制备本发明的药用组合物，将有效量的作为活性成分的特定化合物(任选以加成盐形式)是与药学上可接受的载体组合成紧密的掺合物，该载体可采取各式各样的形式，这取决于给药所需的制剂形式。这些药用组合物希望为适合于例如口服、直肠或经皮给予的单一剂型。例如，在制备口服剂型的组合物时，在口服液体制剂的情形中(例如，悬浮剂、糖浆剂、酏剂、乳液及溶液剂)，可使用任何常用的药用介质，例如，水、二醇、油、醇等；或在粉剂、丸剂、胶囊及片剂的情形中，固体载体诸如淀粉、糖，高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为片剂和胶囊给予容易，所以它们代表最有利的口服剂量单位形式，在该情形中显然要使用固体医药载体。也包括者为可在使用前的短时间内才被转变成液态形式的固体形式制剂。在适合于经皮给予的组合物中，载体任选包含渗透增强剂和/或适当润湿剂，任选与较小比例的任何性质的适当添加剂组合，该添加剂不会对皮肤引起明显有害的作用。所述添加剂可有助于给予至皮肤和/或帮助制备所要的组合物。这些组合物可以各种方式给予，例如作为经皮贴片、作为点贴片(spot-on)、作为软膏剂。本发明化合物也可经本领域中通过吸入或吹入给予所使用的方法及制剂而经由此方式给予。因此，通常本发明化合物可以溶液、悬浮液或干粉形式给予于肺。
特别有利的是将上述医药组合物调配成容易给药且均一剂量的单位剂型。如本文中所用的单位剂型是指适合呈单位剂量的物理上分离单位，各单位包含与所需药用载体组合的经计算可产生所需医疗效果的预定量。那些单位剂型的例子为片剂(包括划痕片或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉剂包、糯米纸囊剂(wafers)、栓剂、注射用溶液或悬浮液等，及其分隔的多剂量包装(multiples)。
熟习治疗HIV-感染的技术人员将可以从以下所提出的测试结果决定有效量。通常，预期有效每日量应为0.01mg/kg至50mg/kg体重，更优选为0.1mg/kg至10mg/kg体重。所需的剂量可适合在一天的适当时间间隔下给予2、3、4次或更多次亚剂量。所述亚剂量可调配成单位剂型，例如：每单位剂型包含1至1000mg，且特别是，5至200mg的活性成分。
给予的精确剂量与频率将取决于所使用的特定式I化合物、要治疗的特定病症、要治疗病症的严重性、特定患者的年龄、体重和一般身体状况以及个体可能使用的其它药物而定，如本领域技术人员熟知的。此外，该有效量显然可视要治疗个体的反应和/或视开具本发明化合物处方的医师的评估来降低或提高。因此上述有效剂量范围仅为准则且不意欲限制本发明的范围或用途至任何程度。
而且，一或多种额外抗逆转录病毒化合物和式(I)的化合物的组合可用作药物。因此，本发明也涉及一种产品，其包含(a)式(I)的化合物，和(b)一或多种额外抗逆转录病毒化合物，作为用于同时、分开或顺序使用于抗HIV治疗的组合制剂。不同的药可以分开制剂或以单一制剂，与药学上可接受的载体组合。所述其它抗逆转录病毒化合物可为任何已知的抗逆转录病毒化合物诸如核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)，例如齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、拉米夫定(3TC)、司他夫定(d4T)、恩曲他滨(FTC)、阿巴卡韦(ARC)、氨多索韦(DAPD)、艾夫西他滨(ACH-126，443)、阿立他滨(apricitabine)(AVX 754，(-)-dOTC)、福齐夫定替酯(fozalvudinetidoxil)(FZT、HDP-990003)、叠氮膦、KP-1461、racivir(PSI-5004)、MIV-210和GS-9131；非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)诸如地拉韦啶(DLV)、依法韦仑(EFV)、奈韦拉平(NVP)、达匹韦林(TMC120)、依曲韦林(ETR、TMC125)、利匹韦林(rilpivirine)(TMC278)、IDX899、RDEA-806、UK-453601、RDEA-427和UC-781；核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)，例如替诺福韦及其前药富马酸替诺福韦酯(TDF)；蛋白酶抑制剂，例如利托那韦(RTV)、沙奎那韦(sQV)、洛匹那韦(ART-378、LPV)、茚地那韦(IDV)、氨普那韦(VX-478)、奈非那韦(AG-1343)、阿扎那韦(BMS 232，632)、达芦那韦(TMC114)、膦沙那韦(GW433908或VX-175)、布瑞那韦(GW-640385、VX-385)、替拉那韦(PNU-140690)、DG-17、SPI256、PPL-100(MK 8122)，和TMC310911；侵入抑制剂，其包括融合抑制剂(例如恩夫韦肽(enfuvirtide)(T-20)西夫韦肽(sifuvirtide)、HRG-214、阿布威太(albuvirtide)、SUC-HAS和maC46/M87o)、附着抑制剂、细胞内胆固醇和皮质类固醇生物合成的调控剂(例如SP-01A)和共受体抑制剂，后者包含CCR5拮抗剂(例如CCR5mAb004、马拉韦罗(UK-427，857)、PRO-140、TAK-220、TAK-652、PF232798、维立韦罗(SCH-D、SCH-417，690)、GSK-706769、尼非韦罗(nifeviroc)和SCH-532706)及CXR4拮抗剂(例如AMD-070)、侵入抑制剂的进一步实例为TNX-355、INCB 9471、BMS-488043、nonakine和VGV-1；成熟抑制剂，例如bevirimat(PA-457)和vivecon；和病毒整合酶的抑制剂，例如雷特格韦(raltegravir)(MK-0518)、埃替拉韦(elvitegravir)(JTK-303、GS-9137)、BMS-538158、S-349572、JTK-656S-247303和GS-265744。
下列实施例意欲说明本发明且本发明的范围不受所述实施例的限制。
实施例
分析薄层层析(TLC)在硅胶60F254板(Merck)上用通过紫外线、过锰酸钾或磷钼酸的显影进行。硅胶柱层析在(50微米)或(35-45微米)硅胶筒上进行。1H核磁共掁(NMR)光谱以400或500MHz记录。化学位移δ以ppm给予，参考四甲基硅烷(TMS)和J值以Hz给予。多重峰裂性使用下列缩写表示：s表示单峰，br.s表示寛单峰，d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰，spt表示七重峰和m表示多重峰。旋光度[α]20 D以deg/dm报告和浓度c以在指定溶剂中的g/100mL给予。红外线(IR)和振动圆二色光谱分析(VibrationalCircular Dichroism，VCD)光谱在具有CaF2窗的0.09mm室中，在具有于4-cm-1分辨率的PMA-37模块的Bruker仪器(样品溶解在DMSO-d6中)上记录。以每一小时收集时间收集VCD三次。除非另有说明，对映体过量(ee)以超临界流体层析法(SFC)在ChiralpakAD-H柱上测定。化合物名称使用ChemDraw9.0版产生。
实施例1：(S)-2-(4-溴苯基)-1-((S)-5-氧代四氢呋喃-2-基)乙基-氨基甲酸叔-丁酯((-)-前体1)的合成
方法A：
步骤1：将2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO；1.6g，1.0mmol，0.002当量)和NaBr(6g，500mmol，1.0当量)在激烈搅拌下连续地加至在0℃下的醇1-1([CAS号：4654-39-1]；100g，500mmol，1.0当量)的二氯甲烷(2300mL)溶液中。添加NaHCO3的饱和水溶液和10％NaOCl(400mL)。将混合物搅拌约十分钟直到薄层层析(TLC)指示起始原料已经消失。将二氯甲烷层分离，用乙醚快速地萃取水层。将合并的有机相用NaHSO3(10％)和KI(4％)的水溶液、盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。在真空下除去大部分挥发成分之后(保持温度低于25℃)，将所得醛1-2在二氯甲烷(50mL)中的溶液原样直接使用于下一步骤中。
步骤2：将醛1-2(460mmol，1.0当量)的二氯甲烷溶液、氨基甲酸叔-丁酯(107.8g，920mmol，2.0当量)、苯亚磺酸钠(151.0g，920mmol，2.0当量)和甲酸(42.3g，920mmol，2.0当量在甲醇(250mL)和水(500mL)的混合液中的混合物在40℃下搅拌24小时(以TLC监测反应)。将反应混合物冷却至室温。过滤出所得沉淀物，用水和乙醚洗涤，且在减压下干燥，得到150g(72％，从中间体1-1开始)的中间体(rac)-1-3。
步骤3：在氮气下于-78℃将正丁基锂(100mL的2.5M溶液，250mmol，1.1当量)逐滴加至二异丙胺(26g，250mmol，1.1当量)的无水四氢呋喃(THF；100mL)混合物中。使混合物加热至室温并在室温下搅拌30分钟。将混合物再冷却至-78℃，且逐滴添加2(5H)-呋喃酮(21g，250mmol，1.1当量)的无水THF(100mL)溶液。在-78℃下搅拌另20分钟后，将反应混合物转移到在-78℃下的中间体(rac)-1-3(100g，227mmol，1.0当量)的无水THF(800mL)溶液。所将得混合物在-78℃下搅拌另20分钟。将饱和水NaHCO3溶液逐滴加至在-40℃下的反应混合物中，用乙酸乙酯进行萃取。将合并的有机相用Na2CO3饱和水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并在真空下浓缩。将所得残余物用乙醚/甲醇(10∶1)混合物洗涤并干燥，得到40g的(rac)-1-4。将母液蒸发至干，通过制备型高效能液相层析法(HPLC)将所得残余物纯化，得到10g的(rac)-1-4。总共，获得50g(58％)的外消旋产物。
步骤4：经由制备型超临界流体层析(SFC)利用ChiralpakAD-20微米柱(50×300mm，流动相：等梯度(isocratic)30％丙-2-醇，流速：130mL/分钟)将外消旋混合物(rac)-1-4分离。将所要的(1S，2S)-对映体1-4分离为第二流分，具有42％的产率。
步骤5：将中间体1-4(10g，26.2mmol，1.0当量)在THF(200mL)中的溶液在25℃下用作为催化剂的阮内镍(2g，20％质量比)氢化(1.0atm的氢)三小时。氢(1.0当量)吸收之后，过滤出催化剂且将滤液蒸发。通过硅胶柱层析纯化残余物以产生7.0g(70％，ee＞95％)呈白色结晶的(-)-前体1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.39(s，9H)2.05-2.23(m，2H)2.45-2.61(m，2H)2.85(dd，J＝13.5，8.6Hz，1H)2.91(dd，J＝13.7，7.4Hz，1H)3.98(q，J＝8.5Hz，1H)4.46(t，J＝7.6Hz，1H)4.62(d，J＝9.8Hz，1H)7.12(d，J＝7.8Hz，2H)7.43(d，J＝8.0Hz，2H)；[α]20 D＝-23.4°(c 0.99，CH3CN).
方法B：
步骤1：将碘(2.2g，8.0mmol，0.03当量)加至在氮气下的装填有镁(79.8g，3282mmol，12.3当量)和THF(2.7升)的反应烧瓶中。将反应混合物加热至30-35℃且维持在此温度。经过2小时期间慢慢添加4-溴丁烯(361.4g，2677mmol，10.0当量)，将反应的温度保持在65℃以下。添加完成之后，将反应混合物在60-65℃下搅拌最少二小时，然后在冰浴中冷却。经过至少一小时期间将酰胺1-5([CAS号：949885-93-2]；103.7g，267mmol，1.0当量)在THF(560mL)中的溶液逐滴加至反应混合物，将温度保持在3℃以下。使反应混合物加热至室温并在此温度下搅拌最少四小时。冷却至-5℃之后，通过慢慢地添加氯化铵水溶液停止反应。将有机层分离，用盐水洗涤并在减压下部分浓缩。添加庚烷，再次在减压下将混合物部分浓缩及冷却15℃。过滤出沉淀物和用庚烷洗涤。在45℃下干燥16小时之后，获得112.2g(重量％72％，80％产率)的粗制中间体1-6。
步骤2：将含RuCl3.3H2O(2.04g，7mmol，0.03当量)的水(77mL)溶液加至NaIO4(236g，1105mmol，5.5当量)的水(1.9升)溶液。经过30分钟将此反应混合物加至在室温下的中间体1-6(107.7g(重量％71％)，201mmol，1.0当量)的丙酮(1.9升)溶液。将反应混合物在室温下搅拌直到转化完(约一小时)。经过30分钟将Na2S2O3水溶液加至反应混合物。在减压下浓缩反应混合物直到不再有丙酮出现。将水(1.9升)加至残余物，将悬浮液在室温下搅拌30分钟。过滤出沉淀物且将湿饼再成浆于水中。所得的湿饼在过滤和用水洗涤之后在45℃下干燥以产生80.6g(重量％90％，90％产率)的粗制中间体1-7。
步骤3：将中间体1-7(67.0g(重量％90％)，150mmol，1.0当量)和KHCO3(75.1g，750mmol，5.0当量)的二甲基甲酰胺(DMF；1200mL)混合物在室温下搅拌20分钟。经过20分钟期间将碘甲烷(42.6g，300mmol，2.0当量)加至反应混合物，将反应混合物在室温下搅拌七小时。反应混合物通过硅藻土过滤之后，用温度停留在25℃以下的速度添加氯化铵水溶液。接着添加叔-丁基甲基醚且混合物通过硅藻土过滤。将有机层分离，用盐水洗涤且在减压下浓缩。将庚烷加至残余物，将悬浮液在室温下搅拌六小时之后，过滤出沉淀物，用庚烷洗涤和在真空烘箱中于40℃下干燥16小时。获得50.0g(重量％91％，73％产率)的中间体1-8。
步骤4：经过最少1.5小时将N-Selectride(135mL的在THF中的1M溶液，135mmol，1.24当量)逐滴加至在氮气下于-65℃的酯1-8(45g，109mmol，1.0当量)的无水THF(900mL)溶液。将反应混合物在-65℃下搅拌额外的一小时之后，将温度升至-35℃且在此温度下继续搅拌30分钟。后来在0至10℃下逐滴添加10％柠檬酸水溶液，接着添加叔-丁基甲基醚。将混合物搅拌30分钟之后，将有机层分离，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，并在减压下浓缩。将残余物再溶解于叔-丁基甲基醚中且在减压下再次浓缩。通过急骤硅胶柱层析纯化粗制产物(洗脱液：庚烷/叔-丁基甲基醚2∶1)以产生37.0g(94％，ee＞95％)的呈灰白色固体的(-)-前体1。[α]20 D＝-20.9°(c 1.0，MeOH)
使用下述伯胺作为代表如前述定义的式R2-NH2的实施例的前体。不是商业上所供应而可利用的那些伯胺，可根据文献步骤(前体2、14a、15和17)或通过实施例2-13(前体3-14b)中所述的步骤合成。
实施例2：(3S，4S)-4-氨基-8-氯苯并二氢吡喃-3-醇((+)-前体3)
步骤1：经过90分钟期间将3-溴丙酸(298g，1.95mol，1.25当量)和NaOH(156g的50％水溶液，1.95mol，1.25当量)的水(500mL)的冰冷溶液加至在回流温度下的2-氯酚([CAS号：95-57-8]；200g，1.56mol，1.0当量)和NaOH(124g的50％水溶液，1.56mol，1.0当量)在水(1升)中的混合物中。将反应混合物在回流温度下搅拌三小时。冷却至室温之后，用浓盐酸水溶液将反应混合物酸化。过滤出沉淀物且用水洗涤，得到酸2-2的第一收获物。将滤液用二氯甲烷萃取，随后将合并的有机相用饱和NaHCO3萃取。用浓盐酸水溶液将水层酸化；过滤出沉淀物且用水洗涤，得到第二份收获的酸2-2。在真空烘箱干燥过周末之后，获得112g(36％)的呈白色固体的中间体2-2。
步骤2：使酸2-2(112g，558mmol，1.0当量)和数滴DMF的二氯甲烷(1.5升)溶液在冰浴中冷却。逐滴添加草酰氯(142g，1.12mol，2.0当量)，使反应混合物加热至室温并搅拌过夜。在减压下浓缩溶剂。将残余物在二氯甲烷(1.5升)中恢复原状。分批添加三氯化铝(89g，670mmol，1.2当量)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物慢慢地倒进冷却的1M盐酸溶液。分离各层且用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机层用Na2CO3饱和水溶液和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并在减压下浓缩，获得104g(102％)的粗制中间体2-3。
步骤3：将溴(30.7mL，598mmol，1.05当量)慢慢地加到在回流温度下的粗制中间体2-3(104g)的二氯甲烷溶液。添加完成之后，将所得混合物在回流温度下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，用偏亚硫酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并在真空下浓缩，得到二溴2-4和单溴2-5的混合物。将残余物溶解在乙酸(750mL)中，和添加亚硫酸钠(93g，740mmol)。将反应混合在70℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温且部份地蒸发，添加水和二氯甲烷。将有机层分离并在减压下浓缩。粗制中间体2-5原样用于下一步骤(没有测定产率)。
步骤4：将NaBH4(21.7g，574mmol)以分批加入在0℃下的粗制中间体2-5的甲醇(1.5升)溶液，并将混合物在室温下搅拌30分钟。在减压下部分浓缩反应混合物，和用乙酸乙酯稀释残余物，将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将粗制产物以硅胶柱层析纯化(洗脱液：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇96∶4)，得到105.5g(67％从中间体2-3开始)的中间体2-6。
步骤5：将浓硫酸(16mL，300mmol，2.0当量)逐滴加至中间体2-6(39.5g，150mmol，1.0当量)的乙腈(800mL)溶液中。将反应在45-50℃下搅拌直到不再有起始原料存在(约5小时)，然后在减压下浓缩。添加水(800mL)和乙腈(200mL)，将反应混合物在回流温度下搅拌二天。然后将反应混合物冷却到室温，用二氯甲烷洗涤并用50％NaOH水溶液碱化至pH约12-13。过滤出沉淀物，用水洗涤和在真空烘箱中干燥，得到25.2g(84％)的消旋前体3。
经由制备型HPLC利用ChiralpakAD柱(流动相：乙腈)分离外消旋混合物，将所要的(3S，4S)-对映体((+)-前体3)分离为第一流分(ee＞95％)。
1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 1.92(br.s.，2H)3.84-3.92(m，2H)4.14(dd，J＝10.9，2.5Hz，1H)4.17(dd，J＝11.1，5.5Hz，1H)5.17(br.s.，1H)6.85(t，J＝7.8Hz，1H)7.23(d，J＝7.6
Hz，1H)7.41(d，J＝7.8Hz，1H)；[α]20 D＝+59.2°(c 0.37，McOH).
(+)-前体3的绝对构型在氯的还原去除后(氢气(1atm)，披钯碳作为催化剂)通过与(+)-前体2比较旋光度([α]20 D＝+45.8°(c 0.27，MeOH))确定。
实施例3：(rac)-4-氨基-7-氯苯并二氢吡喃-3-醇((rac)-前体4)的合成
使用如用于(rac)-前体3的制备所例示的程序从3-氯酚起始制备(rac)-前体4。
1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 1.83(br.s.，2H)3.79-3.89(m，2H)4.03-4.12(m，2H)5.12(br.s.，1H)6.76(d，J＝2.0Hz，1H)6.90(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)7.44(d，J＝8.4Hz，1H)
实施例4：(3S，4S)-4-氨基-6-氯苯并二氢吡喃-3-醇((-)-前体5)的合成
步骤1：将二碳酸二-叔-丁酯(14.5g，66.6mmol，1.1当量)溶解在THF(100mL)中，将溶液冷却至0℃并搅拌。同时地添加(3S，4S)-4-氨基-苯并二氢吡喃-3-醇((+)-前体2)(10g，60.5mmol，1.0当量)和NaHCO3(5.1g，60.5mmol，1.0当量)同时维持良好搅拌。将反应混合物在室温下搅拌4小时。部份地蒸发溶剂，加水并将所得混合物用乙醚萃取。将合并的有机萃取物用10％柠檬酸溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发至干，得到21g的粗制氨基甲酸酯4-1。
步骤2：将粗制氨基甲酸酯4-1溶解在DMF(100mL)中和添加N-氯琥珀酰亚胺(NCS；8.9g，66.6mmol，1.1当量)。将反应混合物在80℃下搅拌一小时。将反应混合物冷却至室温，用乙醚稀释，用Na2CO3饱和水溶液和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并在减压下浓缩，得到16.3g(82％经过二步骤)的粗制中间体4-2。
步骤3：将4-2(16.3g，54.2mmol，1.0当量)和三氟乙酸(TFA；124g，1084mmol，20.0当量)在二氯甲烷(100mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。反应混合物用Na2CO3饱和溶液碱化并用二氯甲烷萃取，将合并的有机相用水和盐水洗涤，且用MgSO4干燥。从乙酸乙酯再结晶粗制产物，得到6.8g(61％的(-)-前体5(ee＞95％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.88(br.s.，2H)3.79-3.90(m，2H)4.05(dd，J＝11.5，2.5Hz，1H)4.08(dd，J＝11.0，4.8Hz，1H)5.12(br.s.，1H)6.71(d，J＝8.5Hz，1H)7.10(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)7.47(d，J＝2.3Hz，1H)；[α]20 D＝-20.7°(c 0.36，MeOH).
实施例5：(3S，4S)-4-氨基-8-氟苯并二氢吡喃-3-醇((+)-前体6)的合成
使用如用于(rac)-前体3的制备所例示的程序从商业上可得的8-氟苯并二氢吡喃-4-酮[CAS号：11141-00-5]起始制备(rac)-顺式-4-氨基-8-氟苯并二氢吡喃-3-醇。经由制备型SFC在Chiralpak AD-H柱(30×250mm，流动相：等梯度32％甲醇(包含0.2％异丙胺)/68％CO2，流速：50mL/分钟)分离外消旋混合物，将所要的(3S，4S)-对映体((+)-前体6)分离为第一流分(ee＞95％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.90(br.s.，2H)3.84-3.92(m，2H)4.09(dd，J＝11.1，2.7Hz，1H)4.14(dd，J＝10.9，5.5Hz，1H)5.15(br.s.，1H)6.82(td，J＝7.9，5.1Hz，1H)7.01(ddd，J＝11.3，8.2，1.4Hz，1H)7.24(d，J＝7.8Hz，1H)；[α]20 D＝+24.6°(c 0.43，MeOH).
使用VCD测定绝对立体化学构型。
实施例6：(3S，4S)-4-氨基-7-氟苯并二氢吡喃-3-醇((+)-前体7)的合成
使用如用于(rac)-前体3的制备所例示的程序制备(rac)-顺式-4-氨基-7-氟苯并二氢吡喃-3-醇。将(rac)-顺式-4-氨基-7-氟苯并二氢吡喃-3-醇(31.8g，174mmol，1.0当量)和(+)-(S)-扁桃酸(26.4g，174mmol，1.0当量)的混合物在甲醇(600mL)中回流直到获得透明溶液。扁桃酸盐，在结晶过夜之后获得，通过过滤收集并溶解在3M NaOH水溶液中。用乙酸乙酯萃取水层，将合并的有机相用无水MgSO4干燥并在减压下浓缩，得到6.5g(21％)的对映异构富集的(+)-前体7(ee＞95％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.03(br.s.，2H)3.81-3.86(m，2H)4.01-4.10(m，2H)5.09(br.s.，1H)6.53(dd，J＝10.6，2.6Hz，1H)6.68(td，J＝8.5，2.6Hz，1H)7.43(dd，J＝8.4，7.2Hz，1H)；[α]20 D＝+36.0°(c 0.42，MeOH).
使用VCD测定绝对立体化学构型。
实施例7：(3S，4S)-4-氨基-6-氟苯并二氢吡喃-3-醇((+)-前体8)的合成
使用如用于(rac)-前体3的制备所例示的程序从商业上可得的6-氟苯并二氢吡喃-4-酮[CAS号：66892-34-0]起始制备(rac)-顺式-4-氨基-6-氟苯并二氢吡喃-3-醇。将(rac)-顺式-4-氨基-6-氟苯并二氢吡喃-3-醇(7.63g，41.7mmol，1.0当量)溶解在乙醇(30mL)中，同时加热，分批添加(-)-(R)-扁桃酸(6.68g，45.8mmol，1.1当量)并将溶液加热至回流温度。然后，逐滴添加庚烷(6mL)。使所形成的悬浮液冷却至室温且静置1小时。过滤产生呈白色固体的扁桃酸盐，将其从乙醇再结晶。将所得盐溶解在2M NaOH水溶液中。用乙酸乙酯萃取水相，将合并的有机相用无水MgSO4干燥并在减压下浓缩，得到2.0g(26％)的对映异构富集的(+)-前体8(ee＝82％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.88(br.s.，2H)3.79-3.89(m，2H)4.01(ddd，J＝11.1，2.6，1.0Hz，1H)4.06(dd，J＝11.1，5.1Hz，1H)5.08(d，J＝3.5Hz，1H)6.69(dd，J＝9.0，4.9Hz，1H)6.90(td，J＝8.6，3.3Hz，1H)7.24(dd，J＝9.7，3.2Hz，1H)；[α]20 D＝+25.8°(c 0.50，MeOH).
使用VCD测定绝对立体化学构型。
实施例8：(3S，4S)-4-氨基-6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-醇((+)-前体9)的合成
使用如用于(rac)-前体3的制备所例示的程序从2，4-二氟酚[CAS号：367-27-1]起始制备(rac)-顺式-4-氨基-6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-醇。经由制备型SFC利用ChiralpakAD-H柱(30×250mm，流动相：等梯度50％甲醇(包含0.2％异丙胺)/50％CO2，流速：50mL/分钟)分离外消旋混合物，将所要的(3S，4S)-对映体((+)-前体9)分离为第一流分(ee＞95％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.92(br.s.，2H)3.84-3.90(m，2H)4.11(ddd，J＝11.2，2.2，0.8Hz，1H)4.16(dd，J＝11.1，4.6Hz，1H)5.19(br.s.，1H)7.06(ddd，J＝11.3，8.5，3.1Hz，1H)7.14(dm，J＝9.7Hz，1H)；[α]20 D＝+9.7°(c 0.41，MeOH).
使用VCD测定绝对立体化学构型。
实施例9a：(3S，4S)-4-氨基-8-氯-6-氟苯并二氢吡喃-3-醇((+)-前体10a)的合成
使用如用于(rac)-前体3的制备所例示的程序从2-氯-4-氟酚[CAS号：1996-41-4]起始制备(rac)-顺式-4-氨基-8-氯-6-氟苯并二氢吡喃-3-醇。通过制备型SFC利用ChiralpakAD-H柱(30×250mm，流动相：等梯度40％甲醇(包含0.6％异丙胺)/60％CO2，流速：50mL/分钟)分离所要的(3S，4S)-对映体((+)-前体10a)，将所要的(3S，4S)-对映体((+)-前体10a)分离为第一流分(ee＞95％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.03(br.s.，2H)3.84-3.91(m，2H)4.15(ddd，J＝11.3，2.5，0.8Hz，1H)4.20(dd，J＝11.3，4.4Hz，1H)5.21(br.s.，1H)7.20(dd，J＝8.2，3.1Hz，1H)7.30(ddd，J＝9.5，3.1，0.9Hz，1H)；[α]20 D＝+39.7°(c 1.0，MeOH).
使用VCD测定绝对立体化学构型。
实施例9b：(3S，4S)-4-氨基-6-氟-8-甲基苯并二氢吡喃-3-醇((+)-前体10b)的合成
使用如用于(rac)-前体3的制备所例示的稍作修改的合成程序从商业上可得的2-甲基-4-氟酚[CAS号：452-72-2](9b-1)起始制备(rac)-顺式-4-氨基-6-氟-8-甲基苯并二氢吡喃-3-醇。
步骤1：将2-甲基-4-氟酚[CAS号：452-72-2]；25.0g，198mmol，1.0当量)的DMF(40mL)溶液在0℃下逐滴加至NaH(9.1g的在油中的分散液60％，238mmol，1.2当量)的DMF(300mL)溶液中。将悬浮液在室温下搅拌30分钟且再次冷却至0℃，逐滴添加1-氯-3-羟基丙烷(22.5g，238mmol，1.2当量)的DMF(40mL)溶液。将反应物在60℃下加热2小时(为了完成反应可需要额外量的NaH和1-氯-3-羟基丙烷)。将反应混合物冷却至室温和加水，用乙醚萃取水层，将合并的有机相用NaOH水溶液和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并在减压下浓缩。粗制产物原样用于下一步骤。
步骤2：将中间体9b-2(12.9g，70mmol)溶解在CH3CN/H2O(425mL)的1∶1混合物中。分批添加TEMPO(1094mg，7mmol，0.1当量)和双(乙酰氧基)碘苯(RAIB；56.4g，175mmol，2.5当量)，且将反应混合物在室温下搅拌过夜(可需要另外TEMPO和RAIB以完成氧化)。通过添加Na2S2O3水溶液停止反应，用DCM萃取水相且随后用Na2CO3水溶液萃取合并的有机层。用1M盐酸水溶液酸化之后，用DCM萃取水相。将合并的有机层用无水MgSO4干燥并在减压下浓缩，得到13.2g(96％)的中间体9b-3。使用如实施例2中所例示的程序将后者进一步转化成(rac)-顺式-4-氨基-6-氟-8-甲基苯并二氢吡喃-3-醇。通过制备型HPLC在ChiralpakAD柱(流动相：乙腈)上将所要的(3S，4S)-对映体((+)-前体10b)分离为第一流分。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.89(br.s.，2H)2.08(s，3H)3.83(br.s.，2H)4.04(d，J＝10.9Hz，1H)4.09(dd，J＝11.5，4.9Hz，1H)5.07(br.s.，1H)6.82(d，J＝9.6Hz，1H)7.07(d，J＝9.6Hz，1H)；[α]20 D＝+50.3°(c 0.38，MeOH).
实施例10a：(3S，4S)-4-氨基-6-氯-8-氟苯并二氢吡喃-3-醇((-)-前体11a)的合成
使用如用于(rac)-前体3的制备所例示的程序从4-氯-2-氟酚[CAS号：348-62-9]起始制备(rac)-顺式-4-氨基-6-氯-8-氟苯并二氢吡喃-3-醇。通过制备型SFC在ChiralpakAD-H柱(20×250mm，流动相：等梯度40％甲醇(包含0.2％异丙胺)/60％CO2，流速：50mL/分钟)上分离外消旋混合物，将所要的(3S，4S)-对映体((-)-前体11a)分离为第一流分(ee＞95％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.93(br.s.，2H)3.88(br.s.，2H)4.11-4.16(m，1H)4.18(dd，J＝11.3，4.3Hz，1H)5.22(d，J＝3.1Hz，1H)7.22(dd，J＝10.7，2.5Hz，1H)7.35(s，1H)；[α]20 D＝-32.0°(c 0.42，MeOH).
使用VCD测定绝对立体化学构型。
实施例10b：(3S，4S)-4-氨基-8-氟-6-甲基苯并二氢吡喃-3-醇((+)-前体11b)的合成
使用如用于(rac)-前体10b的制备所例示的程序从4-甲基-2-氟酚[CAS号：452-81-3]起始制备(rac)-顺式-4-氨基-8-氟-6-甲基苯并二氢吡喃-3-醇。通过制备型SFC利用ChiralpakAD-H柱(30×250mm，流动相：等梯度20％甲醇(与0.6％异丙胺)/20％CO2，流速：50mL/分钟)分离外消旋混合物，将所要的(3S，4S)-对映体((+)-前体11b)分离为第一流分。
(cc＞95％).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.82(br.s.，2H)2.20(s，3H)3.84(br.s，2H)4.04-4.12(m，2H)5.10(br.s.，1H)6.84(dd，J＝12.1，2.0Hz，1H)7.05(br.s.，1H)；[α]20 D＝+88.8°(c 0.18，MeOH).
使用VCD测定绝对立体化学构型。
实施例11：(3S，4S)-4-氨基-6-甲基苯并二氢吡喃-3-醇((-)-前体12)的合成
使用如用于(rac)-前体3的制备所例示的程序从6-甲基-4-苯并二氢吡喃酮[CAS号：39513-75-2]起始制备(rac)-顺式-4-氨基-6-甲基苯并二氢吡喃-3-醇。通过制备型SFC利用ChiralpakAD-H柱(30×250mm，流动相：等梯度17％甲醇(含0.5％异丙胺)/83％CO2，流速：50mL/分钟)分离外消旋混合物，将所要(3S，4S)-对映体((-)-前体12)分离为第二流分(ee＞95％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.78(br.s.，2H)2.20(s，3H)3.77-3.84(m，2H)3.94(ddd，J＝10.7，2.4，1.3Hz，1H)3.96-4.03(m，1H)5.00(br.s.，1H)6.58(d，J＝8.2Hz，1H)6.88(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)7.19(d，J＝2.0Hz，1H)；[α]20 D＝-18.7°(c0.43，MeOH).
使用VCD测定绝对立体化学构型。
实施例12：(4S，5R)-4-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-5-醇((+)-前体13)的合成
步骤1：将6，7-二氢-5H-苯并[b]噻吩-4-酮(起始原料12-1，[CAS号：13414-95-4]；39g，256mmol，1.0当量)的THF(150mL)溶液逐滴加至在氩氛围下于-78℃的双(三甲基甲硅烷基)氨化钠(NHMDS；307mL在THF中的1M溶液，307mmol，1.2当量)和THF(200mL)的混合物中，将反应混合物在-78℃下搅拌另外30分钟。逐滴加入(+)-(8，8-二氯-樟脑磺酰基)氧氮杂环丙烷(94g，307mmol，1.2当量)的THF(300mL)溶液。在-78℃下搅拌二小时之后，通过添加过量乙酸将反应混合物停止反应且使加热至室温。添加水和乙酸乙酯，并将水相分离和用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用无水MgSO4干燥并在减压下浓缩。将残余物再溶解于二氯甲烷(300mL)中，且与庚烷(500mL)一起研磨，通过过滤除去沉淀物和用二异丙醚洗涤。将滤液在减压下浓缩，通过硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：庚烷→庚烷/乙酸乙酯4∶6)，得到50g(116％)的不纯中间体12-2。粗制产物原样用于下一步骤。
步骤2：将0-苄基羟胺盐酸盐(41g，256mmol，1.0当量)加至粗制中间体12-2(50g)的吡啶(500mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过周末。将混合物蒸发且与甲苯共蒸发二次。将残余物再溶解于乙酸乙酯中，将有机相用5％柠檬酸水溶液和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并在减压下浓缩，得到72g的粗制中间体12-3。
步骤3：将硼烷甲硫醚复合物(198mL，在THF中的1M溶液395mmol，1.54当量)逐滴加至在0℃下的粗制中间体12-3(72g)的THF(1升)溶液中。将反应混合物在回流温度下搅拌过夜。通过蒸馏部分除去溶剂之后(反应烧瓶装备有蒸馏冷凝器)，将反应在回流温度下进一步搅拌直到完全转化。反应混合物在冰浴中冷却且通过谨慎地加水停止反应。用NaCl使水相饱和且用甲基四氢呋喃萃取数次。将合并的有机相用无水MgSO4干燥并在减压下浓缩，得到8∶2顺式/反式-异构混合物。通过硅胶柱层析(洗脱液：二氯甲烷→二氯甲烷/在甲醇中的7M氨96∶4)分离所要的顺式-异构体，获得17.8g(40％经过3步骤，60％ee(ee系在用(+)-(S)-扁桃酸)形成酰胺之后通过液相层(LC)析测定)。(+)-前体13(17.7g，105mmol，1.0当量)用(+)-(S)-扁桃酸(16g，
步骤1：将酮13-1([CAS号：13368-65-5]；430g，3.83mol，1.0当量)和对-甲苯磺酸单水合物(pTSA.H2O；72.9g，0.38mol，0.1当量)在乙酸异丙烯酯(2.5升)中于100℃下回流6小时。将反应混合物冷却至室温之后，加水。将有机层分离和用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，用无水NaSO4干燥并在真空下浓缩，得到530g(90％)的所要的异构体13-2A和不要的异构体13-2B的7∶10混合物(异构体比例通过1H NMR测定)。此混合物原样用于下一步骤。
105mmol，1.0当量)的甲醇再结晶过夜。过滤出白色固体。浓缩滤液且将所得残余物再结晶。合并二批次且溶解在3M NaOH水溶液中。用二氯甲烷萃取水相，将合并的有机层用无水MgSO4干燥并在减压下浓缩，得到11.5g(65％)的对映异构纯的(+)-前体13(ee＞95％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)
δppm 1.78.2.03(m，2H)2.20(br.s.，3H)2.76(ddd，J＝16.6，9.4，6.2Hz，1H)2.93(dd，J＝16.6，5.3Hz，1H)3.80-4.00(m，2H)6.94(d，J＝5.0Hz，1H)7.13(d，J＝5.3Hz，1H)；[α]20 D＝+59.6°(c 0.49，MeOH).
使用VCD测定绝对立体化学构型。
实施例13：(1S，2R，6R)-2-羟基-6-甲基环己胺盐酸盐((-)-前体14b)的合成
步骤2：将异构混合物13-2A和13-2B(106.2g，0.95mol，1.0当量)溶解在乙酸酐(400mL)中。以反应温度维持在30℃和40℃之间的速率逐滴添加浓硝酸(61mL，0.95mol，1.0当量)。添加完成之后，将反应在室温下搅拌2小时。TLC显示反应完成(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯5∶1，Rf＝0.4，二点，接近地)。将反应混合物逐滴加至NaHCO3饱和水溶液(79.8g NaHCO3在水中，0.95mol，1.0当量)。用乙酸乙酯萃取混合物，将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将粗制产物以硅胶柱层析纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯97∶3→91∶9)，得到12.5g(11％)的中间体13-3(第二点)(secondspot)。
步骤3：将NaBH4(40g，1.03mol，1.3当量)在室温下分批加至中间体13-3(125g，795mmol，1.0当量)的无水甲醇(3.0升)溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物用10％KHSO4水溶液中和至pH约7且在减压下浓缩。加水并用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并在减压下浓缩，得到中间体13-4和其差向异构醇的1∶1混合物。通过制备型SFC利用ChiralpakAD-5微米柱(30×250mm，流动相：等梯度20％异丙醇/80％CO2，流速60mL/分钟)分离二种差向异构体，获得29g(22％)作为第一流分的所要的异构体13-4。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.99(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10(m，1H)，1.50(m，2H)，1.75-1.91(m，2H)，2.01(m，1H)，2.50(m，1H)，2.85(br.s，1H)，4.20(dd，J＝11.6，2.0Hz，1H)，4.51(s，1H).
步骤4：将13-4(29g，169.6mmol，1.0当量)的乙酸乙酯(1.25升)溶液用作为催化剂的阮内镍(32g)在大气压下于5℃氢化5小时。氢气(3.0当量)吸收之后，过滤出催化剂。将在二氧六环中的盐酸溶液加至在0℃下的滤液中，将所得混合物搅拌30分钟。在减压下部份除去溶剂，通过过滤收集沉淀物并用石油醚和乙醚洗涤，得到20.9g(74％)的(-)-前体14b(ee＞95％，ee通过(S)-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基-苯基乙酰氯形成酰胺之后以LC测定)。
1H NMR(400MHz，McOD)δppm 1.01(d，J＝6.5Hz，3H)1.04-1.19(m，1H)1.42-1.60(m，2H)1.70-1.81(m，1H)1.81-2.01(m，1H)1.81-2.01(m，1H)2.79(dd，J＝10.8，3.0Hz，1H)4.02-4.06(m，1H)；[α]20 D＝-0.53°(c 1.01，MeOH).
下述为作为导致引入如前述定义的R3的结构单元所需要的羧酸和碳酸酯前体。那些为不是商业上所供应而可利用的羧酸和碳酸酯前体，可根据文献程序(前体23和24)或通过实施例14中所述的程序(前体22)合成。
实施例14：(S)-2-(1-氰基环丙烷甲酰氨基)-3，3-二甲基-丁酸(前体22)的合成
根据文献程序从前体19起始合成胺14-1。
步骤1：将HATU(3.56g，9.35mmol，1.15当量)加至在-20℃下的14-1(1.8g，8.13mmol，1.0当量)、1-氰基环丙烷羧酸(0.90g，8.13mmol，1.0当量)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(DIPEA；3.15g，8.13mmol，1.0当量)的DMF(80mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌一小时。添加乙酸乙酯，将有机相用NaHCO3饱和溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并在减压下浓缩，得到1.83g(72％)的粗制中间体14-2。其原样用于下一步骤。
步骤2：中间体14-2(1.83g，5.81mmol，1.0当量)在甲醇中的溶液在大气压于25℃下用作为催化剂的Pd(Pd/C 10％)氢化3小时。反应混合物通过硅藻土过滤并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：二氯甲烷/甲醇/乙酸97∶2∶1)，得到0.75g(58％)的前体22。(观察到在上述的合成顺序的实行期间，已发生广泛的外消旋作用)1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.07(s，9H)1.56(d，J＝3.7Hz，2H)1.63-1.79(m，2H)4.41(d，J＝9.0Hz，1H)6.87(d，J＝8.8Hz，1H)11.12(br.s.，1H)
下述为如前述定义的式R4-M的前体代表性实例，其用于Suzuki或Stille交叉偶合反应。不是商业上所供应而可利用的那些前体，可根据文献程序(前体25和26)或通过实施例15和16中所述的程序(前体27、28、36和37)合成。
实施例15：2-异丙基-5-(三丁基甲锡烷基)噻唑(前体27)的合成
经过二小时的时间将二异丙基酰胺锂(LDA；245mL的2.5M溶液，613.2mmol，1.2当量)加至在-78℃下的2-异丙基噻唑([CAS号：15679-10-4]；65g，511mmol，1.0当量)的无水THF(1.3升)溶液中。在此温度下搅拌一小时之后，逐滴添加氯化三丁基锡(111mL，408.8mmol，0.8当量)。经过约三小时使反应混合物逐渐地加热至室温，随的用NH4Cl饱和水溶液将混合物停止反应且用乙醚稀释。将有机层分离和用乙醚萃取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥并在减压下浓缩，得到51g(24％)的前体27。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm0.90(t，J＝7.3Hz，9H)1.06-1.16(m，6H)1.25-1.39(m，6H)1.42(d，J＝7.0Hz，6H)1.48-1.61(m，6H)3.38(spt，J＝6.9Hz，1H)7.60(s，1H).
类似于前体27，从2-环丙基噻唑[CAS号：1159821-56-3]起始，但使用正丁基锂作为碱合成前体28。
实施例16：2-环丙基-6-甲基-4-(4，4，5，5，-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(前体36)的合成
将2-环丙基-6-甲基吡啶([CAS号：41765-00-8]；1.99g，14.9mmol，1.0当量)、二硼酸二频哪醇酯(Bis(pinacolato)diboron)(Pin2B2；3.79g，14.9mmol，1.0当量)和4，4’-二-叔丁基-2，2’-联吡啶(dtbpy；0.08g，0.30mmol，0.02当量)在辛烷(25mL)中的混合物用氮气吹洗。添加氯-1，5-环辛二烯铱(I)二聚体([IrCl(COD)]2；0.10g，0.149mmol，0.01当量)，且将反应混合物在80℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温并用二氯甲烷稀释。加水并将混合物搅拌15分钟。用二氯甲烷萃取水相(6次)，将合并的有机相用无水MgSO4干燥并在减压下浓缩，得到3.7g(95％)的粗制前体36。在没有进一步纯化下使用后者。
类似于前体36，从2，6-二甲基吡啶[CAS号：108-48-5]起始合成前体37。
下列实施例举例说明式I化合物的典型合成。对应的NMR数据和/或熔点列在表2中。
实施例17：化合物7的合成
步骤1：将(-)-前体1(12.5g，32.5mmol，1.0当量)的无水THF(100mL)溶液在氮气下冷却至-78℃。慢慢地添加双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(LHMDS；68.3mL在THF中的1M溶液，68.3mmol，2.1当量)。在-78℃下30分钟之后，将2-氟苯甲溴(4.19mL，34.2mmol，1.05当量)一次性加至反应混合物中。在-78℃下继续搅拌90分钟。添加乙酸(1mL)和水，使混合物加热至室温。添加乙酸乙酯，将有机相分离且用10％柠檬酸溶液、NaHCO3饱和水溶液和盐水连续地洗涤，用无水MgSO4干燥并在减压下浓缩。将粗制产物以硅胶柱层析纯化(洗脱液：庚烷→庚烷/乙酸乙酯7∶3)，得到10.7g(67％)的中间体17-1。
步骤2：将NaOH(33.5mL的1M水溶液，33.5mmol，5.0当量)加至含中间体17-1(3.3g，6.7mmol，1.0当量)的甲醇(20mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在减压下部分浓缩，然后用10％柠檬酸溶液酸化至pH约2-3。过滤出白色的沉淀物，用水洗涤和在高真空下干燥。粗制中间体17-2(3.33g，96％)原样用于下一步骤。
步骤3：将咪唑(3.08g，45.2mmol，7.0当量)和叔-丁基二甲甲硅烷基氯(4.87g，32.4mmol，5.0当量)加至含中间体17-2(3.33g，6.47mmol，1.0eq)的DMF(650mL)溶液中。将反应在室温下搅拌过夜。添加甲醇(30mL)且继续搅拌直到液相层析-质谱(LCMS)显示羧酸的完全TBDMS-去保护。将乙酸乙酯和10％柠檬酸溶液加至反应混合物中。将有机相分离，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并在减压下浓缩。将粗制产物以硅胶柱层析纯化(洗脱液：庚烷→庚烷/乙酸乙酯7∶4)，得到3.7g(91％)的纯中间体17-3。
步骤4：将三乙胺(0.89g，8.83mmol，1.2当量)、HATU(2.94g，7.73mmol，1.05当量)和(+)-前体2(1.54g，7.73mmol，1.05当量)连续地加至中间体17-3(4.60g，7.36mmol，1.0当量)的DMF(70mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌一小时。添加氟化四丁基铵(TBAF，73.64mL在THF中的1M溶液，73.64mmol，10.0当量)，并将反应混合物在50℃下搅拌直到完成TBDMS-去保护。通过将Na2CO3饱和水溶液加至反应混合物沉淀中间体17-4。过滤出沉淀物，用水洗涤且在高真空下干燥。粗制产物原样用于下一步骤。
步骤5：将中间体17-4(400mg，0.61mmol，1.0当量)、前体34(303mg，1.83mmol，3.0当量)、四(三苯膦)钯(Pd(PPh3)4(141mg，0.12mmol，0.2当量)和Na2CO3(2.74mL的2M水溶液，5.47mmol，9.0当量)在二氧六环(3mL)中的混合物在氩气下于110℃搅拌30分钟(为了防止副产物的形成，必须采用短的反应时间)。然后在冰浴中将反应混合物快速地冷却并添加Na2CO3饱和水溶液。用乙酸乙酯萃取水层，将合并的有机相用无水MgSO4干燥并在减压下浓缩。粗制中间体17-5原样用于下一步骤。
步骤6：将粗制中间体17-5溶解在于异丙醇中的5至6M HCl溶液中，并在室温下搅拌直到完成去保护(约30分钟，为了防止副产物的形成，反应时间必须保持尽可能地短)。将反应混合物用Na2CO3饱和水溶液碱化和用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水洗涤，用无水MgSO4干燥并在减压下浓缩，得到粗制中间体17-6，其原样用于下一步骤而没有纯化。
步骤7：将三乙胺(246mg，2.43mmol，4.0当量)和HATU(266mg，0.69mmol，1.15当量)连续地加至粗制中间体17-6和前体18(132mg，0.69mmol，1.15当量)在DMF(8mL)中的混合物。将反应混合物在室温下搅拌二小时。添加乙酸乙酯，将有机相用Na2CO3饱和溶液和水洗涤，用无水MgSO4干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇97∶3)，得到144mg(31％从中间体17-4开始)的化合物7。
类似于化合物7制备化合物99和100。类似于化合物7制备化合物8、10、13、16、26和27，但使用包括TFA介导的Boc-去保护步骤的步骤6，使用如实施例27中的步骤2所述的程序。类似于化合物7制备化合物11，但使用如实施例23中所述的Stille交叉偶合反应和实施例27中的步骤2所述的TFA介导的Boc-去保护步骤。
实施例18：化合物33的合成
步骤1：将HATU(2.36g，6.22mmol，1.1当量)加至中间体17-3(3.53g，5.65mmol，1.0当量)、(+)-前体8(1.04g，5.65mmol，1.0当量)和三乙胺(1.72g，16.95mmol，3.0当量)的DMF(25mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌一小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用10％柠檬酸溶液、Na2CO3饱和溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并在减压下浓缩，得到4.48g(96％)的粗制中间体18-1。粗制产物原样用于下一步骤。
步骤2：将中间体18-1(4.33g，5.48mmol，1.0当量)、前体34(1.82g，10.96mmol，2.0当量)、Pd(PPh3)4(0.63g，0.55mmol，0.1当量)和Na2CO3(30mL的2M水溶液，60.3mmol，11.0当量)在二氧六环(100mL)中的混合物在氮气下于100℃搅拌50分钟(为了防止副产物的形成，反应时间必须保持尽可能地短)。然后在冰浴中将反应混合物快速地冷却和添加Na2CO3饱和水溶液。用乙酸乙酯萃取水层，将合并的有机相用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇95∶5)，得到4.95g(92％)的中间体18-2。
步骤3：将TBAF(10.9mL在THF中的1M溶液，10.97mmol，2.0当量)加至中间体18-2(4.56g，5.49mmol，1.0当量)的THF(30mL)溶液中。在50℃下搅拌反应混合物直到完成去保护。加水，过滤出沉淀物，用水充分地洗涤且在高真空下干燥，得到3.77g(86％)的中间体18-3。
根据实施例17中的步骤6和步骤7所述的程序将中间体18-3进一步转化成化合物33。
类似于化合物33制备化合物35。
实施例19：化合物66的合成
使用如中间体17-5的制备所例示的程序制备中间体19-1。
将NaI(984mg，6.56mmol，5.5当量)和氯三甲基硅烷(TMSCl；584mg，5.37mmol，4.5当量)加至中间体19-1的乙腈(10mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌二小时。添加甲醇和NaOH水溶液(12mL的1M NaOH溶液，11.9mmol，10.0当量)，继续搅拌另30分钟。在减压下部分浓缩反应混合物，添加乙酸乙酯和水。分离水层并用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用MgSO4干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇93∶7)，得到360mg(50％)的中间体19-2。
根据如实施例17中的步骤7所述的程序将中间体19-2转化成化合物66。
类似于化合物66制备化合物36、40、85和92。
实施例20：化合物96的合成
步骤1：将(-)-前体1(54.0g，131mmol，1.0当量)的无水THF(1000mL)溶液在氮气下冷却至-70℃。超过一小时期间逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(306.8mL的在THF中的1M溶液，307mmol，2.35当量)，其后将反应混合物搅拌额外四小时。经过一小时将2-氟苄基碘(34.0g，144mmol，1.1当量)的THF(100mL)溶液加至反应混合物中。在-70℃下持续搅拌60分钟。添加丙酸和水，使混合物加热至室温。用乙酸乙酯萃取混合物，将有机相用水洗涤，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗制产物以硅胶柱层析纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯40∶1)，得到46.3g(72％)的中间体20-1。
步骤2：将LiOH(1.4升的1M水溶液，1.4mol，5.0当量)逐滴加至在室温下的中间体20-1(140g，284mmol，1.0当量)的甲醇(3.5升)溶液。将反应混合物在室温下搅拌直到不再有起始原料留下。将反应混合物在减压下浓缩和过滤。过滤出沉淀物，用水洗涤和在真空下于50℃干燥，得到120g(82％)的中间体20-2。
步骤3：向3升反应烧瓶中装入水且在N2下于回流温度搅拌30分钟。将水冷却至40℃之后，连续地添加甲醇(300mL)，中间体20-2(100g，194mmol，1.0当量)、Na2CO3(83g，783mmol，4.0当量)、Pd(OAc)2(661mg，2.9mmol，0.015当量)和前体30(60g，392mmol，2.0当量)。用N2将反应混合物除气且加热至75℃经过10分钟。将反应混合物在75℃下搅拌30分钟且然后冷却到室温。过滤出沉淀物，用水/甲醇混合物(3∶1，100mL)洗涤和在真空下于50℃干燥，得到108g(99％)的中间体20-3。
步骤4：使用如实施例17中步骤3所述的程序将中间体20-3转化成中间体20-4，具有70％产率。
步骤5：将三乙胺(2.67g，38.7mmol，3.0当量)逐滴加至中间体20-4(8.45g，12.9mmol，1.0当量)、HATU(5.15g，13.6mmol，1.05当量)和(-)-前体14(2.25g，13.6mmol，1.05当量)的乙腈(20mL)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌一小时之后，通过添加Na2CO3/NaHCO3水溶液将反应溶液的pH调整至8-9。用乙酸乙酯进行萃取，将合并的有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥且在减压下浓缩，得到12.4g(86％)的中间体20-5。
步骤6：将含中间体20-5(12.44g，16.3mmol，1.0当量)和NaI(15.86g，105.8mmol，6.5当量)的乙腈(130mL)混合物在0-5℃下搅拌。经过一小时期间逐滴添加TMSCl(9.76g，89.5mmol，5.5当量)在乙腈(20mL)中的溶液。继续搅拌直到完成Boc-去保护(约90分钟)。经过五小时将TBAF(163mL的在THF中的2M溶液，326mmol，20.0当量)在0-5℃下逐滴加至反应混合物。将反应混合物在30℃下搅拌过夜。通过添加Na2CO3/NaHCO3水溶液将pH调整至8-9。用二氯甲烷进行萃取，将合并的有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：二氯甲烷/甲醇50∶1)，得到8.0g(90％)的中间体20-6。
步骤7：根据如实施例17中步骤7所述的程序将中间体20-6转化成化合物96。
类似于化合物96制备化合物45、52、93和67。
关于化合物52，结构为：
关于化合物93，其合成系与上述至步骤4的步骤相同，但至于步骤5，用中间体20-4开始，该合成如下：
步骤5：将三乙胺(31g，306mmol，2.0当量)逐滴加至含中间体20-4(27.2g，153mmol，1.0当量)、HATU(61.2g，161mmol，1.05当量)和(+)-前体13(2.25g，13.6mmol，1.05当量)的乙腈(700mL)的混合物中。反应混合物在室温下搅拌一小时之后，通过添加Na2CO3/NaHCO3水溶液将反应溶液的pH调整至8-9。用乙基甲基叔-丁基醚进行萃取，将合并的有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到122g(99％)的中间体20-7。
步骤6：将含中间体20-7(122g，152mmol，1.0当量)和NaI(149g，996mmol，6.5当量)的乙腈(1200mL)混合物在0-5℃下搅拌。经过一小时的时间逐滴添加TMSCl(91.5g，842mmol，5.5当量)的乙腈(200mL)溶液。继续搅拌直到完成Boc-去保护(约30分钟)。经过5小时在0-5℃下将TBAF(1600mL在THF中的2M溶液，3.04mol，20.0当量)逐滴加至反应混合物中。将反应混合物在25-30℃下搅拌过夜。通过添加Na2CO3/NaHCO3水溶液将pH调整至8-9。用二氯甲烷进行萃取，将合并的有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：二氯甲烷/甲醇50∶1)，得到77g(86％)的中间体20-8。
步骤7：将三乙胺(26.4g，264mmol，2.0当量)加至HATU(52.2g，137mmol，1.05当量)、中间体20-8(77g，131mmol，1.0当量)和前体18(25.9g，137mmol，1.05当量)的(770mL)DMF的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加Na2CO3水溶液和水，将混合物搅拌30分钟。过滤出沉淀物，用水洗涤和在真空下于50℃干燥，得到83g的粗制化合物93。在水/乙醇混合物中再结晶之后，获得78g(79％)的化合物93。
实施例21化合物64的合成
使用如用于中间体17-3的制备所例示的程序制备中间体21-1。
步骤1：将三乙胺(119mg，1.18mmol，1.2当量)、HATU(412mg，1.09mmol，1.1当量)和(+)-前体8(199mg，1.18mmol，1.1当量)连续地加至中间体21-1(681mg，0.99mmol，1.0当量)的乙腈(10mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌一小时。将NaI(961mg，6.41mmol，6.5当量)和TMSCl(589mg，5.42mmol，5.5当量)连续地加至反应混合物中，继续搅拌直到完成Boc-去保护作用(约2小时)。然后添加TBAF(11.8mmol，11.8mL在THF中的1M溶液，12.0当量)，并将反应混合物在60℃下搅拌过夜。添加Na2CO3饱和水溶液，过滤出沉淀物和用水充分地洗涤。将粗制产物以硅胶柱层析纯化(洗脱液：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇90∶10)，得到288mg(46％)的中间体21-2。
步骤2：将三乙胺(91mg，0.90mmol，2.0当量)和HATU(179mg，0.47mmol，1.05当量)连续地加至中间体21-2(288mg，0.45mmol，1.0当量)和前体18(89mg，0.47mmol，1.05当量)的DMF(4mL)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过添加Na2CO3饱和水溶液将中间体21-3沉淀。过滤出沉淀物，用水洗涤和在高真空下干燥，得到330mg(90％)的粗制中间体21-3。
步骤3：将中间体21-3(165mg，0.203mmol，1.0当量)、前体30(62mg，0.406mmol，2.0当量)、Pd(PPh3)4(23mg，0.020mmol，0.1当量)和Na2CO3(0.91mL的2M水溶液，1.83mmol，9.0当量)在二氧六环(2mL)中的混合物在氩气下于110℃搅拌15分钟。然后在冰浴中将反应混合物快速地冷却并添加Na2CO3饱和水溶液。过滤出沉淀物，用水洗涤和在减压下干燥。将粗制产物以硅胶柱层析纯化(洗脱液：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇95∶5)，得到115mg(67％)的化合物64。
类似于化合物64制备化合物41、54、62、63、65和94。
实施例22化合物44的合成
使用如用于中间体17-4的制备所例示的程序制备中间体22-1。使用如实施例19中所述的Boc-去保护程序将中间体22-1转化成中间体22-2。分别地使用来自如实施例21中所述的步骤2和步骤3的程序将后者通过中间体22-3转化成化合物44。
类似于化合物44制备化合物12、18、20、21、22、23、24、25、29、30、31、39、42、43、46、48、49和91。
实施例23：化合物32的合成
将中间体22-3(230mg，0.301mmol，4.0当量)、前体27(501mg，1.21mmol，4.0当量)、Pd(PPh3)4(35mg，0.030mmol，0.1当量)和LiCl(26mg，0.603mmol，2.0当量)在二氧六环(3mL)中的混合物在氩气下于85℃搅拌40分钟。在冰浴中冷却反应混合物且添加过量水。过滤出沉淀物，用水洗涤和在减压下干燥。将粗制产物以硅胶柱层析纯化(洗脱液：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇96∶4)，得到137mg(56％)的化合物32.。
类似于化合物32制备化合物14、28和29。
实施例24：化合物38的合成
将化合物32(50mg，0.06mmol，1.0当量)的甲醇(6mL)溶液在25℃下用Pd(Pd/C 10％，50mg)作为催化剂氢化(1.0atm的氢气)90分钟。反应混合物通过硅藻土过滤，在减压下浓缩滤液，得到31mg(61％)的化合物38。
实施例25：化合物17的合成
使用中间体17-3的制备所例示的程序制备中间体25-1。
步骤1：将HATU(1.25g，3.30mmol，1.05当量)加至三乙胺(954mg，9.42mmol，3.0当量)、(+)-前体2(519mg，3.14mmol，1.0当量)和中间体25-1(2.0g，3.14mmol，1.0当量)的DMF(10mL)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加乙酸乙酯，将有机相用Na2CO3饱和水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并在减压下浓缩。将粗制产物以硅胶柱层析纯化(洗脱液：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇99∶3)，得到1.67g(68％)的中间体25-2。
步骤2：将中间体25-2(1.67g，2.13mmol，1.0当量)和TBAF(32.0mL在THF中的1M溶液，32.0mmol，15.0当量)在THF(40mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯和盐水加至反应混合物。将有机层分离，用水充分地洗涤和干燥，得到1.47g(100％)的粗制中间体25-3。粗制产物原样用于下一步骤。
步骤3：使用如实施例27中步骤2所述的程序将中间体25-3转化成中间体25-4，包括TFA介导的Boc-去保护步骤。分别地使用来自如实施例21中所述的步骤2和步骤3的步骤将后者转化成化合物17。
类似于化合物17制备化合物15和87。类似于化合物17制备化合物37，但是包括如实施例17中步骤6所述的HCl介导的Boc-去保护步骤。
实施例26：化合物51的合成
步骤1：将(-)-前体1(10.0g，26.0mmol，1.0当量)、前体34(6.5g，39.0mmol，1.5当量)和NaHCO3水溶液(21.9g在50mL的水中，260.2mmol，10当量)的二氧六环(200mL)混合物在氩气下于室温搅拌。添加Pd(PPh3)4(1.5g，1.3mmol，0.05当量)并将反应混合物在80℃下搅拌1小时且然后冷却到室温。添加乙酸乙酯，接着添加Na2CO3饱和水溶液。将有机层和水层分离，将有机层用盐水洗涤，并用无水MgSO4干燥，得到第一批粗制中间体26-2。用2M HCl溶液将水层酸化至pH约2并用乙酸乙酯洗涤。随后用Na2CO3粉将pH调整至pH约6并用乙酸乙酯进行萃取。将合并的有机相用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩，得到粗制内酯水解副产物(中间体26-1)。此在甲苯中于Dean-Stark条件下回流直到再内酯化作用完全。在减压下除去溶剂之后，获得第二批的粗制中间体26-2。将二批次合并和通过硅胶柱层析纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯90∶10→30∶70)，得到7.9g(71％)的纯中间体26-2。
步骤2：根据如实施例17中步骤1所述的程序将内酯26-2转化成中间体26-3。通过硅胶柱层析(洗脱液：庚烷→庚烷/乙酸乙酯5∶5)的纯化产生中间体26-3，具有73％产率。
步骤3：将NaOH(124.5mL的1M水溶液，124.5mmol，9.3当量)加至中间体26-3(7.18g，13.5mmol，1.0当量)的THF(120mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下部分浓缩，然后用10％柠檬酸水溶液酸化直到pH约6。用二氯甲烷萃取水相，将合并的有机相用无水MgSO4干燥并在减压下浓缩，得到7.40g(99％)的中间体26-4。
步骤4：根据如实施例17中步骤3所述的程序将中间体26-4转化成中间体26-5。通过硅胶柱层析(洗脱液：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇96∶4)的纯化，得到中间体26-5，具有84％产率。
步骤5：使用如实施例21中步骤1所述的程序将中间体26-5转化成中间体26-6。使用如实施例17中步骤7所述的程序将后者转化成化合物51。
类似于化合物51制备化合物50、58、59、80、89和95。根据如实施例33中所述的程序，氯化化合物51产生化合物60。
实施例27：化合物86的合成
步骤1：使用如实施例17中步骤4所述的程序使中间体26-5与消旋(rac)-前体4反应。将粗制反应产物悬浮在回流温度下的乙腈和甲醇(1∶1)的混合物中。冷却至0℃之后，过滤出沉淀物，得到白色粉末的中间体27-1A和中间体27-1B的1∶1混合物(71％)。此混合物原样用于下一步骤。
步骤2：将TFA(10mL，135mmol，129当量)加至中间体27-1A和中间体27-1B(765mg，1.04mmol，1.0当量)在二氯甲烷(200mL)中的1∶1混合物中。将反应混合物在室温下搅拌直到LCMS显示完全转化(约30分钟，为了防止副产物的形成，反应时间必须保持尽可能短)。添加Na2CO3饱和水溶液，分离各层，用二氯甲烷萃取水层，合并的有机相用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱液：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇93∶7)分离两种异构体，得到320mg(48％)的中间体27-2A(第一流分)和298mg(45％)的中间体27-2B(第二流分)。
使用如实施例17中步骤7所述的程序将中间体27-2A转化成化合物86。
实施例28：化合物61的合成
根据如实施例17中步骤4所述的程序使中间体28-1(类似于中间体26-5制备)与(-)-前体11a反应，得到中间体28-2。随后应用如实施例19中所述的程序完成Boc-去保护。使用如实施例17中步骤7所述的程序将中间体28-3进一步转化成化合物61。
类似于化合物61制备化合物56、98、101和102。
实施例29：化合物90的合成
步骤1：使用如实施例17中步骤1所述的程序将内酯29-1[CAS号：165453-05-4]转化成中间体29-2，具有62％产率。
步骤2：将中间体29-2(290mg，558mmol，1.0当量)溶解在MeOH(15mL)中并在H-立方体中用呈催化筒的10％Pd/C氢化。氢化通过在大气压下以1mL/分钟的流速将反应溶液泵送通过H-立方体而实施。溶剂蒸发之后，获得230mg(96％)的中间体29-3。
步骤3：将中间体29-3(1.38g，3.36mmol，1.0当量)溶解无水二氯甲烷在中。添加N-苯基-双-(三氟甲烷磺酰亚胺(sulfonimide))(1.44g，4.03mmol，1.2当量)和Cs2CO3(1.31g，4.03mmol，1.2当量)，且将所得悬浮液在室温下搅拌16小时直到根据LCMS分析为完全转化。将混合物用二氯甲烷稀释和用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，将有机相用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗制产物以硅胶柱层析纯化(洗脱液：异己烷/乙酸乙酯)，得到1.74g(92％)的中间体29-4。
步骤4：将中间体29-4(1.55g，2.78mmol，1.0当量)溶解在THF(25mL)中，接着添加LiOH(5mL的1M水溶液，5.0mmol，1.8当量)和MeOH(10mL)。使反应留在室温下搅拌1小时。将溶剂与甲苯共蒸发且在真空中干燥，将残余物和咪唑(3.79g，55.6mmol，20.0当量)溶解在无水DMF(10mL)中。添加TBDMSCl(4.19g，27.8mmol，10.0当量)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。添加MeOH并继续搅拌2小时直到LCMS显示羧酸的完全TBMS-去保护。将混合物用乙酸乙酯稀释和用盐水洗涤。将有机相在减压下浓缩及通过硅胶柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇)纯化产物，得到1.68g(87％)的中间体29-5。
步骤5：将DIPEA(1.5mL，8.65mmol，4.0当量)加至中间体29-5(1.5g，2.16mmol，1.0当量)、(-)-前体16(437mg，3.03mmol，1.4当量)和(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBOP，1.35g，2.59mmol)的无水DMF(15mL)的搅拌溶液中。二小时之后将混合物用二氯甲烷(50mL)稀释和用NaHCO3水溶液洗涤、干燥和浓缩至干，得到粗制中间体29-6，其原样用于下一步骤。
步骤6：将粗制中间体29-6、前体34的HCl盐(109mg，0.55mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(35mg，0.055mmol)和DIPEA(288mg，2.23mmol)在二甲氧基乙烷/水/乙醇7∶3∶1混合物中的悬浮液在70℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，通过硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：己烷/乙酸乙酯93∶7→40∶60)，得到360mg(21％经过二步骤)的中间体29-7。
步骤7：将HCl(1.25mL的在二氧六环中的4M溶液)加至中间体29-7(180mg，0.23mmol，1.0当量)在二氧六环(5mL)和甲醇(1mL)中的溶液。在室温下搅拌40分钟之后，将混合物浓缩至干且在真空下干燥残余物。将残余物再溶解于DMF(10mL)中，添加前体18(51mg，0.27mmol，1.2当量)，PyBOP(142mg，0.27mmol，1.2当量)和DIPEA(121mg，0.94mmol，4.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌四小时。添加二氯甲烷，将有机层用NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥并在减压下浓缩。通过制备型反相HPLC的纯化，得到79mg(46％)的化合物90。
实施例30：化合物84的合成
步骤1：将溶解在N，N-二甲基乙酰胺(DMA；11mL)中的中间体29-4(430mg，0.765mmol)与2-乙基噻唑([CAS号：15679-09-1]；433mg，3.83mmol，5.0当量)、KOAc(113mg，1.17mmol，1.5当量)和Pd(PPh3)4(44mg，38.3μmol，0.05当量)一起装入微波小瓶中。用N2将反应混合物除气且然后在微波炉中于150℃下加热一小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用1M HCl水溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯)，得到169mg(42％)的中间体30-1。
步骤2：将HCl(10mL在二氧六环中的4M溶液)加至中间体30-1(169mg，0.323mmol，1.0当量)，将混合物在室温下搅拌一小时。将反应混合物冷冻干燥过夜。将残余物再溶解于二氯甲烷(10mL)中，接着添加前体18(67mg，0.355mmol，1.1当量)和DIPEA(281微升，1.62mmol，5.0当量)。将反应混合物冷却至0℃，添加HATU(129mg，0.339mmol，1.05当量)且在室温下继续搅拌3小时。用1M HCl、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤反应混合物。将有机相用Na2SO4干燥，且在减压下浓缩，得到185mg(96％)的中间体30-2。
步骤3：根据如实施例29中步骤4所述的程序将中间体30-2转化成中间体30-3(49％产率)。
步骤4：将HATU(74mg，194μmol，1.1当量)加至在0℃下的中间体30-3(128mg，176μmol，1.0当量)、(-)-前体16(38mg，264μmol，1.5当量)和DIPEA(153微升，880μmol，5.0当量)的D℃M(5mL)溶液中。将反应混合物搅拌至室温经2小时。将反应混合物用DCM稀释并用1M HCl水溶液、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯)，得到35mg(23％)的中间体30-4。
步骤5：将中间体30-4(35mg，41μmol，1.0当量)在CH3CN(3mL)中的溶液冷却至0℃。逐滴添加HF(170微升)且在室温下继续搅拌2小时。通过小心添加NaHCO3饱和水溶液接着加入乙酸乙酯停止反应。分离二相，将有机相用NaHCO3饱和水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥和在减压下蒸发。通过反相制备型HPLC纯化残余物，产生10mg(31％)的化合物84。
实施例31：化合物87的合成
步骤1：根据实施例29中步骤6所述的程序使中间体29-4与前体34反应。
步骤2：使用如实施例29中步骤4所例示的程序将中间体31-1转化成中间体31-2。
步骤3：使用如用于实施例29中步骤5所述的程序使中间体31-2与(-)-前体15反应，得到中间体31-3。根据来自实施例29中步骤7的程序将后者转化成化合物87。
类似于化合物87制备化合物83，但使用如实施例30步骤1中所述的Heck交叉偶合反应。
实施例32：化合物4的合成
步骤1：将(+)-前体2(10.0g，60.5mmol，1.0当量)加至在-10℃下的3-(3-氯苯基)丙酸(11.2g，60.5mmol，1.0当量)、三乙胺(12.3g，121mmol，2.0当量)和HATU(10.0g，60.5mmol，1.0当量)的DMF(120mL)的混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。添加乙酸乙酯和水。将有机层分离并用水、1M HCl溶液和Na2CO3饱和水溶液洗涤，用MgSO4干燥及在减压下浓缩。将粗制产物以硅胶柱层析纯化(洗脱液：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇96∶4)，得到15.8g(79％)的中间体32-1。
步骤2：经30分钟的时间将2-甲氧基丙烯(34.3g，476mmol，10.0当量)逐滴加至在0℃下的中间体32-1(15.8g，47.6mmol，1.0当量)和对-对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS，1.2g，4.8mmol，0.1当量)的二氯甲烷溶液中。将反应混合物在室温下搅拌24小时。添加乙酸乙酯和水。将有机层分离，用水、1M HCl溶液和Na2CO3饱和水溶液洗涤，用MgSO4干燥及在减压下浓缩。将粗制产物以硅胶柱层析纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯80∶20→40∶60)，得到10.1g(57％)的中间体32-2。
步骤3：将正丁基锂(17.4mL在己烷中的2.5M溶液，43.6mmol，2.05当量)逐滴加至在-78℃下的中间体32-2(7.9g，21.2mmol，1.0当量)和环氧化物32-3([CAS号：1003871-37-1]；7.2g，21.2mmol，1.0当量)的THF(200mL)溶液中。将反应混合物在-25℃下搅拌2小时。逐滴添加水，接着添加乙酸乙酯。将有机层分离，用MgSO4干燥并在减压下浓缩。将粗制产物以硅胶柱层析纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯12∶88→40∶60)，得到5.0g(33％)的中间体32-4。
使用如实施例17中所述的步骤5、步骤6和步骤7的程序将后者转化成化合物4。
实施例33：化合物5的合成
将中间体32-4(3.6g，5.0mmol，1.0当量)和N-氯代琥珀酰亚胺(NCS；806mg，6.0mmol，1.2当量)的DMF溶液在80℃下搅拌直到不再有起始原料留下。使反应混合物冷却至室温之后，加水。将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用1M NaOH溶液洗涤，用MgSO4干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇97.5∶2.5)，得到3.1g(82％)的中间体33-1。分别地使用如实施例32中步骤4、步骤5和步骤6所述的程序将后者转化成化合物5。
类似于化合物5制备化合物6，但使用如实施例23中所述的Stille交叉偶合反应和实施例27步骤2中所述的TFA介导的去保护步骤。
实施例34：化合物1的合成
使用如实施例17中步骤6所述的程序用HCl处理中间体32-4。通过硅胶柱层析纯化粗制反应产物(洗脱液：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇93∶7)，得到中间体34-1(42％)。使用来自如实施例21中所述的步骤2和步骤3的程序将后者转化成化合物1。
类似于化合物1制备化合物2和3。
实施例35：化合物79的合成
使用如中间体28-3的制备所例示的程序制备胺35-1。将含中间体35-1(250mg，0.39mmol，1.0当量)和前体24(150mg，0.55mmol，1.4当量)的DMF(4mL)溶液在室温下搅拌一小时。将水及Na2CO3饱和水溶液加至反应混合物，过滤出沉淀物且用水洗涤。将粗制产物悬浮在沸腾乙腈中且接着使冷却至室温，获得236mg(73％)的呈白色粉末的化合物79。
类似于化合物79制备化合物81。类似于化合物79制备化合物68，但从胺18-4开始。在化合物70、71、72、73和76的情形中，适当胺根据如实施例19中所述的中间体19-2的合成来制备。在化合物74、74、76、77和81的情形中，适当胺根据如实施例26中所述的中间体26-6的合成来制备。在化合物69的情形中，适当胺(盐酸盐)如实施例29中所述制备。
实施例36：化合物57的合成
胺36-1使用中间体26-6的制备所例示的程序制备。
步骤1：将胺36-1(164mg，0.26mmol，1.0当量)和前体19(67mg，0.29mmol，1.1当量)溶解在乙腈(15mL)中。连续地添加三乙胺(55微升，0.40mmol，1.5当量)和HATU(111mg，0.29mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加NaI(436mg，2.91mmol，11.0当量)和TMSCl(287mg，2.65mmol，10.0当量)并继续搅拌一小时。添加甲醇(10mL)和NaOH水溶液(10mL的1M NaOH溶液，10.0mmol，38.0当量)，将反应混合物搅拌另30分钟。添加过量水，过滤出沉淀物，用水洗涤和在高真空下干燥，得到149mg(69％)的粗制中间体362。
步骤2：将中间体36-2(149mg，0.20mmol，1.0当量)、前体23(66mg，0.31mmol，1.5当量)和三乙胺(41mg，0.41mmol，2.0当量)在DMF(15mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将水和Na2CO3饱和水溶液加至反应混合物中，过滤出沉淀物且用水洗涤。以硅胶柱层析纯化(洗脱液：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇96∶4)之后，获得62mg(36％)的化合物57。
类似于化合物57制备化合物55。类似于化合物57但从胺18-4起始制备化合物34。
实施例37：化合物97的合成
类似于如实施例26中所例示的中间体26-5制备中间体37-1。
步骤1：使用如实施例36步骤1中所述的步骤将中间体37-1转化成中间体37-2。
步骤2：将中间体37-2(287mg，0.43mmol，1.0当量)的二氯甲烷(4mL)溶液慢慢地加至在0℃下的氯乙酰氯(73mg，0.65mmol，1.5当量)和三乙胺(0.18mL，1.30mmol，3.0当量)的二氯甲烷(4mL)的混合物中。在室温下搅拌反应混合物直到完全转化，然后用NH4Cl饱和水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并在减压下浓缩，得到240mg(77％)的粗制中间体37-3。
步骤3：将中间体37-3(240mg，0.33mmol，1.0当量)、吡咯烷(0.286mL，3.25mmol，10当量)和碘化四丁铵(TBAI；12mg，0.03mmol，0.1当量)在N-甲基吡咯烷酮(NMP；3mL)中的混合物在室温下搅拌直到完全转化。将水加至反应混合物，过滤出沉淀物，用水洗涤和在高真空下干燥。将粗制产物以硅胶柱层析纯化(洗脱液：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇95∶5)，得到216mg(85％)的化合物97。
实施例38：化合物9的合成
类似于中间体17-6，用包括如实施例27步骤2中所述的TFA介导的Boc-去保护步骤的步骤6制备中间体38-1。
步骤1：将中间体38-1(610mg，0.96,mmol，1.0当量)和前体19(223mg，0.96mmol，1.0当量)溶解在DMF(4mL)中。连续地添加DIPEA(374mg，2.89mmol，3.0当量)和HATU(385mg，1.0lmmol，1.05当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加Na2CO3饱和水溶液，将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并在减压下浓缩。将粗制产物以硅胶柱层析纯化(洗脱液：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇93∶7)，得到207mg(25％)的中间体38-2。
步骤2：根据如实施例27步骤2中所述的TFA介导的Boc-去保护程序将中间体38-2转化成中间体38-3。
步骤3：将DIPEA(74mg，0.57mmol，3.0当量)和HATU(76mg，0.20mmol，1.05当量)连续地加至含中间体38-3(142mg，0.19mmol，1.0当量)和前体20(25mg，0.19mmol，1.0当量)的DMF(3mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加Na2CO3饱和水溶液，用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制产物，得到45mg(26％经过二步骤)的化合物9。
使用实施例38所例示的反应顺序从中间体35-1起始合成化合物19，但步骤2包括如实施例17步骤6中所述的HCl介导的Boc-去保护步骤。
实施例39：化合物53的合成
使用如实施例36步骤1中所述的程序从中间体18-4起始制备胺39-1。将中间体39-1(210mg，0.29mmol，1.0当量)和前体21(32mg，0.29mmol，1.0当量)溶解在DMF(10mL)中。连续地添加三乙胺(58mg，0.58mmol，2.0当量)和HATU(115mg，0.30mmol，1.05当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加Na2CO3饱和水溶液，过滤出沉淀物，用水洗涤和在高真空下干燥。将粗制产物以硅胶柱层析纯化(洗脱液：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇97∶3)，得到143mg(59％)的化合物53。
在化合物47的情形中，用于酰胺偶合的胺通过类似于如对中间体38-3的制备所述的合成顺序制备，但其中Boc-去保护根据如实施例19中所述程序进行。
表1
表2
保留时间(Rt)以分钟给出且通过反相UPLC(超效液体层析法)在BEH C18柱(1.7微米，2.1x 50mm，Waters Acquity)上以0.7mL/分钟的流速及70℃的柱温度测定。两种流动相(流动相A：MeOH；流动相B：在90％H2O和10％CH3CN中的10mm NH4OAc)用以在1.3分钟内从5％A及95％B开始至95％A和5％B，保持0.2分钟，然后在0.2分钟内回到5％A和95％B及最后保持这些条件0.3分钟的梯度条件下进行。使用0.75微升的注射体积。用DSC1STARe(Mettler-Toledo)测定熔点(m.p.)。用10℃/分钟的温度梯度测量熔点。开始温度为30℃，最大温度300℃。值为峰值。
  Comp.N°   Rt(min)   MW   m.p.(℃)
  1   1.33   756.33
  2   1.41   786.36
  3   1.38   772.32
  4   1.36   770.35   229.07
  5   1.44   819.32   239.39
  6   1.40   796.25
  7   1.36   769.39   228.12
  8   1.40   803.35   271.61
  9   1.46   856.41
  10   1.37   805.37
  11   1.36   780.28   255.90
  12   1.38   788.34   253.22
  13   1.38   803.35   252.99
  14   1.39   794.29
  15   1.35   781.41   214.14
  Comp.N   Rt(min)   MW   m.p.(℃)
  16   1.35   756.35
  17   1.35   768.37   221.37
  18   1.39   790.32
  19   1.43   856.41
  20   1.41   809.30
  21   1.43   814.35   237.24
  22   1.36   804.34
  23   1.39   791.31
  24   1.38   791.31   240.69
  25   1.37   804.34
  26   1.35   799.40
  27   1.38   802.34
  28   1.41   806.29   239.55
  29   1.40   796.27
  30   1.42   790.32
  31   1.39   828.29
  32   1.43   808.31   236.06
  33   1.36   787.38   258.20
  34   1.33   831.40   244.49
  35   1.39   822.39   238.80
  36   1.39   769.39   226.05
  37   1.41   772.32
  38   1.43   774.35
  39   1.43   790.32   243.66
  40   1.36   774.34   222.56
  41   1.43   822.35   228.45
  42   1.47   856.31   237.32
  43   1.41   804.34   271.32
  44   1.46   804.33   265.19
  45   1.38   790.32   235.74
  46   1.47   819.34   244.40
  47   1.39   825.33   226.41
  48   1.33   791.31   246.19
  49   1.46   870.33   256.86
  50   1.32   774.34   219.44
  51   1.35   787.38   207.05
  Comp.N   Rt(min)   MW   m.p.(℃)
  52   1.40   821.34   255.44
  53   1.33   822.39   239.87
  54   1.34   788.34
  55   1.37   834.34   228.27
  56   1.38   808.31
  57   1.36   834.34
  58   1.40   806.29
  59   1.33   774.34   254.86
  60   1.42   821.34
  61   1.37   808.31   265.41
  62   1.35   788.37   244.51
  63   1.37   804.34
  64   1.41   840.34
  65   1.28   775.34
  66   1.42   770.37
  67   1.41   790.32
  68   1.33   772.33
  69   1.28   733.39
  70   1.35   787.29
  71   1.37   806.28   262.44
  72   1.35   775.27   234.86
  73   1.41   841.26
  74   1.29   745.28
  75   1.29   775.27   228.26
  76   1.29   773.29   290.48
  77   1.30   775.27   205.21
  78   1.34   791.24
  79   1.32   788.30
  80   1.27   759.30   239.42
  81   1.33   793.26   254.01
  82   1.30   705.34
  83   1.31   696.34
  84   1.35   739.38
  85   1.39   774.34   215.00
  86   1.38   803.35   237.42
  87   n.d.   n.d.
  Comp.N   Rt(min)   MW   m.p.(℃)
  88   1.35   735.40
  89   1.37   733.42
  90   1.35   748.43
  91   1.39   736.36   215.60
  92   1.39   779.43
  93   1.40   760.33   219.41
  94   1.42   786.38
  95   1.39   776.30   234.17
  96   1.35   720.39
  97   1.42   773.45   127.74
  98   1.39   795.40
  99   1.38   706.37
  100   1.35   706.37
  101   1.38   788.36   254.88
  102   1.39   788.36   236.58
(n.d.表示未测定)
表3
生物学实施例
一般抗病毒分析
通过以包含用于表达提高的绿色荧光蛋白(EGFP)的编码HIV长终端重复区(LTR)序列的可选择构件(construct)作为启动子转染MT4细胞，随后选择永久经转染的细胞而获得MT4-LTR-EGFP细胞。对不同HIV-1株的抗病毒活性在基于细胞的病毒复制分析中测定。此处在有或没有不同抑制剂浓度存在下感染MT4-LTR-EGFP细胞(150,000个细胞/mL)(0.0025的感染复数[MOI])。使用二种读出的方法：即或者在感染后第3天GFP-荧光的定量法或者在感染后第4天使用刃天青(Rezazurin)的细胞生存力的定量法(如Fields，R.D.，和M.V.Lancaster(1993)在Am.Biotechnol.Lab.11：48-50中所述)。二种方法显示相似的剂量-反应曲线，从其可确定EC50。
一般毒性分析
对用CMV-EGFP报导基因稳定转化且在有或没有试验化合物浓度下培养的模拟感染的MT4细胞(150,000个细胞/mL)平行测定抑制剂的毒性。使用二种读出的方法，或者在第3天GFP-荧光的定量法或者在第4天使用刃天青的细胞生存力的定量法。二种方法显示相似的剂量-反应曲线，从其可确定CC50。
50％HS-刃天青
关于抗病毒分析，在50％人血清MT-4细胞存在下以0.001至0.01CCID50/细胞在RPMI1640培养基中的MOI用HIV-1IIIB感染。培养1小时之后，洗涤细胞并在10％胎牛血清(FCS)或50％人血清存在下平铺于包含化合物的连续稀释液的96-孔板中。4天培养之后，以使用刃天青的细胞生存力分析测定在50％人血清存在下的EC50。
表4
在下表中，毒株A、B和C为临床分离株，其在蛋白酶域中包括下列蛋白酶抑制剂抗突变性(没提到背景突变)。
B    M046I    I050V
A    M046I    I084V
C    G048G/V  V082A
最后一栏表列出野生型毒株IIB在50％人血清MT-4细胞存在下的结果。
LPV＝洛匹那韦(lopinavir)
ATV＝阿扎那韦(atazanavir)

Claims (20)

1.一种式I的化合物，
，
其中
R1为卤代、C1-4烷氧基、三氟甲氧基；
R2为下式的基团：
R3为下式的基团：
R4为下式的基团：
n为0或1；
各A独立为CH或N；
R5及R6独立为氢、C1-4烷基或卤代；
R7为C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
R8为C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
各R9独立为C1-4烷基、环丙基、三氟甲基、C1-4烷氧基或二甲氨基；
R10为氢、C1-4烷基、环丙基、三氟甲基、C1-4烷氧基或二甲氨基；
R11为氢或C1-4烷基；
其药学上可接受的加成盐。
2.权利要求1的化合物，其中R1为卤代或甲氧基。
3.权利要求1的化合物，其中R1为氟代或氯代；该氟代或氯代于邻位取代；或R1为甲氧基；该甲氧基于间位取代。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2为下式的基团
。
5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2为下式的基团
。
6.权利要求1-3中任一项的化合物，其中
R5为氢，及R6为卤代或C1-4烷基；R5为卤代及R6为氢；R5为卤代或C1-4烷基，及R6为氢；或R5和R6均为氢或均为卤代；
R11为C1-4烷基。
7.权利要求1-3中任一项的化合物，其中
R5为氢及R6为氟代或氯代；R5为氟代或氯代及R6为氢；R5为氢及R6为甲基；R5和R6均为氢或R5为氯代及R6为氟代；及R11为甲基。
8.权利要求1-3中任一项的化合物，其中
其中R5为氢及R6为氟代；R5为氯代及R6为氢；R5为氢及R6为甲基；R5和R6均为氢或R5为氯代及R6为氟代；及R11为甲基。
9.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3为下式的基团
。
10.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3为下式的基团
。
11.权利要求10的化合物，其中R8为甲基或2-甲氧基乙基。
12.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R9为C1-2烷氧基或二甲氨基。
13.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R4为具有权利要求1中所界定的化学结构的基团，但其中在第一基团中R9为R9a，在第二基团中R9为R9b，在第三基团中R9为R9c，在第四基团中R9为R9d，在第五和在第六基团中R9为R9e；那些基团可表示如下：
其中各A独立为CH或N；或其中各A为CH；
R9a为C1-4烷氧基或二甲氨基；
R9b为C1-4烷氧基或二甲氨基；
R9c为C1-4烷氧基或二甲氨基；
R9d为C1-4烷基、环丙基、三氟甲基；
R10为氢、C1-4烷基、环丙基或三氟甲基；或R10为氢、甲基、环丙基或三氟甲基；
各R9e独立为C1-4烷基、环丙基、C1-4烷氧基或二甲氨基。
14.权利要求13的化合物，其中在R9a、R9b、R9c、R9d或R9e中C1-4烷氧基为甲氧基及C1-4烷基为甲基。
15.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R4为：
，
其中A为CH及R9a为甲氧基或二甲氨基。
16.权利要求1的化合物，其具有下式
。
17.权利要求1的化合物，其具有下式
。
18.权利要求1的化合物，其具有下式
。
19.权利要求1-18中任一项的化合物在制备用于抑制人类免疫缺乏病毒的药物中的用途。
20.一种药用组合物，其包含有效量的权利要求1-18中任一项所定义的式I化合物和载体。
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